CN1299811A - α－烷酰基－β－取代苯酰基－β－苯丙酰苯胺、合成及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明系一种具有如右分子式的α－烷酰基－β－取代苯酰基－β－苯丙酰苯胺，其中,R1=H、F、Cl、CH3、CH2CH3、C(CH3)、OCH3,R2=CH3,CH(CH3)2,当R1=F时,R2≠CH(CH3)2。该化合物系由苯乙酸为原料、酰氯化、付－克反应溴化和取代偶联反应制得,不仅适用于R1=F时,R2=CH(CH3)2的化合物合成,而且原料易得、成本低廉、条件温和、操作简便,适于工业化生产。
Description
本发明涉及一类1,4-二羰基化合物、合成及用途，即α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺、合成及用途。
1,4-二羰基化合物是一类重要的有机合成中间体，尤其对于吡咯类衍生物的制备，利用该类化合物与伯胺关环是应用最为广泛的一种方法。比如羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂Atorvastatin，一种迄今为止最有效的降血脂化合物，即是一种含有吡咯结构单元的化合物，其合成前体为1,4-二羰基化合物α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺。文献[Tetrahedron Lett.,1992,33(17),2283～2284]公开了α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺的合成方法，其中需经过2-异丁酰基-3-苯基丙烯酰苯胺与对氟苯甲醛的Stetter反应。该步反应需20％摩尔量的噻唑盐衍生物做催化剂，成本较高，且反应条件苛刻，从我们的实验结果看，其收率不高，重复性亦不是很好。所以，很有必要寻求更为有效和廉价的合成途径来制备这一化合物，特别是在以Atorvastatin为成分的降血脂药物(如Lipitor，Sortis等)成功上市，并日益成为国际市场上的主流降血脂药物的今天，这一工作显得尤具意义。所以人们期望开发出合成α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-B-苯丙酰苯胺的更为经济、便利的新方法。
本发明的目的之一是提供α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺。
本发明的目的之二是提供合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法。而且，该方法可以作为合成这一类化合物的通用方法。利用该方法可合成出一系列未见文献报道的1,4-二羰基化合物。
本发明的目的之三是提供上述α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的用途。
本发明的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺具有如下分子式：其中，R1=H、F、Cl、CH3、CH2CH3、C(CH3)3、OCH3，R2=CH3，CH(CH3)2.且当R1=F时，R2≠CH(CH3)2。
本发明的方法是先以苯乙酸为原料制得其酰氯衍生物，然后与取代苯化合物进行付-克反应，得到1-取代苯基-2-苯乙酮。将该化合物溴化得到2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮，然后在碱性条件下与烷酰基乙酰苯胺反应，制得目标产物。其反应式如下：其中：R1=H,F,Cl,CH3,CH2CH3,C(CH3)3,OCH3；R2=CH3,CH(CH3)2，且当R1=F时，R2≠CH(CH3)2。
反应式中，1：酰氯化；2：付-克反应；3：溴化；4：取代偶联反应。
具体来说，本发明所提供的合成方法是：酰氯化反应是在溶剂中和室温-回流温度时，以苯乙酸作为原料和酰氯化试剂反应1-6小时，所述的酰氯化试剂是SOCl2、PCl3、PCl5或POCl3，其中苯乙酸与酰氯化试剂摩尔比为1∶0.5-5。推荐的摩尔比为1∶1.0-1.5，反应温度为60～90℃，时间为2～3小时。
付-克反应是以上述酰氯化反应所得苯乙酰氯为原料，分子式为
的取代苯作为芳
基化试剂，在溶剂中和路易斯酸的催化作用下，于0-50℃反应1-24小时，得到分子式为
的1-取代苯基-2-苯乙酮，其中苯乙酰氯、取代苯和催化剂的摩尔比为1∶0.5-5∶0.8-2。所述的路易斯酸是无水三氯化铝、氯化锡等。
以1-取代苯基-2-苯乙酮为原料，用Br2、Br2/Fe或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作为溴化剂，过氧化苯甲酰或偶氮二异丙腈作为引发剂，1-取代苯基-2-苯乙酮、溴化剂和引发剂的摩尔比为1∶1-4∶0-0.02，反应温度为室温-90℃。反应0.5-24小时后生成分子式为
的2-溴-1－取代苯基-2-苯乙酮。其中，利用Br2/Fe为溴化试剂的溴化反 应中，铁粉与液溴摩尔比为1∶0.4-2，最佳反应温度范围为40-70℃，最佳时间为1-3小时。利用NBS为溴化剂的溴化反应时，需加引发剂，1-对氟苯基-2-苯乙酮、NBS和引发剂的最佳摩尔比为1∶1-2∶0.001-0.02，最佳反应温度范围为70-85℃，最佳时间为3-5小时。
以2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮为原料，与分子式为的异丁酰基乙酰苯胺
的异丁酰基乙酰苯胺在无机碱及溶剂作用下，发生取代偶联反应，得到α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺。其中2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮、异丁酰基乙酰苯胺和无机碱的摩尔比为1∶1-5∶0-2。无机碱的存在有利反应进行，推荐2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮和无机碱的摩尔比为1∶1-2。反应温度为室温至100℃，反应时间为2-24小时。最佳反应温度范围为25-40℃，最佳时间为5-12小时。所述的无机碱是NaH、NaOMe、NaOEt、Na、K、KH或KOMe等。上述反应中所述的溶剂可以是乙醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯或甲苯中的任一种或上述溶剂的混合溶剂。
上述各反应中延长反应时间对反应均无影响。
本发明对于制备α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺，与现有技术相比，克服了通过Stetter反应而带来的高成本和苛刻条件，具有反应原料易得、成本低、条件温和、反应易于操作等优点，尤其易于工业化生产。其中对于制备1-取代苯基-2-苯乙酮类化合物，本发明较之通常采用的通过Grignard反应，然后氧化等方法，明显具有条件温和、操作方便的优点。
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺的制备
1、酰氯化：在装有回流冷凝管、CaCl2干燥管和碱液吸收装置的的1升三口瓶中，加入1mol苯乙酸、250ml二氯乙烷或环己烷，搅拌回流，滴加1～2mol氯化亚砜，滴完后回流2～5小时。然后常压馏去二氟乙烷和过量的氯化亚砜，再减压蒸馏，收集105℃～107℃/17mmHg的馏分136g，收率90％。
2、付-克反应：在一装有CaCl2干燥管和碱液吸收装置的250ml三口瓶中，加入0.2mol苯乙酰氯、0.2～3mol氟苯和50ml二氯甲烷，N2气保护，室温下分批加入0.2～3molAlCl3，或加入0.2～3mol氯化锡，约1小时加完，然后在室温下搅拌过夜或40℃反应5～10小时，将反应液缓慢倒入过量的NaHCO3水溶液中，分出水相，用二氯甲烷萃取(50ml×2)。合并所有油相，经无水Na2SO4干燥，脱溶剂得到黄色固体。用石油醚重晶，得淡黄色固体37g，熔点63～65℃，收率86％。
3、溴化：
方法一：在一装有回流冷凝管和碱液吸收装置250ml的三口瓶中，加入60mmol 1-对氟苯基-2-苯乙酮、100ml四氯化碳及40～90mmol铁粉，油浴加热，搅拌升温至50～70℃，缓慢滴加62mmol液溴的50ml四氯化碳溶液。滴完后在40～60℃搅拌1小时。冷却，过滤，滤液依次用Na2SO3水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，脱溶剂，得到黄色油状物16g。此油状物可以不经纯化，直接用于下步反应。
方法二：在一装有回流冷凝管的250ml三口瓶中，加入60mmol 1-对氟苯基-2-苯乙酮、100毫升四氯化碳及50～80mmol NBS和0.1～0.6g过氧化苯甲酰，搅拌回流1～4小时。冷却，过滤，滤液脱除四氯化碳，得到黄色油状物17g。此油状物可以不经纯化，直接用于下步反应。
4、取代偶联反应：氮气保护下，向一干燥的250ml三口瓶中加入30～100mmol氢化钠或钾，室温下缓慢滴入60～80mmol异丁酰乙酰苯胺和100ml干燥THF的溶液，约30分钟滴完，然后在室温下搅拌30分钟，得到一澄清反应液。将60mmol 2-溴-1-对氟苯基-2-苯乙酮与50ml干燥THF的溶液缓慢滴入，然后在室温下搅拌过夜。加入水溶解生成的溴化钠，分液，水相用二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并油相，脱溶剂。残余物用乙醇重结晶，得到白色晶体20.6g。熔点207～209℃。收率82％。不加无机碱，收率为61％
C26H24FNO3计算值：C74.80,H5.79,N3.36
417.48 实测值：C74.51,H5.26,N3.75
IR(KCl),v(cm-1)：3260,1730,1700,1668,1592,1500,1443。
1H NMR(CDCl3,300 MHz),δ(ppm)：1.05(d,3H),1.24(d,3H),3.00(m,1H),4.90(d,1H),5.53(d,1H),6.97～7.42(m,12H),8.17(dd,2H),9.40(br,1H)。
19F NMR(TFA),δ(ppm)：29。
MS(EI),m/e(％)：417(M+,50)。
实施例2
反应条件如实施例1，所用不同的反应原料及结果如下表：
谱图数据：产物1：
| 产物序号 | R1 | R2 | 取代偶联反应收率 |
| 1 | H | CH3 | 75 |
| 2 | F | CH3 | 86 |
| 3 | Cl | CH3 | 69 |
| 4 | CH3 | CH3 | 88 |
| 5 | CH2CH3 | CH3 | 84 |
| 6 | C(CH3)3 | CH3 | 72 |
| 7 | OCH3 | CH3 | 77 |
| 8 | H | CH(CH3)2 | 80 |
| 9 | Cl | CH(CH3)2 | 71 |
| 10 | CH3 | CH(CH3)2 | 87 |
| 11 | CH2CH3 | CH(CH3)2 | 85 |
| 12 | C(CH3)3 | CH(CH3)2 | 78 |
| 13 | OCH3 | CH(CH3)2 | 70 |
C24H21NO3计算值：C77.61,H5.70,N3.77
371.44 实测值：C77.84；H5.53,N3.49
IR(KCl),v(cm-1)：3267,1730,1717,1655,1595,1508,1450。
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)：2.30(s,3H),4.11(d,1H),5.38(d,1H),7.06～7.70(m,15H),9.25(br,1H)。
MS(EI),m/e(％)：371(M+,60)。产物2：
C24H20FNO3计算值：C74.02,H5.18,N3.60
389.43 实测值：C73.90,H5.44,N3.73
IR(KCl),v(cm-1)：3275,1738,1704,1665,1582,1501,1443。
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)：2.31(s,3H),4.21(d,1H),5.45(d,1H),6.91～7.47(m,12H),8.09(dd,2H),9.33(br,1H)。
19F NMR(TFA),δ(ppm)：28。
MS(EI),rm/e(％)：389(M+,20)。产物3：
C24H20ClNO3计算值：C71.02,H4.97,N3.45
405.88 实测值：C71.66,H4.70,N3.35
IR(KCl),v(cm-1)：3286,1731,1718,1650,1580,1499,1441。
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)：2.30(s,3H),4.89(d,1H),5.55(d,1H),7.24～7.47(m,12H),7.89(dd,2H),9.10(br,1H)。
MS(EI),m/e(％)：406(M+,25)。产物4：
C25H23NO3计算值：C77.90,H6.01,N3.63
385.47 实测值：C77.52,H5.86,N3.69
IR(KCl),v(cm-1)：3273,1725,1710,1665,1596,1515,1453。
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)：2.30(s,3H),2.37(s,3H),4.54(d,1H),5.39(d,1H),7.16～7.50(m,12H),7.96(dd,2H),9.37(br,1H)。
MS(EI),m/e(％)：385(M+,50)。产物5：
C26H25NO3计算值：C78.17,H6.31,N3.51
399.49 实测值：C78.51,H6.04,N3.55
IR(KCl),v(cm-1)：3263,1732,1711,1665,1587,1500,1439。
1H NMR(CDCl3,300 MHz),δ(ppm)：1.16(t,3H),2.50(q,2H),2.30(s,3H),4.81(d,1H),5.47(d,1H),7.21～7.50(m,12H),7.95(dd,2H),9.41(br,1H)。
MS(EI),m/e(％)：399(M+,30)。产物6：
C28H29NO3计算值：C78.66,H6.84,N3.28
427.55 实测值：C78.88,H6.59,N3.03
IR(KCl),v(cm-1)：3278,1730,1706,1665,1543,1500,1445。
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)：1.35(s,9H),2.31(s,3H),4.90(d,1H),5.53(d,1H),7.21～7.49(m,12H),8.18(dd,2H),9.33(br,1H)。
MS(EI),m/e(％)：427(M+,25)。产物7：
C25H23NO4计算值：C74.80,H5.77,N3.49
401.47 实测值：C74.50,H5.49,N3.61
IR(KCl),v(cm-1)：3266,1731,1708,1666,1596,1517,1437。
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)：2.32(s,3H),3.76(s,3H),4.77(d,1H),5.46(d,1H),6.82(dd,2H),7.21～7.47(m,10H),8.20(dd,2H),9.40(br,1H)。
MS(EI),m/e(％)：401(M+,40)。产物8：
C26H25NO3计算值：C78.17,H6.31,N3.51
399.49 实测值：C78.24,H6.00,N3.68
IR(KCl),v(cm-1)：3260,1730,1700,1665,1590,1500,1445。
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)：1.05(d,3H),1.24(d,3H),3.02(m,1H),4.91(d,1H),5.53(d,1H),7.10～7.71(m,15H),9.29(br,1H)。
MS(EI),m/e(％)：399(M+,50)。产物9：
C26H24ClNO3计算值：C71.97,H5.57,N3.23
433.94 实测值：C71.72,H5.80,N3.04
IR(KCl),v(cm-1)：3282,1739,1709,1665,1590,1511,1449。
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)：1.07(d,3H),1.31(d,3H),2.98(m,1H),4.88(d,1H),5.49(d,1H),6.97～7.42(m,12H),8.11(dd,2H),9.35(br,1H)。
MS(EI),m/e(％)：434(M+,60)。产物10：
C27H27NO3计算值：C78.42,H6.58,N3.39
413.52 实测值：C78.33,H6.79,N3.18
IR(KCl),v(cm-1)：3268,1728,1703,1663,1589,1520,1450。
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)：1.06(d,3H),1.24(d,3H),2.37(s,3H),3.02(m,1H),4.91(d,1H),5.53(d,1H),7.00～7.44(m,12H),7.89(dd,2H),9.36(br,1H)。
MS(EI),m/e(％)：413(M+,45)。产物11：
C28H29NO3计算值：C78.66,H6.84,N3.28
427.55 实测值：C78.53,H6.95,N3.27
IR(KCl),v(cm-1)：3264,1733,1717,1672,1599,1498,1445。
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)：1.06～1.25(m,9H),2.48(q,2H),3.00(m,1H),4.90(d,1H),5.52(d,1H),7.10～7.45(m,12H),8.08(dd,2H),9.33(br,1H)。
MS(EI),m/e(％)：427(M+,30)。产物12：
C30H33NO3计算值：C79.09,H7.30,N3.07
455.60 实测值：C79.38,H7.22,N2.85
IR(KCl),v(cm-1)：3277,1728,1701,1658,1595,1507,1444。
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)：1.05(d,3H),1.24(d,3H),1.38(s,9H),3.03(m,1H),4.89(d,1H),5.50(d,1H),6.99～7.48(m,12H),8.16(dd,2H),9.42(br,1H)。
MS(EI),m/e(％)：455(M+,20)。产物13：
C27H27NO4计算值：C75.50,H6.34,N3.26
429.52 实测值：C75.17,H6.55,N3.36
IR(KCl),v(cm-1)：3259,1741,1707,1669,1591,1500,1446。
1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)：1.03(d,3H),1.25(d,3H),3.00(m,1H),3.89(s,3H),4.90(d,1H),5.51(d,1H),6.91～7.43(m,12H),8.10(dd,2H),9.38(br,1H)。
MS(EI),m/e(％)：429(M+,30)。
Claims (9)
1．一种α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺，其特征是具有如下分子式：
其中，R1=H、F、Cl、CH3、CH2CH3、C(CH3)3、OCH3，R2=CH3，CH(CH3)2且当R1=F时，R2≠CH(CH3)2。
2．如权利要求1所述的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的合成方法，α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺具有如下分子式：其中，R1=H、F、Cl、CH3、CH2CH3、C(CH3)3或OCH3，R2=CH3或CH(CH3)2其特征是包括如下步骤：
酰氯化反应：在溶剂中和反应温度为室温～回流温度，苯乙酸和酰氯化试剂的摩尔比为1∶0.5～5时，反应1-6小时，所述的酰氯化试剂是SOCl2、PCl3、PCl5或POCl3；
付-克反应：在溶剂中和反应温度为0-50℃，苯乙酰氟与分子式为
的取代苯作为芳基化试剂，在路易斯酸的催化作用下反应1-24小时，得到分子式为的1-取代苯基-2-苯乙酮，其中苯乙酰氯、取代
苯和催化剂的摩尔比为1∶0.5～5∶0.8～2；
溴化反应：在溶剂中和室温～90℃，1-取代苯基-2-苯乙酮、溴化试剂和引发剂的摩尔比为1∶1～4∶0～0.02时反应0.5-24小时，生成分子式为的2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮，所述的溴化剂是Br2、Br2/Fe或N-溴代丁二酰亚胺，所述的引发剂是过氧化苯甲酰或偶氮二异丙腈；取代偶联反应：在溶剂中及无机碱作用下，2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮与分子式为
的烷酰基乙酰苯胺在室温至100℃时反应2～24小时，得到α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺，其中2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮、烷酰基乙酰苯胺和无机碱的摩尔比为1∶1～5∶0～2；
3．如权利要求2所述的合成α-烷酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的溴化反应中采用Br2/Fe为溴化试剂时，Fe和Br2的摩尔比为1∶0.4～2。
4．如权利要求2所述的合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的溴化反应中采用N-溴代丁二酰亚胺为溴化试剂时，1-取代苯基-2-苯乙酮、溴化试剂和引发剂的摩尔比为1∶1～2∶0.001～0.02。
5．如权利要求2所述的合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的路易斯酸是无水三氯化铝或氯化锡。
6．如权利要求2所述的合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的无机碱为NaH、KH、NaOMe、NaOEt、Na、K或KOMe。
7．如权利要求2所述的合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的溶剂是乙醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯中的任一种或上述溶剂的混合溶剂。
8．如权利要求1所述的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的用途，其特征是用于制备吡咯类衍生物。
9．如权利要求1所述的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的用途，其特征是用于制备降血酯药物。
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| CNB001278398A CN1181049C (zh) | 2000-12-08 | 2000-12-08 | α－烷酰基－β－取代苯酰基－β－苯丙酰苯胺、合成及用途 |
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