MX2011013063A - Procedimiento para la preparacion de complejos de 1,2-diamino-ciclohexano-platino (ii). - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de complejos de 1,2-diamino-ciclohexano-platino (ii).Info
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Abstract
La presente invención está dirigida a un procedimiento de producción para complejos de 1,2-diaminociclohexano- platino (II), específicamente a un procedimiento de producción para oxaliplatino. El procedimiento es directo, económico y aplicable a la producción industrial. Comprende la reacción de (DACH)PtC12 con sulfato de plata (Ag2SO4) y la subsiguiente reacción del complejo de sulfato de Pt resultante (DACH)Pt(aq)2SO4 con oxalato de bario (BaC2O4) o una mezcla equimolar de hidróxido de bario y ácido oxálico para proveer oxaliplatino de alta pureza, con un bajo contenido de plata y un bajo contenido de nitrato.
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE COMPLEJOS DE 1,2- DIAMINO-CICLOHEXANO-PLATINO (II)
Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a un método para la preparación de complejos de 1 , 2 -diaminociclohexano-plat ino (II) , en particular, de complejos de cis-oxalato- (trans-1 , 2 - ciclohexandiamina) -platino (II) , tales como oxaliplatino . Además, la invención se refiere a una sustancia oxaliplatino de alta pureza y a su uso como compuesto de acción farmacológica en composiciones farmacéuticas (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer) .
"Oxaliplatino", de número CAS [61825-94-3] , es el nombre generalmente usado para un complejo de Pt (II) con el nombre químico ( SP- 4 - 2 ) - [ ( IR, 2R))-1,2-ciclohexandiamina-N, ' ] - [oxalato-O, 0' ] -platino ( II ) . El nombre convencional es "cis-oxalato- (tr ns - 1 , 2 -ciclohexandiamina) -platino (II)". El oxaliplatino es un medicamento citostático contra carcinoma colorrectal metastático. Básicamente, el complejo oxaliplatino es una mezcla de 3 isómeros: un isómero cis, que es un isómero geométrico y dos isómeros trans (trans-d y trans-1) , que son isómeros ópticos (enantiómeros) . El oxaliplatino es el enantiómero trans- puro que tiene la siguiente fórmula:
Ref.:225806
Mientras la actividad antitumoral de compuestos de cis-platino (II) era de conocimiento general, el compuesto de Pt específico fue descubierto en 1976 en la Universidad de Nagoya (Japón) por el profesor Yoshinori Kidani (con referencia al documento US 4,169,846). El oxaliplatino ahora se usa con frecuencia en la terapia del cáncer.
El procedimiento descrito en el documento US 4,169,846 está basado en la reacción del complejo (SP-4 -2 ) -dicloro- [(1R, 2R) ) -1 , 2-ciclohexandiamina-N, N' ] -platino (II), en lo sucesivo, abreviado como (DACH)PtCl2, en agua con dos equivalentes de nitrato de plata (AgN03) , una eliminación de la fase sólida obtenida y una subsiguiente reacción del dinitrato de [(IR, 2R) - 1 , 2 -ciclohexandiamina-N, ' ] -platino diacuo (II) (en lo sucesivo, abreviado como dinitrato de (DACH) Pt (acuo)2, con ácido oxálico y/o sus sales de metales alcalinos. El producto debe purificarse mediante recristalización; el rendimiento final del oxaliplatino obtenido usualmente es bastante bajo. Por ello, este procedimiento general no es apropiado para la aplicación industrial .
Posteriormente se dieron a conocer varios métodos para
la preparación de oxaliplatino en la bibliografía de las patentes .
El mayor enfoque estaba en la reducción del contenido de plata del producto oxaliplatino para cumplir con los requisitos de las especificaciones farmacéuticas. De acuerdo con la Farmacopea Europea del 04/2003, Anexo 4.4, el contenido de plata debe ser menor de 5 ppm (tal como se detecta por AAS) . Los pasos de purificación, que usan ioduros alcalinos para la eliminación de iones de plata y otras impurezas de los complejos de (DACH) Pt diacuo (II) frecuentemente se han descrito en el estado de la técnica.
El documento US 5,290,961 (y el correspondiente EP 617043B1) dan a conocer un procedimiento para la producción de oxaliplatino, en el que en un primer paso se añaden no menos de dos equivalentes de plata al compuesto (DACH)PtCl2. Luego se elimina el AgCl precipitado y se añade ioduro de sodio y/o ioduro de potasio para transformar el (DACH) PtCl2 que no ha reaccionado, sus productos secundarios e iones de plata que no han reaccionado, en sus compuestos iodados, seguido de la eliminación de éstos. Después de este paso, se añade ácido oxálico para formar el complejo oxaliplatino.
En el documento WO 03/004505 Al se informa de un paso similar de purificación basado en la adición de iones de iodo .
El documento EP 1680434B1 da a conocer la adición de compuestos de ioduro de amonio cuaternario del tipo (NR4)NI para eliminar trazas de contaminantes.
El documento EP 1561754B1 describe un procedimiento de preparación de oxaliplatino usando el complejo tetraiodado K2PtI4 como material de inicio para preparar el compuesto (DACH)PtI2. Este producto intermedio se hace reaccionar con una sal de plata como AgN03, se elimina el Agí precipitado y el complejo remanente dinitrato de (DACH)Pt (acuo) 2 se transforma en oxaliplatino por adición de un compuesto de oxalato.
Un método similar de preparación, también partiendo de K2PtI4í se da a conocer en el documento ES 2183714A1.
Una desventaja de los métodos que emplean el compuesto de ioduro K2PtI4 como material de inicio es que se suma un paso adicional al procedimiento (debido a la preparación del complejo K2PtI4 a partir del compuesto diclorado K2PtCl4) . Por lo tanto, el procedimiento entero lleva mucho tiempo y es costoso .
Además, los métodos de preparación que emplean ioduros conducen a la descoloración del producto, debido a la formación de complejos mono y diiodados de platino (II) . Por ello, el producto bruto de oxaliplatino debe recristalizarse en agua .
El documento O 2007/140804 da a conocer un método para producir oxaliplatino, en el que en los variados pasos de reacción se añade un material inerte sólido y un material sólido polimérico que contiene grupos de intercambio catiónico .
El documento EP 881226 enseña el uso de agua desoxigenada y de un ambiente de bajo contenido de oxígeno para la producción de oxaliplatino . Tal procedimiento insume demasiado tiempo y es demasiado costoso para emplearse para la producción a escala industrial.
En resumen, los presentes procedimientos dados a conocer para la producción de oxaliplatino adolecen de varias desventajas, insumen demasiado tiempo y son largos y costosos .
Por ello, un objetivo de la presente invención fue proporcionar un procedimiento de producción de oxaliplatino que fuera rápido, simple, directo, económico, para ser aplicable a la producción industrial. El procedimiento deberá proveer el producto oxaliplatino con alto rendimiento y alta pureza, apropiado para el uso farmacéutico. Además, era un objetivo proporcionar un procedimiento en el que los pasos individuales empleados no requirieran agua desoxigenada o una atmósfera con bajo contenido de oxígeno.
Estos objetivos se alcanzan mediante el método de preparación de acuerdo con las reivindicaciones de la presente invención.
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar oxaliplatino (cis-oxalato- (trans-1 , 2¦ ciclohexandiamina) -platino-II) , de fórmula estructural I:
que comprende los siguientes pasos:
a) hacer reaccionar tetracloroplatinato (II) de potasio [K2PtCl ] con trans-1, 2 -ciclohexandiamina para obtener el complejo dicloro- [ (trans-1 , 2 -ciclohexandiamina-N, N' ] - platino (II) ,
b) hacer reaccionar el complejo dicloro- [ (trans-1, 2- ciclohexandiamina-N, ' ] -platino (II) con sulfato de plata (Ag2S04) para obtener sulfato de [(trans-1, 2- ciclohexandiamina-N, ' ] -platino diacuo (II) y cloruro de plata (AgCl) ,
c) hacer reaccionar el sulfato de [ (trans-1, 2- ciclohexandiamina-N, ' ] -platino diacuo (II) con oxalato de bario (BaC204) para obtener oxaliplatino (cis-oxalato- (trans-1, 2 -ciclohexandiamina) -platino-II) y sulfato de bario (BaS04) .
Los pasos de la reacción a) - c) del procedimiento de la presente invención pueden representarse mediante las siguientes ecuaciones (1) - (3) (en los que "DACH" es la abreviatura de trans-1, 2 -ciclohexandiamina y "aq" denomina un ligando de H20 en el complejo de sulfato de platino) :
Paso a) :¾PtCl4 + trans-DACH = = > (DACH)PtCl2 (1)
Paso b) : (DACH)PtCl2 + Ag2S04 = = > (DACH) Pt (aq)2S04 + 2 AgCl (2) Paso c) : (DACH) Pt (aq) 2S04 + BaC204 = = > (DACH) Pt (C204) + BaS04 (3)
En una modalidad preferida de la invención, el oxalato de bario (BaC204) empleado en el paso c) se añade en forma de componentes separados a la mezcla de reacción. De esta manera, puede formarse "in situ" durante la reacción. En este caso, los dos compuestos ácido oxálico (H2C204) e hidróxido de bario (Ba(0H)2) se añaden sucesivamente o simultáneamente en porciones estequiométricas (es decir, equimolares) a la mezcla de reacción, con agitación:
Paso el): (DACH) Pt (aq) 2S04 + H2C204 + Ba(0H)2 = = >
(DACH) Pt (C204) + BaS04 (3') Por lo tanto, en una modalidad preferida, el método de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar oxaliplatino (cis-oxalato- (trans-l, 2-ciclohexandiamina) -platino-II) de la fórmula estructural I, que comprende los siguientes pasos:
a) hacer reaccionar tetracloroplatinato (II) de potasio [K2PtCl4] con trans- 1 , 2 -ciclohexandiamina para obtener el complejo dicloro- [ (trans-l, 2 -ciclohexandiamina-N, ' ] - platino ( II ) ,
b) hacer reaccionar el complejo d cloro- [ (trans- 1 , 2 - ciclohexandiamina-N, N' ] -platino (II) con sulfato de
plata (Ag2S04) para obtener sulfato de [(trans-1, 2- ciclohexandiamina-N, ' ] -platino diacuo (II) y cloruro de plata (AgCl) ,
el) hacer reaccionar el sulfato de [(trans-1, 2- ciclohexandiamina-N, ' ] -platino diacuo (II) con porciones equimolares de hidróxido de bario Ba(OH)2 y ácido oxálico (H2C204) para obtener oxaliplatino (cis- oxalato (trans- 1 , 2 -ciclohexandiamina) -platino- II ) y sulfato de bario (BaS04) .
En esta modalidad preferida pueden usarse materiales de inicio económicos que son fácilmente adquiribles en el mercado .
Los procedimientos de preparación de la invención además pueden comprender un paso b' ) para eliminar el cloruro de plata (AgCl) precipitado, después del paso b) y un paso c') para eliminar el sulfato de bario (BaS04) precipitado, después de los pasos c) /el) . Además de estos pasos, pueden añadirse al procedimiento otros pasos para eliminar impurezas y/o para el aislamiento y/o la purificación del producto oxaliplatino. Como ejemplo, el procedimiento de preparación de la presente invención puede comprender los siguientes pasos :
a) hacer reaccionar tetracloroplatinato (II) de potasio [K2PtCl4] con trans-1, 2 -ciclohexandiamina para obtener el complejo dicloro- [ (trans-1 , 2 -ciclohexandiamina-N, ' ] - platino (II) ,
b) hacer reaccionar el complejo dicloro- [ (trans-1, 2- ciclohexandiamina-N, N' ] -platino (II) con sulfato de plata (Ag2S04) para obtener sulfato de [(trans-1, 2- ciclohexandiamina-N, ' ] -platino diacuo (II) y cloruro de plata (AgCl) ,
b' ) eliminación del cloruro de plata (AgCl) precipitado, c) /cl) hacer reaccionar el sulfato de [ (trans-1, 2- ciclohexandiamina-N, ' ] -platino diacuo (II) con oxalato de bario (BaC204) (= paso c) ) o con porciones equimolares de hidróxido de bario (Ba(OH)2) y ácido oxálico (H2C204) ( = paso el) para obtener oxaliplatino (cis-oxalato- (trans-1, 2-ciclohexandiamina) -platino-II) y sulfato de bario (BaS0 )
c') eliminación del sulfato de bario (BaS04) precipitado y d) aislamiento y/o purificación del producto oxaliplatino.
La presente invención proporciona un procedimiento de producción de oxaliplatino que es rápido, directo, económico y aplicable a la producción industrial. El procedimiento proporciona el producto oxaliplatino con alto rendimiento y de alta pureza, en particular, con un bajo contenido de plata (< 5 ppm) . Comparado con métodos de producción del estado de la técnica, el presente procedimiento no emplea pasos de purificación basados en la adición de compuestos iodados . Además, el compuesto K2PtI4 no se usa como material de inicio.
En general, el presente procedimiento difiere en dos aspectos importantes de los métodos de producción del estado de la técnica. En primer lugar, usa sulfato de plata (en lugar de nitrato de plata) para la preparación del complejo intermedio (DACH) Pt (aq) 2 en el paso b) . En segundo lugar, el procedimiento emplea oxalato de bario (BaC204) , o alternativamente, una mezcla equimolar de hidróxido de bario (Ba(0H)2) y ácido oxálico (H2C204) , para la preparación del producto oxaliplatino (DACH) Pt (C204) en el paso c) .
La combinación de estas medidas da por resultado un procedimiento de producción muy efectivo que permite la eliminación de los contaminantes iónicos (iones de bario y de sulfato) de las aguas madres en forma del BaS04( que es prácticamente insoluble en agua. Sorprendentemente, se halló que después de la eliminación del precipitado de BaS04 puede aislarse el producto oxaliplatino de alta pureza de las aguas madres mediante la simple evaporación del disolvente y la cristalización.
Como son de un número reducido los pasos de procesamiento y de lavado/purificación empleados en el procedimiento, los rendimientos del producto son bastante altos, alcanzando el 80%.
En resumen, el método de acuerdo con la presente invención provee un oxaliplatino muy puro con alto rendimiento que puede usarse como compuesto de acción farmacológica en composiciones farmacéuticas.
Como ya se ha dicho, el compuesto de oxaliplatino es una mezcla de 3 isómeros. El oxaliplatino está constituido por el enantiómero trans-1 puro. Para alcanzar una alta pureza óptica del producto final oxaliplatino, se deberá usar un ligando trans-1, 2 -ciclohexandiamina [ = (IR, 2R) -diaminociclohexano (DACH) ] de alta pureza óptica en el procedimiento .
Paso a : El tetracloroplatinato (II) de potasio [K2PtCl4] , el material de inicio para el paso a) , es fácilmente adquirible en el mercado. Típicamente, el contenido de Pt deberá encontrarse en el intervalo de entre 46.0 y 47.5% en peso y el contenido de agua deberá ser < 1% en peso.
El enantiómero (IR, 2R) -diaminociclohexano apropiado como material de inicio de la presente invención deberá tener un mínimo de pureza óptica del 99.5%, el contenido del isómero trans-d ( = 1S, 2S) deberá ser < 0.1%. Materiales de DACH apropiados son producidos mediante tecnologías de separación de enantiómeros recientemente desarrolladas y son adquiribles de varios proveedores. La mezcla de cloroplatinato de potasio (K2PtCl ) y DACH se agita a temperatura ambiente durante un lapso de tiempo que se encuentra en el intervalo de entre 2 y 10 horas, preferentemente en el intervalo de entre 4 y 8 horas. Precipita el (DACH)PtCl2 amarillo y se lo puede aislar, por ejemplo, por filtración con un dispositivo de filtración. Este producto intermedio (DACH) PtCl2 se lava con agua purificada y disolventes orgánicos como metanol y/o acetona. El secado preferentemente se efectúa al vacío durante un período de tiempo de 1 a 6 horas.
Paso b: Generalmente, el sulfato de plata empleado en el paso b) se usa en cantidades estequiométricas respecto al complejo de partida (DACH)PtCl2, por ejemplo, por equivalente molar del complejo de Pt de partida se emplea un equivalente molar de sulfato de plata. El sulfato de plata apropiado para el presente procedimiento deberá tener un contenido de plata de aproximadamente 68.0% en peso a 69.5% en peso de Ag y un contenido de agua < 1% en peso. Se pueden adquirir productos apropiados de varios proveedores .
Paso c) /el) : El oxalato de bario (BaC204) empleado en el paso c) está disponible en el mercado o puede prepararse por separado antes del uso por una simple reacción entre cantidades equimolares de hidróxido de bario (Ba(OH)2) y ácido oxálico (H2C204) en agua. En el caso de que se emplee el paso el), los componentes hidróxido de bario (Ba(OH)2) y ácido oxálico (H2C204) se añaden sucesivamente o simultáneamente a la mezcla de reacción. Aquí el oxalato de bario (BaC204) se forma "in situ" en la mezcla de reacción. El hidróxido de bario (Ba(OH)2) puede emplearse en forma de su monohidrato o de su octahidrato; el ácido oxálico puede usarse puro o en forma de su dihidrato, Todos estos compuestos de partida están disponibles en el mercado.
Generalmente, en el paso c) se ajusta el pH al intervalo de pH = 4 - 7 , preferentemente, al intervalo de pH = 5 - 6.5, después de la adición del oxalato de bario (BaC204) . En el paso el) , es decir, en el caso en que se añaden hidróxido de bario (Ba(OH)2) y ácido oxálico (H2C204) como compuestos separados a la mezcla, el pH se ajusta al mismo intervalo de pH.
Pasos b' ) y c' ) : La eliminación del cloruro de plata precipitado (paso b' ) ) se efectúa después del paso b) y la eliminación del sulfato de bario precipitado (paso c')) se realiza después del paso c) o del paso el) . Estos pasos pueden llevarse a cabo mediante operaciones estándar de separación y filtración, conocidas en la técnica. Pueden usarse equipos de separación y filtración como embudos filtrantes por succión, papel de filtro, placas filtrantes, centrífugas, etc. Para mejorar el proceso de filtración, pueden esparcirse suspensiones acuosas de carbón activado (carbón vegetal activado) sobre el papel de filtro, antes de comenzar los procesos de filtración. Las tortas de filtro de AgCl precipitado (obtenidas en el paso b' ) ) y de sulfato de bario (obtenidas en el paso c')) generalmente se analizan por XRF (fluorescencia por rayos X) para detectar residuos de platino. Si los residuos de Pt son visibles como picos definidos en el espectro de XRF, las tortas de filtro correspondientes pueden resuspenderse en agua purificada, agitarse y filtrarse de nuevo. Finalmente, las tortas de filtro pueden recolectarse para recuperar Pt .
Paso d) : Para el aislamiento y/o la purificación del producto, se concentra la solución acuosa obtenida en el paso c) o en el paso el) en un evaporador rotativo (por ejemplo, un "Rotavapor" ) , usando vacío por chorro de agua (10 - 20 Torr) , a temperaturas que se encuentran en el intervalo de entre 25 y 50 °C. Generalmente se elimina el agua hasta casi sequedad. De esta manera, cristaliza y precipita el producto oxaliplatino . El precipitado resultante se aisla de las aguas madres por filtración y se lava con agua fría altamente purificada y luego con acetona. Finalmente, se seca el producto al vacío durante 1 a 5 horas.
Pureza del producto: Típicamente, en el producto oxaliplatino preparado de acuerdo con la presente invención el contenido de Ag es < 5 ppm, preferentemente es < 3.5 ppm (según detección por espectroscopia de absorción atómica, AAS) . Por lo tanto, el producto cumple con la especificación de la Farmacopea Europea del 04/2003, Anexo 4.4. Si es necesario, pueden añadirse pasos apropiados de recristalización en agua purificada. Una ventaja general del presente procedimiento es que no se emplean iones nitrato (iones N03") . Por lo tanto, la contaminación del producto oxaliplatino resultante con este ión es muy baja; el contenido de N03~ típicamente es < 5 ppm, preferentemente < 1 ppm (según detección mediante cromatografía iónica) . De manera similar, el contenido de Na+ y K+ típicamente es < 5 ppm, preferentemente < 1 ppm (según detección por cromatografía iónica) . El producto oxaliplatino final preparado de acuerdo con la presente invención presenta una pureza óptica muy alta. La concentración del isómero trans-d (= 1S, 2S) generalmente es < 0.1%. El producto cumple con los requisitos de la especificación de la Farmacopea Europea del 04/2003, Anexo 4.4.
Normalmente, el rendimiento total de producto puro se encuentra en el intervalo de entre 60 y 80%, más específicamente, en el intervalo de entre 65 y 80% (basado en el Pt empleado en el material de inicio K2PtCl4) . Grumos de producto pueden desaglomerarse en un mortero. Para proteger contra la luz, se almacena el producto en botellas oscuras de plástico .
Los siguientes ejemplos pueden ilustrar la invención sin estrechar su alcance.
Ej emplos
Observaciones generales: Se usa agua desionizada para todos los pasos excepto para la etapa de lavado/enjuague del producto final. Aquí, se usa agua altamente purificada que tiene un contenido limitado de bacterias (de acuerdo con la Farmacopea Europea 4) .
Procedimientos analíticos: La concentración de plata se detecta mediante espectroscopia de absorción atómica (AAS, por sus siglas en inglés) ; se usa espectroscopia de fluorescencia por rayos X (XRF, por sus siglas en inglés) para detectar contenidos residuales de platino y de plata. Los contenidos de iones de metales alcalinos (Na+, K+, etc.), así como de N03," se determinan mediante cromatografía iónica (IC) .
Ejemplo 1
Paso a) : Preparación de (DACH) PtCl2
Se colocan 106.4 g de cloroplatinato de potasio K2PtCl4 (0.256 mol; contenido de Pt : : 47.0% en peso; correspondiente a 50.0 g de Pt , proveedor: Umicore) en un tanque de polipropileno de 5 1 y se disuelven en 5 1 de agua desionizada. Luego se añaden 30 g de trans-1,2-ciclohexandiamina [ (R, R) -1 , 2-diaminociclohexano, N° de CAS 20439-47-8], pureza óptica: 99.5%) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. El producto amarillo (DACH) PtCl2 precipita y se aisla por filtración por un dispositivo de filtración. La torta de filtro se lava con agua desionizada, metanol y acetona y se seca al vacío durante 4 horas. Rendimiento > 95%.
Paso b) : Reacción de (DACH) PtCl2 con sulfato de plata
Se cargan 8 1 de agua desionizada en un tanque de polipropileno de 20 1 y se añaden 81.6 g de sulfato de plata Ag2S04 (0.26 mol; proveedor: Umicore) con agitación. Luego se añade el complejo de Pt (DACHPtCl2 tal como se ha preparado en el paso a) y se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 20 horas. Se elimina el AgCl precipitado mediante filtración (paso b' ) · Antes de comenzar la filtración, se aplica una suspensión de carbón activado sobre el papel de filtro. Se lava la torta de filtro con agua desionizada y se recolecta para recuperar Pt . El filtrado contiene el complejo (sulfato de (DACH) Pt (acuo) 2 (II), que se usa en el paso c) .
Paso el) : Reacción del complejo sulfato de (DACH) Pt (acuo) 2- (II), con hidróxido de bario y ácido oxálico
Se coloca el filtrado obtenido del paso b) (aproximadamente 10-12 1) que contiene el complejo sulfato de (DACH) Pt (acuo) 2- (II) en un tanque de polipropileno de 20 1. Luego se añaden con agitación 32.4 g de dihidrato de ácido oxálico (H2C204 x 2 H20; 0.26 mol) y 81.6 g de octahidrato de hidróxido de bario (Ba(0H)2. x 8 H20; 0.26 mol). Se agita la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. Se mantiene el pH de la suspensión a aproximadamente pH = 6. Luego se efectúa la filtración del BaS0 precipitado, a través de un dispositivo de filtración (paso c' ) ) . Antes de comenzar con la filtración, se aplica una suspensión de carbón activado sobre el papel de filtro. Se lava la torta de filtro con 1.5 1 de agua desionizada y se recolecta para recuperar el Pt .
Se evapora la solución resultante en un Rotavapor a 40 °C hasta casi sequedad, con lo que precipita el oxaliplatino . Se lava el precipitado resultante con 0.2 -0.3 1 de agua fría altamente purificada (exenta de bacterias) y luego con acetona. Para proteger el producto de la luz, estas operaciones se llevan a cabo a una luz de baja intensidad. Finalmente, se seca el producto al vacío durante 2 horas. El rendimiento total de producto puro es del 65%.
Luego se analiza el producto para detectar impurezas.
Típicamente, el contenido de Ag tal como se detecta por espectroscopia de absorción atómica (AAS) es < 5 ppm, preferentemente < 3.5 ppm. Si es necesario, se añade un paso de recristalización en agua purificada. En este ejemplo, el contenido de nitrato es < 1 ppm tal como se detecta por cromatografía iónica.
Ej em lo 2
Este ejemplo se lleva a cabo de acuerdo con el ejemplo 1, sin embargo, se usa oxalato de bario (BaC204) en lugar de hidróxido de bario y ácido oxálico (es decir, se emplea el paso c) ) .
Se prepara el oxalato de bario en forma separada haciendo reaccionar porciones equimolares de dihidrato de ácido oxálico (H2C204 x 2 H20) y octahidrato de hidróxido de bario (Ba(OH)2. x 8 H20) en agua desionizada. Después de la reacción, se aisla mediante filtración el oxalato de bario precipitado y se seca antes del uso.
El filtrado obtenido en el ejemplo 1, paso b) , que contiene el complejo sulfato de (DACH) Pt (acuo) 2- ( II ) (aproximadamente 10 - 12 1) se coloca en un tanque de polipropileno de 20 1. Luego se añaden con agitación 58.8 g de oxalato de bario (BaC204, 0.26 mol) . Se agita la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. Se mantiene el pH de la suspensión a aproximadamente pH = 6.
El aislamiento subsiguiente del producto se lleva a cabo tal como se describe en el ejemplo 1.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (12)
1. Un procedimiento para preparar oxaliplatino (cis-oxalato- (trans-1 , 2-ciclohexandiamina) -platino-II) de la fórmula estructural I : Fórmula I caracterizado porque comprende los siguientes pasos: a) hacer reaccionar tetracloroplatinato (II) de potasio [K2PtCl4] con trans- 1 , 2 -ciclohexandiamina para obtener el complejo dicloro- [ (trans-1, 2 -ciclohexandiamina-N, N' ] -platino (II) , b) hacer reaccionar el complejo dicloro- [ (trans-1 , 2 -ciclohexandiamina-N, ' ] -platino (II) con sulfato de plata (Ag2S04) para obtener sulfato de [ (trans-1, 2 -ciclohexandiamina-N, N' ] -platino-diacuo (II) y cloruro de plata (AgCl) , c) hacer reaccionar el sulfato de [ (trans-1, 2-ciclohexandiamina-N, N' ] -platino-diacuo (II) con oxalato de bario (BaC204) para proveer oxaliplatino (cis-oxalato- (trans-1, 2 -ciclohexandiamina) -platino-II) y sulfato de bario
2. Un procedimiento para preparar oxaliplatino (cis-oxalato- (trans-1, 2 -ciclohexandiamina) -platino-II) de la fórmula estructural I, caracterizado porque comprende los siguientes pasos: a) hacer reaccionar tetracloroplatinato (II) de potasio [K2PtCl ] con trans-1 , 2-ciclohexandiamina para obtener el complejo dicloro- [ (trans-1, 2-ciclohexandiamiha-N,N' ] -platino ( II ) , b) hacer reaccionar el complejo dicloro- [ (trans-1, 2-ciclohexandiamina-N, N' ] -platino (II) con sulfato de plata (Ag2S04) para obtener sulfato de [ (trans-1, 2-ciclohexandiamina-N, ' ] -platino-diacuo (II) y cloruro de plata (AgCl) , el) hacer reaccionar el sulfato de [ (trans-1, 2-ciclohexandiamina-N, ' ] - platino-diacuo (II) con porciones equimolares de hidróxido de bario (Ba (0H)2) y ácido oxálico (H2C204) para obtener oxaliplatino (cis-oxalato- (trans-1, 2-ciclohexandiamina) -platino-II) y sulfato de bario (BaS04) .
3. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque además comprende un paso b' ) para eliminar el cloruro de plata.
4. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque además comprende un paso c') para eliminar el sulfato de bario.
5. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque además comprende un paso d) para el aislamiento y/o la purificación del producto oxaliplatino .
6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque después de la adición de oxalato de bario (BaC204) se ajusta el pH al intervalo de pH = 4 - 7 , preferentemente al intervalo de pH = 5 - 6.5.
7. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque después de la adición de ácido oxálico (H2C204) e hidróxido de bario (Ba(OH)2) se ajusta el pH al intervalo de pH = 4 - 7, preferentemente al intervalo de pH = 5 - 6.5.
8. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque en el paso el) se forma el oxalato de bario (BaC20 ) in situ en la mezcla de reacción.
9. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la eliminación del cloruro de plata (AgCl) en el paso b' ) y la eliminación del sulfato de bario (BaS04) en el paso c') se efectúa por filtración.
10. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el aislamiento y/o la purificación del producto oxaliplatino en el paso d) se efectúan mediante la evaporación del disolvente .
11. Oxaliplatino, de acuerdo con la fórmula I, que puede obtenerse mediante el procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque tiene un contenido de nitrato (N03~) de < 5 ppm, preferentemente < 1 ppm (tal como se detecta mediante la cromatografía iónica) .
12. Uso de oxaliplatino, obtenido mediante el procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como compuesto de acción farmacológica en composiciones farmacéuticas.
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