CN101289467A

CN101289467A - 有机酸铂盐及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用

Info

Publication number: CN101289467A
Application number: CNA2008100388596A
Authority: CN
Inventors: 陈海生
Original assignee: SHANGHAI SHUANGKE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI SHUANGKE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2008-06-12
Filing date: 2008-06-12
Publication date: 2008-10-22

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体为一种有机酸铂盐及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用。本发明采用反式环已二胺或氨水和氯亚铂酸钾在室温下溶解于水中反应，得到Pt(C₆H₁₄N₂)Cl₂或Pt(NH₃)₂Cl₂，再将Pt(C₆H₁₄N₂)Cl₂或Pt(NH₃)₂Cl₂混悬于水中，加入硝酸银，在室温下反应，将形成的AgCl沉淀过滤除去，于滤液中加入有机酸的NaOH溶液，在室温下反应过夜，即得到有机酸铂盐产物。其中，有机酸为熊果酸、积雪草酸、白桦酸、赤芝酸C、番泻苷B或大黄酸等。对荷Lewis肺癌小鼠的抑瘤作用试验表明，本发明的有机酸铂盐都具有显著抗肿瘤作用。因此，可将这些有机酸铂盐用于制备抗癌药。

Description

有机酸铂盐及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及熊果酸铂盐等有机酸铂盐及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用。

背景技术

近十几年来，铂类抗癌药物取得了重要的进展，奈达铂、奥沙利铂、舒铂和洛铂相继于1995～2001年成功上市。目前还有铂化合物仍在进行临床研究，这些化合物为顺铂和卡铂的类似物、亲脂性配合物、口服铂(IV)配合物、多核铂配合物以及具有空间位阻的铂配合物。新的铂类抗癌药将在今后从那些在临床研究中显示出低毒性、抗癌谱广、与现有药物无交叉耐药性的化合物中产生。

熊果酸(usolic acid)、积雪草酸(asiatic acid)、商陆酸(esculentic acid)、白桦酸(betulicacid)、赤芝酸C(lucidenic acid C)是一类三萜酸化合物，番泻苷B(sennoside B)，大黄酸(rhein)属于蒽醌，蒽酮类化合物，他们都存在于植物中，具有多种生物活性，但未见将他们与金属铂反应制成它们的铂盐衍生物并用于抗肿瘤研究报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的有机酸铂盐及其制备方法和应用。

本发明提出的有机酸铂由下述方法制备获得：将反式环已二胺或氨水和氯亚铂酸钾在室温下溶解于水中，反应8-12小时，得到反式环己胺氯化铂Pt(C₆H₁₄N₂)Cl₂或Pt(NH₃)₂Cl₂，将pt(C₆H₁₄N₂)Cl₂或Pt(NH₃)₂Cl₂混悬于50-100ml水中，加入硝酸银，将形成的AgCl沉淀过滤除去，于滤液中加入有机酸的氢氧化钠溶液，在室温下搅拌反应过夜，即得到有机酸铂产物。其基本化学结构如式(I)和(II)所示：

有机酸铂盐的基本结构

其中，R1、R2为有机酸的分子结构式，

所用的有机酸可采用熊果酸、积雪草酸、商陆酸、白桦酸、赤芝酸C、番泻苷B苷元、番泻苷B或大黄酸，其对应的化学结构式如下：

本发明中，在有机酸铂盐的基本结构式中，尤其选用下述化合物：

化合物1：熊果酸铂I，R1＝R2＝熊果酸对于基本结构式I；

化合物2：熊果酸铂II，R1＝R2＝熊果酸对于基本结构式II；

化合物3：积雪草酸铂I，R1＝R2＝积雪草酸对于基本结构式I；

化合物4：积雪草酸铂II，R1＝R2＝积雪草酸对于基本结构式II；

化合物5：商陆酸铂I，R1＝R2＝商陆酸对于基本结构式I；

化合物6：商陆酸铂II，R1＝R2＝商陆酸对于基本结构式II；

化合物7：白桦酸铂I，R1＝R2＝白桦酸对于基本结构式I；

化合物8：白桦酸铂II，R1＝R2＝白桦酸对于基本结构式II；

化合物9：赤芝酸C铂I，R1＝R2＝赤芝酸C 对于基本结构式I；

化合物10：赤芝酸C铂II，R1＝R2＝赤芝酸C 对于基本结构式II；

化合物11：番泻苷B苷元铂I，R1＝R2＝番泻苷B苷元对于基本结构式I；

化合物12：番泻苷B苷元铂II，R1＝R2＝番泻苷B苷元对于基本结构式II；

化合物13：番泻苷B铂I，R1＝R2＝番泻苷B 对于基本结构式I；

化合物14：番泻苷B铂II，R1＝R2＝番泻苷B 对于基本结构式I；

化合物15：大黄酸铂I，R1＝R2＝大黄酸对于基本结构式I；

化合物16：大黄酸铂II，R1＝R2＝大黄酸对于基本结构式(II)。

下面给出几个代表性化合物的具体结构式：

熊果酸铂I的化学结构

熊果酸铂II的化学结构

白桦酸铂I的化学结构

白桦酸铂II的化学结构

大黄酸铂I的化学结构大黄酸铂II的化学结构

本发明将上述有机酸铂盐进行抑癌试验，分别用熊果酸铂等有机酸铂盐高、中、低三个剂量组和卡铂阳性对照组，对荷Lewis肺癌小鼠的抑瘤作用进行试验，结果表明熊果酸铂等有机酸铂盐的高、中、低三个剂量组都具有显著抗肿瘤作用。因此，可将熊果酸铂等化合物用于制备抗癌药物。

具体实施方式

下面通过具体实施实例，对本发明作进一步说明。

实施例1、熊果酸铂I的合成

1、称取反式环已二胺(549mg，4.82mMol)和氯亚铂酸钾(2.00g，4.82mMol)在室温下溶解于100-200ml水中避光进行搅拌，反应5-10小时，得到黄色固体，过滤，减压干燥得到1.138g[Pt(C₆H₁₄N₂)Cl₂]，产率72.56％。

2、将[Pt(C₆H₁₄N₂)Cl₂]，(1.1g，2.9mMol)混悬于40-100ml水中，加入硝酸银(0.986g，5.8mMol)，在室温下搅拌112-24一天，形成的AgCl沉淀过滤。

3、熊果酸(2.668g，5.8mMol)与NaOH(232mg，5.8mMol)混合，加入到刚才得到的溶液中，在室温下搅拌，避光，过夜。得到熊果酸铂I产物2.6g。化学结构见前述。

实施例2、熊果酸铂II的合成

量取氨水25ml(100mg，5.88mMol)和氯亚铂酸钾(2.00g，4.82mMol)在室温下溶解于160ml水中避光进行搅拌，反应10小时，然后，加入硝酸银(0.986g，5.8mMol)，在室温下搅拌一天，形成的AgCl沉淀过滤除去。于滤液中加入熊果酸(2.675g，5.8mMol)与NaOH(230mg，5.8mMol)混合液，在室温下搅拌，避光，过夜。得到熊果酸铂II产物2.3g。化学结构见前述。

实施例3、白桦酸铂I的合成

1、称取反式环已二胺(549mg，4.82mMol)和氯亚铂酸钾(2.00g，4.82mMol)在室温下溶解于150ml水中避光进行搅拌，反应10小时，产生沉淀，过滤，减压干燥得到1.24g[Pt(C₆H₁₄N₂)Cl₂]。

2、取[Pt(C₆H₁₄N₂)Cl₂]，(1.1g，2.9mMol)混悬于60ml水中，加入硝酸银(0.99g，5.8mMol)，在室温下搅拌24小时，形成的AgCl沉淀过滤除去。与滤液中加入，白桦酸(2.65g，5.8mMol)与NaOH(230mg，5.8mMol)混合，加入到刚才得到的溶液中，在室温下搅拌，避光，过夜。得到白桦酸铂I产物2.7g。化学结构见前述。

实施例4、白桦酸铂II的合成

量取氨水25ml(100mg，5.88mMol)和氯亚铂酸钾(2.00g，4.8mMol)在室温下溶解于160ml水中避光进行搅拌，反应10小时，然后，加入硝酸银(0.983g，5.8mMol)，在室温下搅拌一天，形成的AgCl沉淀过滤除去。于滤液中加入白桦酸(2.66g，5.8mMol)与NaOH(235mg，5.8mMol)混合液，在室温下搅拌，避光，过夜。得到白桦酸铂II产物2.5g。化学结构见前述。

实施例5、大黄酸铂I的合成

1、称取反式环已二胺(549mg，4.84mMol)和氯亚铂酸钾(2.01g，4.82mMol)在室温下溶解于150ml水中避光进行搅拌，反应10小时，产生沉淀，过滤，减压干燥得到1.25g[Pt(C₆H₁₄N₂)Cl₂]。

2、取[Pt(C₆H₁₄N₂)Cl₂]，(1.1g，2.9mMol)混悬于60ml水中，加入硝酸银(0.98g，5.8mMol)，在室温下搅拌24小时，形成的AgCl沉淀过滤除去。与滤液中加入大黄酸(1.65g，5.8mMol)与NaOH(231mg，5.8mMol)混合液，加入到刚才得到的溶液中，在室温下搅拌，避光，过夜。得到大黄酸铂I产物1.7g。化学结构见前述。

实施例6、大黄酸铂II的合成

量取氨水25ml(100mg，5.88mMol)和氯亚铂酸钾(2.00g，4.82mMol)在室温下溶解于160ml水中避光进行搅拌，反应10小时，然后，加入硝酸银(0.986g，5.8mMol)，在室温下搅拌一天，形成的AgCl沉淀过滤除去。于滤液中加入大黄酸(1.66g，5.8mMol)与NaOH(230mg，5.8mMol)混合液，在室温下搅拌，避光，过夜。得到大黄酸铂II产物1.6g。化学结构见前述。

实施例7、熊果酸铂I(XGS-Pt)与卡铂对Lewis肺癌的抗癌比较试验

1.概要

熊果酸铂(XGS-Pt)及卡铂样品各采用三个剂量组40mgkg/d、20mg/kg/d及13.3mgkg/d，以每日静脉给药1次，连续给药7天(iv×7qd)的给药方案(其中二个样品的高剂量组因产生毒性，在连续给药4天(iv×4qd)后停药)，结果各剂量组对小鼠Lewis肺癌均显示了一定的抗肿瘤疗效。样品组高剂量40mg/kg其肿瘤抑制率为78.52％，中剂量20mg/kg组肿瘤抑制率为49.72％，低剂量13.3mg/kg组肿瘤抑制率为27.27％。卡铂高剂量40mg/kg组其肿瘤抑制率为80.57％，中剂量20mg/kg组肿瘤抑制率为64.43％，低剂量13.3mg/kg组肿瘤抑制率为53.13％。

2.目的：熊果酸铂XGS-Pt与卡铂比较对Lewis肺癌的疗效。

3.受试药物：

3.1名称：熊果酸铂(XGS-Pt)

3.2含量：12mg/2ml

3.3规格：12mg/2ml/支安培

3.4配制方法：均以生理盐水配制成所需浓度即可，给药体积0.5ml/20g鼠。

4.实验材料：

4.1溶剂：生理盐水。

4.2对照品：注射用卡铂，齐鲁制药有限公司生产；批号6080101DA，100mg/瓶。

4.3瘤源：小鼠Lewis肺癌由上海医药工业研究院药理室传代维持。

4.4动物来源：C57/BL6小鼠由上海市斯莱克实验动物责任有限公司提供，合格证号：SCXK

2003-0003。本院实验动物使用许可证号：SYXK(沪)2004-0015。

4.4.1体重：为6周龄，17-20g。

4.4.2性别：每批实验使用同一种性别。本次实验使用雌性。

4.4.3动物数：试验组及阳性对照组每组10只小鼠，阴性对照组为20只小鼠。

5.实验方法t

5.1剂量设置：二样品各采用三个剂量组40mg/kg/d、20mg/kg/d及13.3mg/kg/d。

5.2给药方案：静脉给药，每天给药1次，连续7天。

5.3试验对照：阴性对照组给以生理盐水，给药方案同试验组。

5.4试验主要步骤：无菌条件下取生长旺盛的瘤源，匀浆法于相应宿主右腋皮下接种0.2ml，接种后次日按实验设计方案给药，实验结束后处死各组动物，剖取肿瘤称重，按下列公式计算肿瘤抑制率：

肿瘤抑制率％＝[(对照组平均瘤重——给药组平均瘤重)/对照组平均瘤重]×100％

6.结果：熊果酸铂(XGS-Pt)及卡铂样品各采用三个剂量组40mg/kg/d、20mg/kg/d及13.3mg/kg/d，以每日静脉给药1次，连续给药7天(iv×7qd)的给药方案(其中二个样品的高剂量组因产生毒性，在连续给药4天(iv×4qd)后停药)，结果各剂量组对小鼠Lewis肺癌均显示了一定的抗肿瘤疗效。样品组高剂量40mg/kg其肿瘤抑制率为78.52％，中剂量20mg/kg组肿瘤抑制率为49.72％，低剂量13.3mg/kg组肿瘤抑制率为27.27％。卡铂高剂量40mg/kg组其肿瘤抑制率为80.57％，中剂量20mg/kg组肿瘤抑制率为64.43％，低剂量13.3mg/kg组肿瘤抑制率为53.13％。详见表1。

7.小结：

7.1本实验显示了熊果酸铂(XGS-Pt)及卡铂样品对Lewis肺癌均有明显的抗肿瘤疗效。各剂量组之间具有一定的量效关系，如果按毫摩尔剂量算，熊果酸铂(XGS-Pt)抗肿瘤效果更好。

7.2熊果酸铂(XGS-Pt)及卡铂样品高剂量组40mg/kg在连续给药4天(iv×4qd)后动物产生毒性反应，在试验结束时中剂量组动物也产生了一定的毒性反应，均表现为体重减轻，见表2。

表1熊果酸铂(XGS-Pt)及卡铂样品对Lewis肺癌的疗效试验结果

注：^**表示p值＜0.01。

表2XGS-Pt及卡铂样品对Lewis肺癌疗效试验动物体重变化(克)

对于其它几种有机酸铂盐，都具有与上述实验类似的结果，这里不再重复。因此，本发明通过上述合成反应，得到相应的几种有机酸铂盐。药理实验结果表明熊果酸铂I等有机酸铂盐具有显著抗癌作用。因此可将熊果酸铂I等有机酸铂盐用于制备抗癌的药物。

Claims

1、一种有机酸铂盐，其特征在于其基本结构式如下述(I)或(II)式所示：

有机酸铂盐的基本结构

其中，R1、R2为下述有机酸分子式中的一种：

熊果酸积雪草酸

商陆酸白桦酸

赤芝酸C 番泻苷B苷元

番泻苷B 大黄酸。

2、一种如权利要求1所述的有机酸铂盐的制备方法，其特征在于具体步骤如下：将反式环己二胺或氨水和氯亚铂酸钾在室温下溶解于水中，反应8-12小时，得到反式环己胺氯化铂Pt(C₆H₁₄N₂)Cl₂或Pt(NH₃)₂Cl₂，将pt(C₆H₁₄N₂)Cl₂或Pt(NH₃)₂Cl₂混悬于50-100ml水中，加入硝酸银，将形成的AgCl沉淀过滤除去，于滤液中加入有机酸的氢氧化钠溶液，在室温下搅拌反应过夜，即得到有机酸铂盐产物。

3、如权利要求1所述的有机酸铂盐在制备抗药物中的应用。