CN1278253A - 取代的烷基胺或其盐的生产方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
一种生产通式(3)所代表的取代的烷基胺或其盐的方法,其特征是使一种通式(1)所代表的2－氨基苯硫酚衍生物的金属盐与通式(2)所代表的氨基酸－N－羧酸酐反应,然后使反应产物在酸性条件下环化。通过此方法,可以以2－氨基苯硫酚衍生物为原料,高产率且同时可保持优秀的操作性能地工业生产取代的烷基胺[典型地为1－(2－苯并噻唑基)烷基胺]或其盐。甚至当所要的取代的烷基胺是旋光活性的化合物时,也可以在不降低旋光活性原料的旋光纯度的情况下生产目的产物。
Description
技术领域
本发明涉及一种生产含有稠合杂环的取代的烷基胺或其盐的方法，该烷基胺可用作生产药物和农业化学药品的中间体。
背景技术
已知具有上述用途的含有稠合杂环的取代的烷基胺有下式所代表的1-(2-苯并噻唑基)烷基胺：
已知该化合物的一种合成方法是使2-氨基苯硫酚衍生物与氨基酸-N-羧酸酐进行缩合反应(参见JP-A-8-325235)。
然而，例如通过上述常规方法生产(RS)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的产率很低(34％)，而且2-氨基苯硫酚衍生物作为原料在空气中不稳定，会发出气味，因此工业上难以操作。
因此，还没有提出能高产率地从2-氨基苯硫酚衍生物合成1-(2-苯并噻唑基)烷基胺而且苯硫酚衍生物易于操作的工业用方法。
在这种现有技术情况下，完成本发明的目的是提供一种高产率地从2-氨基苯硫酚衍生物合成1-(2-苯并噻唑基)烷基胺或其盐而且苯硫酚衍生物易于操作的工业用方法。
本发明的公开
出人意料地发现，通过使用在空气中稳定的不发出气味因而易于工业操作的2-氨基苯硫酚衍生物的金属盐，使它与氨基酸-N-羧酸酐反应，然后在酸性条件下使反应产物环化，可以高产率地得到1-(2-苯并噻唑基)烷基胺或其盐。通过本发明人的进一步研究而完成了本发明。
在本发明中，通过提供下列发明[1]-[10]而达到了上述目的。[1]一种生产下列通式(3)所代表的取代的烷基胺或其盐的方法：
(其中X为H、卤素原子、烷基、烷氧基、氰基或硝基；n为1-4的整数；而R1和R2相互独立地为H或可以被苯基取代的烷基，并且可以一起形成一个5-或6-员环)，该方法包括使一种下列通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物的金属盐：(其中M为二价的金属原子；X如上所定义；而n如上所定义)与下列通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐反应：
(其中R1和R2如上所定义)，然后使反应产物在酸性条件下环化。[2][1]的生产取代的烷基胺或其盐的方法，其中使通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金属盐与通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐在酰胺型非质子性极性溶剂中进行反应。[3][1]或[2]的生产取代的烷基胺或其盐的方法，其中通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物的金属盐是Ib或IIb族金属的盐。[4][3]的生产取代的烷基胺或其盐的方法，其中通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物的金属盐是锌盐。[5][1]或[2]的生产取代的烷基胺或其盐的方法，其中通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐是DL-丙氨酸-N-羧酸酐、D-丙氨酸-N-羧酸酐或L-丙氨酸-N-羧酸酐。[6][1]或[2]的生产取代的烷基胺或其盐的方法，其中使通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金属盐与通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐在-50-60℃范围的温度下进行反应。[7][1]或[2]的生产取代的烷基胺或其盐的方法，其中使通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金属盐与通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐在-30-10℃范围的温度下进行反应。[8]下列通式所代表的1-(6-卤代-2-苯并噻唑基)乙胺的(取代的)苯磺酸盐：
(其中Y为卤素原子)[9][8]中所述的(取代的)苯磺酸盐，其中取代的苯磺酸是对甲苯磺酸。[10][8]或[9]中所述的(取代的)苯磺酸盐，其中Y是氟原子。
[8]-[10]中所述的1-(6-卤代-2-苯并噻唑基)乙胺的(取代的)苯磺酸盐包括纯粹是R-构型的旋光异构体、纯粹是S-构型的旋光异构体、外消旋体和任意比例的不同的旋光活性化合物(R-构型和S-构型)的混合物。实现本发明的最佳方式
下面详细描述本发明。
在本发明的方法中，首先使下列通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金属盐：
与通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐反应。
在上述反应中用作原料的2-氨基苯硫酚衍生物金属盐可以是任何通式(1)所代表的化合物，没有任何其它限制。式中，M是二价的金属原子，该金属原子的例子为二价的过渡金属原子或碱土金属原子，例如锌，铜、镍、镁、钙等。优选Ib或IIb族金属，特别优选锌。
在式(1)中，X为H原子；卤素原子，包括氯、氟、溴或碘；含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等；烷氧基(-O-烷基)，其中烷基部分是上述的烷基；氰基；或硝基。X键合的位点没有限制；而n是1-4的整数，是指与式(1)的芳环键合的X的数目。
可以提到的具有上述定义的M，X和n并用作上述反应的原料的通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金属盐例如为双(2-氨基苯硫酚)锌盐、双(6-氟-2-氨基苯硫酚)锌盐、双(6-氯-2-氨基苯硫酚)锌盐、双(5-氟-2-氨基苯硫酚)锌盐、双(5-氟-2-氨基苯硫酚)铜盐、双(5-氟-2-氨基苯硫酚)镍盐、双(5-氟-2-氨基苯硫酚)镁盐、双(5-氟-2-氨基苯硫酚)钙盐、双(5-溴-2-氨基苯硫酚)锌盐、双(5-氯-2-氨基苯硫酚)锌盐、双(5-甲基-2-氨基苯硫酚)锌盐、双(5-甲氧基-2-氨基苯硫酚)锌盐、双(4-氟-2-氨基苯硫酚)锌盐、双(4-氯-2-氨基苯硫酚)锌盐、双(4-氰基-2-氨基苯硫酚)锌盐、双(4-硝基-2-氨基苯硫酚)锌盐、双(4-甲基-2-氨基苯硫酚)锌盐、双(4，5-二氟-2-氨基苯硫酚)锌盐、双(3-氟-2-氨基苯硫酚)锌盐、双(3-溴-2-氨基苯硫酚)锌盐、双(3-氯-2-氨基苯硫酚)锌盐和双(3-甲基-2-氨基苯硫酚)锌盐。工业上最常用的是锌盐，而且就产率来说也优选锌盐。
对得到通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金属盐的方法也没有任何限制。例如，可以容易地按照JP-A-6-145158中所述的方法，通过用氢氧化钾水解相应的2-氨基苯并噻唑衍生物，然后使水解产物与下列反应式中所示的金属盐反应：(其中M，X和n如上所定义)高产率地生产2-氨基苯硫酚衍生物金属盐。
反应中所用的另一种原料—下列通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐：
可以是通式(2)所代表的任何化合物且没有其它限制。在通式(2)所代表的化合物中，氨基酸部分可以是旋光活性的化合物、任意比例的不同的旋光活性化合物的混合物或外消旋体。本发明方法所得到的取代的烷基胺化合物具有与生产通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐时用作原料的氨基酸同样的立体结构和旋光纯度。
在式(2)中，R1和R2相互独立地为H原子或烷基。烷基可以是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其具体的例子为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。R1和R2可以一起成为三亚乙基、四亚乙基等，还可以与氨基酸骨架一起形成5-或6-员环。
作为具有上述定义的R1和R2的可以用作上述反应的原料的通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐，可以提到的例子是甘氨酸-N-羧酸酐、DL-丙氨酸-N-羧酸酐、D-丙氨酸-N-羧酸酐、L-丙氨酸-N-羧酸酐、DL-缬氨酸-N-羧酸酐、D-缬氨酸-N-羧酸酐、L-缬氨酸-N-羧酸酐、DL-苯丙氨酸-N-羧酸酐、D-苯丙氨酸-N-羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-羧酸酐、DL-苯甘氨酸-N-羧酸酐、D-苯甘氨酸-N-羧酸酐、L-苯甘氨酸-N-羧酸酐、DL-脯氨酸-N-羧酸酐、D-脯氨酸-N-羧酸酐、L-脯氨酸-N-羧酸酐、DL-丙氨酸-N-甲基-N-羧酸酐、D-丙氨酸-N-甲基-N-羧酸酐和L-丙氨酸-N-甲基-N-羧酸酐。
当按照本发明方法得到的取代的烷基胺或其盐用作生产后面所述的农用或园林用杀真菌剂时，氨基酸-N-羧酸酐优选为DL-丙氨酸-N-羧酸酐、D-丙氨酸-N-羧酸酐、L-丙氨酸-N-羧酸酐。
对于得到通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐的方法也没有特别的限制。例如氨基酸-N-羧酸酐可以很容易地按照J.Org.Chem.，Vol.53，p.836(1988)中所述的方法，通过使相应的氨基酸衍生物与碳酰氯反应来生产。
在2-氨基苯硫酚衍生物金属盐与氨基酸-N-羧酸酐的反应中，通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐的使用量优选为2.0-2.6摩尔/摩尔通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金属盐。在该反应中，氨基酸-N-羧酸酐可以以干态或湿态方式使用，例如用在生产中使用反应溶剂(如四氢呋喃)或者在重结晶期间使用有机溶剂弄湿。
上述反应中所用的溶剂可以是非质子性极性溶剂。它可以是能溶解通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金属盐而且不与氨基酸-N-羧酸酐反应的任何非质子性极性溶剂。这种溶剂的具体例子包括酰胺型非质子性极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、1，1，3，3-四甲基脲等；含硫的非质子性极性溶剂，例如环丁砜、二甲基亚砜等；和六甲基磷酰三胺。其中优选使用酰胺型非质子性极性溶剂。
上述溶剂可以单独使用或者以两种或多种的混合物形式使用。当所用溶剂的熔点高于反应温度时，优选使溶剂与(例如)一种酰胺型非质子性极性溶剂混合使其在反应温度下成为液体(将在后面描述)，并使用这样的混合物。溶剂的使用量优选为300-20,000mL/摩尔2-氨基苯硫酚衍生物金属盐原料。
从产率方面考虑，使用非极性或极性低的溶剂(例如氯代苯)代替上述溶剂并且使用相转移催化剂进行双相反应是不利的，而且事实上选择这样一种反应的重要性是很低的(参见比较参考实施例1和2)。
上述反应的温度为-50-60℃，优选为-30-10℃。反应时间通常为0.5-12小时。反应可以在常压下进行，通过把通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金属盐与一种溶剂混合，在给定温度下向混合物中加入通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐，并搅拌混合物来进行反应。通常不需要加压。
在本发明的方法中，在上述反应之后进行环化反应。在通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金属盐与通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐反应之后，可以通过向反应混合物中加入一种酸、一种酸的水溶液或酸的水合物来进行环化反应。
环化反应中所用的酸可以是无机酸或有机酸。无机酸例如可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和高氯酸。有机酸例如可以为(取代的)苯磺酸如对甲苯磺酸、对氯苯磺酸、苯磺酸、2，4-二氯苯磺酸等；和(取代的)甲磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸等。
酸的使用量可以为0.5-6.0摩尔，优选为2.0-5.0摩尔/摩尔通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金属盐。当以水溶液形式把酸加入反应体系中时，水的用量可以是0-5,000ml，优选为0-1,000ml/摩尔通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金属盐。
环化反应的温度为-30-60℃，优选为-10-10℃。反应时间通常为0.5-6小时。反应可以在常压下在给定温度下进行，通过加入一种酸、一种酸的水溶液或酸的水合物，并且搅拌混合物来进行反应。通常不需要加压。
在本发明的方法中，环化反应之后，所要的取代的烷基胺以与环化反应中所用的酸形成的盐形式存在，因此通过蒸馏除去溶剂可以取出盐形式的取代的烷基胺。或者，可能在环化反应之后把碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)的水溶液加入反应混合物中，使取代的烷基胺的氨基游离出来，然后用有机溶剂萃取，分离出游离形式的取代的烷基胺。
当由环化反应中所用的酸形成的取代的烷基胺的盐可结晶性低时，可能把取代的烷基胺的氨基游离出来，然后用有机溶剂萃取，然后把游离形式的取代的烷基胺转变为与一种不同于环化反应所用的酸的酸的盐，取出这种新盐。
如前面所述，用本发明的方法得到的取代的烷基胺其立体结构(绝对构型)和旋光纯度与用作生产通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐的原料的氨基酸相同。然而，当所要的取代的烷基胺是一种旋光活性的混合物时，优选以盐形式把所要的取代的烷基胺分离出来，以避免例如后处理中异构化引起的旋光纯度的降低。从安全性方面考虑，特别优选分离具有高结晶度的(取代的)苯磺酸盐(例如对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐)形式的。因此，由于上述原因和从操作方面考虑，选择对甲苯磺酸或苯磺酸为典型代表的(取代的)苯磺酸作为环化反应中所用的酸是有利的。因此，可以生产下列通式(3)所代表的取代的烷基胺或其盐：
(其中X，N，R1和R2如上所定义)。
可以提到的这样的取代的烷基胺的例子为：(2-苯并噻唑基)甲胺、(6-氟-2-苯并噻唑基)甲胺、(RS)-1-(2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(2-苯并噻唑基)乙胺、(S)-1-(2-苯并噻唑基)乙胺、(RS)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺、(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(4-氯-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(5-氯-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(6-氯-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(6-溴-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(4-甲基-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(6-甲基-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(5-氰基-2-苯并噻唑基)乙胺、(R)-1-(5-硝基-2-苯并噻唑基)乙胺、(RS)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙胺、(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙胺、(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙胺、(RS)-1-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙胺、(R)-1-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙胺、(S)-1-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙胺、(RS)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)苄胺、(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)苄胺、(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)苄胺、(RS)-2-(6-氟-2-苯并噻唑基)吡咯烷、(R)-2-(6-氟-2-苯并噻唑基)吡咯烷、(S)-2-(6-氟-2-苯并噻唑基)吡咯烷；其无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐等；及其有机酸盐例如对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、2，4-二氯苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐等。
在这些化合物中，优选下式所代表的1-(6-卤代-2-苯并噻唑基)乙胺的(取代的)苯磺酸盐：
因为如上所述，它是高度可结晶的，并且特别优选对甲苯磺酸盐。在上式中，当取代的烷基胺用作生产农用或园艺用杀真菌剂的中间体时，Y(为卤素原子)优选为氟原子。
用本发明的方法得到的通式(3)所代表的取代的烷基胺是非常有用的生产农用或园艺用杀真菌剂的中间体(如后面所述)(JP-A-8-176115)。
以下，通过实施例对本发明的方法作更具体的描述。实施例1
向30ml N，N-二甲基乙酰胺中加入1.75g(0.005mol)双(5-氟-2-氨基苯硫酚)锌盐。在氮气流中把混合物冷却到-10℃。在该温度下加入1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐。混合物在-13℃至-10℃下搅拌3小时。然后在5℃或以下滴入18g 5％的盐酸水溶液。滴加完毕后，在5℃或以下搅拌1小时。使用绝对校正方法，通过高效液相色谱分析所得的反应混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐计，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的产率为99.1％。在反应完成后，加入6g 24％的氢氧化钠水溶液，使混合物的pH达到10或更高。过滤除去不溶物，向滤液中加入水和甲苯进行萃取。所得的甲苯层通过无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到1.91g(0.00973mol)(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺。以D-丙氨酸-N-羧酸酐计，分离的产率为97.3％。通过高效液相色谱，使用手性柱测定的产物的旋光纯度为99.8％e.e。顺提一句，用于合成D-丙氨酸-N-羧酸酐的D-丙氨酸的旋光纯度是99.8％e.e。实施例2
除了用50ml N，N-二甲基甲酰胺代替30ml N，N-二甲基乙酰胺外，按照与实施例1相同的方式进行操作。操作完成后，使用绝对校正方法，通过高效液相色谱分析反应混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐计，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的产率为95.8％。按照与实施例1相同的方式进行后处理，得到1.85g(0.00942mol)(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺。分离产率为94.2％。实施例3
除了用15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮代替30ml N，N-二甲基乙酰胺外，按照与实施例1相同的方式进行操作。操作完成后，使用绝对校正方法，通过高效液相色谱分析反应混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐计，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的产率为92.9％。按照与实施例1相同的方式进行后处理，得到1.80g(0.00915mol)(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺。分离产率为91.5％。实施例4
除了用20ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)代替30ml N，N-二甲基乙酰胺外，按照与实施例1相同的方式进行操作。操作完成后，使用绝对校正方法，通过高效液相色谱分析反应混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐计，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的产率为96.1％。实施例5
除了用1.01g(0.01mol)甘氨酸-N-羧酸酐代替1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐外，按照与实施例1相同的方式进行操作。按照与实施例1相同的方式进行后处理，得到1.67g(0.00916mol)(6-氟-2-苯并噻唑基)甲胺。以甘氨酸-N-羧酸酐计，分离产率为91.6％。实施例6
除了用1.71g(0.005mol)双(3-甲基-2-氨基苯硫酚)锌盐代替1.75g(0.005mol)双(5-氟-2-氨基苯硫酚)锌盐外，按照与实施例1相同的方式进行操作。按照与实施例1相同的方式进行后处理，得到1.81g(0.00941mol)(R)-1-(4-甲基-2-苯并噻唑基)乙胺。以D-丙氨酸-N-羧酸酐计，分离产率为94.1％。通过高效液相色谱，使用手性柱测定的产物的旋光纯度为99.8％e.e。顺便提一句，用于合成D-丙氨酸-N-羧酸酐的D-丙氨酸的旋光纯度是99.8％e.e。实施例7
除了用1.71g(0.005mol)双(3-甲基-2-氨基苯硫酚)锌盐代替1.75g(0.005mol)双(5-氟-2-氨基苯硫酚)锌盐外以及用1.01g(0.01mol)甘氨酸-N-羧酸酐代替1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐外，按照与实施例1相同的方式进行操作。按照与实施例1相同的方式进行后处理，得到1.05g(0.00929mol)(4-甲基-2-苯并噻唑基)乙胺。以D-丙氨酸-N-羧酸酐计，分离产率为92.9％。实施例8
除了用1.42g(0.01mol)L-缬氨酸-N-羧酸酐代替1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐外，按照与实施例1相同的方式进行操作。按照与实施例1相同的方式进行后处理，得到2.15g(0.00956mol)(S)-1-(6-氟基-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙胺。以L-缬氨酸-N-羧酸酐计，分离产率为95.6％。通过高效液相色谱，使用手性柱测定的产物的旋光纯度为99.7％e.e。顺便提一句，用于合成L-缬氨酸-N-羧酸酐的L-缬氨酸的旋光纯度是99.7％e.e。实施例9
除了用1.42g(0.01mol)L-缬氨酸-N-羧酸酐代替1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐以及用1.71g(0.005mol)双(3-甲基-2-氨基苯硫酚)锌盐代替1.75g(0.005mol)双(5-氟-2-氨基苯硫酚)锌盐外，按照与实施例1相同的方式进行操作。按照与实施例1相同的方式进行后处理，得到2.07g(0.00941mol)(S)-1-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-2-甲基丙胺。以L-缬氨酸-N-羧酸酐计，分离产率为94.1％。实施例10
除了用1.74g(0.005mol)双(5-氟-2-氨基苯硫酚)铜盐代替1.75g(0.005mol)双(5-氟-2-氨基苯硫酚)锌盐以及用30ml 1-甲基-2-吡咯烷酮代替30ml N，N-二甲基乙酰胺外，按照与实施例1相同的方式进行操作。操作完成后，使用绝对校正方法，通过高效液相色谱分析反应混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐计，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的产率为62.5％。实施例11
除了使1.75g(0.005mol)双(5-氟-2-氨基苯硫酚)锌盐与1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐在0℃下进行反应外，按照与实施例1相同的方式进行操作。操作完成后，使用绝对校正方法，通过高效液相色谱分析反应混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐计，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的产率为72.0％。实施例12
除了使1.75g(0.005mol)双(5-氟-2-氨基苯硫酚)锌盐与1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐在-30℃下进行反应外，按照与实施例1相同的方式进行操作。操作完成后，使用绝对校正方法，通过高效液相色谱分析反应混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐计，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的产率为95.7％。实施例13
把69g(0.197mol)双(5-氟-2-氨基苯硫酚)锌盐与700ml N，N-二甲基乙酰胺的混合物冷却到-10℃，加入40g(0.347mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐。在-10℃下搅拌混合物3小时。当内部温度维持在30℃或以下时，分小批量加入126g(0.662mol)对甲苯磺酸一水合物。在室温下搅拌反应混合物1小时，在80℃或以下及真空下除去水和N，N-二甲基乙酰胺。向残留物中加入700ml热水和74g(0.389mol)对甲苯磺酸一水合物。加热回流混合物直到固体完全溶解，得到均匀的溶液。使溶液静置并冷却到室温，(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺对甲苯磺酸盐以白色结晶沉淀出来。过滤收集结晶并干燥，产量为95g(产率：70％)。
熔点：242℃(分解了)
[α]D 25＝+7.09(CH3OH，c＝1.03)。
使上述得到的(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺对甲苯磺酸盐与氢氧化钠水溶液反应，把胺释放出来，用高效液相色谱(旋光活性柱＝Chiral Cell OD，由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产)处理反应混合物。结果表明，释出的(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的旋光纯度为98％e.e。实施例14
把28.8g(0.082mol)双(5-氟-2-氨基苯硫酚)锌盐溶于400ml N，N-二甲基乙酰胺中。把溶液冷却到-10℃，加入24.5g(0.213mol)L-丙氨酸-N-羧酸酐。在-10℃下搅拌混合物3小时。加入72.3g(0.380mol)对甲苯磺酸一水合物，在室温下搅拌反应混合物1小时，然后，维持该混合物在80℃或以下，真空下浓缩混合物。向残留物中加入4g(0.021mol)对甲苯磺酸一水合物溶于200ml热水的溶液。加热搅拌混合物直到固体完全溶解。当反应物变为均匀的溶液时，停止加热，把反应混合物冷却到室温。结果，(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺对甲苯磺酸盐以白色结晶沉淀出来。过滤收集结晶并干燥，产量为52.5g(产率：88.6％)。
熔点：242℃(分解了)
[α]D 25＝-6.85(CH3OH，c＝1.007)。
使上述得到的(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺对甲苯磺酸盐与氢氧化钠水溶液反应，把胺释放出来，用高效液相色谱(旋光活性柱＝Chiral Cell OD，由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产)处理离反应混合物。结果表明，释出的(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的旋光纯度为99.7％e.e。比较参考实施例1
向50ml氯苯中加入1.75g(0.005mol)双(5-氟-2-氨基苯硫酚)锌盐和0.32g(0.001mol)四丁基溴化铵。在氮气流中把混合物冷却到0℃。在该温度下加入1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐。混合物在0℃下搅拌3小时。然后在5℃或以下滴入18g 5％的盐酸水溶液。滴加完毕后，在5℃或以下搅拌混合物1小时。使用绝对校正方法，通过高效液相色谱分析反应混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐计，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的产率为8.3％。比较参考实施例2
向50ml氯苯中加入1.75g(0.005mol)双(5-氟-2-氨基苯硫酚)锌盐、0.32g(0.001mol)四丁基溴化铵和1.20g(0.02mol)乙酸。在氮气流中把混合物冷却到0℃。在该温度下加入1.14g(0.01mol)D-丙氨酸-N-羧酸酐。混合物在0℃下搅拌3小时。然后在5℃或以下滴入18g 5％的盐酸水溶液。滴加完毕后，在5℃或以下搅拌混合物1小时。使用绝对校正方法，通过高效液相色谱分析反应混合物，表明以D-丙氨酸-N-羧酸酐计，形成(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺的产率为31.4％。参考实施例1
把18.9g(0.093mol)N-异丙氧基羰基-L-缬氨酸溶于500ml甲苯中，把溶液冷却到-5℃。在-5℃下滴加23.0g(0.233mol)N-甲基吗啉和12.7g(0.093mol)氯代碳酸异丁基酯。在-5℃下一次性加入17.4g(0.047mol)(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺对甲苯磺酸盐。在同样的温度下搅拌混合物0.5小时，然后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入300ml水。把混合物加热到70℃以溶解固体。分离出甲苯层，用热水洗涤，然后冷却，有固体沉淀出来。过滤收集固体并干燥，得到23.7g(产率：70％){(S)-1-[(R)-1-(6-氟苯并噻唑-2-基)乙基氨基甲酰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸异丙基酯。通过IR分析和NMR分析并与真实物质比较来证实和鉴定所得的化合物的结构。
熔点：172-173℃
纯度：99.7％(高效液相色谱)
旋光纯度：99.6％d.e.参考实施例2
把10.2g(0.05mol)N-异丙氧基羰基-D-缬氨酸溶于500ml甲苯中。在-5℃下滴加12.4g(0.0125mol)N-甲基吗啉和6.8g(0.05mol)氯代碳酸异丁基酯。在-5℃下加入18.3g(0.05mol)(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺对甲苯磺酸盐。按照与参考实施例1同样的方式进行反应和后处理，过滤固体的甲苯悬浮液，收集固体。用索氏提取器抽提固体1星期，浓缩提取液，得到一种固体。固体在甲苯中重结晶，得到11.6g(产率：62.7％){(R)-1-[(R)-1-(6-氟苯并噻唑-2-基)乙基氨基甲酰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸异丙基酯。通过IR分析和NMR分析并与真实物质比较来证实和鉴定所得的化合物的结构。
熔点：244-246℃
纯度：99.5％(高效液相色谱)
旋光纯度：99.2％d.e.参考实施例3
把13.4g(0.066mol)N-异丙氧基羰基-L-缬氨酸溶于250ml甲苯中。加入14.3g(0.144mol)N-甲基吗啉，然后在-10℃下滴加8.6g(0.063mol)氯代碳酸异丁基酯。加入22g(0.06mol)(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺对甲苯磺酸盐。按照与参考实施例1同样的方式进行反应和后处理，在70℃下过滤固体的甲苯悬浮液，收集固体。用水和甲苯洗涤固体并干燥，得到18.5g(产率：81.1％){(S)-1-[(S)-1-(6-氟苯并噻唑-2-基)乙基氨基甲酰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸异丙基酯。通过IR分析和NMR分析并与真实物质比较来证实和鉴定所得的化合物的结构。
熔点：242-245℃
纯度：99.4％(高效液相色谱)
旋光纯度：99.5％d.e.参考实施例4
把13.4g(0.066mol)N-异丙氧基羰基-D-缬氨酸溶于250ml甲苯中。加入14.3g(0.144mol)N-甲基吗啉，然后在-10℃下滴加8.6g(0.063mol)氯代碳酸异丁基酯。加入22g(0.06mol)(S)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺对甲苯磺酸盐。按照与参考实施例1同样的方式进行反应和后处理，趁热过滤热的甲苯溶液，除去不溶物。冷却滤液，沉淀出结晶。过滤收集结晶并干燥，得到15.8g(产率：69.3％){(R)-1-[(S)-1-(6-氟苯并噻唑-2-基)乙基氨基甲酰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸异丙基酯。通过IR分析和NMR分析并与真实物质比较来证实和鉴定所得的化合物的结构。
熔点：179-180℃
纯度：100％(高效液相色谱)
旋光纯度：100％d.e.
工业实用性
本发明提供一种以2-氨基苯硫酚衍生物为原料，高产率高可操作性地工业生产取代的烷基胺[典型地为1-(2-苯并噻唑基)烷基胺]或其盐的方法。在本发明的方法中，甚至当所要的取代的烷基胺是旋光活性的化合物时，也可以在不降低所用旋光活性原料的旋光纯度的情况下生产目的产物。
本发明还提供一种取代的烷基胺盐，该烷基胺盐可用于生产农用或园艺用杀真菌剂的中间体(参见JP-A-8-176115)，而且容易结晶、稳定，例如为1-(6-卤代-2-苯并噻唑基)乙胺对甲苯磺酸盐。
Claims (10)
1.一种生产下列通式(3)所代表的取代的烷基胺或其盐的方法：
(其中X为H原子、卤素原子、烷基、烷氧基、氰基或硝基；n为1-4的整数；而R1和R2相互独立地为H原子或可以被苯基取代的烷基，并且可以一起形成一个5-或6-员环)，该方法包括使一种下列通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物的金属盐：
(其中M为二价的金属原子；X如上所定义；而n如上所定义)与下列通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐反应：
(其中R1和R2如上所定义)，然后使反应产物在酸性条件下环化。
2.权利要求1的生产取代的烷基胺或其盐的方法，其中使通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金属盐与通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐在酰胺型非质子性极性溶剂中进行反应。
3.权利要求1或2的生产取代的烷基胺或其盐的方法，其中通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物的金属盐是Ib或IIb族金属的盐。
4.权利要求3的生产取代的烷基胺或其盐的方法，其中通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物的金属盐是锌盐。
5.权利要求1或2的生产取代的烷基胺或其盐的方法，其中通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐是DL-丙氨酸-N-羧酸酐、D-丙氨酸-N-羧酸酐或L-丙氨酸-N-羧酸酐。
6.权利要求1或2的生产取代的烷基胺或其盐的方法，其中使通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金属盐与通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐在-50到60℃范围的温度下进行反应。
7.权利要求1或2的生产取代的烷基胺或其盐的方法，其中使通式(1)所代表的2-氨基苯硫酚衍生物金属盐与通式(2)所代表的氨基酸-N-羧酸酐在-30到10℃范围的温度下进行反应。
8.下列通式所代表的1-(6-卤代-2-苯并噻唑基)乙胺的(取代的)苯磺酸盐：
(其中Y为卤素原子)
9.权利要求8的(取代的)苯磺酸盐，其中(取代的)苯磺酸是对甲苯磺酸。
10.权利要求8或9的(取代的)苯磺酸盐，其中Y是氟原子。
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