CN1023559C - 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如下化学式(I)的喹诺酮羧酸衍生物的某种新颖的制备方法，其中R1为低级烷基，X为氯原子或溴原子，而Y为卤原子，所述的喹诺酮羧酸衍生物是合成抗菌剂的有效中间体。
Description
本发明涉及如下化学式（Ⅰ）的喹诺酮羧酸衍生物的某种新颖的制备方法，
其中R1为低级烷基，X为氯原子或溴原子，而Y为卤原子，所述的喹诺酮羧酸衍生物是合成医药化合物的有效中间体，尤其可用作合成抗菌剂的中间体。
我们发现在抗菌的喹诺酮羧酸类似物的8号位置上引入氯原子或溴原子可增加活性。
于是发现8-溴或8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-取代的氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸衍生物是有效的抗菌剂。
本发明方法的详细内容如下所示。
在室温至200℃，最好在100～150℃下使化学式为（Ⅱ）的其中R1为低级烷基、X为氯原子或溴原子而Y为卤原子的化合物
与等摩尔的或过量的原甲酸酯在乙酐（体积为其它试剂总体积的1～20倍）中反应数小时，从而得到化学式（Ⅲ）的化合物，
其中R2为低级烷基而R1，X和Y具有如上所述的含义。
化学式（Ⅲ）的化合物在诸如乙醇之类的溶剂中用环丙胺（等摩尔或过量）进行处理从而被转化成化学式（Ⅳ）的化合物，
其中R1，X和Y具有如上所述的含义。
在0～200℃最好在50～150℃下，并在诸如二噁烷、醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢噻吩砜之类的溶剂中用一种诸如氟化钠、氟化钾或氢化钠之类的合适碱对化学式（Ⅳ）的化合物进行处理一小时或数小时，从而得到化学式（Ⅰ）的化合物，
其中R1，X和Y具有如上所述的含义。
化学式（Ⅱ）的起始化合物也是新的，例如，它可由3，4-二氟苯胺通过以下示意图和实施例中所述的几个步骤得到。
以下实施例将对本发明作进一步说明，而不是对它的限制。
实施例1
乙基2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰）-3-乙氧基丙烯酸酯
在130～140℃下对乙基2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰）乙酸酯（4.20克）、乙基原甲酸酯（3.13克）和乙酐（3.60克）的混合物搅拌3小时，然后进行浓缩从而得到黄色油状体的目的化合物（5.03克）。
实施例2
乙基2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰）-3-环丙基氨基丙烯酸酯
在5～12℃下于10分钟内把环丙基胺（0.89克）在无水乙醇（7毫升）中的溶液滴加到乙基2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰）-3-乙氧基丙烯酸酯（5.03克）与无水乙醇（11毫升）所形成的溶液中，在低于5℃的温度下使该混合物静止30分钟。然后经过滤收集所生成的沉淀物，并用经过冷却的乙醇进行洗涤，从而得到白色粉状晶体的目的化合物（4，29克），其熔点为124～125℃。
对C15H13Cl2F2NO3进行分析（%），得计算值（实测值）为：C，49.48（49.65）;H，3.60（3.53）;N，3.85（3.85）。
实施例3
乙基8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯
在冰浴中于搅拌的条件下在乙基2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰）-3-环丙基氨基丙烯酸酯（1.80克）和无水二噁烷（5毫升）的溶液内分批加入55%的氢化钠/油（0.27克）。该混合物被搅拌30分钟，然后回流1小时。冷却后，使该反应混合物与冰水（10毫升）混合，并用氯仿萃取。有机层用水洗涤，再在无水硫酸钠上干燥，然后浓缩。残留物被溶解在醚中，滤掉不溶物质，然后对滤液加以浓缩。所生成
的残留物用甲醇进行再结晶，从而得到无色絮片体的目的化合物（0.83克），其熔点为153～154℃
对C15H12ClF2NO3进行分析（%），得计算值（实测值）为：C，54.98（55.03）;H，3.69（3.54）;N，4.27（4.28）
实施例4
乙基2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰）-3-乙氧基丙烯酸酯
在130℃的温度下对乙基3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰-乙酸酯（4.55克）、乙基原甲酸酯（2.96克）和乙酐（3.4克）的混合物搅拌3小时，然后进行浓缩，从而获得黄色油状体的目的化合物（5.23克）。
实施例5
乙基2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰）-3-环丙基氨基丙烯酸酯
在3～5℃的温度于18分钟内往乙基2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰）-3-乙氧基丙烯酸酯（5.23克）在无水乙醇（15毫升）中的溶液内加入环丙基胺（0.85克）在无水乙醇（5毫升）中的溶液。经2小时的搅拌后，使该混合物浓缩。然后通过经二氯甲烷-正己烷（1∶2）洗脱的硅胶色谱法对残留物加以提纯，再进一步用二氯甲烷-正己烷进行再结晶，从而得到无色絮片体的目的化合物（3.65克），其熔点为126～127℃。
对C15H13BrClF2NO3进行分析（%），得计算值（实测值）为：C，44.09（44.10）;H，3.21（3.14）;N，3.43（3.40）
实施例6
乙基8-溴-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯
在5分钟内往60%的氧化钠/油（0.5克）在无水二噁烷（36毫升）中的悬浮液内加入乙基2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰）-3-环丙基
氨基丙烯酸酯（3.65克）。在室温下对该混合物搅拌1小时，然后倒入冰水（60毫升）中。经过滤收集所生成的沉淀物，并用水进行充分的洗涤，再用醚洗涤，以及用二氯甲烷-正己烷进行再结晶，从而获得无色棱晶体的目的化合物（2.42克），其熔点为165～167℃。
对C15H12BrF2HNO3进行分析（%），得计算值（实测值）：C，48.41（48.61）;H，3.25（3.32）;N，3.76（3.76）。
在实施例1和4中，起始化合物是通过如下方法合成的。
参考例1
N-（3，4-二氟苯基）乙酰胺
在3，4-二氟苯胺（28.2克）中慢慢加入乙酐（30毫升）。静置30分钟后该反应混合物被倒入冰水（100毫升）中。经过滤收集所生成的沉淀物，并用水进行充分洗涤，从而获得了无色针状体的目的化合物（34.7克）其熔点为127～127.5℃
对C8H7F2NO进行分析（%），得计算值（实测值）为：C，56.14（56.15）;H，4.12（4.06）;N，8.18（8.00）
参考例2
4，5-二氟-2-硝基苯胺
在-1～3℃的温度于50分钟内并在冰-盐浴中搅拌的条件下把浓硝酸（比重为1.42，56毫升）滴加到N-（3，4-二氟苯基）乙胺（48克）在浓硫酸（140毫升）中的溶液内。在3～16℃下搅拌1.5小时后，把该反应混合物倒入冰水（560毫升）中。经过滤收集所生成的沉淀物，并用冷水进行充分洗涤，从而获得N-4，5-二氟-2-硝基苯基乙酰胺（55.3克）。
使N-（4，5-二氟-2-硝基苯基）乙酰胺（70克）在浓盐酸（110毫升）和乙醇（440毫升）中的溶液回流2小时。接着，该反应混合物被倒入冰水（1.5升）中，然后经过滤收集所生成的沉淀物，并用冷水进
行充分洗涤，从而获得黄色棱晶体的目的化合物（53.2克），其熔点为109～109.5℃
对C6H4F2N2O2进行分析（%），得计算值（实测值）为：C，41.39（41.29）;H，2.32（2.31）;N，16.09（15.96）。
参考例3
2-氯-3，4-二氟-6-硝基苯胺
在13～15℃的温度下于45分钟内把氯气以鼓泡方式通到4，5-二氟-2-硝基苯胺（20）克）在醋酸（200毫升）中的溶液内。然后把该反应混合物倒入冰水（500毫升）中并用二氯甲烷进行萃取。有机层用6%的碳酸钠水溶液并再用水进行充分洗涤，接着在无水硫酸钠上干燥，然后被浓缩。残留物通过经二氯甲烷-正己烷（1∶4）洗脱的硅胶色谱法加以提纯，并进一步用己烷进行重结晶，从而获得黄色针状的目的化合物（2.91克），其熔点为86～88℃。
对C6H3ClF2N2O2进行分析（%），得计算值（实测值）为：C，34.56（34.58）;H，1.45（1.37）;N，13.43（13.41）。
参考例4
2，3-二氯-4，5-二氟硝基苯
在46～55℃的温度下于9分钟内把亚硝酸叔丁酯（2.0克）滴加到无水氯化铜（2.2克）和2-氯3，4-二氟-6-硝基苯胺（2.63克）在无水乙腈（20毫升）中的混合物内。在同样的温度下搅拌13分钟后再把该反应混合物倒入冷的10%稀盐酸（20毫升）中，并用苯进行萃取。然后有机层再用盐酸并再用水进行充分洗涤，又在无水硫酸钠上干燥，并进行浓缩。。生成的残留物通过经二氯甲烷-正己烷（1∶5）洗脱的硅胶色谱法进行提纯，从而获得黄色油状体的目的化合物（2.47克）
核磁共振（在CDCl中的δ），7.75（dd，J＝7.0.8.8Hz）
参考例5
2，3-二氯-4，5-二氟苯胺
在50～60℃的温度并在剧烈搅拌的条件下把浓盐酸（0.4毫升）慢慢地加入铁粉（1.9克）在水（3毫升）中的悬浮液内。与乙醇（7毫升）混合后，又在54～66℃且20分钟内把2，3-二氯-4，5-二氟硝基苯在乙醇（3毫升）中的溶液滴入该悬浮液中。在同样的温度下搅拌4小时后，与苯相混合的该热反混合物被过滤，再用热乙醇（5毫升）和苯（20毫升）先后对不溶物质进行洗涤。把滤液和洗涤液混合起来并再与冰水相混合。所生成的有机层被收集，用水进行洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥，再进行浓缩。所生成的残留物通过经二氯甲烷-正己烷（1∶3）洗脱的硅胶色谱法加以提纯，从而获得无色针状体的目的化合物（0.89克），其熔点为94～97.5℃。
核磁共振（在CDCl中的δ），6.52（dd，J＝7.0，11.4Hz）
参考例6
2，3-二氯-4，5-二氟苯重氮四氟硼酸盐
在-15～0℃的温度于14分钟内并在剧烈搅拌的条件下把处于水（1毫升）中的亚硝酸钠（0.43克）加到2，3-二氯-4，5-二氟苯胺（0.88克）在42%氯硼酸（10毫升）中的悬浮液内。在同样的温度下搅拌3小时后，经过滤收集所生成的沉淀物，先用42%的氟硼酸后用醚进行洗涤，从而得到白色粉状晶体的目的化合物（0.66克），其熔点为211℃～（分解）。
红外线（KBr，cm-1），2300（CN）
参考例7
2，3-二氯-4，5-二氟苄腈
在10分钟内且在剧烈搅拌和室温条件下把2，3-二氯-4，5-二氟苯重氮四氟硼酸盐（0.65克）滴入到氰化亚铜（0.4克）、氰化钾（0.58克）和碳酸钠的水（10毫升）溶液中。该混合物被搅拌2.8小时后，
把苯（20毫升）加到该悬浮液中，接着对该混合物搅拌15分钟。经过滤收集不溶物质，并用苯进行洗涤。然后，该滤液与洗液相混合并用水进行洗涤，接着在无水硫酸钠上干燥，并再进行浓缩。所生成的残留物通过经二氯甲烷-正己烷（1∶3）洗脱的硅胶色谱法加以提纯，从而获得目的化合物（0.15克），其熔点为46.5～49.5℃。
核磁共振（在CDCl中的δ），7.49（dd，J＝7.3，8.6Hz）
红外线（KBr，cm-1），2260（CN）
质量m/e;207（M+），209（M++2），211（M++4），计算的分子量为207.99（C7HCl2F2N）
参考例8
2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰胺
在90～100℃的温度下对2，3-二氯-4，5-二氟苄腈（1.0克）在浓硫酸（2.5毫升）中的溶液搅拌30分钟，然后进行冷却。接着把残留物倒入冰水中并经过滤收集所生成的沉淀物，再用苯进行再结晶，从而得到无色针状体的目的化合物（0.51克），其熔点为153～155℃。
对C7H3Cl2F2NO 进行分析（%），得计算值（实测值）为：C，37.20（37.24）;H，1.34（1.33）;N，6.20（6.15）
参考例9
2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酸
在125～135℃的温度下对2，3-二氯-4，5-二氯苯甲酰胺（0.5克）和18N-硫酸（2.5毫升）的混合物搅拌9小时，然后把它倒入冰水中。静放过夜后经过滤收集所生成的沉淀物，用己烷苯进行再结晶，从而得到无色棱晶体的目的化合物（43克）。
对C7H2Cl2F2O2进行（%），得计算值（实测值）为：C，37.04（37.23）;H，0.89（0.93）
参考例10
2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰氯
对2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酸（9.3克）和二甲基酰胺（0.013毫升）在亚硫酰氯（40毫升）中的溶液回流2.5小时，然后进行浓缩。所生成的残留物在氮气氛中通过蒸馏进行提纯，从而获得淡黄色油状体的目的化合物（8.7克），其沸点为123～26℃/40毫米Hg。
核磁共振（在CDCl中的δ），7.89（dd，J＝7.5，9.7HZ）
参考例11
二乙基2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰）丙二酸盐
把镁屑（0.77克）和四氯化碳（0.4毫升）加到无水乙醇（5.3毫升）中。在20～40℃的温度下且在40分钟内往这搅拌着的悬浮液中滴入二乙基丙二酸盐（4.89克）和无水乙醇（8.5毫升）在甲苯（21.3毫升）中的溶液内。在50～60℃的温度下对该混合物冷却，接着在-18～13℃的温度下且在10分钟内把2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰氯（6.00克）在无水甲苯（7.1毫升）中的溶液滴入所生成的溶液中。然后在2小时内把该混合物逐步加热至室温，并且与含浓硫酸（1.1毫升）的冰水（17毫升）混合。接着，把所生成的有机层收集起来并用甲苯对水层进行萃取。以后用水对已混合的有机层进行洗涤，并在无水硫酸钠上干燥，再进行浓缩，从而得到淡黄色油状体的目的化合物（9.68克）
参考例12
乙基2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰）乙酸盐
往二乙基2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰）丙二酸盐（9.71克）在水（11.2毫升）中的乳液内加入对甲苯磺酸（11.2毫克），并在剧烈搅拌下回流3小时。冷却后用二氯甲烷对该反应混合物进行萃取。接着对有机层用7%的碳酸钠水溶液进行洗涤，然后用水进行洗涤。接着在无水碳酸钠上干燥并进行浓缩，残留物用正己烷进行再结晶，从而得到粉状晶体的目的化合物（4.24克），其熔点为52～53℃。
对C11H8Cl2F2O3进行分析（%），得计算值（实测值）为：C，44.47（44.59）;H2.71（2.65）
参考例13
2-溴-3，4-二氟-6-硝基苯胺
在50～56℃的温度下把溴（6.8克）滴入到4，5-二氟-2-硝基苯胺（3.7克）在醋酸（27毫升）中的溶液内，并进行2.5小时的搅拌。然后该反应混合物被倒入冰水（60毫升）中，经过滤收集所生成的沉淀物，再用水进行充分洗涤，获得了黄色棱晶体的目的化合物（4.7克），其熔点为105℃。
对C6H3BrF2N2O2进行分析（%），得计算值（实测值）为：C，28.48（28.62）;H，1.20（1.15）;N，11.07（11.00）
参考例14
3-溴-2-氯-4，5-二氟硝基苯
在51～56℃的温度下于5分钟内把亚硝酸叔丁酯（2.8克）滴入到无水氯化铜（3.1克）和2-溴-3，4-二氟-6-硝基苯胺（4.6克）在无水乙腈（30毫升）中的混合物内。在同样的温度下搅拌8分钟后，该反应混合物就被倒入到10%的冷稀盐酸（30毫升）中，并用苯进行萃取。有机层先用稀盐酸，然后再用水进行洗涤，又在无水硫酸钠上干燥，然后进行浓缩。所生成的残留物通过经二氯甲烷-正己烷（1∶5）洗脱的硅胶色谱法加以提纯，从而得到目的化合物（4.0克）。
核磁共振（在CDCl中的δ），7.79（d，J＝7.0，8.8Hz）
参考例15
3-溴-2-氯-4，5-二氟苯胺
在50～60℃的温度并在剧烈搅拌的条件下往铁粉（38.6克）在水（40毫升）中的悬浮液内慢慢地加入浓盐酸（5毫升）。与乙醇（100毫升）混合后，又在60～75℃的温度下且在30分钟内把3-溴-2-氯-4，5
-二氟硝基苯（58.8克）分批地加到该悬浮液中。经过70分钟搅拌后，对该热的反应混合物加以过滤，并先用热乙醇（30毫升）再用苯（100毫升）对不溶物进行洗涤。然后，将滤液与洗液相混合并再与冰水混合。所生成的有机层用水洗涤后就在无水硫酸钠上干燥，然后进行浓缩。所生成的残留物通过经二氯甲烷-正己烷（1∶1）洗脱的硅胶色谱法加以提纯后就获得了浅棕色棱晶体的目的化合物（34.5克），其熔点为83～86℃。
参考例16
3-溴-2-氯-4，5-二氟苯重氮四氟硼酸盐
在-9～1℃的温度且在剧烈搅拌的条件下并于40分钟内把亚硝酸钠（12克）在水（30毫升）中的溶液加到3-溴-2-氯-4，5-二氟苯胺（30.1克）在42%氟硼酯（180毫升）中的悬浮液内。经1.5小时的搅拌后再经过滤收集所生成的沉淀物，并先用42%的氟硼酸再用醚进行洗涤，从而得到浅黄色针状体的目的化合物（35.6克），其熔点为300℃。
红外线（KBr，cm-1）;2280（-N≡N+）
参考例17
3-溴-2-氯-4，5-二氟苄腈
在室温和剧烈搅拌的条件下于40分钟内把3-溴-2-氯-4，5-二氟苯重氮四氟硼酸盐（35.6克）分批地加到氰化亚铜（18.67克）、氰化钾（27.14克）和碳酸钠（5.52克）在水（200毫升）中的溶液内。该混合物被搅拌4.5小时后再把苯（250毫升）加到该悬浮液中，然后对该混合物搅拌25分钟。接着，经过滤收集不溶物质并用苯进行洗涤。将滤液与洗液混合并用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥后再进行浓缩。所生成的残留物通过经二氯甲烷-正己烷（1∶3）洗脱的硅胶色谱法加以提纯，再进一步用正己烷-二氯甲烷进行再结晶，从而得到浅黄色针状
体的目的化合物（10.9克），其熔点为71～7215℃
对C7HBrClF2N进行分析（%），得计算值（实测值）：C，33.31（33.22）;H，0.40（0.31）;N，5.55（5.48）
参考例18
3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酸
在100℃的温度下对3-溴-2-氯-4，5-二氟苄腈（9.8克）在浓硫酸（10毫升）中的溶液搅拌35分钟。冷却后再把18N的硫酸（50毫升）和水（10毫升）加到该反应混合物中。该反应混合物在100℃下搅拌4小时后就被倒入冰水（300毫升）中。经过滤收集所生成的沉淀物，用水进行充分洗涤后再用二氯甲烷-正己烷加以再结晶，从而得到了无色棱晶体的目的化合物（9.24克），其熔点为137.5～139.5℃
对C7H2BrClF2O2进行分析（%），得到计算值（实测值）为：C，30.97（30.96）;H，0.74（0.71）。
参考例19
3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯
对3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酸（9.0克）在亚硫酰氯（33毫升）中的溶液进行2.5小时的回流，然后进行浓缩。经蒸馏对所生成的残留物进行提纯后就得到了目的化合物（8.8克），其沸点为109℃/22毫米Hg
核磁共振（在CDCl中的δ），7.93（d，J＝7.5，9.7Hz）
参考例20
二乙基2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰）丙二酸盐
在20～25℃的温度并在25分钟内把二乙基丙二酸盐（4.65克）在无水甲苯（30毫升）中的溶液滴入乙氧基镁（3.93克）的悬浮液中。然后在50～60℃下对该混合物搅拌3小时，以后在丙酮-干冰浴中冷却。接着，在-16～0℃下且在25分钟内把3-溴-2-氯-4，5-二氟苯
甲酰氯（7.65克）在无水甲苯（15毫升）中的溶液滴入到所生成的溶液中。在0℃以下对该混合物进行2.5小时的搅拌，然后又在室温下进一步搅拌40分钟，这时又与含浓硫酸（1毫升）的冰水（15毫升）相混合。以后对所生成的有机层进行收集，并用甲苯对水层进行萃取。混合后的有机层用水洗涤，又在无水硫酸钠上干燥，再经浓缩后就获得了浅黄色油状体的目的化合物（11.44克）。
参考例21
乙基2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰）乙酸盐
往二乙基2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰）丙二酸（11.44克）在水（16毫升）中的乳浊液内加入对甲苯磺酸（15毫克），并用二氯甲烷对该反应混合物进行萃取。有机层用水洗涤，并使之在无水硫酸钠上干燥，再进行浓缩。残留物通过经二氯甲烷-正己烷（1∶1）洗脱的硅胶色谱法加以提纯后就获得了目的化合物（4.56克），其熔点为47～51℃
对C11H8BrClF2O3进行分析（%），得计算值（实测值）为：C，38.68（37.94）;H，2.36（2.19）。
Claims (1)
1、一种化学式为
其中R1为低级烷基、X为氯原子而Y为卤原子的化合物的制备方法，其特征包括使三烷基原甲酸酯与化学式为
其中R1、X和Y具有如上所述含义的化合物进行缩合，从而得到化学式为
其中R2为低级烷基、R1、X和Y具有如上所述含义的化合物，使化学式Ⅲ的化合物与环丙基胺进行反应，从而形成化学式为
其中R1、X和Y具有如上述含义的化合物，以及环化化学式(Ⅳ)的化合物。
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