CN101245083A - 一种包含1,3-二氧戊环结构的铂配合物及其合成方法和用途 - Google Patents
一种包含1,3-二氧戊环结构的铂配合物及其合成方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种新的包含1，3－二氧戊环结构的铂类化合物及其合成方法和用途。该铂配合物的结构式如图，其中R为苯基或邻氟苯基，X为氯或共同形成丙二酸结构。本发明还提供了上述包含1，3－二氧戊环结构的铂配合物的合成方法。本发明的铂类化合物在进行体外细胞活性实验时表明，它们对人结肠癌细胞珠(HCT－8)有明显比庚铂较强的抑制活性。
Description
技术领域：
本发明涉及一种新的包含1，3-二氧戊环结构的铂类化合物及其合成方法和用途。
背景技术：
庚铂是新一代铂类抗肿瘤药，于1999年在韩国首次上市，其抗肿瘤指数值较顺铂、卡铂高，与顺铂相比有统计学显著意义(P＜0.05)，表明本品抗肿瘤活性优于顺铂，而与卡铂同等，本品对胃腺癌SNU-5细胞株的抗肿瘤指数较高，约为顺铂的4.6倍，因此本品是一种治疗指数较高的铂类抗肿瘤药，尤其是对目前国内癌死亡率为第一位的胃癌和第三位的肺癌疗效较好。
发明内容：
本发明的目的是提供一种包含1，3-二氧戊环结构的铂配合物；本发明的另一目的是提供上述配合物的合成方法；本发明还有一个目的是提供上述配合物在制备治疗癌症药物中的应用。
本发明的技术方案为：为了发现比庚铂抗肿瘤活性更好的新化合物，对庚铂进行结构修饰。已有的相关文献报导的庚铂类似物中1，3-二氧戊环的2位取代基都为脂肪烃，考虑到在化合物结构中引入芳香簇取代基可提高脂溶性，从而有利于它们穿过细胞膜，我们设计了研究2位为芳香烃取代的庚铂类似物，同时考虑到氟原子容易形成氢键的特点，我们还设计了一系列氟取代的2-芳香基团的庚铂类似物，并比较它们与庚铂之间的抗肿瘤活性。
本发明的技术方案为：一种包含1，3-二氧戊环结构的铂配合物，其特征在于结构式为：
其中R为苯基或邻氟苯基，X为氯或共同形成丙二酸结构。
本发明还提供了上述包含1，3-二氧戊环结构的铂配合物的合成方法：其具体步骤如下：
①将苯甲醛或邻氟苯甲醛与等摩尔的D-酒石酸二乙酯溶于正己烷中，加入5％-10％相对于苯甲醛或邻氟苯甲醛摩尔量的硫酸氢钾作为催化剂，回流带水，反应2-4小时，加水后，分出正己烷层，干燥后蒸除正己烷得中间体2，3-氧-亚苄基-D-酒石酸二乙酯或2，3-氧-亚邻氟苄基-D-酒石酸二乙酯；
②将步骤①得到的产物溶于乙醇溶液中，搅拌下鼓入氨气，20-60℃反应3-6小时，停止反应，蒸除乙醇，粗品用二氯甲烷/石油醚重结晶得中间体(4R，5R)-4，5-双(甲酰胺)-2-苯基-1，3-二氧戊烷或(4R，5R)-4，5-双(甲酰胺)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊烷；
③将步骤②得到得产物加入到氢化铝锂的乙醚溶液中，氢化铝锂的用量为3-5倍摩尔量的，回流反应20-50小时后，向反应液中加入水后分出乙醚层，蒸干乙醚后，经柱层析得纯品中间体(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环(GB-2-2)或(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环；
④将步骤③得到得产物滴加至氯亚铂酸钾水溶液中，氯亚铂酸钾的用量为1倍摩尔量的，20-50℃搅拌反应3-10小时得产物(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂或(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂；或者是将得产物(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂或(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂与等摩尔的丙二酸二银加入到水溶液中，60-100℃下闭光反应20-40小时后，过滤去除氯化银，母液浓缩后的初品，用水重结晶后的产物顺式-丙二酸根(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环合铂或顺式-丙二酸根(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环合铂。具体反应式如下：
其中步骤①中所述的催化剂为硫酸氢钾；催化剂的加入量为苯甲醛或邻氟苯甲醛摩尔量的5％-10％。步骤③中氢化铝锂的用量为3-5倍步骤②得到的产物的摩尔量；步骤④中氯亚铂酸钾的用量与步骤③得到产物等摩尔量。
本发明还提供了上述的化合物在制备治疗癌症药物中的应用。
有益效果：
本发明的铂类化合物在进行体外细胞活性实验时表明，它们对人结肠癌细胞珠(HCT-8)有明显比庚铂较强的抑制活性。
具体实施方式：
实施例1：顺式-(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂(1)和顺式-丙二酸根-(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环合铂(2)的合成。
(1)2，3-氧-亚苄基-D-酒石酸二甲酯的合成：
向10mL环己烷中加入KHSO4 0.4g苯甲醛21.2g D-酒石酸二乙酯32g.加热回流，并用分水器分水TLC监控(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)反应至终点，加入水洗涤后干燥环己烷层，蒸干环己烷层得油状物2，3-氧-亚苄基-D-酒石酸二甲酯，无需纯化直接进行下一步反应。
(2)(4R，5R)-4，5-双(甲酰胺)-2-苯基-1，3-二氧戊环的合成：
上述油状物溶于300mL无水乙醇中，搅拌下鼓入氨气(氨气由浓氨水滴加到氢氧化钠中产生)，TLC监控反应，约3h反应完全。蒸干乙醇溶剂得到油状物用二氯甲烷/石油醚重结晶的白色晶体状产物。MS-ESI m/z 237[M+H]+，259[M+Na]+，490[2M+NH4]+，495[2M+Na]+.1H NMR(500MHz，CDCl3，)δ：7.50-7.52(m，5H)，6.02(s，1H)，4.18(s，2H).
(3)(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环的合成：
向500mL三口瓶中加入19.0g(0.50mol)氢化铝锂，100mL无水THF，回流30min，冷至室温，缓慢加入上述步骤(2)产物18g，加料完毕，加热回流，TLC监测反应进程，反应毕，冷至室温.依次滴加50mL乙酸乙酯，50mL蒸馏水，30mL4mol/L的氢氧化钠.过滤去除不溶物，滤饼用乙醚洗涤(100mL×3)，滤液用乙醚萃取(100mL×3)，合并乙醚溶液，用无水硫酸镁干燥，减压旋干溶剂后得30.2g淡黄色油状物，经硅胶株层析纯化后得产物。MS-ESI m/z 209[M+H]+，192[M-NH2]+.1H NMR(500MHz，CDCl3，)δ：7.39-7.50(m，4H)，5.94(s，1H)，3.93-3.98(m，2H)，2.89-2.99(m，4H).
(4)顺式-(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂(1)的合成
氯亚铂酸钾415mg溶于10ml水中，搅拌下于热水浴中滴加(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环208mg溶于5ml水的溶液。滴毕撤去热水浴，继续搅拌4h，出现大量白色固体，过滤的产物1。MS-ESI m/z 509[M+Cl]-，533[M+Ac]-，983[2M+Cl]-.1H NMR(300MHz，DMSO-D6+D2O，)δ：7.35-7.45(m，5H)，5.90-5.95(m，1H)，4.64-4.68(m，2H)，2.49-3.25(m，4H).
(5)顺式-丙二酸根-(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环合铂(2)的合成
在5ml水中加入上述顺式-(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂235mg，AgNO3 168mg室温下搅拌20h，过滤去除氯化银，滤液中加入丙二酸二钠室温下搅拌5h后，过滤得产物2。MS-ESI m/z 527[M+Na]+，1H NMR(300MHz，DMSO-D6+D2O，)δ：7.40-7.46(m，5H)，5.96(s，1H)，5.42-5.64(m，4H).4.57-4.78(m，2H)，3.03(s，2H)，2.68-2.72(m，4H).
实施例2：顺式-(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂(3)和顺式-丙二酸根-(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环合铂(4)的合成。
(1)2，3-氧-亚邻氟苄基-D-酒石酸二乙酯的合成
向10mL环己烷中加入KHSO4 0.4g苯甲醛21.2gD-酒石酸二乙酯32g.加热回流，并用分水器分水.TLC监控(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)反应至终点，加入水洗涤后干燥环己烷层，蒸干环己烷层得油状物2，3-氧-亚邻氟苄基-D-酒石酸二乙，无需纯化直接进行下一步反应。
(2)(4R，5R)-4，5-双(甲酰胺)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊烷的合成
上述油状物溶于300mL无水乙醇中，搅拌下鼓入氨气(氨气由浓氨水滴加到氢氧化钠中产生)，TLC监控反应，约3h反应完全。蒸干乙醇溶剂得到油状物用二氯甲烷/石油醚重结晶的白色晶体状产物(4R，5R)-4，5-双(甲酰胺)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊烷.MS-ESI m/z 255[M+H]+，277[M+Na]+，531[2M+Na]+.
(3)(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环的合成
向500mL三口瓶中加入19.0g(0.50mol)氢化铝锂，100mL无水THF，回流30min，冷至室温，缓慢滴入上述16.7g溶于100mL四氢呋喃的溶液.调节滴加速度让其缓慢回流，滴毕，加热回流，TLC监测反应进程，反应毕，冷至室温.依次滴加50mL乙酸乙酯，50mL蒸馏水，30mL 4mol/L的氢氧化钠.过滤去除不溶物，滤饼用乙醚洗涤(100mL×3)，滤液用乙醚萃取(100mL×3)，合并乙醚溶液，用无水硫酸镁干燥，减压旋干溶剂后得30.2g淡黄色油状物，经硅胶株层析纯化后得产物(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环.MS-ESI m/z 227[M+H]+，210[M-NH2]+.1H NMR(500MHz，CDCl3，)δ：7.56-7.59(m，1H)，7.34-7.36(m，1H)，7.16-7.19(m，1H)，7.04-7.08(m，1H)，6.21(s，1H)，3.96-3.99(m，2H)，2.91-3.05(m，4H).
(4)顺式-(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂(3)的合成
氯亚铂酸钾415mg溶于10ml水中，搅拌下于热水浴中滴加(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环226mg溶于5ml水的溶液。滴毕撤去热水浴，继续搅拌4h，出现大量白色固体，过滤的产物3。MS-ESI 491 509[M+Cl]-，533[M+Ac]-，983[2M+Cl]-.1H NMR(500MHz，DMSO-D6+D2O，)δ：7.23-7.63(m，4H)，6.26-6.28(m，1H)，4.28-4.98(m，2H)，2.87-3.44(m，4H)。
(5)顺式-丙二酸根-(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环合铂(4)的合成
在5ml水中加入上述顺式-(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂245mg，AgNO3 168mg室温下搅拌20h，过滤去除氯化银，滤液中加入丙二酸二钠室温下搅拌5h后，过滤得产物4。MS-ESI 522[M-H]-，557[M+Cl]-，584[M+Ac]-.1H NMR(500MHz，DMSO-D6+D2O，)δ：7.46-7.62(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，6.22(s，1H)，2.87-3.44(m，4H)，5.33-5.60(m，4H)，4.54-4.86(m，2H)，3.09(s，2H)，2.89-2.93(m，4H)。
所得到的铂类化合物对人结肠癌细胞(HCT-8)的抑制活性(表1)
表1庚铂衍生物对人结肠癌细胞珠HCT-8的抑制活性。
从表1可以看出化合物1和3对人结肠癌细胞珠HCT-8的抑制活性明显强于庚铂。
Claims (5)
1、一种包含1，3-二氧戊环结构的铂配合物，其特征在于结构式为：
2、一种如权利要求1所述的铂配合物的合成方法，其具体步骤如下：
①将苯甲醛或邻氟苯甲醛与等摩尔的D-酒石酸二乙酯溶于正己烷中，加入催化剂，回流带水，反应2-4小时，加水后，分出正己烷层，干燥后蒸除正己烷得中间体2，3-氧-亚苄基-D-酒石酸二乙酯或2，3-氧-亚邻氟苄基-D-酒石酸二乙酯；
②将步骤①得到的产物溶于乙醇溶液中，搅拌下鼓入氨气，20-60℃反应3-6小时，停止反应，蒸除乙醇，粗品用二氯甲烷/石油醚重结晶得中间体(4R，5R)-4，5-双(甲酰胺)-2-苯基-1，3-二氧戊烷或(4R，5R)-4，5-双(甲酰胺)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊烷；
⑨将步骤②得到得产物加入到氢化铝锂的乙醚溶液中，回流反应20-50小时后，向反应液中加入水后分出乙醚层，蒸干乙醚后，经柱层析得纯品中间体(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环(GB-2-2)或(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环；
④将步骤③得到得产物滴加至氯亚铂酸钾水溶液中，20-50℃搅拌反应3-10小时得产物(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂或(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂；或者是将得产物(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂或(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂与等摩尔的丙二酸二银加入到水溶液中，60-100℃下闭光反应20-40小时后，过滤去除氯化银，母液浓缩后的初品，用水重结晶后的产物顺式-丙二酸根(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环合铂或顺式-丙二酸根(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环合铂。
3、根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤①中所述的催化剂为硫酸氢钾；催化剂的加入量为苯甲醛或邻氟苯甲醛摩尔量的5％-10％。
4、根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤③中氢化铝锂的用量为3-5倍步骤②得到的产物的摩尔量；步骤④中氯亚铂酸钾的用量与步骤③得到产物等摩尔量。
5、一种如权利要求1所述的化合物在制备治疗癌症药物中的应用。
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