CN103012305B - 一种福沙匹坦中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为一种福沙匹坦中间体的制备方法，涉及一种式(I)所示化合物的制备方法，包括将式(II)化合物与乙醛酸反应生成式(III)化合物，式(III)化合物与(R)‑1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙醇反应，然后进行分离纯化。该制备方法步骤简单、反应产率高，适合医药工业大规模生产。

Description

一种福沙匹坦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗化疗诱导的恶心和呕吐及术后恶心和呕吐化合物中间体的制备方法，尤其是一种福沙匹坦中间体的制备方法。
背景技术
由于铂类、阿霉素等多种抗肿瘤药物在使用过程中会产生严重的呕吐反应，急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可能因消化道粘膜损伤而出血、感染甚至死亡，从而使患者对化疗心存恐惧，依从性明显降低，结果导致化疗减量或中止治疗，严重影响治疗效果，因而止吐药物是抗肿瘤治疗重要的辅助治疗药物，特别是中、重度呕吐的治疗药物使用也主要集中在肿瘤的辅助治疗领域。同时，止吐药物也被用于术后呕吐的预防和治疗。随着近代社会肿瘤发病率的不断提高，止吐药物的市场容量也水涨船高，一直呈增长态势。2005年止吐类药物的用药金额为2.5亿元，到2009年已经达到5.7亿元。目前其药物品种主要是5-HT3受体拮抗剂司琼类的药物。
NK-1受体拮抗剂具有全新的作用机制的止吐药物，抑制P物质向脑神经中枢发送一种产生恶心和呕吐的信号，从而起到止吐作用。2003年阿瑞匹坦作为第一个NK-1受体拮抗首次在美国上市，开启该领域新的研究方向。它可以明显有效的预防化疗引起的急性恶心和呕吐，而其突出优点是还可以同时预防化疗中的呕吐和延迟性呕吐。2009年默克公司阿瑞匹坦销售额为3.13亿美元，且自从其上市以来其用药金额就一直呈现良好的增长态势。而福沙匹坦是阿瑞匹坦的前体药物，他们在药效上是相当的，且是注射剂型。在治疗过程中，有时呕吐患者口服给药难以实现，这时就需要通过直肠或静脉给药的方式，所以福沙匹坦对于口服阿瑞匹坦来说是个很好的补充。
发明内容
本发明的目的在于提供一种步骤简单、反应产率更高的福沙匹坦中间体的制备方法。
本发明的目的在于提供一种制备式(I)福沙匹坦中间体化合物的方法，该方法包括：
第一步：将式(II)化合物与乙醛酸反应生成式(III)化合物，
第二步：式(III)化合物与(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙醇反应，
第三步：分离纯化。
所述第二步反应之后，先加入(R，R)非对映体晶种，再加入纯化试剂进行纯化。
所述纯化试剂含有4-7个碳原子的烷烃试剂，还含有和叔丁醇钾、3，7-二甲基-3-辛醇中的一种或两种。
所述烷烃为正己烷或庚烷，优选正己烷。
所述纯化试剂含有叔丁醇钾、正己烷和3，7-二甲基-3-辛醇。
所述第二步温度控制在20-40℃，优选25-30℃，更优选30℃。
所述分离纯化的温度控制在-5～-10℃，优选-8～-10℃，更优选-10℃。
本发明人在实验过程中惊奇地发现，通过控制纯化方法以及反应温度，可以大大提高式I化合物的产率及质量，为高效率生产福沙匹坦奠定了基础，适于车间大规模生产。
具体实施方式
为了更具体地描述本发明，下面将结合具体实施方式来进一步说明本发明，但本发明的范围并不局限于具体实施例。
实施例一
步骤一式III化合物的合成
向250ml反应瓶中加入50％乙醛酸(67ml，0.61mol)和四氢呋喃(130ml)，加热至回流，滴加N-苄基乙醇胺(41.5g，0.27mol)的四氢呋喃(20ml)溶液，滴毕回流过夜至反应完全，减压蒸除四氢呋喃，加水(170ml)，搅拌冷却，析出固体，冰水浴搅拌30分钟，过滤并用冰水洗，得湿品60.7g，烘干得微黄色固体，即式III化合物(51.8g，91％)，mp 132～136℃。
步骤二式I化合物的合成
将式III化合物(51.8g，0.250mol)溶于干燥的乙腈(90ml)，冰水浴冷至5℃，滴加三氟乙酸酐(52.6g，0.250mol)，内温升至30℃搅拌1小时后滴加(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(55.2g，0.214mol)的乙腈(50ml)溶液，滴毕再滴加三氟化硼乙醚溶液(11.5ml，0.092mol)，搅拌2小时后滴加5M氢氧化钠溶液(138.5ml，0.693mol)，常压蒸馏乙腈至馏分温度到92℃。加水200ml，乙酸乙酯(80ml×2)提取，合并有机层，盐水(50ml×2)，干燥，过滤，浓缩至干。
向250ml反应瓶中加叔丁醇钾(5.5g，0.049mol)、正己烷(300ml)，搅拌下加入3，7-二甲基-3-辛醇(11.0g，0.069mol)，回流30min后浓缩至干。加入滤液，-5～-10℃加入(R，R)非对映体晶种搅拌12h，过滤，用正己烷洗。滤液继续-5～-10℃搅拌2h，过滤，正己烷洗。滤饼加乙酸乙酯(100ml)溶解，依次用稀醋酸水溶液(50ml)、盐水(50ml)、饱和碳酸氢钠(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤，浓缩至干。加正己烷(150ml，)-5～-10℃搅拌1h，过滤，正己烷洗，烘干得白色固体即为式I化合物(69.8g，96.0％)。
实施例二
采取实施例一的方法，区别在于步骤二中，纯化试剂中的正己烷均换为正庚烷，最后得式I化合物(62.6g，89.0％)。

Claims (1)

1.一种制备式(I)福沙匹坦中间体化合物的方法，该方法包括：
第一步：将式(II)化合物与乙醛酸反应生成式(III)化合物，
第二步：式(III)化合物与(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇反应，
第三步：分离纯化，
其特征在于，第二步和第三步是通过下列方式实现的：
将式III化合物51.8g、0.250mol溶于干燥的乙腈90ml，冰水浴冷至5℃，滴加三氟乙酸酐52.6g、0.250mol，内温升至30℃搅拌1小时后滴加(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇55.2g、0.214mol的乙腈50ml溶液，滴毕再滴加三氟化硼乙醚溶液11.5ml、0.092mol，搅拌2小时后滴加5M氢氧化钠溶液138.5ml，0.693mol，常压蒸馏乙腈至馏分温度到92℃，加水200ml，乙酸乙酯80ml×2提取，合并有机层，盐水50ml×2，干燥，过滤，浓缩至干；
向250ml反应瓶中加叔丁醇钾5.5g、0.049mol，正己烷300ml，搅拌下加入3,7-二甲基-3-辛醇11.0g、0.069mol，回流30min后浓缩至干，加入滤液，-5～-10℃加入(R，R)非对映体晶种搅拌12h，过滤，用正己烷洗，滤液继续-5～-10℃搅拌2h，过滤，正己烷洗，滤饼加乙酸乙酯100ml溶解，依次用稀醋酸水溶液50ml、盐水50ml、饱和碳酸氢钠50ml、盐水50ml洗涤，干燥，过滤，浓缩至干，加正己烷150ml，-5～-10℃搅拌1h，过滤，正己烷洗，烘干得白色固体即为式I化合物69.8g、96.0％。
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