CZ301059B6 - Zpusob výroby substituovaného alkylaminového derivátu - Google Patents
Zpusob výroby substituovaného alkylaminového derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301059B6 CZ301059B6 CZ20014310A CZ20014310A CZ301059B6 CZ 301059 B6 CZ301059 B6 CZ 301059B6 CZ 20014310 A CZ20014310 A CZ 20014310A CZ 20014310 A CZ20014310 A CZ 20014310A CZ 301059 B6 CZ301059 B6 CZ 301059B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- derivative
- acid
- reaction
- aminothiophenol
- Prior art date
Links
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 40
- -1 N-carboxyamino acid anhydride Chemical class 0.000 claims description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UPEWNVDJDYMWIV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-fluorobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1S UPEWNVDJDYMWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WHIFRZVWIQZUIC-UHFFFAOYSA-N [K].NC1=C(C=C(C=C1)F)S Chemical compound [K].NC1=C(C=C(C=C1)F)S WHIFRZVWIQZUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- SYYGFKBEXGNZLQ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2SC(CCN)=NC2=C1 SYYGFKBEXGNZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- YVJJLJAUJVHNCI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluorobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1S YVJJLJAUJVHNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQBIVYSGPXCELZ-QMMMGPOBSA-N (4s)-4-benzyl-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=CC=C1 GQBIVYSGPXCELZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- XNCNNYXFGGTEMT-BYPYZUCNSA-N (4s)-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound CC(C)[C@@H]1NC(=O)OC1=O XNCNNYXFGGTEMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- BJAVUYABPJTXGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=C2SC(CCN)=NC2=C1 BJAVUYABPJTXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC=C1S WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- LXVJOKQWUUSEEO-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1 LXVJOKQWUUSEEO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- GWDXULBNJMWQRE-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-(4-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1Cl GWDXULBNJMWQRE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FGTJNKBLMMBWJN-SSDOTTSWSA-N (1r)-1-(4-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1C FGTJNKBLMMBWJN-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CQYQBQFYHJZLDR-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound ClC1=CC=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1 CQYQBQFYHJZLDR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- GORRPVMUCWBUQY-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-(5-nitro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1 GORRPVMUCWBUQY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- WCAVKVOSSKLRQM-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-(6-bromo-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(Br)C=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1 WCAVKVOSSKLRQM-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ZYQOXVYFZUNTQK-SNVBAGLBSA-N (1r)-1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-methylpropan-1-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2SC([C@H](N)C(C)C)=NC2=C1 ZYQOXVYFZUNTQK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- LMYJCUHGXCJZJF-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2SC([C@H](N)C)=NC2=C1 LMYJCUHGXCJZJF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- LKBLFUWJFFTDFB-SNVBAGLBSA-N (1r)-2-methyl-1-(4-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N)C(C)C)=NC2=C1C LKBLFUWJFFTDFB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ZYQOXVYFZUNTQK-JTQLQIEISA-N (1s)-1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-methylpropan-1-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2SC([C@@H](N)C(C)C)=NC2=C1 ZYQOXVYFZUNTQK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LMYJCUHGXCJZJF-YFKPBYRVSA-N (1s)-1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2SC([C@@H](N)C)=NC2=C1 LMYJCUHGXCJZJF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYQOXVYFZUNTQK-UHFFFAOYSA-N 1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-methylpropan-1-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2SC(C(N)C(C)C)=NC2=C1 ZYQOXVYFZUNTQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAKGZDFJIHWLST-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromobenzenethiol Chemical compound NC1=C(S)C=CC=C1Br QAKGZDFJIHWLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XERMPLQXCQQVGU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chlorobenzenethiol Chemical compound NC1=C(S)C=CC=C1Cl XERMPLQXCQQVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORKWZOSBZMKGAD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-fluorobenzenethiol Chemical compound NC1=C(F)C=CC=C1S ORKWZOSBZMKGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSGUGVHXYPBPCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC(S)=C1N XSGUGVHXYPBPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPSUSXLCPJCIIR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-difluorobenzenethiol Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C=C1S PPSUSXLCPJCIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGIRMPARLVGMPX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzenethiol Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1S NGIRMPARLVGMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAOTUJPKBAIACF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzenethiol Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1S MAOTUJPKBAIACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCLMTLDABHUUBC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C(N)=C1 QCLMTLDABHUUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHALDOSHHZPRRB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(N)C(S)=C1 QHALDOSHHZPRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJEDABGJILXBLL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-sulfanylbenzonitrile Chemical compound NC1=CC(C#N)=CC=C1S CJEDABGJILXBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTETYCNJKAUROO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound CC1NC(=O)OC1=O DTETYCNJKAUROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJLUXPZQUXVJNF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2SC(N)=NC2=C1 CJLUXPZQUXVJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTWRKWTMRAXDR-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-pyrrolidin-2-yl-1,3-benzothiazole Chemical compound S1C2=CC(F)=CC=C2N=C1C1CCCN1 QVTWRKWTMRAXDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGBOCBCKIXFUPO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-n-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2SC(NC)=NC2=C1 OGBOCBCKIXFUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOYZMAVSGLNFIW-AWEZNQCLSA-N [(1r)-1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]methanamine Chemical compound N=1C2=CC=C(F)C=C2SC=1[C@]1(CN)CC=CC=C1 IOYZMAVSGLNFIW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- IOYZMAVSGLNFIW-CQSZACIVSA-N [(1s)-1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]methanamine Chemical compound N=1C2=CC=C(F)C=C2SC=1[C@@]1(CN)CC=CC=C1 IOYZMAVSGLNFIW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- IOYZMAVSGLNFIW-UHFFFAOYSA-N [1-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]methanamine Chemical compound N=1C2=CC=C(F)C=C2SC=1C1(CN)CC=CC=C1 IOYZMAVSGLNFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVMLNAYQTMTYLS-UHFFFAOYSA-N [K].CC1=CC(S)=C(N)C=C1 Chemical compound [K].CC1=CC(S)=C(N)C=C1 NVMLNAYQTMTYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRRIGGAFCBSFIU-UHFFFAOYSA-N [K].NC1=C(C(=CC=C1)F)S Chemical compound [K].NC1=C(C(=CC=C1)F)S YRRIGGAFCBSFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGQVXBVIBHROX-UHFFFAOYSA-N [K].NC1=C(C=C(C=C1)Br)S Chemical compound [K].NC1=C(C=C(C=C1)Br)S FPGQVXBVIBHROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLBNCUMGMOSKD-UHFFFAOYSA-N [K].NC1=C(C=C(C=C1)Cl)S Chemical compound [K].NC1=C(C=C(C=C1)Cl)S AHLBNCUMGMOSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNZJSICYUSWZEW-UHFFFAOYSA-N [Na].NC1=C(C(=CC=C1)Cl)S Chemical compound [Na].NC1=C(C(=CC=C1)Cl)S FNZJSICYUSWZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDKCJYKRYGQAAU-UHFFFAOYSA-N [Na].NC1=C(C=C(C=C1)F)S Chemical compound [Na].NC1=C(C=C(C=C1)F)S JDKCJYKRYGQAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXKORJFRWYRCNJ-UHFFFAOYSA-N [Na].NC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])S Chemical compound [Na].NC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])S FXKORJFRWYRCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- SPWQZXFBGZCHIU-UHFFFAOYSA-N ethylazanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC[NH3+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPWQZXFBGZCHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby substituovaného alkylaminového derivátu obecného vzorce 3, spocívající v tom, že se pridává sul 2-aminothiofenolového derivátu s alkalickým kovem obecného vzorce 1 do kyseliny, a potom se nechává reagovat 2-aminothiofenolový derivát s anhydridem N-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2. Alkylaminové deriváty obecného vzorce 3 jsou použitelné jako meziprodukty pro výrobu léku a agrochemikálií.
Description
Vynález se týká způsobu výroby substituovaného alkylaminového derivátu, použitelného jako meziprodukt pro lékařské a zemědělské chemikálie. Přesněji se vynález týká způsobu výroby substituovaného alkylaminového derivátu nebo jeho adiční soli s kyselinou, přičemž syntéza vychází z 2-aminothiofenolového derivátu a dosahuje se při ní výtěžku, který vyhovuje pro io průmyslové použití.
Dosavadní stav techniky
Jsou známy l-(2-benzothiazolyl)alkyíaminové deriváty, které jsou členy skupiny substituovaných alkylaminových derivátů s kondenzovaným heterocyklickým kruhem. Tyto sloučeniny se připravují známou kondenzační reakcí 2-aminothiofenolového derivátu a anhydridu N-karboxyaminokyseliny (viz JP-A-8-325235), Tento způsob je však problematický při výrobě sloučenin jako ( RS )-l-{6-fluor-2-benzothiazolyl)ethy lamin a podobných, které není možno vyrobit tím20 to postupem v dostatečném výtěžku. Dále je tento způsob spojen s problémy, které spočívají v tom, že 2-aminothiofenolový derivát, používaný jako výchozí látka silně zapáchá sirovodíkem a je na vzduchu nestabilní. Konkrétně fluorem substituovaný 2-aminofenolový derivát má velmi silný zápach, je nestabilní v takové míre, že tvoří disulfid snadněji, dokonce když je v nepřístupu vzduchu a je velmi těžké s ním průmyslově manipulovat. Použití takovýchto sloučenin je však nevyhnutelné.
2-aminothiofenolový derivát, který se používá jako výchozí materiál ve shora uvedené reakci, se může obvykle vyrobit snadno ve vysokém výtěžku hydrolýzou substituovaného benzothiazolového derivátu působením hydroxidu alkalického kovu jako je hydroxid draselný a pod.; v tomto případě se však získává produkt ve formě alkalické soli a vykazuje alkalické vlastnosti. Naproti tomu anhydrid N-karboxyaminokyseliny se také používá jako výchozí materiál pro shora uvedenou reakci, přičemž se v přítomnosti alkalického činidla snadno rozkládá a přechází na oligomer. Proto musí být alkalická sůl 2-aminothiofenolového derivátu, která je syntetizována shora uvedenou metodou, neutrální nebo kyselá. Nicméně pokud se k alkalické soli 2-aminothio35 fenolového derivátu přidá kyselina chlorovodíková, převede se sůl na volný 2-aminothiofenolový derivát, přičemž se tvoří disulfid a způsobí to snížení výtěžku cílového produktu.
Pro odstranění tohoto problému bylo zjištěno, že l-(2-benzothiazolyl)alkylaminový derivát se může získat ve vysokém výtěžku převedením 2-aminothiofenolového derivátu na jeho sůl s kovem (např. zinečnatou sůl), která je stabilní na vzduchu a nemá žádný zápach, reakci kovové soli s anhydridem N-karboxyaminokyseliny a provedením cyklizace (viz publikovaná mezinárodní patentová přihláška WO 99/16759). Při tomto způsobu, nicméně, existuje problém s touto kovovou solí (např. zinečnatou solí), která se pak produkuje jako vedlejší produkt a dostává se do odpadní vody a ta je pak obtížně čistitelná a zvyšuje to náklady. Dále jsou při použití kovové soli
2-aminothiofenoloveho derivátu nutné procesy jako jsou filtrace a sušení, atd. což způsob komplikuje a zdražuje a dělá obtížným převedení na průmyslové měřítko.
Tento vynález spočívá v nalezení způsobu výroby l-(2-benzothiazolyl)alkylammového derivátu, tj. substituovaného alkylaminového derivátu, z 2-aminothiofenolového derivátu snadno a v dos50 tatečném výtěžku pro průmyslové použití, aniž by bylo zvýšeno znečištění životního prostředí a pod.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu obecného vzorce 3:
ve kterém
X je atom halogenu, alkylová skupina, aíkoxylová skupina, kyanoskupina nebo nitroskupina;
n je celé číslo od 1 do 4;
Ri e R2 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, nebo Ri a R2 mohou společně tvořit 5- nebo 6-členný kruh, jehož podstata spočívá v tom, že se přidává sůl 2-aminothiofenolového derivátu s alkalickým kovem obecného vzorce 1
NH2
SH
ve kterém
2o X a n maj í stejný význam, jako je uveden výše, do kyseliny, pro dosažení systému, který má hodnotu pH 6 nebo méně, a převedení výše uvedené soli na volný 2-aminothiofenolový derivát obecného vzorce 1 a potom se nechává reagovat 2-aminothiofenolový derivát s anhydridem N-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2 ve kterém
K2
Ri a R2 mají každý nezávisle stejný význam, jako je uveden výše.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve způsobu, při kterém se přidává sůl 2-aminothiofenolového derivátu s alkalickým kovem obecného vzorce 1 uvedeným výše ke kyselině, pro dosažení systému, který má hodnotu pH 6 nebo méně a převedení soli na volný 2-aminothiofenolový derivát obecného vzorce 1 a potom se nechává reagovat 2-aminothiofenolový derivát s anhydridem N-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2 uvedeným výše ve vodě nebo směs35 ném rozpouštědle sestávajícím z vody a organického rozpouštědla. Přitom je účelné, pokud se při tomto způsobu reakce mezi solí 2-aminothiofenolového derivátu s alkalickým kovem a anhydridem N-karboxyaminokyseliny provádí za kyselých podmínek, zvláště pokud se reakce mezí solí
2-aminothiofenolového derivátu s alkalickým kovem a anhydridem N-karboxyaminokyseliny provádí při pH 6 nebo méně.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve způsobu, při kterém X je atom halogenu. Ještě jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve způsobu, při kterém X je atom fluoru.
Rovněž výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve způsobu, při kterém se používá sůl 2-aminothiofenolového derivátu s alkalickým kovem, která se vyrábí hydrolýzou benzothiazolového derivátu obecného vzorce 4
NH2 (4), s
ve kterém 15
X a n mají stejný význam, jako je uveden výše, s hydroxidem alkalického kovu.
Vynález je založen na studii vedoucí k překonání problémů známých z dosavadního stavu techniky. Výsledkem úspěšného vyřešení problému je příprava 2-aminothiofenolového kyselého derivátu, a zjištění, že 2-ammothiofenolový derivát se může překvapivě okyselit způsobem, při kterém nedochází k žádné výrazné tvorbě disulfidu, přidáním alkalické soli 2-aminothiofenolového derivátu ke kyselině. K vynálezu přispělo dále zjištění, že zatímco reakce mezi takto upraveným 2-aminothiofenolovým derivátem a anhydridem N-karboxyaminokyseliny vyžaduje přítomnost kyseliny, tato reakce probíhá bez nároku na přidávání kyselin novým způsobem, pokud se reakční systém udržuje kyselý přidáváním soli 2-aminothiofenolového derivátu do kyselého premixu, přičemž připravovaný produkt se může získat ve vysokém výtěžku. Tato reakce je v podobě podle vynálezu velmi šetrná k životnímu prostředí, neboť při ní neodpadá žádný kov (např. zinek), ani se tento kov nedostává do odpadní vody jako vedlejší produkt a pri reakci s anhydridem N-karboxyaminokyseliny není nutné žádné organické rozpouštědlo. Dále se může tato reakce provádět v jednom reakčním prostoru (v jednom reaktoru) od operace přidávání soli 2-aminothiofenolového derivátu do kyseliny až k ukončení reakce mezi 2-aminothiofenolovým derivátem a anhydridem N- karboxyaminokyseliny, a přičemž se reakce velmi snadno provádí, atd. Shora uvedená zjištění vedla k vynálezu.
Vynález tvoří komplex sestávající z dále uvedených dílčích vynálezů [1] až [8], které jsou popsány pro poskytnutí úplného pohledu na předmět vynálezu a jako srovnávací a ilustrativní údaje.
[1] Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu, charakterizovaného následujícím obecným vzorcem 3:
(kde X je atom halogenu, alkylová skupina, alkoxylová skupina, a kyanoskupina nebo nitroskupina; n je celé číslo od 1 do 4; a Rí a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo fenylová skupina-substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina a mohou společně tvořit 5- nebo
6-členný kruh), přičemž se při tomto způsobu přidává sůl 2-aminothiofenolového derivátu, před5 stavovaného následujícím obecným vzorcem 1:
(kde X a n mají stejný význam, jaký je uveden shora) do kyseliny aby reakční systém měl pH na hodnotě 6 nebo menší a aby se převedla tato sůl na volný 2-aminothÍofenol derivát obecného vzorce 1 a pak se nechá reagovat 2-aminothíofenolový derivát s anhydridem N-karboxyaminoio kyseliny, představovaným následujícím obecným vzorcem 2 °λ_Λ /A (2),
ΟγΝ-Ri kde Rf a R2 každý nezávisle mají stejný význam jakje uvedeno shora) [2] Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu, který je představován následuj í15 cím obecným vzorcem 3:
kde X je atom halogenu, alkylová skupina, alkoxylová skupina, a kyanoskupina nebo nitroskupina; n je celé číslo od 1 do 4; a R| a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo fenyl-substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina a mohou společně tvořit 5- nebo
6-členný kruh, přičemž tento způsob zahrnuje přidání soli 2-aminothiofenolového derivátu, kteiý je představovaný následujícím obecným vzorcem 1:
(kde X a n mají stejný význam jaký je uveden shora) do kyseliny, aby reakční systém měl pH na hodnotě 6 nebo menší, a aby se převedla tato sůl na volný 2-aminothiofenol derivát obecného vzorce 1 a pak se nechá reagovat, ve vodě nebo ve směsném rozpouštědle, které sestává z vody a z organického rozpouštědla, 2-aminothiofenolový derivát s anhydridem N-karboxyaminokyseliny, představovaným následujícím obecným vzorcem 2:
Η2
N—Ri
(kde Ri a R2 každý mají stejný význam jaký je uveden shora).
[3] Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle [2], přičemž reakce mezi 5 touto solí 2-aminothiofenolového derivátu a anhydridem amino-N-karboxyaminokyselíny se provádí za kyselých podmínek.
[4] Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle [3], přičemž reakce mezi touto solí 2-aminothiofenolového derivátu a anhydridem N-karboxyaminokyseliny se provádí při pH na hodnotě 6 nebo menší.
[5] Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle [l] nebo [2], přičemž X je atom halogenu.
[6] Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle [1] nebo [2], přičemž X je atom fluoru.
[7] Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle [1] nebo [2], přičemž sůl 2-aminothiofenolového derivátu je sůl thiofenolu s alkalickým kovem.
[8] Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle [1] nebo [2], přičemž sůl 2-aminothiofenolového derivátu se vyrábí hydrolýzou benzothiazolového derivátu, představovaného následujícím obecným vzorcem 4 x^33~n 2 <4>25 (kde X a n mají stejný význam, jaký je uveden shora) s hydroxidem alkalického kovu.
Nej lepší provedení podle vynálezu
Tento vynález je podrobně popsán níže.
Při vynalezeném způsobu se nejprve přidává sůl 2-aminothiofenolového derivátu, charakterizovaného obecným vzorcem 1 ke kyselině, aby se dosáhlo převedení soli na volný 2-aminothiofenolový derivát obecného vzorce 1 v kyselině. V tomto případě je pH reakčního systému udržováno na hodnotě 6 nebo na hodnotě nižší. Pak se do získané reakční směsi přidává anhydrid N-karboxykyseliny, představovaný obecným vzorcem 2, který reaguje a přitom vzniká požadovaný substituovaný alkylaminový derivát, charakterizovaný obecným vzorcem 3. V tomto případě je reakční systém výhodně kyselý a je výhodnější, když se reakce provádí při současném udržování pH reakčního systému na hodnotě pH 6 nebo nižší.
Převedení soli 2-aminothiofenolového derivátu na volný 2-aminothiofenolový derivát v kyselině se vhodně provádí tak, že se ke kyselině přidává sůl 2-aminothiofenolového derivátu, představo váného obecným vzorcem 1 (tato sůl může být ve formě vodného roztoku). Tato operace charakterizuje celý tento vynález. Přitom je třeba poznamenat, že přidávání kyseliny k soli
2-aminothiofenolového derivátu (tato sůl může být též ve formě vodného roztoku) není výhodné, protože výtěžek požadovaného produktu je extrémně nízký při následné reakcí s anhydridem
N-karboxyaminokyseliny, představovaný obecným vzorcem 2 (viz srovnávací příklad 1 popsaný dále).
Sůl 2-aminofenolového derivátu, používaná jako výchozí látka v tomto způsobu, může být představována jakoukoliv ze sloučenin obecného vzorce 1. Ve vzorci mají jednotlivé substituenty ío následující významy:
X je atom vodíku; atom halogenu, čímž se míní zejména chloru, fluoru, bromu a jodu; C|-6 lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, čímž se mini zejména methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, atd.; alkoxylová skupina (skupina alkyl-O-), přičemž alkylová skupina je totožná se shora zmíněnou alkylovou skupinou; a kyanoskupina; nebo nitroskupina, a n je celé číslo od 1 do 4.
Jako příklady solí 2-aminothiofenolových derivátů lze uvést 2-aminofenolové deriváty předsta20 vované obecným vzorcem 1, přičemž X a n mají shora uvedený význam, lze uvést následující alkalické soli 2-aminothiofenolových derivátů: draselná sůl 2-amino-6-fluorthiofenolu, sodná sůl 2-amino-6-chlorthiofenolu, draselná sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu, sodná sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu, draselná sůl 2-amino-5-bromthiofenolu, draselná sůl 2-amino-5~-chlorthiofenolu, draselná sůl 2-amino-5-methylthiofenolu, draselná sůl 2-amino-5-methoxythiofenolu, draselná sůl 2-amino-4-fluorthiofenolu, draselná sůl 2-amino-4-chlorthiofenolu, draselná sůl 2-amino-4-kyanothiofenolu, sodná sůl 2-amino-4-nitrothiofenolu, draselná sůl 2-amino-4-methylthiofenolu, draselná sůl 2 -amino-4,5-difluorthiofenolu, draselná sůl 2-amino-3-fluorthiofenolu, draselná sůl 2-amino-3-bromthiofenolu, draselná sůl 2-amino-3-chlorthiofenolu, draselná sůl 2~amino-3-methylthiofenolu a podobně;
amoniové soli 2-aminothiofenolových derivátů jako je amoniová sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu a podobně;
Organické aminové soli 2-aminothiofenolů jako je triethylaminová sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu a podobně.
io
Jako soli 2-aminothíofenolového derivátu lze také použít soli jiných alkalických kovů, jako jsou například kovy alkalických zemin a kovy skupiny IIb periodického systému prvků. Jako příklady takových solí lze uvést například:
zineěnatou sůl 2-amino-6-fluorthiofenolu, vápenatou sůl 2-amino-6-fluorthiofenolu a bamatou sůl 2-amino-6-fluorthiofenolu.
Jako sůl 2-aminothiofenol derivátu se obecně používá alkalická sůl jako je sodná sůl, draselná sůl a podobně, které jsou výhodné z hlediska výtěžku připravovaného cílového produktu.
Pro způsob získávání soli 2-aminothíofenolového derivátu, charakterizovaného obecným vzor25 cem 1 neplatí žádná speciální omezení. Nicméně alkalická sůl 2-aminothiofenolového derivátu se může snadněji vyrábět ve vysokém výtěžku např. metodou, která je popsána v JP-A-ó145158 hydrolýzou příslušného 2-aminobenzothiazolového derivátu působením alkalického hydroxidu jako je např. hydroxid draselný nebo podobně, jak je znázorněno na následujícím reakčním schématu:
kde M je alkalický kov a X a n mají stejný význam, jaký je uveden pro tyto obecné substituenty shora. Pokud se jako hydroxid alkalického kovu používá místo hydroxidu draselného např. hydroxid sodný a pod., lze získat příslušnou alkalickou sůl, která odpovídá tomuto hydroxidu, 2aminothiofenolového derivátu.
Při tomto způsobu se sůl 2-aminothiofenolového derivátu, představovaná obecným vzorcem 1 může např. přidávat ke kyselině ve formě vodného roztoku, získaného hydrolýzou odpovídajícího 2-aminobenzothiazolového derivátu, přičemž pH reakčního systému se může výhodně upravit na hodnotu 6 nebo nižší. Z toho plyne, že tento způsob může nabídnout jednoduchou průmyslovou operaci.
Při způsobu podle vynálezu je kyselinou, do které se sůl 2-aminothiofenolového derivátu charakterizovaná obecným vzorcem 1 přidává, např. minerální kyselinou, jako je např. kyselina chlorovodíková, sírová, bromovodíková, fosforečná a pod. a mohou to také být organické kyseliny jako je paratoluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina a pod. Tyto kyseliny se výhodně používají ve formě vodných roztoků.
Při způsobu podle vynálezu je reakční systém po přidaní soli 2-aminothiofenolového derivátu, charakterizované obecným vzorcem 1, do kyseliny kontrolován po stránce kyselosti, přičemž pH
-í se udržuje na hodnotě 6 nebo nižší, ještě výhodněji 5 nebo nižší. Z tohoto důvodu, dokonce již když je získán vodný roztok touto hydrolýzou 2-aminobenzothiazolového derivátu, se přidává jako takový do kyseliny, přičemž množství použité kyseliny se stanoví podle množství zásadité komponenty (např. hydroxidu alkalického kovu nebo amoniaku, atd.), která zůstala ve vodném roztoku, získaném hydrolýzou. Dále podle síly použité kyseliny, atd. přičemž pH reakčního systému se udržuje na shora uvedené úrovni. Teplota, při které se sůl 2-aminothiofenolového derivátu, charakterizovaná obecným vzorcem 1, přidává do kyseliny, může být v rozmezí od -20 do 60 ŮC, výhodně od -5 do 40 PC.
to V konkrétním případě se např. použije draselná sůl 2-aminothiofenolového derivátu a koncentrovaná kyselina chlorovodíková, přičemž pH reakčního systému se udržuje na požadované úrovni přidáním 1 mol draselné soli 2-aminothiofenolového derivátu a 1 mol nebo více, výhodně 2 mol nebo více kyseliny chlorovodíkové.
V následné reakci volného 2-aminothiofenolového derivátu obecného vzorce 1 s anhydridem N-karboxyaminokyseliny, charakterizovaným obecným vzorcem 2, může použít vodný roztok, získaný přidáním soli 2-aminothiofenolového derivátu, představovaného obecným vzorcem 1 do kyseliny, sám o sobě.
Anhydrid N-karboxyaminokyseliny, představovaný obecným vzorcem 2, používaný při způsobu podle vynálezu, může být konkrétně volen mezi jakýmikoliv sloučeninami obecného vzorce 2. Aminokyselinová skupina sloučeniny, představovaná obecným vzorcem 2 může být opticky aktivní, může jít o směs různě opticky aktivních sloučenin v libovolných poměrech, nebo může jít o racemickou modifikaci. Ze stereochemického hlediska si substituovaný alkylaminový deri25 vát, který se získává způsobem podle vynálezu, zachovává konfiguraci a optickou čistotu aminokyseliny, použité jako výchozí materiál při výrobě anhydridu N-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2.
Pro způsob získání soli 2-aminothiofenolového derivátu, představovaného obecným vzorcem 1 neplatí žádná zvláštní omezení. Nicméně alkalická sůl 2-aminothiofenolového derivátu se dá vyrobit snadněji a ve vysokém výtěžku například způsobem, popsaným v JP—A—6—14515 hydrolýzou příslušného 2-aminobenzothiazolového derivátu hydroxidem alkalického kovu.
V obecném vzorci 2, Rj a R2 jsou atom vodíku nebo fenylovou skupinou substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, přičemž alkylová skupina může být Ct-6 lineární nebo rozvětvená alkylová skupina a jejím příkladem může být methylová skupina, ethylová skupina, npropylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina a n-hexylová skupina.
Jako fenylovou skupinou substituovaná alkylová skupina se může uvést například benzylová skupina. R] a R2 mohou společně tvořit triethylenovou skupinu, tetraethylenovou skupinu a podobně, a může být spojena s aminokyselinovým skeletem a tím tvořit kruh.
Příklady anhydridu N-karboxyaminokyseliny představovaného vzorcem 2 jsou takové anhydridy obecného vzorce 2, v němž mají obecné substituenty Rj a R2 takový význam, že se může jednat například o následující sloučeniny: glycin-N-karboxyanhydrid,
DL-alanin-N-karboxyanhydrid,
D-a lan in-N-karboxyanhydr i d,
L-alan i n-N-kar boxy anhydrid,
D,L-valin-N-karboxyanhydrid,
D-valin-N-karboxyanhydrid,
L-valin-N-karboxyanhydrid,
D,L-fenyIalanin-N-karboxyanhydrid,
D-fenylalanin-N-karboxyanhydrid,
L-feny lalan in-N-karboxyanhydrid,
D,L-fenyIglycin-N-karboxyanhydrid,
D-feny Iglycin-N-karboxyanhydrid,
L-fenylglycin-N-karboxyanhydrid,
D, L-prolin-N-karboxyanhydrid,
D-p rol in-N-karboxyanhydrid,
L-prolin-N-karboxyanhydrid,
D,L-alanin-N-methyl-N-karboxyanhydrid,
D-alanin-N-methyl-N-karboxyanhydrida
L-alanin-N-methyl-N-karboxyanhydrid.
Použitý anhydrid N-karboxyaminokyseliny může být sušený produkt nebo produkt vlhký, např. s přítomnosti reakčního rozpouštědla (např. tetrahydrofuranu), kterého se používalo při jeho výrobě nebo může obsahovat organické rozpouštědlo, které se používalo při jeho rekiystalizaci nebo může jít o roztok v tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo podobně,
Při způsobu získávání anhydridu N-karboxyaminokyseliny neexistují žádná konkrétní omezení, přičemž se vyrábí anhydrid N-karboxyaminokyseliny, charakterizovaný obecným vzorcem 2. Tato sloučenina se dá snadněji připravit podle metody, která je např. popsána v J.Org.Chem., Vol. 53, p.836 (1988), která spočívá v reakci příslušného aminokyselinového derivátu s fosge40 nem.
Při reakci mezi solí 2-aminothÍofenolového derivátu, představovaného obecným vzorcem l a anhydridem N-karboxyaminokyseliny, představovaným obecným vzorcem 2, se používá množství anhydridu N-karboxyaminokyseliny 0,7 až 3 mol, výhodně 1,0 až 1,2 mol najeden mol soli 2-aminothiofenolového derivátu, představovaným obecným vzorcem 1.
Při reakcí se může postupovat tak, že se přidá za účelem kontroly pH reakčního systému na hodnotě 6 nebo nižší kyselina. Takto použitou kyselinou může proto být např. minerální kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, sírová, bromovodíková, fosforečná a pod., a může to být také organická kyselina jako je kyselina para-toluensulfonová, methansulfonová, trifluormethansulfonová a pod. Množství kyseliny, které se používá, může být tak velké, aby pH reakčního systému bylo udržováno výhodně na hodnotě 6 nebo nižší, ještě výhodněji na hodnotě 5 nebo nižší.
Λ
Při reakci se vodný roztok soli 2-aminothiofenolového derivátu může použít jako takový, jako rozpouštědlo, nebo se může použít organické rozpouštědlo, mísitelné s vodou, které se do reakce přidává.
Jako organické rozpouštědlo, mísitelné s vodou, které se může použít při reakci, lze zmínit např. rozpouštědla etherického typu jako je tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a pod., nitrilového typu jako je acetonitril a pod., rozpouštědla typu aprotických polárních amidů, mezi které patří N,N-dimethylformamid, N.N-dimethylacetamid, Ν,Ν-díethylacetamid, l,3-dimethyl-2-imidazolidÍnon, 1 -methyl-2-pyrrolidon, l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (lH)-pyrimidinon, 1,1,3,3io tetramethylmočovina, atd.; aprotická polární rozpouštědla obsahující síru jako je sulfolan, dimethylsulfoxid, atd., a triamidhexamethyl fosforečné kyseliny. Tato rozpouštědla etherového typu jako je tetrahydrofuran a pod. a nitrilového typu jako je acetonitril a pod. jsou výhodná.
Tato organická rozpouštědla se mohou používat samostatně nebo ve směsi dvou nebo více druhů, i s Pokud je teplota tání rozpouštědla, které se používá, vyšší než teplota reakce, je výhodnější jej ich použití ve směsi s polárním rozpouštědlem.
Množství organického rozpouštědla, které se používá, je od 0 do 20 000 ml, výhodně od 0 do 1000 ml najeden mol soli 2-aminothiofenolového derivátu, představovaným obecným vzor20 cem 1.
Občas, pokud se rozpouštědlo mísitelné s vodou nahradí nepolárním nebo málo polárním rozpouštědlem nemísitelným s vodou např. chlorbenzenem, používá se katalyzátor fázového přechodu a provádí se dvoufázová reakce, která je nevýhodná po stránce účinku, a proto je její význam podstatně nižší.
Teplota reakce je od -50 do 60 °C, výhodně od -30 do 40 0C. Doba reakce je obvykle 12 hodin nebo kratší. Reakce se provádí přidáváním anhydridu N-karboxyaminokyseliny k roztoku soli 2-aminothiofenolového derivátu, představovaného obecným vzorcem 1 při předem stanovené teplotě při atmosférickém tlaku a mícháním směsi. Při reakci není obvykle vyžadováno žádné použití zvýšeného nebo sníženého tlaku.
Po reakci se k reakční směsi, pokud je to nutné, přidá alkalická látka, načež následuje extrakce organickým rozpouštědlem, čímž se může připravovaný substituovaný alkylaminový derivát izo35 lovat snadněji. Přidáním kyseliny (minerální kyseliny nebo organické kyseliny) se může izolovat také sůl připravovaného substituovaného alkylaminového derivátu. Použitou minerální kyselinou může být např. kyselina chlorovodíková, sírová, bromovodíková a fosforečná, použitou organickou kyselinou může být např. para-toluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina atrifluormethansulfonová kyselina.
Po ukončení reakce se získá substituovaný alkylaminový derivát ve formě soli s kyselinou. Z tohoto důvodu lze sůl (např. sůl připravovaného produktu s para-toluensulfonovou kyselinou) nechá vykrystalizovat z reakčního systému, např. vysolením, a snadno ji lze izolovat filtrací a pod. Občas je také možné snadněji izolovat cílový produkt, kterým je substituovaný alkyl45 aminový derivát, přidáním vodného roztoku alkalického hydroxidu do reakční směsi po reakci (např. to může být hydroxid sodný nebo hydroxid draselný), čímž se uvolní aminokyselina substituovaného alkylaminového derivátu a pak se provede extrakce organickým rozpouštědlem. Pokud je cílový připravovaný substituovaný alkylaminový derivát ve formě soli s kyselinou a je v nerozpuštěném stavuje možné oddělit tuto sůl ve vodném roztoku nebo sůl jako vodný roztok soli vytřepat do směsi voda - organické rozpouštědlo.
Jak bylo uvedeno shora, po stereochemické stránce substituovaný alkylaminový derivát v průběhu reakce zachovává konfiguraci a optickou čistotu použité výchozí aminokyseliny, která vstupuje do reakce při přípravě anhydridu N-karboxyaminokyseliny.
Jako substituovaný alkylaminový derivát, představovaný obecným vzorcem 3, vyráběný podle vynálezu, lze uvést například:
(6-fluor-2-benzothiazolyl)methylamin, (R,S)-l-(2-benzothiazolyl)ethytamin, (R}-l-(2-benzothiazolyl)ethy lamin, io (S)-1 -(2-benzothiazoly l)ethy lamin, (R,S)-1 -(ó“ťluor-2-benzothiazoIyl)ethy lamin, (R) -l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethy lamin, (S) -1 -(6-fluor-2-benzothiazolyl)ethylamin, (R)-1 -(4-chlor-2-benzothiazoIyl)ethy lamin, (R)-l-(5--chlor-2-benzothiazolyl)ethylamin, (R>-l-(6-chlor-2-benzothiazolyl)ethylamin, (R)-l-{ 6-brom-2-benzothiazolyl)ethylamin, (R)-l-(4-methyl-2-benzothiazolyl)ethylamin, (R)-1 -(6-methyl-2-benzothiazolyl)ethy lamin, (R)-1 -(b-methoxy-2-benzoth iazo lyl)ethy lamin, (R)-1 -(5-kyano-2-benzothiazolyl)ethy lamin, (R) -l-(5-nÍtro-2-benzothiazoIyl)ethy lamin, (RS)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)-2-methyl-propy lamin, (R}-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)-2-methylpropylamin, (S>- l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)_2-methy lpropy ly amin, (R,S)-l-(4-methyl-2-benzothiazolyl)-2-methylpropylamin, (R>-l-(4-methyl-2-benzothiazolyl)-2-methylpropy lamin, (S) -1 -(4-methy 1-2-benzothiazoly l)-2-methylpropylamin, (RS}-1 -(6-fluor-2-benzothiazolyl)benzy lamin, (R)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)benzyIamin, (S)-l-(6-fluor-2-benzothiazolyl)benzy lamin, (RS)-2-(6-fluor-2-benzothiazolyl)pyrrolidin, i 1 (R>-2-(6-řluor-2-benzothÍazolyl)pyrrolidin a (S)-2-(6-fiuor-2’benzothiazolyl)pyrTolidin.
Substituovaný alkylaminový derivát, představovaný obecným vzorcem 3, získaný způsobem podle vynálezu, je velmi užitečným meziproduktem pro výrobu fungicidu pro zemědělské nebo zahradnické aplikace (viz JP-A-8-176115).
Způsob podle vynálezu je dále popsán konkrétněji pomocí příkladů.
Příklady provedení vynálezu i5 Příklad 1 ml vody a 30 g (0,296 mol) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno ve 300mI baňce, která byla použita jako reaktor, a směs byla ochlazena na 3 °C. Pak byl po kapkách při 2 až 5 °C za stálého míchání přidáván vodný roztok draselné soli 2-amino-5-f1uorthiofenolu, kterého bylo
2o v roztoku 48,0 g (0,056 mol), načež byla směs 1 hodinu míchána. Systém měl pH 5,23. Poté bylo přidáno 9,7 g (0,051 mol) toluensulfonové kyseliny (monohydrátu) a 15 ml tetrahydrofuranu, načež následovalo 30 minutové míchání. Pak bylo přidáno 8,1 g (0,055 mol) D-alanin-Nkarboxyanhydridu (čistota: 78,3 %) při 0 °C. Výsledná směs byla ještě ponechána při 15 až 20 °C po dobu 18 hodin. Získané krystaly byly odděleny filtrací a sušeny pří 60 °C, čímž se získalo
16,6 g para-toluensulfonátu [2- (6-fluorbenzothiazolyl)]-ethylaminu (čistota: 93,5 %) (výtěžek byl 82,8 % vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu).
Srovnávací příklad 1
48.2 g (0,056 mol) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu bylo přeloženo do 300 ml baňky, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno v na 1 °C. Pak bylo po kapkách přidáváno 72,0 g (0,296 mol) 15% kyseliny chlorovodíkové při 0 až 5 °C za stálého míchání, načež následovalo míchání po dobu 1 hodiny. Systém měl pH 5,40. Pak bylo přidáno 9,7 g (0,051 mol) para-toluensulfonové kyseliny ve formě monohydráru a 15 ml tetrahydrofuranu, načež následovalo míchání po dobu 30 minut. Poté bylo přidáno 8,1 g (0,055 mol) D-alanin-Nkarboxyanhydridu (čistota: 78,3 %) při 0 °C. Výsledná směs byla ponechána při 15 až 20 °C po dobu 18 hodin. Výsledné krystaly byly odděleny filtrací a byly sušeny při 60 °C, čímž se získalo
12.2 g para-toluensulfonátu [2-(6-fluorbenzothiazolyl)]ethylaminu (čistota: 76,5%) (výtěžek byl 45,2 % vztaženo na draselnou sůl 2~amino-5-fluorthiofenolu).
Příklad 2
80 ml vody a 60 g (0,592 mol) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno v 500ml baňce, která byla použita jako reaktor, a ochlazena na 2 °C. Pak byla po kapkách přidávána při 0 až 5 °C za stálého míchání draselná sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu ve vodném roztoku, přičemž celkové množství této soli bylo 96,1 g (0,112 mol), načež následovalo míchání po dobu 1 hodiny. Systém měl pH 5,02, Pak bylo přidáno 19,4 g (0,102 mol) para-toluensulfonové kyseliny ve formě so monohydrátu a 25 ml tetrahydrofuranu, načež následovalo míchání po dobu 30 minut. Pak bylo přidáno 16,2 g (0,110 mol) D-alanin-N-karboxyanhydridu (čistota: 78,3 %) při 0 °C. Výsledná směs byla ponechána při 15 až 20 °C po dobu 18 hodin. Výsledné krystaly byly odděleny filtrací a sušeny při 60 °C, čímž se získalo 33,9 g para-toluensulfonátu [2-(6-fluorbenzothiazolyI)]~ ethylaminu (čistota: 92,04 %) (výtěžek byl 75,6 % vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluor55 thiofenolu).
Příklad 3
230,4 g vody a 172,18 g (1,706 mol) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo předloženo do 2 litrové baňky, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 3 °C. Pak bylo po kapkách přidáno 276,5 g (0,315 mol) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluor-thiofenolu při 0 až 5 °C, za stálého míchání, načež následovalo míchání po dobu 1 hodiny. Dále bylo po kapkách přidáno 15,8 g hydroxidu draselného ve formě 50% roztoku, čímž se upravilo pH systému na 4,95. Tato směs pak byla ponechána 1 hodinu a bylo přidáno 56,4 g (0,296 mol) para-toluensulfonové kyseliny ve formě monohydrátu, a následovalo ponechání směsi při 3 °C reagovat po dobu 30 minut. Pak ío byl po kapkách přidán při 16 až 19 °C předem připravený roztok anhydridu D-alanin-Nkarboxyíové kyseliny (46,8 g, čistota: 78,3 %, 0,318 mol) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (73 ml). Reakce byla pak ponechána probíhat při 15 až 20 ŮC po dobu 18 hodin. Výsledné krystaly byly odděleny filtrací a sušeny při 60 °C, čímž se získalo 96,6 g para-toluensulfonátu v [2—(6— fluorbenzothiazolyl)]ethylaminu (čistota: 93,76 %) (výtěžek byl 78,0 % vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu).
Příklad 4
80 ml vody a 60 g (0,592 mol) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno v 500ml baňce, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 0 až 2 °C. Pak byl po kapkách přidáván při 0 až 5 °C za stálého míchání vodný roztok draselné soli 2-amino-5-fluor-thiofenolu, kterého bylo v roztoku 96,0 g (0,112 mol). Výsledná směs měla pH 0,90. Dále bylo přidáno 20,0 g (0,105 mol) para-toluensulfonové kyseliny ve formě monohydrátu. Pak byl po kapkách přidán pri 16 až
20 °C roztok anhydridu D-alanin-N-karboxylové kyseliny (16,7 g, čistota: 78,3 %, 0,318 mol) rozpuštěného v tetrahydrofuranu (30 ml) (tento roztok byl předem připraven pri 16 až 20 °C). Reakce byla prováděna při 15 až 20 °C a trvala 4 hodiny. Výsledné krystaly byly odděleny filtrací a sušeny při 60 °C, čímž se získalo 31,5 g para-toluensulfonátu [2-(6-fluorbenzothiazolyl)]ethylaminu (čistota: 98,95 %) (výtěžek byl 75,5 % vztaženo na draselnou sůl 2-amino30 5-fluorthiofenolu).
Příklad 5
Reakce byly prováděny při stejných poměrech a za použití stejných operací jako v příkladu 4, s tím rozdílem, že reakční systém byl při kapání vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu upraven na pH 3,69, přičemž bylo získáno 30,6 g para-toluensulfonátu [2-(6-fluorbenzothiazolyl)ethylaminu (čistota: 98,84 %) (výtěžek byl 73,1 % vztaženo na draselnou sůl 2amino-5-fluorthiofenolu),
Srovnávací příklad 2
Reakce byly prováděny ve stejných poměrech a za stejných operací jako v příkladu 4, s tou výjimkou, že reakční systém byl po přikapání vodného roztoku draselné soli 2-amino-S-fluorthiofenolu upraven na pH 7,03 a doba, po kterou byla směs ponechána reagovat byla změněna na 18 hodin, přičemž bylo získáno 27,0 g p-toluensufonátu [2-(6-fluorbenzothiazolyl)ethylaminu (čistota: 19,59 %) (výtěžek byl 12,8 % vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-ťluorthiofenolu).
Příklad 6 ml vody a 60,0 g (0,592 mol) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno v 500ml baňce, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 0 °C. Pak bylo přidáno při 0 až 5 °C za stálého míchání 96,0 g (0,112 mol) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu, načež
I Ί následovalo ponechání směsi 1 hodinu reagovat. Systém měl pH 1,26. Pak byl po kapkách přidán pri 15až20ůC roztok anhydridu D-alanin-N-karboxylové kyseliny (16,7 g, čistota: 78,3%,
0,318 mol) rozpuštěného ve 30 ml tetrahydrofuranu (tento roztok byl předem připraven při 15 až °C). Reakce byla prováděna při 15 až 20 °C a trvala 3 hodiny. Výsledný reakční systém byl podroben dvakrát fázovému dělení s použitím 50 ml toluenu. Z nižší vrstvy byl získán vodný roztok [2-(6-fluorbenzothiazolyl)ethyIaminu (koncentrace 8,896 %, obsah vyráběné látky 221,5 g). Výtěžek byl 75,5 % vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu.
Příklad 7 io 80 ml vody a 60,0 g (0,592 mol) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno v 500ml baňce, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 0 °C. Pak bylo přidáno při 0 až 5 °C za stálého míchání 96,0 g (0,112 mol) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu, načež byla směs ponechána 1 hodinu reagovat. Systém měl pH 1,54. Pak byl po kapkách při 15 až 20 °C přidán roztok anhydridu D-alanin-N-karboxylové kyseliny (16,7 g, čistota: 78,3%, ís 0,318 mol) rozpuštěného ve 30 ml tetrahydrofuranu (tento roztok byl předem připraven při 15 až 20 °C). Reakce byla prováděna při 40 °C a trvala 2 hodiny. Výsledný reakční systém byl podroben při 40 °C dvakrát fázovému dělení s použitím 50 ml toluenu. Z nižší vrstvy byl získán vodný roztok hydrochloridu [2-(6-fluorbenzothiazolyl)]ethylaminu o koncentraci 10,42 % s obsahem vyráběné látky 211,2 g). Výtěžek byl 99,9 %, vztaženo na draselnou sůl 2-amino-520 fluorthiofenolu.
Příklad 8
Ve 2000mI baňce, která byla použita jako reaktor, bylo předloženo 166,7 ml vody, 589,3 g 50% vodného roztoku hydroxidu draselného (5,25 mol, počítáno jako KOH) a 168,2 g (1,00 mol)
6-fluor~2-aminobenzothiazolu. Tato směs byla zahřívána a ponechána reagovat po dobu 8 hodin za refluxu, a pak byla získaná směs ochlazena na 40 °C. Výsledná směs byla promyta 311 g toluenu a pak podrobena fázové separaci, čímž se získalo 904,0 g vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu (koncentrace: 20 %, výtěžek: 99,7 %). Tento vodný roztok draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu byl použit pro přípravu p-toluensulfonátu [2-(6-fluorbenzo30 thiazolyl)]ethylaminu nebo vodného roztoku hydrochloridu [2-(6-fluorbenzothiazolyl)]ethylaminu, podle popisu z příkladů 1 až 8.
Příklad 9 ml vody a 60,0 g (0,592 mol) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno ve 300ml baňce, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 3 °C. Pak bylo po kapkách při 2 až 5 °C přidáno za stálého míchání 96,0 g (0,112 mol) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthíofenolu, načež následovalo ponechání směsi 1 hodinu reagovat. Systém měl pH 5,23. Pak bylo po kapkách přidáno 20 g (0,105 mol) p-toluensulfonové kyseliny, monohydrátu a 30 ml tetrahydrofuranu, načež následovalo 30 minutové míchání. Pak bylo při 0 °C přidáno 16,7 g (0,114 mol) anhydridu D-alanin-N-karboxylové kyseliny (čistota: 78,3 %). Reakce byla prováděna při 15 až 20 °C a trvala 18 hodin. Výsledná směs byla ponechána při 15 až 20 °C po dobu 18 hodin. Vzniklé krystaly byly odděleny filtrací a sušeny při 60 °C, čímž se získalo 36,0 g para-toluensulfonátu [2-(6-fluorbenzothiazolyl)ethylaminu (čistota: 95,2 %) (výtěžek byl 82,8 % vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu).
Příklad 10 ml vody a 60,0 g (0,592 mol) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno ve 500ml baňce, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 2 °C. Pak bylo po kapkách pri 0 až 5 °C přidáno za stálého míchání 96,1 g (0,112 mol) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu, načež následovalo ponechání směsi 1 hodinu reagovat. Systém měl pH 5,02. Pak bylo po kapkách přidáno 19,4 g (0,102 mol) p-toluensulfonové kyseliny, monohydrátu a 25 ml tetrahydrofuranu, načež následovalo 30 minutové míchání. Pak bylo při 0 °C přidáno 16,2 g (0,110 mol) anhydridů D-alanin-N-karboxylové kyseliny (čistota: 78,3 %). Reakce byla prováděna při 15 až
20 °C a trvala 18 hodina. Výsledná směs byla ponechána při 15 až 20 °C po dobu 18 hodin.
Vzniklé krystaly byly odděleny filtrací a sušeny pri 60 °C, čímž se získalo 36,0 g para-toluensulfonátu [2-(6-fluorbenzothiazolyl)ethylaminu (čistota: 92 %) (výtěžek byl 75,6 % vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu).
io
Příklad 11 ml vody a 60,0 g (0,592 mol) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno ve 500ml baňce, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 0 až 2 °C. Pak bylo po kapkách při 0 až 5 °C přidáno za stálého míchání 96,0 g (0,112 mol) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu. Systém měl pH 0,90. Pak bylo po kapkách přidáno 20,0 g (0,105 mol) p-toluensulfonové kyseliny, monohydrátu. Pak byl po kapkách přidán roztok 16,7 g (0,318 mol) anhydridů Dalanin-N-karboxylové kyseliny (čistota: 78,3 %) v tetrahydrofuranu (30 ml) (roztok byl předem připraven pri teplotě 16 až 20 °C). Reakce byla prováděna při 15 až 20 °C a reakční směs byla ponechána 4 hodiny. Vzniklé krystaly byly odděleny filtrací a sušeny pri 60 °C, čímž se získalo 31,5 g para-toluensulfonátu [2-( 6-fluorbenzothiazolyl)]ethylaminu (čistota: 98,95 %) (výtěžek byl 75,5 % vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu).
Příklad 12 ml vody a 72,0 g (0,711 mol) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno v 500ml baňce, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 0 až 2 °C. Pak bylo po kapkách pri teplotě 0 až 5 °C přidáno za stálého míchání 96,0 g (0,112 mol) vodného roztoku draselné soli 2-amino-530 fluorthiofenolu, načež následovalo ponechání směsi 1 hodinu. Systém měl pH 1,26. Pak byl po kapkách pri 15 až 20 °C přidán roztok 16,7 g (0,318 mol) anhydridů D-alanin-N-karboxylové kyseliny (čistota: 78,3 %) v 30 ml acetonitrilu (roztok byl předem připraven při teplotě 16 až 20 °C). Reakce byla prováděna pri 15 až 20 °C a reakční směs byla ponechána 3 hodiny. Vzniklý systém byl dvakrát s 50 ml toluenu podroben fázové separaci při 40 °C. Z nižší vrstvy se získal vodný roztok (o koncentraci 8,96 %), obsahující 263,0 g [2-(6-fluor_benzothiazolyl)ethylamin hydrochloridu (výtěžek byl 75,5 % vztaženo na draselnou sůl 2-amíno-5-fluorthiofenolu).
Příklad 13 ml vody a 72,0 g (0,711 mol) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno v 500ml baňce, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 0 až 2 °C. Pak bylo po kapkách při teplotě 0 až 5 °C přidáno za stálého míchání 96,0 g (0,112 mol) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5fluorthiofenolu, načež následovalo ponechání směsi 1 hodinu. Systém měl pH 1,54. Pak byl po kapkách pri 15 až 20 °C přidán roztok 16,7 g (0,318 mol) anhydridů D-alanin-N-karboxylové kyseliny (čistota: 78,3 %), rozpuštěného v 30 ml tetrahydrofuranu (roztok byl předem připraven při teplotě 16až20°C). Reakce byla prováděna při 40 °C a reakční směs byla ponechána 2 hodiny. Vzniklý systém byl dvakrát s přídavkem 50 ml toluenu podroben fázové separaci při 40 °C. Z nižší vrstvy byl získán vodný roztok (o koncentraci 10,42 %), obsahující [2-(6-ί1υθΓ50 benzothiazolyl)ethylamin hydrochloridu. Výtěžek byl 99,9 % vztaženo na draselnou sůl 2amino-5-fluorthiofenolu).
i r
Průmyslová využitelnost
Vynález poskytuje způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu nebo kyselé adiční soli tohoto derivátu z 2-aminothiofenolového derivátu ve vysokém výtěžku v průmyslovém měřítku. Uvedené látky jsou použitelné jako meziprodukty pro výrobu léků a agrochemikálií. Pří tomto způsobu lze dokonce použít fluorem substituovaný 2-aminothiofenolový derivát (takováto sloučenina tvoří snadno disulfid). Jelikož při tomto způsobu neodpadá žádná sůl kovu (jako je zinek), jsou nízké náklady na zpracování odtékající odpadní vody. V důsledku toho, že se nepoužívá kovové soli 2-aminothiofenolového derivátu, nejsou nutné purifikační kroky jako filtrace a ío sušení. Z těchto důvodů je způsob podle vynálezu velmi dobře použitelný v průmyslovém měřítku pro výrobu substituovaných alkyl aminových derivátů, které jsou reprezentovány obecným vzorcem 3 nebo jejich adičních solí.
Claims (6)
- 20 1. Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu obecného vzorce 3:ve kterémX je atom halogenu, alkylová skupina, alkoxylová skupina, kyanoskupina nebo nitroskupina; n je celé číslo od 1 do 4;Ri a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, nebo R| a R2 mohou společně tvořit 5- nebo 6-členný kruh, vyznačující se tím, že se přidává sůl 2-aminothiofenolového derivátu s alkalickým ve kterémX a n mají stejný význam, jako je uveden výše,40 do kyseliny, pro dosažení systému, který má hodnotu pH 6 nebo méně, a převedení výše uvedené soli na volný 2-aminothiofenolový derivát obecného vzorce 1 a potom se nechává reagovat
- 2-aminothiofenolový derivát s anhydridem N-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2CZ 301059 Bó ve kterémRi a R2 mají každý nezávisle stejný význam, jako je uveden výše.2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se přidává sůl 2-aminothiofenolového derivátu s alkalickým kovem obecného vzorce 1 uvedeným výše ke kyselině, pro dosažení systému, který má hodnotu pH 6 nebo méně a převedení soli na volný 2-aminothiofenolový derivát obecného vzorce 1 a potom se nechává reagovat 2-aminothiofenolový derivát s anhydriio dem N-karboxyaminokyseliny obecného vzorce 2 uvedeným výše ve vodě nebo směsném rozpouštědle sestávajícím z vody a organického rozpouštědla.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se reakce mezi solí 2-aminothiofenolového derivátu s alkalickým kovem a anhydridem N-karboxyaminokyseliny provádí za is kyselých podmínek.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se reakce mezi solí 2-aminothiofenolového derivátu s alkalickým kovem a anhydridem N-karboxyaminokyseliny provádí při pH 6 nebo méně.
- 5. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že X je atom halogenu.
- 6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že X je atom fluoru.25 7. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se používá sůl 2-aminothiofenolového derivátu s alkalickým kovem, která se vyrábí hydrolýzou benzothiazolového derivátu obecného vzorce 4
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000100466 | 2000-04-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014310A3 CZ20014310A3 (cs) | 2002-05-15 |
| CZ301059B6 true CZ301059B6 (cs) | 2009-10-29 |
Family
ID=18614669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014310A CZ301059B6 (cs) | 2000-04-03 | 2001-04-02 | Zpusob výroby substituovaného alkylaminového derivátu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6608207B2 (cs) |
| EP (1) | EP1188752B1 (cs) |
| KR (1) | KR100757641B1 (cs) |
| CN (1) | CN1235891C (cs) |
| AT (1) | ATE346845T1 (cs) |
| AU (1) | AU782818C (cs) |
| BR (1) | BRPI0105801B8 (cs) |
| CA (1) | CA2375625C (cs) |
| CZ (1) | CZ301059B6 (cs) |
| DE (1) | DE60124831T2 (cs) |
| DK (1) | DK1188752T3 (cs) |
| ES (1) | ES2275666T3 (cs) |
| IL (1) | IL146759A (cs) |
| MX (1) | MXPA01012399A (cs) |
| PT (1) | PT1188752E (cs) |
| RU (1) | RU2266288C2 (cs) |
| TW (1) | TWI302911B (cs) |
| WO (1) | WO2001074794A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1548007A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-29 | Bayer CropScience S.A. | 2-Pyridinylethylcarboxamide derivatives and their use as fungicides |
| CN103232407B (zh) * | 2013-04-12 | 2015-03-18 | 西陇化工股份有限公司 | 一种制备2-甲基苯并噻唑衍生物的方法 |
| CN103333135B (zh) * | 2013-07-19 | 2015-04-15 | 商丘师范学院 | 苯噻菌胺的合成工艺 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08325235A (ja) * | 1995-03-30 | 1996-12-10 | Ihara Chem Ind Co Ltd | 置換アルキルアミン誘導体 |
| CZ298472B6 (cs) * | 1997-10-01 | 2007-10-10 | Ihara Chemical Industry Co. Ltd. | Zpusob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL87709A (en) * | 1987-09-16 | 1992-11-15 | Pfizer | Process for preparing haloalkyl thiazoles and some such novel haloalkyl thiazoles |
-
2001
- 2001-04-02 ES ES01917777T patent/ES2275666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 DK DK01917777T patent/DK1188752T3/da active
- 2001-04-02 MX MXPA01012399A patent/MXPA01012399A/es active IP Right Grant
- 2001-04-02 IL IL146759A patent/IL146759A/en active IP Right Grant
- 2001-04-02 DE DE60124831T patent/DE60124831T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 US US09/980,255 patent/US6608207B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 AT AT01917777T patent/ATE346845T1/de active
- 2001-04-02 RU RU2001135848/04A patent/RU2266288C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-02 CZ CZ20014310A patent/CZ301059B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-02 BR BRPI0105801A patent/BRPI0105801B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-02 EP EP01917777A patent/EP1188752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 TW TW090107825A patent/TWI302911B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-04-02 PT PT01917777T patent/PT1188752E/pt unknown
- 2001-04-02 AU AU44701/01A patent/AU782818C/en not_active Ceased
- 2001-04-02 KR KR1020017015421A patent/KR100757641B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-02 CN CNB018011314A patent/CN1235891C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-02 CA CA002375625A patent/CA2375625C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 WO PCT/JP2001/002848 patent/WO2001074794A1/ja active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08325235A (ja) * | 1995-03-30 | 1996-12-10 | Ihara Chem Ind Co Ltd | 置換アルキルアミン誘導体 |
| CZ298472B6 (cs) * | 1997-10-01 | 2007-10-10 | Ihara Chemical Industry Co. Ltd. | Zpusob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60124831T2 (de) | 2007-05-10 |
| US6608207B2 (en) | 2003-08-19 |
| PT1188752E (pt) | 2007-01-31 |
| MXPA01012399A (es) | 2006-06-23 |
| CN1235891C (zh) | 2006-01-11 |
| EP1188752A4 (en) | 2002-09-04 |
| TWI302911B (en) | 2008-11-11 |
| RU2266288C2 (ru) | 2005-12-20 |
| CZ20014310A3 (cs) | 2002-05-15 |
| WO2001074794A1 (fr) | 2001-10-11 |
| EP1188752A1 (en) | 2002-03-20 |
| ES2275666T3 (es) | 2007-06-16 |
| BR0105801B1 (pt) | 2013-06-11 |
| AU4470101A (en) | 2001-10-15 |
| AU782818C (en) | 2006-04-27 |
| CA2375625A1 (en) | 2001-10-11 |
| IL146759A0 (en) | 2002-07-25 |
| US20030028032A1 (en) | 2003-02-06 |
| AU782818B2 (en) | 2005-09-01 |
| DK1188752T3 (da) | 2007-02-19 |
| EP1188752B1 (en) | 2006-11-29 |
| BRPI0105801B8 (pt) | 2017-03-21 |
| CA2375625C (en) | 2009-06-02 |
| CN1366522A (zh) | 2002-08-28 |
| IL146759A (en) | 2006-08-20 |
| KR100757641B1 (ko) | 2007-09-10 |
| BR0105801A (pt) | 2002-03-05 |
| ATE346845T1 (de) | 2006-12-15 |
| DE60124831D1 (de) | 2007-01-11 |
| KR20020027334A (ko) | 2002-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR19990044234A (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| NZ528401A (en) | New process for the industrial synthesis of tetraesters of 5-[bis-(carboxymethyl)amino]-3-carboxymethyl-4-cyano-2-thiophenecarboxylic acid, and application to the synthesis of bivalent salts of ranelic acid and their hydrates | |
| RU2523793C2 (ru) | Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина | |
| CZ301059B6 (cs) | Zpusob výroby substituovaného alkylaminového derivátu | |
| EP1026163B1 (en) | Process for producing substituted alkylamines or salts thereof | |
| WO2010103550A2 (en) | Process for the preparation of intermediates | |
| JP4925518B2 (ja) | 置換アルキルアミン誘導体の製造方法 | |
| PL216068B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych tiazolu o dzialaniu pestycydowym | |
| CZ301466B6 (cs) | Zpusob výroby esteru amových kyselin | |
| KR100351743B1 (ko) | Ｎ,ｎ-디싸이클로헥실-2-벤조티아졸 설펜아미드의 제조방법 | |
| KR100330718B1 (ko) | 티민의 제조방법 | |
| KR100537385B1 (ko) | 소듐 티오퓨로에이트의 제조방법 | |
| KR100615428B1 (ko) | 세팔로스포린 제조에 유용한4-카복시-3-하이드록시-5-머캅토-이소티아졸 또는 이들의염 제조방법 및 이 방법에 의하여 수득되는 이들의 염 | |
| AU6157900A (en) | Method for producing 2-aminomethyl-4-cyano-thiazol | |
| KR20040054203A (ko) | 에르도스테인의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200402 |