CN1948323A - 以2-羟基-1,3-丙二胺为载体基团的铂(ⅱ)抗癌配合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类以2-羟基-1,3-丙二胺为载体基团的新型六元螯环铂(II)配合物。它们的制备是以K2PtCl4为起始原料,加入KI,转化成K2PtI4后,再与载体基团A2 (A2=2-羟基-1,3-丙二胺)反应,生成cis-[Pt(II)A2I2]中间体,中间体与对应的二元羧酸的银盐定量反应,过滤分离AgI后母液浓缩和冷冻干燥得到粗品。另一种方法是cis-[PtA2I2]先与Ag2SO4定量反应,过滤分离AgI后母液与二元羧酸的钡盐定量反应,过滤分离BaSO4,母液浓缩和冷冻干燥得粗品。粗品经水∶乙醇=1∶1的体系中重结晶得到纯品。本发明配合物的体内外抗癌活性明显高于卡铂,而且对顺铂、卡铂等抗癌药耐药的多药耐药癌细胞株有良好抑制作用,可以制成冻干粉剂或注射液,用于临床治疗癌症。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药领域,特别是涉及一类以2-羟基-1,3-丙二胺为载体基团的铂(II)抗癌配合物。
背景技术
癌症作为疾病中的第二大死亡原因,严重威胁着人类的安全和健康,全世界每年约有700万人死于癌症。近年来,因人们的不良生活习惯和环境污染,癌症的发病率和死亡率急剧上升,已成为人类亟待攻克的难题。化疗是目前临床治疗癌症的三大手段之一,因此世界各国每年都投入大量人力、物力和财力进行化疗用的抗癌药物的研究和开发。铂类药物是上世纪60年代发现的一类新型无机抗癌药,经历近30年的研究发展,已相继成功开发了顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carbonplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、舒铂(Sunpla)和洛铂(Lobaplatin),用于临床治疗癌症。特别是顺铂和卡铂是目前临床上使用最广的抗癌药物之一,也是治疗许多肿瘤的首选药物[李以欣译.癌症化学治疗的首选药物[J].国外医药-合成药生 化药制剂分册,1998,19(2):89-101;张伦.铂类抗癌药物市场分析[J].中国药方,2003,3:138-141]。据最新统计,现临床使用的联合化疗方案中,有85%的方案是以顺铂或卡铂为主药,或有顺铂或卡铂参与配伍。同时,其它铂类抗癌药,如奥沙利铂、奈达铂、舒铂和洛铂正逐渐得到医生和患者的认识,也将成为治疗癌症的重要药物(Emest Wong,Christen MG,Current status of platinum-based antitumor drugs,Chem.Rev.,1999,99:2451-2466.)。
然而,近年来不断出现对铂类药物产生耐药性的病例,严重影响其临床疗效,同时铂类药物还存在较大的毒副作用如骨髓抑制、神经损伤等和抗癌谱相对窄的缺点,因此设计和合成新型的铂类抗癌药物仍是现在抗癌药研究的主要方向之一(M A Jakuper,M.Galanski,B.K.Keppler.Tumour-inhibiting platinum complexes-state of art and future perspectives,Rev.PhysiolBiochem Pharmacol,2003,1461-53.)。
目前,临床上使用的铂类抗癌药均以NH3或有机二胺为载体基团,有机二胺与铂(II)形成五元或七元环螯合物。作用机制研究表明:胺载体的性质决定铂类配合物的抗癌谱和抗癌细胞的耐药作用(Yee-Ping Ho,Steve CF Au-Yeung,Kenneth KW To,Platinum-based anticancer Agents:Innovative design strategies and biological perspectives,Medicinal ResearchRev.,2003,23(5),633-655.)。
发明内容 我们发明一类以2-羟基1,3-丙二胺为载体基团的新型六元螯环铂(II)抗肿瘤配合物,同时在该配合物的载体基团上引入了羟基,目的在于:(1)通过羟基的氢键作用力,加强Pt(II)与靶标DNA的结合力,抵抗癌细胞的自我修复能力;(2)通过羟基的亲水性,提高配合物的溶解度;(3)通过羟基可以偶联上能识别癌细胞的生物分子,使铂配合物具有靶向性。实验表明所发明的铂(II)配合物具有抗癌活性高、水溶解性好、化学性质的稳定的特点,同时对多药耐药癌细胞株也有高的活性,显示出良好的应用前景。
本发明的化合物的化学结构式下图所示:
R1=H,CH3,C2H5 R2=H,OH
本发明铂化合物的制备方法是以K2PtCl4为起始原料,加入KI,转化成K2PtI4后,与载体基团A2(A2=2-羟基-1,3-丙二胺)反应,制备出相应的cis-[Pt(II)A2I2]中间体,再在水中与AgX2等摩尔定量反应,反应完全后过滤分离AgI,母液浓缩和冷冻干燥得到粗品;或cis-[Pt(II)A2I2]先与Ag2SO4在水中等摩尔定量反应,反应完全后过滤分离AgI,母液与等摩尔的BaX2定量反应,过滤分离BaSO4,母液浓缩和冷冻干燥得到粗品。粗品经水∶乙醇=1∶1的体系中重结晶得到本发明的配合物纯品。
本发明的制备方法具有产率高、产品纯、操作简单的特点,制备所涉及的化学反应为:
本发明化合物在体外对A549人肺癌细胞株和SGC-7901人胃癌细胞株和LNcap人前列腺癌细胞有明显的杀灭作用,活性高于目前临床广泛使用的铂类抗癌药卡铂(Carboplatin);在体内对小鼠的S180肉瘤有明显的抑制作用,疗效显著高于卡铂。同时对顺铂、卡铂等抗癌药耐受的多药耐药癌细胞株A549/ATCC也显示出高的活性。所发明的化合物cis-[2-羟基-1,3-丙二胺·1,1-环丁烷二羧酸根·合铂(II)](LLC-0804),cis-[2-羟基-1,3-丙二胺·3-羟基-1,1-环丁烷二羧酸根·合铂(II)](LLC-0805)水溶性大于10mg/ml(25℃),稳定72小时,具有良好的应用前景。
具体实施方式
(1)cis-[Pt(II)A2I2]中间体的制备
称取10gK2PtCl4(24mmol)溶于100ml水中,过滤除去不溶物,在60℃下,缓慢加入含KI24g(144mmol)的水溶液100ml,避光反应1小时后,滴加等摩尔的载体基团A2(2.17g,24mmol),得到黄色沉淀,过滤收集,用水、乙醇洗涤后在60-70℃下真空干燥4小时,分别得到cis-[Pt(II)A2I2](Pt36.3%,计算值36.2%)12g,产率92%。
(2)本发明的化合物cis-[2-羟基-1,3-丙二胺·草酸根·合铂(II)](LLC-0802)的合成
取5g的cis-[Pt(II)A2I2],悬浮100ml水中,加入等摩尔量的草酸银2.82g,在45℃下搅拌反应15小时,检查反应完全后过滤除去AgI沉淀,母液减压浓缩到20ml,冷冻干燥得白色晶体,在水∶乙醇=1∶1的体系中重结晶提纯得到精品2.5克,产率71%。
特征结构参数为:<1>元素分析:C 15.8%,N 7.44%,H 2.73%,Pt 52.2%与理论值C 16.1%,N7.51%,H 2.68%,Pt 52.5%一致。<2>FAB+-MS(m/e,RI):374(M+,100%),466(M++Gly,25%)。
<3>IR(cm-1,KBr压片):3231(s vNH3),2950(w,vCH2),1692(ws vasCOO),1386(s vsCOO)。
<4>1H-NMR(DMSO,ppm):2.33(m,2H,CH2-N),2.435(m,2H,CH2-N),3.65(s 1H,CH-O)。
这些参数符合所发明的配合物的化学结构。
(3)本发明的化合物cis-[2-羟基-1,3-丙二胺·1,1-环丁烷二羧酸根·合铂(II)](LLC-0804)的合成
取5g的cis-[Pt(II)A2I2],悬浮100ml水中,加入等摩尔量的硫酸银2.89g,在45℃下闭光搅拌反应8小时,检查反应完全后过滤除去AgI沉淀。在母液中再加入等摩尔量的1,1-环丁烷二羧酸钡,再在45℃下搅拌反应6小时,检查反应完全后过滤除去BaSO4沉淀,母液减压浓缩到15ml,冷冻干燥得白色晶体,在水∶乙醇=1∶1的体系中重结晶提纯得到精品3.0克,产率76%,
特征结构参数为:
<1>元素分析:C 25.1%,N 6.44%,H 3.80%,Pt 45.3%与理论值C 25.3%,N 6.55%,H 3.75%,Pt 45.6%一致。
<2>FAB+-MS(m/e,RI):428(M+,100%),855(2M+,35%),284(M+-X2,35%)。
<3>IR(cm-1,KBr压片):3193,3114(s,vNH3),2939(w,vCH2),1616(vs vasCOO),1389(svsCOO)。
<4>1H-NMR(DMSO,ppm):1.63(m,2H,CH2),2.30(m,2H,CH2-N),2.43(m,2H,CH2-N),2.65(m,4H,2CH2),3.61(s 1H,CH-O)。
这些参数符合所发明的配合物的化学结构。
(4)发明的化合物的体外抗癌活性
以水为溶媒、卡铂为对照,采用SRB法测定所发明的化合物对A549人肺癌细胞株、SGC-7901人胃癌细胞株和LNcap人前列腺癌细胞株生长的抑制作用,计算IC50。所发明的化合物有很高的抗癌活性,IC50均比卡铂小,明显优于卡铂Carboplatin(见表1,LLC-0803为cis-[2-羟基-1,3-丙二胺·丙二二酸根·合铂(II)])
表1:化合物抑制癌细胞生长50%的浓度IC50(M)
化合物 | A549 | SGC-7901 | LNcap |
LLC-0802LLC-0803LLC-0804LLC-0805Carboplatin | 4.497.053.275.169.26 | 17.610.48.8410.316.7 | 8.8625.76.5419.934.8 |
(5)发明的化合物的体内抗癌活性
小鼠S180肉瘤接种于小鼠右侧腋窝皮下。接种后次日分组给药。所发明的化合物溶于5%的葡萄糖溶液,按3、6、12mg/kg的剂量注射给药,d1、4共2次。第8天称体重,逐个解剖取瘤称重,计算抑瘤率,进行统计处理。
抑瘤率(%)=(对照组平均瘤重-用药组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100
表2.LLC-0804对小鼠S180肉瘤生长的抑制作用
剂量 | 给药方案 | 鼠数(只) | 平均体重(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率 | ||
组别 | mg/kg | 始/终 | 给药前 | 解剖时 | X±SD | % | |
对照 | 16/16 | 21.6 | 30.5 | 1.60±0.27 | |||
LLC-0804 | 3 | iv dl、4 | 8/8 | 21.6 | 29.3 | 1.13±0.36 | 29.3 |
LLC-0804 | 6 | 8/8 | 21.6 | 28.8 | 0.95±0.26 | 40.6* | |
LLC-0804 | 12 | 8/8 | 21.6 | 27.9 | 0.68±0.30 | 58.0* | |
卡铂 | 60 | 8/8 | 21.6 | 26 | 0.67±0.17 | 58.1* |
*P<0.01与对照组相比较
试验结果表明所发明的化合物LLC-0804明显抑制小鼠S180肉瘤的生长,抑制作用具有剂量依赖性,疗效明显好于卡铂。
(6)所发明的化合物对A549/ATCC活性
IC50(M) | 人肺癌A549/ATCC | 人肺癌A549 |
LLC-0804 | 7.55 | 3.27 |
卡铂 | >100 | 9.26 |
顺铂 | 5.66 | 0.35 |
A549/ATCC为对顺铂、卡铂等抗癌药耐受的多药耐药癌细胞株,我们所发明的化合物对A549/ATCC仍具有高的活性,IC50为7.55M,活性明显高于卡铂,与顺铂相当。
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