CN103183708A

CN103183708A - 福沙吡坦二甲葡胺的制备方法

Info

Publication number: CN103183708A
Application number: CN2011104576064A
Authority: CN
Inventors: 何春生; 陶元志; 陆宇伟; 刘文虎; 高苇; 姚书扬; 徐赟; 冯志祥
Original assignee: Shanghai Haini Pharm Co Ltd Yangzijiang Pharm Group
Current assignee: Shanghai Haini Pharm Co Ltd Yangzijiang Pharm Group
Priority date: 2011-12-31
Filing date: 2011-12-31
Publication date: 2013-07-03

Abstract

本发明提供了一种福沙吡坦二甲葡胺的制备方法，该方法在双(三甲基硅基)氨基钠存在下，阿瑞吡坦与焦磷酸四苄酯在四氢呋喃中缩合反应，得到双-O-苯基磷酸酯，再和甲醇升温反应得到单-O-苯基磷酸酯，最后经氢化反应制得福沙吡坦二甲葡胺。本发明方法操作简便，条件温和，成本低，收率高，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

Description

福沙吡坦二甲葡胺的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备，具体涉及用于治疗肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物福沙吡坦二甲葡胺制备方法。

背景技术

化疗是目前恶性肿瘤治疗的常用方法之一，然而化疗药物引起的恶心呕吐(CINV)不良反应比较严重，化疗的副反应已成为临床面临的严峻问题；如果对于这些不良反应的控制不理想，将会影响患者的生活质量，进一步降低治疗的依从性。

福沙吡坦二甲葡胺与阿瑞吡坦属于人P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高的亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号的作用机制发生止吐作用。如与其它止吐药联用进行静脉注射，可以防治抗癌药化疗(包括大剂量顺铂)初始和反复用药引起的急性和滞后的恶心和呕吐。阿瑞吡坦对5-羟色胺(5-HT3)、多巴胺和糖皮质激素受体极微弱或无亲和性，用于治疗化疗诱导的恶心和呕吐及术后恶心和呕吐。福沙吡坦二甲葡胺是阿瑞吡坦(aprepitant)口服制剂的前体药物，注射后在体内迅速转化成阿瑞吡坦。福沙吡坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的结构式如下：

有关福沙吡坦二甲葡胺的制备方法已有文献报道。如：

福沙吡坦二甲葡胺的合成工艺(J.Med.Chem.2000，43，1234-1241)以阿瑞吡坦为原料，通过两步反应，直接得到福沙吡坦二甲葡胺(反应式如下)。

该工艺虽然合成简单，但是中间产物不经过纯化，导致最终产物的后处理繁琐，要经过多次的萃取，重结晶等，收率不高(86％)，生产成本较高，不适合工业化生产。专利US 2007/0265442报道的合成工艺中，以阿瑞吡坦为原料，经过两步反应，得到中间体2，接着经过Pd/C，H₂还原，得到目标产物福沙吡坦二甲葡胺(反应式如下)。

该工艺采用分步法，得到中间体2，但其收率比较低(78％)，而且Pd/C，H₂还原时，反应时间长，工业化生产成本过高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述不足之处，研究设计反应步骤简单，收率高，易于工业化生产的制备福沙吡坦二甲葡胺的方法。

本发明提供了一种福沙吡坦二甲葡胺的制备方法，该方法包括下列步骤：

(1)在双(三甲基硅基)氨基钠存在下，阿瑞吡坦与焦磷酸四苄酯在四氢呋喃中缩合反应，得到双-O-苯基磷酸酯，反应式如下：

在步骤(1)中，所述阿瑞吡坦/双(三甲基硅基)氨基钠/焦磷酸四苄酯的摩尔比为1.0/1.0/1.0-1.0/4.0/2.0，优选摩尔比为1.0/2.0/1.4；反应温度为-10-10℃，优选0℃。

(2)向反应容器中加入步骤(1)得到的双-O-苯基磷酸酯和甲醇，升温反应得到单-O-苯基磷酸酯，反应式如下：

在步骤(2)中，所述反应温度为30-60℃，优选45℃；双-O-苯基磷酸酯和甲醇比例1/2-1/6(W/V g/mL)，优选1/4(W/V g/mL)。

(3)向含甲醇/水的反应容器中，加入钯/炭(Pd/C)，步骤(2)得到的单-O-苯基磷酸酯，以及N-甲基-D-葡糖胺，氢化反应后得到福沙吡坦二甲葡胺，反应式如下：

在步骤(3)中，所述单-O-苯基磷酸酯/N-甲基-D-葡胺的摩尔比为1/1-1/3，优选1/2；甲醇/水比例为10/1-40/1(V/V mL/mL)，优选20/1(V/V mL/mL)；所述Pd/C中Pd的含量为5wt％-15wt％(g％)，优选10wt％(g％)；Pd/C与单-O-苯基磷酸酯的质量比为1/2-1/20(W/Wg/g)，优选的为1/10(W/W g/g)；所述氢化压力为30-50MPa，优选40MPa；所述反应温度为20-40℃，优选温度为28℃。

所述步骤(1)制备中间体1的加料顺序为：阿瑞吡坦和双(三甲基硅基)氨基钠溶解在四氢呋喃中，滴加焦磷酸四苄酯，反应结束后通过饱和NaHCO₃猝灭反应，得到双-O-苯基磷酸酯，不需进一步纯化，可直接于甲醇中回流，析出沉淀，得到单-O-苯基磷酸酯，收率达95％。

在制备目标产物福沙吡坦二甲葡胺时，以纯化的单-O-苯基磷酸酯，在室温下通过Pd/C，氢化还原，缩短反应时间，可使反应完全，经过简单的重结晶，得到很好的收率和纯度。

本发明方法操作简便，条件温和，成本低，收率高，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本法明。本发明实施例的制备方法仅仅用于说明本发明，而不是本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施例1制备双-O-苯基磷酸酯

在500mL的四口烧瓶中，阿瑞吡坦(20.0g，37.5mmol)溶于150mL的无水四氢呋喃中，配制含0.5M的双(三甲基硅基)氨基钠无水四氢呋喃溶液(250mL)，在氩气保护下滴加到阿瑞吡坦溶液中，滴加过程温度保持在＜5℃。滴加完毕，降温至0℃，反应30min。另将焦磷酸四苄酯(28.0g，52.1mmol)溶于50mL无水四氢呋喃中，并将此溶液滴加到上述反应液中，滴加过程温度保持在＜10℃。滴加完毕，降温至0℃，TLC跟踪，反应1h，反应完全。加入200mL饱和NaHCO₃，猝灭反应，取水相，用乙酸乙酯萃取两次(100mL×2)，合并所得有机相。再依次用10％KHSO₄(200mL×2)，饱和NaHCO₃(200mL×2)，饱和NaCl(200mL×2)洗涤有机相各两次，所得有机相用无水Na₂SO4(40g)干燥，室温下(25℃)减压旋干乙酸乙酯，得40g粘稠状固体，即为双-O-苯基磷酸酯，双-O-苯基磷酸酯不需纯化，直接进行实施例2的反应。

实施例2制备单-O-苯基磷酸酯

在500mL的单口烧瓶中，加入甲醇(150mL)溶解实施例1的双-O-苯基磷酸酯40g，升温至45℃，反应4h，析出大量白色沉淀，TLC检测跟踪，直至双-O-苯基磷酸酯反应完全，停止反应，过滤得白色固体，即为单-O-苯基磷酸酯，(25.1g，实施例1，2总收率：95％)。纯度＞98％；

¹H NMR(DMSO-d6，500MHz，ppm)δ7.86(s，1H)，7.52(brs，2H)，7.34～7.29(m，7H)，7.08(t，J＝8.5，2H)，5.01～4.94(m，2H)，4.36(s，1H)，4.13(t，J＝15.0，2H)，3.63(s，1H)，3.54(d，J＝20.0，2H)，3.17(s，1H)，2.82(t，J＝15.0，2H)，1.43(d，J＝6.6，3H).ESI-MS 705.1(M+H，100％)。

实施例3制备福沙吡坦二甲葡胺

在2L的催化氢化反应釜里，加入2.0g 10％Pd/C，在0.4MPa，室温下(28℃)，氢化0.5h，接着加入实施例2中的单-O-苯基磷酸酯(20.0g，28.4mmol)，N-甲基-D-葡胺(11.1g，56.9mmol)，甲醇(200mL)，水(10mL)，使其固体完全溶解；体系在在0.4MPa，室温下(28℃)，氢化反应4h，TLC分析，原料反应完全，停止反应。硅藻土过滤掉Pd/C，甲醇(400mL)冲洗硅藻土，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在35℃下真空浓缩，得粗产物福沙吡坦二甲葡胺。粗产物完全溶解于甲醇(100mL)中，快速滴入异丙醇(600mL)中，析出大量白色沉淀，隔绝空气抽滤，得白色滤饼，室温(28℃)下真空油泵减压干燥4h，得到白色固体(25.1g，收率：90％)，即为目标产物福沙吡坦二甲葡胺。纯度＞99.7％。¹H NMR(CD₃OD，500MHz，ppm)δ7.74(s，1H)，7.56(br s，2H)，7.34(s，2H)，7.08(t，J＝8.5，2H)，4.38(d，J＝2.2，1H)，4.19-4.25(m，3H)，3.42-3.83(m，14H)，3.12-3.30(m，4H)，2.98(d，J＝10.3，1H)，2.84(d，J＝13.9，1H)，2.72(s，6H)，1.43(d，J＝6.6，3H)；¹³CNMR(CD3OD，125MHz，ppm)δ163.9，158.9，147.5，145.9，134.8，132.7，132.3，127.7，124.5，122.3，116.2，97.1，73.6，72.6，72.4，72.0，70.4，69.9，64.7，60.5，53.5，53.1，52.3，34.4，22.7.ESI-MS 615.0(M+H，100％)。

Claims

1.福沙吡坦二甲葡胺的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

；

(3)向含甲醇/水的反应容器中，加入钯/炭，步骤(2)得到的单-O-苯基磷酸酯，以及N-甲基-D-葡糖胺，氢化反应后得到福沙吡坦二甲葡胺，反应式如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)阿瑞吡坦/双(三甲基硅基)氨基钠/焦磷酸四苄酯的摩尔比为1.0/1.0/1.0-1.0/4.0/2.0，反应温度为-10-10℃。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)阿瑞吡坦/双(三甲基硅基)氨基钠/焦磷酸四苄酯的摩尔比为1.0/2.0/1.4，反应温度为0℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的制备顺序为：阿瑞吡坦和双(三甲基硅基)氨基钠溶解于四氢呋喃中，滴加焦磷酸四苄酯，反应结束后通过饱和NaHCO₃猝灭反应，乙酸乙酯萃取干燥得到双-O-苯基磷酸酯。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)双-O-苯基磷酸酯和甲醇比例为1/2-1/6W/V，反应温度为30-60℃。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)双-O-苯基磷酸酯和甲醇比例为1/4W/V，反应温度为45℃。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，步骤(3)中，所述单-O-苯基磷酸酯/N-甲基-D-葡胺的摩尔比为1/1-1/3，甲醇/水比例为10/1-40/1V/V，所述Pd/C中Pd的含量为5wt％-15wt％；Pd/C与单-O-苯基磷酸酯的质量比为1/2-1/20W/W，氢化压力为30-50MPa，反应温度为20-40℃。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，甲醇/水比例为20/1V/V；所述Pd/C中Pd的含量为10wt％，Pd/C与单-O-苯基磷酸酯的质量比为1/10W/W；所述氢化压力为40MPa；反应温度为28℃。