WO1999016759A1

WO1999016759A1 - Procede de production d'alkylamines substituees ou de leurs sels

Info

Publication number: WO1999016759A1
Application number: PCT/JP1998/004284
Authority: WO
Inventors: Kazuto Umezu; Shuji Taniguchi; Mahito Ogawa; Hidetaka Hiyoshi
Original assignee: Ihara Chemical Industry Co., Ltd.
Priority date: 1997-10-01
Filing date: 1998-09-24
Publication date: 1999-04-08
Also published as: TW472049B; KR100543364B1; CZ298472B6; EP1026163A4; ES2257816T3; EP1026163B1; KR20010030821A; EP1026163A1; CA2305580C; DE69833951T2; AU745355B2; ATE535516T1; IL135388A; CZ301041B6; EP1440970A1; CA2305580A1; US6197969B1; DE69833951D1; IL135388A0; CN100381430C

Description

明細書置換アルキルアミン又はその塩の製造方法技術分野

本発明は、医 ·農薬の中間体として有用な、縮合へテロ環を有する置換アルキルァミン又はその塩の製造方法に関する。背景技術

これまでに、上記のように有用な縮合へテロ環を有する置換アルキルアミンとしては、式

で表される 1 _ ( 2—べンゾチアゾリル）アルキルァミンが知られており、その合成法としては、 2 _アミノチォフエノール誘導体とアミノ酸— N—カルボキシ無水物との縮合反応による方法が知られている（特開平 8— 3 2 5 2 3 5号公報参照）。しかしながら、この従来方法による、例えば（R S ) - 1 - ( 6 —フルオロー 2 一べンゾチアゾリル）ェチルァミンの収率は、 3 4 %と低いものであり、しかも、原料の 2—アミノチォフエノール誘導体は、空気中で不安定であるばかりか、臭気を発生するという問題もあり、工業的には取り扱いの困難な化合物であるという難点があった。

即ち、上記 2 _アミノチォフエノール誘導体から、工業的に、取り扱い容易に、且つ、高収率に、上記 1一（2—ベンゾチアゾリル）アルキルアミンを合成する方法は提案されていなかったのである。本発明は、このような従来技術の現状に鑑み、上記 2—アミノチォフエノール誘導体から、工業的に、取り扱い容易に、且つ、高収率に、上記 1一（2—べンゾチァゾリル）アルキルァミン及びその塩を製造する方法を提供することを課題としてなされた。発明の開示

本発明者らは、従来方法の問題点を解決するために鋭意研究を重ねた結果、意外にも、空気中で安定で臭気を発生することもなく、従って工業的な取り扱いが容易な 2—アミノチォフエノール誘導体の金属塩を用いて、これをアミノ酸— N—カルポキシ無水物と反応させた後、酸性条件下で環化することにより、高収率で 1一（2 一べンゾチアゾリル）アルキルアミン及びその塩が得られることを見出し、更に研究を続けた結果、本発明を完成した。

即ち、本発明は、下記〔1〕乃至〔1 0〕に記載の発明を提供することによって、上記課題を解決したものである。

〔1〕一般式（1 )

(式中、 Mは 2価の金属原子を示し、 Xは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シァノ基又はニトロ基を示し、 nは 1から 4の整数を示す。）で表される 2—アミノチォフエノール誘導体金属塩と、一般式（2 ) R¹

(式中、 R ¹ R ²は各々独立にフエニル基で置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を示すが、 R ¹と R ²は一緒になつて 5〜 6員環を形成してもよい。 ) で表されるアミノ酸一 N—力ルポキシ無水物とを反応させた後、酸性条件下で環化することを特徴とする、一般式（3 )

(式中、 X、 n、 R R ²は前記と同じ意味を示す。）

で表される置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。

〔2〕一般式（1 ) で表される 2—アミノチォフエノール誘導体金属塩と、一般式 ( 2 )で表されるアミノ酸— N—カルポキシ無水物との反応を、アミド系非プロトン性極性溶媒中で行う〔1〕に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。

〔3〕一般式（1 ) で表される 2—アミノチォフエノール誘導体金属塩が、 I b族若しくは I I b族金属の塩である〔1〕又は〔2〕に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。

〔4〕一般式（1 ) で表される 2—アミノチォフエノール誘導体金属塩が、亜鉛塩である〔3〕に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。

〔5〕一般式（2 ) で表されるアミノ酸一 N—カルボキシ無水物が、 D L—ァラニン— N—カルボキシ無水物、 D—ァラニン一 N—力ルポキシ無水物又は L—ァラニンー N—力ルポキシ無水物である〔1〕又は〔2〕に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。〔6〕一般式（1 ) で表される 2—アミノチォフエノール誘導体金属塩と、一般式 ( 2 )で表されるアミノ酸— N—カルボキシ無水物との反応を、 ― 5 0〜6 0 °Cの温度範囲で行う〔1〕又は〔2〕に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。

〔7〕一般式（1 ) で表される 2—アミノチオフエノ一ル誘導体金属塩と、一般式 ( 2 )で表されるアミノ酸— N—力ルポキシ無水物との反応を、一 3 0〜1 0 °Cの範囲で行うものである〔1〕又は〔2〕に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。

〔8〕式

(式中、 Υは八ロゲン原子を示す。）

で表される 1 _ ( 6—ハロゲノー 2—べンゾチアゾリル）ェチルァミンの、（置換）ベンゼンスルホン酸塩。

〔9〕置換）ベンゼンスルホン酸が ρ—トルエンスルホン酸である〔8〕に記載の

(置換）ベンゼンスルホン酸塩。

〔1 0〕 Υがフッ素原子である請求項〔8〕又は〔9〕に記載の（置換）ベンゼンスルホン酸塩。

尚、上記〔8〕乃至〔1 0〕に記載の 1一（6 _ハロゲノー 2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミンの（置換）ベンゼンスルホン酸塩とは、 R体及び S体の純粋な光学異性体、ラセミ体、及び、異なる光学活性体（R体、 S体）の任意の割合の混合物を包含するものである。発明を実施するための最良の形態

以下に、本発明を詳細に説明する。本発明方法では、まず、一般式（1 )

で表される 2 _アミノチォフエノール誘導体金属塩と、一般式（2 ) で表されるァミノ酸一 N—カルボキシ無水物を反応させる。

当反応で原料として使用する 2—アミノチオフエノール誘導体金属塩は、一般式 ( 1 )で表される化合物であればよく、特に制限されない。式中の Mは 2価の金属原子を示し、この金属原子としては、亜鉛、銅、ニッケル、マグネシウム、カルシゥム等の 2価の遷移金属原子、及び、アルカリ土類金属原子を例示することができ、 l b族若しくは I l b族の金属が好ましく、中でも亜鉛が特に好ましい。

式（1 ) 中の Xは、水素原子；塩素、フッ素、臭素、ョ一素を包含するハロゲン原子；メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n _ブチル基、ィソブチル基、 s e c 一ブチル基、 t e r t —ブチル基、 n—ペンチル基及び n—へキシル基等を包含する炭素数 1〜 6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基；アルキル部分が前記アルキル基であるアルコキシ基（一 0—アルキル基）；シァノ基；ニトロ基を示している。 Xの結合位置は限定されず、 nは 1から 4の整数で、 Xが芳香環に対して結合する数を示す。

このような M、 X、 nを有する一般式（1 ) で表され、当反応で原料になりうるる 2—アミノチォフエノール誘導体金属塩としては、例えば、ビス（2—アミノチオフエノ一ル）亜鉛塩、ビス（6 —フルオロー 2 _アミノチォフエノール）亜鉛塩、ビス（6—クロ口一 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩、ビス（5—フルオロー 2 —アミノチォフエノール）亜鉛塩、ビス（5 —フルオロー 2—アミノチオフエノール）銅塩、ビス（5—フルオロー 2—アミノチオフエノ一ル）ニッケル塩、ビス（5 —フルオロー 2 _アミノチォフエノール）マグネシウム塩、ビス（5—フルオロー 2—アミノチォフエノール）カルシウム塩、ビス（5—ブロモ一 2—アミノチオフェノール）亜鉛塩、ビス（5—クロロー 2 _アミノチォフエノール）亜鉛塩、ビス ( 5—メチルー 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩、ビス（5—メトキシ一 2—ァミノチオフエノ一ル）亜鉛塩、ビス（4一フルオロー 2—アミノチオフエノ一ル）亜鉛塩、ビス（4—クロロー 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩、ビス（4ーシァノー 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩、ビス（4一二トロ一 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩、ビス（4ーメチルー 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩、ビス（4 , 5—ジフルオロー 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩、ビス（3—フルオロー 2 _ アミノチオフエノ一ル）亜鉛塩、ビス（3—ブロモ一 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩、ビス（3—クロロー 2—アミノチオフエノ一ル）亜鉛塩、ビス（3—メチルー 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩等を挙げることができる。尚、工業的には、亜鉛塩が最も一般的であり、収率的にも好ましい。

一般式（ 1 )で表される上記 2—アミノチオフエノール誘導体金属塩を得る方法も、特に制限されないが、例えば特開平 6— 1 4 5 1 5 8号公報記載の方法により、対応する 2—ァミノべンゾチアゾール誘導体を、下記の反応式に示されるように、水酸化カリウムで加水分解し、次に金属塩と反応させることにより、容易に高収率で製造することができる。

(式中、 M、 X及び nは前記と同じ意味を示す。）

当反応のもう一方の原料として使用される、一般式（2 )

で表されるアミノ酸一 N—力ルポキシ無水物は、一般式（2 ) で表される化合物であればよく、特に制限されない。又、この一般式（2 ) で表される化合物のァミノ酸部位は、光学活性のものでも、異なる光学活性体の任意の割合の混合物でも、ラセミ体でもよく、本発明方法で得られる置換アルキルァミンの立体化学については、一般式（2 )で表されるアミノ酸一 N—力ルポキシ無水物の製造に用いた出発物質であるアミノ酸の立体と光学純度を保持している。

式（2 ) 中の R R ²は、各々独立に水素原子又はアルキル基を示し、アルキル基は、炭素数 1〜 6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であればよく、具体的にはメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n _ペンチル基及び n—へキシル基等を例示することができる。又、 R ¹と R ²は一緒になつて卜リエチレン基、テトラエチレン基等となり、アミノ酸骨格と一緒になつて 5〜 6員環を形成してもよい。このような R ¹と R ²を有する一般式（2 ) で表され、当反応で原料になりうるアミノ酸— N—力ルポキシ無水物としては、例えば、グリシン— N—力ルポキシ無水物、 D L—ァラニン— N—力ルポキシ無水物、 D—ァラニン一 N _カルボキシ無水物、 L—ァラニン一 N—カルボキシ無水物、 D L—バリン一 N—カルボキシ無水物、 D—バリン— N—カルボキシ無水物、 L—バリン— N—カルボキシ無水物、 D L一フエ二ルァラニン一 N—力ルポキシ無水物、 D—フエ二ルァラニン一 N—カルポキシ無水物、 L一フエ二ルァラニン一 N—カルボキシ無水物、 D L—フエニルダリシン一 N—力ルポキシ無水物、 D—フエ二ルグリシン一 N—カルボキシ無水物、 L—フエニルダリシン一 N—力ルポキシ無水物、 D L—プロリンー N—カルボキシ無水物、 D—プロリン一 N—力ルポキシ無水物、 L一プロリン一 N—カルボキシ無水物、 DL—ァラニン一 N—メチル _N—力ルポキシ無水物、 D—ァラニン— N— メチルー N—カルボキシ無水物、 Lーァラニン— N—メチルー N—カルボキシ無水物等を挙げることができる。

尚、アミノ酸一 N—力ルポキシ無水物が、 DL—ァラニン— N—カルポキシ無水物、 D—ァラニン—N—カルボキシ無水物又は L—ァラニン一 N—カルポキシ無水物であることが、本発明で得られる置換アルキルアミン又はその塩を、後述する農園芸用殺菌剤の製造中間体として使用する場合に好ましい。

一般式（2) で表されるアミノ酸— N—力ルポキシ無水物を得る方法も、特に制限されないが、例えば J . O r g. Ch em. , 第 53巻、 836頁（1 988) 記載の方法により、対応するアミノ酸誘導体をホスゲンと反応させることより、容易に製造することができる。

この 2—アミノチォフエノール誘導体金属塩と、アミノ酸— Ν—カルポキシ無水物との反応において、一般式（2) で表されるアミノ酸一 Ν—カルポキシ無水物の使用量は、一般式（1) で表される 2—アミノチォフエノール誘導体金属塩 1モルに対して 2. 0〜2. 6モルの範囲であることが好ましく、この際、使用するアミノ酸— Ν—カルボキシ無水物は、乾燥したものでも、例えば製造時に用いた、例えばテトラヒドロフランのような反応溶媒や再結晶時に用いた有機溶媒などで湿つたものでもよい。

当反応の溶媒としては、非プロトン性極性溶媒を使用することができ、この溶媒は、一般式（1) で表される 2—アミノチオフエノ一ル誘導体金属塩を溶解し、ァミノ酸一 Ν_カルポキシ無水物と反応しない非プロトン性極性溶媒であれば何れのものを使用してもよい。具体的には、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν— ジメチルァセトアミド、 Ν, Ν—ジェチルァセトアミド、 1, 3—ジメチルー 2— イミダゾリジノン、 1一メチル— 2 _ピロリドン、 1, 3—ジメチル一 3， 4, 5， 6—テトラヒドロ一 2 (1H) —ピリミジノン、 1， 1， 3, 3—テトラメチルゥレア等を包含するアミド系非プロトン性極性溶媒；スルホラン、ジメチルスルホキシド等を包含する含硫黄非プロトン性極性溶媒;へキサメチルリン酸トリアミド等を例示することができ、中でも、アミド系非プロトン性極性溶媒の使用が好ましい。上記溶媒は単独で用いてもよいし、 2種以上を混合して用いてもよく、溶媒の融点が反応温度より高くなるような場合には、当該溶媒と例えばアミド系非プロトン性極性溶媒と混合して、以下に述べる反応温度において液体となるようにして使用することが好ましい。該溶媒の使用量は、原料の 2 _アミノチオフエノール誘導体金属塩 1モルに対して 3 0 0〜 2 0 0 0 0 m lの範囲であることが好ましい。

尚、上記溶媒に代えて、溶媒を無極性或いは低極性の溶媒（例えばクロ口べンゼン等）とし、相間移動触媒を用いて二相反応を行うことは、収率的には不利であり、そのような反応を選択する意義が実質的に乏しい（比較参考例 1 , 2参照）。

上記反応の反応温度は、 _ 5 0〜6 0 °C、更に好ましくは— 3 0〜1 0 °Cの範囲であり、反応時間は、通常 0 . 5〜1 2時間の範囲である。当反応は、常圧下、一般式（1 )で表される 2—アミノチォフエノール誘導体金属塩と溶媒を混合し、所定温度において一般式（2 ) で表されるアミノ酸一 N—力ルポキシ無水物を加え、撹拌するのみでよく、通常は加圧する必要はない。

本発明方法では、上記反応の後に酸による環化反応を行う。この環化反応は、前記一般式（1 )で表される 2—アミノチオフエノ一ル誘導体金属塩と、一般式（2 ) で表されるアミノ酸— N—カルボキシ無水物との反応終了後の反応液の中へ、酸、酸の水溶液或いは酸の水和物を加えることにより行うことができる。

この環化反応で使用する酸としては、無機酸及び有機酸が使用することができ、無機酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ョー化水素酸、過塩素酸等を例示することができ、又、有機酸としては、 p—トルエンスルホン酸、 p—クロ口ベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 2 , 4—ジクロ口ベンゼンスルホン酸等の（置換）ベンゼンスルホン酸類等、及び、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸等の（置換）メタンスルホン酸類等をそれぞれ例示することができる。

上記酸の使用量としては、一般式（1 )で表される 2—アミノチォフエノール誘導体金属塩 1モルに対して 0 . 5〜6 . 0モルの範囲、好ましくは 2 . 0〜5 . 0 モルの範囲で使用すればよく、又、環化反応において、上記酸を水溶液として反応系に添加する場合に使用する水量としては、一般式（1 )で表される 2—アミノチオフエノ一ル誘導体金属塩 1モルに対して 0〜 5 0 0 0 m l、好ましくは 0〜 1 0 0 0 m lの範囲となるようにするのがよい。

環化反応の反応温度は一 3 0〜6 0 °C、好ましくは— 1 0〜1 0 °Cの範囲、反応時間は通常 0 . 5〜6時間の範囲であり、当反応は常圧下、所定温度にて酸、酸の水溶液或いは酸の水和物を加え、撹拌するのみでよく、通常は加圧する必要はない。本発明の製造方法において目的とする置換アルキルアミンは、環化反応終了後、環化反応に用いた酸との塩を形成しているので、溶媒を留去することにより、塩の形で当該置換アルキルアミンを取り出してもよいし、環化反応終了後の反応液に、例えば水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム等のアル力リ金属水酸化物の水溶液を加え、置換アルキルァミンのアミノ基を遊離化した後、有機溶媒で抽出することにより、遊離の形で置換アルキルアミンを単離してもよい。

又、環化反応に用いた酸によって形成された置換アルキルァミンの塩の結晶性が悪いような場合には、置換アルキルァミンのアミノ基を一旦遊離化して有機溶媒で抽出した後、環化反応で用いた酸以外の酸を用いて、環化反応に使用した酸とは異なる酸の塩を形成させて、その塩を取り出すという手法を採用することもできる。本発明の製造方法により得られる置換アルキルァミンの立体化学（絶対配置）については、前記のとおり、一般式（2 )で表されるアミノ酸— N—カルボキシ無水物の出発原料物質であるアミノ酸の立体（絶対配置）と光学純度を保持するが、目的とする置換アルキルァミンが光学活性体の場合は、後処理工程での異性化による光学純度の低下等を回避するために、目的物を塩の形で単離することが好ましく、結晶姓の良好な、例えば P—トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸に代表される（置換）ベンゼンスルホン酸の塩の形で単離することが、安定性の面からも特に好ましい。従って、環化反応に用いる酸として、 p—トルエンスルホン酸及びべンゼンスルホン酸に代表される（置換）ベンゼンスルホン酸類を選択することが、上記理由からも、又、操作上の観点からみても有利である。のようにして、一般式（3)

(式中、 X、 n、 R R²は前記と同じ意味を示す。）で表される置換アルキルァミン、又は、その塩を得ることができるのである。

このような置換アルキルァミンとしては、例えば、（2—ベンゾチアゾリル）メチルァミン、（6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル）メチルァミン、（RS) — 1一（2—べンゾチアゾリル）エヂルァミン、（R) — 1一（2—べンゾチアゾリル）ェチルァミン、（S) _ 1— (2—ベンゾチアゾリル）エヂルァミン、（RS) 一 1— (6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル）ェチルァミン、（R) — 1— (6 —フルオロー 2—べンゾチアゾリル）ェチルァミン、（S) — 1一（6—フルォロ —2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミン、（R) - 1 - (4一クロ口— 2—べンゾチアゾリル）ェチルァミン、（R) - 1 - (5—クロロー 2—べンゾチアゾリル）ェチルァミン、（R) — 1— （6—クロ口—2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミン、 (R) 一 1— (6—ブロモ _ 2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミン、（R) — 1一 (4一メチル _ 2—べンゾチアゾリル）ェチルァミン、（R) — 1— (6—メチル —2—べンゾチアゾリル）ェチルァミン、（R) — 1一（6—メトキシ— 2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミン、（R) — 1— (5—シァノ一2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミン、（R) — 1— （5—二トロ— 2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミン、 (RS) - 1 - (6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル）一 2—メチルプロピルァミン、（R) — 1一（6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル）一 2—メチルプロピルァミン、（S) — 1一（6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル） —2—メチルプ口ピルァミン、（RS) — 1一（4—メチルー 2—べンゾチアゾリル） —2—メチルプロピルアミン、（R) - 1 - (4一メチル _ 2—べンゾチアゾリル） —2—メチルプロピルァミン、（S) - 1 - (4—メチル— 2—ベンゾチアゾリル） —2— メチルプロピルァミン、（RS) — 1— (6 _フルオロー 2—ベンゾチアゾリル）ベンジルァミン、（R) — 1— （6—フルォ口— 2—ベンゾチアゾリル）ベンジルァミン、（S) — 1— (6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル）ベンジルァミン、 (RS) 一 2— (6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル）ピロリジン、（R) - 2 一（6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル）ピロリジン、（S) - 2 - (6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル）ピロリジン及びこれらの塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ョー化水素酸塩、過塩素酸塩等の鉱酸塩、或いは、 p_トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 2, 4—ジクロロベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。中でも、式

で表される 1一（6—八口ゲノ— 2—べンゾチアゾリル）ェチルァミンの、（置換）ベンゼンスルホン酸塩が、上述したようにその結晶性が良好な点から好ましく、 Ρ 一トルエンスルホン酸塩が更に好ましい。尚、この式中の Υはハロゲン原子を示していて、特にフッ素原子であることが、この置換アルキルアミンを、次に説明する農園芸用殺菌剤の製造中間体として使用する場合に好ましい。

又、本発明の方法によって得られる、一般式（3)で表される置換アルキルアミンは、農園芸用殺菌剤（特開平 8— 1761 15号公報）の製造中間体として極めて有用である。

次に、本発明方法について、実施例により更に具体的に説明する。

実施例 1

Ν， Ν—ジメチルァセトアミド 30m 1に、ビス（5—フルオロー 2—アミノチオフエノール）亜鉛塩 1. 75 g (0. 005mo l) を加え、窒素気流下で— 1 0°Cに冷却した。同温度にて D—ァラニン一 N—カルボキシ無水物 1. 14g (0. 0 lmo 1 ) を加え、 — 13〜一 10°Cにて 3時間撹拌した。次に、 5 %塩酸水溶液 18 gを 5°C以下の温度で滴下した。滴下終了後、 5 °C以下の温度で 1時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法分析を行ったところ、（ R ) - 1 - (6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミンが、収率 99. 1 % (D—ァラニン— N—カルポキシ無水物基準）で生成していた。反応終了後、 24% 水酸化ナトリゥム水溶液 6 gを加え、 p H 10以上とした。不溶物を濾過して除去した後、濾液に水とトルエンを加え、抽出した。得られたトルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、（R) — 1一（6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミン 1. 91 g (0. 00973mo 1 ) を得た。単離収率は 97. 3% (D—ァラニン— N—力ルポキシ無水物基準）であった。キラルカラムを用いて生成物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーにて測定したところ、 99. 8%e eであった。尚、 N—カルボキシ—D—ァラニン酸無水物の合成に用いた D—ァラニンの光学純度は、 99. 8%e eであった。

実施例 2

N, N—ジメチルァセトアミド 30m 1の代わりに N， N—ジメチルホルムアミド 5 Om 1を用いた以外は、実施例 1と同様に反応操作を行った。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法で分析したところ、（R)— 1一（6 一フルオロー 2—べンゾチアゾリル）ェチルァミンが収率 95. 8 % (D—ァラニンー N—力ルポキシ無水物基準）で生成していた。実施例 1と同様に後処理をすることにより、（R) _ 1— （6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル）ェチルァミン 1. 85 g (0. 00942mo 1 ) を得た。単離収率は 94. 2%であった。実施例 3

N, N—ジメチルァセ卜アミド 3 Om 1の代わりに 1—メチル一 2—ピロリドン 15m 1を用いた以外は、実施例 1と同様に反応操作を行った。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法で分析したところ、（R) — 1— （6 一フルオロー 2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミンが収率 92. 9% (D—ァラニンー N—カルボキシ無水物基準）で生成していた。実施例 1と同様に後処理をすることにより、（R) - 1 - (6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミン 1. 80 g (0. 00915mo 1 ) を得た。単離収率は 91. 5%であった。実施例 4

N, N—ジメチルァセトアミド 30m 1の代わりに 1, 3—ジメチルー 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ— 2 ( 1 H) —ピリミジノン 2 Om 1を用いた以外は、実施例 1と同様に反応操作を行った。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法で分析したところ、（R) - 1 - (6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル）ェチルァミンが収率 96. 1 % (D—ァラニン一 N—カルボキシ無水物基準）で生成していた。

実施例 5

D—ァラニン— N—カルポキシ無水物 1. 14g (0. O lmo l ) の代わりにグリシン— N—カルボキシ無水物 1. O l g (0. O lmo l) を用いた以外は、実施例 1と同様に反応操作を行った。実施例 1と同様に後処理をすることにより、 (6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル）メチルァミン 1. 67 g (0. 0091 6 mo 1)を得た。単離収率は 91. 6% (グリシン一 N—力ルポキシ無水物基準）であった。

実施例 6

ビス（5—フルォロ _ 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩 1· 75 g (0. 00 5mo 1 ) の代わりにビス（3—メチルー 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩 1. 71 g (0. 005mo 1) を用いた以外は、実施例 1と同様に反応操作を行った。実施例 1と同様に後処理をすることにより、（R) - 1 - (4一メチル—2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミン 1. 81 g (0. 0094 lmo 1 ) を得た。収率は 94. 1% (D—ァラニン— N—カルボキシ無水物基準）であった。キラルカラムを用いて生成物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーにて測定したところ、 9 9. 8 % e eであった。尚、 D—ァラニン一 N—カルポキシ無水物の合成に用いた、 D—ァラニンの光学純度は 99. 8%e eであった。

実施例 7 ビス（5—フルオロー 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩 1. 75 g (0. 00 5mo 1 ) の代わりにビス（3 _メチル— 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩 1. 71 g (0. 005mo 1 ) を用い、又、 D—ァラニン— N—力ルポキシ無水物 1. 14 g (0. 0 lmo 1) の代わりにグリシン— N—カルポキシ無水物 1. O l g (0. 0 lmo 1 ) を用いた以外は、実施例 1と同様に反応操作を行った。実施例 1と同様に後処理をすることにより、（4—メチル _ 2—ベンゾチアゾリル）メチルァミン 1. 05 g (0. 00929mo 1 ) を得た。単離収率は 92. 9 % (グリシン— N—力ルポキシ無水物基準）であった。

実施例 8

D—ァラニン— N—力ルポキシ無水物 1. 14 g (0. 0 lmo 1 ) の代わりに L_バリンー N—力ルポキシ無水物 1. 42 g (0. 0 lmo 1 ) を用いた以外は、実施例 1と同様に反応操作を行った。実施例 1と同様に後処理をすることにより、 (S) — 1— (6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル） —2—メチルプロピルアミン 2. 1 5 g (0. 00956 mo 1 ) を得た。単離収率は 95. 6% (L—バリン— N—力ルポキシ無水物基準）であった。キラルカラムを用いて生成物の光学純度を高速液体クロマトグラフィーにて測定したところ、 99. 7%e eであった。尚、 L—パリン— N—力ルポキシ無水物の合成に用いた、 Lーバリンの光学純度は 99. 7%e eであった。

実施例 9

D—ァラニン— N—力ルポキシ無水物 1. 14 g (0. 0 lmo 1 ) の代わりに L—バリンー N—カルボキシ無水物 1. 42 g (0. 0 lmo 1 ) を用い、又、ビス（5—フルオロー 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩 1. 75 g (0. 005m o 1) の代わりにビス（3 _メチル— 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩 1· 7 1 g (0. 005mo 1 ) を用いた以外は、実施例 1と同様に反応操作を行った。実施例 1と同様に後処理をすることにより、（S) — 1— (4—メチル—2—ベンゾチアゾリル）一 2—メチルプロピルアミン 2. 07 g (0. 0094 lmo 1 ) を得た。収率は 94. 1 % (L一パリン一 N—力ルポキシ無水物基準）であった。実施例 10

ビス（5—フルオロー 2—アミノチオフェノール）亜鉛塩 1. 75 g (0. 00 5mo 1 ) の代わりにビス（5—フルオロー 2—アミノチォフエノール）銅塩 1. 74 g (0. 005mo 1 ) を用い、又、 N, N—ジメチルァセトアミド 3 Om 1 の代わりに 1ーメチルー 2—ピロリドンを 3 Om 1用いた以外は、実施例 1と同様に反応操作を行った。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法で分析したところ、（R) — 1一（6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミンが収率 62. 5% (D—ァラニン— N—カルポキシ無水物基準）で生成していた。

実施例 1 1

ビス（5—フルオロー 2—アミノチオフエノ一ル）亜鉛塩 1· 75 g (0. 00 5mo 1 ) と D—ァラニン— N—カルボキシ無水物 1. 14 g (0. O lmo l ) との反応温度を 0°Cに変えた以外は、実施例 1と同様に反応操作を行った。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法で分析したところ、（R) — 1一（6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミンが収率 72. 0 % (D —ァラニン— N—力ルポキシ無水物基準）で生成していた。

実施例 12

ビス（5—フルオロー 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩 1. 75 g (0. 0 1 mo 1 ) と D—ァラニン— N—力ルポキシ無水物 1. 14 g (0. O lmo l ) との反応温度を一 30°Cに変えた以外は、実施例 1と同様に反応操作を行った。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法で分析したところ、（ R ) 一 1一（6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミンが収率 95. 7 % (D ーァラニン一 N—力ルポキシ無水物基準）で生成していた。

実施例 1 3

ビス（5—フルオロー 2—アミノチオフェノール）亜鉛塩 69 g (0. 197m o 1 ) と、 N, N—ジメチルァセトアミド 70 Om 1の混合物を— 10°Cに冷却し、 D—ァラニン一 N—力ルポキシ無水物 40 g (0. 347mo 1 ) を加えた後、一 10°Cで 3時間攪拌した。 p—トルエンスルホン酸一水和物 1 26 g (0. 662 mo 1)を少しづつ加えながら内温を 30°C以下に保った。反応混合物を室温で 1 時間攪拌した後、 80°C以下に保ちながら減圧下、水及び N, N—ジメチルァセトアミドを留去した。残渣に熱水 700m 1と p—トルエンスルホン酸一水和物 74 g (0. 389mo 1 ) を加え、固体が完全に溶解するまで加熱還流した。均一溶液にした後、室温まで自然冷却すると、（R) — 1— （6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル）ェチルァミン · p—トルエンスルホン酸塩が白色結晶として析出した。この結晶を濾集し、乾燥した。収量は 95 g (収率 70%) であった。

融点： 242 °C (分解）

[a] _D ²⁵=+ 7. 09 (CH₃〇H、 c = 1. 03)

得られた（R) — 1— (6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル）ェチルアミン ' p—トルエンスルホン酸塩を水酸ィヒナトリゥム水溶液で遊離化した後、高速液体ク口マトグラフィー（光学活性カラム：キラルセル〇D、ダイセル化学工業株式会社製）で分析したところ、（R) — 1— (6 _フルオロー 2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミンの光学純度は 98%e eであった。

実施例 14

ビス（5—フルオロー 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩 28. 8 g (0. 08 2mo 1 ) を N， N—ジメチルァセトアミド 400m 1に溶解し、一 1 0°Cに冷却し、 Lーァラニン— N—カルボキシ無水物 24. 5 g (0. 2 13mo 1 ) を加えた後、― 10°Cで 3時間攪拌した。 p_トルエンスルホン酸一水和物 72. 3 g (0. 38 Omo 1 ) を加え、室温で 1時間攪拌した後、 8 (TC以下に保ちながら減圧下、水及び N, N—ジメチルァセトアミドを留去した。残渣に、熱水 20 Om lに p— トルエンスルホン酸一水和物 4 g (0. 02 lmo 1 ) を溶解した溶液を加えて加温し、固体が完全に溶解するまで攪拌下、昇温した。反応系が均一溶液になったところで加温をやめて、室温まで冷却すると、（S) _ 1— （6 _フルオロー 2—べンゾチアゾリル）ェチルァミン · p—トルエンスルホン酸塩が白色結晶として析出した。この結晶を濾集し、乾燥した。収量は 52. 5 g (収率 88. 6%) であつた。

融点： 242°C (分解）

[α] _D ²⁵= - 6. 85 (CH₃OH、 c = l. 007)

得られた（S) — 1— （6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル）ェチルァミン - p—トルエンスルホン酸塩を水酸化ナ卜リゥム水溶液で遊離化した後、高速液体ク口マトグラフィー（光学活性カラム：キラルセル OD、ダイセル化学工業株式会社製）で分析したところ、光学純度は 99. 7%e eであった。

比較参考例 1

クロ口ベンゼン 50m 1に、ビス（5—フルオロー 2—アミノチォフエノール）亜鉛塩 1. 75 g (0. 005mo 1 ) 、及び、テトラプチルアンモニゥムブロマイド 0. 32 g (0. O O lmo l ) を加え、窒素気流下 0 °Cに冷却した。同温度にて D—ァラニン— N—力ルポキシ—酸無水物 1. 14 g (0. O lmo l ) を加え、 0°Cにて 3時間撹拌した。次に、 5%塩酸水溶液 18 gを 5°C以下の温度で滴下した。滴下終了後、 5 °C以下の温度で 1時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィ一による絶対検量線法分析を行ったところ、（R) — 1— （6—フルオロー 2 _ ベンゾチアゾリル）ェチルァミンが、収率 8. 3 % (D—ァラニン— N—力ルポキシ無水物基準）で生成していた。

比較参考例 2

クロ口ベンゼン 50m 1に、ビス（5—フルオロー 2—アミノチオフエノ一ル）亜鉛塩 1. 75 g (0. 005mo 1 ) 、テトラブチルアンモニゥムブロマイド 0. 32 g (0. O O lmo l ) 、及び、酢酸 1. 20 g (0. 02mo 1 ) を加え、窒素気流下 0°Cに冷却した。同温度にて D—ァラニン一 N—力ルポキシ無水物 1. 14 g (0. O lmo l ) を加え、 0°Cにて 3時間撹拌した。次に、 5 %塩酸水溶液 18 gを 5°C以下の温度で滴下した。滴下終了後、 5 °C以下の温度で 1時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィー分析による絶対検量線法分析を行ったところ、 (R) 一 1一（6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル）ェチルァミンが、収率 3 1. 4% (D—ァラニン— N—カルボキシ無水物基準）で生成していた。 N—イソプロポキシカルポニル—L_パリン 18. 9 g (0. 093mo l ) をトルエン 500m 1に溶解し、 _ 5°Cに冷却した。ここに N—メチルモルホリン 2 3. 0 g (0. 233mo l ) 、クロ口炭酸ィソブチル 12. 7 g (0. 093m o 1 ) を— 5°Cで滴下した。（R) — 1— （6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミン ·ρ—トルエンスルホン酸塩 1 7. 4 g (0. 047mo 1 )を— 5°C で一度に加えた後、同温度で 0. 5時間、更に室温で 2時間攪拌した。反応液に水 300m lを加えた後、 70°Cに昇温して固形物を溶解した。トルエン層を分液して取り出し、これを温水で洗浄後、冷却すると固体が析出した。この固体を濾集、乾燥し、イソプロピル { (S) — 1— (； (R) _ 1— （6—フルォロベンゾチァゾ一ルー 2—ィル）ェチルカルバモイル〕一 2—メチルプロピル }力ルバメートを 2 3. 7 g (収率 70%) 得た。得られた化合物の構造は、 I R分析及び NMR分析で標品と比較し、確認、同定した。

融点： 1 72〜 1 73 °C

純度： 99· 7% (高速液体クロマトグラフィー）

光学純度： 99. 6 %d e

参考例 2

N—イソプロポキシ力ルポ二ルー D—バリン 10. 2 g (0. 05mo l ) をトルェン 500m 1に溶解し、 N—メチルモルホリン 12. 4 g (0. 125mo 1 )、クロ口炭酸イソブチル 6. 8 g (0. 05mo 1 ) を— 5 °Cで滴下した。（R) ― 1一（6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル）ェチルアミン' p—トルエンスルホン酸塩 18. 3 g (0. 05mo 1 ) を一 5 °Cで加えた後、参考例 1と同様に反応、後処理を行い、トルエン層中に懸濁した固体を濾集した。トルエンを用いて、得られた固体のソクスレ一抽出を 1週間行い、得られた抽出液を濃縮し固体を得た。この固体をキシレンを用いて再結晶を行い、イソプロピル ί (R) — 1— 〔（R) — 1一（6—フルォロベンゾチアゾール— 2—^ fル）ェチルカルバモイル〕一 2—メチルプロピル } 力ルバメートを 1 1. 6 g (収率 62. 7%) 得た。得られた化合物の構造は、 I R分析及び NMR分析で標品と比較し、確認、同定した。

融点： 244〜 246 °C

純度： 99. 5% (高速液体クロマトグラフィー）

光学純度： 99. 2%d e

参考例 3

N—^ fソプロポキシ力ルポニル— Lーバリン 1 3. 4g (0. 066mo l ) をトルエン 250m 1に溶解し、 N—メチルモルホリン 14. 3 g (0. 144mo 1 ) を加えた後、クロ口炭酸イソブチル 8. 6 g (0. 063mo 1 ) を— 10°C で滴下した。（S)— 1— (6—フルオロー 2—べンゾチアゾリル）エヂルァミン · p—トルエンスルホン酸塩 22 g (0. 06 m o 1 ) を加えた後、参考例 1と同様に反応、後処理を行い、トルエン層中に懸濁した固体を 70°Cで熱時濾集した。得られた固体を水及びトルエンにて洗浄した後、乾燥し、イソプロピル { (S) — 1 - 〔（S) - 1 - (6—フルォロベンゾチアゾール _ 2—ィル）ェチルカルバモイル〕 —2—メチルプロピル } 力ルバメートを 18. 5 g (収率 8 1· 1 %) 得た。得られた化合物の構造は、 I R分析及び NMR分析で標品と比較し、確認、同定した。

融点： 242〜 245

純度： 99. 4% (高速液体クロマトグラフィー）

光学純度： 99. 5 d e

参考例 4

一^ Tソプロポキシカルボ二ルー D—バリン 1 3. 4g (0. 066mo l ) をトルエン 25 Om 1に溶解し、 N—メチルモルホリン 14. 3 g (0. 144mo 1 ) を加えた後、クロ口炭酸イソブチル 8. 6 g (0. 063mo 1 ) を— 1 0°C で滴下した。（S) — 1一（6—フルオロー 2—ベンゾチアゾリル）エヂルァミン ' p—トルエンスルホン酸塩 22 g (0. 06mo 1 ) を加えた後、参考例 1と同様に反応、後処理を行い、熱トルエン溶液を熱時攄過して不溶物を除いた後、濾液を冷却すると結晶が析出した。この結晶を濾集して、乾燥し、イソプロピル { (R) - 1 - 〔（S ) — 1一（6 —フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—^ Γル）エヂルカルバモイル〕 —2 —メチルプロピル }力ルバメートを 1 5 . 8 g (収率 6 9 . 3 %) 得た。得られた化合物の構造は、 I R分析及び NM R分析で標品と比較し、確認、同定した。

融点： 1 7 9〜 1 8 0 X：

純度： 1 0 0 % (高速液体クロマトグラフィー）

光学純度： 1 0 0 % d e 産業上の利用可能性

本発明により、 2—アミノチォフエノール誘導体から、工業的に、取り扱い容易に、且つ、高収率に、 1一（2—ベンゾチアゾリル）アルキルァミンに代表される置換アルキルアミン及びその塩を製造する方法が提供される。本発明方法では、目的とする置換アルキルァミンが光学活性化合物である場合にも、光学活性な原料の光学純度を低下させることなく、目的物を製造することができる。

又、本発明により、農園芸用殺菌剤（特開平 8— 1 7 6 1 1 5号公報参照）の製造中間体の製造に有用な置換アルキルァミンの塩であり、結晶性が良好で安定な、例えば 1一（6 —ハロゲノー 2—べンゾチアゾリル）ェチルアミン* p—トルエンスルホン酸塩が提供される。

Claims

請求の範囲

1 . 一般式（1 )

(式中、 Mは 2価の金属原子を示し、 Xは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シァノ基又はニトロ基を示し、 nは 1から 4の整数を示す。）で表される 2—アミノチオフエノ一ル誘導体金属塩と、一般式（2 )

(式中、 R R ²は各々独立にフエニル基で置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を示すが、 R ¹と R ²は一緒になつて 5〜6員環を形成してもよい。 ) で表されるアミノ酸一 N—力ルポキシ無水物とを反応させた後、酸性条件下で環化することを特徴とする、一般式（3 )

(式中、 X、 n、 R R ²は前記と同じ意味を示す。）

で表される置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。

2 .一般式（1 )で表される 2—アミノチオフエノ一ル誘導体金属塩と、一般式（ 2 ) で表されるアミノ酸— N—カルポキシ無水物との反応を、アミド系非プロトン性極性溶媒中で行う請求項 1に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。

3. 一般式（1) で表される 2—アミノチォフエノール誘導体金属塩が、 I b族若しくは I I b族金属の塩である請求項 1又は 2に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。

4. 一般式（1) で表される 2—アミノチォフエノール誘導体金属塩が、亜鉛塩である請求項 3に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。

5. 一般式（2) で表されるアミノ酸— N—カルボキシ無水物が、 DL—ァラニン _N—カルポキシ無水物、 D—ァラニン一 N—カルポキシ無水物又は Lーァラニン —N—力ルポキシ無水物である請求項 1又は 2に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。

6.一般式（1)で表される 2—アミノチオフエノール誘導体金属塩と、一般式（ 2 ) で表されるアミノ酸—N—カルボキシ無水物との反応を、一 50〜60°Cの温度範囲で行う請求項 1又は 2に記載の置換アルキルアミン又はその塩の製造方法。

7.一般式（1)で表される 2—アミノチオフエノール誘導体金属塩と、一般式（ 2 ) で表されるアミノ酸— N—カルボキシ無水物との反応を、— 30~ 10°Cの範囲で行うものである請求項 1又は 2に記載の置換アルキルァミン又はその塩の製造方法。

8. 式

(式中、 Υはハロゲン原子を示す。）

で表される 1— (6—ハロゲノ— 2—ベンゾチアゾリル）ェチルァミンの、（置換）ベンゼンスルホン酸塩。

9. (置換）ベンゼンスルホン酸が ρ—トルエンスルホン酸である請求項 8に記載の（置換）ベンゼンスルホン酸塩。

10. Υがフッ素原子である請求項 8又は 9に記載の（置換）ベンゼンスルホン酸

fZ

f8rtO/86dT/X3d 6Sム 91/66 OM