CZ20014310A3

CZ20014310A3 - Způsob přípravy substituovaného alkylaminového derivátu

Info

Publication number: CZ20014310A3
Application number: CZ20014310A
Authority: CZ
Inventors: Chikara Hijikata
Original assignee: Ihara Chemical Industry Co., Ltd.
Priority date: 2000-04-03
Filing date: 2001-04-02
Publication date: 2002-05-15
Also published as: AU4470101A; WO2001074794A1; IL146759A; DK1188752T3; EP1188752A1; CA2375625A1; KR100757641B1; IL146759A0; DE60124831T2; AU782818B2; ATE346845T1; DE60124831D1; MXPA01012399A; EP1188752B1; BRPI0105801B8; RU2266288C2; AU782818C; ES2275666T3; CA2375625C; PT1188752E

Description

Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu alkylaminového derivátu, meziprodukt pro lékařské a Přesněji se substituovaného addiční soli s výroby substituovaného použitelného jako zemědělské chemikálie.

vynález týká způsobu výroby alkylaminového derivátu nebo jeho kyselinou, přičemž syntéza vychází z

2-aminothiofenolového derivátu a dosahuje se při ní výtěžku, který vyhovuje pro průmyslové použití.

Dosavadní stav techniky

Jsou známy deriváty, které a1 kýlaminových heterocyklickým kruhem známou kondenzační

1- ( 2-benzothioazolyl) alkylaminové jsou členy skupiny substituovaných derivátů s kondenzovaným

Tyto sloučeniny se připravují reakcí 2-aminothiofenolového derivátu a anhydridu N-karboxyaminokyseliny (viz JPA-8-325235). Tento způsob je však problematický při výrobě sloučenin jako (RS)-1-(6-fluoro-2benzothiazolyl)etylamin a podobných, které není možno vyrobit tímto postupem v dostatečném výtěžku. Dále je tento způsob spojen s problémy, které spočívají v tom, že 2-aminothiofenolový derivát, používaný jako výchozí látka silně zapáchá sirovodíkem a je na vzduchu nestabilní. Konkrétně fluorem substituovaný 2-aminofenolový derivát má velmi silný zápach, je • · • · • · ·· » « » « • · nestabilní v takové míře, že tvoří disulfid snadněji, dokonce když je v nepřístupu vzduchu a je velmi těžké s ním průmyslově manipulovat. Použití takovýchto sloučenin je však nevyhnutelné.

2-aminothiofenolový derivát, který jako výchozí materiál ve shora uvedené může obvykle vyrobit snadno ve vysokém výtěžku hydrolýzou substituovaného benzothiazolového derivátu působením hydroxidu alkalického kovu jako je hydroxid se používá reakci, se draselný a pod, v tomto případě se však získává tomu anhydrid Ntaké používá jako výchozí produkt ve formě alkalické soli a vykazuje alkalické vlastnosti. Naproti karboxyaminokyseliny se materiál pro shora uvedenou reakci, přičemž se v přítomnosti alkalického činidla snadno rozkládá a přechází na oligomer. Proto musí být alkalická sůl 2aminothiofenolového derivátu, která je syntetizována shora uvedenou metodou, neutrální Nicméně pokud se k alkalické aminothio fenolového derivátu přidá chlorovodíková, převede se sůl na aminothiofenolový derivát, přičemž se tvoří disulfid a způsobí to snížení výtěžku cílového produktu.

nebo kyselá, soli 2kyselina volný 2Pro odstranění tohoto problému bylo zjištěno, že

1- (2-benzothiazolyl}alkylaminový derivát se může získat ve vysokém výtěžku převedením

2- aminothiofenolového derivátu na jeho sůl s kovem (např. zinečnatou sůl), která je stabilní na vzduchu • ·

• · fcfcfcfc • · · · fc · * · • · · a nemá žádný zápach, reakcí kovové soli s anhydridem N-karboxyaminokyseliny a provedením cyklizace (viz publikovaná mezinárodní patentová přihláška č. WO

99/16759). Při	tomto	způsobu, nicméně,	existuje
problém	s touto	kovovou	solí (např.	zinečnatou solí),
která	se pak	produkuj	e jako ved	le j ší	produkt a
dostává	se do	odpadní	vody a ta	je pak obtížně
čistitelná a	zvyšuje	to náklady.	Dále	jsou při
použití	kovové	soli 2-	-aminothiofenolového	derivátu
nutné procesy jako jsou	filtrace a	sušení,	atd. což
způsob	komplikuje a	zdražuje a	dělá	obtížným

převedení na průmyslové měřítko.

Tento vynález spočívá v nalezení způsobu výroby

1- (2-benzothiazolyl)alkylaminového derivátu, tj.

substituovaného alkyaminového derivátu, z

2- aminothiofenolového derivátu snadno a v dostatečném výtěžku pro průmyslové použití, aniž by bylo zvýšeno znečištění životního prostředí a pod.

Podstata vynálezu

Vynálezci provedli problémů, uvedených za účelem vyřešeni dosavadního stavu studii, v rámci techniky. Výsledkem je, že vynálezci úspěšně vyřešili tento problém a připravili 2-aminothiofenolový kyselý derivát, a derivát se kterém nedochází ze může zjistili, že 2-aminothiofenolový překvapivě okyselit způsobem, při k žádné výrazné tvorbě disulfidu, přidáním alkalické soli

2-aminothiofenolového • · ·♦ zjistili, že upraveným anhydridem derivátu ke kyselině. Vynálezci dále zatímco reakce mezi takto

2-aminothiofenolovým derivátem a

N-karboxyaminokyseliny vyžaduje přítomnost kyseliny, tato reakce probíhá bez nároku na přidávání kyselin novým způsobem, pokud se reakční systém udržuje kyselý přidáváním soli 2-aminothiofenolového derivátu do kyselého premixu, přičemž připravovaný produkt se může získat ve vysokém výtěžku. Tato reakce je v podobě podle vynálezu velmi šetrná k životnímu prostředí, neboť při ní neodpadá žádný kov (např. zinek) , ani se tento kov nedostává do odpadní vody jako vedlejší produkt N-karboxyaminokyseliny rozpouštědlo. Dále se a při reakci s anhydridem není nutné žádné organické může tato reakce provádět v jednom reakčním prostoru (v jednom reaktoru) od operace přidávání soli 2-aminothiofenolového derivátu k ukončení reakce mezi derivátem a anhydridem a přičemž se reakce velmi snadno provádí, atd. Shora uvedená zjištění vedla k formulaci tohoto vynálezu.

do kyseliny až

2-aminothiofenolovým N-karboxyaminokyseliny,

Shora uvedeného cíle bylo dosaženo následujícími vynálezy [1] až [8].

[1] Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu, charakterizovaného následujícím obecným vzorcem (3) :

(kde X je atom halogenu, alkylová skupina, alkoxylová skupina, a kyanoskupina nebo nitroskupina; n je celé číslo od 1 do 4; a Ri a R₂ jsou každý nezávisle atom vodíku nebo a fenylová skupina-substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina a mohou společně tvořit 5- nebo β-členný kruh), přičemž se při tomto způsobu přidává sůl 2-aminothiofenolového derivátu, představovaného následujícím obecným vzorcem (1):

(1) (kde X a n mají stejný význam, jaký je uveden shora) do kyseliny aby reakční systém měl a pH na hodnotě 6 nebo menší a aby se převedla tato sůl na volný 2-aminothiofenol derivát obecného vzorce (1) a pak se nechá reagovat 2-aminothiofenolový derivát s anhydridem N-karboxyaminokyseliny, představovaným následujícím obecným vzorcem (2) • · f ·♦ ·« ·· » · ©·©« · * ·· · · · · · • · · · · · · • · · · · ·· · · · · · · θ, R2

Μ θγΝ-Ri

Ο (2) (kde Ri a R₂ každý nezávisle mají stejný význam jak je uvedeno shora) [2] Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu, který je představován následujícím obecným vzorcem (3):

Xn

(3) kde X je atom halogenu, alkylová skupina, alkoxylová skupina, a kyanoskupina nebo nitroskupina; n je celé číslo od 1 do 4; a Ri a R₂ jsou každý nezávisle atom vodíku nebo nesubstituovaná tvořit 5- nebo zahrnuje přidání a fenyl-substituovaná nebo alkylová skupina a mohou společně 6-členný kruh, přičemž tento způsob soli 2-aminothiofenolového derivátu, který je představovaný následujícím obecným vzorcem (1) :

·· «9 ·· ·· • · 9 · 9 · 9 9 9 ·

99 9 · 9 ·

Ί • · 999 999

99 99 999· 99 9999

Χη νη₂

SH (1) (kde X a η mají stejný význam jaký je uveden shora) do kyseliny, aby reakční systém měl a pH na hodnotě 6 nebo menší, a aby se převedla tato sůl na volný 2-aminothiofenol derivát obecného vzorce (1) a pak se nechá reagovat, ve vodě nebo ve směsném rozpouštědle, které sestává z vody a z organického rozpouštědla, 2-aminothiofenolový derivát s anhydridem

N-karboxyaminokyseliny, představovaným následujícím obecným vzorcem (2):

θι R2 ΟγΝ-Rx (2) (kde Ri a R₂ každý mají stejný význam jaký je uveden shora).

[3] Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle [2], přičemž reakce mezi touto solí 2-aminothiofeno1ového derivátu a anhydridem amino-N-karboxyaminokyseliny se provádí za kyselých podmínek.

« · • a

• a ·« • a · • · · a a · · • · · •a aaa· · [4] Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle [3], přičemž reakce mezi touto solí

2-aminothiofeno1ového derivátu anhydridem

N-karboxyaminokyseliny se provádí při pH na hodnotě 6 nebo menší.

[5] Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle [1] nebo [2], přičemž X je atom halogenu.

[6] Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle [1] nebo [2], přičemž X je a atom fluoru.

[7] Způsob výroby substituovaného a 1kylaminového derivátu podle [1] nebo [2], přičemž sůl 2-aminothiofenolového derivátu je sůl thiofenolu s alkalickým kovem.

[8] Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle [1] nebo [2], přičemž sůl 2-aminothiofenolového derivátu se vyrábí hydrolýzou benzothiazolového derivátu, představovaného následujícím obecným vzorcem (4)

Xn

( 4 ) ft ftft ftft ftft ftft ftft • •ftft ftftftft ftftftft • ftft ftft ftftft ft • ft ftftftft ftftftft · • ftft ft · · ··· ··· ftft ·· ftftftft ftft ftftftft (kde X a n mají stejný význam, jaký je uveden shora) s hydroxidem alkalického kovu.

Nejlepší provedení podle vynálezu

Tento vynález je podrobně popsán níže.

Při vynalezeném způsobu se nejprve přidává sůl 2-amino-thiofenolového derivátu, charakterizovaného obecným vzorcem (1) ke kyselině, aby se dosáhlo převedení soli na volný 2-aminothiofenolový derivát obecného vzorce (1) v kyselině. V tomto případě je pH reakčního systému udržováno na hodnotě 6 nebo na hodnotě nižší. Pak se do získané reakční směsi přidává anhydrid N-karboxykyseliny, představovaný obecným vzorcem (2), který reaguje a přitom vzniká požadovaný substituovaný alkyaminový derivát, charakterizovaný obecným vzorcem (3). V tomto případě je reakční systém výhodně kyselý a je výhodnější, když se reakce provádí při současném udržování pH reakčního systému na hodnotě pH nebo nižší.

Převedení soli 2-aminothiofenolového derivátu na volný 2-aminothiofenolový derivát v kyselině se vhodně provádí tak, že se ke kyselině přidává sůl 2-aminothiofenolového derivátu, představovaného obecným vzorcem (1) (tato sůl může být ve formě vodného roztoku). Tato operace charakterizuje celý tento vynález. Přitom je třeba poznamenat, že

1 *4				44	··		4 ·
	9		•	• 8	•	9	• 4
> ··	•		•	•	4	«	4
9 9 9	•		•	4	4	4	•
98 98		99		8888	44		• 444

kyseliny k soli to sůl může být

2-aminothiofenolovému též ve formě vodného přidávání derivátu roztoku) produktu s anhydridem obecným vzorcem (2) dále) .

není výhodné, protože výtěžek požadovaného je extrémně nízký při následné reakci N-karboxyaminokyseliny, představovaný viz srovnávací příklad 1 popsaný

Sůl 2-aminofenolového derivátu, používaná jako výchozí látka v tomto způsobu, může být představována jakoukoliv ze vzorci mají významy:

sloučenin obecného vzorce (1). Ve jednotlivé substituenty následující se mini s kupina,

X je atom vodíku; atom halogenu, čímž se míní zejména chloru, fluoru, bromu a jodu; Ci-6 lineární nebo rozvětvená alkylová skupina, čímž zejména metylová skupina, etylová n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terč.butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, atd.; alkoxylová skupina (skupina alkyl-θ- ) přičemž alkylová skupina je totožná se shora zmíněnou alkylovou skupinou; a kyanoskupina; nebo nitroskupina, a n je celé číslo od 1 do 4.

Jako příklady solí 2-aminothiofenolových derivátů lze uvést 2-aminofenolové deriváty představované obecným vzorcem (1), přičemž X a n mají shora uvedený

9 9 9 · · · · r · · « · · ® · <* · • 9 9·· · « ·

99 99 9999 99 9999 význam, lze uvést následující alkalické soli 2-aminothiofenolových derivátů:

draselná sůl 2-amino-6-fluorthiofenolu, sodná sůl 2-amino-6chlorthiofenolu, draselná sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu, sodná sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu, draselná sůl 2-amino-5-bromthiofenolu, draselná sůl 2-amino-5-chlorthiofenolu, draselná sůl 2-amino-5metylthiofenolu, draselná sůl 2-amino-5-metoxythiofenolu, draselná sůl 2-amino-4-fluorthiofenolu, draselná sůl 2-amino-4-chlorthiofenolu, draselná sůl 2-amino-4-kyanothiofenolu, sodná sůl 2-amino-4nitrothiofenolu, draselná sůl 2-amino-4-metylthiofenolu, draselná sůl 2-amino-4,5-difluorthiofenolu

• * * 0 00	O « · · 0 0 0	• · «0
0 0	• 0
0 0 0	0 0·	• 0 0
• 00 00	9 0 0 · 0 0	0 0 0 0 0	0

draselná draselná draselná draselná amoniové amoniová sůl 2-amino-3-fluorthiofenolu, sůl 2-amino-3-bromthiofenolu, sůl 2-amino-3chlorthiofenolu, sůl 2-amino-3-metylthiofenol a podobně;

soli 2-aminothiofenolových derivátů jako je sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu a podobně;

Organické aminové soli 2-aminothiofenolů jako je trietylaminová sůl 2-amino-5-fluorthio-fenolu a podobně.

Jako soli 2-aminothiofenolového derivátu lze také použít solí jiných alkalických kovů, jako jsou například kovy alkalických zemi a kovy skupiny lib periodického systému prvků. Jako příklady takových solí lze uvést například:

zinečnatou sůl 2-amino-6-fluorthiofenolu, vápenatou sůl 2-amino-β-fluorthiofenolu a barnatou sůl 2-amino-6-fluorthiofenolu.

• 4 · ·

Jako sůl 2-aminothiofenol derivátu se obecně používá alkalická sůl jako je sodná sůl, draselná sůl a podobně, které jsou výhodné z hlediska výtěžku připravovaného cílového produktu.

Pro způsob získávání soli 2-aminothi fenolového derivátu, charakterizovaného obecným vzorcem (1), neplatí žádná speciální omezení. Nicméně alkalická sůl 2-aminothiofenolového derivátu se může snadněji vyrábět ve vysokém výtěžku např. metodou, která je popsána v JP-A-6-145158 hydrolýzou příslušného 2aminobenzothiazolového derivátu působením alkalického hydroxidu jako je např. hydroxid draselný nebo podobně, jak je znázorněno na následujícím reakčním schématu:

kde M je alkalický kov a X a n mají stejný význam, jaký je uveden pro tyto obecné substituenty shora. Pokud se jako hydroxid alkalického kovu používá místo hydroxidu draselného např. hydroxid sodný a pod., lze získat příslušnou alkalickou sůl, která odpovídá tomuto hydroxidu, 2-aminothifenolového derivátu.

Při tomto způsobu se sůl 2-aminothifenolového derivátu, představovaná obecným vzorcem (1) může např. přidávat ke kyselině ve formě vodného roztoku,

získaného hydrolýzou odpovídajícího

2-aminoben zonhiazolového derivátu, přičemž pH reakčního systému se může výhodně upravit na hodnotu nebo nižší. Z toho plyne, že tento způsob může nabídnout jednoduchou průmyslovou operaci.

Při způsobu podle vynálezu je kyselinou, do které se sůl 2-aminothifenolového derivátu charakterizovaná obecným vzorcem (1) přidává, např. minerální kyselinou, jako je např. kyselina chlorovodíková, s í rová, bromovodí ková, fosforečná a pod. a mohou to také být organické kyseliny jako je paratoluensulfonová kyselina, me t ansulfonová kyselina, trifluormetansulfonová kyselina a pod. Tyto kyseliny se výhodně používají ve formě vodných roztoků.

Při způsobu podle vynálezu je reakční systém po přidání soli 2-aminothifenolového derivátu, charakterizované obecným vzorcem (1), do kyseliny kontrolován po stránce kyselosti, přičemž pH se udržuje na hodnotě 6 nebo nižší, ještě výhodněji 5 nebo nižší. Z tohoto důvodu, dokonce již když je získán vodný roztok touto hydrolýzou 2aminobenzothiazolového derivátu, se přidává jako takový do kyseliny, přičemž množství použité kyseliny se stanoví podle množství zásadité komponenty (např. hydroxidu alkalického kovu nebo amoniaku, atd.), která zůstala ve vodném roztoku, získaném hydrolýzou. Dále podle síly použité kyseliny, atd. přičemž pH reakčního systému se udržuje na shora uvedené úrovni.

♦ 9 ·· ·· ti · · · · · « · · 9

Teplota, při které se sůl 2-aminothiofenolového derivátu, charakterizovaná obecným vzorcem (1), přidává do kyseliny, může být v rozmezí od -20 do 60°C, výhodně od -5 do 40°C.

V konkrétním případě se např. sůl 2-aminothifenolového derivátu kyselina chlorovodíková, přičemž pH se udržuje na požadované úrovni draselné soli 2-aminothifenolového derivátu a 1 molu nebo více, výhodně 2 molů nebo více kyseliny chlorovodíkové.

použije draselná a koncentrovaná reakčního systému přidáním 1 molu

V následné reakci volného 2-aminothifenolového derivátu obecného vzorce (1) s anhydridem Nkarboxyaminokyseliny, charakterizovaným obecným vzorcem (2), může použít vodný roztok, získaný přidáním soli 2-aminothifenolového derivátu, představovaného obecným vzorcem (1) do kyseliny, sám o sobě.

Anhydrid N-karboxyaminokyšelíny, představovaný obecným vzorcem (2), používaný při způsobu podle vynálezu, může být konkrétně volen mezi jakýmikoliv sloučeninami obecného vzorce (2). Aminokyselinová skupina sloučeniny, představovaná obecným vzorcem (2) může být opticky aktivní, může jít o směs různě opticky aktivních sloučenin v libovolných poměrech, nebo může jít o racemickou modifikaci. Ze stereochemického hlediska s i substituovaný alkylaminový derivát, který se získává způsobem podle vynálezu, zachovává konfiguraci a optickou čistotu aminokyseliny, použité jako výchozí materiál při výrobě anhydridů N-karboxyaminokyseliny obecného vzorce (2).

• ·· ·· ·« *« ·· fc·· · · * ♦ · fc fcfc · • fcfc fcfc ··· « ··· fcfcfc ··· ·«· tfc ·· ···· ·· ···· :oůsob získání soli

2-aminothiofenolového i \

Pro derivátu, představovaného obecným vzorcem neplatí žádná zvláštní omezení. Nicméně alkalická sůl 2 -aminothiofenolového derivátu se dá vyrobit snadněji a ve vysokém výtěžku například způsobem, popsaným v JP-A-6-14515 hydrolýzou příslušného

2-aminobenzothiazolového alkalického kovu derivátu hydroxidem

V obecném vzorci (2), R_x a R₂ jsou atom vodíku nebo fenylovou skupinou substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, přičemž alkylová skupina může být Ci~6 lineární alkylová skupina a nebo rozvětvená jejím příkladem může být metylová skupina, n-propylová skupina, skupina, n-butylová skupina, sek.butylová n-pentylová skupina, etylová isopropylová isobutylová terč.butylová s kupina, s kupina, skupina a s kupina, n-hexylová skupina.

Jako fenylovou skupinou substituovaná alkylová skupina se může uvést například benzylová skupina. R_x a R₂ mohou společně tvořit trietylenovou skupinu, tetraetylenovou skupinu a podobně, a může být ft · • ftft ftft · · · · ftft ftft · · * · ♦ · ftft·· ft·· ftft ftftft ♦ ······ ·«·· · • · · ··· ftftft ··· ftft ·· ftftftft ft* ftftftft spojena s aminokyselinovým skeletem a tím tvořit kruh .

Pří klady anhydridu představovaného vzorcem

N-karboxyami no kys ellny (2) jsou takové anhydridy obecného vzorce (2) němž mají obecné substituenty Ri a R₂ takový význam, že se může jednat například o následující sloučeniny:

glycin-N-karboxyanhydrid,

DL-alanin-N-karboxyanhydrid,

D-alanin-N-karboxyanhydrid,

L-alanin N-karboxyanhydrid,

D,L-valin N-karboxyanhydrid,

D-valin N-karboxyanhydrid,

L-valin-N-karboxyanhydrid,

D,L-fenylalanin-N-karboxyanhydrid,

D-fenylalanin-N-karboxyanhydrid,

L-fenylalanin-N-karboxyanhydrid,

D,L-fenylglycin-N-karboxyanhydrid, ·« ► Φ Φ 1

D-fenylglycin-N-karboxyanhydrid,

L-fenylglycin-N-karboxyanhydrid,

D,L-prolin-N-karboxyanhydrid,

D-prolin-N-karboxyanhydrid,

L-prolin-N-karboxyanhydrid,

D,L-alanin-N-metyl-N-karboxyanhydrid,

D-alanin-N-metyl-N-karboxyanhydrid a

L-alanin-N-mety1-N-karboxyanhydrid.

Použitý anhydrid N-karboxyaminokyseliny může být sušený produkt nebo produkt vlhký, např. s přítomností reakčního rozpouštědla (např. tetrahydrofuranu), kterého se používalo při jeho výrobě nebo může obsahovat organické rozpouštědlo, které se používalo při jeho rekrystalizací nebo může jít o roztok v tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo podobně.

Při způsobu karboxyaminokyseliny omezení, přičemž získávání anhydridů Nneexistují žádná konkrétní se vyrábí anhydrid N19

» · · • « ·	*	• · •	99 9 9	9	·· •
• ··	•	•	9	9	9
• · ·	•	•	9	9	9
·· ··		99	• 999		• ·

karboxyaminokyseliny, charakterizovaný obecným vzorcem (2) . Tato sloučenina se dá snadněji připravit podle metody, která je např. popsána v J.Org.Chem.,

Vol. 53, p.836 (1988), která spočívá v reakci příslušného aminokyselinového derivátu s fosgenem.

Při reakci mezi solí 2-aminothiofenolového derivátu, představovaného obecným vzorcem (1) a anhydridem N-karboxyaminokyseliny, představovaným obecným vzorcem (2), se používá množství anhydridu Nkarboxyaminokyseliny 0,7-3 moly, výhodně 1,0 až 1,2 moly na jeden mol soli 2-aminothifenolového derivátu, představovaným obecným vzorcem (1).

Při reakci se může postupovat tak, že se přidá za účelem kontroly pH reakčního systému na hodnotě 6 nebo nižší kyselina. Takto použitou kyselinou může proto být např. minerální kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, sírová, bromovodíková, fosforečná a pod., a může to být také organická kyselina jako je je kyselina para-toluensulfonová, metansulfonová, trifluormetansulfonová a pod. Množství kyseliny, které se používá, může být tak velké, aby pH reakčního systému bylo udržováno výhodně na hodnotě 6 nebo nižší, ještě výhodněji na hodnotě 5 nebo nižší.

Při reakci se vodný roztok soli 2-aminothiofenolového derivátu může použít jako takový, jako rozpouštědlo, nebo se může použít ·· ·· ·* ·· · · · * · · · · » «· · · 9 . 9 · · ··*·· · · » ♦ * • · · · · 9 9 9

999999 99 9999 organické rozpouštědlo, mísitelné s vodou, které se do reakce přidává.

Jako organické rozpouštědlo, mísitelné s vodou, které se může použít při reakci, lze zmínit např. rozpouštědla érerického typu jako je tetrahydrofuran,

1,4-dioxan acetonitri1 polárních typu jako je typu aprotických které patří a pod., nitrilového a pod., rozpouštědla amidů, mezi

Ν, N-dimetylformamid, Ν,N-dimetylácetamid, N,N-dietylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, l-metyl-2-pyrrolidon, 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H) -pyrimidinon, 1,1,3,3-tetramety1-močovina, atd.;

aprotická polární rozpouštědla obsahující síru jako a

Tato j e sulfol 3 η, triamidhexamety1 dimetyIsulfoxid, atd., fosforečné kyseliny, rozpouštědla éterového typu jako je tetrahydrofuran a pod. a nitrilového typu jako je acetonitril a pod. jsou výhodná.

Tato organická rozpouštědla se mohou používat samostatně nebo ve směsi dvou nebo více druhů. Pokud je teplota tání rozpouštědla, které se používá, vyšší než teplota reakce, je výhodnější jejich použití ve směsi s polárním rozpouštědlem.

Množství organického rozpouštědla, které se používá, je od 0 do 20.000 ml, výhodně od 0 do 1.000 ml na jeden mol soli 2-aminothiofenolového derivátu, představovaným obecným vzorcem (1).

• « • 9 • · • · * ·

9 · ·

• 9

9·99

Občas, pokud se rozpouštědlo mísitelné s vodou nahradí nepolárním nebo málo polárním rozpouštědlem nemísitelným s vodou např. chlorbenzenem, používá se katalyzátor fázového přechodu a provádí se dvoufázová reakce, která je nevýhodná po stránce účinku, a proto je její význam podstatně nižší.

Teplota reakce je od -50 do 60°C, výhodně od -30 do 40°C. Doba reakce je obvykle 12 hodin nebo kratší. Reakce se provádí přidáváním anhydridu N-karboxyaminokyseliny k roztoku soli 2-aminothiofenolového derivátu, představovaného obecným vzorcem (1) při předem stanovené teplotě při atmosférickém tlaku a mícháním směsi. Při reakci není obvykle vyžadováno žádné použití zvýšeného nebo sníženého tlaku.

Po reakci se k reakční směsi, pokud je to nutné, přidá alkalická látka, načež následuje extrakce organickým rozpouštědlem, čímž se může připravovaný substituovaný alkylaminový derivát izolovat snadněji. Přidáním kyseliny (minerální kyseliny nebo organické kyseliny) se může izolovat také sůl připravovaného substituovaného alkylaminového derivátu. Použitou minerální kyselinou může být např. kyselina chlorovodíková, sírová, bromovodíková a fosforečná, použitou organickou kyselinou může být např. para-toluensulfonová kyselina, metansulfonová kyselina a trifluormetansulfonová kyselina.

·· se získá substituovaný formě soli s kyselinou, (např. sůl připravovaného ·· ·· • · · « • 9 I

Po ukončení reakce alkyaminový derivát ve Z tohoto důvodu lze sůl produktu s para-toluensulfonovou kyselinou) nechá vykrystalizovat z reakčního systému, např. vysolením, a snadno ji lze izolovat filtrací a pod. Občas je také možné snadněji izolovat cílový produkt, kterým je substituovaný alkylaminový derivát, přidáním vodného roztoku alkalického hydroxidu do reakční směsi po reakci (např. to může být hydroxid sodný nebo hydroxid draselný), čímž se uvolní aminokyselina substituovaného alkylaminového derivátu a pak se provede extrakce organickým rozpouštědlem. Pokud je připravovaný substituovaný alkylaminový soli s kyselinou a je je možné oddělit tuto sůl ve sůl jako vodný roztok soli cílový derivát ve :orme v nerozpuštěném stavu, vodném roztoku nebo vytřepat do směsi voda - organické rozpouštědlo.

Jak bylo uvedeno shora, po stereochemické stránce substituovaný alkylaminový derivát v průběhu reakce zachovává konfiguraci a optickou čistotu použité výchozí aminokyseliny, která vstupuje do reakce při přípravě anhydridu N-karboxyaminokyseliny.

Jako substituovaný alkylaminový derivát, představovaný obecným vzorcem (3), vyráběný podle vynálezu, lze uvést například:

© · ·· «· ··· ·· ·© ·♦ • ♦ · · • · · • · · • · · ·· · · · · (6-fluor-2-benzothiazolyl)metylamíη, (R, S)-1-(2-benzothiazolyl)etylamin, (R) -1-(2-benzothiazolyl)etylamin, (S) -1-(2-benzothiazolyl)etylamin, (R, S)-1-(6-fluor-2-benzothiazolyl)etylamin, (R) -1-(6-fluor-2-benzothiazolyl)etylamin, (S) -1-(6-fluor-2-benzothiazolyl)etylamin, (R)-1-(4-chlor-2-benzothiazolyl)etylamin, (R)-1-(5-chlor-2-benzothiazolyl)etylamin, (R) -1-(6-chlor-2-benzothiazolyl)etylamin, (R) -1-(β-brom-2-benzothiazolyl)etylamin, (R)-1-(4-metyl-2-benzothiazoiyl)etylamin, (R)-1-(6-metyl-2-benzothiazolyl)etylamin, (R) -1-(6-metoxy-2-benzothiazolyl)etylamin, (R)-1-(5-kyano-2-benzothiazolyl)etylamin,

• ··	• fc	• ·	• ·	• fc
·· · ·	fc	•	• ·	•	•	• ·
• fcfc	•	•	•	•	•	•
						•
• · ·	•	•	•	•	•	•
• fcfc fcfc		fcfc	• fcfcfc		» ·	• fcfcfc

(R) -l-(5-nitro-2-benzothiazolyl)etylamin, (RS)-1-(6-řiuor-2-benzothiazolyl)-2-metylpropylamin, ( R)-1-(6-fiuor-2-benzothiazolyl)-2-metylpropyl-amin, (S) -1-(6-fluor-2-benzothiazolyl)-2-metylpropyl-amin, (R, S)-1-(4-metyl-2-benzothiazolyl)-2-metylpropy1amin, (R) -1-(4-metyl-2-benzothiazolyi)-2-metylpropyl-amin, (S) -1-(4-metyl-2-benzothiazolyl)-2-metylpropyl-amin, (RS)-1-(6-fluor-2-benzothiazolyl)benzylamin, (R) -1-(6-fluor-2-benzothiazolyl)benzylamin, (S) -1-(6-fluor-2-benzothiazolyl)benzylamin, (RS)-2-(6-fluor-2-benzothiazolyl)pyrrolidin, (R)-2-(6-fluor-2-benzothiazolyl)pyrrolidin a (S)-2-(6-fluor-2-benzothiazolyl)pyrrolidin.

• 4

Substituovaný alkylaminový derivát, představovaný obecným vzorcem (3), získaný způsobem podle vynálezu, je velmi užitečným meziproduktem pro výrobu fungicidu pro zemědělské nebo zahranické aplikace (viz

JP-A-8-17 6115) .

Způsob podle vynálezu je dále popsán konkrétněji pomocí příkladů.

Příklady provedení vynálezu ·· ·· • «444 · ♦ *

4 * · ·

4 4 4

44 4444

4444

Příklad 1 ml vody a 30 g (0, 296 mol) se 6% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno ve 300 ml baňce, která byla použita jako reaktor, 3°C. Pak byl po kapkách míchání přidáván vodný 2-amino-5-fluorthiofenolu, a směs byla ochlazena na při 2 - 5°C za stálého roztok draselné soli kterého bylo v roztoku směs 1 hodinu

48,0 g (0,056 molu), načež byla míchána. Systém měl pH 5,23. Poté bylo přidáno 9,7 g (0,051 molu) toluensulfonové kyseliny (monohydrátu) a 15 ml tetrahydrofuranu, načež následovalo 30 minutové míchání. Pak bylo přidáno 8,1 g (0, 055 molu) D-alanin-N-karboxyanhydridu (čistota: 78,3%) při 0°C. Výsledná směs byla ještě ponechána při 15 až 20°C po hodin. Získané krystaly byly odděleny a sušeny při 60°C, čímž se získalo 16,6 g dobu 18 filtrací para-toluensulfonátu [2 - ( 6-fluorbenzothiazolyl) ]26 • fe • · • fe • fe fe· ·· ·· • · · · · fefe · • fe · · · · • · · · · · · • · · · · · fefe fefefefe ·· fefefefe etylaminu (čistota: 93,5%) (výtěžek byl 82,8% vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu) .

Srovnávací příklad 1

48,2 g (0,056 molu) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthifenolu bylo přeloženo do 300 ml baňky, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 1°C. Pak bylo po kapkách přidáváno 72,0 g (0,296 molu) 15% kyseliny chlorovodíkové při 0 až 5°C za stálého míchání, načež následovalo míchání po dobu 1 hodiny. Systém měl pH 5,40. Pak bylo přidáno 9,7 g (0,051 molu) para-toluensulfonové kyseliny ve formě monohydrátu následovalo přidáno ml tetrahydrofuranu, nace z minut. molu)

78,3%)

Poté bylo D-alapři 0°C.

a 15 míchání po dobu 30 3,1 g (0,055 nin-N-karboxyanhydridu (čistota:

Výsledná směs byla ponechána při 15 - 20°C po dobu 18 hodin. Výsledné krystaly byly odděleny filtrací a byly sušeny při 60°C, čímž se získalo 12,2 g para-toluensulfonátu [2-(6-fluorbenzothiazolyl)]etylaminu (čistota: 76,5 %) (výtěžek byl 45,2% vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu),

Pří klad 2 ml vody a 60 g (0, 592 molu) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno v 500 ml baňce, která byla použita jako reaktor, a ochazena na 2°C. Pak byla po kapkách přidávána při 0 - 5°C za stálého míchání draselná sůl 2-amino-5-f lu_othiofenolu ve vodném roztoku, přičemž celkové množství této soli • · «ο ·· ··

I · · ·

I · 0 » · ·

I · · ·· ···· bylo 96,1 g (0,112 molu), načemž následovalo míchání po dobu přidáno kyseliny tetrahydrofuranu, 30 minut. Pak hodiny. Systém měl pH 5,02. Pak bylo

19,4 g (0,102 molu) para-toluensulfonové ve formě monohydrátu a 25 ml načež následovalo míchání po dobu bylo přidáno 16,2

D-alanin-N-karboxyanhydridu (čistota g (0,110 molu) 78,3%) při 0°C.

Výsledná směs byla ponechána při 15 až 20°C po dobu hodin sušeny

Výsledné krystaly byly odděleny filtrací a při 60 °C, para-toluensulfonátu etylaminu (čistota:

čímž se získalo 33,9 g [2-(6-fluorbenzothiazolylu)]92,04%) (výtěžek byl 75,6% vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthifenolu).

Příklad 3

230,4 g vody a 172,18 g (1,706 molu) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo předloženo do 2 litrové baňky, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 3°C. Pak bylo po kapkách přidáno 276,5 g (0,315 molu) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu při 0 až 5°C, za stálého míchání, načež následovalo míchání po dobu 1 hodiny. Dále bylo po kapkách přidáno 15,8 g hydroxidu draselného ve formě 50% roztoku, čímž se upravilo pH systému na 4,95. Toto směs pak byla ponechána 1 hodinu a bylo přidáno 56,4 g (0,296 molu) para-toluensulfonové kyseliny ve formě monohydrátu, a následovalo ponechání směsi při 3°C reagovat po dobu 30 minut. Pak byl po kapkách přidán při 16 až 19°C předem připravený roztok « ·· • a « 4 • ·* • · 4 • · · ·4· ·· ·* ·« ·· • · · * · » • · · · * • · · · · ·

9 9 9 9 4

9499 ·4 ·»»· anhydridu D-alanin-N-karboxylové kyseliny (46,8 g, čistota: 78,3%, 0,318 molu) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (73 ml). Reakce byla pak ponechána probíhat při 15 až 20°C po dobu 18 hodin. Výsledné krystaly byly odděleny filtraci a sušeny při 60°C, čímž se získalo 96,6 g para-toluensulfonátu [2-( 6-f luorbenzothiazolyl) ]etylaminu (čistota: 93, 7 6%) (výtěžek byl 78,0% vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu).

Příklad 4 ml vody a 60 g (0,592 molu) chlorovodíkové bylo umístěno v 500 ml byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 0 až 2°C. Pak byl po kapkách přidáván při 0 až 5°C za stálého míchání vodný roztok draselné soli 2-amino-5-fluor36% kyseliny baňce, která thiofenolu, (0,112 molu). přidáno 20,0 kterého bylo v roztoku 96,0 g Výsledná směs měla pH 0,90. Dále bylo g (0,105 molu) para-toluensulfonové Pak byl po kapkách roztok anhydridu (16,7 g, čistota:

kyseliny ve formě monohydrátu. přidán při 16 až 20°C

D-alanin-N-karboxylové kyseliny

78,3%, 0,318 molu) rozpuštěného v tetrahydrofuranu (30 ml) (tento roztok byl předem připraven při 16 až 20°C) . Reakce byla prováděna při 15 až 20°C a trvala 4 hodiny. Výsledné krystaly byly odděleny filtrací a sušeny při 60°C, čímž se získalo 31,5 g para-toluensulfonátu [2-(6-fluorbenzothiazolyl)]29

9 *

9 9 • 99

9· 9999 etylaminu (čistota: 98,95%) (výtěžek byl 75,5% vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu).

Příklad 5

Reakce byly prováděny při stejných poměrech a za použití stejných operací jako v příkladu 4, s tím rozdílem, že reakční systém byl při kapání vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu upraven na pH 3,69, přičemž bylo získáno 30,6 g para-toluensulfonátu [2-(6-fluorbenzothiazolyl)]etylaminu (čistota: 98,84%) (výtěžek byl 73,1% vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu).

Srovnávací příklad 2

Reakce byly prováděny ve stejných poměrech a za stejných operací jako v příkladu 4, s tou výjimkou, že reakční systém byl po přikapání vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu upraven na pH 7,03 a doba, po kterou byla směs ponechána reagovat byla změněna na 18 hodin, přičemž bylo získáno 27,0 g p-toluensufonátu [2-(6-fluorbenzothiazolyl)]etylaminu

(čistota:	19,59%) (výtěžek byl	12, 8%	vztaženo na
draselnou	sůl 2-amino-5-fluorthio-	-fenolu)	•
Příklad 6
80 ml vody a 60,0 g (0,592 chlorovodíkové bylo umístěno v	molu) 500 ml	36% kyseliny baňce, která

• · fcfc • fc • fcfcfc byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 0°C. Pak bylo přidáno při 0 až 5°C za stálého míchání 96,0 o (0,112 molu) vodného 2-amino-5 -fluorthiofenolu, ponechání směsi 1 hodinu roztoku načež reagovat.

draselné solí následovalo

Systém měl pH

1,26. Pak byl po kapkách přidán při 15 až 20°C roztok anhydridu D-alanin-N-karboxylové kyseliny (16,7 g, čistota: 78,3%, 0,318 molu) rozpuštěného ve 30 ml tetrahydrofuranu (tento roztok byl předem připraven při 15 až 20°C). Reakce byla prováděna při 15 až 20°C a trvala 3 hodiny. Výsledný reakční systém byl podroben dva krát fázovému dělení s použitím 50 ml toluenu. Z nižší vrstvy byl získán vodný roztok [2 - (6-fluorbenzothiazolyl)]etylaminu (koncentrace , 896 obsah vyráběné látky 221,5 g). Výtěžek byl

75,5% vztaženo thiofenolu.

na draselnou sůl 2-amino-5-fluorPříklad 7 ml vody a 60,0 g (0,592 molu) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno v 500 ml baňce, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 0°C. Pak bylo přidáno při 0 až 5°C za stálého míchání 96,0 g (0,112 molu) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu, načež byla směs ponechána 1 hodinu reagovat. Systém měl pH 1,54. Pak byl po kapkách při 15 až 20°C přidán roztok anhydridu D-alanin-N-karboxylové kyseliny (16,7 g, čistota: 78,3%, 0,318 molu) rozpuštěného ve 30 • · ml tetrahydrofuranu (tento roztok byl předem připraven při 15 až 20°C). Reakce byla prováděna při 40°C a trvala 2 hodiny. Výsledný reakční systém byl podroben při 40 °C dvakrát fázovému dělení s použitím 50 ml toluenu. Z nižší vrstvy byl získán vodný roztok [2-(6-fluorbenzothiazoly 1) ]etylaminu o koncentraci 10,42 % s obsahem vyráběné látky 211,2 g). Výtěžek byl 99,9 % vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu.

Příklad 8

Ve 2 000 ml baňce, která byla použita jako reaktor, bylo předloženo 166,7 ml vody, 589,3 g 50% vodného roztoku hydroxidu draselného (5,25 molů počítáno jako KOH) a 168,2 g (1,00 molu) 6-fluor-2-aminobentothiazolu. Tato směs byla zahřívána a ponechána reagovat po dobu 8 hodin za refluxovaného varu, a pak byla získaná směs ochlazena na 40 °C. Výsledná směs byla promyta 311 g toluenu a pak podrobena fázové separaci, čímž se získalo 904,0 g vodného roztoku draselné soli 2-amino-5fluorthiofenolu (koncentrace: 20 %, výtěžek: 99,7 %). Tento vodný roztok draselné soli

Příklad 9 ml vody a 60,0 g (0,592 molu) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno ve 300 ml baňce, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 3°C. Pak bylo po kapkách při 2 až 5°C přidáno za stálého míchání 96,0 g (0,112 molu) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu, načež následovalo ponechání směsi 1 hodinu reagovat.

pH 5,23. Pak bylo po kapkách přidáno molu) p-toluensulfonové kyseliny, monohydrátu a 30 ml teztrahydrofuranu, načež následovalo 30 minutové při 0 °C přidáno 16,7 g (0,114 D-alanin-N-karboxylové kyseliny Reakce byla prováděna při 15 až

20°C a trvala 18 hodiny. Výsledná směs byla ponechána při 15 až 20°C po dobu 18 hodin. Vzniklé krystaly byly odděleny filtrací a sušeny při 60°C, čímž se získalo 36,0 g para-toluensulfonátu [2-(6-fluorbenzo•» ··

Systém měl 20 g (0,105 míchání. Pak bylo molu) anhydridu (čistota: 78,3%).

thiazolyl)jetylaminu (čistota: 95,2%) (výtěžek byl 82,8 % vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu).

Příklad 10 ml vody a 60,0 g (0, 592 molu) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno ve 500 ml baňce, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 2°C. Pak bylo po kapkách při 0 až 5°C přidáno za stálého míchání 96,1 g (0,112 molu) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu, načež následovalo ponechání směsi 1 hodinu reagovat. Systém měl pH 5,02. Pak bylo po kapkách přidáno 19,4 g (0,102 molu) p-toluensulfonové kyseliny, monohydrátu a 25 ml tetrahydrofuranu, načež následovalo 30 • · • * ♦ · • ♦ · · • · ·

• · •« · • ·· • · • · ··· ·♦ minutové míchání. Pak bylo při 0 °C přidáno 16,2 g (0,110 molu) anhydridů D-alanin-N-karboxylové kyseliny (čistota: 78,3%). Reakce byla prováděna při 15 až 20°C a trvala 18 hodiny. Výsledná směs byla ponechána při 15 až 20°C po dobu 18 hodin. Vzniklé krystaly byly odděleny filtrací a sušeny při 60°C, čímž se získalo 36,0 g para-toluensulfonátu [2-(6-fluorbenzothiazolyl)jetylaminu (čistota: 92 %) (výtěžek byl 75,6 % vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu).

Příklad 11 ml vody a 60,0 g (0, 592 molu) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno ve 500 ml baňce, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 0 až 2°C. Pak bylo po kapkách při 0 až 5°C přidáno za stálého míchání 96,0 g (0,112 molu) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu. Systém měl pH 0,90. Pak bylo po kapkách přidáno 20,0 g p-toluensulfonové kyseliny, monohydrátu.

( 0,10 5 molu) Pak byl po kapkách přidán roztok 16,7 g (0,318 molu) anhydridů

D-alanin-N-karboxylové v tetrahydrofuranu (30 připraven při teplotě při 15 až kyseliny (čistota: 78,3%) ml) (roztok byl předem až 20 °C). Reakce byla prováděna ponechána filtrací

C hodiny. Vzniklé a reakční směs byla krystaly byly odděleny para-toluensulfonátu [2-(6-fluorbenzothiazolyl)]sušeny při 60 °C, čímž se získalo 31,5 g • · ·· ft · · · · · etylaminu (čistota: 98,95 %) (výtěžek byl 75,5 vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu)

Příklad 12 ml vody a 72,0 g (0,711 molu) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno ve 500 ml baňce, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 0 až 2°C. Pak bylo po kapkách při teplotě 0 až 5°C- přidáno za stálého míchání 96,0 g (0,112 molu) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu, načež následovalo ponechání, směsi 1 hodinu. Systém měl pH 1,26. Pak byl po kapkách při 15 až 20 °C přidán roztok 16,7 g (0,318 molu) anhydridu D-alanin-N-karboxylové kyseliny (čistota: 78,3%) v 30 ml acetonitrilu (roztok byl předem připraven při teplotě 16 až 20 °C). Reakce byla prováděna při 15 až 20°C a reakční směs byla ponechána 3 hodiny. Vzniklý systém byl dvakrát s 50 ml toluenu podroben fázové separaci při 40 °C. Z nižší vrstvy se získal vodný roztok (o koncentraci 8,96 %), obsahující 263,0 g [2-(6-fluorbenzothiazolyl)Jetylamin hydrochloridu (výtěžek byl 75,5 % vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiof enolu) .

Příklad 13 ml vody a 72,0 g (0,711 molu) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno ve 500 ml baňce, která byla použita jako reaktor, a ochlazeno na 0 až 2 ° C.

• 4

• 4 · · • 4 · • 4 4

4·

4444

Pak bylo po kapkách při teplotě 0 až 5°C přidáno za stálého míchání 96,0 g (0,112 molu) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu, načež následovalo ponechání směsi 1 hodinu. Systém měl pH 1,54. Pak byl po kapkách při 15 až 20 °C přidán roztok 16,7 g (0,318 molu) anhydridu D-alanin-N-karboxylové kyseliny (čistota: 78,3%), rozpuštěného v 30 ml tetrahydrofuranu (roztok byl předem připraven při teplotě 16 až 20 °C) . Reakce byla prováděna při 40°C a reakční směs byla ponechána 2 hodiny. Vzniklý systém byl dvakrát s přídavkem 50 ml toluenu podroben fázové separaci při 40 °C. Z nižší vrstvy byl získán vodný roztok (o koncentraci 10,42 %), obsahující

251,1 g hydrochloridu draselnou sůl [2-(6-fluor-benzothiazolyl)Jetylamin Výtěžek byl 99,9 % vztaženo na

2-amino-5-fluorthiofenolu).

Průmyslová využitelnost

Vynález poskytuje způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu nebo kyselé adiční soli tohoto derivátu z 2-aminothiofenolového derivátu ve vysokém výtěžku v průmyslovém měřítku. Uvedené látky jsou použitelné jako meziprodukty pro výrobu léků a agrochemikálií. Při tomto způsobu lze dokonce použít fluorem substituovaný 2-aminothiofenolový derivát (takováto sloučenina tvoří snadno disulfid). Jelikož při tomto způsobu neodpadá žádná sůl kovu (jako je zinek), jsou nízké náklady na zpracování odtékající odpadní vody. V důsledku toho, že se nepoužívá kovové • * • · • * soli 2-aminothiofenolového derivátu, nejsou nutné kroky jako filtrace a sušení. Z těchto způsob podle vynálezu velmi dobře v průmyslovém měřítku pro výrobu alkylaminových derivátů, které jsou obecným vzorcem (3) nebo jejich purifikační důvodů je použitelný substituovaných reprezentovány adičních solí.

Claims

1. Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu, představovaného následujícím obecným vzorcem (3):

(3) kde X je atom halogenu, alkylová skupina, alkoxylová skupina, a kyanoskupina nebo nitroskupina; n je celé číslo od 1 do 4; a Ri a R₂ jsou každý nezávisle atom vodíku nebo a nesubstítuovaná fenylová alkylová nebo skupina-substituovaná skupina a mohou společně tvořit 5- nebo β-členný kruh, přičemž se při tomto způsobu přidává sůl 2-aminothiofenolového derivátu, představovaného následujícím obecným vzorcem (1):

nh₂

SH (1) kde X a n mají stejný význam, jaký je uveden shora, do kyseliny, aby reakční systém měl a pH na hodnotě 6 nebo menší a aby se převedla tato sůl na volný • ·

I • · ·· • · · 4 • 4 ·

4 4 4 · • 4 4

44 4444 • ·

4 4 4 4 • 9 * • 44 • 44

44 4444

2-aminothiofenol derivát obecného vzorce (1) a pak se nechá reagovat 2-aminothiofenolový derivát s anhydridem N-karboxyaminokyseliny, představovaným následujícím obecným vzorcem (2)

W²

0 N-Ri 0 (2) kde Ri a R₂ každý nezávisle mají stejný význam jak je uvedeno shora

2. Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu, který je představován následujícím obecným vzorcem (3):

kde X je atom halogenu, alkylová skupina, alkoxylová skupina, a kyanoskupina nebo nitroskupina; n je celé číslo od 1 do 4; a R_T a R₂ jsou každý nezávisle atom vodíku nebo a fenyl-substituovaná nebo ·· nesubstituovaná alkylová skupina a mohou společně tvořit 5- nebo 6-členný kruh, přičemž se při tomto způsobu přidává sůl 2-aminothiofenolového derivátu, který je představovaný následujícím obecným vzorcem (1):

I « ··

Xir j^V^NH2 (1) kde X a n mají stejný význam jaký je uveden shora)do kyseliny, aby reakční systém měl a pH na hodnotě 6 nebo menší, a aby se převedla tato sůl na volný 2-aminothiofenol derivát obecného vzorce (1) a pak se systém nechá reagovat, ve vodě nebo ve směsném rozpouštědle, které sestává z vody a z organického rozpouštědla, zmíněný 2-aminothiofenolový derivát s anhydridem N-karboxyaminokyseliny, představovaným následujícím obecným vzorcem (2):

°₄ R2

0 γΝ-Ri 0 (2) každý mají stejný význam jaký je kde Ri a R₂shora.

uveden

3. Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle nároku 2, přičemž reakce mezi touto solí 2-aminothiofenolového derivátu a anhydridem amino N-karboxyaminokyseliny se provádí za kyselých podmínek.

4. Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle nároku 3, přičemž reakce mezi touto solí 2-aminothiofenolového derivátu a anhydridem N-karboxyaminokyseliny se provádí při pH na hodnotě 6 nebo menší.

5. Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle nároku 1 nebo 2, přičemž X je atom halogenu.

6. Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle nároku 1 nebo 2, přičemž X je a atom fluoru.

7. Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle nároku 1 nebo 2, přičemž sůl 2-aminothiofenolového derivátu je sůl thiofenolu s alkalickým kovem.

8. Způsob výroby substituovaného alkylaminového derivátu podle nároku 1 nebo 2, přičemž sůl • ** ·· · • ·· • · • · *·· ·· ·· ·· ·* ·· ···· · · · · • · · · ! ·* • · · ♦ · · · • · · · · · ·· ···· · · ····

2-aminothiofenolového derivátu se benzothiazolového derivátu, následujícím obecným vzorcem (4) vyrábí hydrolýzou představovaného

N ^χ>-νη₂ s

(4) kde X a n mají stejný význam, jaký je uveden shora, s hydroxidem alkalického kovu.