CN105315256A - 一种适合工业化的高纯度琥珀酸曲格列汀的制备方法 - Google Patents
一种适合工业化的高纯度琥珀酸曲格列汀的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种高纯度新的琥珀酸曲格列汀的制备方法。本发明根据现有技术的反应产生较多中间体杂质,后处理繁琐,成本高等不足,公开了一种不同于已报道琥珀酸曲格列汀的制备方法,目的是提供一种条件温和,环境友好,转化率高,成品质量高的琥珀酸曲格列汀的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种琥珀酸曲格列汀的制备方法。
背景技术
琥珀酸曲格列汀(Trelagliptinsuccinate)是日本武田制药开发的一种长效选择性二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,DPP-4抑制剂可以延长体内活性胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)的半衰期,发挥有效的葡萄糖依赖性促胰岛素作用,并因此提高血浆胰岛素水平,降低血糖水平。琥珀酸曲格列汀每周一次,通过选择性、持续性抑制DPP-4,控制血糖水平,其疗效在所有试验中均得到了证实,同时具有良好的安全性和耐受性。目前该药在日本处于注册阶段,在欧美处于Ⅱ期临床阶段。
曲格列汀的化学式首先公开于日本武田制药申请的专利CN1926128A,该专利申请同时公开了其合成方法,反应路线如下:
该方法将4-氟-2-甲基苄腈与N-溴琥珀酰亚胺(NBS)在四氯化碳(CCl4)中反应,得到的2-溴甲基-4-氟苄腈与3-甲基-6-氯尿嘧啶反应生成2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈,再与(R)-3-氨基-嘧啶二盐酸盐反应生成(R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈,最后经琥珀酸处理,得到琥珀酸曲格列汀。
但是,该路线的方法存在一些问题:
1)需要用到一类溶剂四氯化碳;
2)2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈与(R)-3-氨基-嘧啶二盐酸盐反应,由于存在2个氨基进攻位点,容易产生较多杂质,后处理难拿到纯度较高的产物。
发明内容
本发明根据现有技术的反应产生较多中间体杂质,后处理繁琐,成本高等不足,对琥珀酸曲格列汀的制备工艺作了进一步的研究,公开了一种不同于已报道琥珀酸曲格列汀的制备方法,目的是提供一种条件温和,环境友好,转化率高,成品质量高的琥珀酸曲格列汀的合成方法。
所述方法包括以下步骤:步骤1,在引发剂的存在下,使式(1)化合物与溴化试剂反应,得式(2)化合物;
步骤2,在碱的存在下,使化合物(3)与化合物(4)反应,得到式(5)化合物,
其中,化合物(3)的R为氢或氨基保护基团;
步骤3,将步骤1得到的化合物(2)与步骤2得到的化合物(5)反应,得到式(6)化合物;
步骤4,将步骤3得到的化合物(6)与琥珀酸反应,得到化合物(7),即琥珀酸曲格列汀。
以上步骤,
步骤1中,所述引发剂选自偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰(BPO);所述溴化试剂选自N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或溴素;反应在有机溶剂中回流进行,所述有机溶剂选自:氯仿、二氯甲烷,正庚烷,正己烷,环己烷,氯苯,1,2-二氯乙烷等惰性溶剂;反应时间为1-6小时;反应完全后经盐溶液洗涤得式(2)化合物。
步骤2中,所述碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺;所述的氨基保护基团选自:三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻(对)硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2、4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基;反应在极性溶剂中回流进行,反应温度为60~80℃,得到式(5)化合物;
在该步骤中,不使用氨基保护基团时,化合物(4)可以从化合物(3)的2个氨基位点进攻,会产生较多杂质,而通过引入氨基保护基团后,产物极性较小,后处理只要加水便可脱去氨基保护基团。
步骤3中,所述的将步骤1得到的化合物(2)与步骤2得到的化合物(5)在碱性试剂存在下,在有机溶剂中反应,加水过滤得到固体溶于二氯甲烷,加入三氟乙酸搅拌2~6h,加水,分离水相,水相调节PH=9~12,析出固体,过滤,得到式(6)化合物。
优选的,
步骤1中,所述引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN);所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS);所述的有机溶剂是氯仿,反应时间为2小时;所述的盐溶液依次为:亚硫酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液。
步骤2中,所述碱为N,N-二异丙基乙胺(DIPEA);所述的氨基保护基团为叔丁氧羰基(-Boc);所述的极性溶剂是无水乙醇;所述的反应温度为70℃;
化合物(3)优选的氨基保护基团为具有叔丁氧羰基(tert-butyloxyearbonyl,Boc),相比较其它氨基保护基团,Boc的优势在于易于酸解除去,一般不会带来副反应。
步骤3中,所述的碱性试剂为氢氧化钾;所述的有机溶剂是二甲基亚砜(DMSO),加水过滤得到固体溶于二氯甲烷,加入三氟乙酸搅拌4h,加水,分离水相,水相调节PH=11,析出固体,过滤,得到式(6)化合物。
最优选的,所述琥珀酸曲格列汀的方法包括以下步骤:
步骤1,将化合物1、NBS和AIBN在氯仿中的混合物回流2h。将反应冷却至室温。亚硫酸氢钠溶液洗涤,碳酸钠溶液洗涤,饱和盐水洗涤。浓缩有机溶剂,得到油状物,即化合物(2)。
步骤2,将化合物(3’)、化合物(4)与DIPEA在无水乙醇中的混合物在70℃下搅拌至反应完毕。加水,固体析出,过滤。得到化合物(5’)。
步骤3,将化合物(2)、化合物(5’)和氢氧化钾在DMSO中的混合物在80℃下搅拌6h。加水,过滤,得到固体;固体溶于二氯甲烷中,加入三氟乙酸,室温搅拌4h,加水,分离水相,水相用氢氧化钠调节PH=11,析出固体,过滤,得到化合物(6)。
步骤4,化合物(6)溶解于异丙醇中,加热搅拌,向其中加入琥珀酸,溶解完全;冷至室温,析出固体,过滤,得到化合物(7),即琥珀酸曲格列汀。
与现有技术相比,本发明的方法具有以下优势:
1)路线新颖,无任何文献及专利报道;
2)反应条件温和,环境友好;
3)杂质较少,操作简便;
4)反应选择性高,转化率高,成品质量高。
具体实施方式
实施例1
2-溴甲基-4-氟苄腈的合成:
将4-氟-2-甲基苄腈(2g,14.8mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(2.64g,15mmol)和AIBN(0.10g)在二氯甲烷中的混合物回流1h。将反应冷却至室温。亚硫酸氢钠溶液洗涤,碳酸钠溶液洗涤,饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机溶剂,得到油状物2-溴甲基-4-氟苄腈2.5g(收率87%)。
氨基-1-哌啶)-3-甲基-2,4(1H,3H)-二氢嘧啶二酮的合成:
将3-甲基-6-氯尿嘧啶(0.6g,3.8mmol)、(R)-3-(三氟乙酰基-)氨基-哌啶(0.8g,4.0mmol)与DIPEA(1.4ml,8mmol)在无水乙醇(10ml)中的混合物在80℃下搅拌至反应完毕。加水,固体析出,过滤。得到1.11g6-[3-(三氟乙酰基-)氨基-1-哌啶]-3-甲基-2,4(1H,3H)-二氢嘧啶二酮(收率92.4%)。
(R)-2-[(6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟-苄腈的合成:
将6-[3-(三氟乙酰基-)氨基-1-哌啶]-3-甲基-2,4(1H,3H)-二氢嘧啶二酮(1.15g,3.55mmol)、2-溴甲基-4-氟苄腈(0.83g,3.90mmol)和氢氧化钾(0.60g,10.65mmol)在DMSO(15ml)中的混合物在80℃下搅拌6h。加水,过滤,得到固体;固体溶于二氯甲烷(20ml)中,加入三氟乙酸(5ml),室温搅拌6h,加水,分离水相,水相用氢氧化钠调节PH=12,析出固体,过滤,得到1.04g(R)-2-[(6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟-苄腈(收率85.4%)。
产物琥珀酸曲格列汀的合成:
将(R)-2-[(6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟-苄腈(1.00g,2.80mmol)溶解于异丙醇(20ml)中,加热搅拌,向其中加入琥珀酸(0.35g,2.94mmol),溶解完全;冷至室温,析出固体,过滤,得到1.25g(R)-2-[(6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐,即琥珀酸曲格列汀(收率94.8%),纯度99.92%。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ.7.77-7.84(m,1H),7.12-7.26(m,2H),5.47(s,1H),5.21-5.32(ABq,2H,J=32.0,16.0Hz),3.35-3.5(m,2H),3.22(s,3H),3.01-3.1(m,1H),2.69-2.93(m,2H),2.07-2.17(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.55-1.80(m,2H)。
实施例2
2-溴甲基-4-氟苄腈的合成:
将4-氟-2-甲基苄腈(2g,14.8mmol)、溴素(2.64g,15mmol)和过氧化苯甲酰(BPO)(0.10g)在氯仿中的混合物回流6h。将反应冷却至室温。亚硫酸氢钠溶液洗涤,碳酸钠溶液洗涤,饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机溶剂,得到油状物2-溴甲基-4-氟苄腈2.5g(收率86.3%)。
氨基-1-哌啶)-3-甲基-2,4(1H,3H)-二氢嘧啶二酮的合成:
将3-甲基-6-氯尿嘧啶(0.6g,3.8mmol)、(R)-3-(邻苯二甲酰基-)氨基-哌啶(0.8g,4.0mmol)与三乙胺(1.4ml,8mmol)在无水乙醇(10ml)中的混合物在60℃下搅拌至反应完毕。加水,固体析出,过滤。得到1.11g6-[3-(邻苯二甲酰基-)氨基-1-哌啶]-3-甲基-2,4(1H,3H)-二氢嘧啶二酮(收率92.1%)。
(R)-2-[(6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟-苄腈的合成:
将6-[3-(邻苯二甲酰基-)氨基-1-哌啶]-3-甲基-2,4(1H,3H)-二氢嘧啶二酮(1.15g,3.55mmol)、2-溴甲基-4-氟苄腈(0.83g,3.90mmol)和氢氧化钾(0.60g,10.65mmol)在DMSO(15ml)中的混合物在80℃下搅拌6h。加水,过滤,得到固体;固体溶于二氯甲烷(20ml)中,加入三氟乙酸(5ml),室温搅拌2h,加水,分离水相,水相用氢氧化钠调节PH=9,析出固体,过滤,得到1.04g(R)-2-[(6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟-苄腈(收率85.2%)。
产物琥珀酸曲格列汀的合成:
将(R)-2-[(6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟-苄腈(1.00g,2.80mmol)溶解于异丁醇(20ml)中,加热搅拌,向其中加入琥珀酸(0.35g,2.94mmol),溶解完全;冷至室温,析出固体,过滤,得到1.25g(R)-2-[(6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐,即琥珀酸曲格列汀(收率94.5%),纯度99.9%。
实施例3
2-溴甲基-4-氟苄腈的合成:
将4-氟-2-甲基苄腈(2g,14.8mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(2.64g,15mmol)和AIBN(0.10g)在氯仿中的混合物回流2h。将反应冷却至室温。亚硫酸氢钠溶液洗涤,碳酸钠溶液洗涤,饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机溶剂,得到油状物2-溴甲基-4-氟苄腈2.88g(收率91%)。
氨基-1-哌啶)-3-甲基-2,4(1H,3H)-二氢嘧啶二酮的合成:
将3-甲基-6-氯尿嘧啶(0.6g,3.8mmol)、(R)-3-(叔丁氧羰基-)氨基-哌啶(0.8g,4.0mmol)与DIPEA(1.4ml,8mmol)在无水乙醇(10ml)中的混合物在70℃下搅拌至反应完毕。加水,固体析出,过滤。得到1.15g6-[3-(叔丁氧羰基-)氨基-1-哌啶]-3-甲基-2,4(1H,3H)-二氢嘧啶二酮(收率93.5%)。
(R)-2-[(6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟-苄腈的合成:
将6-[3-(叔丁氧羰基-)氨基-1-哌啶]-3-甲基-2,4(1H,3H)-二氢嘧啶二酮(1.15g,3.55mmol)、2-溴甲基-4-氟苄腈(0.83g,3.90mmol)和氢氧化钾(0.60g,10.65mmol)在DMSO(15ml)中的混合物在80℃下搅拌6h。加水,过滤,得到固体;固体溶于二氯甲烷(20ml)中,加入三氟乙酸(5ml),室温搅拌4h,加水,分离水相,水相用氢氧化钠调节PH=11,析出固体,过滤,得到1.10g(R)-2-[(6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟-苄腈(收率86.6%)。
琥珀酸曲格列汀的合成:
将(R)-2-[(6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟-苄腈(1.00g,2.80mmol)溶解于异丙醇(20ml)中,加热搅拌,向其中加入琥珀酸(0.35g,2.94mmol),溶解完全;冷至室温,析出固体,过滤,得到1.30g(R)-2-[(6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐,即琥珀酸曲格列汀(收率97.7%),纯度99.94%。
Claims (4)
1.制备式(7)化合物的方法,所述方法包括以下步骤:
步骤1,在引发剂的存在下,使式(1)化合物与溴化试剂反应,得式(2)化合物;
步骤2,在碱的存在下,使化合物(3)与化合物(4)反应,得到式(5)化合物,
其中,化合物(3)的-R为氨基保护基团;
步骤3,将步骤1得到的化合物(2)与步骤2得到的化合物(5)反应,得到式(6)化合物;
步骤4,将步骤3得到的化合物(6)与琥珀酸反应,得到化合物(7),即琥珀酸曲格列汀。
2.根据权利要求1的方法,其特征在于,
步骤1中,所述引发剂选自偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰(BPO);所述溴化试剂选自N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或溴素;反应在有机溶剂中回流进行,所述有机溶剂选自:氯仿、二氯甲烷,正庚烷,正己烷,环己烷,氯苯,1,2-二氯乙烷;反应时间为1-6小时;反应完全后经盐溶液洗涤得式(2)化合物;
步骤2中,所述碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺;所述的氨基保护基团选自:三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻(对)硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2、4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基;反应在极性溶剂中回流进行,反应温度为60~80℃,得到式(5)化合物;
步骤3中,所述的将步骤1得到的化合物(2)与步骤2得到的化合物(5)在碱性试剂存在下,在有机溶剂中反应,加水过滤得到固体溶于二氯甲烷,加入三氟乙酸搅拌2~6h,加水,分离水相,水相调节PH=9~12,析出固体,过滤,得到式(6)化合物。
3.根据权利要求2的方法,其特征在于,
步骤1中,所述引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN);所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS);所述的有机溶剂是氯仿,反应时间为2小时;所述的盐溶液依次为:亚硫酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液;
步骤2中,所述碱为N,N-二异丙基乙胺(DIPEA);所述的氨基保护基团为叔丁氧羰基(-Boc);所述的极性溶剂是无水乙醇;所述的反应温度为70℃;
步骤3中,所述的碱性试剂为氢氧化钾;所述的有机溶剂是二甲基亚砜(DMSO),加水过滤得到固体溶于二氯甲烷,加入三氟乙酸搅拌4h,加水,分离水相,水相调节PH=11,析出固体,过滤,得到式(6)化合物。
4.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
步骤1,将化合物1、NBS和AIBN在氯仿中的混合物回流2h,将反应冷却至室温,亚硫酸氢钠溶液洗涤,碳酸钠溶液洗涤,饱和盐水洗涤,浓缩有机溶剂,得到油状物,即化合物(2);
步骤2,将化合物(3’)、化合物(4)与DIPEA在无水乙醇中的混合物在70℃下搅拌至反应完毕,加水,固体析出,过滤,得到化合物(5’);
步骤3,将化合物(2)、化合物(5’)和氢氧化钾在DMSO中的混合物在80℃下搅拌6h,加水,过滤,得到固体;固体溶于二氯甲烷中,加入三氟乙酸,室温搅拌4h,加水,分离水相,水相用氢氧化钠调节PH=11,析出固体,过滤,得到化合物(6);
步骤4,化合物(6)溶解于异丙醇中,加热搅拌,向其中加入琥珀酸,溶解完全;冷至室温,析出固体,过滤,得到化合物(7),即琥珀酸曲格列汀。
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Denomination of invention: A preparation method of high purity tragliptin succinate suitable for industrialization Effective date of registration: 20211209 Granted publication date: 20180206 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Guangzhou Science and technology sub branch Pledgor: REGENEX Corp. Registration number: Y2021440000374 |
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