CN102803279A - 1,2-二氨基-环己烷-铂(ii)络合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1，2-二氨基-环己烷-铂(II)络合物的制备方法，特别是奥沙利铂的制备方法。该方法是直接的、经济的并可适用于工业生产。该方法包括使(DACH)PtCl2与硫酸银(Ag2SO4)反应，接着使所得硫酸铂络合物(DACH)Pt(aq)2SO4与草酸钡(BaC2O4)反应或者与氢氧化钡与草酸的等摩尔混合物反应，从而生成具有低银和低硝酸根含量的高纯度奥沙利铂。
Description
技术领域
本发明涉及1，2-二氨基环己烷-铂(II)络合物的制备方法，特别是顺式-草酸-(反式-1-1，2-环己烷二胺)-铂(II)络合物如奥沙利铂的制备方法。此外，本发明涉及高纯度的奥沙利铂物质及其作为药理活性化合物在药物组合物中的用途(例如用于癌症的治疗)。
背景技术
“奥沙利铂” ， CAS 号[61825-94-3]是化学名(SP-4-2)-[(1R，2R))-1，2-环己烷二胺-N，N’]-[草酸-O，O’]-铂(II)的Pt(II)-络合物通用名。常用名为“顺式-草酸-(反式-/-1，2-环己烷二胺)-铂(II)”。奥沙利铂是抵抗转移性结直肠癌的细胞稳定药。基本上，奥沙利铂络合物是3种异构体的混合物：顺式异构体(其为几何异构体)和两种反式异构体(反式-d和反式-1)(其为光学异构体(对映体))。奥沙利铂是具有下式的纯反式-1对映体：
尽管顺式-铂(II)化合物的抗肿瘤活性通常是已知的，但是在1976年由Yoshinori Kidani教授在Nagoya University(日本)发现了特定的Pt化合物(参见US 4,169,846)。奥沙利铂目前经常用于癌症治疗。
在US 4,169,846中描述的方法基于：(SP-4-2)-二氯-[(1 R，2R))-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)络合物(下文缩写为(DACH)PtCl2)在水中与两当量的硝酸银(AgNO3)的反应、除去已获得的固相、以及获得的[(1R，2R)-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)二水合-二硝酸盐(下文缩写为(DACH)Pt(水合)2-二硝酸盐)与草酸和/或其碱金属盐的后续反应。产物必须通过再结晶纯化，获得的奥沙利铂的最终产率通常非常低。因此，该一般程序不适合工业应用。
奥沙利铂的多种制备方法后来公开在专利文献中。
主要集中在减少奥沙利铂产物的银含量以满足药物规定的要求。根据欧洲药典04/2003，附录4.4，银含量必须小于5ppm(由AAS测得)。在现有技术中经常报道使用碱性碘化物消除银离子和来自(DACH)Pt(II)二水合络合物的其他杂质的纯化步骤。
US 5,290,961(和对应的EP 617043B1)公开了奥沙利铂的制备方法，其中在第一步骤中向化合物(DACH)PtCl2中加入不少于2当量的银。其后，除去沉淀的AgCl并加入碘化钠和/或碘化钾以将未反应的(DACH)PtCl2，其副产物和未反应的银离子转化为它们的碘化合物，接着将其除去。在该步骤后，加入草酸以形成奥沙利铂络合物。
在WO 03/004505A1中，报道了基于添加碘离子的类似纯化步骤。
EP 1680434B1公开了加入(NR4)NI类型的季铵碘化物以除去痕量污染物。
EP 1561754B1公开了奥沙利铂的制备方法，该方法使用四碘代络合物K2PtI4作为起始物质以制备化合物(DACH)PtI2。该中间体与银盐如AgNO3反应，除去沉淀的AgI，通过加入草酸盐化合物使剩余的(DACH)Pt-(水合)2-二硝酸盐络合物转化为奥沙利铂。
在ES 2183714A1中公开了也由K2PtI4起始的类似制备方法。
使用碘化合物K2PtI4作为起始材料的方法的缺点在于该方法需要另外的步骤(由于由二氯化合物K2PtCl4制备K2PtI4络合物而造成)。因此，所得的总程序是耗时且昂贵的。
此外，使用碘化物的制备方法由于形成铂(II)单-和二碘络合物而导致产物变色。因此，粗奥沙利铂产物必须从水中再结晶。
WO 2007/140804公开了奥沙利铂的制备方法，其中在多个反应步骤中加入包含阳离子交换基的固体惰性材料和固体聚合材料。
EP 881226教导了使用脱氧水和低氧环境用于制备奥沙利铂。这样的方法太耗时且昂贵，因而不能用于工业生产规模。
总之，目前公开的用于制备奥沙利铂的方法存在多个不足，且是耗时、冗长和昂贵的。
因此，本发明的目的是提供奥沙利铂的制备方法，该方法快速、简单、直接、经济且可用于工业生产。该方法应该以高产率和高纯度提供奥沙利铂产物，适合制药用途。此外，本发明的一个目的是提供一种方法，其中使用的各步骤不要求脱氧水或低氧气氛。
根据本发明权利要求的制备方法满足了这些目标。
本发明提供一种用于制备结构式I的奥沙利铂(顺式-草酸-(反式-1-1，2-环己烷二胺)-铂-II)的方法：
该方法包括如下步骤：
a)使四氯铂(II)酸钾[K2PtCl4]与反式-1-1，2-环己烷二胺反应以获得二氯-[(反式-1-1，2-环己烷-二胺-N，N’]-铂(II)络合物，
b)使二氯-[(反式-1-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)络合物与硫酸银(Ag2SO4)反应以获得[(反式-1-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)-二水合硫酸盐和氯化银(AgCl)，
c)使[(反式-1-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)-二水合硫酸盐与草酸钡(BaC2O4)反应以获得奥沙利铂(顺式-草酸-(反式-1-1，2-环己烷-二胺)-铂-II)和硫酸钡(BaSO4)。
本发明的方法的反应步骤a)至c)可以图示在以下等式(1)-(3)中(其中“DACH”为反式-1-1，2-环己烷二胺的缩写，“aq”表示硫酸铂络合物中的H2O配体)中：
步骤a)：K2PtCl4+反式-1-DACH＝＝＞(DACH)PtCl2(1)
步骤b)：(DACH)PtCl2+Ag2SO4＝＝＞(DACH)Pt(aq)2SO4+2AgCl (2)
步骤c)：(DACH)Pt(aq)2SO4+BaC2O4＝＝＞(DACH)Pt(C2O4)+BaSO4(3)
在本发明的优选实施方案中，以单独组分的形式向反应混合物中加入在步骤c)中使用的草酸钡(BaC2O4)。由此，其可在反应过程中“原位”形成。在此情况中，在搅拌下向反应混合物中以化学计量份(即，等摩尔)相继或同时地加入两种化合物草酸(H2C2O4)和氢氧化钡(Ba(OH)2)。
步骤c1)：(DACH)Pt(aq)2SO4+H2C2O4+Ba(OH)2＝＝＞(DACH)Pt(C2O4)+BaSO4(3’)
因此，在一个优选的实施方案中，本发明的方法提供用于制备结构式I的奥沙利铂(顺式-草酸-(反式-1-1，2-环己烷二胺)-铂-II)方法，其包括如下步骤：
a)使四氯铂(II)酸钾[K2PtCl4]与反式-1-1，2-环己烷二胺反应以获得二氯-[(反式-1-1，2-环己烷-二胺-N，N’]-铂(II)络合物，
b)使二氯-[(反式-1-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)络合物与硫酸银(Ag2SO4)反应以获得[(反式-1-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)-二水合硫酸盐和氯化银(AgCl)，
c1)使[(反式-1-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)-二水合硫酸盐与等摩尔份的氢氧化钡(Ba(OH)2)和草酸(H2C2O4)反应以获得奥沙利铂(顺式-草酸-(反式-1-1，2-环己烷-二胺)-铂-II)和硫酸钡(BaSO4)。
在该优选的实施方案中，可以使用易于从市场上获得的便宜的起始材料。
本发明的制备方法可以进一步包括在步骤b)之后除去沉淀的氯化银(AgCl)的步骤b’)和在步骤c)/c1)之后除去沉淀的硫酸钡(BaSO4)的步骤c’)。除了这些步骤之外，可向方法中加入除去杂质和/或分离和/或纯化奥沙利铂产物的其它步骤。举例而言，本发明的制备方法可以包括如下步骤：
a)使四氯铂(II)酸钾[K2PtCl4]与反式-1-1，2-环己烷二胺反应以获得二氯-[(反式-1-1，2-环己烷-二胺-N，N’]-铂(II)络合物，
b)使二氯-[(反式-1-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)络合物与硫酸银(Ag2SO4)反应以获得[(反式-1-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)-二水合硫酸盐和氯化银(AgCl)，
b’)除去沉淀的氯化银(AgCl)，
c)/c1)使[(反式-1-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)-二水合硫酸盐与草酸钡(BaC2O4)(＝步骤c)或者与等摩尔份的氢氧化钡(Ba(OH)2)和草酸(H2C2O4)(＝步骤c 1)反应以获得奥沙利铂(顺式-草酸-(反式-1-1，2-环己烷-二胺)-铂-II)和硫酸钡(BaSO4)，
c’)除去沉淀的硫酸钡(BaSO4)，以及
d)分离和/或纯化奥沙利铂产物。
本发明提供奥沙利铂的制备方法，该方法快速、直接、经济且可用于工业生产。该方法以高产率和高纯度提供奥沙利铂产物，特别地具有低银含量(＜5ppm)。与现有技术中的制备方法相比，本发明的方法不使用基于加入碘化合物的纯化步骤。此外，化合物K2PtI4不用作起始材料。
通常，本发明的方法与现有技术的制备方法在两个重要特征上有所不同。首先，本发明的方法在步骤b)中使用硫酸银(而不是硝酸银)制备中间体(DACH)Pt(水合)2络合物。其次，本发明的方法在步骤c)中使用草酸钡(BaC2O4)或者可替代地氢氧化钡(Ba(OH)2)和草酸(H2C2O4)的等摩尔混合物制备奥沙利铂产物(DACH)Pt(C2O4)。
这些措施的结合产生非常有效的制备方法，允许从母液中以几乎水不溶性BaSO4形式除去离子污染物(钡离子和硫酸根离子)。令人惊奇地发现，在除去BaSO4沉淀物后，可以通过简单的溶剂蒸发和结晶而使奥沙利铂产物以高纯度从母液中分离。
由于在该方法中使用的处理步骤和洗涤/纯化程序的数目减少，因此产物产率非常高，达到直至80％。
总之，根据本发明的方法以高产率提供非常纯的奥沙利铂产物，该奥沙利铂产物可用作药物组合物中的药理活性化合物。
发明详述
如已经提及的，奥沙利铂化合物是3种异构体的混合物。奥沙利铂由纯的反式-/对映体组成。为了获得高光学纯度的最终奥沙利铂产物，在该方法中应使用具有高光学纯度的反式-1-1，2-环己烷-二胺[＝(1R，2R)-二氨基环己烷(DACH)]配体。
步骤a：用于步骤a)的起始材料四氯铂(II)酸钾[K2PtCl4]可从市场上容易地获得。通常，Pt含量应该在46.0至47.5重量％的范围，水含量应该小于1重量％。
适合作为本发明起始材料的(1R，2R)-二氨基环己烷对映体应该具有99.5％的最小光学纯度，反式-d(＝1S，2S)异构体的含量应该小于0.1％。合适的DACH材料通过新开发的对映体分离技术制得，且可获自数个供货商。将氯铂酸钾(K2PtCl4)和DACH的混合物在室温下搅拌2至10小时，优选4至8小时的时间。黄色(DACH)PtCl2沉淀出来，并可例如使用过滤装置通过过滤分离出来。用净化水和有机溶剂如甲醇和/或丙酮洗涤该中间体(DACH)PtCl2。干燥优选在真空中进行1-6小时的时间段。
步骤b)：通常，在步骤b)中采用的硫酸银以相对于起始(DACH)PtCl2络合物的化学计量使用，例如，每摩尔当量的起始Pt络合物采用一摩尔当量的硫酸银。在室温(20℃)下，在水溶液中搅拌组分，通常的反应时间为10至30小时。可使用30-50℃范围内的略微升高的反应温度以避免延长反应时间。适于本发明方法的硫酸银应具有约68.0至69.5重量％Ag的银含量和小于1重量％的水含量。可由不同的供货商获得合适的产品。
步骤c)/c1)：在步骤c)中采用的草酸钡(BaC2O4)可市购得到，或者可在使用之前在等摩尔量的氢氧化钡(Ba(OH)2)与草酸(H2C2O4)之间在水中的简单反应中单独制得。在采用步骤c1)的情况下，向反应混合物中相继或同时加入组分氢氧化钡(Ba(OH)2)和草酸(H2C2O4)。由此，在反应混合物中“原位”形成草酸钡(BaC2O4)。氢氧化钡(Ba(OH)2)可以以单水合物或其八水合物形式采用，草酸可以以纯的或其二水合物形式使用。所有这些起始化合物可在市场上容易地获得。
通常，在步骤c)中，在加入草酸钡(BaC2O4)之后将pH调节至pH＝4-7的范围，优选pH＝5-6.5的范围。在步骤c1)中，即在向混合物中以单独化合物的形式加入氢氧化钡(Ba(OH)2)和草酸(H2C2O4)的情况下，将pH调节至相同的pH范围。通常，步骤c)和c1)在室温下进行或者在30-50℃范围内的略微升高的反应温度下进行。
步骤b’)和c’)：除去沉淀的氯化银(步骤b’))在步骤b)之后进行，除去沉淀的硫酸钡(步骤c’))在步骤c)或步骤c1)之后进行。这些步骤可以通过使用本领域中已知的标准分离和过滤操作而进行。可以使用分离和过滤装置如抽吸漏斗、滤纸、压滤机、离心机等。为改进过滤过程，在开始过滤过程之前，可将活性炭(活化的木炭)的水悬浮液在滤纸上扩散。沉淀的AgCl(在步骤b’中获得)和硫酸钡(在步骤c’中获得)的滤饼通常通过XRF(X射线荧光)分析铂的残余物。如果Pt残余物在XRF光谱中可见所规定的峰，则可将相应的滤饼再悬浮在纯化的水中、搅拌并再次过滤。最后，可收集滤饼以回收Pt。如果需要，可重复过滤过程，并可将包含产物(DACH)Pt(C2O4)的经过滤的溶液再次过滤。
步骤d)：为了进行产物分离和/或纯化，将在步骤c)或步骤c1)中获得的所得的水溶液在旋转蒸发器(例如“旋蒸器”)中使用水喷真空(10-20托)在25-50℃的温度下进行浓缩。通常，将水去除至几乎干燥。由此，奥沙利铂产物结晶并沉淀。通过过滤并用冷的高度纯化的水洗涤随后用丙酮洗涤而将所得沉淀物与母液分离。最后，将产物在真空下干燥1至5个小时。
产物纯度：通常，在根据本发明制备的奥沙利铂产物中，Ag含量小于5ppm，优选小于3.5ppm(通过原子吸收光谱AAS测得)。因此，产物满足了欧洲药典04/2003，附录4.4的规定。如果需要，可以加入在纯化的水中的合适的再结晶步骤。本发明方法的一般优点为不使用硝酸根离子(NO3 -离子)。因此，该离子对所得奥沙利铂产物的污染很低，NO3 -的含量通常小于5ppm，优选小于1ppm(通过离子色谱法测得)。类似地，Na+和K+的含量通常小于5ppm，优选小于1ppm(通过离子色谱法测得)。根据本发明制备的最终的奥沙利铂产物显示出非常高的光学纯度。反式-d(＝1S，2S)异构体的浓度通常小于0.1％。产物满足了欧洲药典04/2003，附录4.4的规定。
通常，纯产物的总产率为60-80％，更具体地，65-80％(基于在起始材料K2PtCl4中采用的Pt)。产物块可以在研钵中解聚集。为免受光的影响，将产物存储在深色塑料瓶中。
具体实施方式
以下实施例可以阐释本发明但不限制本发明的范围。
实施例
概要：所有步骤中使用去离子水，但是用于洗涤/冲洗最终产物的阶段除外。此处，使用具有有限细菌含量(根据欧洲药典4)的高度纯化的水。
分析程序：通过AAS(原子吸收光谱)检测银浓度，使用XRF(X射线荧光光谱)检测残余的铂和银含量。碱离子(Na+，K+等)以及NO3 -含量通过离子色谱法(IC)确定。
实施例1
步骤a)：(DACH)PtCl
2
的制备
将106.4克氯铂酸钾K2PtCl4(0.256摩尔；Pt-含量47.0重量％；对应于50.0克Pt，供应商Umicore)置于5升聚丙烯罐中，并溶解在5升去离子水中。其后，加入30克反式-1-1，2-环己烷-二胺[(R，R)-1，2-二氨基环己烷，CAS号20439-47-8](光学纯度99.5％)，并将混合物在室温下搅拌6小时。黄色产物(DACH)PtCl2沉淀出来，并通过在过滤装置上过滤分离。用去离子水、甲醇和丙酮洗涤滤饼，并在真空下干燥4小时。产率＞95％。
步骤b)：(DACH)PtCl
2
与硫酸银的反应
将8升去离子水装入20升聚丙烯罐中，在搅拌下加入81.6克硫酸银Ag2SO4(0.26摩尔，供应商Umicore)。然后，加入在步骤a)中制得的Pt络合物(DACH)PtCl2，将所得悬浮液在室温下搅拌20小时。通过过滤除去沉淀的AgCl(步骤b’))。在开始过滤之前，将活性炭的悬浮液施加在滤纸上。用去离子水洗涤滤饼，并进行收集以回收Pt。滤液包含在步骤c)中使用的(DACH)Pt(水合)2-(II)-硫酸盐络合物。
步骤c1)：(DACH)Pt(水合)
2
-(II)-硫酸盐与氢氧化钡和草酸的反
应
将由步骤b)获得的包含(DACH)Pt(水合)2-(II)-硫酸盐络合物的滤液(约10-12升)置于20升聚丙烯罐中。其后，在搅拌下加入32.4克草酸二水合物(H2C2O4 x 2H2O；0.26摩尔)和81.6克氢氧化钡八水合物(Ba(OH)2.x 8 H2O；0.26摩尔)。在室温下搅拌反应混合物20小时。将悬浮液的pH保持在约pH＝6。然后通过过滤装置进行沉淀的BaSO4的过滤(步骤c’))。在开始过滤之前，将活性炭的悬浮液施加在滤纸上。用1.5升去离子水洗涤滤饼，并进行收集以回收Pt。
将所得溶液在旋蒸器中于40℃下蒸发至几乎干燥，由此奥沙利铂沉淀出来。将所得沉淀物用0.2-0.3升冷的高度纯化的水(不含细菌)洗涤，然后用丙酮洗涤。为使产物免受光的影响，这些操作均在低密度光下进行。最后，将产物在真空下干燥2小时。纯产物的总产率为65％。
其后分析产物的杂质。通常，通过原子吸收光谱(AAS)测得的Ag含量小于5ppm，优选小于3.5ppm。如果需要，可以加入在纯化的水中的再结晶步骤。在该实施例中，离子色谱法测得的硝酸根含量小于1ppm。
实施例2
根据实施例1进行该实施例，但是，使用草酸钡(BaC2O4)而不是氢氧化钡，并使用草酸(即采用步骤c)。
通过使得等摩尔份的草酸二水合物(H2C2O4 x 2 H2O)和氢氧化钡八水合物(Ba(OH)2. x 8 H2O)在去离子水中的反应而单独制备草酸钡。反应后，通过过滤分离沉淀的草酸钡，并在使用前进行干燥。
将由实施例1的步骤b)获得的包含(DACH)Pt(水合)2-(II)-硫酸盐络合物的滤液(约10-12升)置于20升聚丙烯罐中。其后，在搅拌下加入58.8克草酸钡(BaC2O4，0.26摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。将悬浮液的pH保持在约pH＝6。
如实施例1中所述对产物进行进一步的分离。
Claims (12)
1.一种用于制备结构式I的奥沙利铂(顺式-草酸-(反式-1-1，2-环己烷二胺)-铂-II)的方法：
式I
该方法包括如下步骤：
a)使四氯铂(II)酸钾[K2PtCl4]与反式-1-1，2-环己烷二胺反应以获得二氯-[(反式-1-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)络合物，
b)使二氯-[(反式-1-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)络合物与硫酸银(Ag2SO4)反应以获得[(反式-1-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)-二水合硫酸盐和氯化银(AgCl)，
c)使[(反式-1-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)-二水合硫酸盐与草酸钡(BaC2O4)反应以生成奥沙利铂(顺式-草酸-(反式-1-1，2-环己烷-二胺)-铂-II)和硫酸钡。
2.一种用于制备结构式I的奥沙利铂(顺式-草酸-(反式-1-1，2-环己烷二胺)-铂-II)的方法，该方法包括如下步骤：
a)使四氯铂(II)酸钾[K2PtCl4]与反式-1-1，2-环己烷二胺反应以获得二氯-[(反式-1-1，2-环己烷-二胺-N，N’]-铂(II)络合物，
b)使二氯-[(反式-1-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)络合物与硫酸银(Ag2SO4)反应以获得[(反式-1-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(I I)-二水合硫酸盐和氯化银(AgCl)，
c1)使[(反式-1-1，2-环己烷二胺-N，N’]-铂(II)-二水合硫酸盐与等摩尔份的氢氧化钡(Ba(OH)2)和草酸(H2C2O4)反应以获得奥沙利铂(顺式-草酸-(反式-1-1，2-环己烷-二胺)-铂-I I)和硫酸钡(BaSO4)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其还包括除去氯化银的步骤b’)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其还包括除去硫酸钡的步骤c’)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其还包括奥沙利铂产物的分离和/或纯化的步骤d)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在加入草酸钡(BaC2O4)之后将pH调节至pH＝4-7的范围，优选pH＝5-6.5的范围。
7.根据权利要求2所述的方法，其中在加入草酸(H2C2O4)和氢氧化钡(Ba(OH)2)之后将pH调节至pH＝4-7的范围，优选pH＝5-6.5的范围。
8.根据权利要求2所述的方法，其中在步骤c1)中在反应混合物中原位形成草酸钡(BaC2O4)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中通过过滤来进行在步骤b’)中除去氯化银(AgCl)和在步骤c’)中除去硫酸钡(BaSO4)。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中通过溶剂蒸发来进行在步骤d)中奥沙利铂产物的分离和/或纯化。
11.可通过根据权利要求1至10中任一项所述的方法获得的根据式I的奥沙利铂，其具有的硝酸根含量(NO3 -)＜5ppm，优选＜1ppm(通过离子色谱法测得)。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法获得的奥沙利铂作为药理活性化合物在药物组合物中的用途。
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