CN1634946A - 一种治疗癌症用的铂配合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新型的具有抗癌活性的铂配合物Cis－[3－羟基－1，1－环丁烷二羧酸根·二氨合铂(II)]及其制备方法。发明以Cis－[Pt(NH₃) ₂I₂]为原料，与3－羟基－1，1－环丁烷二羧酸银定量反应，分离AgI后浓缩母液得到目标化合物。另一种制备方法以cis－[Pt(NH₃) ₂I₂]为原料，与Ag₂SO₄定量反应，分离AgI后母液与3－羟基－1，1－环丁烷二羧酸钡定量反应，分离BaSO₄，浓缩母液得到目标化合物。本发明化合物抗癌活性高于卡铂，毒副作用小于卡铂，可用于临床治疗癌症。发明的制备方法工艺简便易行。

Description

一种治疗癌症用的铂配合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及用于临床治疗癌症的一种新型铂配合物及其制备方法。

背景技术

卡铂是继顺铂后的第二代铂抗癌药，它的化学名为cis-1，1-环丁烷二羧酸根·二氨合铂(II)，是全世界公认的最有效的抗癌药物之一，已被WHO列为世界基本药物，收入包括我国在内的世界上大部分国家的药典中，在临床治疗癌症中得到广泛的应用(李以欣译，癌症化学治疗的首选药物，国外医药-合成药：生化药制剂分册，1998，19(2)，89-101页，Ernest Wong，Christen M.G.，Current Status of Platinum-basedAntitumor Drugs，Chem.Rev.，1999，99卷，2451-2466页)。但是，近年来不断出现对卡铂产生耐药性的病例，严重影响其临床疗效，同时卡铂还存在较大的毒副作用，如骨髓抑制等。因此设计和合成新型的铂类抗癌药物是目前抗癌药研究的主要方向之一(刘伟平，高文桂，治疗癌症的铂类金属配合物，药学进展[J]，2001，25(1)，27-31页)。

由于人们对铂类抗癌药的作用机制以及癌细胞产生耐药的机理尚缺乏认识，寻找新的铂类抗癌药物仍然以经验的构效关系为指导，对卡铂、顺铂的解离基团或载体基团进行全新的替换。到目前为止，已合成数以千计的铂类化合物进行生物学筛选，结果不尽人意。尽管近年来也推出了一些新的铂类抗癌药，如奈达铂(Nadaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、乐铂(Loplatin)，然而它们的综合疗效不如卡铂，并且毒副作用比卡铂大(尤启冬，苟少华，抗肿瘤铂类配合物的研究进展，药物化学进展，2003，2卷161-187页)

发明内容

本发明目的是提供一种抗癌活性高、毒副作用的铂配合物。

本发明另一个目的是提供上述铂配合物的制备方法。

本发明的铂配合物，化学名称cis-[3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸根·二氨合铂(II)]，其分子式C₆H₁₂N₂O₅Pt，其分子量FW＝387.2，其化学结构如下：

本发明铂配合物的制备方法，包括下列工艺步骤：

以cis-[Pt(NH₃)₂I₂]为原料，在水中与3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸银等摩尔定量反应，反应完全后过滤分离AgI，浓缩母液得到目标化合物粗品，经水溶剂重结晶提纯得到纯品。

本发明铂配合物的另一制备方法，包括下列工艺步骤：

以cis-[Pt(NH₃)₂I₂]为原料，在水中与Ag₂SO₄等摩尔定量反应，反应完全后过滤分离AgI，母液与等摩尔3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸钡定量反应，过滤分离BaSO₄，浓缩母液得到目标化合物粗品，经水溶剂重结晶提纯得到纯品。

上述铂配合物的第二个制备方法中，母液与等摩尔3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸钡定量反应是指母液中所含的硫酸[cis-二水二氨合铂(II)]∶3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸钡摩尔比＝1∶1。

制备本发明cis-[3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸根·二氨合铂(II)]配合物所依据的化学反应机理分别为：

第一种制备技术：

第二种制备技术：

发明人分析和总结了前人的研究结果，结合对卡铂化学结构的深入认识，认为卡铂之所以有较好的临床疗效是因为卡铂具有阻断癌细胞DNA复制较理想的化学构造。为此，本发明以卡铂为先导化合物，通过对卡铂的离去基团1，1-环丁烷二羧酸根进行适当的化学修饰，设计、合成、筛选出一种疗效优于卡铂的新型抗肿瘤铂类配合物：cis-[3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸根·二氨合铂(II)]。

采用SRB比色法测得本发明化合物对人肺癌细胞A549的半抑制浓度IC₅₀＝7.1μg/ml，而卡铂为10.6μg/ml，抗癌活性高于卡铂。注射给药在小鼠上显示出比卡铂更低的毒副作用。由此，本发明的化合物抗肿瘤活性高于卡铂、毒副作用比卡铂小，可以用于临床治疗癌症。

本发明的化合物可以制成两种常规的制剂—冻干粉和注射液使用。

本发明以cis-[Pt(NH₃)₂I₂]为原料，与3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸银定量反应，过滤分离AgI后母液浓缩得到本发明的化合物的粗品。另一种方法是cis-[Pt(NH₃)₂I₂]先与Ag₂SO₄定量反应，过滤分离AgI后母液与3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸钡定量反应，过滤分离BaSO₄，母液浓缩得到本发明的化合物的粗品。两种制备技术获得的粗品经化学重结晶即可得到纯品。两种制备技术都具有简便易行的特点。

本发明中，3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸按照文献(Chem.Ber.，1957，90卷，1424-1432页)报道的方法获得，其它试剂均采用市售分析纯产品。

具体实施方式

(一)本发明化合物的制备

实施例1

按文献(Chem.Ber.，1957，90卷，1424-1432页)报道的方法，首先合成3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸(mp 151-152℃)。取3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸10g，溶于100ml水中，用1mol/LNaOH调节pH＝6～7，加入100ml含有130mmolAgNO₃的水溶液(过量5％)，得到3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸银沉淀，过滤收集，用水、乙醇洗涤后在60～70℃下真空干燥4小时，得到21.7g 3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸银，产率94.2％。

取10g的cis-[Pt(NH₃)₂I₂]，悬浮于200ml水中，加入等摩尔的3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸银，换算后为7.73g，在45℃下闭光反应5小时，氯离子检查反应完全后过滤除去AgI沉淀，母液减压浓缩到20ml，过滤收集白色晶体，得6.5g的粗品，产率85.3％。粗品在水中重结晶提纯得到精品5.3g，产率81.5％。

所得化合物特征结构参数为：

<1>元素分析：C：18.41％，N：7.14％，H：3.17％，Pt：50.2％。理论值C：18.60％，N：7.23％，H：3.10％，Pt：50.4％。

<2>FAB⁺-MS：m/e＝388(M⁺)。

<3>IR：(cm^-1，KBr压片)3423-3298(S，vNH3)，2953(W，vCH2)，1642(VS，vas(COO))，1392(S，vs(COO))，1102(M，vC-OH)。

<4>¹H-NMR：4.04pm(1H，3-H)，3.16pm(2H，CH2)，2.44pm(2H，CH2)。

这些参数符合所发明的化合物的化学结构。

实施例2

取3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸10g，溶于100ml水中，用1mol/LNaOH调节pH＝6～7，加入100ml含有65mmolBaCl₂的水溶液(过量5％)，得到3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸钡沉淀，过滤收集，用水、乙醇洗涤后在60～70℃下真空干燥4小时，得到16.9g 3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸钡，产率91.8％。

取10g的cis-[Pt(NH₃)₂I₂]，悬浮于200ml水中，加入等摩尔量的硫酸银，换算后为6.46g，在45℃下闭光搅拌反应5小时，氯离子检查反应完全后过滤除去AgI沉淀。母液中再加入等摩尔量的3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸钡，换算后为6.11g，在45℃下闭光搅拌反应6小时，检查反应完全后过滤除去BaSO₄沉淀，母液减压浓缩到20ml，过滤收集白色晶体，得6.9g的粗品，产率90.5％。粗品在水中重结晶提纯得到精品5.4g，产率78.2％。

元素分析：C：18.51％，N：7.10％，H：3.27％，Pt：50.0％。理论值C：18.60％，N：7.23％，H：3.10％，Pt：50.4％。

(二)本发明化合物的抑瘤作用

将荷瘤(Lewis肺癌)小鼠分成5组，每组7只，其中4组为用药组，一组为对照组。试验药品用5％的葡萄糖配成溶液。用药组分别静脉注射给予所发明的化合物30、60、90mg/kg和卡铂60mg/kg，第1、4天各给药一次，第8天后各组小鼠解剖取瘤称量，进行统计处理，计算抑瘤率。结果表明，所发明的化合物具有明显的抑瘤作用，且呈良好的量效关系，30、60、90mg/kg剂量的抑瘤率分别为40.7％、65.0％和87.9％。60mg/kg剂量卡铂的抑瘤率60.7％。本发明化合物抑瘤作用优于卡铂。

(三)本发明化合物的初步毒性

选择健康的ICR小鼠50只，雄雌各半，体重分布18～22g，随机分为5组，每组10只，给药前动物禁食约8小时。本发明化合物用5％葡萄糖溶液溶解，按动物0.2ml/10g体重进行小鼠尾静脉给药。给药后连续观察14天动物的中毒反应和死亡情况，并计算药物的半致死量LD50。测得本发明化合物注射给药LD50＝250mg/kg(95％的可信度)，主要死亡原因与卡铂类似，为骨髓抑制，但毒性比卡铂明显低。卡铂注射给药LD50＝130mg/kg(小鼠)。

Claims (3)

1.下列结构式的化合物：

2.权利要求1化合物的制备方法，包括下列工艺步骤：

以cis-[Pt(NH₃)₂I₂]为原料，在水中与3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸银等摩尔定量反应，反应完全后过滤分离AgI，浓缩母液得到目标化合物粗品，经水溶剂重结晶提纯得到纯品。

3.权利要求1化合物的制备方法，包括下列工艺步骤：

以cis-[Pt(NH₃)₂I₂]为原料，在水中与Ag₂SO₄等摩尔定量反应，反应完全后过滤分离AgI，母液与等摩尔3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸钡定量反应，过滤分离BaSO₄，浓缩母液得到目标化合物粗品，经水溶剂重结晶提纯得到纯品。