WO2023004964A1 - 3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法 - Google Patents

3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法 Download PDF

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韦家华
李博福
刘玉
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    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the invention relates to the technical field of preparation of pharmaceutical intermediates, in particular to a method for synthesizing 3-bromomethyl-7-chlorobenzo[b]thiophene.
  • 3-Bromomethyl-7-chlorobenzo[b]thiophene is an important pharmaceutical intermediate, which is often used in the preparation of sertaconazole nitrate and its derivatives. Its molecular formula is C 9 H 6 BrClS, and its structural formula is as follows:
  • C6-C8 straight-chain alkanes such as n-heptane
  • n-heptane can be used as a solvent instead of carbon tetrachloride for the preparation of 3-bromomethyl-7-chlorobenzo[b]thiophene through continuous exploratory experiments .
  • the inventors found that when n-heptane was used as the reaction solvent, compared to carbon tetrachloride, the yield and purity of 3-bromomethyl-7-chlorobenzo[b]thiophene were both higher than those of carbon tetrachloride. Obvious improvement, and based on this, the present invention has been accomplished.
  • the first aspect of the present invention provides a kind of synthetic method of 3-bromomethyl-7-chlorobenzo[b]thiophene, comprising the following steps:
  • the C6-C8 linear alkane is n-heptane.
  • the molar ratio of 3-methyl-7-chlorobenzo[b]thiophene to N-bromosuccinimide is 1:1.05.
  • the molar ratio of 3-methyl-7-chlorobenzo[b]thiophene to benzoyl peroxide is 1:0.05.
  • the mass ratio of 3-methyl-7-chlorobenzo[b]thiophene to solvent is 1:(6-10).
  • the mass ratio of 3-methyl-7-chlorobenzo[b]thiophene to solvent is 1:(7-8).
  • the time for continuing to stir the reaction under boiling is 4-6 hours.
  • described method also comprises:
  • the second aspect of the present invention provides a method for synthesizing 3-bromomethyl-7-chlorobenzo[b]thiophene, comprising the following steps:
  • the invention uses C6-C8 linear alkanes as a reaction solvent to prepare 3-bromomethyl-7-chlorobenzo[b]thiophene through bromination reaction.
  • C6-C8 linear alkanes are less toxic and will not damage the ozone layer of the atmosphere.
  • its use is not limited, and it is more suitable for industrial production.
  • Fig. 1 is the nuclear magnetic spectrum of the 3-bromomethyl-7-chlorobenzo [b] thiophene that embodiment 2 prepares;
  • Fig. 2 is the chromatogram of the HPLC purity of the 3-bromomethyl-7-chlorobenzo [b] thiophene that embodiment 2 prepares;
  • Embodiment 1 The screening of bromination reaction solvent
  • TLC thin-layer chromatography
  • bromination reaction can take place and has good stereoselectivity, except generating target product monobromide, does not generate dibromide and/or tribromide substantially, therefore N-hexane and n-heptane can be used as bromination reaction solvents.
  • Embodiment 2 Solvent is n-heptane
  • Embodiment 3 solvent is n-hexane
  • embodiment 3 The difference between embodiment 3 and embodiment 2 is only that the solvent n-heptane in embodiment 2 is replaced by n-hexane, and the others are the same as embodiment 2.
  • Comparative example 1 solvent is carbon tetrachloride
  • Example 2 The properties, molar yield and HPLC purity of the products of Example 2 and Comparative Example 1 are shown in Table 2 below.
  • Example 2 the chromatograms of the HPLC purity of Example 2 and Comparative Example 1 are shown in Figure 2 and Figure 3 respectively.
  • the HPLC detection was carried out according to the provisions of ("The Pharmacopoeia of the People's Republic of China" 2015 Edition Four General Rules 0512).
  • Molar yield number of moles of product 3-bromomethyl-7-chlorobenzo[b]thiophene/number of moles of substrate 3-methyl-7-chlorobenzo[b]thiophene.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明公开了一种3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法，包括以下步骤：向作为溶剂的C6-C8的直链烷烃中加入底物3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩，并采用灯泡照射，在搅拌下加入引发剂过氧化苯甲酰，加热至沸，分批加入溴化剂N-溴代丁二酰亚胺，加入完毕后，在沸腾下继续搅拌反应。本发明以C6-C8的直链烷烃为反应溶剂通过溴化反应制备3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩。与四氯化碳相比，C6-C8的直链烷烃的毒性更小，不会破坏大气的臭氧层。而且其使用不受限制，更适于工业化生产。

Description

3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法 技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，特别涉及一种3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法。
背景技术
3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩是一种重要的医药中间体，常用于制备硝酸舍他康唑及其衍生物，其分子式为C 9H 6BrClS，结构式如下：
Figure PCTCN2021119264-appb-000001
对于3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成，专利文献CN112694470A公开了以3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩为底物，以N-溴代丁二酰亚胺为溴化试剂，通过溴化反应制备3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的技术方案。在该反应中，所使用的溶剂是四氯化碳。
众所周知，四氯化碳挥发后气体分子会与臭氧在光照下发生反应进而消耗臭氧，使臭氧层变得稀簿，破坏整个大气层，因此，出于环保的需要，在实际的工业生产中，四氯化碳的使用逐渐受到限制。
有鉴于此，采用其他的有机溶剂代替四氯化碳进行3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成，是亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的发明人通过不断的探索试验，发现C6-C8的直链烷烃，例如正庚烷可以作为溶剂代替四氯化碳用于制备3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩。更出人意料地是，本发明人发现，当采用正庚烷作为反应溶剂时，相比于四氯化碳，3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的产率和纯度都有明显的提高，并基于此，完成了本发明。
具体技术方案如下。
本发明第一方面提供了一种3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法，包括以下步骤：
向作为溶剂的C6-C8的直链烷烃中加入底物3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩，并采用灯泡照射，
在搅拌下加入引发剂过氧化苯甲酰，加热至沸，
分批加入溴化剂N-溴代丁二酰亚胺，加入完毕后，在沸腾下继续搅拌反应；其中，
3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：(1-1.1)，
3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与过氧化苯甲酰的摩尔比为1：(0.04-0.1)。
在本发明的一些实施方式中，所述C6-C8的直链烷烃为正庚烷。
在本发明的一些实施方式中，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1.05。
在本发明的一些实施方式中，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与过氧化苯甲酰的摩尔比为1：0.05。
在本发明的一些实施方式中，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与溶剂的质量比为1：(6-10)。
在本发明的一些实施方式中，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与溶剂的质量比为1：(7-8)。
在本发明的一些实施方式中，在沸腾下继续搅拌反应的时间为4-6小时。
在本发明的一些实施方式中，所述方法还包括：
搅拌完毕后，冷却、过滤、浓缩滤液至有沉淀析出后静置3-5小时，过滤，滤饼用石油醚洗涤。
本发明第二方面提供了一种3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法，，包括以下步骤：
向正庚烷中加入3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩，并采用灯泡照射，
在搅拌下加入过氧化苯甲酰，加热至沸，
分批加入N-溴代丁二酰亚胺，加入完毕后，在沸腾下继续搅拌4-6小时，
搅拌完毕后，冷却、过滤、浓缩滤液至有沉淀析出后静置3-5小时，过滤，滤饼用石油醚洗涤，其中：
3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1.05，
3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与过氧化苯甲酰的摩尔比为1：0.05，
3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与正庚烷的质量比为1：(7-8)。
有益效果
本发明以C6-C8的直链烷烃为反应溶剂通过溴化反应制备3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩。与四氯化碳相比，C6-C8的直链烷烃的毒性更小，不会破坏大气的臭氧层。而且其使用不受限制，更适于工业化生产。
更为重要地是，将反应溶剂更换为C6-C8的直链烷烃，尤其是正庚烷后，3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的产率和纯度均有明显的提升，产生了预料不到的技术效果。
附图说明
图1是实施例2制备的3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的核磁谱图；
图2是实施例2制备的3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的HPLC纯度的色谱图；
图3是对比例1制备的3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的HPLC纯度的色谱图。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面通过具体实施例将对本申请的技术方案进行清楚、完整地描述。
需要说明的是，以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1 溴化反应溶剂的筛选
制备过程
以3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩为底物，以N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为溴化试剂，以过氧化苯甲酰为引发剂，按以下的制备过程，考察不同种类的有机溶剂作为反应溶剂时3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的制备情况。
具体的制备过程如下：
在反应瓶中加入230g溶剂和29.3g的3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩，200W灯泡照射，搅拌下，投入1.76g的过氧化苯甲酰，加热至沸，分批加入N-溴代丁二酰亚胺29.89g，沸腾下继续搅拌4小时。
筛选方法
在N-溴代丁二酰亚胺加料完毕后，按以下方式对有机溶剂进行筛选：
(1)继续搅拌2小时后，以石油醚(PE)为展开剂进行簿层色谱(TLC)分析，以监控反应过程，并确定底物的溴化反应是否发生。如果根据簿层色谱分析确定溴化反应未发生，则表明该有机溶剂不能作为溴化反应溶剂。
(2)在确定溴化反应能够发生的情况下，在搅拌4小时后对反应液采用高效液相色谱HPLC(面积归一化法)跟踪反应转化路径；通过产物与底物(加样)定位分析确定反应液中各组分的相对保留时间，考察各溶剂对反应进程的影响，从而确定在反应液中除了生成目标产物一溴代产物外，是否还存在其它副产物二溴代物、三溴代物。如果生成了二溴代物、三溴代物，则表明该有机溶剂影响溴化反应的选择性，不适合做为溴化反应溶剂。
考察结果如下表1所示。
表1 溶剂考察结果
Figure PCTCN2021119264-appb-000002
从表1中可以看出，当使用乙腈、二氯甲烷、1、2-二氯乙烷作为反应溶剂时，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩无法发生溴化反应。
当使用三氯甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、环氧丙烷、二甲基乙酰胺、乙酸丙酯、乙酸乙酯作为反应溶剂时，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩可以发生溴化反应，但是溴化反应的立体选择性差，除了生成目标产物一溴代物外，还生成了较多的副产物二溴代物和/或三溴代物，因此也不适合作为本发明的反应溶剂。
当使用正已烷和正庚烷作为反应溶剂时，溴化反应能够发生且具有很好的立体选择性，除了生成目标产物一溴代物外，基本不生成二溴代物和/或三溴代物，因此正已烷和正庚烷可以作为溴化反应溶剂。
3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的制备
实施例2 溶剂为正庚烷
反应路线如下：
Figure PCTCN2021119264-appb-000003
在反应瓶中加入228.54g正庚烷，29.30g 3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩，200W灯泡照射，搅拌下，投入1.94g过氧化苯甲酰，加热至沸，分批加入29.89g N-溴代丁二酰亚胺，沸腾下继续搅拌5小时。冷却，过滤，浓缩滤液至有沉淀析出后静置4小时，过滤，滤饼用21.8g石油醚(Ⅱ)洗涤，得黄色3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩粉末24.33g，其核磁谱图如图1所示。
实施例3 溶剂为正己烷
实施例3与实施例2与的区别仅在与将实施例2中的溶剂正庚烷替换为正己烷，其它与实施例2相同。
对比例1 溶剂为四氯化碳
在反应瓶中加入228.54g四氯化碳，29.30g 3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩，200W灯泡照射，搅拌下，投入1.94g过氧化苯甲酰，加热至沸，分批加入 29.89g N-溴代丁二酰亚胺，沸腾下继续搅拌5小时。冷却，过滤，浓缩滤液至有沉淀析出后静置4小时，过滤，滤饼用21.8g石油醚(Ⅱ)洗涤，得黄色3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩粉末22.66g。
实施例2以及对比例1产物的性状、摩尔收率和HPLC纯度如下表2所示。
表2 实施例2以及对比例1产物的性状、摩尔收率和HPLC纯度
  产物性状 HPLC纯度 摩尔收率
实施例2 深黄色晶体 98.2％ 58％
对比例1 深黄色晶体 94.0％ 54％
其中，实施例2和对比例1的HPLC纯度的色谱图分别如图2及图3所示。HPLC检测根据(《中华人民共和国药典》2015年版四部通则0512)的规定进行。
摩尔收率＝产物3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的摩尔数/底物3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩的摩尔数。
从表2中可以看出，实施例2与对比例1相比，在仅将四氯化碳替换为正庚烷作为反应溶剂后，无论是收率还是纯度出人预料的均有明显提升。而且正己烷的毒性更小，不会与臭氧反应而破坏大气层，其使用不受到限制，更有利于工业生产。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (9)

  1. 一种3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
    向作为溶剂的C6-C8的直链烷烃中加入底物3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩，并采用灯泡照射，
    在搅拌下加入引发剂过氧化苯甲酰，加热至沸，
    分批加入溴化剂N-溴代丁二酰亚胺，加入完毕后，在沸腾下继续搅拌反应；其中，
    3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：(1-1.1)，
    3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与过氧化苯甲酰的摩尔比为1：(0.04-0.1)。
  2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述C6-C8的直链烷烃为正庚烷。
  3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1.05。
  4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与过氧化苯甲酰的摩尔比为1：0.05。
  5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与溶剂的质量比为1：(6-10)。
  6. 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与溶剂的质量比为1：(7-8)。
  7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在沸腾下继续搅拌反应的时间为4-6小时。
  8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述方法还包括： 搅拌完毕后，冷却、过滤、浓缩滤液至有沉淀析出后静置3-5小时，过滤，滤饼用石油醚洗涤。
  9. 一种3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
    向正庚烷中加入3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩，并采用灯泡照射，
    在搅拌下加入过氧化苯甲酰，加热至沸，
    分批加入N-溴代丁二酰亚胺，加入完毕后，在沸腾下继续搅拌4-6小时，
    搅拌完毕后，冷却、过滤、浓缩滤液至有沉淀析出后静置3-5小时，过滤，滤饼用石油醚洗涤，其中：
    3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1.05，
    3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与过氧化苯甲酰的摩尔比为1：0.05，
    3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩与正庚烷的质量比为1：(7-8)。
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