CN106432337A

CN106432337A - 福沙匹坦衍生物、合成和在长效制剂中的用途

Info

Publication number: CN106432337A
Application number: CN201510480311.7A
Authority: CN
Inventors: 陆华龙
Original assignee: SHAANXI HECHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHAANXI HECHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-08-08
Filing date: 2015-08-08
Publication date: 2017-02-22

Abstract

本发明涉及一种福沙匹坦衍生物、合成和在长效制剂中的用途。本发明涉及式（）化合物及其盐、N-氧化物、季铵和立体异构体，其中R¹—R⁸按权利要求书中定义。本发明还涉及制备式（）化合物的中间体和方法。本发明还涉及式（）化合物作为药物的用途，特别是用于预防化疗引起的急性和迟后期恶心和呕吐。

Description

福沙匹坦衍生物、合成和在长效制剂中的用途

技术领域

本发明涉及有机化学，特别是前体药物和药物制剂。

背景技术

福沙匹坦二甲葡胺 (Fosaprepitant dimeglumine) 由默克公司研制，和该公司另一个药物阿瑞匹坦 (Aprepitant) 在临床上均作为一种脑瘤治疗的辅助用药，用于预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。福沙匹坦和阿瑞匹坦属于神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂即P物质拮抗剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用。NK-1受体是速激肽(NKA)P物质(SP)的结合位点，位于脑干呕吐中枢和胃肠道。动物试验证明SP能诱发呕吐，而特异性阻断该受体的药物能预防所有致吐刺激物 ( 包括顺铂 ) 导致的呕吐。

福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦的前体药物，注射后在体内迅速转化为阿瑞匹坦。阿瑞匹坦于2003年3月获得FDA咨询委员会的批准推荐，2003年中期正式获准上市。但由于阿瑞匹坦的水溶性不好，使其在静脉滴注的应用上有所局限，在这样情况下，默克公司推出了注射用福沙匹坦二甲葡胺。2008年福沙匹坦二甲葡胺获得FDA上市许可。福沙匹坦二甲葡胺在临床上作为一种脑瘤治疗的辅助用药，用于预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。

75%以上的化疗药物均会导致不同程度的恶心、呕吐，自1987年高选择性5-羟色胺3受体拮抗剂的问世揭开了止吐治疗崭新的一页。因惧怕药物引起的恶心呕吐目前仍为患者拒绝化疗的重要因素之一。严重恶心呕吐导致患者的依从性差。当患者的依从性是问题时，长效剂量的剂型是一个可能的解决方案，其中单次给药导致在延长的时期内持续释放药物。这种剂型简化了患者需要遵守的给药方案，因此降低了使用更精确给药方案时出现的不依从的可能性。这些剂型中的一种是贮库 (depot) 制剂，其能以各种途径给药，包括肌内注射。制备出贮库剂量注射剂，以提供从给药部位缓慢吸收药物，通常每次可在患者全身保持治疗水平数日或数周。

本发明的一个目的是提供阿瑞匹坦衍生物和制剂，其在有效用于治疗哺乳动物 ( 包括人 ) 的浓度下在持续的时间期间内递送该药物。这些阿瑞匹坦形式和制剂必须是安全的，即具有最小的副作用并具有适当的药物动力学分布。

本发明的一个目的是提供阿瑞匹坦衍生物和制剂，其相对于当前可利用的制剂能改善一或多种下列的药物动力学参数：较长的半衰期、增加分布容量、延长药物释放、持久的血浆浓度或较长的作用持续时间。

本发明的一个目的是提供与当前可利用的剂型相比时为高负荷剂量的阿瑞匹坦衍生物和制剂。

本发明的一个目的是提供阿瑞匹坦的化学稳定的衍生物。本发明的另一个目的是提供阿瑞匹坦的化学稳定制剂。本发明还有一个目的是提供阿瑞匹坦的可溶性衍生物。

本发明的一个目的是将要给予的阿瑞匹坦的剂数最小化。本发明的一个目的是提供允许快速浓注的瑞匹坦衍生物或制剂。本发明的另一个目的是在患者中提供瑞匹坦的贮库。

本发明的一个目的是提供能降低呕吐出现的瑞匹坦衍生物和制剂。

本发明的一个目的是提供可增加细胞内瑞匹坦浓度的阿瑞匹坦衍生物和制剂。

发明内容

本发明人惊奇地发现某些具有令人关注的溶解度分布的福沙匹坦衍生物在某些亲脂性溶剂中呈现出有价值的高溶解度。特别是，本发明的某些福沙匹坦衍生物高度适合于脂类制剂和可注射贮库制剂。这些制剂甚至在给药后2个月内都呈现出有效的血浆浓度。另外，本发明以对患者和临床人员均方便给药的方式达到这种最终所要求的增加药物负荷和延长递送。

本发明涉及一种式 (I) 化合物及其盐、N-氧化物、季胺和立体异构体：

（）

其中：

R¹是氢或C_1-6烷基；

R²是甾烷基或选自下列的基团

符号代表C_2-6亚烷基；

R³、R⁴和R⁵各自独立是C_6-18烷基或甾烷基；

R⁶、R⁷和R⁸各自独立是C_1-6烷基。

本发明还涉及制备式 (I) 化合物、其盐和立体化学异构形式的方法，并涉及这些制备方法中使用的中间体。

本发明还涉及用作药物的式 (I) 化合物本身、其盐、N-氧化物、季胺和立体化学异构形式。本发明还涉及药用组合物，其包含药学上可接受的载体和有效量的本文特定的式(I) 化合物。

本发明进一步涉及以上提及的化合物、组合物和药用组合物用于预防化疗引起的急性和迟后期恶心和呕吐的药物。或者换句话表达，本发明涉及用于预防化疗引起的急性和迟后期恶心和呕吐的化合物、组合物和药用组合物。类似地，本发明涉及一种用于预防化疗引起的急性和迟后期恶心和呕吐的方法，通过给予需要其的患者有效量的本文所述的化合物、组合物和药用组合物。

本发明还涉及一种改善阿瑞匹坦亲脂性或延长阿瑞匹坦释放或药理学活性的方法，该方法包括将阿瑞匹坦转化为式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐。

本发明进一步涉及式 (VI) 化学基团作为引入基团的用途

(VI)

其中 R¹和 R²各自按以上定义；和波浪线 (表示)代表与药物的氮原子的结合。

发明详述

（）

其中：

R¹是氢或C_1-6烷基；

R²是甾烷基或选自下列的基团

符号代表C_2-6亚烷基；

R³、R⁴和R⁵各自独立是C_6-18烷基或甾烷基；

R⁶、R⁷和R⁸各自独立是C_1-6烷基。

除另有说明，如上文和下文中所用时，采用下列定义。

本文所用的作为基团或部分基团的“C_1-4烷基”定义为具有 1-4 个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基。

“C_1-6烷基”包括 C_1-4烷基基团及其具有 5 或 6 个碳原子的更高级的同系物，例如 1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。C_1-6烷基中关注的是 C_1-4烷基。

作为基团或部分基团的“C_6-18烷基”定义为具有 6-18 个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如庚烷基、辛烷基、壬烷基、癸烷基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、4，8- 二甲基十六烷基、4- 乙基 -11- 甲基十五烷基、5- 丁基十二烷基等。

C_3-7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的全称。

术语“C_2-6亚烷基”定义与对应的“C_2-6烷基”相同，但是是二价而非一价。这样，二价C_2-6烷基定义为具有2-6个碳原子的直链或支链饱和二价烃基团，如1，2-乙二基或1，2-亚乙基、1，3-丙二基或 1，3-亚丙基、1，2- 丙二基或 1，2-亚丙基、1，4-丁二基或 1，4-亚丁基、1，3-丁二基或1，3-亚丁基、1，2-丁二基或1，2-亚丁基、1，5-戊二基或1，5-亚戊基、1，6-己二基或 1，6-亚己基等，还包括亚烷基基团，如亚乙基、亚丙基等。

术语“甾烷基”指甾类和甾醇基团二者，其与式 (I) 化合物的氧或碳原子结合，这种情况可能是，通过 4- 环甾烷结构中的带有羟基的特定碳原子结合，所述羟基不出现于式(I)化合物末端。

术语“甾类”指多环化合物，其具有共同的母核，其为稠合的、还原的 17-碳原子环系，式 (VII)的环戊烷多氢菲。

（）

在一实施方案中，甾类基团具有两个甲基和与母核连接的脂族侧链。在一实施方案中，甾类基团是式 (VIII)基团，其中波浪线代表连接到式 (I) 化合物中的键。

（）

术语“甾醇”指在 C-3上带有羟基的甾类并且骨架大多为胆甾烷。另外的碳原子可存在于侧链中。

特别是，术语“甾烷基”包括以下化合物的基团形式：阿多甾醇；胆骨化醇类，如羟胆钙化醇 ( 骨化二醇、二羟胆钙化醇、24，25- 双羟维生素 D3、骨化三醇 ) ；胆固醇类，如胆固醇本身、19-碘胆固醇、阿扎胆醇、胆甾烷醇、胆固醇酯、去氢胆甾醇(链甾醇)、羟基胆甾醇、酮胆甾醇；二氢速甾醇；麦角骨化醇，如 25-羟基维生素D2；夫西地酸；羊毛甾醇；植物甾醇如蜕皮甾体、麦角固醇 (whitanolide( 醉茄内酯 ))、谷甾醇、豆甾醇；环阿乔醇；动物甾醇；及其衍生物。作为一个本发明所用的术语实例，胆固醇的基团形式在此被称为胆固醇基。胆甾烷醇的基团形式在此被称为胆甾烷基。

给出关注的甾醇类和甾类的化学结构，如下所示

阿多甾醇

阿扎胆醇

骨化二醇

骨化三醇

油菜甾醇

胆骨化醇

胆甾烷醇

胆固醇

环阿乔醇

链甾醇

二氢速甾醇

二羟胆钙化醇

24，25-双羟维生素D₃

麦角骨化醇

麦角固醇

夫西地酸

羟胆钙化醇

羟基胆甾醇

25-羟基维生素D₂

19-碘胆固醇

酮胆固醇

羊毛甾醇

谷甾醇

豆甾醇

应注意的是定义中所用的任何分子部分上的基团位置可以是该部分上的任何地方，只要其化学上稳定即可。当任何变量在任何部分出现一次以上时，各自的定义是独立的。变量的定义中所用的基团包括所有可能的异构体，除非另有说明。例如，戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。

每当下文中使用术语“式(I)化合物”或“本发明化合物”或类似术语时，其意味着包括式(I)化合物、其盐和其立体化学上的异构形式。

式(I)化合物可具有数个手性中心，特别是当 R²或 R³是甾烷基时，并且以立体化学异构形式存在。本文所用的“立体化学异构形式”定义为式(I)化合物可具有的、由通过相同顺序的键结合相同的原子组成，但具有不同的不可互换的三维结构的所有可能的化合物。对于其中用(R)或(S)命名取代基中手性原子的绝对构型的情况下，该命名考虑到的是整个化合物而非孤立的取代基。

除另有提及或说明外，化合物的化学名称包括所述化合物可能具有的所有可能立体化学异构形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和对映体。本发明化合物的所有立体化学异构形式无论纯的形式或彼此的混合物都意欲涵盖在本发明的范围之内。

本文提及的化合物和中间体的纯立体异构形式定义为基本上不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映体或非对映体形式的异构体。特别地，术语“立体异构纯”涉及具有立体异构过量至少 80％ (即一种异构体最少为80％，而其它可能的异构体最多为20％) 至至多立体异构过量 100％ (即一种异构体为100％且不含其它异构体) 的化合物或中间体，更特别地，涉及具有立体异构过量 90％至至多100％的化合物或中间体，甚至更特别是具有立体异构过量 94％至至多100％，且最特别是具有立体异构过量 97％至至多100％的化合物或中间体。术语“对映体纯”和“非对映体纯”应以类似的方式理解，但其则是分别具有所讨论的混合物的对映体过量和非对映体过量。

本发明化合物和中间体的纯立体异构形式可通过应用本领域已知的程序获得。例如，可通过用光学活性的酸或碱选择性结晶它们的非对映体盐将对映体彼此分离。其实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，可通过采用手性固定相的色谱技术分离对映体。所述纯立体化学异构形式还可衍生自适当原料的对应纯立体化学异构形式，条件是该反应立体特异性发生。优选地，如果要求特异的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映体纯的原料。

式(I)化合物的非对映体外消旋物可通过常规方法分离地得到。可有利使用的适当的物理分离方法是例如选择性结晶和色谱法，例如柱色谱。

本发明还意在包括本发明化合物上出现的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。通过一般实例且并不受此限定，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括 C-13和 C-14。

对于治疗用途，式(I)化合物的盐是其中反荷离子是药学上可接受的那些盐，该盐可被称为药学上可接受的酸和碱加成盐。但是非药学上可接受的酸和碱的盐也可发现有用途，例如用于制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐，无论药学上可接受与否，都包括在本发明的范围之内。

以上提及的药学上可接受的酸和碱加成盐意在包含式(I)化合物能形成的治疗活性的非毒性酸和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可方便地通过将所述碱形式用适当的阴离子形式的酸处理获得。适合的阴离子包含，例如乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、碳酸氢根、酒石酸氢根、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸根、碳酸根、氯化物、柠檬酸根、二氢氯化物、依地酸根、乙二磺酸根、丙酸酯十二烷基硫酸根、乙磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、谷氨酸根、对羟乙酰氨基苯胂酸根、己基间苯二酚根、海巴明、氢溴酸根、盐酸根、羟基萘甲酸根、碘化物、羟乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、苹果酸根、马来酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、甲基溴化物、硝酸甲酯、硫酸甲酯、粘酸根、萘磺酸根、硝酸根、扑酸根( 双羟萘酸根)、泛酸根、磷酸根/磷酸氢根、聚半乳糖醛酸根、水杨酸根、硬脂酸根、碱式醋酸根、琥珀酸根、硫酸根、鞣酸根、酒石酸根、8- 氯茶碱根、三乙基碘化物等。反之，所述盐形式可通过用适当的碱处理转化为游离碱形式。

含有酸性质子的式(I)化合物也可通过用阳离子形式的适合的有机和无机碱处理而转化为其非毒性金属或胺加成盐形式。适合的碱性盐包含与有机阳离子如苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因等形成的那些盐；和与金属阳离子如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等形成的那些盐。反之，所述盐形式可通过用适当的酸处理转化为游离形式。

本发明化合物的“N-氧化物”形式意在包括其中三唑环中的一或数个氮原子被氧化( 例如一-或二-氧化物) 的那些化合物。所述氮一氧化物可以以单一的位置异构体或各位置异构体混合物形式存在( 例如1-N-氧化物、2-N-氧化物和4-N-氧化物三唑的混合物)。

以上所用术语“季胺”定义为，通过式(I)化合物的碱性氮与适合的季铵化试剂(例如，任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳基烷基卤化物，比如甲基碘化物或苄基碘化物) 之间的反应，式(I)化合物能够形成的季铵盐。也可使用带有好的离去基团的其它反应物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺带有一个带正电荷的氮。药学上可接受的反荷离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根和乙酸根。选择的反荷离子可采用离子交换树脂引入。式(I)化合物的季胺可通过将含氮杂环用乙酸溴乙酯烷基化得到季铵单或二盐获得。

某些式(I)化合物也可以互变异构形式存在。虽然未在以上结构式明确阐明，但这些形式都意在包括在本发明范围之内。

本发明一实施方案涉及式(I)化合物，其中应用一或多个以下条件：

a)R¹ 是氢或C_1-6 烷基；

b)R² 是甾烷基或选自下列的基团：

c)R³、R⁴ 和R⁵ 各自独立是C_6-18 烷基或甾烷基；

d)R⁶、R⁷ 和R⁸ 各自独立是C_1-6 烷基。

本发明一实施方案涉及式(I) 化合物，其中应用一或多个以下条件：

a)R¹ 是C_1-6烷基；

b)R²是甾烷基或该基团中R³是甾烷基。

本发明一实施方案涉及式(I) 化合物及其任何亚组(subgroup)，其中所述甾烷基是胆甾烷基。

本发明一实施方案涉及式(I) 化合物及其任何亚组，其中R¹是乙基。

本发明一实施方案涉及式(I) 化合物及其任何亚组的盐，其中R¹ 是氢，所述盐是一钠盐。

本发明一实施方案涉及下列化合物中的任一种：

[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)4-吗啉基]甲基 ]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-(三甲铵基)-乙基磷酸酯

2-(癸酰氧基)乙基-[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)4-吗啉基]甲基]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1,2，4-三唑-1-基]磷酸酯钠

[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4- 氟苯基)4-吗啉基]甲基 ]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-（壬烷氧基）乙基磷酸酯钠

2，3-双（癸酰氧基）丙基-[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4- 氟苯基)4-吗啉基]甲基 ]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-磷酸酯钠

[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)4-吗啉基]甲基]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙基(3R，8R，9S，10R，13S，14S，17R)-10，13，17- 三甲基 -17-((R)-6- 甲基庚烷 -2- 基 )-2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四-1H- 环戊二烯并[a]菲-3-基磷酸酯

2-(([3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)4-吗啉基]甲基]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-氧基)(乙氧基)磷酰氧基)乙基(3S，8R，9S，10R，13S，14S，17R)-10，13，17- 三甲基-17-((R)-6-甲基庚烷-2- 基 )-2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊二烯并 [a] 菲-3-基琥珀酸酯

本发明还提供一种制备如上定义的式(I) 化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包含将阿瑞匹坦磷酸化并且当需要或必要时将得到的化合物转化为药学上可接受的盐，或反之亦然。

所述磷酸化可以以不同方式进行。一种磷酸化方法(a1) 可通过在适当的反应介质中使阿瑞匹坦与式(II) 的亚磷酰胺反应，由此得到式(III) 的亚磷酸酯，然后进一步使所述式(III) 的亚磷酸酯与氧化剂反应来完成，

（）（）

其中

R¹ 和R² 各自定义同上；

R⁹ 和R¹⁰ 各自独立是，任选被C_3-7环烷基或苯基取代的_C1-6烷基、任选取代的苯基或者_C3-7 环烷基；或者R⁹和R¹⁰与其相连的氮原子一起形成任选取代的5-或6-元饱和杂环，其中所述取代基可选自C_1-4烷基和苯基。

优选R⁹ 和R¹⁰各自独立是C_1-6 烷基、苯基，或者与其相连的氮原子一起形成吗啉环。该反应可在不会不利影响反应的溶剂( 例如二氯甲烷或四氢呋喃) 中，在弱酸( 如四唑、5-甲基-1H-四唑、1，2，4-1H-三唑、吡啶鎓氢溴酸盐或咪唑盐酸化物以及任选的催化的4-( 二甲氨基) 吡啶存在下，在室温或更高温度下进行。然后使得到的式(III) 的亚磷酸酯与氧化剂( 例如过酸，比如3- 氯过氧苯甲酸或H₂O₂，优选30％过氧化氢水溶液) 反应，得到最终的式(I) 的磷酸酯。该反应可在不会不利影响反应的溶剂，例如二氯甲烷或四氢呋喃中，在低于室温，例如0-20℃下进行。

一种备选的磷酸化方法(a2) 可通过在适当的无水反应介质，如丙酮、二氯甲烷和碳酸钾中，使阿瑞匹坦与式(IV) 的氯化磷酸酯反应来完成。该反应可在室温下进行。

(IV)

另一种磷酸化方法(a3) 可在碱存在下，使阿瑞匹坦与PCl₃反应由此得到式(V) 的中间体化合物， R-O-PCl₂ (V)然后使式(V) 化合物与式R¹-OH 化合物和式R²-OH 化合物反应实现，其中 R1 和R2 各自定义同上；并且R 是

阿瑞匹坦与PCl₃ 的反应可在不会不利影响反应的溶剂，例如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-20 至+20℃温度范围内，例如0℃下进行。适合的碱包括吡啶和N-甲基咪唑。

式(V) 化合物与式R¹-OH 化合物和与式R²-OH 化合物( 其中R¹和R² 定义同上) 得到如上定义的式(I) 化合物的顺序反应可在室温左右的温度下，不需要分离式(V) 化合物下进行。这些顺序反应可以以任何给定的次序完成，例如首先引入式R²-OH化合物，然后再引入式R¹-OH化合物。

为将式(I) 终产物水解回阿瑞匹坦极小化，最终物质，无论为什么形式，例如滤饼，可用丙酮洗涤以置换出水解该磷酸酯所需要的水。

根据本领域技术人员已知的方法，可将得到的化合物任选转化为药学上可接受的盐，或反之亦然。

进一步地，可按照本领域已知的官能团转换反应，将式(I) 化合物彼此转换。例如，可将氨基N-烷基化，将硝基还原为氨基，可将卤素原子转换为另一种卤素。

式(I) 化合物的纯立体化学异构形式可通过应用本领域已知的方法获得。非对映体可通过物理方法( 例如选择性结晶) 和色谱技术如逆流分布法、液相色谱法等分离。

式(I) 化合物可以以对映体的外消旋混合物形式获得，其可根据本领域已知的拆分方法彼此分离。可将具有足够碱性或酸性的外消旋的式(I) 化合物通过分别与适当的手性酸、手性碱反应，转化为对应的非对映体的盐形式。接着，将所述非对映体的盐形式例如通过选择性或分步结晶分离，然后通过碱或酸由此释放出所述对映体。一个备选的分离式(I) 化合物的对映异构形式的方法包括液相色谱法，特别是采用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式也可衍生自适当原料的对应的纯立体化学异构形式，前提是所述反应立体特异性进行。优选地，如果要求特异的立体异构体，则所述化合物可通过立体特异性制备方法合成。这些方法可方便地利用对映体纯的原料。

本发明还涉及中间体化合物，其可用于制备式(I) 化合物；其盐、N- 氧化物、季胺和立体异构体。由此，本发明涉及式(II) 的亚磷酰胺和其盐、N-氧化物、季胺和其立体异构体，

（）

其中R¹、R²、R⁹ 和R¹⁰各自按本文定义。

本发明还涉及如上定义的式(III) 的亚磷酸酯及其盐、N- 氧化物、季胺和立体异构体，

（）

其中R¹和R²各自按本文定义。

本发明还涉及如上定义的式(IV) 的氯化磷酸酯及其盐、N- 氧化物、季胺和立体异构体，

(IV)

其中R¹ 和R²各自按本文定义。

在进一步一个方面，本发明涉及式(VI) 化学基团作为引入基团的用途

（）

其中R¹ 和R²各自按本文提出的实施方案中任一个的定义；和波浪线( 表示) 代表与药物的氧原子的结合。

该引入基团在设计其它药用化合物( 不必与阿瑞匹坦有关) 的进一步的前体药物中是有价值的。

术语“引入基团”是指通过可在特定使用条件下断裂的键与药物( 一般与药物的官能团) 结合的化学基团，即部分。药物和引入基团之间的键可通过酶或非酶途径断裂。在使用条件下，例如给予患者后，药物和引入基团之间的键可断裂释放出母体药物。引入基团的断裂可自发进行(例如通过水解反应)，或者通过另一试剂催化或诱导，例如通过酶、通过光、通过酸或通过改变或暴露于物理或环境参数，比如温度、pH等的变化。这些试剂对于所述使用的条件可以是内源性的，例如给予该前体药物的患者的体循环中存在的酶或者胃内的酸性条件，或者该试剂可外源性提供。

本发明还涉及药用组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的有效量的本文定义的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的药用组合物是肠胃外的，即不通过经口途径给药，例如静脉内、肌内、皮下、腹膜内、关节内、病灶内(intralesionally)、心室内、经脊椎注射、经骨髓输液或经皮给予。本发明的药用组合物也可在人或动物的大脑内部位、创伤部位、密闭关节间隙或体腔经海绵窦内、心肌内、外膜或瘤内(intraturnorally) 给予。

因此，可将本发明化合物制成供快速浓注或贮库型注射的小容量注射剂(SVP)或者供静脉输注的大容量注射剂(LVP)。或者，通过使用皮肤贴剂，可将本发明化合物制成供经皮给药制剂。

所述肠胃外制剂可采用诸如油性或水性介质中的混悬液、溶液或乳液形式，并可包含配方剂，如pH 调节剂、络合剂、等渗剂、悬浮剂、稳定剂或分散剂。一般地，静脉注射剂典型使用的那些赋形剂可用于本发明的制剂中，只要该制剂呈现出适当的粘度、降低的注射容量和可接受的pH 范围即可。

制备带有一定量活性成分的各种药用组合物的方法对于本领域技术人员来讲是已知的，或者按照本公开将清楚了解。

单位剂型可通过将本发明化合物或其药学上可接受的盐和无菌介质混合来制备。依据所用的介质和浓度不同，可将所述化合物悬浮或溶解于介质中。在制备溶液剂中，可将化合物溶解用于注射并过滤灭菌，然后充填人适当的管瓶或安瓿内并密封。有利地，将诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的辅助剂溶解于介质中。为增强稳定性，可将所述组合物填充药瓶后冷冻并真空除去水分。药用组合物然后呈现为粉末形式，供以后用适当的介质溶解，例如使用前用无菌无热原水溶解。混悬液以基本类似的方式制备，但将该化合物混悬于介质中而非溶解于介质中，并且灭菌不能通过过滤完成。组合物中可包括表面活性剂或湿润剂以促进所述化合物的均匀分布。

注射用制剂可以呈现为单位剂型例如在安瓿中或多剂量容器中。

对于经皮( 例如局部) 给药目的，制备稀无菌、水性或部分水性溶液( 通常约0.1％-5％浓度)，其他方面类似于上述肠胃外溶液。

预防或治疗所述医学症状所需要的本发明化合物的治疗有效量可由本领域普通技术人员应用医学领域常见的临床前和临床方法迅速地确定。所要给予的所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量取决于个体状况，并且按照习惯，为达到最佳效果可使所述剂量适应于所述个体状况的症状。因此，其当然取决于给药的频次和治疗或预防各病例中所用的化合物的功效和作用持续时间，但是还取决于疾病或病症的性质和严重性、和所治疗对象的性别、年龄、体重、同时服用的药物和个体的响应性以及取决于所述治疗是急性或是预防性的。制剂中存在的药物的百分比也是一个因素。剂量可根据重量功能和儿科应用进行调整。

本发明化合物具有用途，原因是它们在动物( 包括人) 中具有药理学活性。特别是，所述化合物可用于预防化疗引起的急性和迟后期恶心和呕吐。例如，它们与其他止吐药联用适用于防治中等和大剂量催吐抗癌化疗药( 包括大剂量顺铂) 初始和反复用药等引起的急性和迟后期恶心和呕吐。

本发明还涉及一种预防化疗引起的急性和迟后期恶心和呕吐的方法，所述方法包括给予需要此种预防或治疗的患者有效量的本文所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或式(I)化合物的任何亚组的化合物。

本发明还涉及一种改善阿瑞匹坦亲脂性的方法，该方法包括将所述阿瑞匹坦转化为式(I) 化合物、其药学上可接受的盐或其任何亚组。

另外，本发明还涉及一种延长阿瑞匹坦释放的方法，该方法包括将阿瑞匹坦转化为式(I) 化合物、其药学上可接受的盐或其任何亚组。

下列实施例旨在示例性说明本发明，并且不限制其于此。

实施例

实施例 1 ：制备[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4- 氟苯基)4-吗啉基]甲基]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-(三甲铵基)-乙基磷酸酯

流程1

如以上流程 1 中所示，在室温下，在无水二氯甲烷中，N，N- 二异丙基乙胺存在下，氯化胆碱与磷酸化试剂氰乙基 N，N- 二异丙基氯代亚磷酰胺反应，接着与阿瑞匹坦偶合，随后用30％过氧化氢水溶液氧化，以一步法得到粗品福沙匹坦衍生物。在室温下，在甲醇中，采用氢氧化铵将氰乙基保护基断裂。将得到的磷酸二酯通过在甲醇中与氢氧化钠水溶液 (0.1M) 反应，进一步转化为对应的磷酸铵两性离子盐。

实施例 2 ：制备 2-(癸酰氧基)乙基-[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4- 氟苯基)4-吗啉基]甲基 ]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]磷酸酯钠

流程2

如以上流程2中所示，在室温下，在无水二氯甲烷中，在三乙胺存在下1-癸酰氯和乙二醇之间的反应得到羟基酯。在室温下，在无水二氯甲烷中，在 N，N- 二异丙基乙胺存在下，与磷酸化试剂氰乙基 N，N- 二异丙基氯代亚磷酰胺反应，接着与阿瑞匹坦偶合，随后用 30％过氧化氢水溶液氧化，以一步法得到福沙匹坦衍生物。在室温下，在甲醇中，采用氢氧化铵将氰乙基保护基断裂。将得到的磷酸二酯通过在甲醇中与氢氧化钠水溶液(0.1M)进一步进行皂化，然后在二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶存在下，与正壬酰氯和三乙胺酰化，得到三乙铵磷酸盐。采用阳离子交换，得到对应的钠盐。

实施例3:制备[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4- 氟苯基)4-吗啉基]甲基 ]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-（壬烷氧基）乙基磷酸酯钠

流程3

如以上流程 3 中所示，在回流甲苯中，在对甲苯磺酸存在下，1-壬醇和乙二醇之间的反应得到的羟基醚。在室温下，在无水二氯甲烷中，在 N，N- 二异丙基乙胺存在下，得到的羟基醚与磷酸化试剂氰乙基 N，N- 二异丙基氯代亚磷酰胺反应，接着在与阿瑞匹坦偶合，随后用 30％过氧化氢水溶液氧化，以一步法得到福沙匹坦衍生物。在室温下，在甲醇中，采用氢氧化铵将氰乙基保护基断裂，将得到的磷酸二酯通过在甲醇中与氢氧化钠水溶液 (0.1M) 反应而转化为钠盐。

实施例4:制备2，3-双（癸酰氧基）丙基-[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4- 氟苯基)4-吗啉基]甲基 ]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-磷酸酯钠

流程4

如以上流程4中所示，在室温下，在无水二氯甲烷中，在吡啶存在下，2-苯基-1，3-二氧己环-5-醇和1-癸酰氯之间的反应得到酯。然后，采用碳载的氢氧化钯和大气压力下的氢气，将化合物进行氢化，定量得到二醇。接着得到的二醇与1-癸酰氯进行单酰化得到伯醇。在室温下，在无水二氯甲烷中，在N，N-二异丙基乙胺存在下，与磷酸化试剂氰乙基N，N-二异丙基氯代亚磷酰胺反应，接着与阿瑞匹坦偶合，随后用30％过氧化氢水溶液氧化，以一步法得到福沙匹坦衍生物。在室温下，在甲醇中，采用氢氧化铵将氰乙基保护基断裂。将得到的磷酸二酯通过在甲醇中由氢氧化钠水溶液进一步进行反应，然后在二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶存在下，由正壬酰氯和三乙胺酰化，得到三乙铵磷酸盐。采用阳离子交换，得到对应的钠盐。

实施例5: 制备[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)4-吗啉基]甲基]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙基(3R，8R，9S，10R，13S，14S，17R)-10，13，17- 三甲基 -17-((R)-6- 甲基庚烷 -2- 基 )-2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四-1H- 环戊二烯并[a]菲-3-基磷酸酯

如以上流程5中所示，在室温下，在无水四氢呋喃中，在 N，N- 二异丙基乙胺存在下，胆固醇与新制的磷酸化试剂乙基 N，N- 二异丙基氯代亚磷酰胺反应，接着与阿瑞匹坦偶合，随后用 30％过氧化氢水溶液氧化，以一步法得到所要求的福沙匹坦衍生物。

实施例6: 制备 2-(([3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)4-吗啉基]甲基]-4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-氧基)(乙氧基)磷酰氧基)乙基(3S，8R，9S，10R，13S，14S，17R)-10，13，17- 三甲基-17-((R)-6-甲基庚烷-2- 基 )-2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊二烯并 [a] 菲-3-基琥珀酸酯

流程6

如以上流程6中所示，在回流二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶存在下，使胆固醇与琥珀酸酐反应得到羧酸，将其在甲苯中用亚硫酰氯转化为其酰氯，并在室温下，在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，进一步与乙二醇反应，得到衍生物。在室温下，在无水四氢呋喃中，在 N，N- 二异丙基乙胺存在下，与新制的磷酸化试剂乙基 N，N-二异丙基氯代亚磷酰胺反应，接着与阿瑞匹坦偶合，随后用 30％过氧化氢水溶液氧化，以一步法得到所要求的福沙匹坦衍生物。

实施例7: 试验资料

健康家鸽，体重 250～350g，雌雄不限，实验前适应性饲养一周，饲养期间正常进食饮水，室温保持 22℃～24℃，保持清洁，通风良好。取体重250～350g家鸽80只，雌雄兼用，随机分为8组，每组10只，分别为模型对照组，福沙匹坦组，实施例一组，实施例二组，实施例三组，各组均提前3天灌胃，2次/天，模型对照组给予等量生理盐水灌胃。第4天灌胃后，每只家鸽均腹腔注射顺铂，剂量3mg/kg，观察记录每只家鸽呕吐时间（min）及6h内呕吐次数。第 6 天灌胃后，每只家鸽第 3 次腹腔注射顺铂，剂量 3mg/kg，观察记录每只家鸽呕吐时间（min）及 6h 内呕吐次数。第7天继续灌胃给药后，但不注射顺铂，观察化疗延迟性呕吐情况。

试验结果

第一次腹腔注射顺铂后，模型组 10 只家鸽均出现剧烈呕吐，呕吐行为判断；头向前伸，双翅张开向上向前抬起，伴或不伴胃内容物吐出，中间平静一段时间后，再次发生算一次呕吐，饮食减少；给药组家鸽均未出现呕吐，饮食正常；第2次注射顺铂后，模型组家鸽继续呕吐，次数有所减少，饮食明显减少，体重减轻，体力不支，次用卧位姿势；各给药组家鸽也出现了不同程度呕吐，但呕吐潜伏期叫模型组明显延长，呕吐次数减少，体力尚可，一般能战力，进食；第 3 次注射顺铂后，模型组家鸽继续呕吐，呕吐次数减少，可能因饮食明显减少，体力衰弱，无力呕吐所致，实施例三组家鸽仍有呕吐，次数较少。隔日观察福沙匹坦给药组有轻微呕吐，而实施例已经无呕吐症状。说明福沙匹坦衍生物的良好治疗作用。

表1 对顺铂所致家鸽呕吐的影响（±S，N=10）

Claims

1.式（）化合物及其盐、N-氧化物、季铵盐和立体异构体:

（）

其中：

R¹是氢或C_1-6烷基

R²是甾烷基或选自下列的基团

符号代表C_2-6亚烷基；

R³、R⁴和R⁵各自独立是C_6-18烷基或甾烷基；

R⁶、R⁷和R⁷各自独立是C_1-6烷基。

2.权利要求1的化合物，其中R²是甾烷基或选自下列的基团：

。

3.权利要求1的化合物，其中

R²是甾烷基或基团；该基团中R³是甾烷基。

4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述甾烷基是胆甾烷基。

5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R¹是乙基。

6.权利要求1-4中任一项的化合物的盐，其中R¹是氢且所述的盐是一钠盐。

7.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

8.权利要求7的药用组合物，其中该药用组合物静脉内、肌内、皮下、腹膜内、关节内、病灶内、心室内、经脊椎注射、经骨髓输液或经皮给予。

9.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作为药物。

10.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗化疗引起的急性和迟后期恶心和呕吐的药物的用途。

11. 一种预防或治疗化疗引起的急性和迟后期恶心和呕吐的方法，其包括给予需要此种预防或治疗的患者有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

12.一种制备权利要求1-6中任一项的式（I）化合物或其药学上可接受的盐得方法，其包含：

a1)在适当的反应介质中，使阿瑞匹坦与式（II）得亚磷酰胺反应，由此得到式（III）的亚磷酸酯，然后进一步使所述式（III）得亚磷酸酯与氧化剂反应；或者

（）（）

a2)在适当的无水反应介质中，使阿瑞匹坦与式（IV）的氯化磷酸酯反应；或者

(IV)

a3)在碱存在的条件下，使阿瑞匹坦与PCl₃反应由此得到式（V）的中间体化合物，R-O-PCl₂(V),并使式（V）化合物与R¹-OH化合物和式R²-OH化合物反应;

b)任选将生成的化合物转化为药学上可接受的盐或者反之亦然；其中:

R¹ 和R²各自按独立要求中定义；

R⁹ 和R¹⁰各自独立是任选被C_3-7环烷基或苯基取代的C_1-6烷基、任选取代的苯基或者C_3-7环烷基；或者R⁹和R¹⁰与其相连的氮原子一起形成任选取代的5-或6-元饱和杂环，其中所述取代基可选自C_1-4烷基或苯基；和

R是。

13. 按权利要求 12 中定义的式 (II) 的亚磷酰胺、式 (III) 的亚磷酸酯或式 (IV) 的氯化磷酸酯。

14.式 (VI) 化学基团作为引入基团的用途

(VI)

其中 R1和 R2各自按权利要求 1 中定义；和波浪线 (表示) 代表与药物的氮原子的结合。

15.一种改进阿瑞匹坦的亲脂性的方法，其包含将所述阿瑞匹坦转化为权利要求1-6中任一项的化合物或其要学上可接受的盐。

16.一种延长阿瑞匹坦的释放的方法，其包含将所述阿瑞匹坦转化为权利要求1-6中任一项的化合物或其要学上可接受的盐。