CN102746341A - 硫代氨基脲类席夫碱铋配合物及其制备方法 - Google Patents

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陈嵘
杨赛兰
吕中
杨浩
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Abstract

本发明公开了硫代氨基脲类席夫碱铋配合物及其制备方法。配合物的制备包括以下步骤：(1)将硫代氨基脲与芳香醛回流反应得到硫代氨基脲类席夫碱配体；(2)将硫代氨基脲席夫碱配体与氯化铋反应得到一系列铋配合物。此类铋配合物对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌均有较强的抑制作用，且配合物的制备方法简单，易操作，产率高。

Description

硫代氨基脲类席夫碱铋配合物及其制备方法
技术领域
本发明属于配合物技术领域，涉及一类硫代氨基脲类席夫碱铋配合物及其制备方法。
技术背景
近年来，随着对铋性质认识的不断深入，合成出了许多铋的化合物，其中一些在临床治疗和保健方面发挥作用。铋配合物的药用活性主要表现为抗菌和抗癌。在抗癌方面，212Bi和213Bi配合物可用来作为配合放射疗法的药物，且副作用比顺铂小。在使用顺铂治疗癌症前先服用铋剂，能有效地降低顺铂产生的副作用而不影响治疗效果。专利号为US2006/0142621A1的美国专利，公开了一类二硫代氨基甲酸铋配合物，可作为抗肿瘤药物治疗包括乳腺癌、结肠腺癌等在内的7种肿瘤。
在抗菌方面，铋配合物可用于治疗多种细菌感染，如梅毒、胃炎、肠炎、伤口感染等。铋配合物最重要的应用是其杀灭幽门螺杆菌以达到治疗胃溃疡的作用，枸橼酸铋雷尼替丁(CBS，又名得乐)是被众多国家批准的治疗消化性溃疡和根除幽门螺杆菌的新化合物。专利号为US2006/0088481A1的美国专利，公开了一类氢化硫酸铋配合物，可以有效的抑制引起胃肠道紊乱疾病的幽门螺杆菌及其它细菌。
在现有的铋配合物的基础上，寻找适当的配体来合成新型铋配合物，对于促进抗菌及抗癌药物的发展具有重要的意义。硫代氨基脲席夫碱是一类具有抗菌活性的化合物，虽然已有对一系列杂环缩氨基硫脲席夫碱铋配合物的合成、结构及生物活性的研究报道，但是对芳香环缩氨基硫脲铋配合物的合成及抗菌活性的研究尚未见报道。
发明内容
本发明首先要解决的技术问题在于提供一类硫代氨基脲类铋配合物，其结构式如下：
Figure BDA00001912220500011
式中，R1为-OH,-OCH3,-NO2,-H或-F，R2为-OH,-OCH3,-OCH2CH3或-H。
本发明还提供上述硫代氨基脲类铋配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)硫代氨基脲类席夫碱配体的制备：将硫代氨基脲与芳香醛按1:1~1.5的摩尔比溶于有机溶剂中，回流反应2～8h，分离纯化并干燥得配体；
此过程中发生的反应如下：
Figure BDA00001912220500021
R1=-OH,-OCH3,-NO2,-H或-F，R2=-OH,-OCH3,-OCH2CH3或H。
(2)硫代氨基脲类席夫碱铋配合物的制备：将制得配体与BiCl3以1~1.5:1的摩尔比在有机溶剂中混合，并在室温下搅拌12～24h，过滤，所得固体用有机溶剂洗涤，然后干燥得到粉末状固体配合物。
所述有机溶剂为无水乙腈、无水乙醇、无水甲醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
配体的分离纯化过程如下：将反应液蒸去部分溶剂，静置结晶，再用无水乙醇重结晶，无水乙醚洗涤。
所述芳香醛为对羟基苯甲醛、香草醛或对硝基苯甲醛。
此过程中发生的反应如下：
Figure BDA00001912220500022
本发明还发现了硫代氨基脲类铋配合物对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌及大肠杆菌具有良好的抑制效果。所以本发明还提供了硫代氨基脲类铋配合物在制备抗金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌及大肠杆菌药物上的应用。
本发明提供的配合物的合成方法条件温和，产率高，操作方便，重现性好。配合物样品的抑菌数据显示该类配合物对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌及大肠杆菌均具有良好的抑制效果，可用于制备抗金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌及大肠杆菌的药物。
附图说明
图1合成的配合物1~3对金黄色葡萄球菌的抑菌活性（抑菌圈法）。
图2合成的配合物1~3对枯草芽孢杆菌的抑菌活性（抑菌圈法）。
图3合成的配合物1~3对大肠杆菌的抑菌活性（抑菌圈法）。
图4合成的配体1及配合物1对金黄色葡萄球菌的抑菌率（菌落计数法）。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容。
实施例1硫代氨基脲类席夫碱配体的制备
配体1：对羟基苯甲醛缩硫代氨基脲席夫碱（R1=-OH，R2=-H）的制备
称取0.072g（0.8mmol）硫代氨基脲于50mL无水乙醇中，加热溶解；将1.2mmol摩尔的对羟基苯甲醛溶于10mL无水乙醇，缓慢滴加到上述硫代氨基脲的无水乙醇溶液中，回流6h。反应完成后得淡黄色透明液体，蒸去部分溶剂，静置结晶，无水乙醇重结晶，无水乙醚洗涤，真空干燥得到淡黄色针状晶体，产率为85%。
对羟基苯甲醛缩硫代氨基脲席夫碱配体的表征数据如下：
1HNMR(400HZ,CDCl3)δ∶7.89(s,1H,Ar-H)，7.59(d,2H,Ar-H)，6.81(d,2H,Ar-H).
FT-IR(KBr)分析结果为：在1610cm-1处出现很强的吸收峰，这是典型的C=N键的特征吸收峰，表明硫代氨基脲与对羟基苯甲醛进行了席夫碱缩合反应。
配体2：香草醛缩硫代氨基脲席夫碱（R1=-OH，R2=-OCH3）的制备
称取0.0728g（0.8mmol）硫代氨基脲于50mL无水乙醇中，加热溶解；将1.1mmol摩尔的香草醛溶于10mL无水乙醇，缓慢滴加到上述硫代氨基脲的无水乙醇溶液中，回流8h。反应完成后得淡黄色透明液体，蒸去部分溶剂，静置结晶，无水乙醇重结晶，无水乙醚洗涤，干燥得到淡绿色针状晶体，产率为80%。
香草醛缩硫代氨基脲席夫碱配体的表征数据如下：
1HNMR(400HZ,CDCl3)δ∶7.88(s,1H,Ar-H)，7.4(d,1H,Ar-H)，7.1(m,1H,Ar-H)，6.82(d,1H,Ar-H)，3.91(s,1H,Ar-O-CH3).
FT-IR(KBr)分析结果为：在1597cm-1处出现很强的吸收峰，这是典型的C=N键的特征吸收峰，表明硫代氨基脲与香草醛进行了席夫碱缩合反应。
配体3：对硝基苯甲醛缩硫代氨基脲席夫碱（R1=-NO2，R2=-H）的制备
称取0.072g（0.8mmol）硫代氨基脲于50mL无水乙醇中，加热溶解；将0.8mmol摩尔的对硝基苯甲醛溶于10mL无水乙醇，缓慢滴加到上述硫代氨基脲的无水乙醇溶液中，回流2h。反应完成后得淡黄色透明液体，蒸去部分溶剂，静置结晶，无水甲醇重结晶，无水乙醚洗涤，干燥得到黄色针状晶体，产率为89%。
实施例2硫代氨基脲类席夫碱铋配合物的制备
配合物1：对羟基苯甲醛缩硫代胺基脲席夫碱铋配合物的制备
将0.080g（4.5mmol）对羟基苯甲醛缩硫代氨基脲（配体1）溶于10mL乙腈，另称取0.094g（0.3mmol）BiCl3溶于5mL无水甲醇中，将此溶液缓慢滴加到上述对羟基苯甲醛缩硫代氨基脲的无水甲醇溶液中，常温搅拌24h。反应完成后将溶液过滤，沉淀依次用无水乙醇、二氯甲烷、乙醚洗涤，真空干燥得黄色粉末状固体。
配合物1的表征如下：
元素分析：实测值(％)：C,27.16；H,2.53；N,11.99；Bi,29.51。理论值(％)：C,27.19；H,2.54；N,12.00；Bi,29.61。
配合物2：香草醛缩硫代氨基脲席夫碱铋配合物的制备
将0.088g（0.4mmol）香草醛缩硫代氨基脲（配体2）溶于10mL四氢呋喃，另称取0.094g（0.3mmol）BiCl3溶于5mL四氢呋喃中，将此溶液缓慢滴加到烧瓶中，常温搅拌12h。反应完成后将溶液过滤，沉淀依次用无水乙醇、乙醚洗涤，真空干燥得黄色粉末状固体。配合物2的表征如下：
元素分析：实测值(％)：C,28.12；H,2.93；N,10.88；Bi,27.22。理论值(％)：C,28.22;H,2.89;N,10.97；Bi,27.28。
配合物3：对硝基苯甲醛缩硫代氨基脲席夫碱铋配合物的制备
将0.067g（0.3mmol）对硝基苯甲醛缩硫代氨基脲（配体3）溶于5mL N,N-甲基甲酰胺，另称取0.094g（0.3mmol）BiCl3溶于0.5ml的浓盐酸中再加入10mL无水甲醇稀释，将此溶液缓慢滴加到上述对硝基苯甲醛缩硫代氨基脲的无水甲醇溶液中，回流3h。反应完成后得亮黄色透明溶液，除去部分溶剂，静置结晶，抽滤，依次用水、无水乙醇、乙醚洗涤，真空干燥得橙黄色粉末状晶体。
实施例3
将合成的实施例2中的目标配合物1～3溶于质量比为5%的DMSO水溶液，配制成2mg/mL的溶液，把直径为6mm经高压蒸汽灭菌后的滤纸片，分别投入上述配合物的DMSO水溶液中，浸泡2min后备用。配制105cfu/mL浓度的金黄色葡萄球菌菌液适量，取20μL该菌液均匀地涂抹在Luria-Bertani培养基中，然后把上述处理过的滤纸片同时分别置于该培养基中，在37℃的电热恒温培养箱中培养24h，结果如图1所示。配合物1~3对金黄色葡萄球菌的抑菌圈直径分别为21.1mm、19.0mm和11.8mm。
实施例4
将合成的实施例2中的目标配合物1～3溶于质量比为5%的DMSO水溶液，配制成2mg/mL的溶液，把直径为6mm经高压蒸汽灭菌后的滤纸片，分别投入上述配合物的DMSO水溶液中，浸泡2min后备用。配制105cfu/mL浓度的枯草芽孢杆菌菌液适量，取20μL该菌液均匀地涂抹在Luria-Bertani培养基中，然后把上述处理过的的滤纸片同时分别置于该培养基中，在37℃的电热恒温培养箱中培养24h，结果如图2所示。配合物1~3对枯草芽孢杆菌的抑菌圈直径分别为8.3mm、7.1mm和7.3mm。
实施例5
将合成的实施例2中的目标配合物1～3溶于质量比5%的DMSO水溶液，配制成2mg/mL的溶液，把直径为6mm经高压蒸汽灭菌后的滤纸片，分别投入上述配合物的DMSO水溶液中，浸泡2min后备用。配制105cfu/mL浓度的大肠杆菌菌液适量，取20μL该菌液均匀地涂抹在Luria-Bertani培养基中，然后把上述处理过的的滤纸片同时分别置于该培养基中，在37℃的电热恒温培养箱中培养24h，结果如图3所示。配合物1~3对大肠杆菌的抑菌圈直径分别为10.8mm、7.0mm和7.6mm。
实施例6
将合成的实施例2中的配合物1用菌落计数法进行测试（实施例1中的配体1作为对照）。
从培养皿中取出金黄色葡萄球菌单菌落溶于Luria-Bertani液体培养基中，混匀，测定OD=0.074，然后再将此菌液稀释1000倍。取两组5支试管各加入2mL的Luria-Bertani液体培养基，将2mL浓度为2mg/mL的配体1及配合物1分别加入两组第一支试管，混匀，取混合溶液2mL于第二支试管，如此依次倍比稀释至第5支试管。然后各试管均加入2mL稀释好的菌液，置于摇床上，150rpm、37℃培养6h，分别取各试管溶液20μL涂平皿,置于37℃培养箱培养24h，计数菌落。计算杀菌率，结果如图4所示。配合物1对金黄色葡萄球菌的抑制率显著高于配体1，例如，当配合物1浓度为250μg/mL时抑菌率为94.5%，而相应的配体1的抑制率仅为56.6%。

Claims (5)

1.一类硫代氨基脲类铋配合物，其结构式如下：
Figure FDA00001912220400011
式中，R1为-OH,-OCH3,-NO2,-H或-F，R2为-OH,-OCH3,-OCH2CH3或-H。
2.权利要求1所述硫代氨基脲类铋配合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)硫代氨基脲类席夫碱配体的制备：将硫代氨基脲与芳香醛按1:1~1.5的摩尔比溶于有机溶剂中，回流反应2～8h，分离纯化并干燥得配体；
(2)硫代氨基脲类席夫碱铋配合物的制备：将制得配体与BiCl3以1~1.5:1的摩尔比在有机溶剂中混合，并在室温下搅拌12～24h，过滤，所得固体用有机溶剂洗涤，然后干燥得到粉末状固体配合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为无水乙腈、无水乙醇、无水甲醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，配体的分离纯化过程为：将反应液蒸去部分溶剂，静置结晶，再用无水乙醇重结晶，无水乙醚洗涤。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述芳香醛为对羟基苯甲醛、香草醛或对硝基苯甲醛。
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