CN102675369A - 一种制备福沙吡坦中间体的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备福沙吡坦中间体，即：[3-[(2R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基]膦酸一苄酯的新方法。该化合物是一种重要的医药中间体，用于制备止吐药物福沙吡坦。所述的新方法是由新制备的磷酸化剂二苄基磷酰氯与阿瑞吡坦在有机溶剂中，位阻碱的作用下进行反应，然后经甲醇处理即可得到。该方法操作简单，成本低廉，更适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学领域。涉及到一种制备[3-[(2R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基]膦酸一苄酯的新方法，该化合物为重要的医药中间体，用于制备止吐药福沙吡坦。
背景技术
本发明涉及制备[3-[(2R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基]膦酸一苄酯的新方法。
所述化合物是一种重要的医药中间体，用于制备止吐药福沙吡坦。
该化合物的制备的方法在专利US5691336、US5780467以及US2007265442中均已公开。在专利US5691336、US5780467中所使用的方法，产率较低且引入了终产品难于除掉的杂质，使得终产品的提纯增加的难度，直接增大了生产成本。专利US2007265442中所使用的方法，在成本控制以及产品纯度控制方面都较之前有了一定的提高。但是，其中所使用的原料焦磷酸四苄酯在制备过程，尤其是提纯过程复杂。不利于大规模的生产。
发明内容
本发明所要解决的主要问题是提供一种制备[3-[(2R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基]膦酸一苄酯的新方法。
所述新方法主要包括：
将新制备的式III，不经纯化，直接使用粗品与式II在有机溶剂中，位阻碱的存在下进行反应，然后经甲醇处理得到式I。
所述新方法中二苄基磷酰氯(式III)的制备是通过磷酸二苄酯(式IV)经磺酰氯处理而得。
所述新方法中有机溶剂选自四氢呋喃和二氧六环，优选四氢呋喃。
所述新方法中位阻碱选自六甲基二硅氮烷钠，二异丙胺基锂，正丁基锂。优选六甲基二硅氮烷钠。
所述的六甲基二硅氮炕钠的使用量是阿瑞吡坦使用量的1.0～1.5倍，优选1.2～1.4倍，最优选1.3倍。
所述新方法中阿瑞吡坦(式二)使用量与磷酸二苄酯(式IV)的使用量的比值为1∶1～1.5，优选1∶1.2～1.4，最优选1∶1.3
在专利US5691336、US5780467中公开的方法中，分别用到了甲醛、苯等有毒物质，而且步骤繁杂，杂质较多，提纯相当困难。很难工业化生产。
在专利US2007265442中所公开的方法中，采用了由式V与式II在位阻碱的作用下反应，然后再经甲醇处理得到式I。由于工艺的改进，使得杂质较专利US5691336、US5780467中公开的方法中杂质量有明显的减少，产品质量也比较稳定，HPLC纯度能够达到99％以上，两步总收率64％。但是，在其所描述的工艺中，磷酸化剂式V的制备过程，尤其是提纯过程比较复杂，这给工业化生产带来了操作上困难和成本的攀升。
本发明在US2007265442的基础上进行了创新性的改进，使用了一种新的，高效的磷酸化剂式III，避免了在磷酸化剂的提纯过程复杂，使得更有利于工业化生产，能够有效的控制生产成本。
本发明的优点在于：直接使用新制备的式III，不需要进行纯化。简化了操作，降低了成本，所得到的式I化合物质量和收率都不低于专利US2007265442中所使用的方法制备的式I化合物的质量和收率，两步总收率为70％，HPLC纯度高于99％。更适合工业化生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对发明内容做进一步的描述。
实施例1
二苄基磷酰氯的制备
将100ml三口瓶，装配温度计，磁力搅拌，N2。在N2保护下，先向瓶中加入磷酸二苄酯10g(36mmol)和甲苯25ml。控制反应混合液温度在25℃以下，缓慢滴加磺酰氯3.5ml(43mmol)。全部加完后，维持温度继续搅拌30分钟后。将反应液转移至100ml干燥的单口瓶中，减压蒸除溶剂。残余物再次加入甲苯10ml，再减压蒸除，此过程重复操作三次，以保证残余物中不含有磺酰氯。残余物溶在5ml四氢呋喃中，直接用于下步反应。
[3-[(2R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基]膦酸一苄酯
在N2保护下，向500ml干燥三口瓶中加入阿瑞吡坦14g(27mmol)，干燥的四氢呋喃100ml。开动搅拌，降温至5℃以下。缓慢滴加1.0M的六甲基二硅氮烷钠(35mmol)的四氢呋喃溶液35ml。滴加过程控制反应液温度低于5℃。全部加完后，维持温度搅拌15分钟。向反应液中滴加上述二苄基磷酰氯的四氢呋喃溶液，同样控制反应液温度不高于5℃。全部加完后，搅拌10分钟。然后将反应液倒入叔丁基甲基醚(150ml)和饱和碳酸氢钠(150ml)的混合溶液中，充分搅拌后分层。有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。洗后的有机层减压浓缩至初始体积的一半，加入甲醇100ml，再次浓缩至一半，再次加入甲醇循环操作，以替换混合物中的叔丁基甲基醚(注意在溶剂替换过程中，温度不可超过25℃)。替换完全后，将混合液加热至45℃搅拌析晶20h。然后冷却至室温，继续析晶1h，过滤，固体用甲醇洗涤。真空干燥，得到中间体式I 13.8g，收率约75％。HPLC纯度99.34％
实施例2
二苄基磷酰氯的制备
将100ml三口瓶，装配温度计，磁力搅拌，N2。在N2保护下，先向瓶中加入磷酸二苄酯10g(36mmol)和甲苯25ml。控制反应混合液温度在25℃以下，缓慢滴加磺酰氯3.5ml(43mmol)。全部加完后，维持温度继续搅拌30分钟后。将反应液转移至100ml干燥的单口瓶中，减压蒸除溶剂。残余物再次加入甲苯10ml，再减压蒸除，此过程重复操作三次，以保证残余物中不含有磺酰氯。残余物溶在5ml四氢呋喃中，直接用于下步反应。
[3-[(2R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基]膦酸一苄酯
在N2保护下，向500ml干燥三口瓶中加入阿瑞吡坦17.5g(33mmol)，干燥的四氢呋喃100ml。开动搅拌，降温至5℃以下。缓慢滴加1.0M的六甲基二硅氮烷钠(43mmol)的四氢呋喃溶液43ml。滴加过程控制反应液温度低于5℃。全部加完后，维持温度搅拌15分钟。向反应液中滴加上述二苄基磷酰氯的四氢呋喃溶液，同样控制反应液温度不高于5℃。全部加完后，搅拌10分钟。然后将反应液倒入叔丁基甲基醚(150ml)和饱和碳酸氢钠(150ml)的混合溶液中，充分搅拌后分层。有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。洗后的有机层减压浓缩至初始体积的一半，加入甲醇100ml，再次浓缩至一半，再次加入甲醇循环操作，以替换混合物中的叔丁基甲基醚(注意在溶剂替换过程中，温度不可超过25℃)。替换完全后，将混合液加热至45℃搅拌析晶20h。然后冷却至室温，继续析晶1h，过滤，固体用甲醇洗涤。真空干燥，得到中间体式I 12.5g，收率约68％。HPLC纯度99.27％
实施例3
二苄基磷酰氯的制备
将100ml三口瓶，装配温度计，磁力搅拌，N2。在N2保护下，先向瓶中加入磷酸二苄酯10g(36mmol)和甲苯25ml。控制反应混合液温度在25℃以下，缓慢滴加磺酰氯3.5ml(43mmol)。全部加完后，维持温度继续搅拌30分钟后。将反应液转移至100ml干燥的单口瓶中，减压蒸除溶剂。残余物再次加入甲苯10ml，再减压蒸除，此过程重复操作三次，以保证残余物中不含有磺酰氯。残余物溶在5ml四氢呋喃中，直接用于下步反应。
[3-[(2R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基]膦酸一苄酯
在N2保护下，向500ml干燥三口瓶中加入阿瑞吡坦12.8g(24mmol)，干燥的四氢呋喃100ml。开动搅拌，降温至5℃以下。缓慢滴加1.0M的六甲基二硅氮烷钠(31mmol)的四氢呋喃溶液31ml。滴加过程控制反应液温度低于5℃。全部加完后，维持温度搅拌15分钟。向反应液中滴加上述二苄基磷酰氯的四氢呋喃溶液，同样控制反应液温度不高于5℃。全部加完后，搅拌10分钟。然后将反应液倒入叔丁基甲基醚(150ml)和饱和碳酸氢钠(150ml)的混合溶液中，充分搅拌后分层。有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。洗后的有机层减压浓缩至初始体积的一半，加入甲醇100ml，再次浓缩至一半，再次加入甲醇循环操作，以替换混合物中的叔丁基甲基醚(注意在溶剂替换过程中，温度不可超过25℃)。替换完全后，将混合液加热至45℃搅拌析晶20h。然后冷却至室温，继续析晶1h，过滤，固体用甲醇洗涤。真空干燥，得到中间体式I 13.6g，收率约74％。HPLC纯度99.43％
实施例4
二苄基磷酰氯的制备
将100ml三口瓶，装配温度计，磁力搅拌，N2。在N2保护下，先向瓶中加入磷酸二苄酯10g(36mmol)和甲苯25ml。控制反应混合液温度在25℃以下，缓慢滴加磺酰氯3.5ml(43mmol)。全部加完后，维持温度继续搅拌30分钟后。将反应液转移至100ml干燥的单口瓶中，减压蒸除溶剂。残余物再次加入甲苯10ml，再减压蒸除，此过程重复操作三次，以保证残余物中不含有磺酰氯。残余物溶在5ml四氢呋喃中，直接用于下步反应。
[3-[(2R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基]膦酸一苄酯
在N2保护下，向500ml干燥三口瓶中加入阿瑞吡坦14g(27mmol)，干燥的四氢呋喃100ml。开动搅拌，降温至5℃以下。缓慢滴加1.0M的六甲基二硅氮烷钠(30mmol)的四氢呋喃溶液30ml。滴加过程控制反应液温度低于5℃。全部加完后，维持温度搅拌15分钟。向反应液中滴加上述二苄基磷酰氯的四氢呋喃溶液，同样控制反应液温度不高于5℃。全部加完后，搅拌10分钟。然后将反应液倒入叔丁基甲基醚(150ml)和饱和碳酸氢钠(150ml)的混合溶液中，充分搅拌后分层。有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。洗后的有机层减压浓缩至初始体积的一半，加入甲醇100ml，再次浓缩至一半，再次加入甲醇循环操作，以替换混合物中的叔丁基甲基醚(注意在溶剂替换过程中，温度不可超过25℃)。替换完全后，将混合液加热至45℃搅拌析晶20h。然后冷却至室温，继续析晶1h，过滤，固体用甲醇洗涤。真空干燥，得到中间体式I 13.8g，收率约70％。HPLC纯度99.38％
实施例5
二苄基磷酰氯的制备
将100ml三口瓶，装配温度计，磁力搅拌，N2。在N2保护下，先向瓶中加入磷酸二苄酯10g(36mmol)和甲苯25ml。控制反应混合液温度在25℃以下，缓慢滴加磺酰氯3.5ml(43mmol)。全部加完后，维持温度继续搅拌30分钟后。将反应液转移至100ml干燥的单口瓶中，减压蒸除溶剂。残余物再次加入甲苯10ml，再减压蒸除，此过程重复操作三次，以保证残余物中不含有磺酰氯。残余物溶在5ml四氢呋喃中，直接用于下步反应。
[3-[(2R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基]膦酸一苄酯
在N2保护下，向500ml干燥三口瓶中加入阿瑞吡坦14g(27mmol)，干燥的四氢呋喃100ml。开动搅拌，降温至5℃以下。缓慢滴加1.0M的六甲基二硅氮烷钠(40.5mmol)的四氢呋喃溶液40.5ml。滴加过 程控制反应液温度低于5℃。全部加完后，维持温度搅拌15分钟。向反应液中滴加上述二苄基磷酰氯的四氢呋喃溶液，同样控制反应液温度不高于5℃。全部加完后，搅拌10分钟。然后将反应液倒入叔丁基甲基醚(150ml)和饱和碳酸氢钠(150ml)的混合溶液中，充分搅拌后分层。有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。洗后的有机层减压浓缩至初始体积的一半，加入甲醇100ml，再次浓缩至一半，再次加入甲醇循环操作，以替换混合物中的叔丁基甲基醚(注意在溶剂替换过程中，温度不可超过25℃)。替换完全后，将混合液加热至45℃搅拌析晶20h。然后冷却至室温，继续析晶1h，过滤，固体用甲醇洗涤。真空干燥，得到中间体式I 13.8g，收率约76％。HPLC纯度99.26％
实施例6
焦磷酸四苄酯(TBPP)
在N2保护下，向250ml干燥的三口瓶中加入磷酸二苄酯7.6g和乙酸异丙酯30ml。搅拌降温至0～5℃。然后缓慢滴加1.1M二环己基碳二亚胺13ml。控制滴加速度，使得温度始终保持在0～5℃，且在30分钟内滴加完成。过滤，除去DCU。虑饼用乙酸异丙酯洗涤，合并滤液和洗液，减压浓缩至15ml。将该混合物用庚烷10ml稀释，然后加入晶种。边搅拌边加入庚烷40ml，保持混合液温度在0～5℃，结晶1h。过滤，虑饼用乙酸异丙酯和庚烷(1∶5)的混合溶液洗涤，真空干燥得到白色固体5.7g，收率80％。
[3-[(2R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基]膦酸一苄酯
在N2保护下，向干燥的250ml三口瓶中加入阿瑞吡坦3g、焦磷酸四苄酯4g和无水四氢呋喃40ml。然后搅拌冷却混合物至-5～0℃。缓慢滴加1.0M六甲基硅氮烷钠14ml，始终保持反应温度在-5～0℃。全部加完后，继续搅拌10分钟。然后将反应混合物加入到叔丁基甲基醚和饱和碳酸氢钠的混合溶液中，同时剧烈搅拌。减压浓缩至原始体积的1/2，在加入甲醇替换掉其他溶剂。替换完成后，在N2保护下加热至45℃，保持30分钟。然后加入晶种，使混合液在45℃保持18h。冷至室温，在保持1h。过滤，甲醇洗涤固体。室温下真空干燥得到固体3g，收率75％。HPLC纯度99.12％。
Claims (8)
1.一种制备式I化合物的新方法：
所述方法包括：
将式II化合物与未经纯化的式III化合物直接在有机溶剂中，位阻碱的作用下反应，然后经甲醇处理生成。
2.根据权利要求1所述的方法，式III的制备是由式IV经磺酰氯处理得到的。
3.根据权利要求1所述的方法，所使用的有机溶剂为醚类化合物，如四氢呋喃，二氧六环。
4.根据权利要求3所述的有机溶剂，优先四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的方法，所使用的位阻碱选自六甲基二硅氮烷钠，二异丙胺基锂，正丁基锂。
6.根据权利要求5所述的位阻碱，优选为六甲基二硅氮烷钠。
7.根据权利要求6所述的位阻碱，使用量为阿瑞吡坦(式II)使用量(摩尔量)的1.0～1.5倍，优选1.2～1.4倍，最优选1.3倍。
8.根据权利要求1所述的方法，阿瑞吡坦(式II)使用量与磷酸二苄酯(式Ⅳ)的使用量的比值为1∶1～1.5，优选1∶1.2～1.4，最优选1∶1.3。
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| CN (1) | CN102675369B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104098604A (zh) * | 2013-04-10 | 2014-10-15 | 山东省生物药物研究院 | 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法 |
| CN104650143A (zh) * | 2013-11-25 | 2015-05-27 | 山东新时代药业有限公司 | 制备福沙匹坦二甲葡胺中间体的方法 |
| CN106432337A (zh) * | 2015-08-08 | 2017-02-22 | 陕西合成药业股份有限公司 | 福沙匹坦衍生物、合成和在长效制剂中的用途 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5691336A (en) * | 1994-03-04 | 1997-11-25 | Merck & Co., Inc. | Morpholine compounds are prodrugs useful as tachykinin receptor antagonists |
| US20070265442A1 (en) * | 2004-11-05 | 2007-11-15 | Mcnamara James M | Process for {3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-Bis (Trifluoromethyl) Phenyl]Ethoxy]-3(S)-(4-Fluorophenyl) Morpholin-4-Yl}-5-Oxo-4,5-Dihydro-[1,2,4]-Triazol-1-Yl}Phosphonic Acid |
| US20100029592A1 (en) * | 2007-09-17 | 2010-02-04 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fosaprepitant |
| WO2011045817A2 (en) * | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Sandoz Private Limited | Process for the preparation of fosaprepitant, intermediate and pharmaceutical acceptable salt thereof |
| US20110130366A1 (en) * | 2008-07-17 | 2011-06-02 | Glenmark Generics Lmited | Fosaprepitant dimeglumine intermediate, neutral fosaprepitant, and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preparations |
-
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- 2012-05-16 CN CN201210150848.3A patent/CN102675369B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5691336A (en) * | 1994-03-04 | 1997-11-25 | Merck & Co., Inc. | Morpholine compounds are prodrugs useful as tachykinin receptor antagonists |
| US5780467A (en) * | 1994-03-04 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Morpholine compounds are prodrugs useful as tachykinin receptor antagonists |
| US20070265442A1 (en) * | 2004-11-05 | 2007-11-15 | Mcnamara James M | Process for {3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-Bis (Trifluoromethyl) Phenyl]Ethoxy]-3(S)-(4-Fluorophenyl) Morpholin-4-Yl}-5-Oxo-4,5-Dihydro-[1,2,4]-Triazol-1-Yl}Phosphonic Acid |
| US20100029592A1 (en) * | 2007-09-17 | 2010-02-04 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fosaprepitant |
| US20110130366A1 (en) * | 2008-07-17 | 2011-06-02 | Glenmark Generics Lmited | Fosaprepitant dimeglumine intermediate, neutral fosaprepitant, and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preparations |
| WO2011045817A2 (en) * | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Sandoz Private Limited | Process for the preparation of fosaprepitant, intermediate and pharmaceutical acceptable salt thereof |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104098604A (zh) * | 2013-04-10 | 2014-10-15 | 山东省生物药物研究院 | 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法 |
| CN104098604B (zh) * | 2013-04-10 | 2016-12-28 | 山东省生物药物研究院 | 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法 |
| CN104650143A (zh) * | 2013-11-25 | 2015-05-27 | 山东新时代药业有限公司 | 制备福沙匹坦二甲葡胺中间体的方法 |
| CN104650143B (zh) * | 2013-11-25 | 2018-10-02 | 山东新时代药业有限公司 | 制备福沙匹坦二甲葡胺中间体的方法 |
| CN106432337A (zh) * | 2015-08-08 | 2017-02-22 | 陕西合成药业股份有限公司 | 福沙匹坦衍生物、合成和在长效制剂中的用途 |
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