TW201422611A - □□衍生物 - Google Patents

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TW201422611A
TW201422611A TW102137614A TW102137614A TW201422611A TW 201422611 A TW201422611 A TW 201422611A TW 102137614 A TW102137614 A TW 102137614A TW 102137614 A TW102137614 A TW 102137614A TW 201422611 A TW201422611 A TW 201422611A
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Katsuji Kagechika
Tsuyoshi Soneda
Masaki Meguro
Fuminao Doi
Tomoko Ogiyama
Ryo Muto
Masahiro Konishi
Shiinji Furuzono
Shoko Yoshida
Shinichi Inoue
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

本發明係關於具有優異之血糖降低作用的化合物或其藥理上容許鹽。一種以下述通式(I)所表示之化合物或其藥理上容許鹽，□[式中，X為=C(-R8)-、-CH(-R8)-、=N-、-O-；Y為=C(-R9)-、-CH(-R9)-、=N-；Z：=C(-R10)-、-CH(-R9)-、=N-；R1為氫原子、可取代之C1-C3烷基、可取代之C1-C3烷氧基、可取代之C2-C3烯基、可取代之C3-C6環烷基、C1-C3烷氧羰基、可取代之胺基羰基氮、雜環羰基、羧基、鹵素原子；R2為相同或相異，氫原子、C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、羧基、鹵素原子；R3為氫原子、可取代之C1-C3烷基、C3-C6環烷基、可取代之C1-C3烷氧基、羧基；R4及R5為相同或相異C1-C3烷基、或R4及R5鍵結而形成3-6員飽和碳環；R6及R7為相同或相異C1-C3烷基、或R6及R7鍵結而形成3-6員飽和碳環；R8為氫原子、可取代之C1-C3烷基；R9為氫原子、可取代之C1-C3烷基、C1-C3烷氧羰基、羧基、經羧基取代之C2-C3烯基；R10為氫原子、C1-C3烷氧基、可取代之C1-C3烷基、C6-C10芳基、雜環基、C1-C3烷氧羰基、可取代之胺基羰基、經羧基取代之C2-C3烯基、羧基；n為0~1；m為0~1；t為1~2]。

Description

衍生物
本發明係關於具有降低血糖等作用、可用於作為糖尿病等之治療藥及/或預防藥之新穎化合物及其藥理上容許鹽。
本發明係關於含有上述化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分之糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)、餐後高血糖、葡萄糖失耐、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、高血脂症、動脈硬化症、血栓性疾病、肥胖、高血壓、水腫、胰島素抗性、不穩定糖尿病、胰島瘤、高胰島素血症等之治療藥及/或預防藥(較佳為糖尿病之治療藥及/或預防藥)。
此外，本發明係關於含有上述化合物作為有效成分之用於上述疾病的預防或治療之組成物、用於製造用於上述疾病的預防或治療之醫藥的上述化合物之用途、或將上述化合物之藥理有效量投與給哺乳動物(較佳為人類)之上述疾病的預防或治療方法。
糖尿病係以慢性高血糖作為主要症狀之疾病，其係由於胰島素作用之絕對或相對的不足而發病。 臨床上依據其特徵大致區分為胰島素依賴性糖尿病(1型糖尿病)與非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)。
現在，糖尿病之治療基本上為飲食療法及運動療法。但是，僅藉此等而無法控制血糖值的情況下，則投與藥物。因而，企求更安全且效果高的藥劑。
專利文獻1揭示一種化合物，其具有與本發明之化合物的一部分相同的部分結構，且具有治療及預防因單純疱疹病毒引起之感染症的效果之化合物。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2010/011318號小冊(對應之美
國專利案號：US6162918及US5969139)
本發明者們反覆鑽研的結果，發現以下述式(I)所表示之化合物基於其特異的化學結構，具有非常優異的降低血糖等之作用活性，又於作為安定性等之醫藥品之物性上亦具有優異性質，作為高血糖症、糖尿病及與此等疾病有關的病狀或疾病之預防‧治療藥為安全且有用的醫藥，基於此等見解而完成本發明。
即，本發明具有血糖降低作用等、可用於作為對糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)、餐後高血糖、葡萄糖失耐、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、高血脂症、動脈硬化 症、血栓性疾病、肥胖、高血壓、水腫、胰島素抗性、不穩定糖尿病、胰島瘤、高胰島素血症等之疾病、尤其是2型糖尿病之預防‧治療劑。
本發明為：(1)一種以下述通式(I)所表示之化合物或其藥理上容許鹽，
[式中，係表示雙鍵或單鍵；X表示=C(-R8)-、-CH(-R8)-、=N-或-O-；Y表示=C(-R9)-、-CH(-R9)-或=N-；Z表示=C(-R10)-、-CH(-R9)-或=N-；R1表示氫原子、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷氧基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C2-C3烯基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、C1-C3烷氧羰基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之胺 基羰基、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環羰基、羧基或鹵素原子；R2為相同或相異，其表示氫原子、C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、羧基或鹵素原子；R3表示氫原子、C1-C3烷基(該烷基亦可經1個羧基取代)、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基(該烷氧基亦可經1個C1-C3烷氧基取代)、羧基；R4及R5各自相同或相異，其表示C1-C3烷基、或R4及R5亦可鍵結而形成3-6員飽和碳環；R6及R7各自相同或相異，其表示C1-C3烷基、或R6及R7亦可鍵結而形成3-6員飽和碳環；R8表示氫原子、C1-C3烷基(該烷基亦可經1個羧基取代)；R9表示氫原子、C1-C3烷基(該烷基亦可經1個羧基取代)、C1-C3烷氧羰基、羧基、經1個羧基取代之C2-C3烯基；R10表示氫原子、C1-C3烷氧基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基、C6-C10芳基、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環基、C1-C3烷氧羰基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之胺基羰基、經1個羧基取代之C2-C3烯基、或羧基；n表示0或1；m表示0或1；t表示1或2； 但，X表示=C(-R8)-、Y表示=C(-R9)-及Z表示=C(-R10)-的情況下，R9或R10之任一者表示經1個C1-C3烷氧羰基、羧基、羧基取代之C1-C3烷基或經1個羧基取代之C2-C3烯基；X表示-O-的情況下，Z表示=C(-R10)-。
(取代基群組α)
羥基、C1-C3烷基(該烷基亦可經1或2個下列取代基取代：羧基、可經1或2個C1-C3烷基磺醯基取代之胺基羰基、C3-C6環烷基或羥基)、C3-C6環烷基(該環烷基亦可經1或2個羥基取代)、胺基羰基、羧基、C1-C3烷基磺醯基、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環基(該雜環基亦可經1個羧基取代)、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環C1-C3烷基(該雜環C1-C3烷基亦可經1或2個C1-C3羥烷基或羧基取代)〕；(2)如上述(1)之化合物或其藥理上容許鹽，其中X為=C(-R8)-或-O-；(3)如上述(1)或(2)之化合物或其藥理上容許鹽，其中Z為=C(-R10)-；(4)一種以下述通式(IA)所表示之化合物或其藥理上容許鹽，
[式中，R1表示氫原子、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷氧基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C2-C3烯基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、C1-C3烷氧羰基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之胺基羰基、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環羰基、羧基或鹵素原子；R2為相同或相異，其表示氫原子、C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、羧基或鹵素原子；R4及R5各自相同或相異，其表示C1-C3烷基，或R4及R5亦可鍵結而形成3-6員飽和碳環；R6及R7各自相同或相異，其表示C1-C3烷基，或R6及R7亦可鍵結而形成3-6員飽和碳環；R10表示氫原子、C1-C3烷氧基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基、C6-C10芳基、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10 員雜環基、C1-C3烷氧羰基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之胺基羰基、經1個羧基取代之C2-C3烯基、或羧基；t表示1或2。
(取代基群組α)
羥基、C1-C3烷基(該烷基亦可經1或2個下列取代基取代：羧基、可經1或2個C1-C3烷基磺醯基取代之胺基羰基、C3-C6環烷基或羥基)、C3-C6環烷基(該環烷基亦可經1或2個羥基取代)、胺基羰基、羧基、C1-C3烷基磺醯基、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環基(該雜環基亦可經1個羧基取代)、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環C1-C3烷基(該雜環C1-C3烷基亦可經1或2個C1-C3羥烷基或羧基取代)〕；(5)如上述(4)之化合物或其藥理上容許鹽，其中R1為可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基或羧基；(5-1)如上述(4)之化合物或其藥理上容許鹽，其中R1為可經羧基取代之C1-C3烷基或羧基；(6)如上述(4)或(5)之化合物或其藥理上容許鹽，其中R2為相同或相異，其係氫原子或C1-C3烷基；(6-1)如上述(4)或(5)之化合物或其藥理上容許鹽，其中R2為甲基；(7)如選自上述(1)至(6)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R10為可經選自取代基群組α中之1 或2個基取代之C1-C3烷基；(7-1)如選自上述(1)至(6)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R10為甲基；(8)如選自上述(1)至(7)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R4、R5、R6及R7為C1-C3烷基；(8-1)如選自上述(1)至(7)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R4、R5、R6及R7為甲基；(9)一種以下式所表示之2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-甲酸， (10)一種以下式所表示之7-(1’,8’-二側氧-1’,4’,5’,7’,8’,9’-六氫-2’H-二螺[環丁烷-1,3’--6’,1”-環丁烷]-9’-基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸， (11)一種以下式所表示之3-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基丙酸， (12)一種以下式所表示之2-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]丁酸， (13)一種以下式所表示之6-甲氧基-1-甲基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸， (14)一種以下式所表示之1,6-二甲氧基 -5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸， (15)一種如選自上述(9)至(14)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽；(16)一種如選自上述(9)至(14)中任一項之化合物之2-甲基丙烷-2-胺鹽；(17)一種如選自上述(9)至(14)中任一項之化合物之鈉鹽；(18)一種降血糖劑，其係含有如選自上述(1)至(17)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分；(19)一種醫藥，其係含有如選自上述(1)至(17)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分；(20)如上述(19)之醫藥，其係用以治療或預防糖尿病、餐後高血糖、葡萄糖失耐、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、高血脂症、動脈硬化症、血栓性疾病、肥胖、高血壓、水腫、胰島素抗性、不穩定糖尿病、胰島瘤或高胰島素血症；(21)如上述(19)之醫藥，其係用以治療或預防糖尿病、餐後高血糖、葡萄糖失耐或胰島素抗性；(22)如上述(19)之醫藥，其係用以治療2型糖尿 病；(23)一種如選自上述(1)至(17)中之任一項之化合物或其藥理上容許鹽之用途，其係用以製造醫藥組成物；(24)一種2型糖尿病之治療或預防方法，其係包含對溫血動物投與如選自上述(1)至(17)中之任一項之化合物或其藥理上容許鹽之藥理有效量；(25)一種以下述通式(IB)所表示之化合物或其藥理上容許鹽，
[式中，R1表示氫原子、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷氧基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C2-C3烯基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、C1-C3烷氧羰基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之胺基羰基、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環羰基、羧基或鹵素原子；R2為相同或相異，其表示氫原子、C1-C3烷基、C3-C6 環烷基、C1-C3烷氧基、羧基或鹵素原子；R3表示氫原子、C1-C3烷基(該烷基亦可經1個羧基取代)、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基(該烷氧基亦可經1個C1-C3烷氧基取代)、羧基；R4及R5各自相同或相異，其表示C1-C3烷基、或R4及R5亦可鍵結而形成3-6員飽和碳環；R6及R7各自相同或相異，其表示C1-C3烷基、或R6及R7亦可鍵結而形成3-6員飽和碳環；R8表示氫原子、C1-C3烷基(該烷基亦可經1個羧基取代)；R9表示氫原子、C1-C3烷基(該烷基亦可經1個羧基取代)、C1-C3烷氧羰基、羧基、經1個羧基取代之C2-C3烯基；R10表示氫原子、C1-C3烷氧基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基、C6-C10芳基、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環基、C1-C3烷氧羰基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之胺基羰基、經1個羧基取代之C2-C3烯基或羧基；但，R9或R10之任一者表示經1個C1-C3烷氧羰基、羧基、羧基取代之C1-C3烷基或經1個羧基取代之C2-C3烯基。
(取代基群組α)
羥基、C1-C3烷基(該烷基亦可經1或2個下列取代基取代：羧基、可經1或2個C1-C3烷基磺醯基取代之 胺基羰基、C3-C6環烷基或羥基)、C3-C6環烷基(該環烷基亦可經1或2個羥基取代)、胺基羰基、羧基、C1-C3烷基磺醯基、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環基(該雜環基亦可經1個羧基取代)、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環C1-C3烷基(該雜環C1-C3烷基亦可經1或2個C1-C3羥烷基或羧基取代)〕；(26)如上述(25)之化合物或其藥理上容許鹽，其中R1為氫原子；(27)如上述(25)或(26)之化合物或其藥理上容許鹽，其中R2為C1-C3烷氧基；(28)如上述(25)至(27)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R3為C1-C3烷基(該烷基亦可經1個羧基取代)或C1-C3烷氧基；(29)如上述(25)至(28)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R8為氫原子；(30)如上述(25)至(29)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R9為氫原子；(31)如上述(25)至(30)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R10為可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基或羧基；(32)如上述(25)至(31)中任一項之化合物之2-甲基丙烷-2-胺鹽、(33)一種醫藥，其係含有如上述(25)至(32)中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分。
本發明中，所謂的「C1-C3烷基」係具有1個至3個碳原子之直鏈狀或支鏈狀的烷基，可列舉例如：甲基、乙基、n-丙基或異丙基。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及取代基群組α中，較佳為甲基或乙基。
本發明中，所謂的「C3-C6環烷基」係3至6員飽和環狀烴基，可列舉例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基。R1、R2、R3、取代基群組α及取代基群組α之「C1-C3烷基」的取代基中，較佳為環丙基。
本發明中，所謂的「C1-C3羥烷基」係前述「C1-C3烷基」經羥基取代之基，可列舉例如：羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、1-羥基n-丙基、2-羥基n-丙基，取代基群組α之「包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的4-10員雜環C1-C3烷基」的取代基中，較佳為羥甲基或1-羥乙基。
本發明中，所謂的「C1-C3烷氧基」係前述「C1-C3烷基」與氧原子鍵結之基，可列舉例如：如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基之碳數1至3個的直鏈或支鏈烷氧基。R1、R2、R3、R3及R10之「C1-C3烷氧基」的取代基中，較佳為甲氧基或乙氧基。
本發明中，所謂的「C2-C3烯基」係碳數2或3個的直鏈或支鏈烯基，可列舉例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基。R1、R9及R10中較佳為碳數2個之烯基，更佳為1-丙烯基。
本發明中，所謂的「C6-C10芳基」係碳數6 至10個之芳香族烴基，可列舉例如：苯基、茚基、萘基，R10中較佳為苯基。
本發明中，所謂的「包含選自氮、氧及硫中 相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環基」係包含1至3個氮、氧或硫之3至10員雜環基，可列舉例如：如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吖呯基(azepinyl)、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基之芳香族雜環基及如氧環丁烷基、啉基、噻啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌基、四氫呋喃基、四氫吡喃基之對應此等基之部分或完全還原型之基。又，上述「4至10員雜環基」可與其他環式基進行縮環，可列舉例如：苯并呋喃基、烯基、吲基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹基、異喹啉基、喹啉基、呔基、啶基、喹啉基、喹唑啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1-苯并呋喃基、3,4-二氫-1H-異烯基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基。 R10及取代基群組α中，較佳為可列舉吡啶基、氧環丁烷基、啉基、哌啶基、四氫呋喃基，更佳為吡啶基。
本發明中，所謂的「包含選自氮、氧及硫中 相同或相異之1-3個雜原子的4-10員雜環基C1-C3烷基」係前述「C1-C3烷基」經上述「包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的4-10員雜環基」取代之基，可列舉例如：吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙 基、氧環丁烷基甲基、氧環丁烷基乙基、啉基甲基、啉基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氫呋喃基甲基、四氫呋喃基乙基。取代基群組α中，較佳為吡啶基甲基或吡啶基乙基。
本發明中，所謂的「包含選自氮、氧及硫中 相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環羰基」係前述「包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的4-10員雜環基」與羰基鍵結之基，可列舉例如：吡啶基羰基、氧環丁烷基羰基、啉基羰基、哌啶基羰基及四氫呋喃基羰基。R1中，較佳為哌啶基羰基。
本發明中，所謂的「C1-C3烷氧羰基」係前述 「C1-3烷氧基」與羰基鍵結之基，可列舉例如：如甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、異丙氧基羰基之碳數1至3個的直鏈或支鏈烷氧基羰基，R1、R9及R10中，較佳為甲氧基羰基或乙氧基羰基。
本發明中，所謂的「C1-C3烷基磺醯基」係 前述「C1-3烷基」透過磺醯基鍵結之基，可列舉例如：甲烷磺醯基、乙烷磺醯基、n-丙烷磺醯基、異丙烷磺醯基。取代基群組α及取代基群組α之C1-C3烷基的取代基中，較佳為甲烷磺醯基。
本發明中，所謂的「鹵素原子」係氟原子、 氯原子、溴原子或碘原子，R1及R2中，較佳為氯原子或氟原子。
本發明中，所謂的「3-6員飽和碳環」係環 丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷環，R4及R5以及R6及 R7鍵結形成之環中，較佳為環丁烷環。
本發明中，所謂的「藥理上容許鹽」係於具 有如胺基之鹼性基的情況下，經由與酸反應，又或於具有如羧基之酸性基的情況下，經由與鹼反應，而可成為鹽，而表示其鹽。
作為基於鹼性基的鹽，較佳為可列舉如氫氟 酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；如甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽之低級烷磺酸鹽；如苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽之芳基磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等之有機酸鹽；及如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺基酸鹽。較佳為氫鹵酸鹽或無機酸鹽。
另一方面，作為基於酸性基的鹽，較佳可列 舉如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之鹼金屬鹽；如鈣鹽、鎂鹽之鹼土族金屬鹽；如鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽；如銨鹽之無機鹽；如2-甲基丙烷-2-胺鹽(亦稱三級丁基胺鹽)、三級辛基胺鹽、聯苄胺鹽、啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-聯苄乙二胺鹽、氯普魯卡因(Chloroprocaine)鹽、普魯卡因(procaine)鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙基胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥甲基)胺基甲烷鹽之有機鹽等之胺鹽；及如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬 胺酸鹽之胺基酸鹽。
以本發明之通式(I)表示之化合物或其藥理 上容許鹽包含全部之異構物(酮-烯醇異構物、立體異構物等)。
以本發明之通式(I)表示之化合物或其藥理 上容許鹽，於其分子內有不對稱碳原子存在的情況下，其具有各種異構物。本發明之化合物中，此等異構物及此等異構物之混合物皆以單一式，亦即通式(I)表示。故本發明係皆包含此等異構物及此等異構物之任意比例之混合物。
如上述之立體異構物，可依所欲藉由使用一 般之光學離析法或分離法將合成之本發明的化合物分離而得。
以本發明之通式(I)表示之化合物或其藥理 上容許鹽亦可於構成此種化合物之1以上之原子，含有非天然比例之原子同位素。作為原子同位素，可列舉例如：氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等。又，前述化合物可以例如：氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等之放射性同位素進行放射性標幟。經放射性標幟之化合物可用於作為治療或預防劑、研究試藥、例如：分析試藥、及診斷劑，例如：體內影像診斷劑。本發明之化合物的全部同位素變體(isotopic variants)，不管是否為放射性均包含在本發明之範圍。
以本發明之通式(I)表示之化合物或其藥理上容許鹽係有因放置於大氣中或進行再結晶，吸收水 分，而附著吸著水，變成水合物情況，此種水合物亦包含在本發明的鹽中。
以本發明之通式(I)表示之化合物或其藥理上容許鹽係有吸收其他某種溶劑而成為溶劑合物的情況，此種溶劑合物亦包含在本發明的鹽中。
再者，本發明亦包含全部於活體內經代謝而變換成具有前述通式(I)之衍生物或其鹽之化合物(例如：前述通式(I)之羧酸部分為經酯化之衍生物等)。
本發明之通式(I)較佳為以下式(IA)或(IB)
[式中之符號係與前述表示相同意義]，更佳為上述式(IA)。
X較佳為=C(-R8)-或-O-，更佳為-O-。
Y較佳為=C(-R9)-。
Z較佳為=C(-R10)-。
n較佳為0。
m較佳為1。
t較佳為1。
R1較佳為可經選自取代基群組α中之1或2個基取 代之C1-C3烷基或羧基，更佳為可經羧基取代之C1-C3烷基或羧基。
R2較佳為相同或相異，其係氫原子或C1-C3烷基，更佳為甲基。
R3較佳為氫原子、C1-C3烷基(該烷基亦可經1個羧基取代)或C1-C3烷氧基(該烷氧基亦可經1個C1-C3烷氧基取代)，更佳為氫原子、甲基或甲氧基，特佳為氫原子。
R4較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基。
R5較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基。
R6較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基。
R7較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基。
R8較佳為氫原子。
R9較佳為氫原子。
R10較佳為可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基，更佳為甲基。
取代基群組α係：R1為可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基情況下，較佳為羧基。
R1為可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷氧基情況下，較佳為羥基或羧基。
R1為可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C2-C3烯基情況下，較佳為羧基。
R1為可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C3-C6環烷基情況下，較佳為羧基。
R1為可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之胺基羰基情況下，較佳為C1-C3烷基(該烷基亦可經1或2個下列取代基取代：羧基、可經1或2個C1-C3烷基磺醯基取代之胺基羰基、C3-C6環烷基或羥基)。
R10為可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基情況下，較佳為，R10為可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之胺基羰基情況下，較佳為C1-C3烷基磺醯基。
本發明之具有通式(I)的化合物可藉由例如：以下之方法製造，A法：
B法：中間體化合物(1b)之製造方法。
C法：中間體化合物(1c)之製造方法。
上述式中及以下之記載中，X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、n、m及t係與前述者表示相同意義。
上述式中及以下之記載中，R1a表示R1(該 R1具有羥基、胺基或羧基的情況下，可藉由保護基來保護彼等之基)，R2a表示R2(該R2具有羧基的情況下，可藉由保護基來保護)，R3a表示R3(該R3具有羧基的情況下，可藉由保護基來保護)，R8a表示R8(該R8具有羧基的情況下，可藉由保護基來保護)，R9a表示R9(該R9具 有羧基的情況下，可藉由保護基來保護)，R10a表示R10(該R10具有羧基的情況下，可藉由保護基來保護)，Xa表示=C(-R10a)-、-CH(-R9a)-或=N-，Ya表示=C(-R9a)-、-CH(-R9a)-或=N-，Za表示=C(-R10a)-、-CH(-R9a)-或=N-。
上述式中及以下之記載中，P1a表示氫原子或C1-C3烷基。
上述步驟中及以下之記載中，作為用於羥基、胺基或羧基之保護的保護基，只要於有機合成化學領域中使用的基，則無特別限定，例如，可列舉Green‧Wuts著，「有機化學合成中的保護基，第3版(Protective groups in organic synthesis)」(美國，Wiley-Interscience公司)記載之保護基。
以下就各步驟進行說明。
(A法)
(第A-1步驟)
本發明之化合物(I)係於酸存在下，藉由使中間體(1)與5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮反應，而構築3環來製造。製造中間體(1)之步驟，係可因應所欲之化合物，藉由B法、C法、實施例記載之製法等來製造。又，視需要，亦可以水解等進行保護基之去除。
作為溶劑，只要不阻礙反應，某程度溶解起始物即可，並無特別限定，可列舉例如：水；如氯仿之鹵化烴類；如二烷、四氫呋喃之醚類；如甲醇、乙醇之醇類，較佳為乙醇、氯仿、二烷或甲醇。
作為酸，可列舉十二基苯磺酸、吡咯啶-對甲 苯磺酸一水合物、吡咯啶-2當量或5當量鹽酸，較佳為吡咯啶-對甲苯磺酸一水合物、吡咯啶-2當量或5當量鹽酸。
反應溫度為20℃至120℃，較佳為60℃至110 ℃。
反應時間為2小時至12小時，較佳為3.5小 時至4小時。
(B法)
(第B-1步驟)
本步驟係於鹼存在下，藉由使3-溴-1-丙炔與周知化合物或由周知化合物適當變換取代基而得之中間體化合物(2)反應，以導入丙炔基之步驟。
作為溶劑，只要不阻礙反應，某程度溶解起始物即可，並無特別限定，可列舉例如：如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮之醯胺類；如二甲基亞碸之亞碸類；如丙酮、乙基甲基酮之酮類；如四氫呋喃之醚類，較佳為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮。
作為鹼，可列舉例如：如碳酸鉀之金屬碳酸鹽；如氫氧化鈉之金屬氫氧化物；如三級丁氧基鉀之烷氧化金屬；如三乙胺之有機鹼，較佳為如碳酸鉀之金屬碳酸鹽。
反應溫度為0℃至100℃，較佳為25℃。
反應時間為0.5小時至12小時，較佳為5小 時。
(第B-2步驟)
本步驟為環化中間體化合物(3)，構築苯并呋喃環之步驟。
作為溶劑，只要不阻礙反應，某程度溶解起始物即可，並無特別限定，可列舉例如：如二乙苯胺、二甲苯胺之苯胺類；二苯醚之醚類；如二甲苯之芳香族烴類，較佳為二乙苯胺。
作為試藥，可列舉如氟化銫之鹼金屬氟化物、氯化銫、氯化鋁、如三氟甲烷磺酸鐿之鑭系三氟甲烷磺酸鹽，較佳為氟化銫。
反應溫度為100℃至300℃，較佳為200℃。
反應時間為4小時至24小時，較佳為8小時。
(第B-3步驟)
本步驟為還原中間體化合物(4)，製造中間體化合物(5)之步驟。中間體化合物(5)係視需要，而進行羥基之保護，可將R1Ab,R2Ab,R3Ab進行變換成所欲之取代基。
作為溶劑，只要不阻礙反應，某程度溶解起始物即可，並無特別限定，可列舉例如：如二氯甲烷、氯仿之鹵化烴類；如苯、甲苯之芳香族烴類；如四氫呋喃、乙醚之醚類，較佳為二氯甲烷。
作為還原劑，可列舉如氫化鋰鋁、硼氫化鋰、二異丁基氫化鋁、二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉(sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride)之金屬 氫化物，較佳為二異丁基氫化鋁。
反應溫度為-78℃至室溫，較佳為0℃。
反應時間為0.5小時至8小時，較佳為4小時。
(第B-4步驟)
本步驟係氧化中間體化合物(5)，製造中間體化合物(1b)之步驟。
作為溶劑，只要不阻礙反應，某程度溶解起始物即可，並無特別限定，可列舉例如：如二氯甲烷、氯仿之鹵化烴類；如苯、甲苯之芳香族烴類；如1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷之醚類，較佳為1,2-二甲氧基乙烷或苯。
作為氧化劑，可列舉如氧化錳(IV)以及氧化銀(II)之金屬氧化物；如過釕酸四丙銨之過釕酸類；如重鉻酸吡啶鎓、氯鉻酸吡啶鎓之鉻酸類；如二甲基亞碸及草醯氯(oxalyl dichloride)、三氧化硫之活化劑；如2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(2,2,6,6-Tetramethylpiperidoxyl radical)等之有機氮氧自由基類與次氯酸鈉之共氧化劑；如2,3-二氯-5,6-二胺-1,4-苯醌之醌類；1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one)之超原子價碘化合物類，較佳為以氧化錳(IV)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基等之有機氮氧自由基類與次氯酸鈉等作為代表之共氧化劑。
反應溫度為-78℃至100℃，較佳為90℃。 反應時間為1小時至12小時，較佳為6小時。
(C法)
(第C1步驟)
將醛基導入至由周知化合物變換適當取代基而得之中間體化合物(6)之步驟。
作為溶劑，只要不阻礙反應，某程度溶解起始物即可，並無特別限定，可列舉例如：二甲基甲醯胺、N-甲基甲醯苯胺(N-methylformanilide)等，較佳為N-甲基甲醯苯胺。
作為試藥，可列舉氧氯化磷、氧溴化磷等，較佳為氧氯化磷。
反應溫度為0℃至100℃，較佳為70℃至90℃。
反應時間為1小時至9小時，較佳為1小時至3小時。
上述各步驟之反應終了後，目的化合物依常法，自反應混合物採取。例如：將反應混合物適當中和，又，於不溶物存在的情況下，藉由過濾去除後，加入如乙酸乙酯之與水不會混和的有機溶劑，以水等洗淨後，分離含有目的化合物的有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，經由餾除溶劑而獲得。
所獲得的目的物若需要的話，依常法，例如：再結晶、再沉澱，或一般於有機化合物之分離精製所慣用的方法，例如：適當地組合吸附管柱層析法、分配管柱層析法等之使用合成吸附劑的方法；使用離子交換層 析之方法；或經矽膠或烷基化矽膠之順相‧逆相管柱層析法，經由以適切的洗提液溶出而可分離、精製。
亦可進一步視需要經由對掌性管柱進行光學活性體之分離、精製。
本發明之具有前述通式(I)的衍生物、其藥理上容許鹽，係以各種形態投與。作為其投與形態，並無特別限定，視各種製劑形態、患者之年齡、性別、其他條件、疾病之程度等決定。例如：於錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、液劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑及膠囊劑之情況下係經口投與。又於注射劑之情況下，單獨或與葡萄糖、胺基酸等之一般的補充液混合，而靜脈內投與，更視需要單獨於肌肉內、皮內、皮下或腹腔內投與。栓劑之情況下經直腸內投與。較佳為經口投與。
此等之各種製劑，係可依常法於主藥中使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、溶解劑、矯味矯臭、被覆劑等已知之醫藥製劑領域中一般使用的已知輔助劑而製劑化。
於成形錠劑形態時，可廣泛使用此領域向來周知者作為載體，例如：可列舉乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等之賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯啶酮等之結合劑；乾燥澱粉、褐藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類、月桂基硫酸鈉、硬脂酸 單甘油酯、澱粉、乳糖等之崩解劑；白糖、硬脂精(stearin)、可可脂、氫化油等之崩解抑制劑；第4級銨鹽、月桂基硫酸鈉等之吸收促進劑；甘油、澱粉等之保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨土、膠體狀矽酸等之吸附劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸末、聚乙二醇等之潤滑劑等。 再者錠劑為視需要施予一般劑皮的錠劑，例如：可作成糖衣錠、包覆明膠錠、腸溶被錠、膜衣錠或二層錠、多層錠。
於成形丸劑之形態時，可廣泛使用此領域向 來周知者作為載體，可列示例如：葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等之賦形劑；阿拉伯樹膠粉末、黃蓍膠(tragacanth)粉末、明膠、乙醇等之結合劑；昆布糖瓊脂等之崩解劑等。
於成形栓劑形態時，可廣泛使用此領域向來 周知者作為載體，可列舉例如：聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯類；明膠；半合成甘油酯等。
調製作為注射劑的情況下，液劑及懸浮劑為 經殺菌，且與血液為等張者為佳，成形此等液劑、乳劑及懸浮劑之形態時，可使用作為稀釋劑之該領域中慣用者全部，可列舉例如：水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類等。又，此情況下，調製等張性溶液，可使醫藥製劑中含有充分量之食鹽、葡萄糖、或甘油，又可添加一般之溶解輔助劑、緩衝劑、無痛化劑等。
視需要亦可進一步含有著色劑、保存劑、香 料、風味劑、甘味劑等或其他醫藥品。
上述醫藥製劑中所含之有效成分化合物之量並無特別限定，可於廣範圍適當選擇，但一般於全部組成物中，設定為含有1~70重量%，較佳設定為含有1~30重量%者係較適當。
其投與量係依症狀、年齡、體重、投與方法及劑型等而異，一般來說對於成人可1日投與1至數回，下限為0.001mg/kg(較佳為0.01mg/kg，更佳為0.1mg/kg)，上限為200mg/kg(較佳為20mg/kg，更佳為10mg/kg)。
本發明之化合物可與前述之本發明認為有效的疾病之各種治療或預防劑併用。該併用係可同時投與或個別地連續或按照所欲時間間隔投與。同時投與製劑可為配合劑亦可為個別製劑化。
本發明化合物之衍生物及其藥理上容許鹽具有優異的血糖降低作用，可用作為糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)、餐後高血糖、葡萄糖失耐、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、高血脂症、動脈硬化症、血栓性疾病、肥胖、高血壓、水腫、胰島素抗性、不穩定糖尿病、胰島瘤、高胰島素血症等之疾病等之治療藥或預防藥。
再者，因毒性低、安全性優異，可以說作為醫藥極為有用。
[用以實施發明之形態]
其次舉實施例等進一步詳細說明本發明，但本發明非限定於此等實施例。
實施例之管柱用矽膠係使用Merck公司製之矽膠SK-85(230~400mesh)、矽膠SK-34(70~230mesh)或富士SILYSIA化學Chromatorex NH(200-350mesh)。一般之管柱層析之外，適當地使用Biotage公司之自動層析裝置(SP-1)、山善公司之自動層析裝置(Parallel Frac FR-260)、Teledyne ISCO公司之自動層析裝置(CombiFlash Rf)。又，於實施例所使用的縮寫具有如下意義。
mg：毫克，g：克，mL：毫升，MHz：兆赫。
於以下之實施例中，核磁共振(以下，1H NMR)光譜係以四甲基矽烷作為標準物質，化學位移值記載為δ值(ppm)。分裂圖案係以s表示單線，d表示雙重線，t表示三重線，q表示四重線，m表示多重線。
質量分析(以下，MS)係以快速原子撞擊法(FAB，Fast Atom Bombardment)、電子離子法(EI，Electron Ionization)法、或電噴灑離子化(ESI，Electron Spray Ionization)法來進行。
己烷表示n-己烷，THF表示四氫呋喃，DMF表示二甲基甲醯胺。
(實施例1) 9-(4-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)-3,3,6,6-四甲基-3,4,5,6,7,9-六氫-1H--1,8(2H)-二酮
於室溫下，將4-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-7-甲醛(190mg,1.00mmol)、5,5-二甲基-1,3-己二酮(280mg,2.00mmol)、十二基苯磺酸(3滴)混合，於水(15ml)、乙醇(3ml)之混合溶劑中，加熱回流一天一夜。濾取所生成之固體，以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-3：1,v/v)精製，得到標題化合物(295mg，產率：68%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：6.87(1H,d,J=2.5Hz),6.73(1H,d,J=2.5Hz),6.19(1H,d,J=1.0Hz),4.98(1H,s),3.79(3H,s),2.49(2H,dd,J=1.0,17.5Hz),2.42(2H,d,J=17.5Hz),2.38(3H,d,J=1.0Hz),2.21(2H,d,J=16.5Hz),2.12(2H,dd,J=1.0,16.5Hz),1.09(6H,s),0.86(6H,s)
MS(FAB)m/z：434[M+]。
(實施例2) 9-(2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)-3,3,6,6-四甲基-3,4,5,6,7,9-六氫-1H--1,8(2H)-二酮
(實施例2-1) 4-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯
於2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(25.0g,150mmol)之DMF溶液(100ml)中添加碳酸鉀(32.2g,233mmol)，於室溫下劇烈攪拌。進一步於室溫下添加3-溴-1-丙炔(16.3ml,217mmol)，於室溫下劇烈攪拌6小時。將反應液過濾後，添加水，以乙酸乙酯萃取2次，將所得到之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-3：1,v/v)精製，得到標題化合物(26.2g，產率：86%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.74(1H,d,J=7.0Hz),6.93(1H,s),6.80(1H,m),4.78(2H,d,J=2.5Hz),3.87(3H,s),2.53(1H,t,J=2.5Hz),2.40(3H,s)
(實施例2-2) 2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯
於根據實施例2-1所製造之4-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯(5.03g,24.6mmol)的二乙苯胺溶液(50ml)中，於室溫下添加氟化銫(5.70g,37.5mmol)，在氮 氣環境下於200℃攪拌8小時。冷卻至室溫後，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到的有機層以5當量鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-5：1,v/v)精製，得到標題化合物(3.42g，產率：68%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.77(1H,d,J=7.8Hz),7.03(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),6.44(1H,m),3.98(3H,s),2.54(3H,d,J=1.0Hz),2.51(3H,s)
(實施例2-3) (2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲醇
於冰冷下，於氫氧化鋰鋁(186mg,4.90mmol)之THF懸浮液(40ml)中，滴入根據實施例2-2所製造之2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(1.00g,4.90mmol)之THF溶液(10ml)。滴入後，將反應液於5℃下攪拌2小時後，添加乙酸乙酯稀釋。添加酒石酸鉀鈉水溶液，於室溫下攪拌30分鐘後，將反應液以乙酸乙酯萃取2次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-3：1,v/v)精製，得到標題化合物(823mg，，，：96%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.09(1H,d,J=7.3Hz),6.96(1H,d,J=7.3Hz),6.40(1H,m),4.94(2H,d,J=6.3Hz),2.48(3H,d,J= 1.0Hz),2.46(3H,s),1.89(1H,t,J=6.3Hz)
(實施例2-4) 2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-甲醛
將根據實施例2-3製造之(2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲醇(823mg,4.67mmol)與氧化錳(IV)(4.06g,46.7mmol)一起於苯(20ml)中加熱回流。反應終了後，冷卻並以Celite過濾，濃縮濾液，將殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-5：1,v/v)精製，得到標題化合物(595mg，產率：73%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：10.4(1H,s),7.61(1H,d,J=7.3Hz),7.11(1H,d,J=7.3Hz),6.47(1H,d,J=1.0Hz),2.55(3H,d,J=1.0Hz),2.54(3H,s)
(實施例2-5) 9-(2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)-3,3,6,6-四甲基-3,4,5,6,7,9-六氫-1H--1,8(2H)-二酮
使用根據實施例2-4製造之2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-甲醛(174mg,1.00mmol)代替4-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-7-甲醛，與實施例1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(333mg，產率：80%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.20(1H,d,J=7.5Hz),6.87(1H,d,J=7.5Hz),6.27(1H,d,J=1.0Hz),4.98(1H,s),2.49(2H,dd,J=1.5,18.0Hz),2.39-2.43(5H,m),2.35(3H,s),2.21(2H,d,J=16.5Hz),2.10(2H,dd,J=1.5,16.5Hz),1.08(6H,s), 0.83(6H,s)
MS(FAB)m/z：418[M+]。
(實施例3) 2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-甲酸
(實施例3-1) 5-溴-4-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯
於5-溴-2-羥基-4-甲基苯甲酸甲酯(155g,625mmol)之DMF溶液(300ml)中添加碳酸鉀(135g,975mmol)，於室溫下劇烈攪拌。進一步於室溫下添加3-溴-1-丙炔(68.2ml,906mmol)，於室溫下劇烈攪拌6小時。過濾反應液後，添加水，以乙酸乙酯萃取2次，將所得到的有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。藉由將所得到之殘留物以乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(166g，產率：94%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.99(1H,s),7.01(1H,s),4.77(2H,d,J=2.5Hz),3.88(3H,s),2.54(1H,t,J=2.5Hz),2.43(3H,s)
(實施例3-2) 5-溴-2,4-二甲基-1-苯并呋喃 -7-甲酸甲酯
於根據實施例3-1製造5-溴-4-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯(166g,586mmol)之二乙苯胺溶液(400ml)中，於室溫下添加氟化銫(115g,762mmol)，氮氣環境下於200℃下攪拌12小時。冷卻至室溫後，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到的有機層以5當量鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-5：1,v/v)精製，得到標題化合物(56.6g，產率：35%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：8.19(1H,s),6.44(1H,d,J=1.0Hz),3.98(3H,s),2.54(3H,s),2.53(3H,d,J=1.0Hz),
(實施例3-3) (5-溴-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲醇
於-78℃冷卻下，於根據實施例3-2製造之5-溴-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(17.0g,60.0mmol)之二氯甲烷溶液(300ml)中，滴入二異丁基氫化鋁(1.02M己烷溶液，147ml,150mmol)。滴入後，將反應液於室溫下攪拌3小時，再冷卻至-78℃。添加酒石酸鉀鈉水溶液，於室溫下攪拌30分鐘。將反應液以二氯甲烷萃取2次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物於己烷中粉碎，藉由濾取得到標題化合物(15.1g，產率：99%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm： 7.39(1H,s),6.40(1H,s),4.91(2H,d,J=6.0Hz),2.49(3H,s),2.47(3H,s),1.86(1H,t,J=6.0Hz)
(實施例3-4) [(5-溴-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基](三級丁基)二甲基矽烷
於冰冷下，將根據實施例3-3製造之(5-溴-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲醇(20.0g,78.4mmol)、咪唑(6.94g,102mmol)溶解於二氯甲烷(250ml)，並緩緩添加三級丁基二甲基氯矽烷(14.2g,94.1mmol)，其後，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加10%檸檬酸水溶液(20ml)，以二氯甲烷萃取2次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-10：1,v/v)精製，得到標題化合物(29.4g，產率：100%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.43(1H,s),6.37(1H,s),4.96(2H,s),2.47(3H,s),2.45(3H,s),0.96(9H,s),0.13(6H,s)
(實施例3-5) 7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸
於-78℃冷卻下，於根據實施例3-4製造之[(5-溴-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基](三級丁基)二甲基矽烷(31.5g,85.3mmol)之THF溶液(600ml)中，耗費30分鐘滴入n-丁基鋰 己烷溶液(2.69M,37.9ml,102mmol)。同溫下，將反應液攪拌1小時後，通入二氧化碳10分鐘。將反應液進一步攪拌1小時後，升溫至室 溫，添加乙酸(5.84ml,102mmol)。濃縮反應液後，添加水，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下，餾除溶劑。將所得到之殘留物於己烷中粉碎，藉由過濾分離，得到標題化合物(21.7g，產率：76%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：8.06(1H,s),6.51(1H,s),5.00(2H,s),2.77(3H,s),2.48(3H,s),0.97(9H,s),0.14(6H,s)
(實施例3-6) 7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯
於冰冷下，於根據實施例3-5製造之7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸(21.7g,64.9mmol)之二氯甲烷溶液(200ml)中，滴入N,N’-二丙烷-2-基甲醯胺酸三級丁酯(tert-butyl N,N’-dipropane-2-ylcarbamidate)(3.5M三級丁醇溶液，92.7ml,324mmol)，於室溫下進行攪拌12小時。減壓下濃縮反應液，於殘留物中添加水攪拌30分鐘，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-10：1,v/v)精製，得到標題化合物(21.9g，產率：87%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.86(1H,s),6.46(1H,s),5.00(2H,s),2.68(3H,s), 2.46(3H,s),1.60(9H,s),0.97(9H,s),0.14(6H,s)
(實施例3-7) 7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯
於冰冷下，於氟化四丁銨(1.0M THF溶液112ml,112mmol)及乙酸(7.38ml,129mmol)之混合物中，滴入根據實施例3-6製造之7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯(21.9g,56.0mmol)之THF(30.0mmol)，於室溫下攪拌12小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-4：1,v/v)精製，得到標題化合物(15.7g，產率：100%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.74(1H,s),6.48(1H,s),4.94(2H,d,J=6.5Hz),2.67(3H,s),2.48(3H,s),1.64(1H,t,J=6.5Hz),1.61(9H,s)
(實施例3-8) 7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯
將根據實施例3-7製造之7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯(15.6g,56.4mmol)與氧化錳(IV)(24.5g,282mmol)一起於1,2-二甲氧基乙烷(250ml)中加熱回流。反應終了後，返回到室溫後，以Celite過濾，濃縮濾液，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-5：1,v/v)精製，得到標題化合物(11.2g, 產率：73%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：10.3(1H,s),8.22(1H,s),6.55(1H,s),2.77(3H,s),2.56(3H,s),2.44(3H,s),1.63(3H,s)
(實施例3-9) 2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-甲酸
將根據實施例3-8製造之7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯(548mg,2.00mmol)、5,5-二甲基-1,3-己二酮(561mg,4.00mmol)於室溫下混合至水(40ml)、1,4-二烷(5ml)中，添加十二基苯磺酸(5滴)，加熱回流一天一夜。濾取所生成之固體，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(694mg，產率：75%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.89(1H,s),6.39(1H,s),5.07(1H,s),2.63(3H,s),2.49(2H,d,J=17.5Hz),2.44(3H,s),2.43(2H,d,J=17.5Hz),2.21(2H,d,J=17.0Hz),2.10(2H,d,J=17.0Hz),l.07(6H,s),0.87(6H,s)
MS(ESI)m/z：462[M+H]+。
(實施例4) 2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-甲酸 鈉
將根據實施例3製造之2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并 呋喃-5-甲酸(2.16g,4.17mmol)溶於THF(300ml)、甲醇(20ml)中，於冰冷下，添加甲氧化鈉(1.01M甲醇溶液、4.60ml,4.17mmol)。減壓餾除溶劑，乾燥後得到標題化合物(2.17g，產率：97%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CD3OD)δppm：7.31(1H,s),6.41(1H,d,J=1.0Hz),4.98(1H,s),2.58(2H,d,J=17.5Hz),2.53(2H,d,J=17.5Hz),2.48(3H,s),2.44(3H,s),2.25(2H,d,J=16.0Hz),2.07(2H,dd,J=1.0,16.0Hz),1.08(6H,s),0.85(6H,s)
Anal.Calcd for C28H29NaO6：C,69.41；H,6.03.Found：C,68.11；H,6.22.
(實施例5) 2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-甲酸 2-甲基丙烷-2-胺
將根據實施例3製造之2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-甲酸(54.0g,117mmol)懸浮於乙醇(1500ml)中，於室溫下緩緩添加2-甲基丙烷-2-胺(24.6ml,234mmol)。過濾分離所生成之沈澱，以冷乙醇洗淨後乾燥，得到標題化合物(53.2g，產率：85%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CD3OD)δppm：7.33(1H,s),6.42(1H,d,J=1.0Hz),4.97(1H,s),2.59(2H,d,J=17.5Hz),2.53(2H,d,J=17.5Hz),2.49(3H,s),2.44(3H,s),2.26(2H,d,J=16.5Hz),2.07(2H,d,J=16.5Hz),1.32(9H,s),1.08(6H,s),0.85(6H,s)
Anal.Calcd for C32H41NO6：C,71.75；H,7.71；N,2.61,Found：C,71.61；H,7.92：N,2.55
(實施例6) 7-(1’,8’-二側氧-1’,4’,5’,7’,8’,9’-六氫-2’H-二螺[環丁烷-1,3’--6’,1”-環丁烷]-9’-基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸
使用螺[3.5]壬烷-6,8-二酮(304mg,2.00mmol)代替5,5-二甲基-1,3-己二酮，將其與根據實施例3-8製造之7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯(274mg,1.00mmol)，與實施例3中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(340mg，產率：70%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.81(1H,s),6.38(1H,s),5.06(1H,s),2.75(2H,d,J=17.0Hz),2.63(3H,s),2.64(2H,d,J=17.0Hz),2.48(3H,s),2.40(2H,d,J=16.5Hz),2.35(2H,d,J=17.0Hz),1.80-1.90(6H,m),1.71-1.76(2H,m),1.53-1.58(4H,m)
MS(ESI)m/z：487[M+H]+。
(實施例7) (2E)-3-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1- 苯并呋喃-5-基]丙-2-烯酸
(實施例7-1) (2E)-3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙-2-烯酸三級丁酯
氮氣環境下，於根據實施例3-4製造之[(5-溴-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基](三級丁基)二甲基矽烷(12.0g,32.4mmol)之DMF溶液(120ml)中，於室溫下添加丙烯酸三級丁酯(47.4ml,324mmol)、三乙胺45.4ml,325mmol)、乙酸鈀(II)(1.46g,6.48mmol)、三(o-甲苯基)膦(3.94g,13.0mmol)，於90℃下加熱攪拌10小時。返回到室溫後，於反應液中添加水，以乙醚萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-10：1,v/v)精製，得到標題化合物(12.7g，產率：95%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：8.01(1H,d,J=15.5Hz),7.52(1H,s),6.41(1H,d,J=1.0Hz),6.28(1H,d,J=15.5Hz),4.98(2H,s),2.52(3H,s),2.45(3H,d,J=1.0Hz),1.55(9H,s),0.96(9H,s),0.14(6H, s)
TOF-MS(ES-)m/z：487[M-H]-。
(實施例7-2) (2E)-3-[7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙-2-烯酸三級丁酯
使用根據實施例7-1製造之(2E)-3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙-2-烯酸三級丁酯(1.50g,3.60mmol)代替7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-7中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(980mg，產率：90%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：8.00(1H,d,J=15.5Hz),7.47(1H,s),6.44(1H,J=1.0Hz),6.31(1H,d,J=15.5Hz),4.94(2H,d,J=6.5Hz),2.53(3H,s),2.47(3H,d,J=1.0Hz),1.88(1H,t,J=6.5Hz),1.54(9H,s)
(實施例7-3) (2E)-3-(7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)丙-2-烯酸三級丁酯
使用根據實施例7-2製造之(2E)-3-[7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙-2-烯酸三級丁酯(980mg,3.24mmol)代替7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-8中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(718mg，產率：74%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：10.4(1H,s),7.97(1H,d,J=16.0Hz),7.93(1H,s), 6.50(1H,d,J=1.0Hz),6.40(1H,d,J=16.0Hz),2.60(3H,s),2.55(3H,d,J=1.0Hz),1.55(9H,s)
(實施例7-4) (2E)-3-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]丙-2-烯酸
使用根據實施例7-3製造之(2E)-3-(7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)丙-2-烯酸三級丁酯(450mg,1.50mmol)代替7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(405mg，產率：53%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：8.13(1H,d,J=16.0Hz),7.50(1H,s),6.41(2H,d,J=16.0Hz),6.33(1H,d,J=1.0Hz),5.05(1H,s),2.51(2H,d,J=16.0Hz),2.46(3H,s),2.45(2H,d,J=16.0Hz),2.44(3H,s),2.23(2H,d,J=16.5Hz),2.12(2H,d,J=16.5Hz),1.10(6H,s),0.87(1H,s)
MS(ESI)m/z：489[M+H]+。
(實施例8) 3-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]丙酸
(實施例8-1) 3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙酸三級丁酯
室溫下，於甲醇(200ml)中添加鎂(5.06g,208mmol)，於劇烈攪拌下，滴下根據實施例7-1製造之(2E)-3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙-2-烯酸三級丁酯(8.67g,20.8mmol)之甲醇溶液(30ml)。於室溫下攪拌6小時後，添加1當量鹽酸，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-20：1,v/v)精製，得到標題化合物(7.42g，產率：85%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.06(1H,s),6.35(1H,d,J=1.0Hz),4.96(2H,s),2.97(2H,t,J=8.0Hz),2.48(2H,t,J=8.0Hz),2.44(3H,d,J=1.0Hz),2.39(3H,s),1.44(9H,s),0.95(9H,s),0.12(6H,s)
(實施例8-2) 3-[7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1- 苯并呋喃-5-基]丙酸三級丁酯
使用根據實施例8-1製造之3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙酸三級丁酯(7.42g,17.7mmol)代替7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-7中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(4.34g，產率：81%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.01(1H,s),6.38(1H,d,J=1.0Hz),4.90(2H,d,J=6.3Hz),2.97(2H,t,J=8.1Hz),2.49(2H,t,J=8.1Hz),2.46(3H,s),2.40(3H,s),1.87(1H,t,J=6.3Hz),1.44(9H,s)
(實施例8-3) 3-(7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙酸三級丁酯
使用根據實施例8-2製造之3-[7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙酸三級丁酯(1.00g,3.29mmol)代替7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-8中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(822mg，產率：83%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：10.3(1H,s),7.52(1H,s),6.45(1H,d,J=1.0Hz),3.03(2H,t,J=7.8Hz),2.54(2H,t,J=7.8Hz),2.53(3H,s),2.49(3H,d,J=1.0Hz),1.43(9H,s)
(實施例8-4) 3-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯 并呋喃-5-基]丙酸
使用根據實施例8-3製造之3-(7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙酸三級丁酯(821mg,2.71mmol)代替7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(965mg，產率：73%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.10(1H,s),6.26(1H,s),4.94(1H,s),2.99(2H,m),2.61(2H,m),2.49(2H,d,J=17.5Hz),2.42(2H,d,J=17.5Hz),2.38(3H,s),2.31(3H,s),2.20(2H,d,J=17.0Hz),2.11(2H,d,J=17.0Hz),1.09(6H,s),0.84(6H,s)
MS(FAB)m/z：491[M+H]+。
(實施例9) (2E)-3-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]丙酸 2-甲基丙烷-2-胺
使用根據實施例8製造之3-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]丙酸(1.47g,3.00mmol)代替2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-甲酸，與實施例5同樣地進行，得到標題化合物(1.35g，產率：80%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：6.94(1H,s),6.35(1H,d,J=1.0Hz),4.89(1H,s),2.90(2H,m),2.61(2H,dd,J=17.5,1.0Hz),2.50(2H,dd, J=17.5,1.5Hz),2.41(3H,d,J=1.0Hz),2.36(2H,m),2.33(3H,s),2.27(2H,d,J=16.5Hz),2.07(2H,dd,J=16.5,1.5Hz),1.33(9H,s),1.09(6H,s),0.84(6H,s)
(實施例10) 3-[7-(1',8'-二側氧-1',4',5',7,8',9'-六氫-2'H-二螺[環丁烷-1,3'--6',1"-環丁烷]-9'-基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙酸
使用根據實施例8-3製造之3-(7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙酸三級丁酯(637mg,2.00mmol)代替7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例6同樣地進行，得到標題化合物(618mg，產率：60%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.05(1H,s),6.24(1H,d,J=1.0Hz),4.91(1H,s),2.98(2H,m),2.73(2H,d,J=17.0Hz),2.65(2H,d,J=17.0Hz),2.60(2H,m),2.42(2H,d,J=16.5Hz),2.41(3H,d,J=1.0Hz),2.37(2H,d,J=16.5Hz),2.29(3H,s),1.81-1.92(8H,m),1.64-1.71(2H,m),1.51-1.56(2H,m)
MS(ESI)m/z：515[M+H]+。
(實施例11) 3-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基丙酸
(實施例11-1) (2E)-3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基丙-2-烯酸三級丁酯
氮氣環境下，於室溫下根據實施例3-4製造之[(5-溴-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基](三級丁基)二甲基矽烷(6.00g,16.2mmol)之DMF溶液(60ml)中，添加甲基丙烯酸三級丁酯(26.1ml,162mmol)、三乙胺22.7ml,162mmol)、乙酸鈀(II)(728mg,3.24mmol)、三(o-甲苯基)膦(1.97g,6.48mmol)，於90℃下加熱攪拌10小時。冷卻至室溫，於反應液中添加水，經由以乙醚萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。藉由減壓下餾除溶劑，得到標題化合物之粗精製物。
(實施例11-2) 3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基丙酸三級丁酯
使用根據實施例11-1製造之(2E)-3-[7-({[三級丁基 (二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基丙-2-烯酸三級丁酯(3.71g,8.62mmol)代替(2E)-3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙-2-烯酸三級丁酯，與實施例8-1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(3.05g，產率：82%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.04(1H,s),6.35(1H,d,J=1.0Hz),4.96(2H,s),3.09(1H,dd,J=13.4,6.1Hz),2.66(1H,dd,J=13.4,8.5Hz),2.59(1H,m),2.44(3H,d,J=1.0Hz),2.39(3H,s),1.40(9H,s),1.10(3H,d,J=6.8Hz),0.95(9H,s),0.12(6H,s)
(實施例11-3) 3-[7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基丙酸三級丁酯
使用根據實施例11-2製造之3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基丙酸三級丁酯(1.98g,4.59mmol)代替7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-7中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.39g，產率：90%)
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：6.98(1H,s),6.38(1H,d,J=1.0Hz),4.90(2H,d,J=5.9Hz),3.06(1H,dd,J=13.7,6.8Hz),2.68(1H,dd,J=13.7,8.3Hz),2.61(1H,m),2.46(3H,d,J=1.0Hz),2.40(3H,s),1.89(1H,t,J=5.9Hz),1.38(9H,s),1.11(3H, d,J=6.8Hz)
(實施例11-4) 3-(7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基丙酸三級丁酯
使用根據實施例11-3製造之3-[7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基丙酸三級丁酯(1.39g,4.15mmol)代替7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-8中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.21g，產率：88%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：10.3(1H,s),7.50(1H,s),6.45(1H,d,J=1.0Hz),3.11(1H,dd,J=13.9,7.6Hz),2.75(1H,dd,J=13.9,7.6Hz),2.65(1H,m),2.53(3H,d,J=1.0Hz),2.49(3H,s),1.37(9H,s),1.16(3H,d,J=6.8Hz)
(實施例11-5) 3-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基丙酸
使用根據實施例11-4製造之3-(7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基丙酸三級丁酯(1.14g,3.42mmol)代替7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.13g，產率：65%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.11(1H,s),6.26(1H,d,J=1.0Hz),4.90(1H,s),3.05(1H,dd,J=13.7,7.8Hz),2.78(1H,dd,J=13.7,7.3Hz),2.68(1H,m),2.48(2H,dd,J=17.6,1.0Hz), 2.41(2H,dd,J=17.6,2.0Hz),2.37(3H,d,J=1.0Hz),2.31(3H,s),2.21(2H,dd,J=16.6,3.4Hz),2.11(2H,dd,J=16.6,3.5Hz),1.21(3H,d,J=7.0Hz),1.08(3H,s),1.07(3H,s),0.84(3H,s),0.83(3H,s)
MS(ESI)m/z：505[M+H]+。
(實施例12) 3-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2,2-二甲基丙酸
(實施例12-1) 3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]-2,2-二甲基丙酸三級丁酯
於冰冷下，於二異丙胺(0.783ml,5.55mmol)之THF溶液(60ml)中，滴入n-丁基鋰(2.69M己烷溶液，1.89ml,5.09mmol)，於同溫下攪拌10分鐘。冷卻至-78℃後，將根據實施例11-2製造之3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基丙酸三級丁酯(2.00g,4.62mmol)之THF溶液(15ml)滴入。於-30℃下攪拌30分鐘，再冷卻至-78℃，添加碘甲烷(0.317ml,5.09mmol)，升溫至室溫。於反應液中添加飽 和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-20：1,v/v)精製，得到標題化合物(1.35g，產率：66%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.06(1H,s),6.35(1H,d,J=1.0Hz),4.95(2H,s),2.97(2H,s),2.44(3H,s),2.39(3H,s),1.45(9H,s),1.12(6H,s),0.94(9H,s),0.11(6H,s)
(實施例12-2) 3-[7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]-2,2-二甲基丙酸三級丁酯
根據實施例12-1製造之3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]-2,2-二甲基丙酸三級丁酯(1.35g,3.02mmol)代替7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-7中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(0.314g，產率：20%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.00(1H,s),6.38(1H,d,J=1.0Hz),4.88(2H,d,J=5.9Hz),2.97(2H,s),2.46(3H,d,J=1.0Hz),2.40(3H,s),1.84(1H,t,J=5.9Hz),1.46(9H,s),1.12(6H,s)
(實施例12-3) 3-(7-甲醯-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2,2-二甲基丙酸三級丁酯
使用根據實施例12-2製造之3-[7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]-2,2-二甲基丙酸三級丁酯(318mg, 0.913mmol)代替7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-8中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(271mg，產率：86%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：10.3(1H,s),7.53(1H,s),6.44(1H,d,J=1.0Hz),3.02(2H,s),2.53(3H,d,J=1.0Hz),2.49(3H,s),1.45(9H,s),1.15(6H,s)
(實施例12-4) 3-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2,2-二甲基丙酸
使用根據實施例12-3製造之3-(7-甲醯-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)-2,2-二甲基丙酸三級丁酯(270mg,0.780mmol)代替7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(281mg，產率：69%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.19(1H,s),6.25(1H,d,J=1.0Hz),4.89(1H,s),2.97(2H,s),2.47(2H,m),2.42(2H,m),2.36(3H,d,J=1.0Hz),2.31(3H,s),2.21(2H,d,J=16.1Hz),2.12(2H,d,J=16.1Hz),1.22(6H,s),1.08(6H,s),0.85(6H,s)
MS(ESI)m/z：519[M+H]+。
(實施例13) 3-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2,2-二甲基丙酸 2-甲基丙烷-2-胺
使用根據實施例12製造之3-[2,4-二甲基 -7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2,2-二甲基丙酸(1.46g,2.81mmol)代替2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-甲酸，與實施例5同樣地進行，得到標題化合物(1.33g，產率：80%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CD3OD)δppm：6.98(1H,s),6.34(1H,d,J=1.0Hz),4.87(1H,s),2.95(2H,s),2.60(2H,d,J=17.6Hz),2.51(2H,d,J=17.6Hz),2.41(3H,s),2.34(3H,s),2.27(2H,d,J=16.1Hz),2.07(2H,d,J=16.1Hz),1.34(9H,s),1.09(6H,s),1.07(6H,s),0.84(6H,s)
(實施例14) 3-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]-3-甲基丙酸
(實施例14-1) (2E)-3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丁-2-烯酸三級丁酯
使用2-丁-2-烯酸三級丁酯(25ml,156mmol)代替甲 基丙烯酸三級丁酯，將其與根據實施例3-4製造之[(5-溴-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基](三級丁基)二甲基矽烷(12.5g,30.02mmol)，與實施例11-1同樣地進行反應，得到標題化合物之粗精製物。
(實施例14-2) 3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]-3-甲基丙酸三級丁酯
使用根據實施例14-1製造之(2E)-3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丁-2-烯酸三級丁酯(3.58g,8.31mmol)代替(2E)-3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙-2-烯酸三級丁酯，與實施例8-1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(2.03g，產率：73%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.02(1H,s),6.32(1H),4.93(2H,s),3.09(1H,m),2.66(1H,m),2.59(1H,m),2.40(3H,s),2.37(3H,s),1.37(9H,s),1.06(3H,d,J=5.9Hz),0.95(9H,s),0.12(6H,s)
(實施例14-3) 3-[7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]-3-甲基丙酸三級丁酯
使用根據實施例14-2製造之3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]-3-甲基丙酸三級丁酯(2.03g,4.69mmol)代替7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并 呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-7中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物之粗生成物。
(實施例14-4) 3-(7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)-3-甲基丙酸三級丁酯
使用根據實施例14-3製造之3-[7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]-3-甲基丙酸三級丁酯(2.03g,6.07mmol)代替7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-8中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.67g，產率：85%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：10.3(1H,s),7.55(1H,s),6.42(1H,s),3.60(2H,m),2.65(1H,m),2.55(6H,m),1.30(9H,s),1.16(3H,d,J=6.8Hz)
(實施例14-5) 3-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]-3-甲基丙酸
使用根據實施例14-4製造之3-(7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)-3-甲基丙酸三級丁酯(1.67g,5.02mmol)代替7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(2.33g，產率：92%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.04(1H,s),6.23(1H,d,J=1.0Hz),4.90(1H,s),3.70(1H,m),3.52(1H,m),2.62(2H,m),2.42(5H,m),2.31(3H,s),2.18(2H,m),2.07(2H,m),1.28(2H,dd,J= 16.6,3.5Hz),1.21(3H,d,J=7.0Hz),1.06(3H,s),1.05(3H,s),0.85(3H,s),0.81(3H,s)
MS(ESI)m/z：505[M+H]+。
(實施例15) [2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]乙酸
(實施例15-1) 2-[7-({[三級丁基(二甲基)矽 烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]乙酸三級丁酯
於氮氣環境下，於冷卻至-10℃之乙酸鈀(673mg,3.00mmol)、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯(2.48g,6.30mmol)之甲苯溶液(80ml)中，滴入雙(三甲基矽烷基)醯胺化鋰(1.0M甲苯溶液，196ml,196mmol)。 同溫下，添加乙酸三級丁酯(24.0ml,180mmol)，攪拌10分鐘後，添加根據實施例3-4製造之[(5-溴-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基](三級丁基)二甲基矽烷(22.1g,60.0mmol)之甲苯溶液(20ml)。於85℃下進行攪拌6小時後，冷卻至室溫，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-20：1,v/v)精製，得到標題化合物(8.18g，產率：34%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.10(1H,s),6.36(1H,d,J=1.0Hz),4.97(2H,s),3.61(2H,s),2.44(3H,d,J=1.0Hz),2.38(3H,s),1.42(9H,s),0.95(9H,s),0.11(6H,s)
(實施例15-2) [7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]乙酸三級丁酯
使用根據實施例15-1製造之[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]乙酸三級丁酯(8.18g,20.2mmol)代替7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-7中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(4.80g，產率：82%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.04(1H,s),6.39(1H,d,J=1.0Hz),4.91(2H,d,J=6.3Hz),3.61(2H,s),2.46(3H,d,J=1.0Hz),2.39(3H,s),1.89(1H,t,J=6.3Hz),1.43(9H,s)
(實施例15-3) (7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)乙酸三級丁酯
使用實施例15-2製造之[7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]乙酸三級丁酯(4.80g,16.5mmol)代替7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-8中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化 合物(3.84g，產率：81%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：10.3(1H,s),7.54(1H,s),6.46(1H,d,J=1.0Hz),3.67(2H,s),2.53(3H,d,J=1.0Hz),2.47(3H,s),1.44(9H,s)
(實施例15-4) [2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]乙酸
使用根據實施例15-3製造之(7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)乙酸三級丁酯(5.00g,17.3mmol)代替7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(4.94g，產率：60%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.08(1H,s),6.28(1H,d,J=1.0Hz),4.99(1H,s),3.69(2H,s),2.48(2H,d,J=17.5Hz),2.42(2H,d,J=17.5Hz),2.41(3H,s),2.31(3H,s),2.20(2H,d,J=16.1Hz),2.11(2H,d,J=16.1Hz),1.08(6H,s),0.85(6H,s)
MS(ESI)m/z：477[M+H]+。
(實施例16) [2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]乙酸乙酯
於根據實施例15製造之[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]乙酸(200mg,0.420mmol)與碳酸鉀(138mg,1.00mmol)之DMF懸浮液(5.00ml)中，於室溫下添加碘乙烷(0.040ml,0.504mmol)，於50℃下加熱攪拌3小時。返回到室溫後，於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1-1：1,v/v)精製，得到標題化合物(147mg，產率：70%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.07(1H,s),6.27(1H,d,J=1.0Hz),5.00(1H,s),4.10(2H,q,J=7.1Hz),3.64(2H,s),2.48(2H,d,J=16.5Hz),2.42(2H,d,J=16.5Hz),2.41(3H,d,J=1.0Hz),2.31(3H,s),2.20(2H,d,J=16.6Hz),2.10(2H,dd,J=16.5,1.0Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.08(6H,s),0.86(6H,s)
MS(ESI)m/z：505[M+H]+。
(實施例17) 2-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]丁酸
(實施例17-1) 2-[7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丁酸三級丁酯
於-78℃冷卻下，於據實施例15-1製造之[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]乙酸三級丁酯(2.02g,5.00mmol)之THF溶液(50ml)中，滴入雙(三甲基矽烷基)醯胺化鋰(1.10M己烷溶液，5.45ml,6.00mmol)，攪拌20分鐘。添加碘乙烷(0.402ml,5.00mmol)後，緩緩升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，以乙醚萃取2次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物溶於THF(10ml)，於冰冷下，滴入氟化四丁銨(1.0M THF溶液，15.0ml,15.0mmol)與乙酸(0.944ml,16.5mmol)之混合物中，於室溫下進行攪拌12小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析 (己烷：乙酸乙酯=20：1-3：1,v/v)精製，得到標題化合物(850mg，產率：54%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.16(1H,s),6.40(1H,d,J=1.0Hz),4.91(2H,m),2.46(3H,d,J=1.0Hz),2.45(3H,s),2.11(1H,m),1.90(1H,t,J=6.1Hz),1.73(1H,m),1.38(9H,s),0.90(3H,t,J=7.6Hz)
(實施例17-2) 2-(7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)丁酸三級丁酯
使用根據實施例17-1製造之2-[7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丁酸三級丁酯(850mg,2.67mmol)代替7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-8記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(600mg，產率：73%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：10.3(1H,s),7.69(1H,s),6.47(1H,d,J=1.0Hz),3.75(1H,t,J=7.8Hz),2.54(6H,s),2.17(1H,m),1.79(1H,m),1.38(9H,s),0.92(3H,t,J=7.3Hz)
(實施例17-3) 2-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]丁酸三級丁酯
將根據實施例17-2製造之2-(7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)丁酸三級丁酯(600mg,1.89mmol)、5,5-二甲基-1,3-己二酮(530mg,3.78mmol)、十二基苯磺酸(5滴)於室溫下混合，於水(50ml)中，加熱回流一天一夜。 濾取所生成之固體，以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-3：1,v/v)精製，得到標題化合物(912mg，產率：55%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：6.91(1H,s),6.33(1H,d,J=1.0Hz),5.77(1H,s),3.72(1H,q,J=6.8Hz),2.26-2.51(8H,m),2.40(3H,s),2.32(3H,d,J=1.0Hz),2.01(1H,m),1.65(1H,m),,1.35(9H,s),1.24(3H,t,J=6.8Hz),0.80-1.10(12H,m)
(實施例17-4) 2-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]丁酸
於冰冷下，於三氟乙酸(15.0ml)中，滴入根據實施例17-3製造之2-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]丁酸三級丁酯(912mg,1.63mmol)之二氯甲烷溶液(5ml)。於室溫下攪拌1小時後，減壓下餾除溶劑，將殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(821mg，產率：100%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.00(1H,s),6.29(1H,d,J=1.0Hz),5.07(1H,s),3.74(1H,t,J=7.6Hz),2.46(3H,s),2.37(3H,s),2.35-2.51(4H,m),2.05-2.24(5H,m),1.73(1H,m),1.08(3H,s),0.98(3H,s),0.88(3H,s),0.84(3H,t,J=7.3Hz),0.72(3H,s)
MS(ESI)m/z：505[M+H]+。
(實施例18) 3-[2,6-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]丙酸
(實施例18-1) 3-溴-2-甲基-6-(丙-2-烯-1-基氧基)苯甲酸乙酯
於3-溴-6-羥基-2-甲基-5-(丙-2-烯-1-基)苯甲酸乙酯(US 6127570A記載化合物、36.8g,142mmol)之DMF溶液(200ml)中，於室溫下添加碳酸鉀(31.5g,227mmol)，劇烈攪拌。進一步添加3-溴-1-丙烯(17.6ml,208mmol)，於室溫下劇烈攪拌6小時。將反應液過濾後，添加水，以乙酸乙酯萃取2次，將所得到的有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-10：1,v/v)精製，得到標題化合物(37.8g，產率89%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.47(1H,d,J=8.8Hz),6.65(1H,d,J=8.8Hz),5.97(1H,m),5.37(1H,m),5.26(1H,dd,J=10.7,0.7Hz),4.53(2H,dd,J=5.1,1.7Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),2.33(3H,s),1.38(3H,t,J=7.1Hz)
(實施例18-2) 5-溴-2,6-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸乙酯
於根據實施例18-1製造之3-溴-2-甲基-6-(丙-2-烯-1-基氧基)苯甲酸乙酯(37.8g,126mmol)之甲苯溶液(600ml)中，於室溫下添加鐿(III)三氟甲烷磺酸鹽水合物(3.91g,6.30mmol)，加熱回流6小時。於反應液中添加水，以乙醚萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-10：1,v/v)精製，得到標題化合物(15.0g，產率：40%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.36(1H,s),4.99(1H,m),4.39(1H,qd,J=7.2,1.2Hz),3.28(1H,m),2.78(1H,dd,J=15.7,7.4Hz),2.38(3H,s),1.45(3H,d,J=6.3Hz),1.38(3H,t,J=7.2Hz)
(實施例18-3) 5-溴-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-7-甲酸乙酯
於根據實施例18-2製造之5-溴-2,6-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸乙酯(8.97g,30.0mmol)之甲苯溶液(100ml)中，於室溫下添加2,3-二氯-5,6-二胺-1,4-苯醌(13.6g,60.0mmol)，於110度下加熱攪拌2日。返回到室溫後，以1當量氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-15：1,v/v)精製，得到標題化合物(7.49g，產率：84%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.73(1H,s),6.30(1H,d,J=1.0Hz),4.49(2H,q,J=7.2Hz),2.54(3H,s),2.45(3H,d,J=1.0Hz),1.44(3H,t,J=7.2Hz)
(實施例18-4) (5-溴-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲醇
於-78℃冷卻下，於根據實施例18-3製造之5-溴-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-7-甲酸乙酯(8.94g,30.1mmol)之二氯甲烷溶液(200ml)中，滴入二異丁基氫化鋁(1.06M，己烷溶液，71.0ml,75.3mmol)。將反應液於室溫下攪拌3小時，再冷卻至-78℃。添加酒石酸鉀鈉水溶液，於室溫下攪拌30分鐘後，將反應液以二氯甲烷萃取2次，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下溶劑餾除，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：1-3：1,v/v)精製，得到標題化合物(7.24g，產率：95%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.63(1H,s),6.29(1H,d,J=1.0Hz),5.03(2H,d,J=5.9Hz),2.56(3H,s),2.45(3H,br s),1.77(1H,t,J=5.9Hz)
(實施例18-5) [(5-溴-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基](三級丁基)二甲基矽烷
使用根據實施例18-4製造之(5-溴-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲醇(7.24g,28.4mmol)代替(5-溴-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲醇，與實施例3-4中記載之方法 同樣地進行反應，得到標題化合物(10.7g，產率：100%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.59(1H,s),6.26(1H,d,J=1.0Hz),5.01(2H,s),2.54(3H,s),2.44(3H,d,J=1.0Hz),0.89(9H,s),0.06(6H,s)
(實施例18-6) (2E)-3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙-2-烯酸三級丁酯
使用根據實施例18-5製造之[(5-溴-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基](三級丁基)二甲基矽烷(10.7g,29.0mmol)代替[(5-溴-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基](三級丁基)二甲基矽烷，與實施例7-1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物標題化合物(12.5g，產率：100%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：8.04(1H,d,J=15.6Hz),7.59(1H,s),6.31(1H,d,J=1.0Hz),6.24(1H,d,J=15.6Hz),5.01(2H,s),2.53(3H,s),2.44(3H,d,J=1.0Hz),1.54(9H,s),0.89(9H,s),0.06(6H,s)
(實施例18-7) 3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙酸三級丁酯
使用根據實施例18-6製造之(2E)-3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5- 基]丙-2-烯酸三級丁酯(7.84g,18.8mmol)代替(2E)-3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙-2-烯酸三級丁酯，與實施例8-1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(6.36g，產率：84%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.19(1H,s),6.25(1H,d,J=1.0Hz),5.02(2H,s),2.97(2H,m),2.49(2H,m),2.42(6H,s),1.43(9H,s),0.89(9H,s),0.04(6H,s)
(實施例18-8) 3-[7-(羥甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙酸三級丁酯
使用根據實施例18-7製造之3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙酸三級丁酯(3.00g,7.17mmol)代替7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-7中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.72g，產率：79%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.23(1H,s),6.28(1H,d,J=1.0Hz),5.03(2H,d,J=5.9Hz),2.98(2H,m),2.50(2H,m),2.44(3H,s),2.43(3H,d,J=1.0Hz),1.74(1H,t,J=5.9Hz),1.44(9H,s)
(實施例18-9) 3-(7-甲醯-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)丙酸三級丁酯
使用根據實施例18-8製造之3-[7-(羥甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙酸三級丁酯(1.72g,5.65mmol) 代替7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-8中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.18g，產率：70%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：10.8(1H,s),7.51(1H,s),6.33(1H,d,J=1.0Hz),3.02(2H,m),2.69(3H,s),2.51(2H,m),2.49(3H,s),1.42(9H,s)
(實施例18-10) 3-[2,6-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]丙酸
使用根據實施例18-9製造之3-(7-甲醯-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)丙酸三級丁酯(1.18g,3.90mmol)代替7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.34g，產率：70%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.07(1H,s),6.14(1H,d,J=1.0Hz),5.15(1H,s),3.05(2H,m),2.85(3H,s),2.65(2H,m),2.50(2H,d,J=17.1Hz),2.38(2H,d,J=17.1Hz),2.32(3H,s),2.20(2H,d,J=16.6Hz),2.09(2H,d,J=16.6Hz),1.08(6H,s),0.75(6H,s)
MS(ESI)m/z：491[M+H]+。
(實施例19) 2-[2,6-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]環戊烷甲酸
(實施例19-1) 2-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]環丙烷甲酸三級丁酯
於三甲基碘化鋶(8.80g,40.0mmol)之二甲基亞碸溶液(50ml)中，於室溫下緩緩添加三級丁氧基鉀(4.49g,40.0mmol)。於此溶液中，滴入根據實施例18-6製造之(2E)-3-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙-2-烯酸三級丁酯(4.16g,10.0mmol)之二甲基亞碸溶液(10ml)，於60度下攪拌1小時。冷卻後，於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=20：1,v/v)精製，得到標題化合物(2.58g，產率：60%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.10(1H,s),6.25(1H,d,J=1.0Hz),5.03(1H,d,J=11.5Hz),5.01(1H,d,J=1.0Hz),2.49(3H,s),2.47(1H,m),2.42(3H,d,J=1.0Hz),1.64(1H,dt,J=9.3,4.1Hz),1.52(1H,m),1.50(9H,s),1.27(1H,m),0.90(9H,s), 0.06(3H,s),0.05(3H,s)
(實施例19-2) 2-[7-(羥甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]環戊烷甲酸三級丁酯
使用根據實施例19-1製造之2-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]環丙烷甲酸三級丁酯(2.58g,6.00mmol)代替7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-7中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(11.70g，產率：90%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.14(1H,s),6.28(1H,d,J=1.0Hz),5.03(2H,s),2.50(3H,s),2.47(1H,ddd,J=9.9,5.7,3.5Hz),2.43(3H,d,J=1.0Hz),1.83(1H,br s),1.63(1H,m),1.52(1H,m),1.50(9H,s),1.28(1H,ddd,J=8.5,7.0,4.5Hz)
(實施例19-3) 2-(7-甲醯-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)環戊烷甲酸三級丁酯
使用根據實施例19-2製造之2-[7-(羥甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]環戊烷甲酸三級丁酯(1.70g,5.37mmol)代替7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-8中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.26g，產率：75%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：10.8(1H,s),7.49(1H,s),6.34(1H,s),2.77(3H,s),2.50(4H,m),1.65(1H,m),1.56(1H,m),1.50(9H,s),1.27(1H,m)
(實施例19-4) 2-[2,6-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]環戊烷甲酸三級丁酯
使用根據實施例19-3製造之2-(7-甲醯-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)環戊烷甲酸三級丁酯(1.04g,3.29mmol)代替2-(7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)丁酸三級丁酯，與實施例17-3中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.20g，產率：66%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：6.98(1H,s),6.13(1H,s),5.18(1H,s),2.92(3H,s),2.48-2.56(3H,m),2.37(2H,m),2.31(3H,s),2.20(2H,dd,J=16.6,5.9Hz),2.08(2H,ddd,J=16.6,4.9,1.5Hz),1.73(1H,m),1.50(9H,s),1.47(1H,m),1.22(1H,m),1.08(3H,s),1.07(3H,s),0.74(3H,s),0.73(3H,s)
(實施例19-5) 2-[2,6-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]環戊烷甲酸
使用根據實施例19-4製造之2-[2,6-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]環戊烷甲酸三級丁酯(1.20g,2.15mmol)代替2-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]丁酸三級丁酯，與實施例17中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.08g，產率：100%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm： 7.01(1H,s),6.14(1H,d,J=1.0Hz),5.18(1H,s),2.94(1H,s),2.71(1H,m),2.50(2H,d,J=17.5Hz),2.37(2H,d,J=17.5Hz),2.32(3H,s),2.20(2H,dd,J=16.6,2.4Hz),2.08(2H,m),1.63(1H,m),1.37(1H,m),1.25(1H,m),1.08(6H,s),0.74(6H,s)
MS(ESI)m/z：503[M+H]+。
(實施例20) 2-[2,6-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]丙酸
(實施例20-1) 2-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]乙酸三級丁酯
使用根據實施例18-5製造之[(5-溴-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基](三級丁基)二甲基矽烷(4.75g,12.8mmol)代替[(5-溴-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基](三級丁基)二甲基矽烷，與實施例15-1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(4.77g，產率：92%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.22(1H,s),6.26(1H,d,J=1.0Hz),5.02(2H,s), 3.61(2H,s),2.42(3H,d,J=1.0Hz),2.39(3H,s),1.43(9H,s),0.88(9H,s),0.04(6H,s)
(實施例20-2) 2-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙酸三級丁酯
於-78℃冷卻下，於根據實施例20-1製造之2-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]乙酸三級丁酯(2.00g,4.94mmol)之THF溶液(50.0ml)中，滴入雙(三甲基矽烷基)醯胺化鋰(1.1M己烷溶液，5.38ml,5.92mmol)，攪拌20分鐘。添加碘甲烷(0.338ml,5.43mmol)，升溫至室溫後，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-20：1,v/v)精製，得到標題化合物(1.81g，產率：88%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.31(1H,s),6.27(1H,d,J=1.0Hz),5.09(1H,s),3.95(1H,d,J=7.0Hz),2.46(3H,s),2.42(3H,d,J=1.0Hz),1.44(3H,d,J=7.0Hz),1.37(9H,s),0.88(9H,s),0.03(3H,s),0.02(3H,s)
(實施例20-3) 2-[7-(羥甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙酸三級丁酯
使用根據實施例20-2製造之2-[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙 酸三級丁酯(1.81g,4.32mmol)代替7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-7中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.18g，產率：90%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.35(1H,s),6.30(1H,d,J=1.0Hz),5.06(1H,dd,J=11.0,5.0Hz),5.02(1H,dd,J=11.0,5.0Hz),3.95(1H,q,J=7.0Hz),2.47(3H,s),2.43(1H,d,J=1.0Hz),1.75(1H,t,J=5.0Hz),1.46(3H,d,J=7.0Hz),1.39(9H,s)
(實施例20-4) 2-(7-甲醯-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)丙酸三級丁酯
使用根據實施例20-3製造之2-[7-(羥甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]丙酸三級丁酯(1.34g,4.40mmol)代替7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-8中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(628mg，產率：47%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：10.8(1H,s),7.63(1H,s),6.36(1H,d,J=1.0Hz),4.02(1H,q,J=6.8Hz),2.73(3H,s),2.49(3H,d,J=1.0Hz),1.48(3H,d,J=6.8Hz),1.39(9H,s)
(實施例20-5) 2-[2,6-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]丙酸
使用根據實施例20-4製造之2-(7-甲醯-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)丙酸三級丁酯(628mg,2.07mmol)代替 7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(861mg，產率：85%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.21(1H,s),6.17(1H,d,J=1.0Hz),5.17(1H,s),4.15(1H,q,J=6.8Hz),2.86(3H,s),2.51(2H,dd,J=17.6,1.0Hz),2.39(2H,J=17.6,1.0Hz),2.32(3H,d,J=1.0Hz),2.22(2H,dd,J=16.4,3.2Hz),2.12(2H,m),1.50(3H,d,J=6.8Hz),1.09(3H,s),1.08(3H,s),0.77(3H,s),0.76(3H,s)
MS(ESI)m/z：491[M+H]+。
(實施例21) 2-{[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}-2-甲基丙酸
(實施例21-1) 三級丁基{[2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}二甲基矽烷
於根據實施例3-4製造之[(5-溴-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基](三級丁基)二甲基矽烷(22.6g, 61.2mmol)之二甲基亞碸溶液(200ml)中，於室溫下添加聯硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diborane)(17.1g,67.3mmol)、乙酸鉀(18.1g,184mmol)、氯化鈀(II)雙(二苯基膦基)二茂鐵‧二氯甲烷錯合物(7.50g,9.18mmol)後，於氮氣環境下，於90℃進行加熱攪拌10小時。返回到室溫後，於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-20：1,v/v)精製，得到標題化合物(24.2g，產率：95%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.68(1H,s),6.40(1H,d,J=1.0Hz),4.97(2H,s),2.64(3H,s),2.45(3H,s),1.26(12H,s),0.95(9H,s),0.12(6H,s)
(實施例21-2) 7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-醇
室溫下，於氫氧化鉀(8.42g,150mmol)之水溶液(100ml)中，添加根據實施例21-1製造之三級丁基{[2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1-苯并呋喃-7-基]甲氧基}二甲基矽烷(20.8g,49.8mmol)。於此溶液中，添加硫酸銅(II)(1.20g,7.50mmol)、1,10-啡啉(2.70g,15.0mmol)，於室溫下進行攪拌20小時。於反應液中添加2當量鹽酸，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷： 乙酸乙酯=1：0-10：1,v/v)精製，得到標題化合物(5.94g，產率：39%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：6.78(1H,s),6.31(1H,d,J=1.0Hz),4.95(2H,s),4.58(1H,s),2.42(3H,d,J=1.0Hz),2.31(3H,s),0.98(9H,s),0.13(6H,s)
(實施例21-3) 2-{[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]氧基}-2-甲基丙酸三級丁酯
於根據實施例21-2製造之7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-醇(5.54g,18.2mmol)之DMF溶液(40ml)中，於室溫下添加碳酸銫(7.76g,23.5mmol)、2-溴異丁酸三級丁酯(6.75ml,36.2mmol)，於80℃下進行加熱攪拌12小時。冷卻至室溫後，於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-20：1,v/v)精製，得到標題化合物(6.86g，產率：85%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：6.90(1H,s),6.32(1H,d,J=1.0Hz),4.92(2H,s),2.43(3H,s),2.32(3H,s),1.51(6H,s),1.47(9H,s),0.93(9H,s),0.10(6H,s),(實施例21-4) 2-{[7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]氧基}-2-甲基丙酸三級丁酯
使用根據實施例21-3製造之2-{[7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]氧基}-2-甲基丙酸三級丁酯(6.86g,15.3mmol)代替7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-7中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(4.90g，產率：96%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：6.82(1H,s),6.35(1H,d,J=1.0Hz),4.85(2H,d,J=5.9Hz),2.33(3H,s),1.83(1H,t,J=5.9Hz),1.51(6H,s),1.50(9H,s)
(實施例21-5) 2-[(7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)氧基]-2-甲基丙酸三級丁酯
使用根據實施例21-4製造之2-{[7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基]氧基}-2-甲基丙酸三級丁酯(4.90g,14.6mmol)代替7-(羥甲基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3-8中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(3.82g，產率：79%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：10.3(1H,s),7.23(1H,s),6.42(1H,d,J=1.0Hz),2.51(3H,d,J=1.0Hz),2.41(3H,s),1.57(6H,s),1.50(9H,s)
(實施例21-6) 2-{[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}-2-甲基丙酸
使用根據實施例21-5製造之2-[(7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-基)氧基]-2-甲基丙酸三級丁酯(3.82g,11.5mmol)代替7-甲醯-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯，與實施例3中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(2.71g，產率：46%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：6.96(1H,s),6.26(1H,d,J=1.0Hz),4.89(1H,s),2.50(2H,dd,J=17.5,1.0Hz),2.42(2H,d,J=17.5Hz),2.39(3H,d,J=1.0Hz),2.25(3H,s),2.22(2H,d,J=16.1Hz),2.11(2H,dd,J=16.1,1.0Hz),1.56(6H,s),1.09(6H,s),0.85(6H,s)
MS(ESI)m/z：521[M+H]+。
(實施例22) N-(2-羥丙基)-2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-甲醯胺
於根據實施例3製造之2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-甲酸(200mg,0.432mmol)之二氯甲烷溶液(10ml)中，於室溫下添加1-胺基丙烷-2-醇(39.0mg, 0.519mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(270mg,0.519mmol)、二異丙基乙基胺(0.088ml,0.519mmol)，攪拌一晚。於反應液中添加水，以二氯甲烷萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)精製，得到標題化合物(180mg，產率：80%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.41(1H,s),6.68(1H,t,J=5.6Hz),6.33(1H,d,J=1.0Hz),4.94(1H,s),4.05(1H,m),3.60(1H,m),3.30(1H,m),2.48-2.52(5H,m),2.39-2.48(5H,m),2.21(2H,d,J=16.6Hz),2.09(2H,dd,J=16.6,1.0Hz),1.25(3H,d,J=5.9Hz),1.09(6H,s),0.82(6H,s)
MS(ESI)m/z：520[M+H]+。
(實施例23) N-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-甲醯胺
使用1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(62.6mg,0.702mmol)代替1-胺基丙烷-2-醇，將其與根據實施例3製造之2,4- 二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-甲酸(250mg,0.540mmol)，與實施例22中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(226mg，產率：78%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.41(1H,s),6.63(1H,t,J=6.3Hz),6.34(1H,d,J=1.0Hz),4.96(1H,s),3.46(2H,d,J=6.3Hz),2.50(2H,d,J=17.5Hz),2.49(3H,s),2.42(2H,d,J=17.5Hz),2.40(3H,s),2.21(2H,d,J=16.6Hz),2.10(2H,d,J=16.6Hz),1.30(6H,s),1.09(6H,s),0.82(6H,s)
MS(ESI)m/z：534[M+H]+。
(實施例24) 2-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]-N-(甲基磺醯基)丙醯胺
於根據實施例3製造之2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-甲酸(491mg,1.00mmol)之二氯甲烷溶液(10ml)中，於室溫下添加氯化鋅(40.9mg,0.300mmol)、安息香酸酐(272mg,1.20mmol)，攪拌20分鐘。於室溫下添加甲 烷磺醯胺(272mg,2.86mmol)之二氯甲烷溶液(40ml)，攪拌一晚。於反應液中添加水，以二氯甲烷萃取3次，將所得到的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：0-1：1,v/v)精製，得到標題化合物(113mg，產率：20%)。
1H-NMR光譜(500MHz,CDCl3)δppm：7.82(1H,brs),7.12(1H,s),6.31(1H,d,J=1.0Hz),4.87(1H,s),3.93(1H,q,J=7.0Hz),3.41(3H,s),2.38-2.51(4H,m),2.40(3H,d,J=1.0Hz),2.34(3H,s),2.05-2.23(4H,m),1.55(3H,d,J=7.0Hz),1.09(3H,s),1.08(3H,s),0.87(3H,s),0.81(3H,s)
MS(ESI)m/z：568[M+H]+。
(實施例25) 6-甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸
(實施例25-1) 6-甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸甲酯
於5-甲醯-6-甲氧基萘-2-甲酸甲酯(4.8g,19.7mmol) 之乙醇溶液(100ml)中，於室溫下添加5,5-二甲基-1,3-己二酮(6.0g,42.9mmol)、吡咯啶(30μl)，於90℃下加熱。返回到室溫後，濃縮反應液。將所得到之殘留物溶於氯仿(100ml)，添加p-甲苯磺酸1水合物(0.1g,0.5mmol)，於70℃下加熱。返回到室溫後，添加p-甲苯磺酸1水合物(1.0g,5.0mmol)，於80℃下加熱。返回到室溫後，濃縮反應液，使用乙酸乙酯、己烷混合溶劑將所得到之殘留物結晶化，得到包含雜質之結晶(9.0g)。進一步以矽膠管柱層析(使用鹼性矽膠、乙酸乙酯：二氯甲烷=1：100-1：10,v/v)精製，得到標題化合物(5.0g，產率：52%)。
MS(ESI/APCI)m/z：511[M+Na]+
(實施例25-2) 6-甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸
使根據實施例25-1製造之6-甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸甲酯(5.0g,10.2mmol)於二氯甲烷(20ml)、THF(100ml)、甲醇(100ml)中溶解，於室溫下添加1當量氫氧化鈉水溶液(50ml,50mmol)，於50℃下攪拌90分鐘，於室溫下攪拌一晚。減壓下濃縮，對所得到之殘留物添加5當量鹽酸(11ml)、二氯甲烷、乙酸乙酯、水，並攪拌。濾取析出之結晶，再以水、甲醇、乙酸乙酯、己烷洗淨。風乾結晶，得到標題化合物(3.33g，產率：69%)。
MS(ESI/APCI)m/z：497[M+Na]+
(實施例26) 6-甲氧基-1-甲基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸
(實施例26-1) 6-甲氧基-1-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}萘-2-甲酸甲酯
於1-羥基-6-甲氧基萘甲酸甲酯(3.48g,15.0mmol)之DMF溶液(15ml)中，於室溫下添加碳酸鉀(6.22g,45.0mmol)、N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(5.36g,15.0mmol)，於70℃下加熱2小時。反應液返回到室溫後，添加水、乙酸乙酯，進行分液，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：3-1：1,v/v)精製，得到標題化合物(5.55g，產率：100%)。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm：8.10(1H,d,J=9.3Hz),8.00(1H,d,J=8.5Hz),7.80(1H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),7.21(1H,d,J=2.4Hz),4.03(3H,s),3.99(3H,s).
(實施例26-2) 6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸 甲酯
於氮氣環境下，於根據實施例26-1製造之6-甲氧基-1-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}萘-2-甲酸甲酯(1.82g,5.00mmol)之二烷溶液(10ml)中，於室溫下添加磷酸鉀(3.29g,15.5mmol)、三甲基硼環氧烷(trimethylboroxine)(3.5MTHF溶液，0.86ml,3.0mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀(II)-二氯甲烷錯合物(1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex)(81.7mg,0.1mmol)，於110℃下加熱90分鐘。反應液返回到室溫後，藉由以Celite過濾，濾除不溶物，以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：3-1：1,v/v)精製，得到標題化合物(0.598g，產率：52%)。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm：8.14(1H,d,J=9.3Hz),7.85(1H,d,J=8.5Hz),7.63(1H,d,J=8.5Hz),7.25(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),7.16(1H,d,J=2.7Hz),3.97(6H,s),2.95(3H,s).
(實施例26-3) 5-甲醯-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸甲酯
於根據實施例26-2製造之6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸甲酯(15.4g,67.0mmol)、N-甲基甲醯苯胺(27.0g,199mmol)中，冰水冷卻下，添加氧氯化磷(42.7g,278mmol)，於85℃下加熱6小時。反應液返回到室溫後， 添加水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：3-1：1,v/v)精製，得到標題化合物(14.5g，產率：84%)。
(實施例26-4) 6-甲氧基-1-甲基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸甲酯
於根據實施例26-3製造之5-甲醯-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸甲酯(12.0g,47.0mmol)之甲醇溶液(190ml)中，於室溫下添加5,5-二甲基-1,3-己二酮(15.0g,199mmol)、吡咯啶(3.67g,51.6mmol)，於70℃下加熱90分鐘。返回到室溫後，濃縮反應液。將所得到之殘留物溶於氯仿(190ml)，添加p-甲苯磺酸1水合物(11.2g,58.9mmol)，於70℃下加熱30分鐘。返回到室溫後，濃縮反應液，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：3-1：1,v/v)精製，得到標題化合物(18.0g，產率：76%)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm：8.75(1H,d,J=9.8Hz),8.06(1H,d,J=9.8Hz),7.97(1H,d,J=9.3Hz),7.14(1H,d,J=9.3Hz),5.60(1H,s),3.90(3H,s),3.81(3H,s),2.85(3H,s),2.47(2H,d,J=17.6Hz),2.38(2H,d,J=18.1Hz),2.15(2H,d,J=16.6Hz),2.03(2H,d,J=16.6Hz),1.06(6H,s),0.90(6H,s).
(實施例26-5) 6-甲氧基-1-甲基-5-(3,3,6,6- 四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸
將根據實施例26-4製造之6-甲氧基-1-甲基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸甲酯(19.6g,39mmol)於二氯甲烷(40ml)、THF(60ml)、甲醇(120ml)中溶解，於室溫下添加2當量氫氧化鈉水溶液(40ml,80mmol)，於40℃下攪拌7小時、於75℃下攪拌12小時。反應液返回到室溫後，減壓下濃縮。將所得到之殘留物於THF(100ml)、水(80ml)、甲醇(5ml)中溶解，添加2當量鹽酸(2N,45ml,90mmol)，於室溫下中和晶析。將所得到之結晶於乙醇(22ml)-水(200ml)中懸浮，加熱回流7小時。返回到室溫，濾取結晶，以含水乙醇(10%,50ml)洗淨，藉由於50℃下減壓乾燥7小時，得到1水合物(19.0g，產率：100%)之標題化合物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm：8.75(1H,d,J=9.8Hz),8.08(1H,d,J=9.8Hz),8.02(1H,d,J=9.3Hz),7.16(1H,d,J=9.3Hz),5.60(1H,s),3.82(3H,s),2.88(3H,s),2.49(2H,d,J=17.6Hz),2.38(2H,d,J=17.6Hz),2.17(2H,d,J=16.6Hz),2.04(2H,d,J=16.6Hz),1.07(6H,s),0.90(6H,s).
TOF-MS(ES-)m/z：488[M+]
(實施例27) 1,6-二甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸
(實施例27-1) 5-甲醯-1,6-二甲氧基萘-2-甲酸甲酯
使用周知化合物之1,6-二甲氧基萘-2-甲酸甲酯(7.8g,31.7mmol)代替6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸酯，與實施例26-3中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(3.2g，產率：37%)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm：10.82(1H,d,J=0.8Hz),8.99(1H,d,J=9.0Hz),8.53(1H,d,J=9.8Hz),7.97(1H,d,J=9.4Hz),7.33(1H,d,J=9.4Hz),4.06(3H,s),4.00(3H,s),3.94(3H,s).
(實施例27-2) 1,6-二甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸甲酯
使用根據實施例27-1製造之5-甲醯-1,6-二甲氧基萘-2-甲酸甲酯(7.14g,26.1mmol)代替5-甲醯-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸甲酯，與實施例26-4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(8.68g，產率：64%)。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm： 8.65(1H,d,J=9.5Hz),8.21(1H,d,J=9.3Hz),8.05(1H,d,J=9.3Hz),7.18(1H,d,J=9.3Hz),5.33(1H,s),4.03(3H,s),3.98(3H,s),3.87(3H,s),2.53(2H,d,J=17.6Hz),2.43(2H,d,J=18.3Hz),2.22(2H,d,J=16.6Hz),2.11(2H,d,J=16.6Hz),1.13(6H,s),0.96(6H,s).
(實施例27-3) 1,6-二甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸
使根據實施例27-2製造之1,6-二甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸甲酯(9.99g,19.3mmol)於THF(100ml)、甲醇(200ml)中溶解，於室溫下添加2當量氫氧化鈉水溶液(100ml,200mmol)，於86℃下攪拌3小時。反應液返回到室溫後，添加2當量鹽酸水溶液(200ml,400mmol)，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，藉由以乙酸乙酯-己烷進行再結晶，得到標題化合物(9.00g，產率：93%)。
1H-NMR光譜(400MHz，CD3OD)δppm：8.51(1H,d,J=9.4Hz),8.16(1H,d,J=9.4Hz),7.89(1H,d,J=9.4Hz),7.32(1H,d,J=9.4Hz),5.49(1H,s),3.95(3H,s),3.86(3H,s),2.58(2H,d,J=17.6Hz),2.45(2H,d,J=18.0Hz),2.23(2H,d,J=16.4Hz),1.97(2H,d,J=16.4Hz),1.06(6H,s),0.89(6H,s).
MS(ESI)m/z：527[M+Na]+
(實施例28) [6-甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-基]乙酸
(實施例28-1) [6-甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基 -1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-基]乙酸甲酯
使用周知化合物之(5-甲醯-6-甲氧基萘-2-基)乙酸甲酯(308.1mg,1.19mmol)代替5-甲醯-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸甲酯，與實施例26-4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(376.1mg，產率：63%)。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm：8.85(1H,d,J=8.8Hz),7.67-7.58(3H,m),7.12(1H,d,J=9.0Hz),5.63(1H,s),3.83(3H,s),3.76(2H,s),3.71(3H,s),2.52(2H,d,J=17.6Hz),2.42(2H,d,J=18.1Hz),2.21(2H,d,J=16.4Hz),2.09(2H,d,J=16.1Hz),1.12(6H,s),0.96(6H,s).
(實施例28-2) [6-甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-基]乙酸
使用根據實施例28-1製造之[6-甲氧基-5-(3,3,6,6- 四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-基]乙酸甲酯(376.1mg,0.749mmol)代替1,6-二甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸酯，與實施例27中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(301.2mg，產率：82%)。
1H-NMR光譜(500MHz，CD3OD)δppm：8.71(1H,d,J=9.0Hz),7.69(1H,d,J=9.0Hz),7.60(1H,s),7.50-7.49(1H,m),7.25(1H,d,J=9.0Hz),5.54(1H,s),3.85(3H,s),3.72(2H,s),2.61(2H,d,J=17.8Hz),2.49(2H,d,J=17.8Hz),2.25(2H,d,J=16.4Hz),2.00(2H,d,J=16.4Hz),1.09(6H,s),0.93(6H,s).
MS(ESI)m/z：511[M+Na]+
(實施例29) (2E)-3-[6-甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-基]丙-2-烯酸
(實施例29-1) (2E)-3-(5-甲醯-6-甲氧基萘-2-基)丙-2-烯酸乙酯
使用周知化合物之(6-甲氧基萘-2-基)乙酸甲酯(1.28g,5.00mmol)代替1,6-二甲氧基萘-2-甲酸甲酯，與 實施例27-1中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(301.2mg，產率：82%)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm：10.87(1H,s),9.26(1H,d,J=9.4Hz),8.07(1H,d,J=9.0Hz),7.85-7.77(3H,m),7.33(1H,d,J=9.4Hz),6.54(1H,d,J=16.0Hz),4.29(2H,q,J=7.0Hz),4.07(3H,s),1.36(3H,t,J=7.2Hz).
(實施例29-2) (2E)-3-[6-甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-基]丙-2-烯酸乙酯
使用根據實施例29-1製造之(2E)-3-(5-甲醯-6-甲氧基萘-2-基)丙-2-烯酸乙酯(487.3mg,1.72mmol)代替5-甲醯-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸甲酯，與實施例26-4中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(597.3mg，產率：66%)。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm：8.88(1H,d,J=9.0Hz),7.83-7.75(4H,m),7.15(1H,d,J=9.0Hz),6.54(1H,d,J=15.9Hz),5.63(1H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),3.86(3H,s),2.53(2H,d,J=17.8Hz),2.43(2H,d,J=17.6Hz),2.22(2H,d,J=16.6Hz),2.10(2H,d,J=16.4Hz),1.39(3H,t,J=7.2Hz),1.13(6H,s),0.96(6H,s).
(實施例29-3) (2E)-3-[6-甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-基]丙-2-烯酸
使用根據實施例29-2製造之(2E)-3-[6-甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-基]丙-2-烯酸乙酯(237.3mg,0.449mmol)代替1,6-二甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸酯，與實施例27中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(172.6mg，產率：77%)。
1H-NMR光譜(400MHz，CD3OD)δppm：8.77(1H,d,J=9.0Hz),7.85-7.80(4H,m),7.30(1H,d,J=9.4Hz),6.57(1H,d,J=15.6Hz),5.55(1H,s),3.88(3H,s),2.62(2H,d,J=17.6Hz),2.49(2H,d,J=17.6Hz),2.27(2H,d,J=16.4Hz),2.01(2H,d,J=16.4Hz),1.10(6H,s),0.93(6H,s).
MS(ESI)m/z：523[M+Na]+
(實施例30) 3-[6-甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-基]丙酸
(實施例30-1) 3-[6-甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2- 基]丙酸乙酯
使根據實施例29-2製造之(2E)-3-[6-甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-基]丙-2-烯酸乙酯於乙醇(20ml)、乙酸乙酯(100ml)中溶解，於室溫下添加10%鈀-碳(360.0mg)，於氫氣環境下，於室溫下攪拌3小時。置換成氮氣後，將觸媒以Celite過濾去除去，將濃縮後所得到之殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：3-1：1,v/v)精製，得到標題化合物(259.9mg，產率：90%)。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm：8.82(1H,d,J=9.5Hz),7.63(1H,d,J=9.0Hz),7.52-7.51(2H,m),7.10(1H,d,J=8.8Hz),5.63(1H,s),4.19(2H,q,J=7.2Hz),3.83(3H,s),3.09(2H,t,J=8.1Hz),2.73(2H,t,J=8.1Hz),2.52(2H,d,J=17.6Hz),2.42(2H,d,J=17.6Hz),2.21(2H,d,J=16.6Hz),2.09(2H,d,J=16.1Hz),1.30(4H,t,J=7.1Hz),1.12(6H,s),0.96(6H,s).
(實施例30-2) 3-[6-甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-基]丙酸
使用根據實施例30-1製造之3-[6-甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-基]丙酸乙酯(284.3mg,0.537mmol)代替1,6-二甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸酯，與實 施例27中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(259.9mg，產率：96%)。
1H-NMR光譜(400MHz，CD3OD)δppm：8.68(1H,d,J=9.0Hz),7.65(1H,d,J=9.0Hz),7.53(1H,s),7.45-7.43(1H,m),7.22(1H,d,J=9.0Hz),5.53(1H,s),3.84(3H,s),3.05(2H,t,J=7.6Hz),2.69(2H,t,J=7.6Hz),2.60(2H,d,J=17.6Hz),2.48(2H,d,J=17.6Hz),2.25(2H,d,J=16.4Hz),2.00(2H,d,J=16.4Hz),1.09(6H,s),0.93(6H,s).
MS(ESI)m/z：525[M+Na]+
(實施例31) [5-甲氧基-4-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸
(實施例31-1) (4-甲醯-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯及、(6-甲醯-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯
於2-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯(21.2g,90.4mmol)、二氯甲基甲基醚(25ml,282.7mmol)之二氯甲烷溶液(400ml)中，於冰冷下，添加四氯化鈦 (1.0M二氯甲烷溶液，400ml,400mmol)。10分鐘後，於反應溶液中添加水(300ml)及碳酸氫鈉，結束反應後，以二氯甲烷萃取2次。以硫酸鎂乾燥後，減壓餾除二氯甲烷。將粗成生物直接於下一步驟使用。
(實施例31-2) [5-甲氧基-4-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯
將根據實施例31-1-1，2所得到之粗精製物溶於乙醇(100ml)中，於室溫下添加吡咯啶(0.5ml,6.12mmol)與5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(26.6g,190mmol)後，加熱回流2小時。減壓餾除乙醇，使其於氯仿(200ml)中溶解，添加對甲苯磺酸一水合物(11.0g,57.8mmol)後，加熱回流2小時。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水後，以二氯甲烷進行2次萃取。以硫酸鎂乾燥後，減壓餾除二氯甲烷。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2-1：1,v/v)精製，得到標題化合物(4.40g，產率：10%)。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm：6.89(1H,d,J=7.8Hz),6.52(1H,d,J=7.8Hz),4.77(1H,s),4.14-4.19(2H,m),3.64(3H,s),3.40-3.64(3H,m),2.69(1H,dd,J=5.9,15.1Hz),2.40-2.47(4H,m),2.34(2H,dd,J=3.4,17.6Hz),2.19(2H,dd,J=2.2,16.4Hz),2.12(2H,ddd,J=1.1,8.2,16.5Hz),1.82(1H,m),1.27(3H,t,J=7.0Hz),1.09(3H,s),1.08(3H,s),0.95(3H,s),0.93(3H,s)
MS(ESI)m/z：529[M+Na]+。
(實施例31-3) [5-甲氧基-4-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸
於根據實施例31-2製造之[5-甲氧基-4-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯(4.40g,8.70mmol)之二烷溶液(50ml)中，於室溫下添加2當量鹽酸(50ml,100mmol)，加熱回流3小時。返回到室溫後，添加己烷，分離有機層。對水層進行一次以乙酸乙酯之萃取操作，合併所得到的有機層，以硫酸鎂乾燥。減壓餾除有機層後，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2-1：0,v/v)精製，得到標題精製物(3.0g，產率：66%)。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm：6.93(1H,d,J=7.8Hz),6.54(1H,d,J=7.8Hz),4.77(1H,s),3.65(3H,s),3.51-3.69(2H,m),3.40-3.51(1H,m),2.75(1H,dd,J=5,6Hz,15.9Hz),2.29-2.57(6H,m),2.20(2H,dd,3.4,16.1Hz),2.09-2.16(2H,m),1.85(1H,m),1.09(3H,s),1.08(3H,s)0.95(3H,s),0.93(3H,s)
MS(ESI)m/z：501[M+Na]+。
(實施例32) [5-甲氧基-6-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸
(實施例32-1) (4-甲醯-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯及、(6-甲醯-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯
於2-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸乙酯(21.2g,90.4mmol)、二氯甲基甲基醚(25ml,282.7mmol)之二氯甲烷溶液(400ml)中，於冰水冷卻下，添加四氯化鈦(1.0M二氯甲烷溶液，400ml,400mmol)。10分鐘後，於反應溶液中添加水(300ml)與碳酸氫鈉，結束反應後，以二氯甲烷萃取2次。以硫酸鎂乾燥後，減壓餾除二氯甲烷。將粗成生物直接使用於下一步驟。
(實施例32-2)
[5-甲氧基-6-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯
將根據實施例32-1所得到之粗精製物溶於乙醇(100ml)中，於室溫下添加吡咯啶(0.5ml,6.12mmol)及5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(26.6g,190mmol)後，加熱回流2小時。減壓餾除乙醇，溶於氯仿(200ml)中，添加對甲苯磺酸一水合物(11.0g,57.8mmol)後，加熱回流2小時。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水後，以二氯甲烷 進行2次萃取。以硫酸鎂乾燥後，減壓餾除二氯甲烷。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=1：2-1：1,v/v)精製，得到標題化合物(30.0g，產率：70%)。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm：7.13(1H,s),6.63(1H,s),4.83(1H,s),4.18(2H,q,J=7.2Hz),3.76(3H,s),3.45-3.53(1H,m),2.69-2.85(3H,m),2.27-2.49(6H,m),2.20(2H,dd,J=4.9,16.6Hz),2.10-2.14(2H,m),1.68(1H,ddd,J=5.4,10.3,18.1Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.08(6H,s),0.96(3H,s),0.95(3H,s)
MS(ESI)m/z：529[M+Na]+
(實施例32-3) [5-甲氧基-6-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸
使用於實施例31-2-2所得到之[5-甲氧基-6-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯(2.17g,4.15mmol)代替[5-甲氧基-4-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]乙酸乙酯，與實施例31中記載之方法同樣地進行反應，得到標題化合物(1.81g，產率：88%)。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm：7.18(1H,s),6.64(1H,s),4.83(1H,s),3.76(3H,s),3.48-3.56(1H,m),2.72-2.90(3H,m),2.32-2.50(6H,m),2.21(2H,3.7,J=16.4Hz),2.11-2.15(2H,m),1.72(1H, ddd,J=5.4,10.2,18.1Hz),1.09(3H,s),1.08(3H,s),0.96(3H,s),0.95(3H,s)
MS(ESI)m/z：501[M+Na]+。
<試驗例> 經口之糖負荷試驗
(1)使用動物
市售之小鼠(C57BL/6J小鼠、雄、使用時8~12週齡、日本Charles River(股)販售)
(2)實驗方法‧結果
讓小鼠自由攝取飼料(FR-2、船橋農場股份有限公司)1週以上，預備飼育後，斷食一晚，作為供試驗動物使用。使用0.5%甲基纖維素(和光純藥工業(股))溶液(0.5%MC)，使被驗化合物成為1mg/ml之濃度、或使用丙二醇(80v/v%,Nacalai Tesque(股))‧Tween80(20v/v%、Nacalai Tesque(股))混合溶液(PG：Tween)使成為2mg/ml之濃度，而調製投與液。各組4~5隻小鼠以10mg/kg之用量強制經口投與投與液。對照組係以0.5%甲基纖維素溶液或丙二醇‧Tween80混合液分別以10ml/kg或5ml/kg之容量經口投與。經口之糖負荷係於被驗化合物投與30分鐘後將葡萄糖溶液(大塚糖液50%：大塚製藥工業(股))以3g/kg之用量進行經口投與。
於被驗化合物即將投與前(T0)、被驗化合物投與25分鐘後(T1)、經口之糖負荷30分鐘後(T2)及90分鐘後(T3)，從小鼠之尾靜脈進行採血，以血糖測定器(ACCU-CHECK Aviva：Roche-Diagnostics(股))測定血糖值。又，T1血糖值係作為化合物即將為投與30分鐘後 之糖負荷之前的值來解析。依據下式，求得血糖值曲線下面積，算出對照組之血糖下降率(%)，顯示於表1。
血糖值曲線下面積=[(T0血糖值+T1血糖值)×30]÷2+[(T1血糖值+T2血糖值)×30]÷2
+[(T2血糖值+T3血糖值)×60]÷2
血糖下降率(%)=[1-(被驗化合物投與組血糖值曲線下面積/對照組血糖值曲線下面積)]×100
根據上述試驗，可知道本發明化合物具有優 異之血糖降低作用、餐後血糖抑制作用、葡萄糖失耐改善作用等。因而，本發明之化合物被認為可用於作為與高血糖症、糖尿病及彼等疾病相關連之病狀或疾患的預防‧治療藥。
<製劑例>
(製劑例1)膠囊劑
混合上述處方之粉末，通過60mesh之篩後，將此粉末裝入250mg之明膠膠囊作為膠囊劑。
(製劑例2)錠劑
混合上述處方之粉末，使用玉米澱粉糊造粒、乾燥後，以打錠機打錠，做成1錠200mg之錠劑。此錠劑係可視需要施加糖衣。
[產業上之利用可能性]
以本發明之通式(I)表示之新穎的衍生物或其藥理上容許鹽具有優異之血糖降低作用，可用作為醫藥。

Claims (24)

  1. 一種以下述通式(I)所表示之化合物或其藥理上容許鹽， [式中，係表示雙鍵或單鍵；X表示=C(-R8)-、-CH(-R8)-、=N-或-O-；Y表示=C(-R9)-、-CH(-R9)-或=N-；Z表示=C(-R10)-、-CH(-R9)-或=N-；R1表示氫原子、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷氧基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C2-C3烯基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、C1-C3烷氧羰基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之胺基羰基、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環羰基、羧基或鹵素原子； R2為相同或相異，其表示氫原子、C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、羧基或鹵素原子；R3表示氫原子、C1-C3烷基(該烷基亦可經1個羧基取代)、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基(該烷氧基亦可經1個C1-C3烷氧基取代)、羧基；R4及R5各自相同或相異，其表示C1-C3烷基、或R4及R5亦可鍵結而形成3-6員飽和碳環；R6及R7各自相同或相異，其表示C1-C3烷基、或R6及R7亦可鍵結而形成3-6員飽和碳環；R8表示氫原子、C1-C3烷基(該烷基亦可經1個羧基取代)；R9表示氫原子、C1-C3烷基(該烷基亦可經1個羧基取代)、C1-C3烷氧羰基、羧基、經1個羧基取代之C2-C3烯基；R10表示氫原子、C1-C3烷氧基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基、C6-C10芳基、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環基、C1-C3烷氧羰基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之胺基羰基、經1個羧基取代之C2-C3烯基、或羧基；n表示0或1；m表示0或1；t表示1或2；但，X表示=C(-R8)-、Y表示=C(-R9)-及Z表示=C(-R10)-的情況下，R9或R10之任一者表示經1個 C1-C3烷氧羰基、羧基、羧基取代之C1-C3烷基或經1個羧基取代之C2-C3烯基；X表示-O-的情況下，Z表示=C(-R10)-；(取代基群組α)羥基、C1-C3烷基(該烷基亦可經1或2個下列取代基取代：羧基、可經1或2個C1-C3烷基磺醯基取代之胺基羰基、C3-C6環烷基或羥基)、C3-C6環烷基(該環烷基亦可經1或2個羥基取代)、胺基羰基、羧基、C1-C3烷基磺醯基、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環基(該雜環基亦可經1個羧基取代)、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環C1-C3烷基(該雜環C1-C3烷基亦可經1或2個C1-C3羥烷基或羧基取代)〕。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理上容許鹽，其中X為=C(-R8)-或-O-。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥理上容許鹽，其中Z為=C(-R10)-。
  4. 一種以下述通式(IA)所表示之化合物或其藥理上容許鹽， [式中，R1表示氫原子、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷氧基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C2-C3烯基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C3-C6環烷基、C1-C3烷氧羰基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之胺基羰基、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環羰基、羧基或鹵素原子；R2為相同或相異，其表示氫原子、C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、羧基或鹵素原子；R4及R5各自相同或相異，其表示C1-C3烷基、或R4及R5亦可鍵結而形成3-6員飽和碳環；R6及R7各自相同或相異，其表示C1-C3烷基、或R6及R7亦可鍵結而形成3-6員飽和碳環；R10表示氫原子、C1-C3烷氧基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基、C6-C10芳基、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的 3-10員雜環基、C1-C3烷氧羰基、可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之胺基羰基、經1個羧基取代之C2-C3烯基、或羧基；t表示1或2；(取代基群組α)羥基、C1-C3烷基(該烷基亦可經1或2個下列取代基取代：羧基、可經1或2個C1-C3烷基磺醯基取代之胺基羰基、C3-C6環烷基或羥基)、C3-C6環烷基(該環烷基亦可經1或2個羥基取代)、胺基羰基、羧基、C1-C3烷基磺醯基、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環基(該雜環基亦可經1個羧基取代)、包含選自氮、氧及硫中相同或相異之1-3個雜原子的3-10員雜環C1-C3烷基(該雜環C1-C3烷基亦可經1或2個C1-C3羥烷基或羧基取代)〕。
  5. 如請求項4之化合物或其藥理上容許鹽，其中R1為可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基或羧基。
  6. 如請求項4或5之化合物或其藥理上容許鹽，其中R2為相同或相異，其係氫原子或C1-C3烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R10為可經選自取代基群組α中之1或2個基取代之C1-C3烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R4、R5、R6及R7為C1-C3烷基。
  9. 一種以下式所表示之2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基 -1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-甲酸，
  10. 一種以下式所表示之7-(1’,8’-二側氧-1’,4’,5’,7’,8’,9’-六氫-2’H-二螺[環丁烷-1,3’--6’,1”-環丁烷]-9’-基)-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸，
  11. 一種以下式所表示之3-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基丙酸，
  12. 一種以下式所表示之2-[2,4-二甲基-7-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)-1-苯并呋喃-5-基]丁酸，
  13. 一種以下式所表示之6-甲氧基-1-甲基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸，
  14. 一種以下式所表示之1,6-二甲氧基-5-(3,3,6,6-四甲基-1,8-二側氧-2,3,4,5,6,7,8,9-八氫-1H--9-基)萘-2-甲酸，
  15. 一種如請求項9至14中任一項之化合物或其藥理上容許鹽。
  16. 一種如請求項9至14中任一項之化合物之2-甲基丙烷-2-胺鹽。
  17. 一種如請求項9至14中任一項之化合物之鈉鹽。
  18. 一種降血糖劑，其係含有如請求項1至17中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分。
  19. 一種醫藥，其係含有如請求項1至17中任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分。
  20. 如請求項19之醫藥，其係用以治療或預防糖尿病、餐後高血糖、葡萄糖失耐、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、高血脂症、動脈硬化症、血栓性疾病、肥胖、高血壓、水腫、胰島素抗性、不穩定糖尿病、胰島瘤或高胰島素血症。
  21. 如請求項19之醫藥，其係用以治療或預防糖尿病、餐後高血糖、葡萄糖失耐或胰島素抗性。
  22. 如請求項19之醫藥，其係用以治療2型糖尿病。
  23. 一種如請求項1至17中之任一項之化合物或其藥理上容許鹽之用途，其係用以製造醫藥組成物。
  24. 一種2型糖尿病之治療或預防方法，其係包含對溫血動物投與如請求項1至17中之任一項之化合物或其藥理上容許鹽之藥理有效量。
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