CN102079761A - 一种水溶性s,s-型庚铂衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型的水溶性S，S-型庚铂衍生物-顺式-[(4S，5S)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷·3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸合铂(II)]。它的制备包括(1)以L-酒石酸二乙酯为起始原料，通过缩合、氨解、LiAlH4还原反应，制备出所需的胺配体；(2)以K2[PtCl4]为起始原料，加入KI，转化成K2PtI4后，与胺配体(4S，5S)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷反应，制备出相应的二碘中间体，再与3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸等摩尔定量反应，得到目标化合物。本发明的化合物具有抗癌作用高于卡铂、庚铂和其R，R-型衍生物，毒性低于卡铂、庚铂和其R，R-型衍生物的特点，可用于临床治疗癌症。同时，它还具有水溶性好、稳定的优点，可以制成冻干粉剂或水溶液剂型。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的水溶性S，S-型庚铂衍生物-顺式-[(4S，5S)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷·3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸根合铂(II)](英文名：cis-[(4S，5S)-4，5-bis(aminomethyl)-2-isopropyl-1，3-dioxolane·(3-hydroxy-1，1-cyclobutanedicarboxylato)platinum (II)]及其作为抗癌药的用途，属于化学制药领域。
背景技术
癌症是一种严重威胁人类健康和生命的疾病，系继心血管疾病后的全球第二大死亡原因。近年来，仅我国每年癌症新发病例为220万、因癌症死亡人数为160万。化学疗法是目前临床对付癌症的三大手段之一，因此世界各国每年都投入大量人力、物力和财力进行化疗用的抗癌药物的研究和开发。在临床使用的上百种抗癌药中，铂类药物占有重要的地位，是治疗许多常见恶性肿瘤的首选药物[韩锐，孙燕主编.新世纪癌的化学预防与药物治疗.人民军医出版社，2005，北京；Galanski M.Recent developments in the field of anticancer platinum complexes.Recent Patents on Anti-cancer Drug Discovery，2006，1，285-295]。庚铂(Eptaplatin，Heptaplatin)是继顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)后的一个新型的铂类抗癌药，其化学名为：顺式-(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷·丙二酸合铂(II)，英文名：cis-[(4R，5R)-4，5-bis(aminomethyl)-2-isopropyl-1，3-dioxolane·(malonato)platinum(II)]。庚铂由韩国SK公司开发，于1999年底在韩国批准上市，商品名Sunpla，适应症为胃癌和非小细胞肺癌，[Jakuper M A，Galanski M.Tumour-inhibiting platinum complexes-state of art and future perspectives.Rev Physiol Biochem Pharmacol，2003，146，1-53；Nial J W，Shonagh W，Gemma E C，Rabbab O.The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials.Dalton Trans，2010 DOI：10.1039/c0dt00292e；Ryu M R，Paik S Y，Chung S M.Combined effect of Heptaplatin and ionizing radiation on human squamous carcinoma cell lines.Mol.Cells，2005，19(1)，143-148]。多年的临床使用证明[Lee K H，Hyun M S，Kim H K，et.al.Randomized，multicenter Phase III trialof Heptaplatin 1-hour infusion and 5-Fluorouracil combination chemotherapy comparing with cisplatin and 5-Fu.Cancer Res Treat，2009，41，12-18]，庚铂对胃癌的疗效高于顺铂和卡铂，在韩国正在替代顺铂和卡铂，在临床治疗胃癌中得到应用。同时，庚铂的载体胺结构独特，对耐受顺铂的一些癌细胞有效[Choi C H，Cha Y J，An C S，et.al.Molecular mechanisms of heptaplatin effective against cisplatin-resistant cancer cell lines：less involvement of metallothionein.CancerCell International 2004，4：6doi：10.1186/1475-2867-4-6]。目前SK公司正在西班牙进行临床试验，期望能在欧盟申请上市。现在国内有多家大的制药企业(如江苏恒瑞和北京双鹭等)正在仿制庚铂。但庚铂的肾毒性较大，是剂量限制毒性，许多病人不能耐受。因此，研制毒性小的、对胃癌有较高疗效的新型庚铂衍生物是目前铂类抗癌药研究的一个方向。如下为庚铂的结构式。
发明内容
庚铂属于R，R-型结构的化合物，比旋光度[α]D 25℃为-43--47°，水溶解度约5mg/ml。现有很多研究提示[王联红，龙启东，苟少华.抗肿瘤铂类配合物的研究进展.药物化学进展，2003，2，161-186]：铂类药物的肾毒性与其水溶性低密切相关。为了增加庚铂的水溶性、降低肾毒性，本研究组公开了一类水溶性的R，R-型庚铂衍生物[CN100413874C，ZL200610010756.X](见结构式)，水溶解度均大于25mg/ml。水溶性R，R-型的庚铂衍生物的化学结构如下：
进一步的研究试验表明[Liu Weiping，Lou Liguang，Chen Xizhu.A novel Eptaplatin-analogue with improved antitumor efficacy.The proceedings of the 4th International Conference on Platinum Metals，31 MAY-4 JUNE，2010，Berlin，Germany.]：其中的一个化合物LLC-0601(见下)对非小细胞肺癌A549、胃癌SGC-7901和肉瘤S180的体内抗肿瘤疗效高于庚铂(60mg/kg的剂量的抑瘤率与庚铂80mg/kg的剂量相当)，而且急性毒性和多次给药的毒性也明显小于庚铂，显示出良好的应用开发前景。水溶性R，R-型的庚铂衍生物LLC-0601的化学结构如下：
LLC-0601属于R，R-型铂类抗癌配合物。对于含双手性二胺的铂类抗癌配合物，普遍存在R，R-型结构的活性高于S，S-型的结构[Dufrane F，Galanski M.The relation between stereochemistry and biological activity of platinum(II)complexes chelated with chiral diamine ligands：an intricate problem.Curr Pharm Design，2007，13，2781-2794.]。目前已上市的两个手性药物奥沙利铂和庚铂，均属于R，R-型的结构。因此，近年来有关S，S-结构的铂类抗癌配合物研究和文献报道甚少。最近，我们合成和评价了一系列的S，S-型结构的水溶性庚铂衍生物(如下结构)，生物学试验结果显示，当R＝CH3或C2H5，其抗癌活性不如其对应的R，R型结构。然而，R＝CH(CH3)2时，其体内抗癌效果明显高于R，R-型结构的化合物LLC-0601，而且毒性小于LLC-0601。
上述结构为水溶性S，S-型的庚铂衍生物的化学结构，因此，作为本发明的化合物LLC-0601(S，S)，属于LLC-0601的光学异构体，也是水溶性S，S-型庚铂衍生物，中文化学名为：顺式-[(4S，5S)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷·3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸合铂(II)]，英文名：cis-[(4S，5S)-4，5-bis(aminomethyl)-2-isopropyl-1，3-dioxolane·(3-hydroxy-1，1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(II)]，具有如下化学结构：
本发明化合物的胺配体(4S，5S-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷可以采用下列反应路线来制备，即以L-酒石酸二乙酯为起始原料，通过缩合、氨解、LiAlH4还原反应，制备出所需的胺配体。
本发明化合物的制备方法是以K2[PtCl4]为起始原料，加入KI，转化成K2PtI4后，与胺配体(4S，5S)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷反应，制备出相应的二碘中间体，再与3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸银等摩尔定量反应，反应完全后过滤分离AgI，母液冷冻干燥得到粗品。粗品经水∶甲醇＝1∶1的体系中重结晶精制后得到纯品。所涉及的主要化学反应为：
本发明化合物体外对非小细胞肺癌A549、胃癌SGC-7901和NCI-N87、卵巢癌SK-OV-3、乳腺癌MX-1、前列腺癌LNcap等癌细胞株的增殖有明显的抑制作用，活性与LLC-0601和舒铂相当，大于卡铂。更重要的是，本发明化合物对人胃癌NCI-N87裸小鼠移植瘤的生长有明显的抑制作用，当剂量为120mg/kg时，抑制率51％，明显高于LLC-0601和卡铂。而且，对裸小鼠的体重影响最小，提示对动物的整体毒性小，显示出良好的临床应用前景。同时本发明化合物还具有水溶性高、稳定的优点。
附图说明
图1表示LLC-0601、LLC-0601光学对映体、卡铂、对人胃癌NCI-N87裸小鼠移植瘤的疗效，注：LLC-0601光学对映体即为LLC-0601(S，S)
图2表示LLC-0601、LLC-0601光学对映体、卡铂对荷瘤裸小鼠体重的影响，注：LLC-0601光学对映体即为LLC-0601(S，S)。
具体实施方式
(1)3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸银的制备
先按文献报道的方法[Inorganica Chimica Acta，2004，357，4452-4466]制备3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸(mp 151-152℃)。取3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸10g，溶于100ml的水中，用1mol/LNaOH调节pH＝5-6，加入100ml含130mmol AgNO3(过量5％)水溶液，得到3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸银沉淀，过滤收集，用水、乙醇洗涤后在60-70℃下真空干燥4小时，得到21.7g3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸银，产率94.2％。
(2)二碘中间体的制备
称取5g K2PtCl4(12mmol)溶于50ml水中，过滤除去不溶物，在30℃下，缓慢加入含KI 12g(72mmol)的水溶液50ml，避光反应1小时后，滴加12mmol(4S，5S)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷，得到黄色沉淀，过滤收集，用水、乙醇洗涤后在60℃下真空干燥4小时，分别得到二碘中间体7.0g，产率95％。
(3)本发明的化合物LLC-0601(S，S)的合成
取5g的二碘中间体，悬浮150ml水中，加入等摩尔量的3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸银3g，在40℃下搅拌反应16小时，检查反应完全后过滤除去AgI沉淀，母液冷冻干燥，得到白色晶体，在水∶乙醇＝1∶1的体系中重结晶提纯得到精品2.9克，产率66％，水溶性为25mg/ml.特征结构参数为：
FAB+-MS(m/e，RI)：527(M+，100％)，368(M+-C6H6O5，20％)，368(A2 +，60％)。高分辨质谱测得精确分子量为527.1129，对应分子式为C14H24N2O7Pt，与理论值一致。
IR(cm-1，KBr压片)：3225(s，vNH2)，2968-2896(w，vCH)，1623(ws，vas(COO))，1392(s，vs(COO))。
13C-NNR(dmso，ppm)：16.5，16.6(CH3，isopropyl)，31.4(CH，isopropyl)，41.8，41.9(2CH2，cyclobutane)，48.0，47.8(C-1，cyclobutane)，60.1(C-3，cyclobutane)，78.0，77.9(2CH2NH2)，79.5，79.6(C-4、C-5，1，3-dioxolane)，106.9(C-2，1，3-dioxolane)，177.3，177.4(2COO-)。
比旋光度[α]D 25℃：+38～+41°
这些参数符合所发明的配合物的化学结构。
(4)LLC-0601(S，S)对小鼠胃癌的疗效试验
●试验药物配制方法：LLC-0601(99.0％)、LLC-0601(S，S)(＞98.0％)、卡铂(99.2％)，均为白 色粉末，使用前用5％GS配成所需浓度。
●实验动物：BALB/cA-nude裸小鼠，6-7周，♀，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号：SCXK(沪)2007-0005。饲养环境：SPF级。
●实验步骤：裸小鼠皮下接种人胃癌NCI-N87细胞，待肿瘤生长至60-200mm3后，将动物随机分组(d0)。给药剂量和给药方案见表1。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100其中T、C为实验结束时的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。抑瘤率(1-T/C)％。
●试验结果：
从图1和表1的试验结果可知，LLC-0601(S，S)和LLC-0601均明显抑制人胃癌NCI-N87裸小鼠移植瘤的生长(P＜0.05)，相同的剂量它们的抑瘤率分别为51％、37％，而卡铂没有明显的抑瘤效果。从荷瘤裸小鼠体重变化(图2)显示，LLC-0601(S，S)的整体毒性明显小于LC-0601和卡铂，对小鼠的生长影响很小。
表1.LLC-0601、LLC-0601(S，S)、卡铂对人胃癌NCI-N87裸小鼠移植瘤的疗效
●结论：LLC-0601(S，S)优于LLC-0601和临床上广泛使用的抗癌药物卡铂。
Claims (4)
1.一种新型的水溶性S，S-型庚铂衍生物，其特征在于：化学名为：顺式-[(4S，5S)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷·3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸合铂(II)]，英文名：cis-[(4S，5S)-4，5-bis(aminomethyl)-2-isopropyl-1，3-dioxolane·(3-hydroxy-1，1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(II)，化学结构式为：
2.权利要求1化合物在制备抗癌药物中的应用。
3.权利要求1化合物制成冻干粉剂或水溶液剂型。
4.权利要求1化合物的制备方法，其特征在于由以下步骤构成：
(1)以L-酒石酸二乙酯为起始原料，通过缩合、氨解、LiAlH4还原反应，制备出所需的胺配体；
(2)以K2[PtCl4]为起始原料，加入KI，转化成K2PtI4后，与胺配体(4S，5S)-4，5-双(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧环戊烷反应，制备出相应的二碘中间体，再与3-羟基-1，1-环丁烷二羧酸等摩尔定量反应，得到目标化合物。
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