CN103030668A - 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法。所述福沙匹坦二甲葡胺如式(I)所示，该方法包括步骤一、二、三、四，最后经氢化还原得到式(I)化合物，步骤一是式(II)化合物与格氏试剂反应，在钯碳与甲酸铵存在的条件下生成式(III)化合物。该制备方法步骤简单、反应产率更高、副产物少，反应条件易控，适合医药工业化生产。

Description

一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法

技术领域

本发明涉及一种治疗化疗诱导的恶心和呕吐及术后恶心和呕吐化合物的制各方法，尤其是一种福沙匹坦二甲葡胺的制备方法。

背景技术

由于铂类、阿霉素等多种抗肿瘤药物在使用过程中会产生严重的呕吐反应，急性剧烈的恶心、呕吐可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可能因消化道粘膜损伤而出血、感染甚至死亡，从而使患者对化疗心存恐惧，依从性明显降低，结果导致化疗减量或中止治疗，严重影响治疗效果，因而止吐药物是抗肿瘤治疗重要的辅助治疗药物，特别是中、重度呕吐的治疗药物使用也主要集中在肿瘤的辅助治疗领域。同时，止吐药物也被用于术后呕吐的预防和治疗。随着近代社会肿瘤发病率的不断提高，止吐药物的市场容量也水涨船高，一直呈增长态势。2005年止吐类药物的用药金额为2.5亿元，到2009年已经达到5.7亿元。目前其药物品种主要是5-HT3受体拮抗剂司琼类的药物。

NK-1受体拮抗剂具有全新的作用机制的止吐药物，抑制P物质向脑神经中枢发送一种产生恶心和呕吐的信号，从而起到止吐作用。2003年阿瑞匹坦作为第一个NK-1受体拮抗首次在美国上市，开启该领域新的研究方向。它可以明显有效的预防化疗引起的急性恶心和呕吐，而其突出优点是还可以同时预防化疗中的呕吐和延迟性呕吐。2009年默克公司阿瑞匹坦销售额为3.13亿美元，且自从其上市以来其用药金额就一直呈现良好的增长态势。而福沙匹坦是阿瑞匹坦的前体药物，他们在药效上是相当的，且是注射剂型。在治疗过程中，有时呕吐患者口服给药难以实现，这时就需要通过直肠或静脉给药的方式，所以福沙匹坦对于口服阿瑞匹坦来说是个很好的补充。

福沙匹坦二甲葡胺与阿瑞匹坦属于称作人P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号新颖的作用机制发挥作用。阿瑞匹坦对5-羟色胺(5-HT3)、多巴胺和糖皮质激素受体极微弱或无亲和性，用于治疗化疗诱导的恶心和呕吐及术后恶心和呕吐。

CN1075812C公开了一种2-(S)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1-磷酰基-5氧代-4H-1，2，4-三唑基)甲基)吗啉双(N-甲基-D-葡糖胺)盐的制备方法，经验证，该方法产品收率低。

CN101056672A公开了一种福沙匹坦的制备方法，但该方法操作复杂，反应条件苛刻，在实验室小试中尚可尝试，不适合中试放大以及大批量生产。此外，该专利所披露的制备方法最终产物的收率低，且副产物单苄酯较多，不适合医药工业生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种步骤简单、反应产率更高、副产物少，反应条件易控的福沙匹坦二甲葡胺的制备方法。

本发明的目的在于提供一种制备式(I)所示福沙匹坦二甲葡胺的方法，

包括如下步骤：

步骤一

步骤二

步骤三

步骤四

式(V)化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱的作用下反应，所得产物在N-甲基-D-葡糖胺存在下，经氢化还原得到式I化合物，所述步骤一是式(II)化合物与格氏试剂反应，在钯碳与甲酸铵存在的条件下生成式(III)化合物。

所述格氏试剂为4-氟苯基溴化镁。

所述步骤二是式(III)化合物在碳酸钾、二甲亚砜与甲苯存在下与式(VI)化合物反应，其中X代表卤素。

所述步骤三完成后，还包括将式(V)化合物用甲醇处理结晶。

所述式(V)化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱的作用下，反应后所得产物加入有机溶剂与饱和钠盐溶液进行水洗浓缩后直接加入N-甲基-D-葡糖胺、甲醇水溶液进行催化还原。

所述有机溶剂为甲基叔丁醚，所述饱和钠盐溶液包括饱和碳酸氢钠溶液、硫酸氢钠溶液中的一种或两者混合物。

所述催化还原是在利用钯碳催化剂进行催化氢化完成的。

所述钯碳催化剂中钯的重量百分比为5％-10％，优选10％。

式(V)化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱的作用下反应的温度环境为-5℃-5℃，优选为-5℃-1℃，更优选-3℃。

所述方法还包括将式(I)化合物在甲醇中与包括乙腈的反溶剂接触，所述反溶剂包括乙腈和乙醇或异丙醇。

本发明人在实验过程中惊奇地发现，使用本发明所述的方法反应产率高，产品纯度高，而且可以获得更适合医药用途的化合物晶体。此外，通过控制温度等反应条件，可以进一步提高反应产物的质量，方便了车间大规模生产。

具体实施方式

为了更具体地描述本发明，下面将结合具体实施方式来进一步说明本发明，但本发明的范围并不局限于具体实施例。

实施例一式II化合物的合成

向250ml反应瓶中加入50％乙醛酸(67ml，0.61mol)和四氢呋喃(130ml)，加热至回流，滴加N-苄基乙醇胺(41.5g，0.27mol)的四氢呋喃(20ml)溶液，至反应完全，蒸除四氢呋喃，加水(170ml)，搅拌冷却，析出固体，冰水浴搅拌30分钟，过滤并用冰水洗，烘干得微黄色固体，即式VII化合物(51.8g，91％)，mp 132～136℃。

将式VII化合物(51.8g，0.250mol)溶于乙腈(90ml)，冰水浴冷至5℃，滴加三氟乙酸酐(52.6g，0.250mol)，内温升至30℃搅拌1小时后滴加(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(55.2g，0.214mol)的乙腈(50ml)溶液，滴毕再滴加三氟化硼乙醚溶液(11.5ml，0.092mol)，搅拌3小时后滴加5M氢氧化钠溶液(138.5ml，0.693mol)，常压蒸馏乙腈至馏分温度到92℃。加水200ml，乙酸乙酯(80ml×2)提取，合并有机层，盐水(100ml)，干燥，过滤，浓缩至干。

向反应瓶中加叔丁醇钾(5.5g，0.049mol)、庚烷(300ml)，搅拌下加入3，7-二甲基-3-辛醇(11.0g，0.069mol)，回流45min后浓缩至干。加入滤液，-5～-10℃加入(R，R)非对映体晶种搅拌12h，过滤，用正己烷洗。滤液继续-5～-10℃搅拌2h，过滤，庚烷洗。滤饼加乙酸乙酯(100ml)溶解，依次用稀醋酸水溶液、盐水、饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，过滤，浓缩至干。加庚烷(150ml，)-5～-10℃搅拌1h，过滤，庚烷洗，烘干得白色固体即为式II化合物(69.8g，96.0％)。

实施例二式III化合物的制备

向250ml四口瓶中加入式II化合物(13.4g，30mmol)、四氢呋喃(15ml)，搅拌冷至15℃，滴加4-氟苯基溴化镁(1.0M THF溶液，40ml，40mmol)，滴毕室温搅拌40min，将此溶液滴加到冰水冷却的甲醇(30ml)中，搅拌15min，加对甲苯磺酸(10.4g，54.7mmol)的甲醇(20ml)溶液、10％Pd/C(0.4g)和甲酸铵(3.8g，60mmol)至反应完全。过滤，甲醇洗，浓缩至干。加甲基异丁基酮(90ml)，搅拌，加入碳酸钠(9.0g)/柠檬酸钠(10.8g)的水(120ml)溶液。分液，水层用甲基异丁基酮(40ml)提取，合并有机层，水(50ml)洗。加浓盐酸(5ml)，过滤，滤液常压蒸干，加异丙醚(50ml)，回流30min。搅拌冷却，冰水浴搅拌30min，过滤并用异丙醚洗，烘干得白色固体式III化合物盐酸盐(13.4g，94.7％)。

实施例三原料A的合成

将钠(0.23g，10mmol)溶于甲醇(30ml)，将其滴加到冷至0℃的氯乙腈(26.3g，0.348mol)的甲醇(150ml)中，室温搅拌30min后加肼基甲酸甲酯(30.8g，0.342mol)、醋酸(0.6g)，室温搅拌40min。浓缩至干的浅黄色固体，加乙醚(150ml)，回流搅拌30min，搅拌冷却，过滤，乙醚洗，烘干得浅黄色固体原料A(56.3g，99.4％)。

实施例四式IV化合物的制备

向250ml反应瓶中加入式III化合物(10.0g)、碳酸钠(10.2g)、二甲亚砜(20ml)、甲苯(20ml)，冰水浴搅拌5min，加原料A(3.9g)搅拌至TLC显示反应完全，加甲苯(50ml)，水(50ml)，分液，水层用甲苯(40ml)提取，合并有机层，50℃热水(50ml)洗。干燥，过滤，浓缩至干，直接用于下一步反应。

实施例五式V化合物的制备

上一步产物加二甲苯(30ml)回流3h至反应完全。搅拌冷却，过滤并用甲苯洗。滤饼加甲醇(100ml)，回流至溶，搅拌冷却，冰水浴搅拌20min，过滤，水洗，烘干得白色固体式V化合物(11.1g，98.4％)。

实施例六式I化合物福沙匹坦二甲葡胺的制备

根据现有技术的方法制备原料焦磷酸四苄酯，可以参见专利CN101056672A实施例1。

步骤A

将式V化合物5-[[2(R)-[1(R)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(5.3g，10mmol)、焦磷酸四苄酯(7.0g，13mmol)溶于THF(60ml)，冰水浴冷却，滴加2.0M的NaHMDS(12ml，24mmol)，控制反应温度在-3℃左右。滴毕搅拌2h至反应完全，加甲基叔丁基醚(150ml)和饱和碳酸氢钠溶液(150ml)，分液，饱和碳酸氢钠溶液(150ml)、硫酸氢钠溶液(150ml)、水(150ml)洗，浓缩至干，烘干得白色固体5.9g，收率86.7％。

步骤B

将上步所得产物(5.9g，8.4mmol)、N-甲基-D-葡糖胺(2.2g，11.3mmol)溶于甲醇(25ml)/水(1ml)，加10％Pd/C(0.1g)，常压氢化4h至反应完全。过滤并用甲醇洗，浓缩至干，加甲醇(15ml)，三丁基膦(0.03ml)，搅拌过夜，加异丙醇析出固体，过滤并用甲醇(1ml)洗。将其滴加到乙醇(30ml)/乙腈(30ml)中，搅拌1h，过滤并用乙腈洗，真空干燥得白色固体7.5g。

将固体溶于甲醇(50ml)，将其滴加到丙酮(150ml)中，搅拌2h，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得白色固体5.7g，收率98％，经验证为式I化合物，产品纯度为99.9％。

¹HNMR(CD₃OD，500MHz，ppm)δ：1.43(d，J＝6.6，3H)，2.72(s，6H)，2.84(d，J＝13.9，1H)，2.94(d，J＝10.3，1H)，3.12-3.30(m，4H)，3.42-3.83(m，14H)，4.19-4.25(m，3H)，4.35(d，J＝2.2，1H)，7.04(t，J＝8.5，2H)，7.30(s，2H)，7.52(br s，2H)，7.70(s，1H)；

ESI-MS 615(M+H，100％)。

Claims (10)

1.一种制备式(I)所示福沙匹坦二甲葡胺的方法，

包括如下步骤：

步骤一：

步骤二：

步骤三：

步骤四：

式(V)化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱的作用下反应，所得产物在N-甲基-D-葡糖胺存在下，经氢化还原得到式(I)化合物，

其特征在于，所述步骤一是式(II)化合物与格氏试剂反应，在钯碳与甲酸铵存在的条件下生成式(III)化合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述格氏试剂为4-氟苯基溴化镁。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二是式(III)化合物在碳酸钾、二甲亚砜与甲苯存在下与式(VI)化合物反应，其中X代表卤素。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤三完成后，还包括将式(V)化合物用甲醇处理。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(V)化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱的作用下，反应后所得产物加入有机溶剂与饱和钠盐溶液进行水洗浓缩后直接加入N-甲基-D-葡糖胺、甲醇水溶液进行催化还原。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲基叔丁醚，所述饱和钠盐溶液是饱和碳酸氢钠溶液、硫酸氢钠溶液中的一种或两者混合物。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述催化还原是利用钯碳催化剂完成的。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述钯碳催化剂中钯的重量百分比为5％-10％，优选10％。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(V)化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱的作用下反应的温度环境为-5℃-5℃，优选为-5℃-1℃，更优选-3℃。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将式(I)化合物在甲醇中与包括乙腈的反溶剂接触，所述反溶剂包括乙腈和乙醇或异丙醇。