CN1436178A - (2R,2－α－R,3a)－2－[1－(3,5－双(三氟甲基)苯基)乙氧基]－3－(4－氟苯基)－1,4－噁嗪的合成方法 - Google Patents

(2R,2－α－R,3a)－2－[1－(3,5－双(三氟甲基)苯基)乙氧基]－3－(4－氟苯基)－1,4－噁嗪的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备(2R，2－α－R，3a)－2－[1－(3，5－双(三氟甲基)苯基)乙氧基]－3－(4－氟苯基)－1，4－噁嗪的新方法。这种化合物作为一种中间体用于合成具有药学活性的化合物。

Description

(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基] -3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪的合成方法
发明领域
本发明涉及到制备(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪的方法，这种化合物可用做制备某些治疗剂的中间体。特别是，本发明提供了一种制备(2R，2-α-R，3A)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪的方法，这种化合物是合成P物质(神经激肽-1)受体拮抗物的药用化合物的中间体。
技术背景
本技术领域中已公开的制备(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-1，4-噁嗪-3-酮的方法，标的产物的收率较低且不稳定(见美国专利No.5,719,147)。与以前已知的方法相反，本发明为制备(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪提供了更实际可行且经济的方法，标的产物的产量较高且产品较纯净。
(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪是一系列特别有用的治疗剂的一种重要的中间体，因此，需要发展一种制备(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪的方法，这种方法应容易扩试，成本合理并使用现成的试剂，从而在大规模生产中能够实际应用。
因此，本发明提供了一种通过非常简单、快捷、相对低廉和高效的合成途径制备(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪的方法。
发明内容
本发明的新方法包括了(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪的合成。特别是，本发明涉及到制备下面的化学式所代表的化合物的新方法：
这个化合物是合成那些具有药学活性的化合物(特别是那些作为P物质(神经激肽-1)受体拮抗物，用于治疗神经性病症、炎症和呕吐的药用化合物)的中间体。
图的描述
图1是(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪盐酸盐之I型的X射线粉末衍射图。
图2是(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪盐酸盐之II型的X射线粉末衍射图。
本发明的详细描述
本发明提供了制备下面的化学式所代表的(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪的方法：
Figure A0181089600062
制备下面的化学式所代表的(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪的方法的实施方案是：
它包括使下面的化学式所代表的化合物与下面的化学式所代表的化合物在第一种溶剂中接触，
(其中Y选自氯化镁，溴化镁，碘化镁和锂)；
然后在第二种溶剂中加氢，生成下面的化学式所代表的化合物，
按照本发明，(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-[3，5-双(三氟-甲基)苯基]乙氧基-1，4-噁嗪-3-酮与4-氟苯基有机金属试剂反应，然后加氢是制备(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪的高产率的有效途径。
制备下面化学式所代表化合物的本发明方法的另一个实施方案是：
该方法包括使下面化学式所代表的化合物与下面化学式所代表的化合物在第一种溶剂中接触，
Figure A0181089600082
然后在第二种溶剂中加氢，生成下面化学式所代表的化合物：
一个特别体现本发明的是制备下面化学式所代表的(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪的本发明方法的一个特别具体的实施方案是：
Figure A0181089600092
该方法概括表示如下：
Figure A0181089600093
另外一个特别具体的本发明方法是通过概括表示如下的制备(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪的方法：
在本发明中，优选的4-氟苯基有机金属试剂选自4-氟苯基溴化镁，4-氟苯基氯化镁，4-氟苯基碘化镁和4-氟苯基锂。
4-氟苯基有机金属试剂可按本文所述的方法或本技术领域已知的方法由4-氟溴苯、4-氟氯苯或4-氟碘苯来制备。
4-氟苯基格利雅试剂可以用镁来制备，可以是颗粒状的镁，镁的镟屑，细镁粉，镁粉，油基镁悬液等等。为尽量降低危险性，最好用颗粒状镁。制备4-氟苯基格利雅试剂的优选的溶剂包括选自甲苯、四氢呋喃(THF)、乙醚、二甘醇二甲醚和甲基叔丁醚的一种有机溶剂。为制得4-氟苯基格利雅试剂，更优选的有机溶剂为四氢呋喃或乙醚，最优选的是四氢呋喃。由4-氟溴苯在经典的条件下用标记有“适用于格利雅反应”的镁的镟屑(4个当量)在乙醚或四氢呋喃中缓慢加入原料溴，很容易制成格利雅试剂。
本发明中，第一种溶剂与第二种溶剂可以是相同的溶剂或不同的溶剂。
本发明中，在(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-1，4-噁嗪-3-酮与4-氟苯基格利雅试剂的反应中，优选的第一种溶剂包括选自：甲苯，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷(DME)，乙醚，二异丙基醚，MTBE，2-甲氧基乙醚，1，4-二噁烷，1，3-二氧戊环以及它们的混合物。
本发明中，在(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-1，4-噁嗪-3-酮与4-氟苯基格利雅试剂的反应中，更优选的第一种试剂包括选自：甲苯，四氢呋喃及其混合物。本发明中，在(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-1，4-噁嗪-3-酮与4-氟苯基格利雅试剂的反应中，尤其更加优选的第一种试剂包括四氢呋喃。
本发明中，在(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-1，4-噁嗪-3-酮与4-氟苯基格利雅试剂的反应中，优选的反应温度范围为约70℃～约+70℃。
本发明中，在(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-1，4-噁嗪-3-酮与4-氟苯基格利雅试剂的反应中，更优选的反应温度范围为约20℃～25℃。
本发明中，(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-1，4-噁嗪-3-酮与4-氟苯基格利雅试剂的反应优选地在搅拌状态下进行。
本发明中，(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-1，4-噁嗪-3-酮与4-氟苯基格利雅试剂反应生成的产物在进行氢化作用之前优选地先与一种醇和一种强的无机酸或有机酸接触。醇可选自C1～C4伯醇、仲醇和叔醇，其中甲醇是最优选的醇。所述酸选自盐酸、溴氢酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸和4-甲苯磺酸等等，其中最优选的酸是盐酸、溴氢酸或4-甲苯磺酸。
本发明中，(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-1，4-噁嗪-3-酮与4-氟苯基格利雅试剂反应生成的产物在进行氢化作用之前优选地先与甲醇和盐酸、溴氢酸或4-甲苯磺酸接触。
本发明中，(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-1，4-噁嗪-3-酮与4-氟苯基格利雅试剂反应生成的产物在进行氢化作用之前优选地先与甲醇在低于25℃的温度下接触，更优选的是在低于10℃的温度下接触。
本发明中，优选的氢化催化剂是一种钯催化剂，例如钯-碳，钯-一氧化铝，钯-硫酸钡，钯-碳酸钙，钯-碳酸钡，钯-碳酸锶，钯-二氧化硅和氢氧化钯-碳(皮尔曼氏催化剂)。
本发明中，更优选的氢化催化剂是钯-碳，特别是5％或10％的钯-碳。
本发明中，氢化时优选的第二种溶剂选自C1～C4伯醇、仲醇或叔醇和水。氢化时优选的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、水、以及它们的混合物。氢化时更优选的溶剂包括甲醇和甲醇与水的混合物。
本发明中，氢化时优选的反应混合物温度为约10℃～约50℃，其中最优选的温度为约20℃～25℃。
本发明中，氢化时优选的氢气压力为1～150psi，其中最优选的氢气压力为5～50psi。
本发明进一步提供了下面化学式所代表的(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪的盐：
Figure A0181089600121
该(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪可以以酸加成盐的形式存在，例如从用无机酸和有机酸生成的盐。这些酸的例子包括举盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等等。
优选的(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪的酸加成盐为其盐酸盐。这种酸加成盐在热稳定性，纯化程度和可处理性上都优于其它已知的(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪的盐。
如本文所用的，一个化合物的多晶型物在其化学结构上是相同的，但只是具不同的结晶排列。本文描述了(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪盐酸盐的优选多晶型物。这些多晶型物在热稳定性和可处理性上都优于其它已知的(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪盐酸盐的晶型。
按本发明的方法生产的(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪可直接用做进一步反应起始原料，或进一步提纯后用作反应原料。
用于所述方法的起始原料和试剂可以是市售的，或者是文献中已知的，或者可文献所述的制备类似化合物的方法来制备。执行这个反应以及提纯反应生成物所需的技术是本领域普通专业人员已知的。提纯方法包括结晶、蒸馏、正相或反相色谱法。
下面的实施例仅用于对本发明做进一步的说明，本发明并非仅限于这几个实施例。
实施例14-苄基-2-羟基-1，4-噁嗪-3-酮
                  材料   分子量   密度      量   摩尔   当量
N-苯基乙醇胺(96％)   151.21   1.065   7.80kg   49.5   1.0
二羟乙酸(50％水溶液)   74.04   1.342   12.60L   114.2   2.31
四氢呋喃   72.11   0.889   27.0L   -   -
4-苯基-2-羟基-1，4-噁嗪-3-酮晶种   207.23   -   0.252kg   1.24   0.025
水   18.0   1.00   63.0L   -   -
将27.0L四氢呋喃(THF)溶液与12.6L(16.9kg)50％二羟乙酸水溶液加热回流，在45分钟之内加入7.8kg N-苯基乙醇胺。将生成的混合物回流21小时。然后在常压下蒸馏掉THF，同时加水(27L)是反应物保持恒定的量。完成蒸馏后(THF的每批容量小于8％)将混合物从95～100℃冷却到79～81℃，并任意地加入250g4-苯基-2-羟基-1，4-噁嗪-3-酮晶种。进一步冷却到室温后产生结晶。将4-苯基-2-羟基-1，4-噁嗪-3-酮晶体过滤，水洗后在60℃真空炉中通氮干燥；收率72～76％，m.p.134℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.11(ddd，J＝12.5，3.62.4Hz，1H)，3.45(ddd，J＝12.5，10.8，4.4Hz，1H)，3.78(ddd，J＝12.1，4.4，2.4Hz，1H)，4.29(ddd，J＝12.1，10.8，3.6Hz，1H)，4.51(d，J＝14.5Hz，1H)，4.73(d，J＝14.5Hz，1H)，5.40(s，1H)，5.76(br s，1H)，7.26-7.37(m，5H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ45.6，49.9，57.6，90.5，127.9，128.3(2C)，128.9(2C)，135.6，167.31H NMR[400MHz，(CD3)2SO]δ3.10(ddd，J＝12.4，3.82.0Hz，1H)，3.34(ddd，J＝12.4，11.2，4.8Hz，1H)，3.68(ddd，J＝12.0，4.8，2.0Hz，1H)，4.10(ddd，J＝12.0，11.2，3.8Hz，1H)，4.46(d，J＝14.8Hz，1H)，4.55(d，J＝14.8Hz，1H)，5.06(d，J＝6.2Hz，1H)，7.15(d，J＝6.2Hz，1-OH)，7.23-7.36(m，5H)；13C NMR[100MHz，(CD3)2SO]δ46.0，49.1，56.6，90.6，127.8，128.1(2C)，129.0(2C)，137.2，166.2.
实施例23，5-双(三氟甲基)溴苯
Figure A0181089600141
          材料    分子量   密度     量    毫摩尔   当量
1，3-双(三氟甲基)苯    214.1   1.38    107g     500   1.0
96％硫酸    -   -    142mL     -   -
冰醋酸    -   -    22mL     -   -
1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲    285.93   -    77.25g     270   1.08(Br+)
5N Aq氢氧化钠    -   -    75mL     -   -
使1，3-双(三氟甲基)苯(107g)在冰醋酸(22mL)和浓硫酸(142mL)的混合物中强烈搅拌，在25℃下加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(77.25g)。这种放热反应使温度升高到大约40℃。在45℃陈化4.5小时后，将混合物冷却到大约0℃，并倒入250mL冷水中。用75mL5N氢氧化钠洗涤后，有机层中经测定含有137g3，5-双(三氟甲基)-1-溴苯。这个产物不用进一步纯化即可用在下一步反应中。
实施例31-(3，5-双(三氟甲基)苯基)甲基酮
           材料 分子量      密度       量   毫摩尔    当量
3，5-双(三氟甲基)溴苯   293.03     1.699g/L     29.3g     98.0     1.0
镁粒(20目筛)   24.3     5.10g     2.1
乙酸酐   102.1     1.08g/L     40mL     42.3     4.5
四氢呋喃(KF＝60μg/mL)     260mL
MTBE     650mL
水     300mL
50％氢氧化钠     40mL
将29.3g3，5-双(三氟甲基)溴苯的四氢呋喃(30mL)溶液加到镁粒(5.10g)与四氢呋喃(200mL)的混合物中，回流加热(用大约5mL溴液启动反应；其余的在一个多小时中漫漫加入)。使反应物回流陈化30分钟，冷却到室温，在一个多小时中将其加到保存于15℃的乙酸酐(40mL)的四氢呋喃(40mL)溶液中。将生成的深棕色混合物用水浴加热到10℃，然后加入300mL水。用50％氢氧化钠将此剧烈搅拌的双相混合物的pH值调至8.0。加入MTBE(300mL)，将两层分开，用MTBE(3×150mL)进一步提取水层。将有机层合并，真空浓缩(30～50℃水浴；50～80mm Hg)。浓缩物在常压下蒸馏，生成20.7g纯净产物(收率82％)，产物的沸点为187～189℃。
实施例4( R)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙硅-1
Figure A0181089600161
材料                                   分子量   摩尔   量1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙酮-1         256.15    3.9     1Kg(Cp*RhCl2)2                           618.08    0.01    6g(Cp*＝五甲基环戊二烯基)(S，R)-顺式-氨基二氢茚醇                149.20    0.02    3.0g氢氧化钠                                5N(H2O)  0.05    9mLIPA                                                       7L盐酸                                    1N(H2O)          7L庚烷                                                      7L1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)     112.18    2.2     240g
将[Cp*RhCl2]2(Cp*＝五甲基环戊二烯基；6.0g)，(1S，2R)-顺式-1-氨基-2-二氢茚醇(3.0g)和1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙酮-1(1kg)的2-丙醇(7L)溶液搅拌30分钟，真空彻底脱气。然后加入9mL5M氢氧化钠，将此混合物陈化3～4小时从而使初始物完全转化。将此反应混合物倒入7L1N的盐酸中，用庚烷(2×3.5L)提取。将有机层合并，用盐水(5L)洗涤，加入240g1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷。将此溶液浓缩至大约4mL/g乙醇(KF＜200μg/mL；2-丙醇＜5％)。在40℃向此混合物中接入晶种，冷却至室温以形成一个晶床，再冷却至0℃。将产生的结晶过滤，用冷庚烷洗涤，干燥，生成DABCO的络合物(收率70％；e.e.＞99％)。
实施例5(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙醇-1 材料                                 分子量   摩尔   量1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙酮-1       256.15    11.7    3kg[氯化钌(对-异丙基苯甲烷)]2            612.40    0.03    18.4g(Cym＝对-异丙基苯甲烷(4-异丙基甲苯))(S，R)-顺式-氨基二氢茚醇              149.20    0.06    9.0g氢氧化钠                              5N(H2O)  0.14    28mLIPA                                                     21L盐酸                                  1N(H2O)          21L庚烷                                                    21L1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)   112.18    ～6.6   ～740g
将[氯化钌(对-异丙基苯甲烷)]2(18.4g)，(1S，2R)-顺式-1-氨基-2-二氢茚醇(9.0g)和1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙酮-1(3kg)的2-丙醇(21L)溶液搅拌30分钟，并充分脱气。然后加入5M NaOH，使混合物陈化4～6小时致初始物完全转化。将此反应混合物倒入1N盐酸(21L)中，用庚烷(2×10.5L)提取。用盐水洗涤合并的有机层，加入740g1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷。将此溶液浓缩至大约4mL/g乙醇(KF＜200μg/mL；2-丙醇＜5％)。在40℃向此混合物中接入晶种，冷却至室温以形成一个晶床，再冷却至0℃。将产生的结晶过滤，用冷庚烷洗涤，干燥，生成DABCO的络合物(收率75～80％；e.e.＞99％)。实施例6(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-1.4-噁 嗪-3-酮(方法1) 材料                  kg      L     摩尔   分子量    密度   (摩尔％)4-苯基-2-羟基-1，4-噁嗪-3-酮          2.14    10.3    207.2                      100三氟乙酸酐              2.16    1.46    10.3     210.0    1.487    100(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙醇-2(49.5％乙腈溶液中)                 5.11    5.13    9.80     258.2    0.996    95三氟化硼醚合物          0.73    0.65    5.14     141.9    1.120    505N氢氧化钠(水)          7.60    38.0                      3703，7-二甲基辛-3-醇      4.90    5.93    31.0     158.3    0.826    300叔-丁醇钾(固体)         0.75                     112.2             65乙酸(纯净的)            0.62    0.59    10.3     60.05    1.049    100乙腈                            5.3庚烷                            275％碳酸氢钠(水)                 5水                              23
在10多分钟时间内将三氟乙酸酐(21.6kg)加到在5℃下冷却的乳醇内酰胺(2.14kg)的乙腈(5L)的干浆料中(KF＜100μg/mL＝。温度从5℃升高到30℃，固体溶解。将此溶液在17～25℃陈化1小时后，加入(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙醇-2的乙腈(5.11kg溶液含2.53kg乙醇)浓溶液，再加0.65L三氟化硼醚合物。温度从17℃升高到27℃，使混合物陈化4小时后，漫漫加入5N NaOH(7.6L)并使温度保持在27℃以下，再加入3，7-二甲基辛-3-醇5.9L。将生成的混合物在常压下蒸馏，直到蒸气温度达到92℃，并且绝大部分乙腈被蒸馏掉。加入水(5L)和庚烷(8L)，并把混合物加热到45℃。分离出有机层，在45～50℃下用水(13L)洗涤，然后用16L庚烷稀释。通过共沸蒸馏使溶液干燥到KF＜130μg/mL(收集到6L馏分；加3L新的庚烷)。将溶液冷却到室温，接入(R，R)非对映体晶种(50mg)。在形成晶床时将此浆料冷却至-10℃，加入1份叔-丁醇钾(752g)。此混合物在-12～-7℃陈化8.5小时，按高效液相色谱分析的结果，这时所有不希望的非对映体实际上都已转化成所希望的非对映体。加入0.59L乙酸，再加5％碳酸氢钠水溶液5L。将此双相混合物加热到45～50℃。分离出有机层，在45～50℃下用水(5L)洗涤，常压下蒸馏浓缩，使总量达到24L(收集到12L馏分)。冷却到35℃时形成了晶床。将浆料冷却到-10℃后过滤。用冷的庚烷(4.5L)洗涤过滤的固体物，真空干燥后生成纯净的产物(3.66kg；总收率83％)。
实施例7(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-1， 嗪-3-酮(方法2) 材料                       kg      L     摩尔   分子量   密度   (摩尔％)4-苯基-2-羟基-1，4-噁嗪-3-酮              2.03            9.80     207.2             100三氟乙酸酐                  2.06    1.38    10.3     210.0    1.487    100(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙醇-2(4 9.5％乙腈溶液中)4.85    4.87    9.30     258.2    0.996    95三氟化硼醚合物              0.69    0.62    4.86     141.9    1.120    505N氢氧化钠(水)                      8.14    0.5                        4103，7-二甲基辛-3-醇                  1.68    2.03     10.6     158.3    0.8263，7-二甲基辛-3-醇钾(48.7％庚烷中，1.99M)       1.09    1.36    2.70     196.4    0.803    28乙酸(纯净的)                0.28    0.29    4.66     60.05    1.049    47乙腈                                4.8庚烷                                215％碳酸氢钠(水)                     4.1水                                  20.4
在10多分钟时间内将三氟乙酸酐(2.056kg)加到在5℃下冷却的乳醇内酰胺(2.03kg)的乙腈(4.8L)的干浆料中(KF＜140μg/mL＝。温度从5℃升高到34℃，固体溶解。将此溶液在17～25℃陈化1小时后，加入(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙醇-2的乙腈(4.85kg溶液含2.40kg乙醇)浓溶液，再加0.62L三氟化硼醚合物。温度从17℃升高到28℃，使混合物陈化2小时后，漫漫加入5N NaOH(8.1L)并使温度保持在27℃以下，再加入3，7-二甲基辛-3-醇2.0L。将生成的混合物在常压下蒸馏，直到蒸气温度达到92℃，并且绝大部分乙腈被蒸馏掉(收集到8.1L馏分)。加入水(4.1L)和庚烷(12.2L)，并把混合物加热到45℃。分离出有机层，在45～50℃下用水(12.2L)洗涤，然后用6L庚烷稀释。通过共沸蒸馏使溶液干燥到KF＜130μg/mL(收集到7.8L馏分)。将溶液冷却到室温，接入(R，R)非对映体晶种(50mg)。在形成晶床时将此浆料冷却至-11℃，在10分钟以上时间内加入3，7-二甲基辛-3-醇钾(1.09kg，48.7％庚烷溶液中)。此混合物在-12～-7℃陈化5小时，按高效液相色谱分析的结果，这时所有不希望的非对映体实际上都已转化成所希望的非对映体。加入0.28L乙酸，再加5％碳酸氢钠水溶液4.1L。将此双相混合物加热到45～50℃。分离出有机层，在45～50℃下用水(4.1L)洗涤，常压下蒸馏浓缩，使总量达到16L(收集到4.1L馏分)。此溶液在45℃下接入晶种，然后冷却到室温。将浆料冷却到5℃，陈化1.5小时后过滤。用冷的庚烷(3.0L)洗涤过滤的固体物，真空干燥后生成纯净的产物(3.51kg；总收率84％)。
实施例8 (2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯 基)-1，4-噁嗪(方法1)
将(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-1，4-噁嗪-3-酮(4.80g)的甲苯(27L)溶液冷却到-6℃，加入4-氟苯溴化镁的四氢呋喃(27mL；0.93M)溶液，宜缓慢加入以使温度小于0℃。让生成的清澈溶液陈化1小时，然后加至柠檬酸液(10％；27mL)中。加入27mL甲苯，分离出有机层，用0.5M碳酸氢钠溶液和水(各25mL)洗涤。将溶液部分地浓缩至总体积约20mL，然后用甲醇稀释成总体积为90mL。加入4-甲苯磺酸一水合物(1.95g)和10％钯-碳催化剂(950mg)，在室温下将混合物以5psi氢压加氢氢化4小时。过滤掉催化剂，再用90mL甲醇洗涤。将过滤物合并，浓缩至干。将渣滓溶于60mL热甲苯中。缓慢冷却中形成了结晶。冷却到室温后加入60mL庚烷。过滤干燥后得到(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪的甲苯磺酸盐，总产率为89％。
实施例9
Figure A0181089600211
(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯 基)-1，4-噁嗪(方法2)
在20～25℃之间将4-氟苯溴化镁的四氢呋喃(150mL；0.93M)溶液缓慢加入(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-1，4-噁嗪-3-酮的四氢呋喃(50mL)溶液中。让生成的清澈溶液陈化30分钟，然后缓慢加到冷甲醇(100mL)中，使温度不超过20℃。将4-甲苯磺酸一水化物(42.1g)的甲醇(50mL)溶液加到此浆料中，再加入5％钯碳催化剂(16.5g；55％湿重)。在室温下将生成的混合物以5psi氢压加氢氢化3小时。滤掉催化剂并用100mL甲醇洗涤。在常压下蒸馏以使合并的滤物浓缩至总体积约为350mL。继续蒸馏并不时加入4-甲基-2-戊酮(甲基-异丁酮；MIBK；450mL)以使总体积保持为350mL。蒸馏完毕，使生成的浆料冷却至20～30℃，用500mL柠檬酸钠二水合物(10％)溶液和碳酸氢钠(1.0M)水溶液洗涤。在有机层中加入浓盐酸(11.9g；37.3％)，常压下使此清澈的溶液浓缩至总体积为约180mL。使生成的浆料状产物从118℃冷却到5℃后过滤。固体物质用甲基-异丁酮(MIBK)洗涤，40℃下真空干燥，产生46.4g(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪的盐酸盐，总产率为87％。
(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪盐酸盐两个多晶型(多晶型I和多晶型II)通过其X-射线粉末衍射(XRPD)图表征如下。用Philips PW 3710MPD自控粉末衍射计读取其X-射线粉末衍射图数据。X-射线发生器采用铜靶，加速电势45kV，灯丝发射40mA。从2°到40°采集衍射图谱。
(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪盐酸盐多晶型I的特征为：其X-射线粉末衍射图的关键反射约在13.71°，20.23°，22.70°和23.26°(2θ)。
该多晶型(多晶型I)X-射线粉末衍射的其它数据列于表1(发生器设置：45kV，40mA；α铜，2个波长为1.54060，1.54439Ang)和图1。
                     表1
  峰号    D间距(Ang)     I/Imax(％)
    1     10.68       31.7
    2     6.45       65.5
    3     5.94       42.8
    4     5.78       25.1
    5     5.70       44.6
    6     4.61       27.0
    7     4.38       100.0
    8     4.06       43.4
    9     4.04       50.5
    10     3.91       73.8
    11     3.88       57.8
    12     3.82       66.1
    13     3.79       45.2
    14     3.73       48.5
    15     3.71       56.8
    16     3.42       23.0
    17     3.38       24.2
    18     3.23       34.7
    19     3.11       21.3
    20     3.07       33.2
    21     3.03       40.4
    22     2.99       22.1
    23     2.89       22.3
    24     2.85       21.9
    25     2.82       23.8
    26     2.79       21.5
    27     2.76       20.5
    28     2.52       34.9
    29     2.51     25.6
    30     2.39     23.9
    31     2.35     23.0
    32     2.33     23.2
(2R，2-α-R，3a)-2-[1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-噁嗪盐酸盐的多晶型II的特征为：其X-射线粉末衍射图的关键反射约在20.24°，20.79°，21.88°和24.03°(2θ)。
该多晶型(多晶型II)X-射线粉末衍射的其它数据列于下表(发生器设置：45kV，40mA；α铜，2个波长为1.54060，1.54439Ang)和图1。
                表2
  峰号   D间距(Ang)   I/Imax(％)
    1     17.32     31.5
    2     8.10     43.3
    3     7.19     30.3
    4     6.32     18.0
    5     5.55     17.0
    6     4.92     18.1
    7     4.38     64.1
    8     4.27     67.6
    9     4.06     100.0
    10     3.94     16.9
    11     3.84     23.9
    12     3.78     37.8
    13     3.70     73.4
    14     3.27     19.9
    15     2.80     22.6
    16     2.78     16.9
    17     2.71     18.6
    18     2.67     19.7
    19     2.61     15.7
虽然本发明已用上面的一些特定的例子加以描述和说明，业内人士将知到在本发明的宗旨和范围内可进行各种改进、修订、完善、替换、删减或增加。例如，可以利用不同于前面所述特定条件的其它反应条件，如试剂和方法学的修改，按照本发明的方法制备(相应的)化合物。同样，起始原料的特定反应性可根据和决定于特定取代基的存在或生产条件而改变，按照本发明的目的和实践，结果中的这样一些预期的变化或差异是可以预料到的。因此，本发明的范围应以权利要求书的范围来限定，而且这些权利要求应尽可能外延至合理的程度。

Claims (16)

1.制备下式化合物的方法：
Figure A0181089600021
该方法包括将下式化合物与下式化合物在第一种溶剂中接触，
其中Y选自MgCl、MgBr、MgI和Li；
然后在第二种溶剂中氢化，生成下式化合物
2.权利要求1的方法，其中Y为MgBr。
3.权利要求1的方法，其中所述第一种溶剂包括选自下述的溶剂：甲苯、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、乙醚、二异丙基醚、MTBE、2-甲氧基乙醚、1，4-二噁烷、1，3-二氧戊环、以及它们的混合物。
4.权利要求1的方法，其中所述第一种溶剂包括选自下述的溶剂：甲苯、四氢呋喃、以及它们的混合物。
5.权利要求1的方法，其中所述第一种溶剂包括四氢呋喃。
6.权利要求1中的方法，其中由(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-1，4-噁嗪-3-酮与4-氟苯基试剂反应所得产物在进行氢化之前先与一种醇和一种强的无机酸或有机酸接触。
7.权利要求1的方法，其中由(2R，2-α-R)-4-苄基-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-1，4-噁嗪-3-酮与4-氟苯基试剂反应所得产物在进行氢化之前先与甲醇和盐酸、氢溴酸或4-甲苯磺酸接触。
8.权利要求1的方法，其中所述氢化为催化氢化。
9.权利要求8的方法，其中所述氢化催化剂选自钯-碳、钯-一氧化铝、钯-硫酸钡、钯-碳酸钙、钯-碳酸钡、钯-碳酸锶、钯-二氧化硅和氢氧化钯-碳(皮尔曼氏催化剂)。
10.权利要求9的方法，其中所述氢化催化剂为钯-碳。
11.权利要求1的方法，其中所述第二种溶剂包括一种溶剂，它选自：C1～C4伯醇、仲醇和叔醇、和水。
12.权利要求1的方法，其中所述第二种溶剂包括一种溶剂，它选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、水、以及它们的混合物。
13.权利要求1的方法，其中所述第二种溶剂包括一种溶剂，选自甲醇、和甲醇与水的混合物。
14.一种化合物，它是下式化合物的盐酸盐：
Figure A0181089600041
15.一种化合物的多晶型体，该化合物是下式化合物的盐酸盐：
Figure A0181089600042
所述多晶型体用X-射线粉末衍射图表征，其关键反射峰约在13.71°、20.23°、22.70°和23.26°(2θ)处。
16.一种化合物的多晶型体，该化合物是下式化合物的盐酸盐：
所述多晶型体用X-射线粉末衍射图表征，其关键反射峰约在20.24°、20.79°、21.88°和24.03°(2θ)处。
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