CN109608498A - 一种福沙匹坦超临界反应制备方法 - Google Patents
一种福沙匹坦超临界反应制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109608498A CN109608498A CN201811591392.8A CN201811591392A CN109608498A CN 109608498 A CN109608498 A CN 109608498A CN 201811591392 A CN201811591392 A CN 201811591392A CN 109608498 A CN109608498 A CN 109608498A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fosaprepitant
- supercritical reaction
- reaction preparation
- tank
- raw material
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims abstract description 46
- BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N fosaprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NC(=O)N(P(O)(O)=O)N1 BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960002891 fosaprepitant Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 33
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 7
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0006—Controlling or regulating processes
- B01J19/0013—Controlling the temperature of the process
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0053—Details of the reactor
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0053—Details of the reactor
- B01J19/0066—Stirrers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/28—Moving reactors, e.g. rotary drums
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J3/00—Processes of utilising sub-atmospheric or super-atmospheric pressure to effect chemical or physical change of matter; Apparatus therefor
- B01J3/002—Component parts of these vessels not mentioned in B01J3/004, B01J3/006, B01J3/02 - B01J3/08; Measures taken in conjunction with the process to be carried out, e.g. safety measures
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J3/00—Processes of utilising sub-atmospheric or super-atmospheric pressure to effect chemical or physical change of matter; Apparatus therefor
- B01J3/04—Pressure vessels, e.g. autoclaves
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
- B01J2219/00051—Controlling the temperature
- B01J2219/00074—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids
- B01J2219/00076—Controlling the temperature by indirect heating or cooling employing heat exchange fluids with heat exchange elements inside the reactor
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
- B01J2219/00162—Controlling or regulating processes controlling the pressure
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种福沙匹坦超临界反应制备方法，解决了现有的福沙匹坦超临界反应制备中在搅拌时效率不高，反应和过滤在不同设备上分开进行，操作周期长的问题。本发明包括加料、置换空气、充入氢气和二氧化碳、加热搅拌进行超临界反应、溶剂溶解反应生成物以及过滤步骤。本发明具有搅拌效率高、制备周期短等优点。
Description
技术领域
本发明涉及福沙匹坦制备技术领域，具体涉及一种福沙匹坦超临界反应制备方法。
背景技术
福沙匹坦又称福沙吡坦，是由默克公司研发的一种NK1受体拮抗剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用，于2008年美国FDA批准上市，其结构如下式Ⅰ所示。
在现有技术中，制备福沙匹坦的方法一般会通过加入钯碳到原料中进行催化氢化，但由于常规条件下催化氢化为气、液、固非均相反应，原料与催化剂之间的接触面积很有限，为了使得催化氢化反应彻底进行，一般会在原料中加入重量百分比为5％-20％贵重催化剂钯碳，贵金属价格昂贵，导致生产成本高，贵重金属浪费严重等不利因素；同时成品中重金属钯残留较多；并且由于反应是在抗衡离子的存在下进行，在催化氢化脱苄基保护的同时，不可避免地发生了脱卤等副反应，产生的脱氟等杂质(式V)大，精制去除非常困难。
为解决这些问题，在专利CN105254668B中首次提出了采用超临界流体反应法来制备福沙匹坦及其盐类，其制备方法是将如下Ⅱ式经过加入催化剂钯碳和氢气在超临界二氧化碳为溶剂的作用下进行反应，其中Bn是苄基，由于氢气能与超临界二氧化碳流体混溶，消除了从气相到超临界相的传质阻力，增加了催化剂表面上氢的浓度，使反应速度迅速提高，大大减少了钯碳的使用。
但是在该制备方法中，超临界反应后需要将反应产物从超临界设备中取出，加入醇类溶剂进行部分溶解，并经过过滤、析晶和干燥得到福沙匹坦，这样造成工艺操作流程长，设备多且分散，而且现有设备在搅拌反应时，搅拌效率不高，需要单独的过滤设备进行过滤，操作时间长。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：现有的福沙匹坦超临界反应制备中在搅拌时效率不高，反应和过滤在不同设备上分开进行，操作周期长。
本发明提供了解决上述问题的一种福沙匹坦超临界反应制备方法。
本发明通过下述技术方案实现：
一种福沙匹坦超临界反应制备方法，包括如下步骤：
步骤一：开启驱动电机，所述内罐相对外罐缓慢旋转；
步骤二：分别通过原料和催化剂入口向内罐中加入原料和催化剂；
步骤三：从二氧化碳入口通入二氧化碳置换罐体中的空气；
步骤四：从氢气入口通入氢气形成氢气分压为0.5-0.8MPa；
步骤五：从二氧化碳入口通入二氧化碳使得罐体内气压为13-15MPa；
步骤六：开启加热元件，使得罐内温度为31-40℃；
步骤七：调节驱动电机转速为800-1200rpm，搅拌反应1-2小时。
本发明优选一种福沙匹坦超临界反应制备方法，上述步骤七之后还包括步骤八，所述步骤八为：从溶剂入口通入有机溶剂，在搅拌条件下对反应生成物进行溶解。
本发明优选一种福沙匹坦超临界反应制备方法，所述步骤八之后还包括步骤九，所述步骤九的为：打开控制开关，使得溶解后的滤液通过过滤网并由管道流入到所述外罐的下端空间中。
本发明优选一种福沙匹坦超临界反应制备方法，所述步骤八通入有机溶剂之前先进行卸压至所述罐体内的压力为0.5-5MPa。
本发明优选一种福沙匹坦超临界反应制备方法，所述步骤九之后还包括步骤十，所述步骤十为：打开出料口二，释放滤液和剩余压力。
本发明优选一种福沙匹坦超临界反应制备方法，所述内罐的侧壁呈外凸的弧形结构，所述搅拌桨水平朝向所述弧形结构的内凹部。
本发明优选一种福沙匹坦超临界反应制备方法，所述搅拌桨为两个且其底部分别设置朝向所述弧形结构内凹部的子叶片。
本发明优选一种福沙匹坦超临界反应制备方法，所述搅拌轴位于所述内罐的一段的内部设置加热元件。
本发明优选一种福沙匹坦超临界反应制备方法，所述原料为阿瑞匹坦磷酸二苄酯，所述催化剂为5％-10％的钯碳，所述钯碳的加入量为阿瑞匹坦磷酸二苄酯重量的0.25％-1％。
本发明使用的超临界反应装置，括罐体和盖体，所述罐体包括内罐和外罐，所述盖体与所述外罐的顶部可拆卸密封连接，所述内罐的底部边沿与所述外罐滑动连接，所述内罐的底板中部连接有转动轴，所述转动轴向下延伸至所述罐体外并连接驱动电机，所述内罐的侧壁呈外凸的弧形结构，所述盖体上静密封有搅拌轴，所述搅拌轴的底端连接搅拌桨，所述搅拌轴向下延伸至所述内罐中，所述搅拌桨水平朝向所述弧形结构的内凹部，所述盖体上设置多个入口和卸压口。
所述入口包括二氧化碳入口、氢气入口、溶剂入口和原料和催化剂入口。
将超临界反应装置设置为内外罐结构，所述内罐与所述外罐滑动连接，而内罐的底部连接有转动轴和驱动电机，即内罐在驱动电机驱动作用下，会相对外罐进行旋转，在旋转过程中，会产生离心力，进入到内罐的原料会在离心力的作用下向弧形结构的内凹部移动，并由于离心力而贴在弧形结构的侧壁上，而且主要集中在内凹部，而随着旋转的进行，搅拌轴和搅拌桨与盖体是固定不动的，当内罐旋转时，搅拌轴和搅拌桨会相对内罐旋转，对原料起到搅拌作用，所述搅拌桨水平朝向所述弧形结构的内凹部，在原料集中在弧形结构内凹部时，搅拌桨在相对内罐转动时会将内凹部的原料推走，这样内凹部上部的原料就会由于失去内凹部中部的原料支撑而下落，而下落的原料又会在离心力的作用下向四周运动，这样整个内罐中的原料就会起到连续翻动的作用，搅拌效果好。
优选地，所述搅拌轴的内部设置加热元件。
在热量产生后，靠近所述搅拌轴的二氧化碳气体首先被加热到超临界温度，此时的二氧化碳的扩散速度类似气体，而随着内罐的旋转产生离心力，会加速二氧化碳超临界流体的扩散，从而加速了温度升高。
优选地，所述内罐位于所述外罐中部，所述内罐的底部设置出料口一，所述外罐的底部设置出料口二，内罐中搅拌反应完全的反应产物可以通过出料口一而进入到外罐的下部，经过处理后又可通过出料口二排出到罐体外。
优选地，所述底板包括过滤网和与所述过滤网底部固定连接的实心板，所述实心板的中部连接转动轴，所述过滤网的孔径小于原料的粒径，在超临界反应过程中，通入二氧化碳和氢气后，氢气与原料在钯炭催化剂的作用下反应，原料、钯炭和反应产物均会停留在过滤网的上面。
优选地，所述底板为锥体结构，所述椎体结构的锥顶异于所述底板中部的位置。
优选地，所述锥顶处动密封连接管道，所述管道的一段向外弯折伸出所述外罐外并在该段的管道上设置控制开关。
当超临界反应完成后，加入溶剂对反应产物进行溶解，溶解后的反应物液体会进入到过滤网下，在控制开关打开之前，溶剂会与反应产物充分搅拌和溶解，当溶解完成后，打开控制开关，使得溶液通过过滤网和管道向外罐的下部流动，起到过滤的作用，而当把外罐底部的出料口二打开后，外罐的下部的压力逐渐减小，而过滤网上部的气体向下部出料口二运动，使得过滤网上存在一定的压力利于溶液过滤而留下钯炭和未溶解完全的物质。
所述动密封采用现有技术。
优选地，所述内罐的顶部边沿设置凸缘，所述外罐的上部侧壁边沿设置凹槽，所述凸缘位于所述凹槽中，由于内罐要相对外罐转动，没有完全密封，在投入原料时，设置凸缘和凹槽的扣合结构有利于防止原料粉体进入到内罐和外罐之间的缝隙中。
优选地，所述内罐的底部边沿设置滑台，所述外罐上设置环形滑槽，所述滑台用于在环形滑槽中滑动。
优选地，所述滑台的个数至少为3个且沿所述内罐的底部边沿间隔均匀分布，所述滑台的底部设置滚珠，这样可以减少摩擦，使得内罐的旋转更节能。
优选地，所述搅拌桨为两个且其底部分别设置朝向所述弧形结构内凹部的子叶片，子叶片可以辅助搅动内凹部下端的原料，使得内凹部上端的原料能下落翻动，实现更均匀高效的搅拌。
本发明具有如下的优点和有益效果：
1.本发明通过将内罐设置为外凸的弧形结构且可相对外罐转动，而搅拌桨与盖体固定连接，原料在反应过程中会受到离心力和搅拌桨的搅拌，从而实现有效的翻动混匀。
2.本发明将超临界反应与过滤设置为一体结构，在超临界反应后直接完成溶解，并借助出料时外罐上部空间的压力促进过滤，无需等卸压完成再取出、溶解和过滤，从而提高了整个福沙匹坦的制备效率。
3.本发明的搅拌轴内部设置加热元件，在加热过程中，内罐的旋转产生离心力，会加速二氧化碳超临界流体的扩散，从而加速了温度升高。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1为本发明超临界反应装置的结构示意图。
图2为本发明A部的结构放大图。
图3为本发明B部的结构放大图。
附图中标记及对应的零部件名称：
1-盖体，2-外罐，20-凹槽，21-滑槽，3-内罐，30-凸缘，31-滑台，32-滚珠，4-转动轴，5-驱动电机，6-搅拌轴，7-搅拌桨，8-子叶片，9-底板，90-过滤网，91-实心板，10-二氧化碳入口，11-氢气入口，12-溶剂入口，13-原料和催化剂入口，14-卸压口，15-管道，16-控制开关，17-出料口一，18-出料口二，19-加热元件。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
一种福沙匹坦超临界反应制备方法，包括如下步骤：
步骤一：开启驱动电机5，调节转速为120-150rpm，所述内罐3相对外罐2缓慢旋转；
步骤二：分别通过原料和催化剂入口13向内罐3中加入阿瑞匹坦磷酸二苄酯和质量分数为5％的钯碳，所述钯碳的加入量为阿瑞匹坦磷酸二苄酯重量的0.5％；
步骤三：从二氧化碳入口10通入二氧化碳置换罐体中的空气；
步骤四：从氢气入口11通入氢气形成氢气分压为0.6-0.7MPa；
步骤五：从二氧化碳入口10通入二氧化碳使得罐体内气压为13-14MPa；
步骤六：开启加热元件19，使得罐内温度为35-36℃；
步骤七：调节驱动电机5转速为1000rpm，搅拌反应1小时；
步骤八：从溶剂入口12通入有机溶剂甲醇，甲醇的加入体积量为反应生成物质量的2倍，在搅拌条件下对反应生成物进行溶解；
步骤九：打开控制开关16，使得溶解后的滤液通过过滤网90并由管道15流入到所述外罐2的下端空间中；
所述步骤八通入有机溶剂之前先进行卸压至所述罐体内的压力为1MPa；
步骤十：打开出料口二18，释放滤液和剩余压力；
步骤十一：将所得滤液滴入纯化水中，搅拌析晶，氮气保护下压滤并真空干燥得到福沙匹坦。
本发明制备方法所用的超临界反应装置包括罐体和盖体1，所述罐体包括内罐3和外罐2，所述盖体1与所述外罐2的顶部可拆卸密封连接，所述内罐3的底部边沿与所述外罐2滑动连接，所述内罐3的底板9中部连接有转动轴4，所述转动轴4向下延伸至所述罐体外并连接驱动电机5，所述内罐3的侧壁呈外凸的弧形结构，所述盖体1上静密封有搅拌轴6，所述搅拌轴6的底端连接搅拌桨7，所述搅拌轴6向下延伸至所述内罐3中，所述搅拌桨7水平朝向所述弧形结构的内凹部，所述盖体1上设置多个入口和卸压口14。
所述入口包括二氧化碳入口10、氢气入口11、溶剂入口12、原料和催化剂入口13。
所述驱动电机5为变速电机，可以根据不同阶段调节转动轴4的转速，从而调节内罐3的转速。
所述内罐3位于所述外罐2中部，所述内罐3的底部设置出料口一17，所述外罐2的底部设置出料口二18，内罐3中搅拌反应完全的反应产物可以通过出料口一17而进入到外罐2的下部，经过处理后又可通过出料口二18排出到罐体外。
所述底板9包括过滤网90和与所述过滤网90底部固定连接的实心板91，所述实心板91的中部连接转动轴4，所述过滤网90的孔径小于原料的粒径，在超临界反应过程中，通入二氧化碳和氢气后，氢气与原料在钯炭催化剂的作用下反应，原料、钯炭和反应产物均会停留在过滤网90的上面。
所述底板9为锥体结构，所述椎体结构的锥顶异于所述底板9中部的位置。
所述锥顶处动密封连接管道15，所述管道15的一段向外弯折伸出所述外罐2外并在该段的管道15上设置控制开关16。
当超临界反应完成后，加入溶剂对反应产物进行溶解，溶解后的反应物液体会进入到过滤网90下，在控制开关16打开之前，溶剂会与反应产物充分搅拌和溶解，当溶解完成后，打开控制开关16，使得溶液通过过滤网90和管道15向外罐2的下部流动，起到过滤的作用，而当把外罐2底部的出料口二18打开后，外罐2的下部的压力逐渐减小，而过滤网90上部的气体向下部出料口二18运动，使得过滤网90上存在一定的压力利于溶液过滤而留下钯炭和未溶解完全的物质。
所述动密封采用现有技术。
所述内罐3的顶部边沿设置凸缘30，所述外罐2的上部侧壁边沿设置凹槽20，所述凸缘30位于所述凹槽20中，由于内罐3要相对外罐2转动，没有完全密封，在投入原料时，设置凸缘30和凹槽20的扣合结构有利于防止原料粉体进入到内罐3和外罐2之间的缝隙中。
所述内罐3的底部边沿设置滑台31，所述外罐2上设置环形滑槽21，所述滑台31用于在环形滑槽21中滑动。
所述滑台31的个数为4个且沿所述内罐3的底部边沿间隔均匀分布，所述滑台31的底部设置滚珠32，这样可以减少摩擦，使得内罐3的旋转更节能。
在上述制备过程中，超临界反应、溶解反应生成物和过滤连贯进行，其中无需完全卸除压力，就可用甲醇对反应生成物进行溶解，并借助剩余压力对过滤网的挤压作用加速过滤的进行。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于，所述搅拌桨7为两个且其底部分别设置朝向所述弧形结构内凹部的子叶片8，子叶片8可以辅助搅动内凹部下端的原料，使得内凹部上端的原料能下落翻动，实现更均匀高效的搅拌。
所述搅拌轴6位于所述内罐3的一段的内部设置加热元件19。
本发明中，所用术语“上”、“下”、“中”、“底”、“顶”、“内”、“外”等均以附图所示方位为准。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种福沙匹坦超临界反应制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：开启驱动电机(5)，内罐(3)相对外罐(2)缓慢旋转；
步骤二：通过原料和催化剂入口(13)向所述内罐(3)中加入原料和催化剂；
步骤三：从二氧化碳入口(10)通入二氧化碳置换罐体中的空气；
步骤四：从氢气入口(11)通入氢气形成氢气分压为0.5-0.8MPa；
步骤五：从二氧化碳入口(10)通入二氧化碳使得罐体内气压为13-15MPa；
步骤六：开启加热元件(19)，使得罐内温度为31-40℃；
步骤七：调节驱动电机(5)转速为800-1200rpm，搅拌反应1-2小时。
2.根据权利要求1所述的一种福沙匹坦超临界反应制备方法，其特征在于，上述步骤七之后还包括步骤八，所述步骤八为：从溶剂入口(12)通入有机溶剂，在搅拌条件下对反应生成物进行溶解。
3.根据权利要求2所述的一种福沙匹坦超临界反应制备方法，其特征在于，所述步骤八之后还包括步骤九，所述步骤九的为：打开控制开关(16)，使得溶解后的滤液通过过滤网(90)并由管道(15)流入到所述外罐(2)的下端空间中。
4.根据权利要求1或2所述的一种福沙匹坦超临界反应制备方法，其特征在于，所述步骤八通入有机溶剂之前先进行卸压至所述罐体内的压力为0.5-5MPa。
5.根据权利要求4所述的一种福沙匹坦超临界反应制备方法，其特征在于，所述步骤九之后还包括步骤十，所述步骤十为：打开出料口二(18)，释放滤液和剩余压力。
6.根据权利要求1或2所述的一种福沙匹坦超临界反应制备方法，其特征在于，所述内罐(3)的侧壁呈外凸的弧形结构，搅拌桨(7)水平朝向所述弧形结构的内凹部。
7.根据权利要求6所述的一种福沙匹坦超临界反应制备方法，其特征在于，所述搅拌桨(7)为两个且其底部分别设置朝向所述弧形结构的内凹部的子叶片(8)。
8.根据权利要求1或2所述的一种福沙匹坦超临界反应制备方法，其特征在于，搅拌轴(6)位于所述内罐(3)的一段的内部设置加热元件(19)。
9.根据权利要求1、2或5所述的一种福沙匹坦超临界反应制备方法，其特征在于，
所述原料为阿瑞匹坦磷酸二苄酯，所述催化剂为5％-10％的钯碳，所述钯碳的加入量为阿瑞匹坦磷酸二苄酯重量的0.25％-1％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811591392.8A CN109608498A (zh) | 2018-12-25 | 2018-12-25 | 一种福沙匹坦超临界反应制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811591392.8A CN109608498A (zh) | 2018-12-25 | 2018-12-25 | 一种福沙匹坦超临界反应制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109608498A true CN109608498A (zh) | 2019-04-12 |
Family
ID=66011314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811591392.8A Pending CN109608498A (zh) | 2018-12-25 | 2018-12-25 | 一种福沙匹坦超临界反应制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109608498A (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011045817A2 (en) * | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Sandoz Private Limited | Process for the preparation of fosaprepitant, intermediate and pharmaceutical acceptable salt thereof |
| US20110130366A1 (en) * | 2008-07-17 | 2011-06-02 | Glenmark Generics Lmited | Fosaprepitant dimeglumine intermediate, neutral fosaprepitant, and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preparations |
| CN102850398A (zh) * | 2011-06-27 | 2013-01-02 | 上海医药工业研究院 | 制备福沙匹坦的方法 |
| CN103183708A (zh) * | 2011-12-31 | 2013-07-03 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 福沙吡坦二甲葡胺的制备方法 |
| WO2015083033A1 (en) * | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Piramal Enterprises Limited | An improved process for the preparation of fosaprepitant having improved purity |
| CN105254668A (zh) * | 2013-05-14 | 2016-01-20 | 北京百川汇德医药技术开发有限公司 | 一种福沙匹坦及其可药用盐的制备新方法 |
| CN108393015A (zh) * | 2018-03-23 | 2018-08-14 | 天津科创复兴科技咨询有限公司 | 一种用于化工生产的液体原料机械混合装置 |
-
2018
- 2018-12-25 CN CN201811591392.8A patent/CN109608498A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110130366A1 (en) * | 2008-07-17 | 2011-06-02 | Glenmark Generics Lmited | Fosaprepitant dimeglumine intermediate, neutral fosaprepitant, and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preparations |
| WO2011045817A2 (en) * | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Sandoz Private Limited | Process for the preparation of fosaprepitant, intermediate and pharmaceutical acceptable salt thereof |
| CN102850398A (zh) * | 2011-06-27 | 2013-01-02 | 上海医药工业研究院 | 制备福沙匹坦的方法 |
| CN103183708A (zh) * | 2011-12-31 | 2013-07-03 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 福沙吡坦二甲葡胺的制备方法 |
| CN105254668A (zh) * | 2013-05-14 | 2016-01-20 | 北京百川汇德医药技术开发有限公司 | 一种福沙匹坦及其可药用盐的制备新方法 |
| WO2015083033A1 (en) * | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Piramal Enterprises Limited | An improved process for the preparation of fosaprepitant having improved purity |
| CN108393015A (zh) * | 2018-03-23 | 2018-08-14 | 天津科创复兴科技咨询有限公司 | 一种用于化工生产的液体原料机械混合装置 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 丁启圣等: "《新型实用过滤技术》", 30 June 2011, 冶金工业出版社 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108676042A (zh) | 一种从甜叶菊中提取甜叶菊糖苷的装置及其提取方法 | |
| CN207324765U (zh) | 一种固液混合反应釜 | |
| CN208594224U (zh) | 一种从甜叶菊中提取甜叶菊糖苷的装置 | |
| CN216295255U (zh) | 一种高效过滤洗涤干燥机组 | |
| CN112142815B (zh) | 一种从发酵菌渣中提取麦角甾醇的方法及系统 | |
| CN111533769A (zh) | 一种氨基葡萄糖盐酸盐颗粒的制备方法 | |
| CN207324780U (zh) | 一种离心搅拌的活动过滤型化学反应釜 | |
| CN108993325A (zh) | 一种旋转催化床及其使用方法 | |
| JPS61220723A (ja) | 多機能化された処理装置 | |
| CN107551977A (zh) | 一种下料均匀的可移动型化工反应釜 | |
| CN109608498A (zh) | 一种福沙匹坦超临界反应制备方法 | |
| CN112107881B (zh) | 一种皂化提取麦角甾醇的装置 | |
| CN207614845U (zh) | 一种多功能脱胶反应罐 | |
| CN109395689A (zh) | 一种用于糖醇生产的加氢反应釜 | |
| CN116099453B (zh) | 一种吸油性树脂生产用上料装置及使用方法 | |
| CN201144247Y (zh) | 一种利用固定化酶裂解青霉素钾盐的反应釜 | |
| JPH06511142A (ja) | 麦汁の製造法 | |
| CN216259212U (zh) | 一种提取罐 | |
| CN109603692A (zh) | 一种福沙匹坦制备用超临界反应装置 | |
| CN206127324U (zh) | 一种工业化固定化酶反应设备 | |
| CN102190292B (zh) | 一种富勒烯制备装置 | |
| CN111233693B (zh) | 一种3-n,n-二羟乙基氨基乙酰苯胺的生产方法和系统 | |
| CN210765061U (zh) | 一种液体氨基酸水溶肥料发酵过滤多功能装置 | |
| CN215901727U (zh) | 一种连续化合成环嗪酮的生产系统 | |
| CN102964363A (zh) | 一种无白油正丁基锂的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190412 |