CZ298472B6 - Zpusob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli - Google Patents
Zpusob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298472B6 CZ298472B6 CZ20001159A CZ20001159A CZ298472B6 CZ 298472 B6 CZ298472 B6 CZ 298472B6 CZ 20001159 A CZ20001159 A CZ 20001159A CZ 20001159 A CZ20001159 A CZ 20001159A CZ 298472 B6 CZ298472 B6 CZ 298472B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- formula
- reaction
- benzothiazolyl
- aminothiophenol
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 62
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 15
- -1 N-carboxyamino Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 37
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 12
- DTETYCNJKAUROO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound CC1NC(=O)OC1=O DTETYCNJKAUROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- LMYJCUHGXCJZJF-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1 LMYJCUHGXCJZJF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 9
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 8
- ZWTZVUWOROOTDI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-fluorobenzenethiol;zinc Chemical compound [Zn].NC1=CC=C(F)C=C1S.NC1=CC=C(F)C=C1S ZWTZVUWOROOTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XNCNNYXFGGTEMT-BYPYZUCNSA-N (4s)-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound CC(C)[C@@H]1NC(=O)OC1=O XNCNNYXFGGTEMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- LMYJCUHGXCJZJF-YFKPBYRVSA-N (1s)-1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2SC([C@@H](N)C)=NC2=C1 LMYJCUHGXCJZJF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UPEWNVDJDYMWIV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-fluorobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1S UPEWNVDJDYMWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- FGTJNKBLMMBWJN-SSDOTTSWSA-N (1r)-1-(4-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1C FGTJNKBLMMBWJN-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- JRUGBQZYEAYADQ-NUBCRITNSA-N (1r)-1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1=C(F)C=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1 JRUGBQZYEAYADQ-NUBCRITNSA-N 0.000 description 2
- JRUGBQZYEAYADQ-JEDNCBNOSA-N (1s)-1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1=C(F)C=C2SC([C@@H](N)C)=NC2=C1 JRUGBQZYEAYADQ-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- LKBLFUWJFFTDFB-JTQLQIEISA-N (1s)-2-methyl-1-(4-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2SC([C@@H](N)C(C)C)=NC2=C1C LKBLFUWJFFTDFB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- BOEQBJGCRDSQAI-SSDOTTSWSA-N (2r)-3-methyl-2-(propan-2-yloxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)N[C@H](C(C)C)C(O)=O BOEQBJGCRDSQAI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- BOEQBJGCRDSQAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-(propan-2-yloxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BOEQBJGCRDSQAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LMYJCUHGXCJZJF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2SC(C(N)C)=NC2=C1 LMYJCUHGXCJZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCLCLCNSGDHVFE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl XCLCLCNSGDHVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSGUGVHXYPBPCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC(S)=C1N XSGUGVHXYPBPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBRQAPHXBLUEBZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylbenzenethiol;zinc Chemical compound [Zn].CC1=CC=CC(S)=C1N.CC1=CC=CC(S)=C1N DBRQAPHXBLUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGBOCBCKIXFUPO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-n-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2SC(NC)=NC2=C1 OGBOCBCKIXFUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- LXVJOKQWUUSEEO-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1 LXVJOKQWUUSEEO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- GWDXULBNJMWQRE-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-(4-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1Cl GWDXULBNJMWQRE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- CQYQBQFYHJZLDR-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound ClC1=CC=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1 CQYQBQFYHJZLDR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- GORRPVMUCWBUQY-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-(5-nitro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1 GORRPVMUCWBUQY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- WCAVKVOSSKLRQM-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-(6-bromo-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(Br)C=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1 WCAVKVOSSKLRQM-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- OQLIFECCQLLEKE-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1 OQLIFECCQLLEKE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- GVLKGGOYAOTINC-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C2N=C([C@@H](C)N)SC2=C1 GVLKGGOYAOTINC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- KBPGTVBCDIECFH-SSDOTTSWSA-N (1r)-1-(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(C)C=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1 KBPGTVBCDIECFH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- LKBLFUWJFFTDFB-SNVBAGLBSA-N (1r)-2-methyl-1-(4-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N)C(C)C)=NC2=C1C LKBLFUWJFFTDFB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- LXVJOKQWUUSEEO-LURJTMIESA-N (1s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2SC([C@@H](N)C)=NC2=C1 LXVJOKQWUUSEEO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZYQOXVYFZUNTQK-JTQLQIEISA-N (1s)-1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-methylpropan-1-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2SC([C@@H](N)C(C)C)=NC2=C1 ZYQOXVYFZUNTQK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GQBIVYSGPXCELZ-QMMMGPOBSA-N (4s)-4-benzyl-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=CC=C1 GQBIVYSGPXCELZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXVJOKQWUUSEEO-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2SC(C(N)C)=NC2=C1 LXVJOKQWUUSEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYQOXVYFZUNTQK-UHFFFAOYSA-N 1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-methylpropan-1-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2SC(C(N)C(C)C)=NC2=C1 ZYQOXVYFZUNTQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJMZKPCUQBFQM-ZCFIWIBFSA-N 2-[(1r)-1-aminoethyl]-1,3-benzothiazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1 QXJMZKPCUQBFQM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- QAKGZDFJIHWLST-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromobenzenethiol Chemical compound NC1=C(S)C=CC=C1Br QAKGZDFJIHWLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XERMPLQXCQQVGU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chlorobenzenethiol Chemical compound NC1=C(S)C=CC=C1Cl XERMPLQXCQQVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORKWZOSBZMKGAD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-fluorobenzenethiol Chemical compound NC1=C(F)C=CC=C1S ORKWZOSBZMKGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPSUSXLCPJCIIR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-difluorobenzenethiol Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C=C1S PPSUSXLCPJCIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYKBVQUABBPWKF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzenethiol;zinc Chemical compound [Zn].NC1=CC(Cl)=CC=C1S.NC1=CC(Cl)=CC=C1S WYKBVQUABBPWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAOTUJPKBAIACF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzenethiol Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1S MAOTUJPKBAIACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCLMTLDABHUUBC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C(N)=C1 QCLMTLDABHUUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRZAGMAVZESQX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1S TYRZAGMAVZESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCOVOWFPSOYIAT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-fluorobenzenethiol;calcium Chemical compound [Ca].NC1=CC=C(F)C=C1S.NC1=CC=C(F)C=C1S GCOVOWFPSOYIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLCLTVJMHIKOE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-fluorobenzenethiol;copper Chemical compound [Cu].NC1=CC=C(F)C=C1S.NC1=CC=C(F)C=C1S HHLCLTVJMHIKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCVMXOLCIDXQQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-fluorobenzenethiol;magnesium Chemical compound [Mg].NC1=CC=C(F)C=C1S.NC1=CC=C(F)C=C1S UOCVMXOLCIDXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJWBHWCECOYIHO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-fluorobenzenethiol;nickel Chemical compound [Ni].NC1=CC=C(F)C=C1S.NC1=CC=C(F)C=C1S SJWBHWCECOYIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHALDOSHHZPRRB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(N)C(S)=C1 QHALDOSHHZPRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMZNLOQJGKGNE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(N)C(S)=C1 VUMZNLOQJGKGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSIAUWAFEXBEOP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzenethiol;zinc Chemical compound [Zn].NC1=CC=CC(Cl)=C1S.NC1=CC=CC(Cl)=C1S MSIAUWAFEXBEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBLFUWJFFTDFB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2SC(C(N)C(C)C)=NC2=C1C LKBLFUWJFFTDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZIASSMQTFEQGB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-sulfanylbenzonitrile;zinc Chemical compound [Zn].NC1=CC(C#N)=CC=C1S.NC1=CC(C#N)=CC=C1S TZIASSMQTFEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTWRKWTMRAXDR-SECBINFHSA-N 6-fluoro-2-[(2r)-pyrrolidin-2-yl]-1,3-benzothiazole Chemical compound S1C2=CC(F)=CC=C2N=C1[C@H]1CCCN1 QVTWRKWTMRAXDR-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- QVTWRKWTMRAXDR-VIFPVBQESA-N 6-fluoro-2-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]-1,3-benzothiazole Chemical compound S1C2=CC(F)=CC=C2N=C1[C@@H]1CCCN1 QVTWRKWTMRAXDR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QVTWRKWTMRAXDR-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-pyrrolidin-2-yl-1,3-benzothiazole Chemical compound S1C2=CC(F)=CC=C2N=C1C1CCCN1 QVTWRKWTMRAXDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- RDGCUKUZQHABMK-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=CC(=C1S)N.FC1=CC=CC(=C1S)N.[Zn].NC1=C(C=CC=C1)S.NC1=C(C=CC=C1)S.[Zn] Chemical compound FC1=CC=CC(=C1S)N.FC1=CC=CC(=C1S)N.[Zn].NC1=C(C=CC=C1)S.NC1=C(C=CC=C1)S.[Zn] RDGCUKUZQHABMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000944 Soxhlet extraction Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOYZMAVSGLNFIW-UHFFFAOYSA-N [1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]methanamine Chemical compound N=1C2=CC=C(F)C=C2SC=1C1(CN)CC=CC=C1 IOYZMAVSGLNFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- USRKFGIXLGKMKU-ABAIWWIYSA-N benthiavalicarb-isopropyl Chemical compound C1=C(F)C=C2SC([C@@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)C)=NC2=C1 USRKFGIXLGKMKU-ABAIWWIYSA-N 0.000 description 1
- CXZFDQPDJLQSLE-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonate;ethylazanium Chemical compound CC[NH3+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CXZFDQPDJLQSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- QNDQILQPPKQROV-UHFFFAOYSA-N dizinc Chemical compound [Zn]=[Zn] QNDQILQPPKQROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- MXNODZWUGADVFY-UHFFFAOYSA-N n,4-dimethyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2SC(NC)=NC2=C1C MXNODZWUGADVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAYLUPYCGGKXQO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C(C)=O RAYLUPYCGGKXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVKPPRYUGJFISN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2SC(NC)=NC2=C1 QVKPPRYUGJFISN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- USRKFGIXLGKMKU-XHDPSFHLSA-N propan-2-yl n-[(2r)-1-[[(1s)-1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C=C2SC([C@H](C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)C)=NC2=C1 USRKFGIXLGKMKU-XHDPSFHLSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Postup výroby substituovaného alkylaminu obecnéhovzorce 3, ve kterém X znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, kyanoskupinunebo nitroskupinu; n je celé císlo od 1 do 4; a R.sup.1.n. a R.sup.2.n. znamenají každý jednotlive navzájem na sobe nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která muže být substituovaná fenylovou skupinou, pricemž mohou dohromady tvorit 5-clenný nebo 6-clenný kruh; nebo jeho soli, pri kterém se do reakce uvede kovová sul derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1, ve kterém M znamená dvojmocný atom kovu; a X a n mají stejný význam jako bylo definováno výše; s anhydridem N-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2, ve kterém mají R.sup.1.n.a R.sup.2.n. stejný význam jako bylo definováno výše, nacež se podrobí reakcní produkt cyklizaci v kyselém prostredí. Produkt se získá ve vysokém výtežku a snadno se s ním manipuluje. Pokud je požadován opticky aktivní substituovaný alkylamin, je možno tento produkt vyrobit bez snížení optické cistoty opticky aktivního výchozího materiálu.
Description
Postup výroby substituovaného alkylaminu obecného vzorce 3, ve kterém X znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu; n je celé číslo od 1 do 4; a R1 a R2 znamenají každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která může být substituovaná fenylovou skupinou, přičemž mohou dohromady tvořit 5-členný nebo 6-členný kruh; nebo jeho soli, při kterém se do reakce uvede kovová sůl derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1, ve kterém M znamená dvojmocný atom kovu; a X a n mají stejný význam jako bylo definováno výše; s anhydridem N-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2, ve kterém mají R1 a R2 stejný význam jako bylo definováno výše, načež se podrobí reakční produkt cyklizaci v kyselém prostředí. Produkt se získá ve vysokém výtěžku a snadno se s ním manipuluje. Pokud je požadován opticky aktivní substituovaný alky lamin, je možno tento produkt vyrobit bez snížení optické čistoty opticky aktivního výchozího materiálu.
Způsob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby substituovaného alkylaminu s kondenzovaným heterocyklickým kruhem nebo jeho soli. Připravená sloučenina se využívá jako meziprodukt při výrobě léčiva a zemědělských chemikálií.
Dosavadní stav techniky
Jako příklad substituovaných alkylaminů s kondenzovaným heterocyklickým kruhem, které jsou známy z dosavadního stavu techniky a které jsou vhodné pro výše uvedené účely, je možno uvést l-(2-benzothiazolyl)alkylaminy reprezentované následujícím obecným vzorcem:
Xn
Pro jejich syntézu je znám proces, který využívá kondenzační reakce mezi derivátem 2-aminothiofenolu a anhydridem N-karboxyaminokyseliny (viz dokument JP-A-8-325235).
Nicméně výtěžek například (RS)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu, který se připravuje tímto výše uvedeným běžným postupem podle dosavadního stavu techniky, je nízký (34 %); a kromě toho tento derivát 2-aminothiofenolu používaný jako surový produkt je na vzduchu nestabilní a uvolňuje zápach. Proto je s ním obtížné v průmyslových podmínkách manipulovat.
Z výše uvedeného je zřejmé, že podle dosavadního stavu techniky nebyl dosud navržen takový průmyslový proces, pomocí kterého by bylo možno syntetizovat l-(2-benzothiazolyl)aIkylamin z derivátu 2-aminothiofenolu s vysokým výtěžkem, přičemž by bylo možno s výsledkem produktem snadno manipulovat.
S ohledem na tento stav techniky je předmětný vynález zaměřen na vyvinutí průmyslového procesu, pomocí kterého je možno syntetizovat l-(2-benzothiazolyl)alkylamin nebo jeho soli z derivátu 2-aminothiofenolu s vysokým výtěžkem, přičemž s výsledným produktem je možno snadno manipulovat.
Podstata vynálezu
Podstata postupu výroby substituovaného alkylaminu obecného vzorce 3:
Xn ve kterém:
-1 CZ 298472 B6
X znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu;
n je celé číslo od 1 do 4; a
R1 a R2 znamenají každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která může být substituovaná fenylovou skupinou, přičemž mohou dohromady tvořit 5-členný nebo 6-členný kruh;
nebo jeho soli spočívá podle předmětného vynálezu v tom, že se nechá reagovat kovová sůl derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1:
(1) ve kterém:
M znamená dvojmocný atom kovu;
X má stejný význam jako bylo definováno výše; a n má rovněž stejný význam jako bylo definováno shora;
s anhydridem TV-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2:
ve kterém mají R1 a R2 stejný význam jako bylo definováno výše, načež se podrobí takto získaný reakční produkt cyklizace v kyselém prostředí.
Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se reakce kovové soli derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1 s anhydridem V-karboxy-aminokyseliny obecného vzorce 2 provádí v aprotickém polárním rozpouštědle amidového typu.
Rovněž je podle předmětného vynálezu výhodné, jestliže kovová sůl derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1 je sůl kovu ze skupiny Ib nebo lib, nejvýhodněji je touto kovovou solí derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1 zinečnatá sůl.
-2CZ 298472 B6
Podle předmětného vynálezu je rovněž výhodné, jestliže anhydridem jV-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2 je DL-alanin-/V-karboxyanhydrid, D-alanin-A-karboxyanhydrid nebo L-alanin-N-karboxyanhydrid.
Reakce výše uvedené kovové soli derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1 s anhydridem /V-karboxy-aminokyseliny obecného vzorce 2 se ve výhodném provedení postupu podle vynálezu provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -50 do 60 °C, nejvýhodněji při teplotě pohybující se v rozmezí od -30 do 10 °C.
Podle předmětného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že použitím kovové soli derivátu 2-aminothiofenolu, která je stabilní na vzduchu, nezapáchá a díky tomu se s ní dobře manipuluje, pro reakci s anhydridem TV-karboxyaminokyseliny a následnou cyklizaci takto získaného reakěního produktu v kyselém prostředí lze získat l-(2-benzothiazolyl)alkylamin nebo jeho soli ve vysokém výtěžku. Další pokusy prováděné autory vynálezu vedly k dokončení řešení podle předmětného vynálezu.
Specifickým produktem tohoto postupuje sůl případně substituované benzensulfonové kyseliny s l-(6-halogen-2-benzothiazolyl)ethylaminem obecného vzorce:
Tato případně substituovaná sůl benzensulfonové kyseliny a l-(6-halogen-2-benzothiazolyl)ethylaminu zahrnuje čistý optický isomer v R-konfiguraci, čistý optický isomer v S-konfiguraci, racemickou modifikaci a směs různých podílů sloučenin různě opticky aktivních (R-konfigurace a S-konfigurace).
Všechny aspekty předmětného vynálezu budou v dalším popsány detailněji.
Při postupu výroby podle tohoto vynálezu se nejdříve kovová sůl derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1:
ve kterém Man mají shora uvedený význam, nechá reagovat s anhydridem TV-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2.
Kovovou solí derivátu 2-aminothiofenolu, která je použita při provádění výše uvedené reakce jako vstupní sloučenina, může být jakákoli libovolná sloučenina obecného vzorce 1, přičemž v tomto směru neexistuje žádná další omezení. Ve výše uvedeném obecném vzorci 1 znamená M dvojmocný atom kovu, přičemž tento atom kovu může být vybrán ze skupiny zahrnující dvojmocné přechodné kovy nebo kovy alkalických zemin, jako jsou například zinek, měď, nikl, hoř-3CZ 298472 B6 čík, vápník a podobně. Výhodně jsou kovy skupiny IB nebo IIB periodické soustavy prvků, a zvláště výhodný je zinek.
Ve výše uvedeném obecném vzorci 1 znamená X atom vodíku; atom halogenu včetně chloru, fluoru, bromu nebo jodu; alkalovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, w-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, se£-butylová skupina, fórc-butylová skupina, w-pentylová skupina, w-hexylová skupina a podobně; dále alkoxy skupinu, neboli -O-alkylovou skupinu, kde její alkylová část představuje výše uvedenou alkylovou skupinu; a dále kyanoskupinu nebo nitroskupinu. Místo (nebo místa), na které se váže substituent X, nejsou omezena, přičemž n je celé číslo od 1 do 4 a znamená počet substituentů X navázaných k aromatickému kruhu v obecném vzorci 1.
Jako příklad kovové soli derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1, ve kterém Μ, X a n mají shora uvedený význam, a která může být použita jako vstupní surovina ve výše uvedené reakci, je možno uvést například zinečnatou sůl bis(2-aminothiofenolu), zinečnatou sůl bis(6-fluor-2-aminothiofenolu), zinečnatou sůl bis(6-chlor-2-aminothiofenolu), zinečnatou sůl bis(5-fluor-2-aminothiofenolu), měďnatou sůl bis(5-fluor-2-aminothiofenolu), nikelnatou sůl bis(5-fluor-2-aminothiofenolu), hořečnatou sůl bis(5-fluor-2-aminothiofenolu), vápenatou sůl bis(5-fluor-2-aminothiofenolu), zinečnatou sůl bis(5-brom-2-aminothiofenolu), zinečnatou sůl bis(5-chlor-2-aminothiofenolu), zinečnatou sůl bis(5-methyl-2-aminothiofenolu), zinečnatou sůl bis(5-methoxy-2-aminothiofenolu), zinečnatou sůl bis(4-fluor-2-aminothofenolu), zinečnatou sůl bis(4-chlor-2-aminothiofenolu), zinečnatou sůl bis(4-kyan-2-aminothiofenolu), zinečnatou sůl bis(4-nitro-2-aminothiofenolu), zinečnatou sůl bis(4-methyl-2-aminothiofenolu), zinečnatou sůl bis (4,5-difluor-2-aminothiofenolu), zinečnatou sůl bis(3-fluor-2-aminothiofenolu), zinečnatou sůl bis(3-brom-2-aminothiofenolu), zinečnatou sůl bis(3-chlor-2-aminothiofenolu) a zinečnatou sůl bis(3-methyl-2-aminothiofenolu). Při průmyslové výrobě je zinečnatá sůl nejběžněji používanou solí, přičemž tato sůl je výhodná s ohledem na výtěžek reakce.
Pokud se týče metody získání kovové soli derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1, rovněž zde neexistují žádná omezení. Tuto sůl derivátu 2-aminothiofenolu s kovem je možno vyrobit snadno a s vysokým výtěžkem například metodou popsanou v dokumentu JP-A-6 145158 hydrolýzou odpovídajícího derivátu 2-aminobenzothiazolu hydroxidem draselným a následnou reakcí tohoto hydrolyzátu se solí kovu, jak je znázorněno v následujícím reakčním schématu:
(ve kterém Μ, X a n mají stejný význam, jako bylo popsáno výše).
-4CZ 298472 B6
Anhydridem /V-karboxyaminokyseliny, reprezentovaným následujícím obecným vzorcem 2:
ve kterém mají R1 a R2 stejný význam jako bylo uvedeno shora, a který je použit jako další vstupní látka pro výše uvedenou reakci, může být jakákoliv sloučenina obecného vzorce (2), přičemž pro ni rovněž neplatí žádná další omezení. Ve sloučenině obecného vzorce 2 může být část patřící aminokyselině opticky aktivní látkou, směsí různých opticky aktivních látek v libovolném poměru, nebo může být tato část racemická. Substituovaný alkylamin získaný postupem podle předmětného vynálezu má stejnou stereoizomemí strukturu a optickou čistotu jako aminokyselina použitá jako vstupní sloučenina pro výrobu anhydridu N-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2.
V obecném vzorci 2 znamenají R1 a R2 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu. Tato alkylová skupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž jako příklad takovéto skupiny je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, w-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, w-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, seA-butylovou skupinu, tórc-butylovou skupinu, w-pentylovou skupinu a w-hexylovou skupinu. R1 a R2 mohou společně vytvořit triethylenovou skupinu, tetraethylenovou skupinu a podobně a společně se skeletem aminokyseliny mohou tvořit 5-členný nebo 6-členný kruh.
Jako příklad anhydridu /V-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2, který má výše uvedené substituenty R1 a R2 a který může být použit jako výchozí surovina ve výše uvedené reakci, je možno jmenovat například glycin-A-karboxyanhydrid, DL-alanin-zV-karboxyanhydrid, Dalanin-A-karboxyanhydrid, L-alanin-jV-karboxyanhydrid, DL-valin-ÝV-karboxyanhydrid, Dvalin-/V-karboxyanhydrid, L-valin-JV-karboxyanhydrid, DL-fenylalanin-A-karboxyanhydrid, D-fenylalanin-A-karboxyanhydrid, L-fenylalanin-ÝV-karboxyanhydrid, DL-fenylglycin-iVkarboxyanhadrid, D-fenylglycin-TV-karboxyanhydrid, L-fenylglycin-A-karboxyanhydrid, DLprolin-/V-karboxyanhydrid, DL-alanin-JV-methyl-iV-karboxyanhydrid, D-alanin-TV-methyl-A'karboxyanhydrid a L-alanin-TV-methyl-JV-karboxyanhydrid.
Pokud je substituovaný alkylamin nebo jeho sůl podle vynálezu používán jako meziprodukt pro výrobu fungicidů pro zemědělství nebo zahrádkářství, jak bude popsáno dále, potom jsou výhodnými anhydridy /V-karboxyaminokyseliny DL-alanin-A-karboxyahydrid, D-alanin-/V-karboxyanhydrid nebo L-alanin-JV-karboxyanhydrid.
Pokud se týče výroby anhydridu /V-karboxyaminokyseliny reprezentovaného obecným vzorcem 2, neexistují zde rovněž žádná omezení. Tento anhydrid TV-karboxyminokyseliny může být snadno získán například postupem popsaným v publikaci J. Org. Chem., No. 53, str. 836 (1988), reakcí odpovídajícího derivátu aminokyseliny s fosgenem.
Při reakci kovové soli derivátu 2-aminothíofenolu s anhydridem /V-karboxyaminokyseliny, se používá anhydrid /V-karboxaminokyseliny obecného vzorce 2 v množství výhodné v rozmezí do 2,0 do 2,6 mol na mol kovové soli derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1. V tomto případě může být anhydrid /V-karboxyaminokyseliny použit v suchém stavu nebo navlhčený napří
-5CZ 298472 B6 klad reakčním rozpouštědlem (například tetrahydrofuranem) nebo organickým rozpouštědlem použitým během rekrystalizace.
Při provádění výše uvedené reakce se používá aprotické polární rozpouštědlo. V tomto případě se může jednat o jakékoliv rozpouštědlo, pokud jde o aprotické polární rozpouštědlo schopné rozpustit kovovou sůl derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1 a nereagující s anhydridem JV-karboxyaminokyseliny. Jako příklad takovýchto rozpouštědel je možno uvést aprotická polární rozpouštědla amidového typu jako jsou například A/AMimethylformamid, Λζ/V-dimethylacetamid, Λζ/V-diethylacetamid, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon, l-methyl-2-pyrrolidon, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon, 1,1,3,3-tetramethylmočovina a podobně; dále aprotická polární rozpouštědla s obsahem síry, jako jsou sulfolan, dimethylsulfoxid a podobně, a triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používají aprotická polární rozpouštědla amidového typu.
Výše uvedená rozpouštědla se používají samostatně nebo ve formě směsi dvou a více druhů. Máli použité rozpouštědlo teplotu tání vyšší, než je teplota reakce, potom je výhodné jeho smíchání například s aprotickým polárním rozpouštědlem amidového typu, které je za reakční teploty kapalné (popsáno dále) a pro tento postup se použije směs těchto rozpouštědel. Množství používaného rozpouštědla se pohybuje mezi 300 a 20 000 ml na mol kovové soli derivátu 2aminothiofenolu používaného jako vstupní surovina.
Použití nepolárních a nízkopolámích rozpouštědel (například chlorbenzenu) místo výše uvedených rozpouštědel je nevýhodné, stejně jako použití katalyzátoru fázového přenosu k uskutečnění reakce ve dvou fázích z důvodu nízkého výtěžku, takže význam volby této metody je zanedbatelný (viz dále uvedené srovnávací referenční příklady 1 a 2).
Teplota výše uvedených reakcí se pohybuje v rozmezí od -50 do 60 °C, výhodně v rozmezí do -30 do 10 °C. Reakční doba je obvykle 0,5 až 12 hodin. Reakci je možno provést při normálním tlaku smícháním kovové soli derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1 s rozpouštědlem, poté přidat a anhydrid yV-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2 při dané teplotě a takto získanou směs míchat. Obvykle není zapotřebí použít žádného tlaku k provedení této reakce.
Při provádění postupu podle vynálezu se po výše uvedené reakci provádí cyklizace. Tato cyklizační reakce může být provedena přidáním kyseliny, vodného roztoku kyseliny, nebo kyselého hydrátu do reakční směsi po proběhnutí reakce mezi kovovou solí derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1 s anhydridem W-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2.
Pokud se týče kyseliny k provedení cyklizační reakce, je možno použít anorganickou kyselinu nebo organickou kyselinu. Příkladem anorganické kyseliny může být kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková nebo kyselina chloristá. V případě použití organické kyseliny je možno použít případně substituovanou benzensulfonovou kyselinu, jako je například p-toluensulfonová kyselina, />-chlorbenzensulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, 2,4-dichlorbenzensulfonová kyselina a podobně.
Množství použité kyseliny se pohybuje v rozmezí od 0,5 mol do 6,0 mol, ve výhodném provedení v rozmezí od 2,0 mol do 5,0 mol na mol kovové soli derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1. V případě, že se tato kyselina přidá do reakčního systému ve formě vodného roztoku, potom se množství vody pohybuje v rozmezí od 0 do 5000 mililitrů, ve výhodném provedení v rozmezí od 0 do 1000 mililitrů na mol kovové soli derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1.
Teplota cyklizační reakce se pohybuje v rozmezí od -30 do 60 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od -10 do 10 °C. Reakční doba této reakce je obvykle v rozmezí od 0,5 do 6 hodin. Tuto reakci je možno provést při normálním tlaku při dané teplotě přidáním kyseliny, vodného
-6CZ 298472 B6 roztoku kyseliny nebo hydrátu kyseliny a mícháním takto získané směsi. Obvykle není nutné provádět tuto reakci za tlaku.
Při provádění postupu podle předmětného vynálezu je po provedení cyklizační reakce substituovaný alkylamin ve formě soli s kyselinou, která byla použita při provádění cyklizační reakci. Vzhledem k výše uvedenému je možno substituovaný alkylamin izolovat ve formě soli odstraněním rozpouštědla destilací. Neboje případně možno k této reakční směsi po provedení cyklizační reakce přidat vodný roztok hydroxidu alkalického kovu (jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný), čímž se dosáhne uvolnění aminoskupiny tohoto substituovaného alkylaminu, načež se provede extrakce za použití organického rozpouštědla a izoluje se substituovaný alkylamin ve volné formě.
Má-li sůl substituovaného alkylaminu s kyselinou, použitou při cyklizaci, malou schopnost krystalizace, je možno z této soli uvolnit aminoskupinu substituovaného alkylaminu, potom provést extrakci za použití organického rozpouštědla a poté substituovaný alkylamin ve volné formě převést na sůl jiné kyseliny, než byla použita při cyklizaci. Tato nová sůl se pak izoluje.
Jak bylo uvedeno shora, substituovaný alkylamin získaný postupem podle vynálezu má stejnou stereoizomemí strukturu (absolutní konfiguraci) a optickou čistotu jako aminokyselina použitá jako výchozí surovina pro získání anhydridu A-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2. Pokud je však připravený substituovaný alkylamin opticky aktivní sloučenina, izoluje se výhodně ve formě své soli, čímž se zamezí například snížení optické čistoty způsobenou izomerizací při následném zpracovávání. Izolace ve formě případně substituované soli benzensulfonové kyseliny (například ve formě soli /Moluensulfonové kyseliny nebo soli benzensulfonové kyseliny) s vysokou schopností krystalizace je zvláště výhodná z hlediska bezpečnosti. Proto je z výše uvedených důvodů a také z provozního hlediska výhodné vybrat jako kyselinu pro cyklizační reakci případně substituovanou benzensulfonovou kyselinu jako je například />-toluensulfonová kyselina nebo benzensulfonová kyselina.
Tímto způsobem lze vyrobit substituovaný alkylamin obecného vzorce 3:
ve kterém X, n, R1 a R2 mají stejný význam jako bylo definováno výše, nebo jeho soli.
Jako příklad uvedených substituovaných alkylaminů je možno uvést například následující sloučeniny:
(2-benzothiazolyl)methylamin, (6-fluor-2-benzothiazolyl)methylamin, (RS)-l-(2-benzothiazolyl)ethylamin, (R) -1 -(2-benzothiazolyl)ethy lamin, (S) -l-(2-benzothiazolyl)ethylamin, (RS)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin;
(R) -1 -(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin;
(S) -l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin;
(R)-l-(4-chlor-2-benzothiazolyl)ethylamin;
(R)-l-(5-chlor-2-benzothiazolyl)ethylamin;
-7CZ 298472 B6 (R)-l-(6-chlor-2-benzothiazolyl)ethylamin;
(R)-l-(6-brom-2-benzothiazolyl)ethylamin;
(R)-1 -(4-methyl-2-benzothiazolyl)ethy lamin;
(R)-l-(6-methyl-2-benzothiazolyl)ethylamin; (R)-l-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)ethylamin;
(R)-1 -(5-kyano-2-benzothiazolyl)ethy lamin;
(R) -l-(5-nitro-2-benzothiazolyl)ethylamin;
(RS)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)-2-methylpropylamin, (Rfyl-(6-fluor-2-benzothiazolyl)-2-methylpropylamin, (S) -l-(6-fluor-2“benzothiazolyl)-2-methylpropylamin, (RS)-l-(4-methyl-2-benzothiazolyl)-2-methylpropylamin, (R) -l-(4-methyl-2-benzothiazolyl)-2-methylpropylamin, (S) -l-(4-methyl-2-benzothiazolyl)-2-methylpropylamin, (RS)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)benzylamin, (R) -l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)benzylamin, (S) -l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)benzylamin, (RS)-2-(6-fluor-2-benzothiazolyl)pyrrolidin, (R) -2-(6-fluor-2-benzothiazolyl)pyrrolidin, (S) -2-(6-fluor-2-benzothiazolyl)pyrrolidin, jejich soli s minerálními kyselinami, jako jsou například chloridy, sírany, bromidy, jodidy, chloristany a podobně; jejich soli s organickými kyselinami, jako jsou například p-toluensulfonáty, benzensulfonáty, 2,4-dichlorbenzensulfonáty, methansulfonáty, trifluormethansulfonáty a podobně.
Z těchto sloučenin je výhodně používán případně substituovaný benzensulfonát l-(6-halogen-2benzothiazolyl)ethylaminu obecného vzorce:
ve kterém má Y shora uvedený význam, neboť je dobře krystalovatelný, jako bylo uvedeno výše; a zvláště výhodný je /Moluensulfonát. Pokud se výše uvedený substituovaný alkylamin používá jako meziprodukt pro výrobu fungicidů pro zemědělské nebo zahradnické účely, potom ve výše uvedeném obecném vzorci, ve kterém Y znamená atom halogenu, je výhodně tímto substituentem atom fluoru.
Substituovaný alkylamin obecného vzorce 3, získaný postupem podle předmětného vynálezu, je velmi vhodný jako meziprodukt pro výrobu fungicidů pro zemědělství nebo zahradnictví (viz dokument JP-A-8 176115).
-8CZ 298472 B6
Příklady provedení vynálezu
Postup podle předmětného vynálezu bude v dalším ilustrován podrobněji s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
Příklad 1
Podle tohoto postupu bylo do 30 mililitrů ΛζΑ-dimethylacetamidu přidáno 1,75 gramu (0,005 mol) zinečnaté soli bis(5-fIuor-2-aminothiofenolu). Takto získaná směs byla ochlazena na teplotu -10 °C v dusíkové atmosféře. Poté bylo přidáno při stejné teplotě 1,14 gramu (0,01 mol) D-alanin-jV-karboxyanhydridu. Tato směs byla míchána při teplotě v rozmezí od -13 do -10 °C po dobu 3 hodin. Poté bylo při teplotě 5 °C nebo nižší po kapkách přidáno 18 gramů 5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po dokončení přidávání kyseliny pokračovalo míchání po dobu 1 hodiny při teplotě 5 °C nebo při teplotě nižší. Výsledná reakční směs byla analyzována metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie s použitím absolutní kalibrační metody, která prokázala vznik (R)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu s výtěžkem 99,1 %, vztaženo na D-alanin-V-karboxyanhydrid. Po dokončení reakce bylo přidáno 6 gramů 24% vodného roztoku hydroxidu sodného, čímž se pH směsi upravilo na 10 nebo vyšší. Nerozpouštěná látka byla odstraněna filtrací. Filtrát byl extrahován vodou a toluenem. Výsledná toluenová vrstva byla vysušena bezvodým síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu, čímž bylo získáno 1,91 gramu (0,00973 mol) (R)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu. Izolovaný výtěžek byl 97,3 %, vztaženo na D-alanin-TV-karboxyanhydrid. Optická čistota produktu byla měřena vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s použitím chirální kolony, přičemž zjištěná hodnota byla 99,8 e.e. Optická čistota D-alaninu, použitého pro syntézu D-alanin-V-karboxy anhydridu, byla v tomto případě 99,8 % e.e.
Příklad 2
Tento postup byl proveden stejným způsobem jako postup v příkladu 1 s tím rozdílem, že 30 mililitrů Λζ/V-dimethylacetamidu bylo navrženo 50 mililitry ΛζΑ-dimethylformamidu. Po dokončení reakce byla takto získaná reakční směs analyzována vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s použitím absolutní kalibrační metody, která prokázala vznik (R)-l-(6-fluor-2benzothiazolyl)-ethylaminu s výtěžkem 95,8 % vztaženo na D-alanin-jV-karboxyanhydrid. Konečné zpracování bylo provedeno stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,85 gramu (0,00942 mol) (R)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu. Izolovaný výtěžek byl 94,2 %.
Příklad 3
Postup podle tohoto příkladu byl proveden stejným způsobem jako postup v příkladu 1 s tím rozdílem, že 30 mililitrů Λζ/V-dimethylacetamidu bylo nahraženo 15 mililitry 1-methy 1-2-pyrrolidonu. Po dokončení této reakce byla získaná reakční směs analyzována vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s použitím absolutní kalibrační metody, která prokázala vznik (R)—1—(6)— fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu s výtěžkem 92,9 %, vztaženo na D-alanin-jV-karboxyanhydrid. Konečná úprava byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,80 gramu (0,00915 mol) (R)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)-ethylaminu. Izolovaný výtěžek byl 91,5 %.
-9CZ 298472 B6
Příklad 4
Postup podle tohoto příkladu byl proveden stejným způsobem jako postup v příkladu 1 s tím rozdílem, že 30 mililitrů Λξ/V-dimethylacetamidu bylo nahraženo 20 mililitry l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinonu. Po dokončení reakce byla takto získaná reakční směs analyzována vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s použitím absolutní kalibrační metody, která prokázala vznik (R)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu s výtěžkem 96,1 %, vztaženo na D-alanin-7V-karboxyanhydrid.
Příklad 5
Postup podle tohoto příkladu byl proveden stejným způsobem jako postup v příkladu 1 s tím rozdílem, že 1,14 gramu (0,01 mol) D-alanin-A-karboxyanhydridu bylo nahraženo 1,01 gramu (0,01 mol) glycin-jV-karboxyanhydridu. Konečné zpracování bylo provedeno stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,67 gramu (0,0916 mol) (6-fluor-2benzothiazolyl)methylaminu. Izolovaný výtěžek byl 91,6 %, vztaženo na glycin-A-karboxyanhydrid.
Příklad 6
Postup podle tohoto příkladu byl proveden stejným způsobem jako postup v příkladu 1 s tím rozdílem, že 1,75 gramu (0,005 mol) zinečnaté soli bis(5-fluor-2-aminothiofenolu) bylo nahraženo 1,71 gramu (0,005 mol) zinečnaté soli bis(3-methyl-2-aminothiofenolu). Konečné zpracování bylo provedeno stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,81 gramu (0,00941 mol) (R)-l-(4-methyl-2-benzothiazolyl)ethylaminu. Izolovaný výtěžek byl 94,1 %, vztaženo na D-alanin-TV-karboxyanhydrid. Optická čistota produktu byla měřena vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s použitím chirální kolony, přičemž tato optická čistota byla 99,8 % e.e. Optická čistota D-alaninu užitého pro syntézu D-alanin-JV-karboxyanhydridu, byla v tomto případě 99,8 % e.e.
Příklad 7
Postup podle tohoto příkladu byl proveden stejným způsobem jako postup v příkladu 1 s tím rozdílem, že 1,75 gramu (0,005 mol) zinečnaté soli bis(5-fluor-2-aminothiofenolu) bylo nahraženo 1,71 gramu (0,005 mol) zinečnaté soli bis(3-methyl-2-aminothiofenolu) a 1,14 gramu (0,01 mol) D-alanin-jV-karboxy anhydridu bylo nahraženo 1,01 gramu (0,01 mol) glycin-Vkarboxy anhydridu. Konečné zpracování bylo provedeno stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,05 gramu (0,00929 mol) (4-methyl-2-benzothiazolyl)methylaminu. Izolovaný výtěžek byl 92,9 %, vztaženo na glycin-N-karboxyanhydrid.
Příklad 8
Postup podle tohoto příkladu byl proveden stejným způsobem jako postup v příkladu 1 s tím rozdílem, že 1,14 gramu (0,01 mol) D-alanin-N-karboxyanhydridu bylo nahraženo 1,42 gramu (0,01 mol) L-valin-TV-karboxyanhydridu. Konečné zpracování bylo provedeno stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž tímto způsobem bylo získáno 2,15 gramu (0,00956 mol) (S)—l— (6-fluor-2-benzothiazolyl)-2-methylpropylaminu. Izolovaný výtěžek byl 95,6 %, vztaženo na L-valin-N-karboxyanhydrid. Optická čistota produktu byla měřena vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s použitím chirální kolony, přičemž tato čistota byla 99,7 % e.e. Optická čistota L-valinu použitého pro syntézu L-valin-jV-karboxyanhydridu, byla v tomto případě 99,7 % e.e.
-10CZ 298472 B6
Příklad 9
Postup podle tohoto příkladu byl proveden stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že 1,14 gramu (0,01 mol) D-alanin-jV-karboxyanhydridu bylo nahraženo 1,42 gramu (0,01 mol) L-valin-TV-karboxyanhydridu a 1,75 gramu (0,005 mol) zinečnaté soli bis(5-fluor-2-aminothiofenolu) bylo nahraženo 1,71 gramu (0,005 mol) zinečnaté soli bis(3-methyl-2-aminothiofenolu). Další zpracování bylo provedeno stejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž tímto způsobem bylo získáno 2,07 gramu (0,00941 mol) (S)-l-(4-methyl-2-benzothiazolyl)_2-methylpropylaminu. Izolovaný výtěžek byl 94,1 %, vztaženo na L-valin-jV-karboxyanhydrid.
Příklad 10
Postup podle tohoto příkladu byl proveden stejným způsobem jako postup v příkladu 1 s tím rozdílem, že 1,75 gramu (0,005 mol) zinečnaté soli bis(5-fluor-2-aminothiofenolu) bylo nahraženo 1,74 gramu (0,005 mol) měďnaté soli bis(5-fluor-2-aminothiofenolu) a 30 ml ΛζΝ-dimethylacetamidu bylo nahraženo 30 mililitry l-methyl-2-pyrrolidonu. Po dokončení reakce byla tato reakční směs analyzována vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii s použitím absolutní kalibrační metody, která prokázala vznik (R)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu s výtěžkem 62,5 %, vztaženo na D-alanin-A-karboxyanhydrid.
Příklad 11
Postup podle tohoto příkladu byl proveden stejným způsobem jako postup v příkladu 1 s tím rozdílem, že reakce 1,75 gramu (0,005 mol) zinečnaté soli bis(5-fluor-2-aminothiofenolu) s 1,14 gramu (0,01 mol) D-alanin-/V-karboxyanhydridu byla provedena při teplotě 0 °C. Po dokončení reakce byla získaná reakční směsi analyzována vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíí s použitím absolutní kalibrační metody, která prokázala vznik (R)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu s výtěžkem 72,0 %, vztaženo na D-alanin-A-karboxyanhydrid.
Příklad 12
Postup podle tohoto příkladu byl proveden stejným způsobem jako postup v příkladu 1 s tím rozdílem, že reakce 1,75 gramu (0,005 mol) zinečnaté soli bis(5-fluor-2-aminothiofenolu) s 1,14 gramu (0,01 mol) D-alanin-TV-karboxyanhydridu byla provedena při teplotě -30 °C. Po dokončení reakce byla tato získaná reakční směs analyzována vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíí s použitím absolutní kalibrační metody, která prokázala vznik (R)-l-(6-fluor-2benzothiazolyl)ethylaminu s výtěžkem 95,7 %, vztaženo na D—alanin-/V—karboxy anhydrid.
Příklad 13
Směs 69 gramů (0,197 mol) zinečnaté soli bis(5-fluor-2-aminothiofenolu) a 700 mililitrů N,Ndimethylacetamidu byla ochlazena na teplotu -10 °C. Poté bylo přidáno 40 gramů (0,0347 mol) D-alanin-A-karboxyanhydridu. Takto získaná směs byla míchána při teplotě -10 °C po dobu 3 hodin. Poté, co byla teplota reakční směsi udržována na hodnotě 30 °C nebo nižší, bylo při teplotě místnosti přidáno 126 gramů (0,662 mol) monohydrátu kyseliny /Moluensulfonové v malých dávkách. Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, načež byla odstraněna voda a A/TV-dimethylacetamid za použití vakua při teplotě 80 °C nebo nižší. K takto získanému zbytku bylo přidáno 700 mililitrů horké vody a 74 gramů (0,389 mol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a takto získaná směs byla zahřívána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem tak dlouho, dokud se pevná látka zcela nerozpustila, čímž byl získán homogenní roztok. Tento roztok byl ponechán stát a ochladit se na
-11 CZ 298472 B6 teplotu místnosti, přičemž se vysrážel /7-toluensulfonát (R)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu ve formě bílých krystalů. Krystaly pak byly odfiltrovány a vysušeny. Výtěžek takto získaného produktu byl 95 gramů (70 %).
Teplota tání: 242 °C (za rozkladu);
[a]D 25 = +7,09° (CH3OH, c = 1,03).
Takto získaný /Moluensulfonát (R)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu byl uveden do reakce s vodným roztokem hydroxidu sodného, čímž došlo k uvolnění aminu, a tato reakční směs byla analyzována metodou vysokůčinné kapalinové chromatografie (opticky aktivní kolona Chiral Cell OD, výrobce Daicel Chemical Industries, Ltd.). Výsledná optická čistota uvolněného (R) -l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu byla 98 % e.e.
Příklad 14
Podle tohoto postupu bylo ve 400 mililitrech N,V-dimethylacetamidu rozpuštěno 28,8 gramu (0,082 mol) zinečnaté soli bis(5-fluor-2-aminothiofenolu). Takto získaný roztok byl ochlazen na teplotu 10 °C. Poté bylo přidáno 24,5 gramu (0,0214 mol) L-alanin-V-karboxyanhydridu. Získaná směs byla míchána při teplotě -10 °C po dobu 3 hodin. Poté bylo přidáno 72,3 gramu (0,380 mol) monohydrátu kyseliny /Moluensulfonové. Tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Poté, zatímco směs byla udržována při teplotě 80 °C nebo nižší, byla tato směs zkoncentrována ve vakuu. K takto získanému zbytku byla přidán roztok obsahující 4 gramy (0,021 mol) monohydrátup-toluensulfonové kyseliny rozpuštěného v 200 mililitrech horké vody. Takto získaná směs byla zahřívána za míchání tak dlouho, dokud se pevná látka zcela nerozpustila. V okamžiku, kdy se produkt reakce změnil v homogenní roztok, bylo zahřívání ukončeno a reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti. Výsledkem byl p-toluensulfonát (S) -l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu, který byl vysrážen ve formě bílých krystalů. Tyto krystaly byly izolovány odfiltrováním a vysušeny. Výtěžek získaného produktu byl 52,5 gramu (88,6 %).
Teplota tání: 242 °C (za rozkladu);
[oc]D 25 = -6,85° (CH3OH, c = 1,007).
Získaný y?-toluensulfonát (S)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu byl uveden do reakce s volným roztokem hydroxidu sodného za účelem uvolnění aminu a tato reakční směs byla analyzována vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (opticky aktivní kolona Chiral Cell OD, výrobce Daicel Chemical Industries, Ltd.). Výsledná optická čistota uvolněného (S)-l-(6-fluor2-benzothiazolyl)ethylaminu byla 99,7 % e.e.
Srovnávací referenční příklad 1
Podle tohoto postupu bylo do 50 1 chlorbenzenu přidáno 1,75 gramu (0,005 mol) zinečnaté soli bis(5-fluor-2-aminothiofenolu) a 0,32 gramu (0,001 mol) tetrabutylammoniumbromidu. Získaná směs byla ochlazena na teplotu 0 °C v dusíkové atmosféře. Poté bylo přidáno při stejné výš uvedené teplotě 1,14 gramu (0,001 mol) D-alanin-V-karboxyanhydridu. Tato reakční směs byla potom míchána při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin. Potom bylo přidáváno po kapkách 18 gramu 5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové při teplotě 5 °C nebo nižší. Po dokončení přidávání této látky po kapkách, byla získaná směs míchána při teplotě 5 °C nebo nižší po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla analyzována vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s použitím absolutní kalibrační metody, která prokázala vznik (R)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu s výtěžkem 8,3 % vztaženo na D-alanin-V-karboxyanhydrid.
- 12CZ 298472 B6
Srovnávací referenční příklad 2
Podle tohoto postupu bylo do 50 ml chlorbenzenu přidáno 1,75 gramu (0,005 mol) zinečnaté soli bis(5-fluor-2-aminothiofenolu), 0,32 gramu (0,001 mol) tetrabutylamoniumbromidu a 1,20 gramu (0,002 mol) kyseliny octové. Směs byla ochlazena na teplotu 0 °C v dusíkové atmosféře. Poté bylo přidáno při stejné teplotě, 1,14 gramu (0,001 mol) D-alanin-V-karboxy anhydridu. Vzniklá směs byla potom míchána při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin. Potom bylo po kapkách přidáno 18 gramů 5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové při teplotě 5 °C nebo nižší. Po dokončení tohoto přidávání po kapkách byla získaná směs míchána při teplotě 5 °C nebo nižší po dobu 1 hodiny. Získaná reakční směs byla analyzována vysokúčinnou kapalinovou chromatografií s použitím absolutní kalibrační metody, která prokázala vznik (R)-l-(6-fluor-2benzothiazolyl)ethylaminu s výtěžkem 31,4 vztaženo na D-alanin-/V-karboxyanhydrid.
Referenční příklad 1
Podle tohoto postupu bylo v 500 mililitrech toluenu rozpouštěno 18,9 gramu (0,0093 mol) TV-isopropoxykarbonyl-L-valinu. Takto získaný roztok byl ochlazen na teplotu -5 °C. Poté bylo po kapkách při teplotě -5 °C přidáno 23,0 gramů (0,0233 mol) V-methylmorfolinu a 12,7 gramu (0,093 mol) chloruhličitanu isobutylnatého. V dalším postupu bylo přidáno při teplotě -5 °C v jedné dávce 17,4 gramu (0,047 mol)p-toluensulfonátu (R)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu. Takto získaná směs byla míchána při stejné výše uvedené teplotě po dobu 0,5 hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Do této reakční směsi bylo přidáno 300 mililitrů vody. Získaná směs byla zahřívána při teplotě 70 °C tak dlouho, dokud se nerozpustila pevná látka. Toluenová vrstva byla oddělena, promyta horkou vodou a potom ochlazena, přičemž se vysrážela pevná látka. Tato pevná látka byla odfiltrována a vysušena, přičemž tímto způsobem bylo získáno 23,7 gramu (výtěžek: 70 %) isopropyl {(S)-l-[(R)-l-(6-fluorbenzothiazol-2-yl)ethylkarbamoyl]-2-methylpropyl}karbamátu. Získání této látky bylo potvrzeno analýzou struktury pomoci IR analýzy a NMR analýzy a porovnáním s autentickými vzorky, čímž byla získána látka identifikována.
Teplota tání: 172 až 173 °C;
Čistota: 99,7 % (vysokoúčinná kapalinová chromatografie);
Optická čistota: 99,6 % e.e.
Referenční příklad 2
Podle tohoto postupu bylo v 500 mililitrech toluenu rozpuštěno 10,2 gramu (0,05 mol) V-isopropoxykarbonyl-D-valinu. Poté bylo po kapkách při teplotě -5 °C přidáno 12,4 gramu (0,0125 mol) TV-methylmorfolinu a 6,8 gramu (0,05 mol) isobutylchloruhličitanu. V dalším postupu bylo při teplotě -5 °C přidáno 18,3 gramu (0,05 mol)/>-toluensulfonátu (R)-l-(6-fluor2-benzothiazolyl)ethylaminu. Reakce i konečné zpracování bylo provedeno stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1, přičemž získaná suspenze pevné látky v toluenu byla odfiltrována a tímto způsobem byla získána pevná látka. Tato pevná látka pak byla podrobena Soxhletově extrakci prováděné po dobu 1 týdne a získaný extrakt byl zkoncentrován až do vzniku pevné látky. Tato pevná látka byla rekrystalizována z xylenu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 11,6 gramu (výtěžek: 62,7%) isopropyl {(Rý-l-[(R)-l-(6-fluorbenzothiazol-2-yl)ethylkarbamoyl]-2-methylpropyl}karbamátu. Vznik této látky byl potvrzen analýzou struktury pomoci IR analýzy a NMR analýzy a porovnáním s autentickými vzorky, čímž byla získaná látka identifikována.
Teplota tání: 244 to 246 °C;
-13 CZ 298472 B6 čistota: 99,2 % (vysokoúčinná kapalinová chromatografie);
Optická čistota: 99,2 % e.e.
Referenční příklad 3
Podle tohoto postupu bylo ve 250 mililitrech toluenu rozpuštěno 13,4 gramu (0,066 mol) řV-isopropoxykarbonyl-L-valinu. Poté bylo přidáno 14,3 gramu (0,144 mol) JV-methylmorfolinu. V dalším postupu bylo po kapkách při teplotě -10 °C přidáno 8,6 gramu (0,063 mol) isobutylchloruhličitanu. V dalším postupu bylo přidáno 22 gramů (0,06 mol) p-toluensulfonátu (S)—1— (6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu. Reakční a konečné zpracování bylo provedeno stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1, načež byla získaná suspenze pevné látky v toluenu odfiltrována při teplotě 70 °C a tímto způsobem byla získána pevná látka. Tato pevná látka byla potom promyta vodou a toluenem a vysušena, čímž bylo získáno 18,5 gramu (výtěžek: 81,1 %) isopropyl {(S)-l-[(S)-l-(6-fluorgenzothiazol-2-yl)ethylkarbamoyl]-2-methylpropyl}karbamátu. Získání této látky bylo potvrzeno analýzou struktury pomocí IR analýzy a NMR analýzy a porovnáním s autentickými vzorky, čímž byla získaná látka identifikována.
Teplota tání: 242 až 245 °C;
Čistota: 99,4 % (vysokoúčinná kapalinová chromatografie);
Optická čistota. 99,5 % e.e.
Referenční příklad 4
Podle tohoto příkladu bylo ve 250 mililitrech toluenu rozpuštěno 13,4 gramu (0,066 mol) jV-isopropoxykarbonyl-D-valinu. Poté bylo přidáno 14,3 gramu (0,144 mol) 2V-methylmorfolinu. V dalším postupu bylo po kapkách při teplotě -10 °C přidáno 8,6 gramu (0,063 mol) isobutylchloruhličitanu. Potom bylo přidáno 22 gramu (0,06 mol) /j-toluensulfonátu (S)—1—(6— fluor-2-benzothiazolyl)ethylaminu. Reakce a konečné zpracování bylo provedeno stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1, přičemž získaný horký toluenový roztok byl zfiltrován v horkém stavu za účelem odstranění nerozpouštěné látky. Filtrát byl ochlazen, čímž se vysrážely krystaly. Tyto krystaly byly izolovány filtrací a vysušeny. Tímto způsobem bylo získáno 15,8 gramu (výtěžek: 69,3%) isopropyl {(R)-l-[(S)-l-(6-fluorbenzothiazol-2-yl)ethylkarbamoyl]-2-methylpropyl}karbamátu. Získání této látky bylo potvrzeno analýzou struktury pomocí IR analýzy a NMR analýzy a porovnáním s autentickými vzorky, čímž byla získaná látka identifikována.
Teplota tání: 179 až 180 °C;
Čistota: 100 % vysokoúčinná kapalinová chromatografie);
Optická čistota: 100 % e.e.
Průmyslová použitelnost
Podle tohoto vynálezu byl vyřešen průmyslový postup výroby substituovaného alkylaminu, reprezentovaného zejména l-(2-benzothiazolyl)alkylaminem, nebo jeho soli, z derivátu 2-aminothiofenolu, s vysokým výtěžkem, přičemž se získaným produktem je možno snadno manipulovat. Dokonce i v příkladech, kdy je požadována příprava substituovaného alkylaminu jako opticky aktivní sloučeniny, je možno tento produkt vyrobit postupem podle vynálezu, aniž
- 14CZ 298472 B6 by došlo ke snížení optické čistoty, z opticky aktivních výchozích látek. Podle vynálezu je možno také vyrobit sůl substituovaného alkylaminu, která je vhodná jako meziprodukt pro výrobu fungicidu pro zemědělství a zahradnictví (viz dokument JP-A-8 176115) a která snadno krystalizuje a je stabilní, například/7-toluensulfonát l-(6-halogen-2-benzothiazolyl)ethylaminu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
1. Způsob výroby substituovaného alkylaminu obecného vzorce 3:
Xn ve kterém:
X znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu;
n je celé číslo od 1 do 4; a
R1 a R2 znamenají každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, která může být substituovaná fenylovou skupinou, přičemž mohou dohromady tvořit 5-členný nebo 6-členný kruh;
nebo jeho soli, vyznačující se tím, že se nechá reagovat kovová sůl derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1:
Xn ve kterém:
znamená dvoj mocný atom kovu;
má stejný význam jako bylo definováno výše; a má rovněž stejný význam jako bylo definováno shora, s anhydridem TV-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2:
ve kterém mají R1 a R2 stejný význam jako bylo definováno výše, načež se reakční produkt podrobí cyklizaci v kyselém prostředí.
2. Způsob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce kovové soli derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1 s anhydridem jV-karboxy-aminokyseliny obecného vzorce 2 se provádí v aprotickém polárním rozpouštědle amidového typu.
3. Způsob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že kovová sůl derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce I je sůl kovu ze skupiny IB nebo IIB.
4. Způsob podle výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli podle nároku 3, vy znáčů j i c i se tím, že kovová sůl derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1 je zinečnatá sůl.
5. Způsob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že anhydridem jV-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2 je DL-alanin-A-karboxyanhydrid, D-alanin-TV-karboxyanhydrid nebo L-alanin-jV-karboxyanhydrid.
6. Způsob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že reakce kovové soli derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1 s anhydridem TV-karboxy-aminokyseliny obecného vzorce 2 se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -50 do 60 °C.
7. Způsob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že reakce kovové soli derivátu 2-aminothiofenolu obecného vzorce 1 s anhydridem jV-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2 se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -30 do 10 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28433797 | 1997-10-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001159A3 CZ20001159A3 (cs) | 2000-09-13 |
| CZ298472B6 true CZ298472B6 (cs) | 2007-10-10 |
Family
ID=17677274
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050818A CZ301041B6 (cs) | 1997-10-01 | 1998-09-24 | Sul prípadne substituované benzensulfonové kyseliny, kterou je p-toluensulfonát, p-chlorbenzensulfonát ,benzensulfonát nebo 2,4-dichlorbenzensulfonát, s 1-(6-halogen-2-benzothiazolyl)ethylaminem |
| CZ20001159A CZ298472B6 (cs) | 1997-10-01 | 1998-09-24 | Zpusob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050818A CZ301041B6 (cs) | 1997-10-01 | 1998-09-24 | Sul prípadne substituované benzensulfonové kyseliny, kterou je p-toluensulfonát, p-chlorbenzensulfonát ,benzensulfonát nebo 2,4-dichlorbenzensulfonát, s 1-(6-halogen-2-benzothiazolyl)ethylaminem |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6197969B1 (cs) |
| EP (2) | EP1026163B1 (cs) |
| JP (1) | JP4323718B2 (cs) |
| KR (1) | KR100543364B1 (cs) |
| CN (1) | CN100381430C (cs) |
| AT (2) | ATE321033T1 (cs) |
| AU (1) | AU745355B2 (cs) |
| CA (1) | CA2305580C (cs) |
| CZ (2) | CZ301041B6 (cs) |
| DE (1) | DE69833951T2 (cs) |
| ES (2) | ES2257816T3 (cs) |
| IL (1) | IL135388A (cs) |
| TW (1) | TW472049B (cs) |
| WO (1) | WO1999016759A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301059B6 (cs) * | 2000-04-03 | 2009-10-29 | Ihara Chemical Industry Co., Ltd. | Zpusob výroby substituovaného alkylaminového derivátu |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001220348A (ja) * | 1999-11-30 | 2001-08-14 | Japan Science & Technology Corp | 亜鉛（ｉｉ）有機錯体からなる血糖降下剤 |
| JP4925518B2 (ja) * | 2000-04-03 | 2012-04-25 | イハラケミカル工業株式会社 | 置換アルキルアミン誘導体の製造方法 |
| WO2005055731A1 (en) | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Clearwater Seafoods Limited Partnership | Method for shucking lobster, crab or shrimp |
| CN102550548A (zh) * | 2012-01-17 | 2012-07-11 | 广东中迅农科股份有限公司 | 一种苯噻菌胺水悬浮剂及其制备方法 |
| CN103333135B (zh) * | 2013-07-19 | 2015-04-15 | 商丘师范学院 | 苯噻菌胺的合成工艺 |
| CN107286064B (zh) * | 2016-07-19 | 2018-10-26 | 厦门海乐景生化有限公司 | 一种药物合成中间体及其制备方法 |
| CN114539238A (zh) * | 2020-11-26 | 2022-05-27 | 河北兰升生物科技有限公司 | (r)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)-乙胺的制备方法及其制备中间体 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4425338A (en) * | 1982-03-31 | 1984-01-10 | Union Carbide Corporation | Alpha-heterocyclic carbinol phosphates |
| ES2007427A6 (es) * | 1987-10-21 | 1989-06-16 | Salvat Lab Sl | Procedimiento para la obtencion de 3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-2<6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina. |
| JPH08325235A (ja) * | 1995-03-30 | 1996-12-10 | Ihara Chem Ind Co Ltd | 置換アルキルアミン誘導体 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2235093C2 (de) * | 1972-07-18 | 1974-07-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Korrosionsschutzmittel |
-
1998
- 1998-09-24 ES ES98944223T patent/ES2257816T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 US US09/509,783 patent/US6197969B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 DE DE69833951T patent/DE69833951T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 IL IL13538898A patent/IL135388A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 WO PCT/JP1998/004284 patent/WO1999016759A1/ja active IP Right Grant
- 1998-09-24 CN CNB988107635A patent/CN100381430C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 KR KR1020007003442A patent/KR100543364B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 AT AT98944223T patent/ATE321033T1/de active
- 1998-09-24 EP EP98944223A patent/EP1026163B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 CZ CZ20050818A patent/CZ301041B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 AT AT04008061T patent/ATE535516T1/de active
- 1998-09-24 CZ CZ20001159A patent/CZ298472B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 EP EP04008061A patent/EP1440970B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 AU AU91848/98A patent/AU745355B2/en not_active Expired
- 1998-09-24 ES ES04008061T patent/ES2376547T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 JP JP2000513845A patent/JP4323718B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 CA CA002305580A patent/CA2305580C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-25 TW TW087116024A patent/TW472049B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4425338A (en) * | 1982-03-31 | 1984-01-10 | Union Carbide Corporation | Alpha-heterocyclic carbinol phosphates |
| ES2007427A6 (es) * | 1987-10-21 | 1989-06-16 | Salvat Lab Sl | Procedimiento para la obtencion de 3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-2<6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina. |
| JPH08325235A (ja) * | 1995-03-30 | 1996-12-10 | Ihara Chem Ind Co Ltd | 置換アルキルアミン誘導体 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Morrison R.T., Boyd R.N.: Lehrbuch der Organischen Chemie, Verlag Chemie, Weinheim, 1974 str. 793, schema * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301059B6 (cs) * | 2000-04-03 | 2009-10-29 | Ihara Chemical Industry Co., Ltd. | Zpusob výroby substituovaného alkylaminového derivátu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU9184898A (en) | 1999-04-23 |
| EP1026163A4 (en) | 2002-11-20 |
| CA2305580C (en) | 2006-11-28 |
| IL135388A (en) | 2004-09-27 |
| ATE535516T1 (de) | 2011-12-15 |
| EP1440970B1 (en) | 2011-11-30 |
| ES2376547T3 (es) | 2012-03-14 |
| WO1999016759A1 (fr) | 1999-04-08 |
| DE69833951D1 (de) | 2006-05-11 |
| ES2257816T3 (es) | 2006-08-01 |
| ATE321033T1 (de) | 2006-04-15 |
| CA2305580A1 (en) | 1999-04-08 |
| KR20010030821A (ko) | 2001-04-16 |
| JP4323718B2 (ja) | 2009-09-02 |
| EP1026163B1 (en) | 2006-03-22 |
| DE69833951T2 (de) | 2006-08-24 |
| KR100543364B1 (ko) | 2006-01-20 |
| CN1278253A (zh) | 2000-12-27 |
| AU745355B2 (en) | 2002-03-21 |
| TW472049B (en) | 2002-01-11 |
| EP1440970A1 (en) | 2004-07-28 |
| EP1026163A1 (en) | 2000-08-09 |
| CN100381430C (zh) | 2008-04-16 |
| CZ301041B6 (cs) | 2009-10-21 |
| CZ20001159A3 (cs) | 2000-09-13 |
| IL135388A0 (en) | 2001-05-20 |
| US6197969B1 (en) | 2001-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20120091187A (ko) | 에르고티오네인 및 이것의 유사체의 합성법 | |
| CZ298472B6 (cs) | Zpusob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli | |
| US20080188667A1 (en) | Azlactone compound and method for preparation thereof | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| EP1188752B1 (en) | Process for producing substituted alkylamine derivative | |
| DK157539B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af acemetacin | |
| PL153449B1 (en) | Procedure for the production of mercaptoacyloproline | |
| US5162534A (en) | Process for the preparation of thiazoline derivatives | |
| JP4925518B2 (ja) | 置換アルキルアミン誘導体の製造方法 | |
| KR100351743B1 (ko) | Ｎ,ｎ-디싸이클로헥실-2-벤조티아졸 설펜아미드의 제조방법 | |
| SK10182002A3 (sk) | Spôsob výroby heterocyklických zlúčenín | |
| KR100330718B1 (ko) | 티민의 제조방법 | |
| NO176141B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-((2S)-3-merkapto-methyl-1-oksopropyl)-L-prolin | |
| NO326162B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 4-(imidazol-1-yl)benzensulfonamidderivater. | |
| NO168824B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(substituert-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)-tiazol og n-(substituert amidino)tiourea derav | |
| CS219280B2 (en) | Method of making the pyrazol derivatives | |
| KR20040054203A (ko) | 에르도스테인의 제조방법 | |
| JP2005154433A (ja) | アズラクトン化合物およびその製造方法 | |
| JPH11199562A (ja) | １−（３−アルカノイルチオ−２−アルキルプロパノイル）−プロリルフェニルアラニンの製造方法 | |
| JPH04198172A (ja) | ヒダントイン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180924 |