CN102796056B - 帕拉米韦中间体及类似物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，包括如下步骤：1）开环拆分：氯化氢甲醇溶液中氯化氢的重量百分比浓度为20%～30%；2）氨基保护：反应中碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液；3）加成环合并精制：以水溶性碳酸盐或者碳酸氢盐为碱性试剂，加热，加入N-羟基-取代基的丁亚胺酰氯反应后，加入氢氧化钠水解，再酸化，加入叔丁胺进行精制；4）精制后再酯化：用原甲酸三甲酯和盐酸甲醇酯化，得到帕拉米韦中间体及类似物；同时，在碱性试剂下对溶液中脱去保护基的结构再次氨基保护，碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液。本发明成本低廉，绿色环保，适用于工业化大生产，制备所得的中间体产品纯度高，收率相对偏差小。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体的合成，具体地指一种帕拉米韦中间体及类似物的制备方法。
背景技术
帕拉米韦（Peramivir，又名RWJ2270201或BCX-1812），是一个新颖的环戊烷类抗流感病毒药物，是继扎那米韦（Zanamivir）和奥司他韦（Oseltamivir）研发成功并于1999年上市之后的又一新型流感病毒神经氨酸酶抑制剂。帕拉米韦能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程，具有耐受性好、毒性小、不易出现耐药性等优点。
帕拉米韦的合成是以（±）2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮（Ⅲ）为起始原料，经过开环拆分、氨基保护、加成环合等多步合成得到中间体（3aR，4R，6S，6aS）-4-[[1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]-3-（1′-乙基丙基）-3a，5，6，6a-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯（Ⅳ）后，再经过氢化开环、乙酰化、脱去BOC保护、加碱水解、甲咪化反应、重结晶等步骤得到。
帕拉米韦的中间体Ⅳ一般采用的制备方法如下：
步骤①：以（±）2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮（Ⅲ）为起始原料，甲醇为反应溶剂，通入定量的氯化氢气体进行开环酯化反应，然后加入L-酒石酸和三乙胺拆分对映异构体，沉淀析晶得到（1S,4R）构型的产物（L-酒石酸盐）；步骤②：拆分得到的L-酒石酸盐，在甲醇溶液中加入二碳酸二叔丁酯和三乙胺保护环外氨基得到叔丁氧羰基保护的产物；步骤③：在甲苯溶剂中加入三乙胺，升温至60～70℃，加入2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯反应6小时以上得到含4个异构体的异噁唑啉衍生物，加碱水解后，再加入叔丁胺分离异构体，然后步骤④加入酸中和叔丁胺盐，并用硫酸二甲酯等试剂进行甲酯化反应，最后得到中间体Ⅳ。
目前在制备中间体Ⅳ的方法中存在以下缺陷：
步骤①开环拆分中，一种方法是向反应溶液体系中通入氯化氢气体反应，另外一种方法是加入氯化氢甲醇溶液反应。前一种通入氯化氢气体的方法，在实际操作过程中不易定量，使得产物的纯度与收率都不稳定；而后一种方法所使用氯化氢甲醇溶液浓度高达40%，制备时需要深度冷却才能达到此浓度，且需要在低温时保存，否则产生大量的烟雾。
步骤②氨基保护中，通常应用三乙胺作为碱性试剂参与反应，其挥发性强，气味难闻，对眼睛皮肤有强烈刺激性，同时产生的三乙胺废液还需要中和后才能排入污水处理装置，增加了污水处理过程。
步骤③因是在有机溶剂介质中进行，为使反应在均相中进行，一般也用有机碱三乙胺参与反应，但是三乙胺与2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯反应产生的三乙胺盐使得反应溶液粘度明显变大，难以搅拌，从而减慢反应速度，甚至反应不完全，增加废液处理量；三乙胺的加入也使得反应温度不能太高，需要延长反应时间，降低了生产效率，同时副产的异构体比例增加，最终得到的中间体Ⅳ纯度不到95%。
步骤④酯化过程中，用到剧毒的硫酸二甲酯为酯化试剂。
采用上述方法进行工业化放大生产时，操作过程烦琐，不易控制，产物收率偏差变大，难以控制在5%以内，中间体Ⅳ纯度也不到95%，同时三乙胺等有机碱的大量使用，加大了废液处理量，增加了整个生产成本。
发明内容
本发明的目的就是要克服现有技术所存在的不足，提供一种帕拉米韦中间体及类似物的制备方法。
本发明帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，包括如下步骤：
1）开环拆分：以（±）2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为起始原料，加氯化氢甲醇溶液进行开环，然后用L-酒石酸拆分，三乙胺中和，沉淀析晶得到（1S,4R）构型的拆分产物L-酒石酸盐，所述氯化氢甲醇溶液中氯化氢的重量百分比浓度为20%～30%；
2）氨基保护：将拆分所得L-酒石酸盐，通过引入二碳酸二叔丁酯、苄氧酰氯或苄氯，在碱性试剂下与L-酒石酸盐中的氨基反应得到叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基保护的氨基保护产物，反应中所用的碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液；
3）加成环合并精制：将所得氨基保护产物，以水溶性碳酸盐或者碳酸氢盐为碱性试剂，加热至80～110℃，加入通式（Ⅱ）所示的N-羟基-取代基的丁亚胺酰氯进行加成环合反应，反应完成后，降至20～30℃，向反应溶液中加入氢氧化钠进行水解，再酸化，加入叔丁胺进行精制，得到羧酸的叔丁铵盐；
4）精制后再酯化：用原甲酸三甲酯和盐酸甲醇酯化，得到具有通式（I）所示的化合物；同时在此反应中，在碱性试剂下对溶液中脱去保护基的结构再次氨基保护，所述碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液；
R1表示C4~8烷基或烷基取代的芳基，R2表示叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基。
步骤2）中所用的碱性试剂为水溶性碳酸盐，可以促进L-酒石酸盐与氨基保护基的反应。由于水溶性碳酸盐的浓度偏低时，反应速度慢，反应时间需要延长；浓度过高时，用到的水少则会导致所产生的酒石酸盐析出，容易包裹产物，需要用到大量水洗涤酒石酸盐固体。因此，所述水溶性的碳酸盐溶液为碳酸钠或碳酸钾的水溶液，重量百分比浓度为8%～20%，优选为10%。而且水溶性的碳酸盐溶液在所给的浓度范围内，即使在较高温度下也不会使步骤2）所生产的产物发生水解。
步骤2）中，所用水溶性碳酸盐溶液中的碳酸盐与L-酒石酸盐的摩尔比为0.5～2.5：1，优选为0.55～1：1。
步骤3）中，所用到的碱性试剂是水溶性的碳酸盐或碳酸氢盐，优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
这些无机盐的加入避免了有机碱三乙胺的大量使用，也避免了三乙胺使用所产生的缺点。而且，水溶性碳酸盐或碳酸氢盐的使用有明显的优点：低浓度的碳酸盐水溶液即使在较高温度下也不会使产物发生水解；与三乙胺不同，水溶性碳酸盐或碳酸氢盐溶液的反应温度可以在溶液回流状态下进行，加快反应速度，提高生产效率；碳酸盐或碳酸氢盐参与加成环合反应，生成氯化物和少量水、二氧化碳，是一个环境友好的反应过程，反应结束后也不用分离这些副产物，可直接进行下一步操作，简化了操作过程。
另外，碳酸盐或碳酸氢盐需要比N-羟基-取代基的亚胺酰氯过量或者至少相当，才能保证加成环合反应完全。但所用的碳酸盐或者碳酸氢盐过量太多，会导致在水解之后用酸进行酸化时，增加酸的用量，从而增加成本。因此，所述水溶性碳酸盐与N-羟基-取代基的亚胺酰氯的摩尔比为0.55～1：1，所述水溶性碳酸氢盐与N-羟基-取代基的亚胺酰氯的摩尔比为1.1～2：1。
步骤3）中，所述水溶性碳酸盐或碳酸氢盐作为碱性试剂的存在形式可以是固态形式、水溶液形式或固体及其水溶液混合形式。虽然碱性试剂以固态形式或固体及其水溶液混合形式加入，反应也可进行，由于固体用量增加后会增加搅拌的力度才能使得反应充分。因此，本发明优选碳酸盐或碳酸氢盐的水溶液形式作为碱性试剂参与加成环合反应，其重量百分比浓度为5%～20%。
如果碱性试剂的浓度低，后续水解反应时导致碱溶液的浓度较低，这样必须要分液后再加入碱溶液才能保证水解反应完全。为了减少操作步骤，步骤3）中碳酸盐或碳酸氢盐的水溶液浓度优选重量百分比浓度为12%～20%。
步骤3）中，当加成环合反应温度80℃以上，加入N-羟基-取代基的亚胺酰氯的时间在2～3小时，加完后氨基保护产物大量反应，再反应1小时基本反应完全，大大的缩短了反应时间，且反应的收率不低于现有技术。因此，加成环合的反应温度为80～110℃，优选为80～90℃。
本发明步骤3）中，氢氧化钠与所得氨基保护产物的摩尔比为1.5~1.8:1。在加成环合反应完成后，将加成环合的产物用氢氧化钠水解，再酸化，加入叔丁胺进行精制。这种处理可以减少加成环合中副产的异构体的比例，分离得到所需要的异构体，可提高最终产物的纯度。
在步骤3）中，如果水溶性碳酸盐或碳酸氢盐以固态形式加入，在水解时氢氧化钠先用水溶解后再加入。如果水溶性碳酸盐或碳酸氢盐以水溶液形式加入，在水解时直接氢氧化钠加入即可。
步骤4）中所述碱性试剂为水溶性的碳酸盐溶液，优选为碳酸钠或碳酸钾的水溶液，所述水溶性的碳酸盐溶液的重量百分比浓度为5%～20%。而且水溶性的碳酸盐溶液在所给的浓度范围内，即使在较高温度下也不会使步骤4）所生成的产物发生水解。
本发明与现有技术相比具有明显的优点：
1）所用的氯化氢甲醇的氯化氢浓度范围适中，适度冷却即可制得，易于制备，便于保存，耗时可缩短三分之二以上。避免了浓度较高时需要加大冷却，以及制备氯化氢甲醇溶液过程中的吸潮可能。
2）反应中采用环境友好无毒性的碳酸盐或者碳酸氢盐作为碱性试剂，从而避免了三乙胺的大量使用，大大改善了操作环境，减轻了废液处理量。
3）环合加成反应过程中，利用碳酸盐或者碳酸氢盐溶液，无盐酸三乙胺沉淀析出，反应完后不需要除去溶液中的沉淀，即可直接加碱水解、酸化，大大的简化了整个反应的操作过程；反应温度从60℃提高到80℃以上后，反应时间由原来的5小时缩短为1小时，缩短了反应时间，大幅提高了效率。
4）氯化氢甲醇溶液及碳酸盐溶液等的采用，使得反应过程更易操作和控制，制备所得的中间体产品纯度高，不需要再精制，从而简化了现有技术的操作步骤；同时操作更易控制也使得产物收率相对偏差小，稳定在一定的范围内，不超过3%。
5）经过改进后的工艺，得率与纯度均有所提高，帕拉米韦中间体及类似物的纯度在98%以上；操作过程简化与大量碳酸盐使用，大大降低了生产成本和废液处理量，是绿色环保的工艺，更适于工业化大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明。以下实施例仅是用于对本发明的进一步具体描述，而不是用于对本发明要求保护范围的限定。
实施例1
（3aR，4R，6S，6aS）-4-[[1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]-3-（1′-乙基丙基）-3a，5，6，6a-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯（A）的制备：
A的结构式为
1）开环拆分：
将（±）2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮100.0g（0.92mol）加热溶于100mL无水甲醇中，温度升至50℃以上，滴加氯化氢重量百分比浓度为23.9%的氯化氢甲醇溶液182.2g，回流状态下约30分钟加完。加完后降温至30℃以下，加入50mL水和82.5g L-酒石酸（0.55mol），再加入12.2g三乙胺，搅拌溶解后，加入少许L-酒石酸-(1S,4R)-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯作晶种，再缓慢滴加49.0g三乙胺，滴完后，20℃搅拌一小时，过滤收集所得固体，甲醇洗涤，50℃真空干燥，得112.7g，得率84.4%。所得固体L-酒石酸盐为L-酒石酸-(1S,4R)-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯，HPLC法测定e.e.值为99.8%，mp：172.0～173.0℃，比旋度：-40.2°。
2）氨基保护：
将100.0g（0.34mol）的L-酒石酸-(1S,4R)-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯悬浮在150mL甲醇中，加入78.7g（0.36mol）二碳酸二叔丁酯，在30～40℃下，滴加含40g（0.38mol）碳酸钠的375g水溶液，滴完后，反应1小时，冰水浴将反应体系冷却至5℃以下，维持2小时，过滤收集固体沉淀，水洗，干燥，得固体产物(1S,4R)-4-[[1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯77.3g，收率：93.3%。所得的固体产物用HPLC法测定化学纯度：99.6%，HPLC法测定e.e.值：100%，比旋度：-50.3°。
3）加成环合并精制：
将(1S,4R)-4[[1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯50.0g（0.21mol）溶于350mL甲苯中，加入25.5g（0.24mol）碳酸钠固体，加热至80℃，搅拌形成浑浊液，在80～90℃之间，用2小时滴加2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯62.0g（0.42mol）的100mL甲苯溶液，滴加完毕后，继续保持在90℃反应1小时，其中N-羟基-2-乙基丁亚胺酰氯的结构为
后处理精制：将反应体系冷却至30℃，加入14.0g（0.35mol）氢氧化钠的100mL水溶液，加热在30～40℃反应3小时；加浓盐酸45.0g酸化，分离水相；然后向有机相中加入18.0g（0.25mol）叔丁胺的50mL甲苯溶液，得到固体沉淀，将该混合体系加热至90～108℃溶解，然后冷却析晶，过滤收集固体，用200mL丙酮洗涤，60℃真空干燥6小时，得到白色固体产物（3aR，4R，6S，6aS）-4-[[1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]-3-（1′-乙基丙基）-3a，5，6，6a-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸1，1-二甲基乙基铵盐55.9g，收率65.3%。
4）精制后再酯化：
将精制后的产物（3aR，4R，6S，6aS）-4-[[1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]-3-（1′-乙基丙基）-3a，5，6，6a-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸1，1-二甲基乙基铵盐30.0g悬浮于45mL甲醇中，加入10.0g原甲酸三甲酯，不高于30℃滴加含有3.5g氯化氢的15g甲醇溶液，滴完后反应2.5小时。加入二碳酸二叔丁酯22.1g，加2.3g碳酸钠的30g水溶液，25～35℃反应2小时，冰浴降温至5℃，在0～10℃之间加入60g水，析出固体，在不高于5℃下搅拌1小时，过滤收集固体，120g水洗，固体在40℃真空干燥，得白色固体产物（3aR，4R，6S，6aS）-4-[[1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]-3-（1′-乙基丙基）-3a，5，6，6a-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯24.8g，收率96.5%，纯度99.6%。
实施例2
化合物A的制备：
具体步骤按照实施例1所给的反应路线进行，与实施例1不同之处如下：
1）开环拆分：
开环所用的氯化氢为氯化氢甲醇溶液，氯化氢甲醇溶液中氯化氢的重量百分比浓度为30%。
2）氨基保护：
所用的碱性试剂为重量百分比浓度为10%碳酸钾的水溶液。水溶液中的碳酸钾与开环拆分所得产物的摩尔比为0.6：1。
3）加成环合并精制：
所用的碱性试剂为碳酸氢钾固体，所述碳酸氢钾与2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的摩尔比为1.1：1。加成环合的反应条件为在100℃反应1小时。水解时氢氧化钠先用水配成溶液再加入，氢氧化钠与所得氨基保护产物的摩尔比为1.8:1。
4）精制后再酯化：
所用的碱性试剂为重量百分比浓度为10%碳酸钠的水溶液。
制备所得化合物A的收率为96.3%，纯度99.2%。
实施例3
化合物A的制备：
具体步骤按照实施例1所给的反应路线进行，与实施例1不同之处如下：
1）开环拆分：
开环所用的氯化氢为氯化氢甲醇溶液，氯化氢甲醇溶液中氯化氢的重量百分比浓度为20%。
2）氨基保护：
所用的碱性试剂为重量百分比浓度为20%碳酸钾的水溶液。水溶液中的碳酸钾与开环拆分所得产物的摩尔比为1.2：1。
3）加成环合并精制：
所用的碱性试剂为碳酸氢钠固体，所述碳酸氢钠与2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的摩尔比为1.2：1。反应条件为在90℃反应2小时。水解时氢氧化钠先用水配成溶液再加入，氢氧化钠与所得氨基保护产物的摩尔比为1.7:1。
4）精制后再酯化：
所用的碱性试剂为重量百分比浓度为15%碳酸钾的水溶液。
制备所得化合物A的收率95.6%，纯度99.1%。
实施例4
化合物A的制备：
具体步骤按照实施例1所给的反应路线进行，与实施例1不同之处如下：
1）开环拆分：
开环所用的氯化氢为氯化氢甲醇溶液，氯化氢甲醇溶液中氯化氢的重量百分比浓度为25%。
2）氨基保护：
所用的碱性试剂为重量百分比浓度为15%碳酸钾的水溶液。水溶液中的碳酸钾与开环拆分所得产物的摩尔比为1.1：1。
3）加成环合并精制：
所用的碱性试剂为碳酸钾固体，所述碳酸钾与2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯的摩尔比为0.55：1。反应条件为在80℃反应3小时。水解时氢氧化钠先用水配成溶液再加入，氢氧化钠与所得氨基保护产物的摩尔比为1.6:1。
4）精制后再酯化：
所用的碱性试剂为重量百分比浓度为10%碳酸钾的水溶液。
制备所得化合物A的收率95.7%，纯度98.9%。
实施例5
（3aR，4R，6S，6aS）-4-[[1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]-3-（1′-丙基丁基）-3a，5，6，6a-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯（B）的制备：
B的结构式为
1）开环拆分：
以（±）2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为起始原料，加氯化氢甲醇溶液进行开环，然后用L-酒石酸拆分，三乙胺中和，沉淀析晶得到（1S,4R）构型的产物的L-酒石酸盐。所述氯化氢甲醇溶液中氯化氢的重量百分比浓度为30%。
2）氨基保护：
将拆分所得L-酒石酸盐，通过引入二碳酸二叔丁酯，与氨基反应得到叔丁氧羰基保护的产物。反应中所用的碱性试剂为重量百分比浓度为16%碳酸钠的水溶液。水溶液中的碳酸钠与开环拆分所得产物的摩尔比为1.3：1。
3）加成环合并精制：
将所得氨基保护产物，以重量百分比浓度为12%的碳酸钠的水溶液为碱性试剂，加热至90℃，加入N-羟基-2-丙基戊亚胺酰氯进行加成环合反应，反应2小时后，反应完成，降至25℃，向反应溶液中直接加入固体氢氧化钠进行水解，再酸化，加入叔丁胺进行精制，得到羧酸的叔丁铵盐。所用碳酸钠的水溶液中碳酸钠与N-羟基-2-丙基戊亚胺酰氯的摩尔比为0.65：1；氢氧化钠与所得氨基保护产物的摩尔比为1.5:1。其中，N-羟基-2-丙基戊亚胺酰氯的结构式为
4）精制后再酯化：用原甲酸三甲酯和盐酸甲醇酯化，得到结构式B所示的化合物；同时在此反应中，在碱性试剂下对溶液中脱去保护基的结构再次氨基保护，所述碱性试剂为重量百分比浓度为15%的碳酸钠的水溶液。
制备所得化合物B的收率95.7%，纯度98.8%。
实施例6
（3aR，4R，6S，6aS）-4-[[苄氧羰基]氨基]-3-（1′-甲基丁基）-3a，5，6，6a-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯（C）的制备：
C的结构式为
1）开环拆分：
以（±）2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为起始原料，加氯化氢甲醇溶液进行开环，然后用L-酒石酸拆分，三乙胺中和，沉淀析晶得到（1S,4R）构型的产物的L-酒石酸盐。所述氯化氢甲醇溶液中氯化氢的重量百分比浓度为20%。
2）氨基保护：
将拆分所得L-酒石酸盐，通过引入苄氧酰氯，与氨基反应得到苄氧羰基保护的产物。反应中所用的碱性试剂为重量百分比浓度为18%碳酸钾的水溶液。水溶液中的碳酸钾与开环拆分所得产物的摩尔比为0.9：1。
3）加成环合并精制：
将所得氨基保护产物，以重量百分比浓度为15%碳酸氢钾的水溶液为碱性试剂，加热至90℃，加入N-羟基-2-甲基戊亚胺酰氯进行加成环合反应，反应2小时后，反应完全，降至28℃，向反应溶液中直接加入固体氢氧化钠进行水解，再酸化，加入叔丁胺进行精制，得到羧酸的叔丁铵盐。所用碳酸氢钾的水溶液中的碳酸氢钾与N-羟基-2-甲基戊亚胺酰氯的摩尔比为1.5：1；氢氧化钠与所得氨基保护产物的摩尔比为1.8:1。其中，N-羟基-2-甲基戊亚胺酰氯的结构式为
4）精制后再酯化：
用原甲酸三甲酯和盐酸甲醇酯化，得到结构式C所示的化合物；同时在此反应中，在碱性试剂下对溶液中脱去保护基的结构再次氨基保护，所述碱性试剂为重量百分比浓度为10%碳酸钠的水溶液。
制备所得化合物C的收率95.5%，纯度98.2%。
实施例7
（3aR，4R，6S，6aS）-4-[苄基氨基]-3-（2′-乙基丁基）-3a，5，6，6a-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯（D）的制备：
D的结构式为
1）开环拆分：
以（±）2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为起始原料，加氯化氢甲醇溶液进行开环，然后用L-酒石酸拆分，三乙胺中和，沉淀析晶得到（1S,4R）构型的产物的L-酒石酸盐。所述氯化氢甲醇溶液中氯化氢的重量百分比浓度为25%。
2）氨基保护：
将拆分所得L-酒石酸盐，通过引入苄基溴，与氨基反应得到苄基保护的产物。反应中所用的碱性试剂为重量百分比浓度为8%碳酸钠的水溶液。溶液中的碳酸钠与开环拆分所得产物的摩尔比为1.2：1。
3）加成环合并精制：
将所得氨基保护产物，以重量百分比浓度为10%碳酸氢钠的水溶液为碱性试剂，加热至80℃，加入N-羟基-3-乙基戊亚胺酰氯进行加成环合反应，反应3小时后，反应完全，降至30℃，向反应溶液中直接加入固体氢氧化钠进行水解，再酸化，加入叔丁胺进行精制，得到羧酸的叔丁铵盐。所用碳酸氢钠的水溶液中的碳酸氢钠与N-羟基-2-丙基戊亚胺酰氯的摩尔比为1.6：1；氢氧化钠与所得氨基保护产物的摩尔比为1.7:1。其中，N-羟基-3-乙基戊亚胺酰氯的结构式为
4）精制后再酯化：用原甲酸三甲酯和盐酸甲醇酯化，得到结构式D所示的化合物；同时在此反应中，在碱性试剂下对溶液中脱去保护基的结构再次氨基保护，所述碱性试剂为重量百分比浓度为5%碳酸钠的水溶液。
制备所得化合物D的收率95.6%，纯度98.4%。
Claims (1)
1.一种帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，包括如下步骤：
1)开环拆分：将(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮100.0g加热溶于100mL无水甲醇中，温度升至50℃以上，滴加氯化氢重量百分比浓度为23.9％的氯化氢甲醇溶液182.2g，回流状态下30分钟加完，加完后降温至30℃以下，加入50mL水和82.5g L-酒石酸，再加入12.2g三乙胺，搅拌溶解后，加入少许L-酒石酸-(1S,4R)-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯作晶种，再缓慢滴加49.0g三乙胺，滴完后，20℃搅拌一小时，过滤收集所得固体，甲醇洗涤，50℃真空干燥，得到L-酒石酸盐为L-酒石酸-(1S,4R)-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯；
2)氨基保护：将拆分所得将100.0g的L-酒石酸-(1S,4R)-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯悬浮在150mL甲醇中，加入78.7g二碳酸二叔丁酯，在30～40℃下，滴加含40g碳酸钠的375g水溶液，滴完后，反应1小时，冰水浴将反应体系冷却至5℃以下，维持2小时，过滤收集固体沉淀，水洗，干燥，得到(1S,4R)-4-[[1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯；
3)加成环合并精制：将所得氨基保护产物(1S,4R)-4[[1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸甲酯50.0g溶于350mL甲苯中，加入25.5g碳酸钠固体，加热至80℃，搅拌形成浑浊液，在80～90℃之间，用2小时滴加2-乙基-N-羟基丁亚胺酰氯62.0g的100mL甲苯溶液，滴加完毕后，继续保持在90℃反应1小时；再将反应体系冷却至30℃，加入14.0g氢氧化钠的100mL水溶液，加热在30～40℃反应3小时；加浓盐酸45.0g酸化，分离水相；然后向有机相中加入18.0g叔丁胺的50mL甲苯溶液，得到固体沉淀，将该混合体系加热至90～108℃溶解，然后冷却析晶，过滤收集固体，用200mL丙酮洗涤，60℃真空干燥6小时，得到(3aR，4R，6S，6aS)-4-[[1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸1，1-二甲基乙基铵盐；
4)精制后再酯化：将精制后的产物(3aR，4R，6S，6aS)-4-[[1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸1，1-二甲基乙基铵盐30.0g悬浮于45mL甲醇中，加入10.0g原甲酸三甲酯，不高于30℃滴加含有3.5g氯化氢的15g甲醇溶液，滴完后反应2.5小时；加入二碳酸二叔丁酯22.1g，加2.3g碳酸钠的30g水溶液，25～35℃反应2小时，冰浴降温至5℃，在0～10℃之间加入60g水，析出固体，在不高于5℃下搅拌1小时，过滤收集固体，120g水洗，固体在40℃真空干燥，得到帕拉米韦中间体(3aR，4R，6S，6aS)-4-[[1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯。
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