JP3787707B2 - 置換アルキルアミン誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、農園芸用殺菌剤の製造に有用な中間体である置換アルキルアミン誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】
これまでに、縮合ヘテロ環を有するアルキルアミン誘導体として、1−(2−ベンゾチアゾリル)エチルアミンが知られている(ケミカルアブストラクツ,63,4272a)。また、農園芸用殺菌剤の製造中間体として、1−(5−フルオロ−2−ベンゾ[b]チエニル)エチルアミン、1−(7−メチル−2−ベンゾ[b]フラニル)エチルアミンのラセミ体が知られている(特開平6−279405号公報明細書)。
【0003】
しかしながら、置換されたベンゾチアゾール環、置換されてよいベンゾオキサゾール環又は置換されてよいベンゾイミダゾール環を有する本発明の置換アルキルアミン誘導体については知られていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
農園芸用殺菌剤としてアミノ酸アミド誘導体が知られており、現在も、様々なこれら類縁体が合成されている。種々のアミノ酸アミド誘導体を合成するためには、その原料物質である種々のアルキルアミン誘導体の製造が不可欠である。
【0005】
本発明は、農園芸用殺菌剤の製造に有用な中間体である置換アルキルアミン誘導体を提供するものである。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ベンゾチアゾール環、ベンゾオキサゾール環又はベンゾイミダゾール環を有するアルキルアミン誘導体を種々合成し、アミノ酸アミド誘導体へと導き、その生理活性について検討した。本発明化合物より導いたアミノ酸アミド誘導体が極めて優れた殺菌活性を有することから、本発明化合物が抗菌活性を有するアミノ酸アミド誘導体の有用かつ重要なる中間体であることを見出し、本発明を完成した。
【0007】
即ち、本発明は一般式(1)
【0008】
【化2】
[式中、Rはアルキル基を表し、Xはフッ素原子を表し、nは1又は2を表し、Aは硫黄原子を表す。]
【0009】
にて示される置換アルキルアミン誘導体、及び該一般式(1)で示される置換アルキルアミン誘導体の製造中間体として有用な、該一般式(1)で示される置換アルキルアミン誘導体のアミノ基がアミノ保護基で保護されているアミン誘導体を提供するものである。
【0010】
なお、本明細書中において云うアルキル基とは、炭素数が1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であって、具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、2,2−ジメチルプロピル基、1,1−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、n−ヘキシル基等を例示できる。
【0011】
【0012】
【0013】
【発明の実施の形態】
一般式(1)において、好ましい化合物としては、Rが炭素数1〜3の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Xがハロゲン原子であり、nが1又は2であり、Aが硫黄原子である化合物を挙げることができる。
【0014】
なお、一般式(1)で表される本発明化合物は不斉炭素を有しているが、本発明化合物はラセミ体並びに個々の立体異性体を包含する。
【0015】
次に、一般式(1)で表される本発明化合物の代表的な具体例を表1〜表5に示すが、本発明化合物はこれらに限られるものではない。なお、化合物番号は以後の記載において参照される。
【0016】
【表1】
【0017】
【表2】
【0018】
【表3】
【0019】
【表4】
【0020】
【表5】
【0021】
表1〜表5に記載されている光学異性は、本発明化合物とアミノ酸のアミノ基が保護された化合物とを反応させアミノ酸アミド誘導体へと導いた後、高速液体クロマトグラフィーにより該アミノ酸アミド誘導体のジアステレオマー比を測定することによって決定した(特開平6−279405号公報明細書記載の方法)。なお、化合物13はその塩酸塩としてプロトンNMRを重ジメチルスルホキシド中にて測定した。
【0022】
一般式(1)で示される本発明化合物は、例えば、次に示す反応式に従って製造することができる[シンセシス(Synthesis),第401頁〜第402頁(1990年)]。
【0023】
【化3】
(式中、R、X、Aおよびnは前記と同じ意味を表す。)
【0024】
本反応において一般式(2)で示される化合物は、例えば次に示す反応式に従って製造することができる[ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランスアクションズ1(Journal of the Chemical Society Perkin Transactions 1),第13巻,第1659頁〜第1662頁(1995年)]。
【0025】
【化4】
(式中、X、Aおよびnは前記と同じ意味を表す。)
【0026】
また、一般式(1)で示される本発明化合物は、次に示す反応式に従って製造することができる(特開昭63−146876号公報明細書)。
【0027】
【化5】
(式中、R、X、Aおよびnは前記と同じ意味を表し、R1は水素原子又はアルキル基を表す。)
【0028】
また、一般式(1)で示される本発明化合物は、次に示す反応式に従って製造することができる[モーナトシェフテ・フュア・ヘミー(Monatshefte fur Chemie),第94巻,第677頁〜第680頁(1963年)]。
【0029】
【化6】
(式中、R、X、Aおよびnは前記と同じ意味を表す。)
【0030】
本反応において一般式(6)で示される化合物は、次に示す反応式に従って製造することができる[ユスツス・リービッヒス・アナーレン・デル・ヘミー(Justus Liebigs Annalen der Chemie),第733巻,第70頁〜第87頁(1970年)]。
【0031】
【化7】
(式中、R、X、Aおよびnは前記と同じ意味を表す。)
【0032】
また、一般式(1)で示される本発明化合物は、下記(化8)に示すように一般式(9)で表されるアミノ酸のアミノ基が保護された化合物又はそのカルボキシル基が活性化された化合物を、触媒及び/又は塩基の存在下又は非存在下に、一般式(7)で表されるアニリン類又はその金属塩と反応させ、さらに必要ならば例えば五塩化リン等のハロゲン化剤を用いて、アミノ基がアミノ保護基で保護されたアミン誘導体(10)とし、ついでアミノ酸のアミノ保護基を除去する一般的に知られた方法、例えば、接触還元法か液体フッ化水素、スルホン酸類、塩化水素、臭化水素、ギ酸等の酸で処理することにより、またはヒドラジン等で処理することにより製造することもできる。
【0033】
この方法では、アミノ基の保護とカルボキシル基の活性化が1つの化合物で同時に達成された4−アルキル−5−オキサゾロン誘導体(例えば4−メチル−2−フェニル−5−オキサゾロン等)を、一般式(9)で表される化合物に代えて用いる事もできる。
【0034】
【化8】
(式中、R、X、Aおよびnは前記と同じ意味を表し、Qはアミノ保護基で保護されたアミノ基を表す。)
【0035】
さらに、一般式(1’)で示される本発明化合物は、下記(化9)に示すように一般式(9)で表されるアミノ酸のアミノ基が保護された化合物又はそのカルボキシル基が活性化された化合物を、触媒及び/又は塩基の存在下又は非存在下に、一般式(11)で表されるアミノフェニルジスルフィド類と反応させ、次いで還元剤を用いて還元し、アミノ基がアミノ保護基で保護されたアミン誘導体(10’)とし、さらにアミノ酸のアミノ保護基を除去する一般的に知られた方法、例えば、接触還元法か液体フッ化水素、スルホン酸類、塩化水素、臭化水素、ギ酸等の酸で処理することにより、またはヒドラジン等で処理することにより製造することもできる。
【0036】
【化9】
(式中、R、X、A、nおよびQは前記と同じ意味を表す。)
【0037】
また、これらの反応はN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウムクロリド等の縮合剤を用いて行うこともできる。
【0038】
上記(化8)又は(化9)に示される2つの反応において、一般式(9)においてQで表されるアミノ保護基で保護されたアミノ基のアミノ保護基としては、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基等のウレタン型保護基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基又はフタロイル基等のアシル型保護基及びトリフェニルメチル基等のアルキル型保護基等が挙げられる。
【0039】
また、そのカルボキシル基が活性化された化合物としては、例えば、酸塩化物等の酸ハロゲン化物、一般式(9)で表されるアミノ酸の誘導体2分子が脱水縮合した酸無水物、一般式(9)で表されるアミノ酸の誘導体と他の酸やO−アルキル炭酸等とで構成される混合酸無水物、p−ニトロフェニルエステル、2−テトラヒドロピラニルエステル、2−ピリジルエステル等の活性化されたエステル類等が挙げられる。
【0040】
なお、一般式(10’)で示される化合物は、例えば、2−ハロゲノアニリン誘導体(例えば2,4−ジフルオロアニリン等)を塩基の存在下でカルボン酸ハライド(例えばプロピオン酸クロリド)と反応させてN−(2−ハロゲノフェニル)アルカン酸アミド誘導体〔例えばN−(2,4−ジフルオロフェニル)プロピオン酸アミド誘導体等〕とし、このN−(2−ハロゲノフェニル)アルカン酸アミド誘導体を五硫化二リンを用いて閉環して2−アルキルベンゾチアゾール誘導体(例えば2−エチル−6−フルオロベンゾチアゾール誘導体等)に導き、この2−アルキルベンゾチアゾール誘導体をハロゲン化剤(例えばN−ブロモスクシンイミド等)で2−(α−ハロゲノアルキル)−ベンゾチアゾール誘導体(例えば2−(α−ブロモエチル)−6−フルオロベンゾチアゾール等)とした上で、更にフタルイミドカリウム等と反応させる方法や、一般式(7)で表されるアニリン類の金属塩〔例えばビス(5−フルオロ−2−アミノチオフェノール)亜鉛塩等〕をα−ハロゲノアルカン酸ハライド(例えばα−クロロプロピオン酸クロリド等)と反応させて2−(α−ハロゲノアルキル)ベンゾチアゾール誘導体〔例えば2−(α−クロロエチル)−6−フルオロベンゾチアゾール誘導体等〕とした上で更にフタルイミドカリウム等と反応させる方法によっても製造することもできる。
【0041】
また、一般式(1)で示される化合物は次に示す反応式に従って製造することができる[有機合成化学協会誌,第29巻,第751頁〜第759頁(1971年)]。
【0042】
【化10】
(式中、R、X、Aおよびnは前記と同じ意味を表す。)
【0043】
これらの反応は通常、溶媒中で行われるが、使用できる溶媒としては当反応を阻害しない溶媒であればよく、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等の酢酸エステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、酢酸等のカルボン酸類、更にはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒及びこれらから選択される溶媒を組み合わせた混合溶媒を用いることができる。
【0044】
塩基としては、これらの型の反応に一般的に用いられる全てが使用できる。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類、さらにはトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、N−メチルピペリジン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ−7−エン(DBU)等の有機塩基等があげられ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、N−メチルピペリジン等の第三級アミン類があげられる。
【0045】
触媒としては、例えば、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルホルムアミド等があげられる。
【0046】
還元剤としては、例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、水素化リチウムアルミニウム、亜鉛等があげられる。
【0047】
反応温度は−75℃〜150℃の範囲、好ましくは−10℃〜100℃の範囲において行われる。反応時間は、0.5時間〜20時間が好ましい。
【0048】
なお、本発明化合物は、例えば、次に示す反応式に従って更に反応させることにより、優れた殺菌活性を有する一般式(13)で表されるアミノ酸アミド誘導体へと導くことができる。
【0049】
【化11】
(式中、R1は、アルキル基、フェニル基を表し、R2はアルキル基を表し、R、X、Aおよびnは前記と同じ意味を表す。)
【0050】
【実施例】
次に、一般式(1)で表される本発明の置換アルキルアミン誘導体の、新規な中間体である本発明の一般式(10)で表されるアミノ基がアミノ保護基で保護されたアミン誘導体の製造例を中間体製造例として記載する。
【0051】
中間体製造例1 tert−ブチル (R)−[1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチル]カーバメイト(中間体番号1)の製造
N−tert−ブトキシカルボニル−D−アラニン1.2gを50mlのテトラヒドロフランに溶解し、窒素気流下氷冷しつつ1.0gのカルボニルジイミダゾールを加え1時間撹拌した。ついで2−アミノ−5−フルオロチオフェノール0.9gを加え室温にて30分間撹拌し、さらに加熱還流下4時間撹拌した。ついで窒素気流下、反応液に10℃から20℃で10%塩酸を滴下してpH2に調整し、20℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣にイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、生じた結晶を濾取し、淡黄色プリズム状結晶の目的物0.9gを得た。(融点140〜142℃)
【0052】
中間体製造例2 tert−ブチル (RS)−[1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチル]カーバメイト(中間体番号2)の製造
N−tert−ブトキシカルボニル−DL−アラニン5.0gを50mlのテトラヒドロフランに溶解し、室温下にカルボニルジイミダゾール5.1gを加え1時間撹拌した。ついで2−アミノ−5−フルオロフェニルジスルフィド9.0gを加え、3時間還流した。反応終了後、反応液を水中に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ビス[2−(N−tert−ブトキシカルボニル−DL−アラニル)]アミノ−5−フルオロフェニルジスルフィド3.9gを得た。ついで得られたビス[2−(N−tert−ブトキシカルボニル−DL−アラニル)]アミノ−5−フルオロフェニルジスルフィド3.9gをアセトン80mlと水20mlの混合溶媒に溶解し、室温下にトリブチルホスフィン7.8gを加えた。この反応液を室温下に48時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末の目的物1.0gを得た。(融点143〜144℃)
【0053】
中間体製造例3 tert−ブチル (R)−[1−(2−ベンゾオキサゾリル)エチル]カーバメイト(中間体番号16)の製造
N−tert−ブトキシカルボニル−D−アラニン19.0gを300mlのテトラヒドロフランに溶解し、窒素気流下に16.3gのカルボニルジイミダゾールを加え1時間撹拌した。次いで、2−アミノフェノール14.3gを加え2時間60℃にて加熱撹拌した。反応終了後、反応液を水中に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N2−tert−ブトキシカルボニル−2−ヒドロキシ−DL−アラニンアニリド14.9gを得た。ついで得られたN2−tert−ブトキシカルボニル−2−ヒドロキシ−DL−アラニンアニリド14.9gをアセトニトリル300mlに溶解し室温下にトリフェニルホスフィン27.8gと四塩化炭素16.4gを加えた。室温下に3時間撹拌した後、この反応液に5℃にて1−メチルピペリジン6.3gを滴下し、さらに室温下に3時間撹拌した。反応終了後、反応液を水中に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物質の目的物5.0gを得た。
【0054】
中間体製造例4 N−{(RS)−[1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチル]}フタルイミド(中間体番号17)の製造
2−アミノ−5−フルオロチオフェノール1.2gをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、室温下にN−フタロイル−DL−アラニンクロリド2.0gを加え、加熱還流下3時間撹拌した。冷却後、2N塩酸を加え酸性とし、さらに加熱還流下6時間撹拌した。反応終了後、反応液を水中に投じ酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粒状結晶の目的物1.4gを得た。
【0055】
中間体製造例1、中間体製造例2又は中間体製造例3と同様の操作を行い、得られた一般式(10)で表される化合物の具体例を表6に示す。
【0056】
【表6】
【0057】
中間体製造例5 N−{(RS)−[1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチル]}フタルイミド(中間体番号17)の製造
攪拌機、温度計、冷却器を備えた100mlの4径フラスコに、ビス(5−フルオロ−2−アミノチオフェノール)亜鉛塩8.7g(0.025モル)と酢酸50mlを仕込んだ。そこに、N−フタロイル−DL−アラニンクロリド12.3gを室温で滴下した後、加熱還流下で1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水300mlおよび酢酸エチル300mlを用いて抽出、分液した。酢酸エチル層を100mlの水で水洗し、希水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチルを留去後、残渣を再結晶(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)を行ない、N−{(RS)−[1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチル]}フタルイミド(融点135〜135.5℃)を8.8g得た(収率54%)。
【0058】
中間体製造例6
攪拌機、温度計を備えた100mlの4径フラスコに、ジメチルホルムアミド50mlを仕込み、N−ベンゾイル−DL−アラニン3.9g(20.2ミリモル)をこれに溶解した。ここに、−10℃にてN−メチルモルホリン2.1g(20.8ミリモル)を数回に分けて添加した。同温度を維持しながらクロロギ酸イソブチル2.7g(19.8ミリモル)を滴下し、更に30分間攪拌した。次いで2−アミノ−5−フルオロチオフェノール2.9g(20.3ミリモル)を加え室温で2時間攪拌した。これを10℃に冷却し、10%塩酸20mlを加えて40℃で1時間攪拌した。次いで、反応液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水及び5%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去して得られた残渣のシラップをイソプロピルエーテルで処理してN−ベンゾイル−1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチルアミンの結晶を3.3g得た。
【0059】
中間体製造例7
攪拌機、温度計、冷却器を備えた300mlの4径フラスコに、ジメチルホルムアミド200mlを仕込み、これに2−アミノ−5−フルオロチオフェノール20.0g(14ミリモル)及び4−メチル−2−フェニル−5−オキサゾロン24.5g(14ミリモル)を溶解し、130℃で30分間加熱攪拌したのち、室温まで放冷した。次いで、酢酸エチル及び水を用いて抽出、分液した。酢酸エチル層を1N−塩酸、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜7:3)で精製してN−ベンゾイル−1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチルアミンを14.5g得た(収率34%)。再結晶(酢酸エチル/n−ヘキサン)したものは融点139〜141℃であった。
【0060】
なお、用いた4−メチル−2−フェニル−5−オキサゾロンはヘミーッシュ ベリヒテ(Chemish Berichte)第42巻2521頁(1909年)に記載の方法によって合成した。
【0061】
中間体製造例8 N−{(RS)−[1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチル]}フタルイミド(中間体番号17)の製造
攪拌機、温度計、冷却器を備えた200mlの4径フラスコに、2,4−ジフルオロアニリン12.9g(0.1モル)、トリエチルアミン11g及びトルエン100mlを仕込んだ。ここに、プロピオン酸クロリド9.2gを氷冷下で滴下したのち室温で3時間攪拌した。反応終了後、水100mlを加えて抽出、分液した。トルエン層を飽和食塩水で洗浄した後トルエンを留去し、N−(2,4−ジフルオロフェニル)プロピオン酸アミド18.5gを得た。
【0062】
攪拌機、温度計、冷却器を備えた50mlの4径フラスコに、N−(2,4−ジフルオロフェニル)プロピオン酸アミド4.6g(0.025モル)とピリジン25mlを仕込んだ。ここに、五硫化二リン2.22gを室温で加えたのち100℃で14時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水100ml及び酢酸エチル100mlを用いて抽出、分液した。酢酸エチル層を希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチルを留去後、得られた残渣を減圧蒸留して2−エチル−6−フロオロベンゾチアゾール1.8gを得た。
【0063】
攪拌機、温度計、冷却器を備えた50mlの4径フラスコに、2−エチル−6−フルオロベンゾチアゾール1.8g(0.01モル)、N−ブロモスクシンイミド1.87g、過酸化ベンゾイル0.1g、四塩化炭素10mlを仕込み、加熱還流下で12時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、析出したスクシンイミドを濾過した。四塩化炭素を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:2)で精製し、2−(α−ブロモエチル)−6−フルオロベンゾチアゾール1.4gを得た(収率54%)。
【0064】
攪拌機、温度計、冷却器を備えた50mlの4径フラスコに、2−(α−ブロモエチル)−6−フルオロベンゾチアゾール1.4g(0.0056モル)、ジメチルホルムアミド30mlを仕込んだ。ここに、室温でフタルイミドカリウム1.3gを加え、70℃で8時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し酢酸エチル100ml及び水100mlを用いて抽出、分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄したのち酢酸エチルを留去し、得られた残渣を再結晶(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)して、N−{(RS)−[1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチル]}フタルイミド1.7gを得た(収率80%)。
【0065】
中間体製造例9 N−{(RS)−[1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチル]}フタルイミド(中間体番号17)の製造
攪拌機、温度計、冷却器を備えた100mlの4径フラスコに、ビス(5−フルオロ−2−アミノチオフェノール)亜鉛塩8.7g(0.025モル)と酢酸50mlを仕込んだ。ここに、α−クロロプロピオン酸クロリド6.3gを室温で滴下したのち加熱還流下で1時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水300ml及び酢酸エチル300mlを用いて抽出、分液した。酢酸エチル層を水、希水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄したのち酢酸エチルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトブラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、2−(α−クロロエチル)−6−フルオロベンゾチアゾール3.6gを得た(収率34%)。
【0066】
攪拌機、温度計、冷却器を備えた50mlの4径フラスコに、2−(α−クロロエチル)−6−フルオロベンゾチアゾール3.6g(0.0167モル)、ジメチルホルムアミド30mlを仕込んだ。ここに、室温でフタルイミドカリウム3.7gを加え、70℃で8時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し酢酸エチル100ml及び水100mlを用いて抽出、分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄したのち酢酸エチルを留去し、得られた残渣を再結晶(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)して、N−{(RS)−[1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチル]}フタルイミド4.3gを得た(収率79%)。
【0067】
次に、一般式(1)で表される本発明化合物である置換アルキルアミン誘導体の製造例により本発明の置換アルキルアミン誘導体の製造法を、更に参考変換例、製剤例及び参考試験例により本発明の置換アルキルアミン誘導体の用途をそれぞれ具体的に説明する。
【0068】
製造例1 (R)−1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチルアミン(化合物番号7)の製造
tert−ブチル (R)−[1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチル]カーバメイト0.9g(中間体番号1)を50mlの酢酸エチルに溶解し、塩化水素を1時間吹き込んだ。さらに室温で3時間撹拌し、生じた結晶を濾取した。得られた結晶を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物質の目的物0.4gを得た。(融点34〜36℃)
【0069】
製造例2 (RS)−1−(5−メチル−2−ベンゾオキサゾリル)エチルアミン(化合物番号15)の製造
2−アミノ−4−メチルフェノール10g、ヒドロキシルアミン塩酸塩7gおよび酢酸ナトリウム30gを100mlの水に加え、室温下に撹拌しつつ1,1,1−トリクロロアセトン16gを滴下した。40〜60℃で3時間撹拌した後、冷却し、生じた結晶を濾別した。結晶を水洗した後、乾燥し、融点195〜197℃を示す2−(1−ヒドロキシイミノ)エチル−5−メチルベンゾオキサゾール12gを得た。さらに2−(1−ヒドロキシイミノ)エチル−5−メチルベンゾオキサゾール3g、28%アンモニア水50ml、亜鉛末2gおよび酢酸アンモニウム6gをエタノール20mlに加え、60℃で3時間撹拌した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油状物質の目的物1.2gを得た。
【0070】
製造例3 (RS)−1−(5−クロロ−2−ベンゾイミダゾリル)エチルアミン(化合物番号17)の製造
2−アセチル−5−クロロベンゾイミダゾール36.0gをメタノール500mlに溶解し、酢酸アンモニウム142.6gおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム8.2gを加え、室温下15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、濃塩酸で酸性としジエチルエーテルで抽出した。得られた水層を5%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油状物質の目的物3.7gを得た。
【0071】
製造例4 (RS)−1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチルアミン(化合物番号6)の製造
DL−アラニン1.5gをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、室温下にクロロギ酸トリクロロメチル1.5gおよび活性炭100mgを加え、60℃にて3時間撹拌し、N−カルボキシアミノ酸無水物を調製した。次いで、この溶液に2−アミノ−5−フルオロチオフェノール1.5gを10℃にて加え、さらに室温下に3時間撹拌した。この反応液を1時間加熱還流下撹拌した後、冷却し、水10mlを加え、室温下に一昼夜撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油状物質の目的物0.7gを得た。
【0072】
製造例5 (RS)−1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチルアミン(化合物番号6)の製造
攪拌機、温度計、冷却器を備えた300mlの4径フラスコに、N−{(RS)−[1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチル]}フタルイミド12.6g(0.0287モル)及びエタノール200mlを仕込んだ。ここに、室温でヒドラジン一水和物2.9gを加えた後、加熱還流下で2時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却して、析出した結晶を濾去して得た濾液を濃縮して1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチルアミン7.0gを得た(収率92%)。
【0073】
製造例6 (RS)−1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチルアミン(化合物番号6)の製造
攪拌機、温度計、冷却器を備えた50mlの4径フラスコに、N−ベンゾイル−1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチルアミン2.8g及び6N塩酸30mlを仕込み、加熱還流下で2.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで洗浄し、次いで10%水酸化ナトリウム水溶液で中和した。これを酢酸エチルで4回抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去して(RS)−1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチルアミン0.74gを油状物質として得た。
【0074】
次に、本発明化合物より製造し得る一般式(13)で表されるアミノ酸アミド誘導体の製造及び物性を参考変換例として示す。また、それらアミノ酸アミド誘導体等が示す殺菌活性を参考試験例として示す。
【0075】
参考変換例1 N1−〔(R)−1−(6−フルオロ−2−ベンゾチアゾリル)エチル〕−N2−イソプロポキシカルボニル−L−バリンアミド(13−1)の製造
製造例1で得られた本発明化合物を用いて、次に示す反応式に従ってアミノ酸アミド誘導体(13−1)を得た。
【0076】
得られたアミノ酸アミド誘導体(13−1)は後記する生物試験に供した。
【0077】
【化12】
【0078】
参考変換例2 N1−〔(RS)−1−(5−クロロ−2−ベンゾイミダゾリル)エチル〕−N2−イソプロポキシカルボニル−L−バリンアミド(13−2)の製造
製造例3で得られた本発明化合物を用いて、次に示す反応式に従ってアミノ酸アミド誘導体(13−2)を得た。
【0079】
得られたアミノ酸アミド誘導体(13−2)は後記する生物試験に供した。
【0080】
【化13】
【0081】
製剤例1 水和剤
参考変換例1で得られたアミノ酸アミド誘導体(13−1)50%、珪藻土45%、ジナフチルメタンジスルホン酸ナトリウム2%及びリグニンスルホン酸ナトリウム3%を均一に混合粉砕して水和剤とした。
【0082】
製剤例2 水和剤
参考変換例2で得られたアミノ酸アミド誘導体(13−2)50%、珪藻土45%、ジナフチルメタンジスルホン酸ナトリウム2%及びリグニンスルホン酸ナトリウム3%を均一に混合粉砕して水和剤とした。
【0083】
参考試験例1 トマト疫病予防効果試験
直径12cmの素焼鉢各々にトマト苗(品種:ポテンローザ)を1本づつ移植し、温室内で育成させた。トマト苗の複葉が6〜7葉に展開した頃、製剤例1または製剤例2にて調製した水和剤を有効成分で500ppmになるように水で希釈し、1鉢当たり20mlを散布した。このトマト苗に付着した薬液を乾かした後、トマト疫病菌(hytophthora infestans)の遊走子嚢懸濁液を噴霧接種し、22℃の湿室内に静置した。接種4日後に各小葉の発病面積を調査した。表7の基準により発病度を評価し、この発病度とその該当する葉数から下記の計算式により被害度を求め、さらに下記の計算式により防除価を求めた。結果を表8に示した。
【0084】
【表7】
【0085】
【数1】
【0086】
【数2】
【0087】
【表8】
【0088】
【発明の効果】
本発明化合物より導いたアミノ酸アミド誘導体は、極めて優れた殺菌活性を有していることから、本発明化合物は、農園芸用殺菌剤の製造に有用な中間体を提供するものである。
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