CN103288858B - 2-苯基吡啶酮肟铜化合物及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2-苯基吡啶酮肟铜化合物及其制备方法,是将2-苯基吡啶酮肟、Cu(OAc)2·H2O、NEt3溶于CH3OH和CH3CN的混合溶液中,常温搅拌,将Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅拌,过滤得到深绿色溶液,滤液室温挥发,三周后得到墨绿色晶体。本发明铜化合物具有较高的抗癌活性,可以其为原料制备治疗人肺癌、人白血病、人结肠癌的药物,与目前普遍使用的铂类抗癌药物相比,本发明铜配合物具有抗癌活性高、脂溶性好、成本低、制备方法简单等特点。为开发抗癌药物提供了新途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-苯基吡啶酮肟铜化合物及其制备方法,以及该化合物在抗癌药物中的应用。
背景技术
肟、羟肟酸类化合物是一类重要的有机化合物,它具有抗癌、抗肿瘤、抗氧化、抗病毒、抗炎症、促进超氧离子自由基和羟自由基的分解等广泛的生物和药物活性,是当前药物化学家在新医药创制过程中的研究热点之一。此外,早在1912年,德国就用一种由铜的氯化物和蛋黄素组成的混合物来治疗患有面部癌的病人。这一治疗的成功说明铜化合物具有抗癌功能。2009年7月新华社报道,墨西哥国立自治大学(UNAM)化学系科学家鲁伊斯研制出一种新的铜配位化合物, “Casiopeina”,实验室和动物活体实验证明此化合物具有良好的抗癌效果,能够在直肠癌、乳腺癌、肺癌、宫颈癌等的治疗方面发挥作用。这一研究不仅增加了的抗癌药物的种类,而且与目前使用的含铂的抗癌药物相比,大大降低了制药成本。
肟、羟肟酸类化合物作为配位化学重要的有机配体与相应金属盐反应时表现出了独特的螯合能力和多样的螯合方式。因此,利用具有良好的生物和药物活性的肟、羟肟酸类化合物作为有机配体,与金属铜离子反应,制备具有抗癌活性的配位化合物是目前研究新型金属抗癌药物的一个重要发展方向。但关于2-苯基吡啶酮肟的铜配合物及生物活性尚未见文献报道。
发明内容
本发明是通过以下技术方案实现的:
以2-苯基吡啶酮肟为配体的铜配合物,其结构式如下:
式中的n为大于1的自然数。
2-苯基吡啶酮肟铜化合物的制备方法,将2-苯基吡啶酮肟、Cu(OAc )2·H2O、NEt3溶于CH3OH和CH3CN的混合溶液中,常温搅拌,将Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅拌,过滤得到深绿色溶液,滤液室温挥发,三周后得到墨绿色晶体。
所述的制备方法,优选的方案在于:所述常温搅拌时间为至少0.5h。
所述的制备方法,优选的方案在于:所述继续常温搅拌6-12h。
所述的制备方法,优选的方案在于:2-苯基吡啶酮肟、Cu(OAc)2·H2O、NEt3、Na[N(CN)2]的物质的量之比为:1.0-2.0 : 1.0-2.0 :
1.0-2.0 : 1.0-2.0。
以2-苯基吡啶酮肟为配体的铜配合物的制备方法,步骤为:将2-苯基吡啶酮肟、Cu(OAc )2·H2O和NEt3溶于10ml CH3OH和10ml CH3CN混合溶液中,常温下搅拌0.5h,然后将Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅拌6-12h,过滤得到深绿色溶液,滤液自然挥发,三周后得到墨绿色晶体。该化合物的最高产率达69.8%,熔点大于300℃。以2-苯基吡啶酮肟、Cu(OAc)2·H2O、NEt3、Na[N(CN)2] 的物质的量之比为:1.0-2.0: 1.0-2.0:
1.0-2.0:1.0-2.0为适宜范围。
本发明的铜化合物经X-单晶衍射分析,所得晶体学数据如下:该化合物属于单斜晶系,空间群为P21/n,晶胞参数为:a = 8.4898(9) Å, b =
20.8077(2) Å, c = 21.2694(2) Å, α = 90°, β = 92.584(10) °, γ = 90°, V = 3757.3 Å3,
Z = 4,Dc = 1.634 Mg·m-3,μ = 1.747 mm-1,F(000) = 1872, 2.15<θ<25.02, 晶体尺寸大小为0.26 × 0.10 × 0.06 mm,独立衍射点为6613,R1 = 0.0429, wR2
= 0.0927。
所述的以2-苯基吡啶酮肟为配体的铜配合物在制备治疗人肺癌、人白血病、人结肠癌药物方面的应用。
本发明的铜化合物的分子式为[Cu3(ppko)3(OH)(
OAc) (NCNCN)]n,这个化合物具有较高的抗癌活性,可以其为原料制备治疗人肺癌、人白血病、人结肠癌等抗癌药物。与目前普遍使用的铂类抗癌药物相比,本发明的铜配合物具有抗癌活性高、脂溶性好、成本低、制备方法简单等优点,为开发抗癌药物提供了新途径。
具体实施方式
下面结合实施例和实验例对本发明作进一步的说明。实施例中所用原料皆可从市场购买,比如2-苯基吡啶酮购自阿法埃莎(天津)有限公司,盐酸羟胺购自天津市光复科技发展有限公司,NaOH、甲醇、乙腈均购自天津市风船化学试剂科技有限公司,Cu(OAc)2·H2O购自上海之臻化学有限公司,Na[N(CN)2]购自阿法埃莎(天津)化学有限公司。实验所用试剂和溶剂均为市售分析纯, 且使用时未作纯化处理。
2-苯基吡啶酮肟的合成
称取17.2克(0.10mol)苯基-2-吡啶酮, 8.06克(0.116mol)NH2OH·HCl放入烧瓶中, 加入20mLCH3OH, 取9.2克(0.230mol)氢氧化钠放入烧杯, 加入30ml水溶解, 冰浴条件下分批滴加入上述烧瓶中, 冰浴搅拌4小时, 而后室温搅拌40小时, 有大量浅粉色沉淀析出, 再在冰浴条件下滴加浓盐酸调节pH=5, 静止1小时, 过滤, 干燥, 称重31.0克, 产率78.69%, m.p.=154~156℃. IR (KBr, cm-1):
3437(s), 3056(w), 1667(s), 1579(m), 1465(w), 1446(m), 1435(m), 1385(m),
1322(m), 1303(m), 1283(m), 1241(w), 1155(m), 1094(w), 1074(w), 993(m), 943(m),
927(w), 882(w), 818(w), 779(m), 749(m), 731(w), 706(s), 651(m), 616(m), 543(w).
元素分析: C12H10N2O,
计算值:C 72.73%, H 5.05%, N
10.03%; 实验值: C 72.65%, H 5.21%, N
10.35%.
实施例1:
将0.6mmol 2-苯基吡啶酮肟(ppkoH), 0.6mmol Cu(OAc)2·H2O和0.6 mmol NEt3 溶于10ml CH3OH和10ml CH3CN中,常温搅拌0.5h后,将0.6mmol Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅拌6 h。过滤得到深绿色溶液,滤液自然挥发,三周后得到墨绿色晶体,熔点大于300℃。该化合物产率为69.8%。
本发明的铜化合物经X-单晶衍射分析,晶体学数据:该化合物属于单斜晶系,空间群为P2(1)/n,晶胞参数为:a = 8.4898(9) Å, b =
20.8077(2) Å, c = 21.2694(2) Å, α = 90°,β=92.584(10) ° γ=90° V=3757.3 Å3, Z = 4,Dc= 1.634Mg·m-3,μ = 1.747 mm-1,F(000)=1872, 2.15<θ<25.02, 晶体尺寸大小为0.26 × 0.10 × 0.06 mm,独立衍射点为6613,R1=0.0429, wR2=0.0927。
实施例2:
将0.6mmol 2-苯基吡啶酮肟(ppkoH), 0.6mmol Cu(OAc)2·H2O和0.6 mmol NEt3 溶于10ml CH3OH和10ml CH3CN中,常温搅拌0.5h后,将0.6mmol Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅拌9 h。过滤得到深绿色溶液,滤液自然挥发,三周后得到墨绿色晶体,熔点大于300℃。该化合物产率为65.3%。
实施例3:
将0.6mmol 2-苯基吡啶酮肟(ppkoH), 0.6mmol Cu(OAc)2·H2O和0.6 mmol NEt3 溶于10ml CH3OH和10ml CH3CN中,常温搅拌0.5h后,将0.6mmol Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅拌12 h。过滤得到深绿色溶液,滤液自然挥发,三周后得到墨绿色晶体,熔点大于300℃。该化合物产率为64.6%。
实施例4:
将1.2mmol 2-苯基吡啶酮肟(ppkoH)、 1.2mmol Cu(OAc)2·H2O和1.2 mmol NEt3 溶于10ml CH3OH和10ml CH3CN中,常温搅拌0.5h后将1.2mmol Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅6 h。过滤得到深绿色溶液,滤液自然挥发。三周后得到墨绿色晶体,熔点大于300℃。该化合物产率为63.5%。
实施例5:
将1.2mmol 2-苯基吡啶酮肟(ppkoH)、 1.2mmol Cu(OAc)2·H2O和1.2 mmol NEt3 溶于10ml CH3OH和10ml CH3CN中,常温搅拌0.5h后将1.2mmol Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅9 h。过滤得到深绿色溶液,滤液自然挥发。三周后得到墨绿色晶体,熔点大于300℃。该化合物产率为64.3%。
实施例6:
将1.2mmol 2-苯基吡啶酮肟(ppkoH)、 1.2mmol Cu(OAc)2·H2O和1.2 mmol NEt3 溶于10ml CH3OH和10ml CH3CN中,常温搅拌0.5h后将1.2mmol Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅12 h。过滤得到深绿色溶液,滤液自然挥发。三周后得到墨绿色晶体,熔点大于300℃。该化合物产率为64.9%。
实施例7:
将1.2mmol 2-苯基吡啶酮肟(ppkoH)、1.2mmol Cu(CH3COO-)2·H2O和1.2 mmol NEt3 溶于10ml CH3OH和10ml CH3CN中,常温搅拌0.5h后将0.6mmol Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅6 h。过滤的到深绿色溶液,滤液自然挥发。三周后得到墨绿色晶体,熔点大于300℃。该化合物产率为66.7%。
实施例8:
将1.2mmol 2-苯基吡啶酮肟(ppkoH)、1.2mmol Cu(CH3COO-)2·H2O和1.2 mmol NEt3 溶于10ml CH3OH和10ml CH3CN中,常温搅拌0.5h后将0.6mmol Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅9 h。过滤的到深绿色溶液,滤液自然挥发。三周后得到墨绿色晶体,熔点大于300℃。该化合物产率为65.3%。
实施例9:
将1.2mmol 2-苯基吡啶酮肟(ppkoH)、1.2mmol Cu(CH3COO-)2·H2O和1.2 mmol NEt3 溶于10ml CH3OH和10ml CH3CN中,常温搅拌0.5h后将0.6mmol Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅12 h。过滤的到深绿色溶液,滤液自然挥发。三周后得到墨绿色晶体,熔点大于300℃。该化合物产率为66.5%。
实施例10:
将0.6mmol 2-苯基吡啶酮肟(ppkoH), 0.6mmol Cu(OAc)2·H2O和0.6 mmol NEt3 溶于10ml CH3OH和10ml CH3CN中,常温搅拌0.5h后,将1.2mmol Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅拌6h。过滤得到深绿色溶液,滤液自然挥发,三周后得到墨绿色晶体,熔点大于300℃。该化合物产率为65.5%。
实施例11:
将0.6mmol 2-苯基吡啶酮肟(ppkoH), 0.6mmol Cu(OAc)2·H2O和0.6 mmol NEt3 溶于10ml CH3OH和10ml CH3CN中,常温搅拌0.5h后,将1.2mmol Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅拌9 h。过滤得到深绿色溶液,滤液自然挥发,三周后得到墨绿色晶体,熔点大于300℃。该化合物产率为66.1%。
实施例12:
将0.6mmol 2-苯基吡啶酮肟(ppkoH), 0.6mmol Cu(OAc)2·H2O和0.6 mmol NEt3 溶于10ml CH3OH和10ml CH3CN中,常温搅拌0.5h后,将1.2mmol Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅拌12 h。过滤得到深绿色溶液,滤液自然挥发,三周后得到墨绿色晶体,熔点大于300℃。该化合物产率为68.5%。
实施例13:
将0.6mmol 2-苯基吡啶酮肟(ppkoH)和0.6mmol Cu(OAc)2·H2O 溶于10ml CH3OH和10ml CH3CN中,常温搅拌0.5h后将0.6mmol Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅6 h。过滤得到深绿色溶液,滤液自然挥发。得不到目标产物。
通过上述实施例1-13研究表明:在不加入NEt3的情况下,无法得到目标产物。在加入NEt3的情况下,以2-苯基吡啶酮肟、Cu(CH3COO-)2·H2O、Na[N(CN)2]、NEt3的物质的量之比为:1.0-2.0: 1.0-2.0: 1.0-2.0:
1.0-2.0为适宜范围。常温搅拌6.0-12.0h,产率较高,达到了预期目标。所得到的以2-苯基吡啶酮肟为配体的铜配合物的考核指标如下:外观,墨绿色固体;熔点大于300℃。产率最高达69.8%。
实验例:本发明的以2-苯基吡啶酮肟为配体的铜配合物,其体外抗癌活性测试定时通过MTT实验方法实现的,其原理为:
MTT分析法:以代谢还原3-(4,5-dimethylthiazil-2-yl)-2,5-diphenyl
terrazolium bromide为基础。活细胞线粒体中存在于NADP相关的脱氢酶,可将黄色MTT还原成不溶性蓝紫色的Formazan,死细胞物此酶,MTT不被还原,用DMSO溶解Formazan后,可用酶标仪测定特征波长的光密度,进行有关数据处理,得出结论。
以MTT分析法对人肺癌A-549细胞株、人早幼粒白血病HL-60细胞株、人结肠癌CACO细胞株进行分析,测定其IC50值,结果如表1所示,结论为:由表中数据可知,本发明的抗癌药物,对人肺癌、人白血病、人结肠癌的抗癌活性较高,可作为抗癌药物的候选化合物。
表1 以2-苯基吡啶酮肟为配体的铜配合物的抗癌药物体外活性测试数据
人肺癌 | 人白血病 | 人结肠癌 | |
样品IC50(µg/mL) | 0.526 | 1.43 | 1.20 |
细胞株 | A-549 | HL-60 | CACO |
Claims (1)
1.2-苯基吡啶酮肟铜化合物在制备治疗人肺癌、人白血病、人结肠癌的药物中的应用,所述2-苯基吡啶酮肟铜化合物,结构式如下:
;
制备方法是:将2-苯基吡啶酮肟、Cu(OAc )2·H2O、NEt3溶于CH3OH和CH3CN的混合溶液中,常温搅拌,将Na[N(CN)2]加入到上述混合溶液中,继续常温搅拌,过滤得到深绿色溶液,滤液室温挥发,三周后得到墨绿色晶体。
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Assembly of trinuclear and tetranuclear building units of Cu2+ towards two 1D magnetic systems: synthesis and magneto-structural correlations;Anindita Chakraborty et al;《Dalton Trans.》;20120306;第41卷;第5879-5888页 * |
Strong antiferromagnetic coupling in doubly N,O oximato-bridged dinuclear copper(II) complexes;Evangelia S. Koumousi et al;《Polyhedron》;20090805;第29卷;第204–211页 * |
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