MX2010010157A - Moduladores del receptor de prostaciclina (pg12) utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este. - Google Patents

Moduladores del receptor de prostaciclina (pg12) utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este.

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MX2010010157A
MX2010010157A MX2010010157A MX2010010157A MX2010010157A MX 2010010157 A MX2010010157 A MX 2010010157A MX 2010010157 A MX2010010157 A MX 2010010157A MX 2010010157 A MX2010010157 A MX 2010010157A MX 2010010157 A MX2010010157 A MX 2010010157A
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MX
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methyl
phenyl
methoxy
carboxy
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MX2010010157A
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Young-Jun Shin
Thuy-Anh Tran
Weichao Chen
A Kramer Bryan
Abu J M Sadeque
Hanna L Shyfryna
Pureza Vallar
Ning Zou
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Arena Pharm Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de amida de Fórmula (XIlla) y composiciones farmacéuticas de esta que modulan la actividad del receptor de PG12. Los compuestos de la presente invención y sus composiciones farmacéuticas están dirigidos a métodos útiles en el tratamiento de: hipertensión pulmonar arterial (PAH); PAH idiomática; PAH familiar; PAH asociada con una enfermedad vascular de colágeno, una enfermedad cardiaca congénita; hipertensión portal; infección de VIH; ingesta de un fármaco o toxina; telangiectasia hemorrágica hereditaria; esplenectomía, enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD) o hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH); PAH con implicación venosa o capilar importante; agregación de plaquetas: enfermedad de arteria coronaria; infarto al miocardio; ataque isquémico pasajero; angina; accidente cerebrovascular; lesión por isquemia-reperfusión; restenosis; fibrilación atrial; formación de coágulos en una angioplastia o cirugía de derivación coronaria individual o en un individuo que padece de fibrilación atrial; aterosclerosis; aterotrombosis; asma o un síntoma de la misma; un trastorno relacionado diabético tal como neuropatía diabética periférica; nefropatía diabética o retinopatía diabética; glaucoma u otra enfermedad de los ojos con presión intraocular anormal; hipertensión; inflamación; psoriasis; artritis psoriásica; artritis reumatoide; enfermedad de Crohn; rechazo de trasplante; esclerosis múltiples; lupus sistémico eritematoso (SLE); colitis ulcerativa; daño por isquemia-reperfusión; restenosis; aterosclerosis; acné; diabetes tipo 1; diabetes tipo 2; sepsis; y trastornos obstructivos crónicos (COPD).

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR DE LA PROSTACICLINA (PGI21 ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON ESTE Campo.de la invención La presente invención se refiere a ciertos compuestos de fórmula (la) y composiciones farmacéuticas de estos que modulan la actividad del receptor de PGI2. Los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas de este se dirigen a métodos útiles en el tratamiento de: hipertensión arterial pulmonar (PAH); PAH idiopática; PAH familiar; PAH asociada con: una enfermedad vascular del colágeno, una enfermedad cardíaca congénita, hipertensión portal, infección con ?G?, ingesta de un fármaco o toxina, telangiectasia hemorrágica hereditaria, esplenectomía, enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD) o hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH); PAH con un significativo compromiso venoso o capilar; agregación plaquetaria; enfermedad de la arteria coronaria; infarto de miocardio; accidente isquémico transitorio; angina; accidente cerebro vascular; lesión por isquemia-reperfusión; restenosis; fibrilación auricular; formación de coágulos sanguíneos en un individuo sometido a una cirugía de angioplastia o de bypass coronario o en un individuo que sufre de fibrilación auricular; aterotrombosis; asma o un síntoma de asma; un trastorno relacionado con la diabetes, como la neuropatía periférica diabética; nefropatía diabética o retinopatía diabética; glaucoma u otra enfermedad de la vista con presión intraocular anormal; hipertensión; inflamación; psoriasis; artritis psoriásica; artritis reumatoidea; enfermedad de Crohn; rechazo de trasplante; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico (SLE); colitis ulcerosa; ateroesclerosis; acné; diabetes tipo 1; diabetes tipo 2; sepsis; y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Antecedentes de la invención La prostaciclina (PGI2) es una molécula lipídica derivada del ácido araquidónico a través de la vía de la ciclooxigenasa. Es un potente agente vasodilatador, antiproliferativo, antitrombótico y antiplaquetario que media sus efectos como agonista de un receptor acoplado a proteínas G (receptor de PGI2; por ejemplo, receptores de PGI2 humanos, número de acceso de GenBank® Accession No. NP_000951 y alelos del mismo). Se sabe que la unión de PGI2 (o de cualquier otro agonista) con el receptor de PGI2 conduce al acoplamiento con proteínas G y aumenta los niveles intracelulares de AMPc. (Ver, por ejemplo, Zhang et al, Arch. Biochem. Biophys., 2006, 454:80-88).
La hipertensión arterial pulmonar (PAH) es una enfermedad que representa riesgo de vida caracterizada por una progresiva vasculopatía pulmonar que conduce a la hipertrofia del ventrículo derecho. Si no se trata, produce insuficiencia del ventrículo derecho. Se ha encontrado que tiene efectos vasodilatadores y antiproliferativos en la vasculatura pulmonar, es baja en pacientes con PAH en comparación con controles normales. La administración exógena o de un análogo de la prostaciclina (es decir, un agonista del receptor de PGI2) se ha transformado en una importante estrategia en el tratamiento de la PAH. (Ver, por ejemplo, Tuder et al, Am. J. Respir. Crit. Care. Med, 1999, 159: 1925-1932; Humbert et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-24S; Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11 :609-619; McLaughlin et al, Circulation, 2006, 114: 1417-1431 ; Rosenkranz, Clin. Res. Cardiol., 2007, 96:527-541; Driscoll et al, Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81).
El trepostinilo y el iloprost son análogos aprobados por la FDA de la prostaciclina que, como la prostaciclina, no son activos por vía oral. El beraprost es un análogo activo por vía oral de la prostaciclina aprobado para el tratamiento de la PAH en Japón, pero no se logró registrar para el tratamiento de la PAH en Europa y en Estados Unidos. De los tres fármacos aprobados por la FDA, la prostaciclina es el que mejor se ha estudiado en pacientes de PAH. El costo anual aproximado del tratamiento de la PAH con estos fármacos es de 25.000 a 200.000 dólares en función de la dosis. Actualmente, muchos expertos consideran que la prostaciclina intravenosa es el agente más confiable para tratar a los pacientes con PAH más afectados. Debido a la reducida vida útil de la prostaciclina, el tratamiento intravenoso es complicado debido a la necesidad de una infusión continua. Los pacientes corren el riesgo de un potencial efecto rebote mortal de hipertensión pulmonar si la infusión se interrumpe abruptamente, así como el riesgo significativo de complicaciones relacionadas con catéteres, incluida la sepsis. (Ver, por ejemplo, Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 1 1 :609-619; Naeije et al, Expert Opin. Pharmacother., 2007, 8:2247-2265; Strauss et al, Clin. Chest. ed., 2007, 28: 127-142; Driscoll et al, Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81).
Existe un considerable interés en desarrollar análogos de la prostaciclina (es decir, agonistas del receptor de PGI2) para utilizarlos en el tratamiento de otras enfermedades, como la aterotrombosis. Desarrollar análogos estables y activos por vía oral de la prostaciclina (es decir, agonistas estables, activos por vía oral del receptor de PGI2) es una etapa limitante para alcanzar esta meta (ver, por ejemplo, Arehart et al, Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6 Epub publicación electrónica previa a la impresión), así como para mejorar la gestión de la PAH.
Breve descripción de la invención Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de ciclohexano que se seleccionan de los compuestos de fórmula (la) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: da) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloC|-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno, opcionalmente por uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiCrC6, haloalquiloCi-C6 y halógeno; X es O o NR3; y R3 se selecciona de H y alquiloCrC6.
Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de ciclohexano que se seleccionan de los compuestos de fórmula (XlIIa) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XlIIa) donde: R' y R2 se seleccionan independientemente de: H, alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCi-Ce, arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno, opcionalmente por uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCi-C6, alquiloCpCe, arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloC|-C6 y halógeno; es O o NR3; R3 se selecciona de H y alquiloCi-C6; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1 -carboxietilamino, l-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3-amino-l-carboxi-3-oxopropilamino, 1,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4-amino-l-carboxi-4-oxobutilamino, 3-carboxi-l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, l -carboxi-2-metilbutilamino, 1-carboxi-3-metilbutilamino, 5-amino-l-carboxipentilamino, l -carboxi-3-(metiltio)propilamino, 1-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-il, l-carboxi-2-hidroxietilamino, l-carboxi-2- hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-¡l)etiiamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino y 1 -carboxi-2-metilpropilamino.
Un aspecto de la presente invención re refiere a métodos para modular la actividad de un receptor de PGI2 poniendo en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para agonizar un receptor de PGI2 poniendo en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH idiopática en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH familiar en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad vascular del colágeno en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad vascular del colágeno que se seleccionan de: esclerodermia, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoidea, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita que se selecciona de: comunicación interarticular (ASD), comunicación interventricular (VSD) y ductus arteriosus patente en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con la hipertensión portal en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con la infección con HIV en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con la ingesta de un fármaco o toxina en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con la telangiectasia hemorrágica hereditaria en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con la esplenectomía en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con un significativo compromiso venoso o capilar en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD) en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH) en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la agregación plaquetaria en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de: enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, angina, accidente cerebrovascular, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis o fibrilación auricular en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos en un individuo que fue sometido a angioplastia o cirugía de bypass coronario que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos en un individuo que sufre de fibrilación auricular, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la ateroesclerosis en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la aterotrombosis en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento del asma en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de un síntoma de asma en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de un trastorno relacionado con la diabetes en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la neuropatía periférica diabética en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la nefropatía diabética en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la retinopatía diabética en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento del glaucoma u otra enfermedad de la vista con presión intraocular anormal en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la hipertensión en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la hipertensión que pretenden conferir protección contra la isquemia cerebral en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la inflamación en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que se selecciona de: psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerosa, lesión por isquemia-reperfusión, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma, en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de PGI2.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH idiopática.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH familiar.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con la enfermedad vascular del colágeno.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con la enfermedad vascular del colágeno que se selecciona de: esclerodermia, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoidea, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita que se selecciona de: comunicación interarticular (ASD), comunicación interventricular (VSD) y ductus arteriosus patente.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con la hipertensión portal.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con la infección con HIV.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con la ingesta de un fármaco o toxina.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con la telangiectasia hemorrágica hereditaria.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con la esplenectomía.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con un significativo compromiso venoso o capilar.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD).
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH).
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la agregación plaquetaria.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de PGI2 que se selecciona de: enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, angina, accidente cerebrovascular, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis y fibrilación auricular.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos en un individuo sometido a una cirugía de angioplastia o de bypass coronario.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos en un individuo que sufre de fibrilación auricular.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ateroesclerosis.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la aterotrombosis.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un síntoma de asma.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con la diabetes.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la neuropatía periférica diabética.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la nefropatía diabética.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la retinopatía diabética.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma u otra enfermedad de la vista con presión intraocular anormal.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión que pretenden conferir protección contra la isquemia cerebral.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que se selecciona de: psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerosa, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para modular la actividad de un receptor de PGI2.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para agonizar un receptor de PGI2.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de PGI2.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH idiopática.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH familiar.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad vascular del colágeno.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad vascular del colágeno que se selecciona de: esclerodermia, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoidea, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita que se selecciona de: comunicación interarticular (ASD), comunicación interventncular (VSD) y ductus arteriosus patente.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con la hipertensión portal.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con la infección con HIV.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con la ingesta de un fármaco o toxina.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con la telangiectasia hemorrágica hereditaria.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con la esplenectomía.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con un significativo compromiso venoso o capilar.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD).
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH).
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la agregación plaquetaria.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de: enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, angina, accidente cerebro vascular, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis o fibrilación auricular.
I j Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para su uso en un método de tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos en un individuo sometido a una cirugía de angioplastia o de bypass coronario.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos en un individuo que sufre de fibrilación auricular.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la ateroesclerosis.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la aterotrombosis.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del asma.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de un síntoma de asma.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de complicaciones relacionadas con la diabetes.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con la diabetes.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la nefropatía diabética.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la retinopatía diabética.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del glaucoma u otra enfermedad de la vista con presión infraocular anormal.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del glaucoma u otra enfermedad de la vista con presión infraocular anormal.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la hipertensión.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la hipertensión que pretende conferir protección contra la isquemia cerebral.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la inflamación.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria que se selecciona de: psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerosa, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para modular la actividad de un receptor de PGI2.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para agonizar un receptor de PGI2.
Un aspecto de la presente invención se refiere a procesos para preparar una composición que comprende mezclar un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para modular la actividad de un receptor de PGI2 poniendo en contacto el receptor con un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para agonizar un receptor de PGI2 poniendo en contacto el receptor con un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH idiopática en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH familiar en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad vascular del colágeno en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad vascular del colágeno que se seleccionan de: esclerodermia, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoidea, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o. forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita que se selecciona de: comunicación interarticular (ASD), comunicación interventricular (VSD) y ductus arteriosus patente en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sa!, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con la hipertensión portal en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con la infección con HIV en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con la ingesta de un fármaco o toxina en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con la telangiectasia hemorrágica hereditaria en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con la esplenectomía en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con un significativo compromiso venoso o capilar en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD) en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la PAH asociada con la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH) en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la agregación plaquetaria en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de: enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, angina, accidente cerebrovascular, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis o fibrilación auricular en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos en un individuo sometido a una cirugía de angioplastia o de bypass coronario, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos en un individuo en un individuo que sufre de fibrilación auricular, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la ateroesclerosis en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la aterotrombosis en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento del asma en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de un síntoma de asma en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de un de un trastorno relacionado con la diabetes en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la neuropatía periférica diabética en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la nefropatía diabética en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la retinopatía diabética en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento del glaucoma u otra enfermedad de la vista con presión intraocular anormal en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o de una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a los métodos para el tratamiento de la hipertensión en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la hipertensión que pretende conferir protección contra la isquemia cerebral en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o de una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la inflamación en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que se selecciona de: psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoidea. enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerosa, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma, en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de PGI2 en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de PAH que se selecciona de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH asociada con una enfermedad vascular del colágeno que se selecciona de: esclerodermia, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoidea, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis; PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita que se selecciona de: comunicación interarticular (ASD), comunicación interventricular (VSD) y ductus arteriosus patente en un individuo; PAH asociada con la hipertensión portal; PAH asociada con la infección con HIV; PAH asociada con la ingesta de un fármaco o toxina; PAH asociada con la telangiectasia hemorrágica hereditaria; PAH asociada con la esplenectomía; PAH asociada con un significativo compromiso venoso o capilar; PAH asociada con una enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD); y PAH asociada con la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH) en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de un trastorno que se seleccionan de: agregación plaquetaria, enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, angina, accidente cerebrovascular, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis, fibrilación auricular, formación de coágulos sanguíneos, ateroesclerosis, aterotrombosis, asma, un síntoma de asma, un trastorno relacionado con la diabetes, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma u otra enfermedad de la vista con presión intraocular anormal, hipertensión, inflamación, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerosa, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, hidrato o forma cristalina de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de PGI2.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina dé la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH idiopática.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH familiar.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad vascular del colágeno.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad vascular del colágeno que se selecciona de: esclerodermia, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoidea, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita que se selecciona de: comunicación interarticular (ASD), comunicación interventricular (VSD) y ductus arteriosus patente.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con la hipertensión portal.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con la infección con HIV.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con la ingesta de un fármaco o toxina.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con la telangiectasia hemorrágica hereditaria.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con la esplenectomía.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con un significativo compromiso venoso o capilar.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD).
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH asociada con la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH).
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la agregación plaquetaria.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor de PGI2 que se seleccionan de: enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, angina, accidente cerebrovascular, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis y fibrilación auricular.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos en un individuo sometido a una cirugía de angioplastia o de bypass coronario.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos en un individuo que sufre de fibrilación auricular.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ateroesclerosis.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la aterotrombosis.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un síntoma de asma.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con la diabetes.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la neuropatía periférica diabética.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la nefropatía diabética.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la retinopatía diabética.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma u otra enfermedad de la vista con presión intraocular anormal.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión que pretende conferir protección contra la isquemia cerebral.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria que se selecciona de: psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerosa, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para modular la actividad de un receptor de PGI2.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para agonizar un receptor de PGI2.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la PAH que se selecciona de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH asociada con una enfermedad vascular del colágeno que se seleccionan de: esclerodermia, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoidea, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis; PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita que se selecciona de: comunicación interarticular (ASD), comunicación interventricular (VSD) y ductus arteriosus patente en un individuo; PAH asociada con la hipertensión portal; PAH asociada con la infección con HIV; PAH asociada con la ingesta de un fármaco o toxina; PAH asociada con la telangiectasia hemorrágica hereditaria; PAH asociada con la esplenectomía; PAH asociada con un significativo compromiso venoso o capilar; PAH asociada con una enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD); y PAH asociada con la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH).
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que se selecciona de: agregación plaquetaria, enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, angina, accidente cerebrovascular, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis, fibrilación auricular, formación de coágulos sanguíneos, ateroesclerosis, aterotrombosis, asma, un síntoma de asma, un trastorno relacionado con la diabetes, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma u otra enfermedad de la vista con presión intraocular anormal, hipertensión, inflamación, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerosa, isquemia-reperfusión, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de PGI2.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de ia PAH.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH idiopática.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH familiar.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad vascular del colágeno.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad vascular del colágeno que se selecciona de: esclerodermia, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoidea, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita que se selecciona de: comunicación interarticular (ASD), comunicación interventricular (VSD) y ductus arteriosus patente.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con la hipertensión portal.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con la infección con HIV.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con la ingesta de un fármaco o toxina.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con la telangiectasia hemorrágica hereditaria.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con la esplenectomía.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con un significativo compromiso venoso.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD).
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH).
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la agregación plaquetaria.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de: enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, angina, accidente cerebrovascular, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis o fibrilación auricular.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para su uso en un método de tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos en un individuo sometido a una cirugía de angioplastia o de bypass coronario.
Un aspecto de la presente invención corresponde al uso de un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención en la fabricación de un medicamento para su uso en un método de tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos en un individuo que sufre de fíbrilación auricular.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la ateroesclerosis.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la aterotrombosis.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del asma.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de un síntoma de asma.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de una complicación relacionada con la diabetes.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con la diabetes.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la neuropatía periférica diabética.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la nefropatía diabética.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del glaucoma u otra enfermedad de la vista con presión intraocular anormal.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la hipertensión.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la hipertensión que pretende conferir protección contra la isquemia cerebral.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la inflamación.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria que se selecciona de: psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerosa, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método para modular la actividad de un receptor de PGI2.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención para su uso en un método para agonizar un receptor de PGI2.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato, forma cristalina o composición farmacéutica de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de la PAH que se selecciona de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH asociada con una enfermedad vascular del colágeno que se selecciona de: esclerodermia, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoidea, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis; PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita que se selecciona de: comunicación interarticular (ASD), comunicación interventricular (VSD) y ductus arteriosus patente en un individuo; PAH asociada con la hipertensión portal; PAH asociada con la infección con HTV; PAH asociada con la ingesta de un fármaco o toxina; PAH asociada con la telangiectasia hemorrágica hereditaria; PAH asociada con la esplenectomía; PAH asociada con un significativo compromiso venoso o capilar; PAH asociada con una enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD); y PAH asociada con la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH).
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto, sal, hidrato, solvato, forma cristalina o composición farmacéutica de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de un trastorno que se selecciona de: agregación plaquetaria, enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, angina, accidente cerebrovascular, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis, fibrilación auricular, formación de coágulos sanguíneos, ateroesclerosis, aterotrombosis, asma, un síntoma de asma, un trastorno relacionado con la diabetes, neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma u otra enfermedad de la vista con presión intraocular anormal, hipertensión, inflamación, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerosa, isquemia-reperfusión, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Un aspecto de la presente invención se refiere a los procesos para preparar una composición que comprende mezclar un compuesto, sal, hidrato, solvato o forma cristalina de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención adicionalmente proporciona, entre otras cosas, procesos para la preparación de compuestos de fórmula (II): o una sal, solvato o hidrato de estos; donde: R1 se selecciona de alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; se sustituyen, cada uno, opcionalmente por uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiC|-C6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloCrC6 y halógeno; y R2 se selecciona de: H, alquiloCi-Q y arilo; donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alquiloCi-Cí y halógeno; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III): o una forma de sal de este; donde: R5 es alquiloCrC6; con un agente hidrolizante para formar un compuesto de fórmula (II) o una sal, solvato o hidrato de este.
La presente invención proporciona además procesos para preparar compuestos de fórmula (III): o una forma de sal de estos; donde: R1 se selecciona de alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiCr C6, haloalquiloCrC6 y halógeno; y R2 se selecciona de: H, alquiloCrC6 y arilo; donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alquiloCrC6 y halógeno; y R5 es alquiloCi-Ce; el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV): (IV) o una forma de sal de este; con un compuesto de fórmula (V): (V) donde: R6 se selecciona de: alquilC |-C6arilsulfonato, alquilC|-C6sulfonato, arilsulfonato, haloalquilCi-CéSulfonato y halógeno; en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula (III) o una forma de sal de este.
La presente invención proporciona además procesos para preparar compuestos de fórmula (IV): (IV) o una forma de sal de estos; donde: R1 se selecciona de alquiloCrC6, arilo y heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiC C6, haloalquiloCrC6 y halógeno; y R2 se selecciona de: H, alquiloCrC6 y arilo; donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alquiloC|-C6 y halógeno; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI): (VI) o una forma de sal de este; donde: R7 es un primer grupo saliente; con un compuesto de fórmula (VII): (VII) para formar un compuesto de fórmula (IV) o una forma de sal de este.
La presente invención proporciona además procesos para preparar compuestos de fórmula (VI): (VI) o una forma de sal de estos; donde: R1 se selecciona de alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: aicoxiC|-C6, alquiloCi-C6, arilo, haloalcoxiCr C6, haloalquiloCi-Ce y halógeno; y R2 se selecciona de: H, alqu¡loCrC6 y arilo; donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alquiloCrC6 y halógeno; y R7 es un primer grupo saliente; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII): (VIH) o una forma de sal de este; con un compuesto de fórmula (IX): (IX) donde: R8 es un segundo grupo saliente; para formar un compuesto de fórmula (VI) o una forma de sal de este.
La presente invención proporciona además procesos para preparar sales de compuestos de fórmula (II): (II) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un reactivo formador de sales para formar una sal de un compuesto de fórmula (II).
La presente invención proporciona además sales de compuesto de fórmula (II) preparados mediante los procesos descritos en la presente.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula (II) preparados mediante los procesos descritos en la presente.
La presente invención proporciona además compuestos de fórmula (III) y Fórmula (IV) preparados mediante los procesos descritos en la presente.
Estos y otros aspectos de la invención descritos en la presente se ilustrarán más detalladamente a lo largo de la divulgación de la patente.
Breve descripción de los dibujos En la figura 1 se muestran dos métodos generales para preparar un intermediario útil en la síntesis de compuestos de la presente invención. El ácido ciclohexano-l,4-dicarboxílico podrá convertirse en el diol correspondiente ya sea directamente o a través de un éster, al reducirse con hidruro de aluminio del litio. La reacción del diol, con ter-butildiazoacetato en presencia de un catalizador de rodio proporciona un derivado de 2-fér-butoxi-2-oxoetoxi que puede convertirse en una amina a través de la azida.
En la figura 2 se muestra un método general de preparar compuestos de la presente invención. Un isocianato se acopla con ciclohexano-l,4-diildimetanol en presencia de piridina para formar carbamato. Esto se convierte en un derivado de 2-½r-butoxi-2-oxoetoxi con ter-butildiazoacetato en presencia de un catalizador de rodio y el carbamato se alquila con un derivado de haluro. Finalmente, el éster se hidroliza para proporcionar un compuesto de fórmula (la).
En la figura 3 se muestran métodos generales de preparar compuestos de la presente invención. Primero, un derivado de haluro se hace reaccionar con una amina en presencia de un catalizador de paladio para formar una segunda amina. Esto se hace reaccionar con trifosgeno para formar una clorocarbonilamina que se hace reaccionar con un derivado de ciclohexario para formar un alcohol. Luego, el alcohol se convierte en un tubo a través de un derivado de 2-íer-butoxi-2-oxoetoxi en un compuesto de fórmula (la) mediante reacción con fer-butildiazoacetato en presencia de un catalizador de rodio, seguido de una hidrólisis ácida. Alternativamente, un compuesto de fórmula (la) puede prepararse mediante reacción de la clorocarbonlamina con un derivado de 2-íer-butoxi-2-oxoetoxiciclohexano en piridina seguido de hidrólisis ácida. Un compuesto de fórmula (la) puede convertirse en la sal de sodio correspondiente mediante tratamiento con metóxido de sodio.
En la figura 4 se muestran métodos generales para preparar compuestos de fórmula (la). En uno de los métodos una clorocarbonilamina se hace reaccionar con 2-((4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de /er-butilo en presencia de una base y el producto se hidroliza. En otro de los métodos una clorocarbonilamina se hace reaccionar con ácido 2-((4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acético en presencia de una base. En otro de los métodos una amina secundaria se hace reaccionar con 2-((4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato en presencia de trifosgeno.
En la figura 5 se muestra un método para preparar intermediarios útiles en la síntesis de compuestos de la presente invención, (4-(hidroximetil)ciclohexil)metilcarbamato de íer-butilo puede hacerse reaccionar con ácido bromoacético para formar 2-((4-((íer-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo. El intermediario resultante podrá hidrolizarse con HC 1 a temperatura ambiente para proporcionar 2-((4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de íer-butilo o hidrolizarse con HC1 a 60 °C para proporcionar ácido 2-((4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acético.
En la figura 6 se muestra un método general de preparar compuestos de la presente invención, (4-(hidroximetil)ciclohexil)metilcarbamato de íer-butilo se alquila con 2-diazoacetato de etilo en presencia de un catalizador de rodio para proporcionar 2-((4-((íer- butoxicarbonilamino)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de etilo el que puede hidrolizarse hasta proporcionar la amina libre mediante tratamiento con HC1 a temperatura ambiente. Este se hace reaccionar con carbonato de disuccinimidilo y luego con una amina secundaria para proporcionar una urea. Finalmente el éster se hidroliza con HC1 a 60° C para proporcionar un compuesto de fórmula (la).
En la figura 7 se muestran los resultados de un experimento que midió la capacidad del compuesto 23 de inhibir la respuesta hipertrófica del ventrículo derecho en una rata con hipertensión arterial pulmonar inducida con MCT.
En la figura 8 se muestran los resultados de un experimento que midió la capacidad del compuesto 22 de inhibir la respuesta hipertrófica del ventrículo derecho en una rata con hipertensión arterial pulmonar inducida con MCT.
En la figura 9 se describe un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) para una muestra que contiene una forma cristalina (Forma 1) de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio (la sal de sodio del compuesto 22) (difractómetro de polvo de rayos X PANalytical X'Pert Plus; de 5,0 a 40,0 °2T).
En la figura 10 se describe un perfil de sorción dinámica de vapor (DVS) para la Forma 1 de la sal de sodio del compuesto 22 (analizador de sorción dinámica de vapor VTI).
En la figura 11 se describe un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) para la Forma 1 de la sal de sodio del compuesto 22 (Q1000 de TA Instruments para la DSC; 10 °C/min). En la figura 1 1 también se describe un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) para la forma 1 de la sal de sodio del compuesto 22 (Q500 de TGA Instruments TA en célula abierta; 10 °C/min).
En la figura 12 se describe un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) para un hidrato de la sal de sodio del compuesto 22.
En la figura 13 se describe un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) para una muestra que contiene un hidrato de la sal de sodio del compuesto 22.
En la figura 14 se describe un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) para un hidrato de la sal de sodio del compuesto 23.
En la fígura 15 se describe un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) para una muestra que contiene un hidrato de la sal de sodio del compuesto 23.
En la figura 16 se describe un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) para un solvato de la sal de magnesio del compuesto 23.
En la figura 17 se describe un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) para una muestra que contiene un solvato de la sal de magnesio del compuesto 23.
En la fígura 18 se describe un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) para un solvato de la sal de potasio del compuesto 23.
En la fígura 19 se describe un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) para una muestra que contiene un solvato de la sal de potasio del compuesto 23.
En la fígura 20 se describe un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) para un solvato de la sal de calcio del compuesto 23.
En la figura 21 se describe un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) para una muestra que contiene un solvato de la sal de calcio del compuesto 23.
En la figura 22 se describe los espectros MS (superior) y el MS MS (inferior) del conjugado de taurina del compuesto 22 (compuesto 99).
En la figura 23 se describe los espectros MS (superior) y el MS MS (inferior) del conjugado de glicina del compuesto 22 (compuesto 100).
En la figura 24 se muestran los perfiles medios de concentración plásmatica en función del tiempo del compuesto 22 y el conjugado de taurina del compuesto 22 (compuesto 99) después de una dosis oral de 1,25 mg/kg de conjugado de taurina del compuesto 22 en ratas macho.
En la figura 25 se muestran los perfiles medios de concentración plasmática en función del tiempo del compuesto 22 después de una dosis oral de 10 mg/kg de la sal de sodio del compuesto 22 en ratas macho.
En la figura 26 se describe un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) para la forma cristalina del compuesto 22 de la presente invención (Q1000 DSC de TA Instruments; 10 °C/min). En la figura 26 también se describe un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) para la forma cristalina del compuesto 22 de la presente invención (Q500 TGA de Instruments TA en célula abierta; 10 °C/min).
En la figura 27 se describe un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) para una muestra que contiene la forma cristalina del compuesto 22 de la presente invención (difractómetro de polvo de rayos X PANalytical X'Pert Plus; de 5,0 a 40,0 °2T).
Descripción detalladad de la invención Definiciones A los efectos de lograr claridad y coherencia, las siguientes definiciones se utilizarán en todo este documento de patente.
El término "agonistas" se refiere a los restos que interactúan y activan al receptor, tal como el receptor de PGI2, e inician una respuesta psicológica o farmacológica característica de ese receptor. Por ejemplo, cuando los restos activan la respuesta intracelular tras la unión con el receptor, o mejoran la unión del GTP con las membranas.
El término "poner en contacto" se refiere a juntar los restos indicados, en un sistema in vitro o un sistema in vivo. De esta forma, "poner en contacto" un receptor de PGI2 con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo, preferiblemente humano, que tiene un receptor de PGI2, así como, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o una preparación más purificada que contiene un receptor de PGI2.
El término "hidrato", tal como se utiliza en la presente, significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que adicionalmente incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Las expresiones "que necesita tratamiento" y "que lo necesita", cuando se refieren al tratamiento, se utilizan de forma intercambiable y significan una apreciación hecha por un profesional de la salud (por ejemplo, médico, enfermero, enfermero especialista, etc., en el caso de seres humanos; veterinario en el caso de animales, incluidos mamíferos no humanos) de que un individuo o animal necesita un tratamiento o se beneficiará con el mismo. Este juicio es emitido teniendo en cuenta una variedad de factores que se encuentran en el campo de la pericia de un profesional de la salud, pero que incluyen el conocimiento de que el individuo o animal se encuentra enfermo o enfermará como resultado de una enfermedad, afección o trastorno que puede tratarse mediante los compuestos de la invención. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden utilizarse de forma preventiva o protectora; o los compuestos de la invención pueden utilizarse para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, afección o trastorno.
El término "individuo" se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos o primates, y más preferiblemente humanos.
Los términos "modular o modulando" se refiere a un aumento o disminución en la cantidad, calidad, respuesta o efecto de una actividad, función o molécula particular.
El término "composición farmacéutica" significa una composición que comprende al menos un ingrediente activo incluyendo, a modo no taxativo, sales, solvatos e hidratos de compuestos de la presente invención; con lo cual la composición puede utilizarse en la investigación para un resultado eficaz específico en un mamífero (por ejemplo, a modo no taxativo, un humano). Los entendidos en la materia comprenderán y apreciarán las técnicas adecuadas para determinar si un ingrediente activo tiene un resultado eficaz deseado en base a sus necesidades.
El término "solvato", tal como se utiliza en la presente, significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que adicionalmente incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los disolventes preferidos son volátiles, no tóxicos y/o aceptables para administración a humanos en trazas.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta médica o biológica en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que es el objetivo de un investigador, veterinario, médico u otro clínico o profesional de la salud o de un individuo, que incluye uno o más de los siguientes: (1) Prevenir la enfermedad, por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede tener predisposición a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta ni manifiesta la patología o la sintomatología de la enfermedad; (2) Inhibir la enfermedad, por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o manifestando la patología o la sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo de la patología y/o la sintomatología); y (3) Mejorar la enfermedad, por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o manifestando la patología o la sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o la sintomatología).
La expresión "hacer reaccionar" se utiliza en la presente como se conoce en la técnica y generalmente refiere a juntar dos reactivos químicos de manera tal que se permita su interacción a nivel molecular para lograr una transformación química o física de por lo menos un reactivo químico.
Grupo químico, porción o radical El término "aciloCrC6" se refiere a un radical alquiloCrC6 unido al carbono de un grupo carbonilo donde la definición de alquilo tiene la misma definición que la que se describe en la presente; algunos ejemplos incluyen, a modo no taxativo, acetilo, propionilo, «-butanoilo, sec-butanoilo, pivalotlo, pentanoilo y similares.
El término "alcoxiCi-C<¡" se refiere a un radical alquiloCi-C6, tal como se define en la presente, directamente unido a un átomo de oxígeno. Las modalidades son 1 a 5 carbonos; algunas modalidades son 1 a 4 carbonos; algunas modalidades son 1 a 3 carbonos; y algunas modalidades son 1 a 2 carbonos. Los ejemplos incluyen, metoxi, etoxi, «-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, isobutoxi, seobutoxi y similares.
El término "alquiloCi-Ce" se refiere a un radical de carbono lineal o ramificado que contiene 1 a 6 carbonos. Las modalidades son 1 a 5 carbonos. Las modalidades son 1 a 4 carbonos. Las modalidades son 1 a 3 carbonos. Las modalidades son 1 a 2 carbonos. Las modalidades son 1 carbono. Los ejemplos de un alquilo incluyen, a modo no taxativo, metilo, etilo, w-propilo, isopropilo, «-butilo, sec-butilo, isobutilo, í-butilo, pentilo, isopentilo, í-pentilo, «eo-pentilo, 1-metilbutilo [es decir, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutilo [es decir, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-hexilo y similares.
El término se refiere a un radical de alquilo unido a un radical NH donde el radical alquilo tiene el mismo significado que en la presente. Los ejemplos incluyen, a modo no taxativo, metilamino, etilamino, «-propi lamino, isopropilamino, n-buti lamino, sec-butilamino, isobutilamino, í-butilamino y similares. Las modalidades son "alquilC|-C2amino".
El término "alquilCi-C6carboxamido" o "alquilC|-C6carboxamida" se refiere a un grupo alquiloCi-Cé unido al carbono o al nitrógeno de un grupo amida, donde el alquilo tiene la misma definición que en la presente. El alquilC i-C6carboxamido podrá ser representado por lo siguiente: CrC6 alkyl alquiloCi.C6 Los ejemplos incluyen, a modo no taxativo, N-metilcarboxamida, N-etilcarboxamida, N-n-propilcarboxamida, N-isopropilcarboxamida, N-«-butilcarboxamida, N-sec-butilcarboxamida, N-isobutilcarboxamida, N-/-butilcarboxamida y similares.
El término "alquilCrC6Sulfanilo" se refiere a un radical de alquiloCrC6 unido a un átomo de azufre (es decir, S) donde el radical alquilo tiene el mismo significado que en la presente. Ejemplos incluyen, a modo no taxativo, metilsulfanilo (es decir, CH3S-), etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, isobutilsulfanilo, t-butilsulfanilo y similares.
El término "alquile rC6sulfinilo" se refiere a un radical alquiloC|-C6 unido al azufre de un radical sulfóxido que tiene la fórmula: -S(O)- donde el radical alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente. Los ejemplos incluyen, a modo no taxativo, metilsulfínilo, etilsulfinilo, w-propilsulfinilo, isopropilsulfínilo, «-butilsulfinilo, íec-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, í-butilsulfinilo y similares.
El término "alquilCi-C6 sulfonamida" se refiere a los grupos que se muestran a continuación: donde alquiloCrC6 tiene la misma definición que se describe en la presente.
El término "alquilCi-CéSulfonilo" se refiere a un radical alqu¡loC|-C6 unido al azufre de un radical de sulfona que tiene la fórmula: -S(0)2- donde el radical alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente. Ejemplos incluyen, a modo no taxativo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, «-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfinolo, sec-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, í-butilsulfonilo y similares.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "arilo" se refiere a un radical del anillo aromático que contiene 6 a 10 carbonos anulares. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
El término "carbo-CrC6.alcoxi" se refiere a un éster de alquiloC|-C6 de un ácido carboxílico, donde el grupo alquilo es el que se define en la presente. Ejemplos incluyen, a modo no taxativo, carbometoxi [-C( = 0)OCH3], carbo-etoxi, carbo-propoxi, carbo-isopropoxi, carbo-butoxi, carbo-sec-butoxi, carbo-isobutoxi, carbo-í-butoxi, carbo-n-pentoxi, carbo-isopentoxi, carbo-í-pentoxi, carbo-«eo-pentoxi, carbo-n-hexiloxi y similares.
El término "carboxamida" se refiere al grupo -CONH2..
Los términos "carboxi" o "carboxilo" se refiere al grupo -C02H, al que también se hace referencia como grupo de ácido carboxílico.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "dialquilC2-C8amino" se refiere a un amino sustituido con dos de los mismos o diferentes radicales alquiloCi-C4 donde el radical alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente. Los ejemplos incluyen, a modo no taxativo, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, propilisopropilamino y similares. Las modalidades son "diaIquilC -C4amino".
Los términos "dialquilC2-C8carboxamido" o "dialquilC2-C8carboxamida" se refiere a dos radicales alquilo, iguales o diferentes, unidos a un grupo amida, donde el alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente. Un diaIquilC2-C8carboxamido podrá ser representado por los siguientes grupos: donde CrC4 tiene la misma definición que se describe en la presente. Los ejemplos de una dialquilcarboxamida incluyen, a modo no taxativo, N,N-dimetilcarboxamida, N-metil-N-etilcarboxamida, N,N-dietilcarboxamida, N-metil-N-isopropücarboxamida y similares.
El término "dialquilC2-C8 sulfonamida" se refiere a uno de los grupos que se muestran a continuación: C1-C4 alkyl CrC4 alkyl donde Cj-C4 tiene la misma definición que se describe en la presente, por ejemplo, a modo no taxativo, metilo, etilo, «-propilo, isopropilo y similares.
El término "guanidino" se refiere a -NHC(=NH)NH2.
Los términos "halógeno" o "halo" se refieren a un grupo fluoro, cloro, bromo o iodo.
El término "haloalcoxiCrC5" se refiere a un haloalquiloC|-C6, tal como se define en la presente, directamente unido a un átomo de oxígeno. Ejemplos incluyen, a modo no taxativo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y similares.
El término "haloalquiloCrC6" se refiere a un grupo alquiloC|-C6, tal como se define en la presente, donde el alquilo está sustituido con uno halógeno hasta sustituirlo completamente y un haloalquiloCi-Ce completamente sustituido podrá representarse por la fórmula CnL2n+i donde L es un halógeno y "n" es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; cuando más de un halógeno está presente entonces podrán ser iguales o distintos y se seleccionan del grupo que consiste en F, CI, Br e I, preferiblemente F, algunas modalidades son I a 5 carbonos, algunas modalidades son 1 a 4 carbonos, 1 a 3 carbonos, y algunas modalidades son 1 ó 2 carbonos. Ejemplos de grupos haloalquilos incluyen, a modo no taxativo, fluorometilo, diflurometilo, triflurometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluroetilo y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos conteniendo 5 a 14 átomos del anillo aromático que pueden contener un anillo simple, dos anillos fusionados o tres anillos fusionados y donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo que se selecciona, por ejemplo, a modo no taxativo, del grupo que consiste en O, S y N donde N puede sustituirse opcionalmente con H, aciloCrC o alquiloCrC4. Las modalidades contienen 5 a 6 átomos anulares, por ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Las modalidades contienen 8 a 14 átomos anulares, por ejemplo, carbazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, lH-bencimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofurán y similares.
Los términos "heterocíclico" o "heterociclilo" se refiere a un sistema anular que contiene 3 a 15 átomos anulares que podrán ser un anillo simple, dos anillos fusionados o tres anillos fusionados, donde por lo menos un átomo en el anillo es un heteroátomo o un sustituyente de heteroátomo que se selecciona, a modo no taxativo, del grupo que consiste en O, S, S( = O), S( = 0)2 y ??, donde N está opcionalmente sustituido con aciloCrC4 o alquiloCi-C4. En algunas modalidades, los átomos de carbono del anillo están opcionalmente sustituidos con oxo formando de esta manera un grupo carbonilo. En algunas modalidades el grupo heterocíclico es un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. En algunas modalidades el grupo heterocíclico es un grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está fusionado a un anillo de benceno. En algunas de las modalidades el grupo heterocíclico es un grupo tricíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está fusionado a dos anillos de benceno. Los ejemplos de un grupo heterocíclico incluyen, a modo no taxativo, [l,3]-dioxolanilo, [l,4]-dioxanilo, [l,4]-oxazepanilo, 10,1 l -dihidro-5H-dibenzo [b,f]azepinilo, azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, cromanilo, ditianilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, ¡ndolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, succinimidilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiocromanilo, tiomorfolinilo, tritianilo, xantenilo y similares. Se comprenderá que un grupo heterocíclico puede enlazarse solo en cualquier anillo de carbono o anillo de nitrógeno disponible como lo permitan las fórmulas respectivas a menos que se indique de otra forma.
El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
El término "nitro" se refiere al grupo -N02.
El término "sulfo" se refiere al grupo -S03H.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
Compuestos de la invención Un aspecto de la presente invención se refiere a ciertos compuestos como se muestra en la fórmula (XHIa): (XHIa) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos; donde: R1, R2, X y Q tienen las mismas definiciones que se describen en la presente, supra e infra.
Un aspecto de la presente invención se refiere a ciertos compuestos como se muestra en la fórmula (la): (la) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos; donde: R1, R2 y X tienen las mismas definiciones que se describen en la presente, supra e infra. Se apreciará que ciertos aspectos de la invención que, por razones de claridad, se describen en el contexto de modalidades separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una realización simple. A la inversa, varios aspectos de la invención que, por razones de concisión, se describen en el contexto de una realización simple, también pueden proporcionarse de forma separada o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las modalidades que corresponden a los grupos químicos representados por las variables (par ejemplo, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R1 1, X y Q) que se encuentran en las fórmulas químicas genéricas que de describen en la presente, por ejemplo, (la), (Ic), (le), (Ig), (Ii), (Ik), (Ira), (II), (XHIa), (XIIIc), (XHIe), (XlIIg), (XIIü), (XlIIk), (XlIIm) están incluidas específicamente en la presente invención tal como si cada combinación se enumerara explícitamente en forma individual, al punto que dichas combinaciones abarcan compuestos que resultan en compuestos estables (es decir, compuestos que pueden aislarse, caracterizarse y probarse para actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos enumeradas en las modalidades para dercribir dichas variables, así como todas las subcombinaciones de usos e indicaciones médicas descritas en la presente, también están incluidas específicamente en la presente invención tal como si cada subcombinación de los grupos químicos y subcombinaciones de usos e indicaciones médicas se enumeraran explícitamente en forma individual en la presente. Adicionalmente, todas las subcombinaciones de las sales, solvatos, hidratos y formas cristalinas específicamente ejemplificadas en la presente, así como todas las subcombinaciones de los usos de las mismas y las indicaciones médicas relacionadas con los mismos que se describen en la presente, también están incluidas específicamente en la presente invención tal como si todas y cada una de las subcombinaciones de sales, solvatos, hidratos y formas cristalinas específicamente ejemplificadas en la presente y de las subcombinaciones de los usos de las mismas y las indicaciones médicas descritas en la presente fueran descritas individual y explícitamente en la presente.
Tal como se utiliza en la presente, "sustituido" indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico se reemplaza mediante un sustituyente o grupo que no es hidrógeno, el sustituyente o grupo que no es hidrógeno puede ser monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo es divalente, entonces se entiende que este grupo se sustituye adicionalmente por otro sustituyente o grupo. Cuando un grupo químico en la presente está "sustituido" puede tener hasta la totalidad de la valencia de sustitución; por ejemplo, un grupo metilo puede sustituirse por 1, 2 ó 3 sustituyentes, un grupo metileno puede sustituirse por 1 ó 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede sustituirse por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, un grupo naftilo puede sustituirse por 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 sustituyentes y similares. De forma similar, "sustituido por uno o más sustituyentes" se refiere a la sustitución de un grupo con un sustituyente hasta el número total de sustituyentes físicamente permitido por el grupo. Además, cuando un grupo está sustituido por más de un grupo los mismos pueden ser idénticos o pueden ser diferentes.
Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas tales como tautómeros ceto-enol y similares. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estéricamente encerradas en una forma mediante sustitución apropiada. Se entiende que las diversas formas tautoméricas se encuentran dentro del alcance de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los intermediarios y/o compuestos finales. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, isótopos de hidrógeno incluidos deuterio y tritio.
Se comprende y aprecia que los compuestos de fórmula (la) y fórmulas relacionadas con la misma pueden tener uno o más centros quirales y por lo tanto pueden existir enantiómeros y/o diastereómeros. Se entiende que la invención se extiende y abarca todos dichos enantiómeros y diastereómeros y mezclas de los mismos, incluidos los racematos. Se entiende que los compuestos de fórmula (la) y fórmulas utilizadas a lo largo de esta divulgación pretenden representar todos los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, a menos que se especifique o muestre lo contrario.
Se entiende y aprecia que los compuestos de fórmula (la) y fórmulas relacionadas con la misma existen como meso isómeros. Tales meso isómeros pueden denominarse cis y trans. Los meso isómeros cis de los compuestos de fórmula (la) se nombran en la presente utilizando los prefijos (1Í, 4Í) y los meso isómeros trans de los compuestos de fórmula (la) se nombran en la presente utilizando los prefijos (I , 4r) como se muestra a continuación: ¿(lr, 4r)- o meso isómeros trans (\s, 4s)- meso isómeros cis ( Ir,- 0 * Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de ciclohexano que se seleccionan de compuestos de fórmula (XlIIa) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XHIa) donde: R1 y R2 se selecciona cada uno independientemente de: H, alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCrC6, arilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno, opcionalmente por uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCi-Ce, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiCpCe, haloalquiloCi-C6 y halógeno; X es O o NR3; R3 se selecciona de H y alquiloCi-C6; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2S03H, 1 -carboxietilamino, l-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3-amino-l-carboxi-3-oxopropHamino, 1 ,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4-amino-l-carboxi-4-oxobutilamino, 3-carboxi- l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, l-carboxi-2-metilbutilamino, 1-carboxi-3-metilbutilamino, 5-amino-l-carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, 1-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolid¡n-l-il, l-carboxi-2-hidroxietilamino, l-carboxi-2-hidroxipropi lamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenilo)etilamino y l-carboxi-2-metilpropilamino.
Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de ciclohexano que se seleccionan de compuestos de fórmula (la) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (la) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloC|-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCrC6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiC|-C6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiCi-Ce, haloalquiloCi-Ce, hidroxilo y halógeno; X es O o NR3; y R3 se selecciona de H y alquiloC C6.
Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de ciclohexano que se seleccionan de compuestos de fórmula (la) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (la) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloC|-C6, arilo, haloalcoxiCrC6, haloalquiloCrC6 y halógeno; X es O o NR3; y R3 se selecciona de H y alquiloQ-Q.
El grupo R1: En algunas modalidades, R1 se selecciona de: H, alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCrC6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloC C6 y halógeno.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: alquiloCrC6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloCi-C6, arilo, haloalcoxiCpCe, haloalquiloCi-Q y halógeno.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: alquiloCrC6, arilo y heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: metoxi, etoxi, metilo, fenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, fluoro y cloro.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: alquiloCpCé, arilo y heteroarilo; donde alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan de: aciloCrC6, alcoxiCrC6, alquiloCrC6, alquilCrC6amino, alquilC i-Cecarboxamida, alquilCi-C6sulfanilo, alquilCi-C6sulfinilo, alquilCrC6sulfonamida, alquile i-C6sulfonilo, amino, arilo, carbo-alkoxi-CrC6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilC2-C8amino, dialquilC2-C8carboxamida, dialquilC2-C8sulfonamida, haloalcoxiC C6, haloalquiloCr C6, halógeno, hidroxilo y nitro.
En algunas modalidades, R1 es difenilmetilo.
En algunas modalidades, R' es 2,3-difluorofenilo.
En algunas modalidades, R1 es 2-fluoro-3-metoxifenilo.
En algunas modalidades, R1 es 2-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R1 es 2-fluoropiridin-4-ilo.
En algunas modalidades, R1 es 2-metoxifenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-(trifluorometoxi)fenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3,4-difluorofenilo.
En algunas modalidades, R' es 3,5-difluorofenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3,5-dimetilfenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-cloro-2-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-cloro-4-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-cloro-5-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-clorofenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-fluoro-4-metilfenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-metóxifenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-tolilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-(trifluorometil)fenilo.
En algunas modalidades, R' es 4-(trifluorometoxi)fenilo.
En algunas modalidades, R1 es 4-cloro-3-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R' es 4-clorofenilo.
En algunas modalidades, R' es 4-etoxifenilo.
En algunas modalidades, R' es 4-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R1 es 4-metoxi-2-metilfenilo.
En algunas modalidades, R1 es 4-metoxifenilo.
En algunas modalidades, R1 es 4-tolilo.
En algunas modalidades, R1 es 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo.
En algunas modalidades, R1 es 5-cloropiridin-2-ilo.
En algunas modalidades, R1 es 5-fluoropiridin-2-ilo.
En algunas modalidades, R1 es 5-fluoropiridin-3-ilo.
En algunas modalidades, R1 es 5-metoxipiridin-3-ilo.
En algunas modalidades, R1 es 5-metilpiridin-3-ilo.
En algunas modalidades, R1 es 5-metiltiazol-2-ilo.
En algunas modalidades, R1 es 5-metiltiofen-2-ilo.
En algunas modalidades, R1 es 6-fluoropiridin-3-ilo.
En algunas modalidades, R1 es fenilo.
En algunas modalidades, R1 es pirazin-2-ilo.
En algunas modalidades, R1 es piridin-2-ilo.
En algunas modalidades, R1 es piridin-3-ilo.
El grupo R2: En algunas modalidades, R2 se selecciona de: H, alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiC|-C6) haloalquiloC|-C6 y halógeno.
En algunas modalidades, R2 se selecciona de: H, alquiloCi-C6 y arilo; donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alquiloCi-Ce y halógeno.
En algunas modalidades, R2 se selecciona de: H, alquiloCrC6 y arilo; donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: metilo y fluoro.
En algunas modalidades, R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R2 se selecciona de: H, alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloC C6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCi-C6, alquiloCi-C6, arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloCi-Ce, halógeno e hidroxi.
En algunas modalidades, R2 se selecciona de: H, alquiloCpCe y arilo; donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alquiloCi-Ce, halógeno e hidroxi.
En algunas modalidades, R2 se selecciona de: H, alquiloCpCe y arilo; donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: metilo, fluoro e hidroxi.
En algunas modalidades, R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo y 4-hidroxifenilo.
En algunas modalidades, R2 es H.
En algunas modalidades, R2 es metilo.
En algunas modalidades, R2 es fenilo.
En algunas modalidades, R2 es 3-tolilo.
En algunas modalidades, R2 es 4-tolilo.
En algunas modalidades, R2 es 3-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R2 es 4-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R2 es 4-hidroxifenilo.
El grupo R3: En algunas modalidades, R3 es H.
En algunas modalidades, R3 es alquiloCrC6.
En algunas modalidades, R3 es metilo.
El grupo X: En algunas modalidades, X es O.
En algunas modalidades, X es NR3, El grupo Q: En algunas modalidades, Q es OH.
En algunas modalidades, Q es -NHCH2CH2SO3H.
En algunas modalidades, Q se selecciona de: 1-carboxietilamino, l-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3-amino- l -carboxi-3-oxopropilamino, 1 ,2-dicarboxietilamino, l -carboxi-2-mercaptoetilamino, 4-amino-l -carboxi-4-oxobutilamino, 3-carboxi- l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, l-carboxi-2-metilbutilamino, 1-carboxi-3-metilbutilamino, 5-amino-l-carboxipenti lamino, l-carboxi-3-(metiItio)propilamino, 1-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-ilo, l-carboxi-2-hidroxietilamino, l-carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino y 1 -carboxi-2-metilpropilamino.
En algunas modalidades, Q se selecciona de: (5)-l -carboxietüamino, (S)-l -carboxi-4- guanidinobutilamino, (S)-3-amino-l-carboxi-3-oxopropilamino, (S)-l ,2-dicarboxietilamino, (S)-l -carboxi-2-mercaptoetilamino, (S)-4-amino-l-carboxi-4-oxobutilamino, (S)-3-carboxi-l -carboxilatopropilamino, carboximetilamino, (S)-l -carboxi-2-( l H-imidazol-4-il)etilamino, (1S,2S)-l -carboxi-2-metilbutilamino, (S)-l -carboxi-3-metilbutilamino, (S)-5-amino-l-carboxipentilamino, (S)-l -carboxi-3-(metiltio)propilamino, (S)-l-carboxi-2-feniletilamino, (S)-2-carboxipirrolidin-l-ilo, (S)-l-carboxi-2-hidroxieti lamino, (liS^R^l-carboxi^-hidroxipropilamino, (5)-l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, (S)-l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino y (5)-l -carboxi-2-metilpropilamino.
En algunas modalidades, Q es 1-carboxietilamino.
En algunas modalidades, Q es 1 -carboxi-4-guanidinobutilamino.
En algunas modalidades, Q es 3-amino-l-carboxi-3-oxopropilamino.
En algunas modalidades, Q es 1 ,2-dicarboxietilamino.
En algunas modalidades, Q es l -carboxi-2-mercaptoetilamino.
En algunas modalidades, Q es 4-amino-l-carboxi-4-oxobutilamino.
En algunas modalidades, Q es 3-carboxi-l-carboxilatopropilamino.
En algunas modalidades, Q es carboximetilamino.
En algunas modalidades, Q es l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino.
En algunas modalidades, Q es l-carboxi-2-metilbutilamino.
En algunas modalidades, Q es l -carboxi-3-metilbutilamino.
En algunas modalidades, Q es 5-amino-l -carboxipentilamino.
En algunas modalidades, Q es l -carboxi-3-(metiltio)propilamino.
En algunas modalidades, Q es l -carboxi-2-feniletilamino.
En algunas modalidades, Q es 2-carboxipirrolidin- l-ilo.
En algunas modalidades, Q es l-carboxi-2-hidroxietilamino.
En algunas modalidades, Q es l-carboxi-2-hidroxipropilamino.
En algunas modalidades, Q es l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino.
En algunas modalidades, Q es l -carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino.
En algunas modalidades, Q es l-carboxi-2-metilpropilamino.
En algunas modalidades, Q es (S)-l -carboxietilamino.
En algunas modalidades, Q es (S)-l -carboxi-4-guanidinobutilamino.
En algunas modalidades, Q es (S)-3-amino-l -carboxi-3-oxopropilamino.
En algunas modalidades, Q es (S)-l ,2-dicarboxietilamino.
En algunas modalidades, Q es (S)-l -carboxi-2-mercaptoetilamino.
En algunas modalidades, Q es (S)-4-amino-l-carboxi-4-oxobutilamino.
En algunas modalidades, Q es (S)-3-carboxi-l-carboxilatopropilamino.
En algunas modalidades, Q es carboximetilamino.
En algunas modalidades, Q es (S)-l -carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino. En algunas modalidades, Q es (lS,2S)-l -carboxi-2-metilbutilamino.
En algunas modalidades, Q es (S)-l -carboxi-3-metilbutilamino.
En algunas modalidades, Q es (S)-5-amino-l -carboxipentilamino.
En algunas modalidades, Q es (S)-l -carboxi-3-(metiltio)propilamino. En algunas modalidades, Q es (S)-l -carboxi-2-feniletilamino.
En algunas modalidades, Q es (S)-2-carboxipirrolidin-l -ilo.
En algunas modalidades, Q es (S)-l-carboxi-2-hidroxietilamino.
En algunas modalidades, Q es (lS,2R)-l-carboxi-2-hidroxipropilamino. En algunas modalidades, Q es (S)-l -carboxi-2-( lH-indol-3-il)etilamino. En algunas modalidades, Q es (S)-l -carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino. En algunas modalidades, Q es (S)-l -carboxi-2-metilpropilamino.
Ciertas combinaciones de la presente invención: Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de amida que se seleccionan de compuestos de fórmula (XIIIc) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XIIIc) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloC|-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloC|-C6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloCrQ, arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloCi-C6 y halógeno; X es O o NR3; R3 se selecciona de H y alquiloC|-C6; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2S03H, 1 -carboxietilamino, l-carboxi-4-guanidinobuti lamino, 3-amino-l-carboxi-3-oxopropilamino, 1 ,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4-amino-l-carboxi-4-oxobutilamino, 3-carboxi-l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)eti!amino, 1 -carboxi-2-metilbutilamino, 1-carboxi-3-metilbutilamino, 5-amino-l-carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, 1-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxi pirrol i din- 1 -i lo, l -carboxi-2-hidroxietilamino, l -carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, 1 -carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino y l-carboxi-2-metilpropilamino.
Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de amida que se seleccionan de compuestos de fórmula (XIIIc) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XIIIc) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-¡lo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fiuoropirid¡n-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; X es O o NR3; selecciona de H y metilo; y selecciona de: OH, -NHCH2CH2S03H y carboximetilamino.
Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de amida que se seleccionan de compuestos de fórmula (XlIIe) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XlIIe) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloC|-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloC|-C6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6) alquiloCrC6) arilo, haloalcoxiCrC6, haloalquiloCi-Ce y halógeno; X es O o NR3; R3 se selecciona de H y alquiloC Q; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1-carboxietilamino, l-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3-amino-l-carboxi-3-oxopropilamino, 1 ,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4-amino-l-carboxi-4-oxobutilamino, 3-carboxi-l -carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazoI-4-¡l)et¡Iamino, l -carboxi-2-metilbutilamino, 1-carboxi-3-metilbutilamino, 5-amino- -carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, 1-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l -ilo, l -carboxi-2-hidroxietilamino, l-carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino y l-carboxi-2-metilpropilamino.
Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de amida que se seleccionan de compuestos de fórmula (XlIIe) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XHIe) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofen¡lo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-¡lo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; X es O o NR3; R3 se selecciona de H y metilo; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2S03H y carboximetilamino.
Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de amida que se seleccionan de compuestos de fórmula (XlIIg) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XlIIg) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCi-Ce, arilo y heteroarilo; donde alquiloCrC6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiCrC6, haloalquiloCi-C6 y halógeno; y R3 se selecciona de H y alquiloCrC6; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1 -carboxietilamino, l-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3-amino-l-carboxi-3-oxopropilamino, 1,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4-amino-l -carboxi-4-oxobutilamino, 3-carboxi-l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, l -carboxi-2-metilbutilamino, 1-carboxi-3-metilbutilamino, 5-amino-l-carboxipentilamino, l -carboxi-3-(metiltio)propilamino, 1-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-ilo, l -carboxi-2-hidroxietilamino, l-carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino y 1 -carboxi-2-metilpropilamino.
Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de amida que se seleccionan de compuestos de fórmula (XlIIg) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XlIIg) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fIuoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cIoro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-f]uoropiridin-2-ilo, 5-fIuoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; R3 se selecciona de H y metilo; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2S03H y carboximetilamino.
Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de amida que se seleccionan de compuestos de fórmula (XlIIi) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XlIIi) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCrC6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCi-C6) arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiCrC6, haloalquiloCi-C6 y halógeno; R3 se selecciona de H y alquiloCrC6; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2S03H, 1-carboxietilamino, l-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3-amino-l-carboxi-3-oxopropilamino, 1 ,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4-amino-l-carboxi-4-oxobutilamino, 3-carboxi-l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, l -carboxi-2-metilbutilamino, 1-carboxi-3-metilbutilamino, 5-amino-l-carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, 1-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l -ilo, l-carboxi-2-hidroxietilamino, l-carboxi-2-hidroxipropi lamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino y l-carboxi-2-metilpropilamino.
Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de amida que se seleccionan de compuestos de fórmula (XlIIi) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XlIIi) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)feniIo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenüo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-¡lo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; R3 se selecciona de H y metilo; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2S03H y carboximetilamino.
Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de amida que se seleccionan de compuestos de fórmula (XlIIk) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XlIIk) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCrC6) arilo y heteroarilo; donde alquiloC C6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCi-C6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiCrC6, haloalquiloCi-C6 y halógeno; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2S03H, 1-carboxietilamino, l-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3-amino-l-carboxi-3-oxopropilamino, 1,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4-am¡no-l-carboxi-4-oxobutiIamino, 3-carboxi-l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)eti lamino, 1 -carboxi-2-metilbutilamino, 1-carboxi-3-metübutilamino, 5-amino-l-carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, 1-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-ilo, l -carboxi-2-hidroxietilamino, l-carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, 1 -carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino y 1 -carboxi-2-metilpropilamino.
Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de amida que se seleccionan de compuestos de fórmula (XlIIk) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XlIIk) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2, 3 -di fluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometox¡)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-iIo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: H, metilo, w-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2SO3H y carboximetilamino.
Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de amida que se seleccionan de compuestos de fórmula (XlIIm) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XlIIm) donde: R . 1 y D R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloC|-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloC Q, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloC C6, arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloCi-Ce y halógeno; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1-carboxietilamino, l -carboxi-4-guanidinobutilamino, 3-amino-l -carboxi-3-oxopropilamino, 1 ,2-dicarboxietilamino, l -carboxi-2-mercaptoetilamino, 4-amino- 1 -carboxi-4-oxobutilamino, 3-carboxi- 1 -carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi-2-( l /-imidazol-4-il)etilamino, l -carboxi-2-metilbutilamino, 1-carboxi-3-metilbutilamino, 5-amino-l-carboxipentilamino, l -carboxi-3-(metiltio)propilamino, 1-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l -ilo, l-carboxi-2-hidroxietilamino, l -carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, 1 -carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino y l-carboxi-2-metilpropilamino.
El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona de compuestos de fórmula (XlIIm) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XlIIm) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, .2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fjuorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiri di ?-2-i lo, 5-fluoropirid¡n-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3- ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2S03H y carboximetilamino.
Un aspecto de la presente invención abarca ciertos derivados de amida que se seleccionan de compuestos de fórmula (la) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (la) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCpCe, arilo y heteroarilo; donde alquiloCrC6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan de: aciloCrC6, alcoxiC,-Q, alquiloCi-C6, alquilC [-Qamino, alquilCrQcarboxamida, alquilCrC6sulfanilo, alquilC,-C6sulfinilo, alquilC,-C6sulfonamida, alquilCi-C6sulfonilo, amino, arilo, carbo-alkoxi-C|-C6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilC2-C8amino, dialquilC2-C8carboxamida, dialquilC2-C8sulfonamida, haloalcoxiC i-C6, haloalquiloCi-C6, halógeno, hidroxilo y nitro; X es O o NR3; y R3 se selecciona de H y alquiloC C6.
En algunas modalidades, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloC|-C6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan de: aciloCi-C6, alcoxiCi-C6, alquiloCpCé, alquilC]-C6am¡no, alqu¡lCi-C6carboxam¡da, alquilCi-CeSulfanilo, alquile i-C6sulfinilo, alquilC|-C6Sulfonamida, alquilCrC6sulfonilo, amino, arilo, carbo-alkoxi-Cr C6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilC -C8amino, dialquilC2-C8carboxamida, dialquilC2-C8sulfonamida, haloalcoxiCrC6, haloalquiloCrC6, halógeno, hidroxilo y nitro.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: alquiloCrC6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCrC6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan de: aciloCrC6, alcoxiCi-C6, alquiloCi-C6, alquilCrC6amino, alquile i-C6carboxamida, alquilC rC6sulfanilo, alquilCi-C6sulfinilo, alquilCi-CeSulfonamida, alquilC rC6sulfonilo, amino, arilo, carbo-alkoxi-CrC6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilC2-C8amino, dialquilC2-C8carboxamida, dialquilC2-C8sulfonamida, haloalcoxiCrC6, haloalquiloCr C6, halógeno, hidroxilo y nitro; y R2 se selecciona de: H, alquiloCi-C6 y arilo; donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alquiloCrC6 y halógeno.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCi-Ce, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan de: aciloCi-Ce, alcoxiCi-Ce, alquiloCi-Q, alquilCi-Ceamino, alquilC i-Cecarboxamida, alquilCpCeSulfanilo, alquilC i-CeSulfinilo, alquilCi-CeSulfonamida, alquilC i-CéSulfonilo, amino, arilo, carbo-alkoxi-Ci-C6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquiK C8amino, dialquilC2-C8carboxamida, dialquilC2-C8sulfonamida, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloC Ce, halógeno, hidroxilo y nitro; y R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCpCe, arilo y heteroarilo; donde arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alco iCpCe, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiCrC6, haloalquiloC C6 y halógeno.
En algunas modalidades, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCi-Ce, arilo y heteroarilo; donde alquiloCrC6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: metoxi, etoxi, metilo, fenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, fluoro y cloro.
En algunas modalidades, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, metilo, fenilo, n-propilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: alquiloCi-C6> arilo y heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCi-C6, alquiloC|-C6, arilo, haloalcoxiCrC6, haloalquiloCrC6 y halógeno; y R2 se selecciona de: H, alquiloCi-C6 y arilo; donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alquiloC C6 y halógeno.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: alquiloCrC6, arilo y heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: metoxi, etoxi, metilo, fenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, fluoro y cloro; y R2 se selecciona de: H, alquiloCrC6 y arilo; donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: metilo y fluoro.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4- difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; y R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo.
Las modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (Ic) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (Ic) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloC|-C6, arilo, haloalcoxiCpCe, haloalquiloCi-C6 y halógeno; X es O o NR3; y R3 se selecciona de H y alquiloCrC6.
Las modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (Ic) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difIuorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-¡lo, 2-metox¡fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fiuorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)pirid¡n-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; X es O o NR3; y R3 se selecciona de H y metilo.
Las modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (le) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (le) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloC|-C6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloC|-C6, arilo, haloalcoxiCpCé, haloalquiloCi-C6 y halógeno; X es O o NR3; y R3 se selecciona de H y alquiloCrC6.
Las modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (le) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (le) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fiuoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifIuorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metox¡-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; X es O o NR3; y R3 se selecciona de H y metilo.
Las modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (Ig) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (Ig) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiC|-C6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiCi-C¾, haloalquiloCrC6 y halógeno; y R3 se selecciona de H y alquiloCrC6.
Las modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (Ig) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (Ig) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(tr¡fluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4- etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fiuoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; y R3 se selecciona de H y metilo.
Las modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (Ii) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: (Ii) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCi-C6) arilo y heteroarilo; donde alquiloCrCé, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloCi-C6> arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloCrC6 y halógeno; y R3 se selecciona de H y alquiloC C6.
Las modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (Ii) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: (Ii) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-¡lo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; y R3 se selecciona de H y metilo.
Las modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (Ik) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (Ik) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiC|-C6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiCi-Ce, haloalquiloCi-C6 y halógeno.
Las modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (Ik) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (Ik) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fen¡lo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifeniIo, 4-toIiIo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo( 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; y R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo.
Las modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (Im) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (Im) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCrC6, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCi-C6, alquiloCi-C , arilo, haloalcoxiCpCe, haloalquiloCi-C6 y halógeno.
Las modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (Im) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (Im) donde: R1 se selecciona de: difenilmetüo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifen¡lo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; y R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo.
Las modalidades de la presente invención incluye cada combinación de uno o más compuestos seleccionados del siguiente grupo: ácido 2-((-4-((3-benzhidrilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3,3-difenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-(3-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)cicIohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((l-metil-3,3-difenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-(3-clorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-(4-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-(2-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-(4-clorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-fenil-3-w-tolilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-fenil-3-p-tolilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)tnetoxi) acético; ácido 2-((-4-((3,3-di p-tolilureido)metil)cicIohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3,3-di m-tolilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-(3-metoxifenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-(4-metoxifenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-(4-metoxi-2-rnetilfenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-fenil-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)rnetil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((4-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexi])metoxi) acético; ácido 2-((-4-((fenil(m-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((2-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((fenil(p-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((4-fluorofeniI)(feniI)carbamoiIoxi)metiI)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((4-cloro-3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-cloro-4-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-fluoro -metilfenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3,5-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)cicIohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3,4-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-(2,3-difluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-(3,5-difluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-(3-cloro-2-fluorofeni])-3-fenilureido)meti])ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-cloro-5-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-benzhidril-3-metilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((fenil(pirid¡n-3-il)carbamoiloxi)metil)c¡clohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((5-metiltiofen-2-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((2,3-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-(3,4-difluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-fluorofenil)(4-metoxifenil)carbamoi]oxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((4-clorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-fluorofenil)(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-clorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-fluorofenil)(/M-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((4-cloro-3-fluorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)met¡l)ciclohexiI)metoxi) ácido 2-((-4-(((3-cloro-4-fluorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-fluoro-4-metilfenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((fenil(piridin-2-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3,5-difluorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3,4-difluorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((bis(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-fluorofenil)(3-metoxifenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3,5-dimetilfenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-fluorofenil)(p-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-fluorofenil)(6-fluoropiridin-3-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-fluorofenil)(5-metiltiofen-2-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((4-etoxifenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-fluorofenil)(3-(trifluorometoxi)fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-fluorofenil)(piridin-3-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-fluorofenil)(pirazin-2-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((4-clorofenil)(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((4-fluorofenil)(5-metiltiofen-2-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((3-clorofenil)(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((4-fluorofenil)(piridin-3-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((4-etoxifenil)(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((4-fluorofenil)(4-(trifluorometoxi)fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((4-fluorofenil)(w-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((bis(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((6-fluoropiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)rnetoxi) acético; ácido 2-((-4-((fenil(pirazin-2-il)carbamoiloxi)metiI)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((benzhidril(metil)carbamoiloxi)rnetil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((3-benzhidril-l,3-dimetilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((4-etoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((2-fluoropiridin-4-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((5-metoxipiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((5-fluoropiridin-2-il)(fenil)carbamoiloxi)rnetil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((fenil(5-(trifluorometil)piri acético; ácido 2-((-4-(((5-metilpiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((5-cloropiridin-2-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-(((5-fluoropiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((-4-((benzhidril(propil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; y ácido 2-((-4-(((5-metiltiazol-2-il)(fenil)carbamoiloxi)rnetil)ciclohexil)metoxi) acético. Las modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados del siguiente grupo que se muestra en la TABLA A.
TABLA A Comp.
Estructura química Nombre químico No.
Cl ácido 2-((( lr,4r)-4-((3-(3- 6 f ° clorofeniI)-3-fen¡lureido)metil) c¡clohexil)metoxi) acético ácido 2-((( ,4s)-4- 7 ((difenilcarbamoiloxi)metil) ciclohexil)metox¡) acético ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(4- 8 fluorofenil)-3-fenilureido)metil) ciclohexil)metoxi) acético f ácido 2-(((1J,4S)-4-((3,3- 9 difenilureido)metil) ciclohexil)metoxi) acético ácido 2-((( lr,4r)-4-((3-(2- 10 fluorofenil)-3-fenilureido)metil) ciclohexil)metoxi) acético Comp.
Estructura química Nombre químico No. ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((4-cloro-3- C'YS ° fluorofenil)(3- 60 fl uorofenil )carbamoiloxi) metil)ciclohexil) metoxi) acético Cl ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((3-cloro-4- FYS ° fluorofenil)(3- 61 fluorofenil)carbamoiloxi) metil)ciclohexil) metoxi) acético F ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((3-íluoro-4- 0 metilfenil)(3- 62 fluorofenil)carbamoiloxi) metil)ciclohexil) metoxi) acético o ácido 2-((( 1 r,4r)-4-((fenil(piridin- 63 2-il)carbamoiioxi)metil) ciclohexil)metoxi) acético Comp.
Estructura química Nombre químico No.
F ácido 2-(((l r,4r)-4-(((3,5- f ° difluorofenil)(3- 64 fl uorofeni 1 )carbamoiloxi) metil)ciclohexil) metoxi) acético ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3,4- difluorofenil)(3- 65 fluorofenil)carbamoiloxi) metil)c¡clohexil) metoxi) acético F ácido 2-(((lr,4r)-4-((bis(3- fluorofenil)carbamoiloxi) 66 metil)ciclohexil) metoxi) acético ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3- fluorofenil)(3- 67 metoxi feni l)carbamoiloxi) metil)ciclohexil) metoxi) acético Adicionalmente, los compuestos individuales y los géneros químicos de la presente invención, por ejemplo los compuestos establecidos en la TABLA A, inclusive los diastereoisómeros y enantiómeros de estos, abarcan todas las sales, solvatos y particularmente hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. Además, los mesoisómeros de los compuestos individuales y los géneros químicos de la presente invención, por ejemplo los compuestos establecidos en la TABLA A, abarcan todas las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y particularmente hidratos de estos. Es posible preparar los compuestos de fórmula (la) de la presente invención de conformidad con los procedimientos bibliográficos publicados pertinentes utilizados por los expertos en la técnica. Los reactivos y los procedimientos ejemplares para estas reacciones aparecen más adelante en los ejemplos de trabajo.
Las modalidades de la presente invención incluyen todas las combinaciones de una o más sales seleccionadas del siguiente grupo y los solvatos farmacéuticamente aceptables e hidratos de estas: 2-(((lr,4r)-4-((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio; 2-((( 1 r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metpxi)acetato de sodio; 2-((( 1 r,4r)-4-(((4-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio; 2-((( 1 r,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio; 2-((( 1 A-,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de magnesio; 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de potasio; y 2-((( 1 r,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de calcio.
Se entiende que la presente invención abarca cada diastereoisómero, cada enantiómero y sus mezclas de cada compuesto y las fórmulas genéricas divulgadas en la presente como si cada una de ellas hubieran sido divulgadas individualmente con la denominación estereoquímica específica para cada carbono quiral. La separación de los isómeros individuales (como, mediante HPLC quiral, recristalización de las mezclas diastereoisoméricas y similares) o la síntesis selectiva (como mediante síntesis selectiva enantiomérica y similares) de los isómeros individuales se lleva a cabo aplicando varios métodos conocidos por los entendidos en la técnica.
Indicaciones y métodos de profilaxis y/o tratamiento Además de los usos beneficiosos anteriores para los moduladores de la actividad del receptor de PGI2 divulgados en la presente, los compuestos divulgados aquí son útiles en el tratamiento de varias enfermedades y trastornos adicionales y para mejorar los síntomas de estos. Sin limitación, estos incluyen los siguientes: 1. Hipertensión arterial pulmonar (PAH) La hipertensión arterial pulmonar (PAH) tiene una patobiología multifactorial. La vasoconstricción, la remodelación de la pared de los vasos pulmonares y la trombosis contribuyen con la resistencia vascular pulmonar aumentada en la PAH (Humbert et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-24S.) Los compuestos de la presente invención divulgados aquí son útiles para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) y sus síntomas. Se entenderá que la PAH comprende las siguientes formas de hipertensión arterial pulmonar descritas en la clasificación clínica de la hipertensión arterial pulmonar 2003 de la Organización Mundial de la Salud (OMS): PAH idiopática (IPAH); PAH familiar (FPAH); PAH asociada con otras afecciones (APAH), como la PAH asociada con la enfermedad vascular del colágeno, PAH asociada con los cortocircuitos sistémicos a pulmonares congénitos, la PAH asociada con la hipertensión portal, la PAH asociada con la infección por HIV, la PAH asociada con fármacos o toxinas o la PAH asociada con otras y la PAH asociada con la afección venosa o capilar significativa.
La PAH idiopática se refiere a la PAH por causa indeterminada.
La PAH familiar se refiere a la PAH de transmisión hereditaria sospechada o documentada Se entenderá que la PAH asociada con la enfermedad vascular del colágeno abarca la PAH asociada con el escleroderma, la PAH asociada con el síndrome de CREST (calcinosis cutis, fenómeno de Raynaud, disfunción esofágica, esclerodactili y telangiectasia) , PAH asociada con el lupus sistémico eritematoso (SLE), PAH asociada con artritis reumatoide, PAH asociada con artritis de Takayasu, PAH asociada con polimiositis y PAH asociada con dermatomiositis.
Se entenderá que la PAH asociada con los cortocircuitos sistémicos a pulmonares abarca la PAH asociada con el comunicación interarticular (ASD), la PAH asociada con el comunicación interventricular (VSD) y la PAH asociada con ductus arteriosus patente.
Se entenderá que la PAH asociada con fármacos o toxinas comprende la PAH asociada con la ingesta de aminorex, la PAH asociada con la ingesta de un compuesto de fenfluramina (por ejemplo, la PAH asociada con la ingesta de fenfluramina o la PAH asociada con la ingesta de dexfenfluramina), la PAH asociada con la ingesta de ciertos aceites tóxicos (por ejemplo, la PAH asociada con la ingesta de aceite de colza), la PAH asociada con la ingesta de alcaloides de pirrolizidina (por ejemplo, la PAH asociada con la ingesta de té de arbusto) y la PAH asociada con la ingesta de monocrotalina.
Se entenderá que la PAH asociada con Otras comprende la PAH asociada con un trastorno de tiroides, la PAH asociada con la enfermedad de almacenamiento de glucógeno, la PAH asociada con la enfermedad de Gaucher, la PAH asociada con la telangiectasia hemorrágica hereditaria, la PAH asociada con una hemoglobinopatía, la PAH asociada con un trastorno mieloproliferativo y la PAH asociada con esplenectomía.
Se entenderá que la PAH asociada con el compromiso venoso o capilar significativo comprende la PAH asociada con la enfermedad pulmonar venooclusiva (PVOD) y la PAH asociada con la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH).
(Véase, por ejemplo, Simonneau et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:5S-12S; McGoon et al, Chest, 2004, 126:14S-34S; Rabinovitch, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis., 2007, 2:369-399; McLaughlin et al, Circulation, 2006, 114: 1417-1431; Strauss eí al, Clin. Chest. Med., 2007, 28:127-142; Taichman et al, Clin. Chest. Med., 2007, 28: 1-22.) Se proporciona prueba sobre la asociación de la PAH con el escleroderma y el efecto beneficioso de un agonista del receptor de receptor de PGI2 en PAH en Badesch et al. (Badesch et al, Ann. Intern. Med., 2000, 132:425-434). Se proporciona prueba sobre la asociación de la PAH con las enfermedades vasculares del colágeno y la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), el lupus sistémico eritematoso (SLE), el síndrome de Sjógren y el síndrome de CREST y el efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 en PAH en Humbert et al. (Eur. Respir. J., 1999, 13:1351-1356). Se proporciona prueba de la asociación de la PAH con el síndrome de CREST y el efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 en PAH en Miwa et al. (Int. Heart J., 2007, 48:417422). Se proporciona prueba sobre la asociación de la PAH con el SLE y el efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 en PAH en Robbins et al (Chest, 2000, 117:14-18). Se proporciona prueba sobre la asociación de la PAH con la infección por HIV y el efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 en PAH en Aguilar et al (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 162: 1846-1850). Se proporciona prueba sobre la asociación de la PAH con los defectos cardíacos congénitos (inclusive ASD, VSD y ductus arteriosus patente) y el efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 en PAH en Rosenzweig et al. (Circulation, 1999, 99:1858-1865). Se proporciona prueba sobre la asociación de la PAH con la fenfluramina y con la dexfenfluramina y los anorexígenos, en Archer et al. (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 158:1061-1067). Se proporciona prueba sobre la asociación de la PAH con la telangiectasia hemorrágica hereditaria en McGoon et al. (Chest, 2004, 126:14-34). Se proporciona prueba sobre la asociación de PAH con esplenectomía en Hoeper et al (Ann. Intern. Med., 1999, 130:506-509). Se proporciona prueba sobre la asociación de la PAH con la hipertensión del portal y el efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 en la PAH en Hoeper et al. (Eur. Respir. J., 2005, 25:502-508).
Los síntomas de la PAH incluyen disnea, angina, síncope y edema (McLaughlin et ai, Circulation, 2006, 1 14:1417-1431). Los compuestos de la presente invención divulgados aquí son útiles en el tratamiento de los síntomas de la PAH. 2. Terapias antiplaquetarias (afecciones relacionadas con la agregación plaquetaria) Se prescriben agentes antiplaquetarios (antiplaquetarios) para diversas afecciones. Por ejemplo, se utilizan en la enfermedad arterial coronaria para ayudar a prevenir el infarto al miocardio o los accidentes cerebrovasculares en los pacientes con riesgo de desarrollar coágulos sanguíneos obstructivos (por ejemplo, trombosis coronaria).
En un infarto al miocardio ("MI" o "ataque cardíaco"), el músculo cardíaco no recibe suficiente sangre rica en oxígeno como resultado de un bloqueo en los vasos sanguíneos coronarios. Si se los toma mientras se produce un ataque o inmediatamente después (preferentemente, dentro de 30 min), los antiplaquetarios pueden reducir el daño al corazón.
Un ataque isquémico transitorio ("TIA" o "mini ataque cerebral") es una breve interrupción del flujo de oxígeno al cerebro debido a un flujo sanguíneo disminuido a través de las arterias, usualmente debido a un coágulo sanguíneo obstructivo. Se ha descubierto que los fármacos antiplaquetarios son eficaces para prevenir los TIA.
La angina es un dolor, una presión o un malestar en el pecho temporal y frecuentemente recurrente causado por un flujo sanguíneo rico en oxígeno inadecuado (isquemia) en algunas partes del corazón. En los pacientes con angina, la terapia antiplaquetaria puede reducir los efectos de la angina y el riesgo del infarto al miocardio.
El accidente cerebrovascular es un evento en el que el cerebro no recibe suficiente sangre rica en oxígeno, usualmente debido a un bloqueo de un vaso sanguíneo cerebral mediante un coágulo sanguíneo. En pacientes de alto riesgo, se ha descubierto que la toma regular de antiplaquetarios evita la formación de coágulos sanguíneos que causan un primer o segundo accidente cerebrovascular.
La angioplastia es una técnica basada en catéter utilizada para abrir las arterias obstruidas por un coágulo sanguíneo. Se coloque o no un stent inmediatamente después de este procedimiento para mantener la arteria abierta, los antiplaquetarios pueden reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos adicionales después de este(os) procedimiento(s).
La cirugía coronaria de bypass es un procedimiento quirúrgico en el que se extrae una arteria o una vena de alguna otra parte del cuerpo y se injerta en una arteria coronaria bloqueada, redirigiendo la sangre alrededor del bloqueo y a través del vaso recientemente anexado. Después de este procedimiento, los antiplaquetarios pueden reducir el riesgo de coágulos sanguíneos secundarios.
La fibrilación atrial es el tipo más común de ritmo cardíaco irregular sostenido (arritmia). La fibrilación atrial afecta a alrededor de dos millones de estadounidenses cada año. En la fibrilación auricular, las aurículas (las cámaras superiores del corazón) disparan rápidamente las señales eléctricas lo que las hace temblar en lugar de contraerse normalmente. El resultado es un ritmo cardíaco anormalmente rápido y muy irregular. Cuando se los suministra después de un episodio de fibrilación auricular, los antiplaquetarios pueden reducir el riesgo de los coágulos sanguíneos que se forman en el corazón y que viajan al cerebro (embolia).
Existen pruebas de que un agonista del receptor de PGI2 inhibe la agregación plaquetaria y es por tanto un potencial tratamiento como terapia antiplaquetaria (véase, por ejemplo, Moneada et al, Lancet, 1977, 1 :18-20). Se ha mostrado que la deficiencia genética del receptor de PGI2 en los ratones conduce a una propensión aumentada a la trombosis (Murata et ai, Nature, 1997, 388:678-682).
Pueden utilizarse agonistas del receptor de PGI2 para tratar, por ejemplo, la claudicación o la enfermedad arterial periférica así como también las complicaciones cardiovasculares, la trombosis arterial, la aterosclerosis, la vasoconstricción causada por la serotonina, la lesión por isquemia-reperfusión y la restenosis de las arterias después de la angioplastia o la colocación de un stent. (Véase, por ejemplo, Fetalvero et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat, 2007, 82:109-1 18; Arehart et al, Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Davi et al, N. Engl. J. Med., 2007, 357:2482-2494; Fetalvero et al, km. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol, 2006, 290:H1337-H1346; Murata et al, Nature, 1997, 388:678-682; Wang et al, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 2006, 103: 14507-14512; Xiao et al, Circulation, 2001, 104:2210-2215; McCor ick et al, Biochem. Soc. Trans., 2007, 35:910-91 1 ; Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6 Publicación electrónica previa a la impresión).
También, pueden utilizarse agonistas del receptor de PGI2 solos o combinados con la terapia trombolítica, por ejemplo, el activador tisular de plasminógeno (t-PA) para proporcionar cardioprotección después de un IM o una disfunción miocárdica o para la protección de una lesión isquémica durante una intervención coronaria percutánea y similares, inclusive las complicaciones resultantes. Pueden utilizarse también los agonistas del receptor de PGI2 en las terapias antiplaquetarias en combinación con, por ejemplo, alfa-tocoferol (vitamina E), equistatina (una desintegrina) o, en estados de hipercoagulabilidad, la heparina. (Véase, por ejemplo, Chan., J. Nutr., 1998, 128:1593-1596; Mardla et al, Platelets, 2004, 15:319-324; Bernabei et al, Ann. Thorac. Surg., 1995, 59: 149-153; Gainza eí a/., J. Nephrol., 2006, 19:648-655).
Los agonistas de los receptores de PGI2 divulgados aquí proporcionan una mejora beneficiosa en la microcirculación de los pacientes necesitados de terapia antiplaquetaria antagonizando los productos vasoconstrictores de las plaquetas agregantes, por ejemplo y sin limitación, en función de las indicaciones descritas anteriormente. De forma acorde, en algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir la agregación plaquetaria en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista del receptor de PGI2 divulgado aquí. En otras modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar la enfermedad arterial coronaria, el infarto al miocardio, el ataque isquémico transitorio, la angina, el accidente cerebrovascular, la fibrilación atrial o un síntoma de cualquiera de los anteriores en una paciente que necesita tratamiento, que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista del receptor de PGI2 divulgado aquí.
En otras modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir el riesgo de formación de coágulos en una angioplastia o una cirugía de bypass coronario en un paciente, o un paciente que sufre de fibrilación auricular, que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista del receptor de PGI2 divulgado en el momento que se produce dicho riesgo. 3. Aterosclerosis La aterosclerosis es una enfermedad compleja caracterizada por la inflamación, la acumulación de lípidos, la muerte celular y la fibrosis. Es la principal causa de mortalidad en muchos países, inclusive Estados Unidos. Se entenderá que la aterosclerosis, según se utiliza el término aquí, comprende los trastornos de las arterias de gran y mediano tamaño que se traduce en la acumulación progresiva dentro de la íntima de loa lípidos y las células del músculo liso.
Se ha mostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede proporcionar protección contra la aterosclerosis, como contra la aterotrombosis (Arehart et al, Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Stitham et ai, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:95-108; Fríes et al., Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, :445-451; Egan et al, Science, 2004, 306: 1954-1957; Kobayashi et al, J. Clin. Invest., 2004, 1 14:784-794; Arehart et ai, Circ. Res., 2008, Mar 6 Publicación electrónica previa a la impresión).
Se ha descubierto que la señalización defectuosa del receptor de PGI2 parece acelerar la aterotrombosis en humanos, es decir que un agonista del receptor de PGI2 puede proporcionar protección contra la aterotrombosis en humanos (Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6 publicación electrónica previa a la impresión).
Los compuestos de la presente invención divulgados aquí son útiles para el tratamiento de la aterosclerosis y sus síntomas. De forma acorde, en algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar la aterosclerosis en un paciente que necesita tratamiento, que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista del receptor de PGI2 divulgado aquí. En otras modalidades, se proporcionan métodos para tratar un síntoma de aterosclerosis en un paciente que necesita tratamiento, que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista del receptor de PGI2 divulgado aquí. 4. Asma El asma es un trastorno inflamatorio de las vías respiratorias mediado por linfocitos caracterizado por la eosinofilia de las vías respiratorias, la producción de moco aumentada por células calciformes y la remodelación estructural de la pared de las vías respiratorias. La prevalencia del asma ha aumentado dramáticamente a nivel mundial en las últimas décadas. Se ha demostrado que la deficiencia genética del receptor de PGI2 en los ratones aumenta la inflamación de las vías respiratorias alérgicas (Takahashi et al, Br J Pharmacol, 2002, 137:315-322). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede suprimir no solamente el desarrollo del asma cuando se lo suministra durante la fase de sensibilización, sino también las características cardinales del asma experimental cuando se lo suministra durante la fase de provocación (Idzko et al, J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472; Nagao et al, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29:314-320), al menos parcialmente interfiriendo marcadamente con la función de las células dendríticas que presentan antígenos dentro de las vías respiratorias (Idzko et al, J. Clin. Invest., 2007, 117:464-472; Zhou et al, J. Immunol, 2007, 178:702-710; Jaffar et al, J. Immunol., 2007, 179:6193-6203; /ozefowski et al, Int. Immunopharmacol., 2003, 3:865-878). Estas células son cruciales tanto en las fases de inicio como de mantenimiento del asma alérgico, como en el agotamiento de las células dendríticas de las vías respiratorias durante la provocación secundaria en ratones sensibilizados con todas los aspectos característicos del asma suprimidos, efecto que podría restaurarse completamente mediante la transferencia adoptiva de las células dendríticas de tipo silvestre (van Rijt et al, J. Exp. Med., 2005, 201 :981-991). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede inhibir la secreción de las citoquinas proinflamatorias mediante macrófagos alveolares humanos (Raychaudhuri et al, J. Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348). Los compuestos de la presente invención divulgados aquí son útiles para el tratamiento de asma, y el tratamiento de sus síntomas. De forma acorde, en algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar el asma en un paciente que necesita tratamiento, que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista del receptor de PGI2 divulgado aquí. En otras modalidades, se proporcionan métodos para tratar un síntoma del asma en un paciente que necesita tratamiento que comprenden administrar al paciente una composición que comprende un agonista del receptor de PGI2 divulgado aquí. 5. Patologías relacionadas con la diabetes Aunque la hiperglicemia es la causa principal de la patogénesis de las complicaciones diabéticas, como la neuropatía periférica diabética (DPN), la nefropatía diabética (DN) y la retinopatía diabética (DR), se ha observado que la vasoconstricción aumentada y la agregación plaquetaria en pacientes diabéticos desempeñan un papel en el progreso de la enfermedad (Cameron et al, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2003, 367:607-614). Los agonistas del receptor de PGI2 promueven la vasodilatación e inhiben la agregación plaquetaria. El mejoramiento del flujo sanguíneo microvascular puede beneficiar las complicaciones diabéticas (Cameron, Diabetologia, 2001 , 44: 1973-1988).
Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede prevenir y revertir las anomalías motoras y la conducción nerviosa periférica sensorial en las ratas diabéticas con estreptozotocina (Cotter et al, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1993, 347:534-540). Se proporciona prueba adicional acerca del efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 en el tratamiento de la neuropatía periférica diabética en Hotta et al. (Diabetes, 1996, 45:361-366), Ueno et al. (Jpn. J. Pharmacol., 1996, 70:177-182), Ueno et al. (Life Sci., 1996, 59:PL105-PL1 10), Hotta et al. (Prostaglandins, 1995, 49:339-349), Shindo et al. (Prostaglandins, 1991, 41 :85-96), Okuda et al. (Prostaglandins, 1996, 52:375-384), y Koike et al. (FASEB J., 2003, 17:779-781). Se proporciona prueba del efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 en el tratamiento de la nefropatía diabética en Owada et al. (Nephron, 2002, 92:788-796) y Yamashita et al. (Diabetes Res. Clin. Prac , 2002, 57: 149-161). Se proporciona prueba sobre el efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 en el tratamiento de la retinopatía diabética en Yamagishi et al. (Mol. Med., 2002, 8:546-550), Burnette et al. (Exp. Eye Res., 2006, 83: 1359-1365), y Hotta étf al. (Diabetes, 1996, 45:361-366). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede reducir los niveles aumentados del factor-a de necrosis tumoral (TNF-a) en pacientes diabéticos, lo que implica que un agonista del receptor de PGI2 puede contribuir a la prevención del progreso de las complicaciones diabéticas (Fujiwara et al, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394). 6. Glaucoma Se proporciona prueba de que la administración tópica de un agonista del receptor de PGI2 puede producir una disminución en la presión intraocular (IOP) en ratones y perros y ejercer así un efecto beneficioso en el tratamiento del glaucoma en Hoyng et al. (Hoyng et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1987, 28:470-476). 7. Hipertensión Se ha demostrado que los agonistas del receptor de PGI2 actúan para regular el tono vascular, la vasodilatación y mejoran la hipertensión pulmonar (véase, por ejemplo, Strauss et al, Clin Chest Med, 2007, 28:127-142; Driscoll et al, Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9:65-81). Se proporciona prueba del efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 en el tratamiento de la hipertensión en Yamada et al. (Peptides, 2008, 29:412-418). Se proporciona prueba de que un agonista del receptor de PGI2 puede proteger contra la isquemia cerebral en Dogan et al. (Gen. Pharmacol., 1996, 27:1 163-1 166) y Fang et al. (J. Cereb. Blood Flow Metab., 2006, 26:491-501). 8. Terapias antünflamatorias Se prescriben agentes antiinflamatorios para distintas afecciones. Por ejemplo, se utilizan en una enfermedad inflamatoria para interferir y reducir los efectos perjudiciales subyacentes. Hay prueba que señala que un agonista del receptor de PGI2 puede inhibir la inflamación y utilizarse, por tanto, como un tratamiento potencial como terapia antiinflamatoria. Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede inhibir la producción de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias (interleuquina-12 (IL-12), el factor-a de necrosis tumoral (TNF-a), IL-la, IL-6, la proteína inflamatoria de macrófagos 1 alfa (???-?a), la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1)) y la función estimulante T celular de las células dendríticas (Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou et al, J. Immunol., 2007, 178:702-710; Nagao et al, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29:314-320; Idzko et al, J. Clin. Invest., 2007, 1 17:464-472). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede inhibir la producción de las citoquinas proinflamatorias (TNF-a, IL-?ß, IL-6, factor estimulante de colonias granulocito-macrófago (GM-CSF)) a través de macrófagos (Raychaudhuri et al, J. Biol. Chem., 2002, 277:33344-33348; Czeslick et al, Eur. J. Clin. Invest., 2003, 33:1013-1017; Di Renzo et al, Prostaglandin Leukot. Essent. Fatty Acids, 2005, 73:405-410; Shinomiya et al, Biochem. Pharmacol., 2001, 61 :1153-1160). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede estimular la producción de citoquinas antiinflamatorias (IL-10) con células dendríticas (Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou et al, J. Immunol., 2007, 178:702-710). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede estimular la producción de citoquinas antiinflamatorias (IL-10) a través de macrófagos (Shinomiya et al, Biochem. Pharmacol., 2001 , 61:1 153-1160). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede inhibir la quimiotaxis de leucocitos inducida por quimiocinas (CCL17) (células CD4+ Th2 T) (Jaffar et al, J. Immunol., 2007, 179:6193-6203). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede otorgar protección contra la aterosclerosis, como contra la aterotrombosis (Arehart et al, Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Stitham et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:95-108; Fries et al, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, :445-451 ; Egan et al, Science, 2004, 306:1954-1957; Kobayashi et al, J. Clin. Invest., 2004, 114:784-794; Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6 Publicación electrónica previa a la impresión). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede atenuar el asma (Idzko et al, J. Clin. Invest., 2007, 1 17:464-472; Jaffar et al, J. Immunol., 2007, 179:6193-6203; Nagao et ai, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2003, 29:314-320). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede disminuir la producción de TNF-a en pacientes con diabetes de tipo 2 (Fujiwara et al, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 1 12:390-394; Goya et ai, Metabolism, 2003, 52:192-198). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede inhibir la lesión por isquemia-reperfusión (Xiao et al, Circulation, 2001, 104:2210-2215). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede inhibir la restenosis (Cheng et al, Science, 2002, 296:539-541). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede atenuar la lesión vascular pulmonar y el choque en modelo de ratas de choque séptico (Harada et al, Shock, 2008, Feb 21 Publicación electrónica previa a la impresión). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede reducir los niveles de suero de TNF-a in vivo en pacientes con artritis reumatoide, y esto se asocia con una mejora en el curso clínico de la enfermedad (Gao et ai, Rheumatol. Int., 2002, 22:45-51 ; Boehme et al, Rheumatol. Int., 2006, 26:340-347).
Los compuestos de la presente invención divulgados aquí proporcionan una reducción beneficiosa de la inflamación. Los compuestos de la presente invención divulgados aquí proporcionan una reducción beneficiosa de una respuesta inflamatoria perjudicial asociada con una enfermedad inflamatoria. De forma acorde, en algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir la inflamación en un paciente necesitado que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista del receptor de PGI2 divulgado aquí. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para disminuir la producción IL-12, TNF-ct, IL-la, IL-? ß, IL-6, MIP-la o MCP-1 en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista del receptor de PGI2 divulgado aquí. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para disminuir la producción de TNF-a en un paciente necesitado que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista del receptor de PGI2 divulgado aquí. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para incrementar la producción de IL-10 en un paciente necesitado que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista del receptor de PGI2 divulgado aquí. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para reducir una respuesta inflamatoria perjudicial asociada con una enfermedad inflamatoria en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista del receptor de PGI2 divulgado aquí. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar una enfermedad inflamatoria o uno de sus síntomas en un paciente que necesita tratamiento que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista del receptor de PGI2 divulgado aquí. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar una enfermedad inflamatoria o uno de sus síntomas en uñ paciente que necesita tratamiento que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista del receptor de PGI2 divulgado aquí. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar una enfermedad inflamatoria o uno de sus síntomas en un paciente que necesita tratamiento que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista del receptor de PGI2 divulgado aquí, donde la enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo compuesto por psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso (SLE), colitis ulcerosa, lesión por isquemia-reperfusión , restenosis, aterosclerosis, acné, diabetes (inclusive diabetes de tipo 1 y diabetes de tipo 2), sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma.
Composiciones farmacéuticas Un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprende uno o más de los compuestos según se los describe aquí y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Las modalidades se relacionan con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades de los compuestos divulgados aquí y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones pueden prepararse a través de cualquier método adecuado, típicamente mezclando uniformemente el(los) compuesto(s) activo(s) con líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas y entonces, si es necesario, se forma la mezcla resultante de la forma deseada.
Los excipientes convencionales, como los agentes aglutinantes, los rellenos, los agentes humectantes aceptables, los lubricantes de compresión y los desintegrantes pueden utilizarse en comprimidos y cápsulas para administración oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden presentarse en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. Alternativamente, las preparaciones orales pueden presentarse en forma de polvo seco que puede reconstituirse con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de utilizarse. Pueden añadirse aditivos adicionales, como los agentes de suspensión o emulsivos, vehículos no acuosos (inclusive, aceites comestibles), conservantes y saborizantes a las preparaciones líquidas. Las formas de dosificación parenterales pueden prepararse disolviendo el compuesto de la invención en un vehículo líquido adecuado y filtrándolo, esterilizando la solución antes de rellenar y sellar un vial o una ampolla adecuados. Estos son sólo algunos ejemplos de los muchos métodos adecuados conocidos en la técnica para preparar formas de dosificación.
Puede formularse un compuesto de la presente invención en composiciones farmacéuticas a través del uso de técnicas conocidas por los entendidos en la técnica. Se conocen en la técnica vehículos farmacéuticamente aceptables, fuera de los que aquí se mencionan; por ejemplo, véase Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20.a Edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro et al.) Aunque es posible administrar un compuesto de la invención para uso profiláctico o tratamiento, de manera alternativa, como un químico bruto o puro, es preferible, sin embargo, presentar el compuesto o el ingrediente activo como una formulación o una composición farmacéutica que comprenda además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un hidrato o un derivado de este junto con uno o más de sus vehículos farmacéuticamente aceptables y/o ingredientes profilácticos. El(los) vehículo(s) pueden ser "aceptables" porque son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no demasiado perjudiciales para quien'lo(s) recibe. Se conocen en la técnica los procedimientos típicos para fabricar e identificar los hidratos y los solvatos adecuados, además de los que se mencionan aquí; véanse por ejemplo, las páginas 202 a 209 de K J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorfous Solids," en: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1999, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen las que son adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópico (inclusive bucal y sublingual), vaginal o parenteral (inclusive intramuscular, subcutánea e intravenosa) o adecuadas para administración por inhalación, insuflación o parche transdérmico. Los parches transdérmicos dispensan un fármaco a un ritmo controlado presentando el fármaco para absorción de manera eficiente con un mínimo de degradación para el fármaco. Típicamente, los parches transdérmicos comprenden una capa de respaldo impermeable, un adhesivo único sensible a la presión y una capa protectora desmontable con un papel antiadherente. Un entendido en la técnica entenderá y apreciará las técnicas adecuadas para la fabricación de un parche transdérmico eficaz deseado basado en las necesidades del entendido.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, un vehículo o un diluyente convencional pueden presentarse en forma de formulaciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de estas y en dichas presentaciones pueden emplearse como sólidos, comprimidos o cápsulas rellenas o líquidos, como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, geles o cápsulas rellenas con estas, todos para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (inclusive subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y sus formas de dosificación unitaria pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos activos o principios adicionales, y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo proporcional con el rango de dosificación diario esperado que se empleará.
Para administración oral, la composiciómfarmacéutica puede presentarse en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se fabrica preferentemente en una forma de dosificación unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de dichas dosificaciones unitarias incluyen cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales, como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegrantes como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa de sodio; y con lubricantes como talco o estearato de magnesio. También se puede administrar el ingrediente activo mediante inyección como una composición donde, por ejemplo, puede utilizarse una solución salina, dextrosa o agua como un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado.
Se pueden utilizar los compuestos de la presente invención o un solvato, un hidrato o un derivado fisiológicamente funcional de estos como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores del receptor de PGI2. Se define "ingrediente activo" en el contexto de una "composición farmacéutica" y pretende significar una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, en contraposición con un "ingrediente activo" que generalmente no proporciona un beneficio farmacéutico.
Al utilizar los compuestos de la presente invención, la dosis puede variar ampliamente, lo que es habitual y sabido por el médico, y se adapta a las condiciones individuales en cada caso en particular. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que deba tratarse, el estado del paciente, el compuesto empleado, si se trata una patología crónica o aguda, si se realiza profilaxis o si se administran otros activos además de los compuestos de la presente invención. Las dosis representativas de la presente invención incluyen, sin limitación, alrededor de 0,001 mg a alrededor de 5000 mg, alrededor de 0,001 mg a alrededor de 2500 mg, alrededor de 0,001 mg a alrededor de 1000 mg, 0,001 mg a alrededor de 500 mg, de 0,001 mg a alrededor de 250 mg, alrededor de 0,001 mg a ? ??.-mg, alrededor de 0,001 mg a alrededor de 50 mg y alrededor de 0,001 mg a alrededor de 25 mg. Se pueden administrar dosis múltiples durante el día, especialmente cuando se espera que se necesiten cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 ó 4 dosis. En función del individuo, y según lo establecido por el doctor o el prestador de cuidados del paciente, puede ser necesario variar hacia arriba o hacia abajo las dosis descritas aquí.
La cantidad de ingrediente activo, o una sal activa o derivado de esta, requerido para uso en el tratamiento dependerá no solamente de la sal particular seleccionada, sino también de la vía de administración, la naturaleza de la afección objeto de tratamiento y la edad y el estado del paciente, y quedará a criterio del médico o el especialista interviniente. En general, el entendido en la técnica sabe cómo extrapolar los datos in vivo obtenidos en un sistema modelo, típicamente un modelo animal, a otro, como uno humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse meramente en el peso del modelo animal en comparación con otro, como un mamífero, preferentemente un humano; sin embargo, más frecuentemente, estas extrapolaciones no se basan simplemente en pesos sino que incorporan una variedad de factores. Los factores representativos incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, las consideraciones farmacológicas como la actividad, la eficacia, la farmacocinética y los perfiles toxicológicos del compuesto particular empleado, el sistema de suministro de fármaco utilizado, si se trata una patología aguda o crónica o si se emplea profilaxis o si se administran otros compuestos activos además de los compuestos de la presente invención y como parte de una combinación de fármacos. Se selecciona el régimen de dosificación para tratar una patología con los compuestos y/o las composiciones de esta invención según varios factores, como se establece anteriormente. Así, el régimen de dosificación real empleado podrá diferir significativamente del régimen de dosificación preferido y el entendido en la técnica reconocerá cuándo puede probarse una dosis y un régimen de dosificación fuera de los rangos típicos y utilizarlo en los métodos de esta invención.
La dosis adecuada puede presentarse convenientemente en una dosis única o en dosis individuales administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis diarias. Se puede dividir la subdosis en sí misma, por ejemplo, en una cantidad de administraciones discretas espaciadas flexiblemente. Se puede dividir la dosis diaria, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes según se considere apropiado, en varias administraciones, por ejemplo 2, 3 ó 4 administraciones parciales. Si corresponde, en función del comportamiento individual, puede ser necesario alterar en más o en menos la dosis diaria indicada.
Es posible administrar los compuestos de la presente invención en distintas formas de dosificación orales y parenterales. Resultará obvio para los entendidos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un hidrato de un compuesto de la invención.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, la selección de un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser sólido, líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que actúan también como diluyentes, agentes saborizantes, solubil izantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegradores de comprimidos o un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se mezcla con el componente activo finamente dividido.
En los comprimidos, se mezcla el componente activo con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados.
Los polvos y los comprimidos pueden contener distintas cantidades porcentuales de compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o un comprimido contiene entre 0,5 y alrededor de 90 por ciento del compuesto activo; sin embargo, el entendido sabrá cuándo se necesitan cantidades fuera de este rango. Los vehículos adecuados para polvos y comprimidos son el carbonato de magnesio, el estearato de magnesio, el talco, el azúcar, la lactosa, la pectina, la dextrina, el almidón, la gelatina, el tragacanto, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, la manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículo, está rodeado por un vehículo, que se asocia entonces con este. De forma similar, se incluyen sellos y pastillas. Pueden utilizarse comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas como formas sólidas adecuadas para administración orai.
Para preparar supositorios, primero se funde primero una cera de bajo de fusión como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y el componente activo se dispersa homogéneamente allí, como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y se solidifica.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen los vehículos que se conocen como apropiados en la técnica además del ingrediente activo.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, pueden formularse preparaciones para inyección parenteral de líquido como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las soluciones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de conformidad con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos y los disolventes aceptables que pueden utilizarse se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se utilizan convencionalmente los aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para estos fines, se puede emplear cualquier aceite no volátil de poco cuerpo, inclusive los mono o diglicéridos sintéticos. Además, es posible utilizar ácidos grasos como el ácido oleico para la preparación de inyectables.
Se pueden formular, entonces, los compuestos de conformidad con la presente invención para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringas prerrellenas, infusión de pequeños volúmenes o en recipientes de dosis múltiples con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación, como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede presentarse en forma de polvo, obtenido mediante el aislamiento aséptico del sólido estéril o mediante liofilización a partir de una solución, para formación con un vehículo adecuado, por ejemplo agua libre de pirógenos estéril, antes de su uso.
Se pueden preparar formulaciones acuosas para uso oral disolviendo o suspendiendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, sabores, agentes estabilizantes y espesantes, según se desee.
Las suspensiones adecuadas para uso oral pueden fabricarse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende convertir, apenas antes de utilizarse, en preparaciones líquidas para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, amortiguadores de pH, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubil izantes y similares.
Para administración tópica en la epidermis, se pueden formular los compuestos de conformidad con la invención como ungüentos, cremas o lociones, o como parches transdérmicos.
Se pueden formular los ungüentos y las cremas, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o geiificantes adecuados. Se pueden formular las lociones con una base acuosa u oleosa y en general contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el agente activo en una base saborizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Se aplican soluciones o suspensiones directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un gotero, una pipeta o un aerosol. Las formulaciones pueden presentarse en dosis única o dosis múltiples. En el último caso, el paciente puede utilizar un gotero o una pipeta para administrar un volumen predeterminado adecuado de la solución o la suspensión. En el caso del aerosol, esto se realiza, por ejemplo, con una bomba atomizadora de dosis medidas.
La administración al tracto respiratorio puede realizarse con una formulación en aerosol en la que se proporciona el ingrediente activo en un paquete presurizado con un propelente adecuado. Si los compuestos de la presente invención o las composiciones farmacéuticas que los comprenden se administran como aerosoles, por ejemplo como aerosoles nasales o mediante inhalación, esto puede llevarse a cabo, por ejemplo, con un aerosol, un nebulizador, una bomba nebulizadora, un aparato de inhalación, un inhalador de dosis o un inhalador de polvo seco. Se pueden- preparar las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos de la presente invención, como un aerosol, a través de procesos conocidos por el entendido en la técnica. Para su preparación, por ejemplo, las soluciones o las dispersiones de los compuestos de la presente invención pueden prepararse en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas utilizando los aditivos habituales, por ejemplo alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, mej oradores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros, y, si corresponde, propelentes habituales, como por ejemplo dióxido de carbono, CFC, como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano y similares. El aerosol también puede ser convenientemente un surfactante como la lecitina. Es posible controlar la dosis de fármaco a través de la colocación de una válvula de dosificación.
En las formulaciones para administración en el tracto respiratorio, inclusive las formulaciones intranasales, el compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula menor, por ejemplo en el orden de 10 micrones o menos. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo mediante micronización. Cuando así se lo desea, pueden emplearse formulaciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo.
Alternativamente, se pueden proporcionar los ingredientes activos en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada, como lactosa, almidón, derivados de almidón como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el portador de polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en una forma de dosificación unitaria en cápsulas o cartuchos de gelatina, por ejemplo, o blísters, y es posible administrar el polvo por medio de un inhalador.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan preferentemente en formas de dosificación unitarias. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas de componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación en un paquete que contenga cantidades discretas de preparación, como comprimidos, cápsulas y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, un sello o una pastilla, o puede ser la cantidad apropiada de cualquiera de estas en forma empaquetada.
Los comprimidos o las cápsulas para administración oral y los líquidos para administración intravenosa son composiciones preferidas.
Los compuestos de conformidad con la invención pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables, inclusive sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos los ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos representativos incluyen, pero sin limitación, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluensulfónico y similares. Ciertos compuestos de la presente invención que contienen un grupo funcional del ácido carboxílico pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables que contienen cationes metálicos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables y cationes derivados de bases orgánicos. Los metales representativos incluyen, pero sin limitación, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y similares. En algunas modalidades, el metal farmacéuticamente aceptable es sodio. Las bases orgánicas representativas incluyen, pero sin limitación, benzatina (N',N2-dibenciletano-l,2-diamina), cloroprocaína (4-(cloroamino)benzoato de 2-(dietilamino)etilo), colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina ((2 ?,3R,4R,5S)-6-(metilamino)hexano-l,2,3,4,5-pentaol), procaína (4-aminobenzoato de 2-(dietilamino)etilo) y similares. Se enumeran ciertas sales farmacéuticamente aceptables en Berge et ai, Journal of Pharmaceutical Sciences^ 66: 1-19 (1977), que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
Las modalidades de la presente invención incluyen todas las combinaciones de uno o más compuestos seleccionados del siguiente y sus solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables: 2-(((l ,4r)-4-((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio; 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio; 2-((( 1 r,4r)-4-(((4-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio; 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio; 2-((( 1 r,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de magnesio; 2-((( lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de potasio; y 2-((( l A",4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexii)metoxi)acetato de calcio.
Se pueden obtener las sales de adición de ácido como productos directos de la síntesis de compuestos. En la alternativa, puede disolverse la base libre en un disolvente adecuado que contiene el ácido apropiado y se aisla la sal evaporando el disolvente o separando de otro modo la sal y el disolvente. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con un peso molecular estándar bajo utilizando métodos conocidos por los entendidos.
Los compuestos de la presente invención pueden convertirse en "promedicamentos". El término "promedicamentos" se refiere a los compuestos que han sido modificados con grupos químicos específicos conocidos en la técnica y, cuando son administrados al individuo, estos grupos se someten a biotransformación para dar el compuesto original. Los promedicamentos pueden visualizarse así como compuestos de la¾vención que contienen uno o más grupos protectores no tóxicos utilizados de manera transitoria para alterar o eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, se utiliza el enfoque de "profármaco" para facilitar la absorción oral. Se proporciona un debato exhaustivo en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan aquí por referencia en su integridad.
Las modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica para la "terapia combinada" que comprende mezclar al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades de los compuestos divulgados aquí, junto con al menos un agente farmacéutico conocido, según se los describe aquí, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Nótese que cuando se utilizan moduladores del receptor de PGI2 como ingredientes activos en una composición farmacéutica, éstos no están destinados sólo para uso en humanos, pero no deben utilizarse en otros mamíferos no humanos. De hecho, los avances recientes en el área de la salud animal establecen que es necesario prestar atención al uso de agentes activos, como los moduladores del receptor de PGI2, para el tratamiento de una enfermedad asociada con PGI2 o un trastorno en animales domésticos (por ejemplo, gatos, perros, etc.) y en otros animales (por ejemplo, vacas, pollos, peces, etc.). Los entendidos en la técnica entenderán fácilmente la utilidad de dichos compuestos en dichos entornos.
Hidratos y solvatos Se entiende que cuando se utiliza la frase "sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables" con relación a una fórmula particular aquí, esta abarca los solvatos y/o los hidratos de los compuestos de la fórmula particular, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula particular así como ^también los solvatos y/o los hidratos de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula particular. El entendido en la técnica entenderá que los hidratos son un subgénero de solvatos.
Se pueden administrar los compuestos de la presente invención en una amplia variedad de formas orales y parenterales de dosificación. Resultará evidente para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o como un solvato o hidrato de este. Además, varios hidratos y solvatos de los compuestos de la invención y sus sales serán útiles como intermediarios en la fabricación de composiciones farmacéuticas. Los procedimientos típicos para fabricar e identificar los hidratos y los solvatos adecuados, fuera de los mencionados aquí, son conocidos por los entendidos en la técnica; véanse por ejemplo, las páginas 202 a 209 de K.J.
Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorfous Solids," en: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. De forma acorde, un aspecto de la presente invención pertenece a los hidratos y los solvatos de los compuestos de la presente invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, según se los describe aquí, que pueden aislarse y caracterizarse a través de métodos conocidos en la técnica, como, el análisis termogravimétrico (TGA), TGA-espectroscopia de masas, TGA-espectroscopia infrarroja, la difracción de rayos X en polvo (PXRD), la titulación Karl Fisher, la difracción de rayos X de alta resolución y similares. Hay distintas entidades comerciales que proporcionan servicios rápidos y eficientes para identificar los solvatos y los hidratos en una base rutinaria. Las compañías ejemplares que ofrecen estos servicios incluyen Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Amsterdam) y Aptuit (Greenwich, CT).
Las modalidades de la presente invención incluyen toda combinación de uno o más solvatos o hidratos seleccionados del siguiente grupo: hidrato :de acetato de 2-((( lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)sodio; hidrato de acetato de 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)sodio; ¡sopropanol solvato de acetato de 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)magnesio; ¡sopropanol solvato de acetato de 2-(((l ",4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)potasio; y isopropanol solvato de acetato de 2-((( 1?·,4G)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)calcio.
Se describen ciertos solvatos e hidratos de los compuestos de la presente invención en los ejemplos 1.107 a 1.1 1 1.
Formas cristalinas Un aspecto adicional de la presente invención pertenece a una forma cristalina (forma 1 ) de acetato de 2-(((l r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)sodio (la sal de sodio del compuesto 22). Puede identificarse la forma 1 de la sal de sodio de un compuesto 22 a través de su firma única en estado sólido con respecto, por ejemplo, a la calorimetría diferencial de barrido (DSC), la difracción de rayos X en polvo (PXRD) y otros métodos en estado sólido. Se puede caracterizar más en profundidad el contenido de agua o de disolvente de la forma cristalina a través de los siguientes métodos: análisis termogravimétrico (TGA), DSC y similares. Para la DSC, se sabe que las temperaturas observadas dependerán de la pureza de la muestra, la velocidad del cambio de temperatura, así como también la técnica de preparación de la muestra y el instrumento particular empleado. Así, los valores informados aquí relacionados con los termogramas de láDSC podrán variar en más o menos de alrededor de 6 °C. Los valores informados aquí relativos a los termogramas de la DSC también podrán variar en más o menos alrededor de 20 joules por gramo. Para el PXRD, las intensidades relativas de los picos pueden variar en función de la técnica de preparación de las muestras, el procedimiento para el montaje de las muestras y el instrumento particular empleado. Además, la variación instrumental y otros factores pueden afectar frecuentemente los valores 2T. Por lo tanto, pueden variar las asignaciones de picos de los patrones de difracción en más o menos alrededor de 0,2 °2T. Para TGA, las características informadas aquí pueden variar en más o menos alrededor de 5 °C. Las características de TGA informadas aquí pueden variar en más o menos alrededor de un cambio del 2% en peso debido, por ejemplo, a una variación en la muestra. Puede establecerse una mayor caracterización con respecto a la higroscopicidad de la forma cristalina, por ejemplo, mediante un pico, en términos de 2T, a alrededor 20,0 0 y alrededor de 6,1 °. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 29, a alrededor de 20,0 ° y alrededor de 7,5 °. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 2T, a alrededor de 20,0 °, alrededor de 6, 1 °, y alrededor de 7,5 °. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 29, a alrededor 20,0 °, alrededor de 6,1 °, alrededor de 7,5 °, alrededor de 23,9 °, alrededor de 22, 1 °, alrededor de 19,4 °, alrededor de 23,1 ° y alrededor de 14,5. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 2T, a alrededor de 20,0 °, alrededor de 6,1 °, alrededor de 7,5 °, alrededor de 23,9 °, alrededor de 22, 1 °, alrededor de 19,4 °, alrededor de 23, 1 °, alrededor de 14,5 °, alrededor de 12,3 ° y alrededor de 9,6 °. En otras modalidades adicionales, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 9, donde por "sustancialmente" se entiende que los picos informados pueden variar en alrededor de ± 0,2 °2 T.
En algunas modalidades, la forma cristalina (Forma 1) de 2-((( lr,4r)-4-(((4-cIorofenil)(fentI)carbamoiloxi)metil)cic¡ohexil)metoxi)acetato de sodio tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de inicio extrapolada entre alrededor de 235 °C y alrededor de 250 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de inicio extrapolada a alrededor 243 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura pico entre alrededor de 237 °C y alrededor de 252 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura pico a alrededor de 245 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endotermia con un flujo de calor asociado de alrededor 105 joules por gramo. En otras modalidades, la forma cristalina tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente según se muestra en la Figura 1 1, donde por "sustancialmente" se entiende que las características informadas de la DSC pueden variar en alrededor de ± 4 °C.
En algunas modalidades, la forma cristalina (Forma 1) del acetato de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)sodio tiene un perfil de sorción de vapor dinámico sustancialmente según se muestra la Figura 10, donde por "sustancialmente" se entiende que las características de la DVS pueden variar en una humedad relativa de alrededor de ± 5%.
En algunas modalidades, la forma cristalina (Forma 1) del acetato de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)sodio tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente según se muestra en la Figura 11, donde por "sustancialmente" se entiende que las características de la TGA informadas pueden variar en alrededor de ± 5 °C.
Es posible preparar la forma cristalina (Forma 1) del acetato de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)sodio y la sal de sodio del compuesto 22·'" descrito aquí mediante cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas modalidades, se puede preparar la forma 1 de la sal de sodio del compuesto 22 según se describe en el Ejemplo 1.106. En algunas modalidades, se puede preparar la forma 1 de la sal de sodio del compuesto 22 mediante calentamiento de la sal de sodio cristalina del compuesto 22, que contiene una o más formas cristalinas además de la forma 1. En algunas modalidades, puede prepararse la forma 1 de la sal de sodio del compuesto 22 mediante la recristalización de la sal de sodio cristalina del compuesto 22, que contiene una o más formas cristalinas distintas de la forma 1 de la sal de sodio del compuesto 22.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina del ácido 2- (((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 22). la forma cristalina del compuesto 22 de la presente invención puede identificarse a través de su firma única en estado sólido con respecto a, por ejemplo, la calorimetría diferencial de barrido (DSC), la difracción de rayos X en polvo (PXRD) y otros métodos de estado sólido. Puede establecerse una mayor caracterización con respecto al contenido de agua o disolvente de la forma cristalina a través de los siguientes métodos como el análisis termogravimétrico (TGA), la DSC y similares. Para la DSC, se sabe que las temperaturas observadas dependerán de la pureza de la muestra, la velocidad de los cambios de temperatura, así como también la técnica de preparación de la muestra y el instrumento particular empleado. Entonces, los valores informados aquí relacionados con los termogramas de la DSC pueden variar en más o menos 6 °C. Los valores informados aquí relacionados con los termogramas de la DSC también pueden variar en más o menos alrededor de 20 joules por gramo. Para el PXRD, las intensidades relativas de los picos pueden variar, en función de la técnica de preparación de la muestra, el procedimiento de montaje de la muestra y el instrumento particular empleado. Además, la variación instrumental y otros factores pueden afectar frecuentemente los valores 2T . Por lo tanto, las asignaciones de picos de patrones de difracción pueden variar más o menos en alrededor de 0,2 °2T. Para TGA, las características informadas aquí pueden variar en más o menos alrededor de 5 °C. Las características de TGA informadas aquí también pueden variar en una variación de peso de más o menos alrededor de 2% debido a, por ejemplo, la variación de la muestra. Puede establecerse una mayor caracterización con respecto a la higroscopicidad de la forma cristalina mediante, por ejemplo, sorción de vapor dinámico (DVS). Se resumen las propiedades físicas de la forma cristalina del compuesto 22 de la presente invención en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3 La pérdida de peso insignificante observada en los datos de TGA sugiere que la forma cristalina del compuesto 22 de la presente invención es una forma cristalina anhidra, no solvatada. El termograma de la DSC además exhibe una endotermia de fusión con un inicio a alrededor de 128 °C. ^ Se muestran ciertos picos de difracción de rayos X en polvo para la forma cristalina del compuesto 22 de la presente invención en la Tabla 4 que sigue.
Tabla 4 Forma cristalina del compuesto 22 Picos del PXRD con una intensidad relativa de 8% o superior (°2 T) Posición de pico Intensidad relativa (%) (°2T) 8,9 8 10,8 19 1 1 ,9 29 15,2 9 16,4 49 16,8 63 18,9 84 20,3 34 20,7 62 21 ,5 100 Un aspecto de la presente invención se dirige a una forma cristalina del ácido 2-(((l r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metox¡)acético que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 2T, a alrededor de 21 ,5. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 2T, a alrededor de 18,9 °; "En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 2T, a alrededor de 21,5 ° y alrededor de 1 8,9 °. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 29, a alrededor 21,5 0 y alrededor de 20,7 °. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 2T, a alrededor de 21,5 °, alrededor de 18,9 0 y alrededor de 20,7 °. En algunas modalidades, ta forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 2T, a alrededor de 21,5 °, alrededor de 18,9 °, alrededor de 20,7 °, alrededor de 16,9 °, alrededor de 16,4 °, alrededor de 20,3 °, alrededor de 1 1 ,9 ° y alrededor de 10,8 °. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en términos de 20, a alrededor de 18,9 °, alrededor de 20,7 °, alrededor de 16,9 °, alrededor de 16,4 °, alrededor de 20,3 °, alrededor de 1 1,9 °, alrededor de 10,8 °, alrededor de 15,2 ° y alrededor de 8,9 °. En otras modalidades aun, la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente según se muestra en la Figura 27, donde por "sustancialmente" se entiende que los picos informados pueden variar en alrededor de ± 0,2 °2T.
En algunas modalidades, la forma cristalina del ácido 2-((( lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de inicio extrapolada entre alrededor de 120 °C y alrededor de 135 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura de inicio extrapolada a alrededor 128 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura pico entre alrededor de 121 °C y alrededor de 136 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene* un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endotermia con una temperatura pico a alrededor de 129 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endotermia con un flujo de calor asociado de alrededor de 109 joules por gramo. En otras modalidades, la forma cristalina tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente según se muestra en la Figura 26, donde por "sustancialmente" se entiende que las características de la DSC pueden variar en alrededor de ± 4 °C.
En algunas modalidades, la forma cristalina del ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente según se muestra en la Figura 28, donde por "sustancialmente" se entiende que las características de TGA informadas pueden variar en alrededor de ± 5 °C.
Se puede preparar la forma cristalina del ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético, compuesto 22, descrito aquí, mediante cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos en la técnica para preparar polimorfos cristalinos. En algunas modalidades, la forma cristalina del compuesto 22 de la presente invención puede prepararse según se describe en el Ejemplo 1.115. En algunas modalidades, puede prepararse la forma cristalina del compuesto 22 de la presente invención calentando el compuesto 22 cristalino, que contiene una o más formas cristalinas en lugar de la forma cristalina del compuesto 22 de la presente invención. En algunas modalidades, puede prepararse la forma cristalina del compuesto 22 de la presente invención mediante la recristalización de! compuesto 22 cristalino, que contiene una o más formas cristalinas distintas de la forma cristalina del compuesto 22 de la presente invención.
Composiciones que contienen las formas cristalinas de la presente invención La presente invención además.^ proporciona composiciones que contienen la forma cristalina (Forma 1) de acetato de 2-((( lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)sodio, la sal de sodio del compuesto 22 descrito aquí.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención incluyen al menos alrededor de 1, alrededor de 5, alrededor de 10, alrededor de 20, alrededor de 30 o alrededor de 40% en peso de la forma 1 de la sal de sodio del compuesto 22.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención incluyen al menos alrededor del 50, alrededor del 60, alrededor del 70, alrededor del 80, alrededor del 90, alrededor del 95, alrededor del 96, alrededor del 97, alrededor del 98 o alrededor del 99% en peso de la forma 1 de la sal de sodio del compuesto 22.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención incluyen la forma 1 de la sal de sodio del compuesto 22 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además proporciona composiciones que contienen la forma cristalina del ácido 2-((( lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético, compuesto 22, descrito aquí.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención incluyen al menos alrededor del 1 , alrededor del 5, alrededor del 10, alrededor del 20, alrededor del 30, o alrededor del 40% en peso de la forma cristalina del compuesto 22 de la presente invención.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención incluyen al menos alrededor del 50, alrededor del 60, alrededor del 70, alrededor del 80, alrededor del 90, alrededor del 95, alrededor del 96, alrededor del 97, alrededor del 98 o alrededor del 99% en peso de la forma cristalina del compuesto 22 de la presente invención.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención incluyen la forma cristalina del compuesto 22 de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Procesos de la presente invención La presente invención se refiere, ínter alia, a los procesos y los intermediarios para la preparación de los derivados de ciclohexanos que son útiles para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH); la PAH idiopática; la PAH familiar; la PAH asociada con una enfermedad vascular del colágeno, una enfermedad cardiaca congénita, la hipertensión del portal, la infección por HIV, la ingesta de un fármaco o toxina, la telangiectasia hemorrágica hereditaria, la esplenectomía, la enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD) o la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH); la PAH con compromiso capilar o venoso significativo; la agregación plaquetaria; la enfermedad arterial coronaria; el infarto al miocardio; el ataque isquémico transitorio; la angina; el accidente cerebrovascular; la lesión por isquemia-reperfusión ; la restenosis; la fíbrilación atrial; la formación de coágulos sanguíneos en la angioplastia o la cirugía de bypass coronario o en un individuo que padece de fibrilación atrial; aterotrombosis; asma o uno de sus síntomas; un trastorno relacionado con la diabetes como la neuropatía diabética periférica, la nefropatía diabética o la retinopatía diabética; el glaucoma u otra enfermedad de la vista con presión intraocular anormal; la hipertensión; la inflamación; la psoriasis; la artritis psoriásica; la artritis reumatoide; la enfermedad de Crohn; el rechazo de trasplante; la esclerosis múltiple; el lupus sistémico eritematoso (SLE); la colitis ulcerativa; la aterosclerosis; el acné; la diabetes de tipo 1 ; la diabetes de tipo 2; la sepsia; y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Es posible monitorizar los procesos descritos aquí de conformidad con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, se puede monitorizar la formación del producto por medios espectroscópicos, como espectroscopia por resonancia magnética nuclear (por ejemplo, ? o l3C), espectroscopia de infrarrojos, espectrofotometría (por ejemplo, visible UV), o espectrometría de masas, o mediante cromatografía como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o cromatografía de capa fina.
En algunas modalidades, la preparación de compuestos puede involucrar la protección y desprotección de varios grupos químicos. El entendido en la técnica determinará fácilmente la necesidad de protección y desprotección y la selección de los grupos protectores adecuados. Se puede encontrar la química de los grupos protectores, por ejemplo, en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a Ed., Wiley & Sons, 1999, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
Las reacciones de los procesos descritos aquí pueden llevarse a cabo én disolventes adecuados que el entendido en la técnica de la síntesis orgánica puede seleccionar con facilidad. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermediarios, o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que oscilan entre la temperatura de congelación del disolvente y la temperatura de ebullición del disolvente. Se puede llevar a cabo una reacción dada en un disolvente o una mezcla de más de un disolvente. En función de la etapa particular de reacción, es posible seleccionar los disolventes adecuados para una etapa de reacción particular. En algunas modalidades, las reacciones pueden llevarse a cabo sin disolvente, como cuando al menos uno de los reactivos es un líquido o un gas.
Los disolventes adecuados pueden incluir disolventes halogenados como tetracloruro de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromoformo, cloroformo, bromoclorometano, dibromometano, cloruro butílico, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1, 1, 1-tricloroetano, 1 , 1,2-tricloroetano, 1, 1-dicloroetano, 2-cloropropano, hexafluorobenceno, 1 ,2,4-triclorobenceno, o-diclorobenceno, clorobenceno, fluorobenceno, fluorotriclorometano, clorotrifluorometano, bromotrifluorometano, tetrafluoruro de carbono, diclorofluorometano, clorodifluorometano, trifluorometano, 1,2-diclorotetrafluoretano y hexafluoroetano.
Los disolventes de éter adecuados incluyen: dimetoximetano, tetrahidrofurán, 1 ,3-dioxano, 1,4-dioxano, furán, éter dietílico, éter dimetil glicol etileno, éter dietil glicol etileno, éter dimetil glicol dietileno, éter dietil glicol dietileno, éter dimetil glicol trietileno, anisol o éter metil (-butilo.
Los disolventes próticos adecuados pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, agua, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol, 1 -propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1 -butanol, 2-butanol, alcohol /-butílico, alcohol /-butílico, 2-etoxietanol, dietilenglicol, 1-, 2- o 3-pentanol, alcohol neopentílico, alcohol í-pentílico, éter monometil glicol dietileno, éter monoetil glicol dietileno, ciclohexanol, alcohol bencílico, fenol o glicerol.
Los disolventes apróticos adecuados pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, tetrahidrofurán, N^/V-dimetilformamida, NN-dimetilacetamida, l ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinona, l ,3-dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidinona, formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, propionitrilo, formiato de etilo, acetato metílico, hexacloroacetona, acetona, cetona etílica metílica, acetato etílico, sulfolano, Nfl- dimetilpropionamida, tetrametilurea, nitrometano, nitrobenceno o hexametilfosforamida.
Los disolventes de hidrocarburo adecuados incluyen benceno, ciclohexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenceno, o, m-, o j-xileno, octano, indano, nonano, o naftaleno.
También puede utilizarse dióxido de carbono supercrítico como disolvente.
Las reacciones de los procesos descritos aquí pueden llevarse a cabo a las temperaturas adecuadas que podrán ser fácilmente determinadas por el entendido en la técnica. Las temperaturas de reacción dependerán, por ejemplo, de los puntos de fusión y ebullición de los reactivos y el disolvente, si corresponde; la termodinámica de la reacción (por ejemplo, es posible que las reacciones vigorosamente exotérmicas deban llevarse a cabo a temperaturas reducidas); y la cinética de la reacción (por ejemplo, es posible que una barrera energética de activación requiera temperaturas elevadas).
Las reacciones de los procesos descritas aquí pueden llevarse a cabo en el aire o en una :¡ , atmósfera inerte. Típicamente, las reacciones que contienen reactivos o productos que son <i:,. sustancialmente reactivos con aire pueden llevarse a cabo utilizando técnicas sintéticas sensibles al aire conocidas por el entendido en la técnica.
En algunas modalidades, la preparación de los compuestos puede involucrar la adición de ácidos o bases para efectuar, por ejemplo, la catálisis de una reacción deseada o la formación de formas salinas como sales de adición de ácido.
Los ácidos ejemplares pueden ser ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico. Los ácidos orgánicos incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido metanosulfónico, ácido /7-toluensulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido 2-butinoico, ácido vinilacético, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico y ácido decanoico.
Las bases ejemplares incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Algunos ejemplos de bases fuertes incluyen, pero sin limitación, hidróxidos, alcóxidos, amidas metálicas, hidruros metálicos, dialquilamidas metálicas y arilaminas, donde los alcóxidos incluyen sales de litio, sodio y potasio de metilo, etilo y /-butil óxidos; las amidas metálicas incluyen amida de sodio, amida de potasio y amida de litio; los hidruros metálicos incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de litio; y las dialquilamidas metálicas incluyen sales de sodio y potasio de metilo, etilo, «-propilo, -propilo, n-butilo, í-butilo, trimetilsililo y amidas ciclohexil sustituidas.
Los compuestos descritos aquí pueden ser asimétricos (por ejemplo, pueden tener uno o más estereocentros). Se incluyen todos los estereoisómeros, como enantiómeros y diastereómeros, a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se conocen en la técnica los métodos para preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente activos, como mediante resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectiva.
Los procesos descritos aquí pueden ser estereoselectivos de modo de que cualquier reacción dada que comience con uno o más reactivos quirales enriquecidos en un estereoisómero forme un producto también enriquecido en un estereoisómero. Se puede llevar a cabo la reacción de modo de que el producto de la reacción retenga sustancialmente uno o más centros quirales presentes en los materiales de partida. También se puede llevar a cabo la reacción de modo de que el producto de la reacción contenga un centro quiral sustancialmente invertido con relación al centro quiral correspondiente presente en los materiales de partida.
La resolución de las mezclas racémicas de los compuestos puede realizarse a través de varios de los métodos conocidos en la técnica. Un método ejemplar incluye la recristalización fraccional (por ejemplo, una resolución de sal diastereomérica) que utiliza un "ácido de resolución quiral" que es un ácido orgánico formador de sales ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccional son, por ejemplo, los ácidos ópticamente activos, como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los distintos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos como el ácido ß-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccional incluyen formas estereoisoméricamente puras de ß-metilbencilamina (por ejemplo, las formas S y R, o las formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.
Es posible llevar a cabo la resolución de las mezclas racémicas por elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). El experto en la técnica podrá determinar la composición adecuada del disolvente de elución.
Los compuestos de la invención incluyen también todos los isótopos de los átomos que ocurren en los intermediarios o los compuestos finales. Los isótopos incluyen los átomos que tienen la misma cantidad atómica pero números másicos diferentes. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.
Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas, como tautómeros ceto-enol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o esféricamente bloqueadas en una forma de sustitución adecuada.
Para llevar a cabo la preparación de los compuestos de conformidad con los procesos descritos aquí, es posible recurrir al aislamiento y las operaciones de purificación usuales, como la concentración, la filtración, la extracción, la extracción en fase sólida, la recristalización, la cromatografía y similares para aislar los productos deseados.
Se muestran en el esquema I a continuación los procesos ejemplares y ciertos intermediarios de la presente invención, donde se define cada sustituyente de los compuestos divulgados aquí.
Esquema 1 (VIII) (VI) (IV) (?) (III) Un aspecto de la presente invención se refiere a los procesos, como los ejemplificados en el esquema I (supra), que involucran compuestos de las Fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) y (IX) o sus formas salinas, donde: R1 se selecciona de alquiloC|-C6, arilo y heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxiC:-C6, alquiloCi-C6, arilo, haloalcoxiCi-Q, haloalquiloCi-Ce y halógeno; y R2 se selecciona de H, alquiloCrC6 y arilo; donde dicho arilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloC,-C6 y halógeno; R5 es alquiloCi-C6; R6 se selecciona de alquilarilsulfonatoCrC6, alquilsulfonatoC|-C6, arilsulfonato, haloalquilsulfonatoCrC6 y halógeno; R7 es un primer grupo saliente; R8 es un segundo grupo saliente; y ?T es un catión metálico o un catión derivado de una base orgánica.
También, nótese que es posible proporcionar ciertas características de la invención que se describen con fines aclaratorios en el contexto de las modalidades independientes en combinación en una sola realización. Conversamente, es posible proporcionar varias características de la invención, que se describen brevemente en el contexto de una sola realización, independientemente o en cualquier subcombinación adecuada. Quedan específicamente incorporadas aquí todas las combinaciones de laswmodalidades relacionadas con los grupos químicos representados por las variables (por ejemplo, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y M) contenidos dentro de las fórmulas químicas genéricas descritas aquí, por ejemplo, (II), (IIÍ), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) y (IX), como si se enumeraran explícitamente de manera individual en la medida en que dichas combinaciones abarquen compuestos que se reflejen en compuestos estables (es decir, compuestos que pueden aislarse, caracterizarse y ensayarse para determinar la actividad biológica).
Etapa de hidrólisis La presente invención proporciona, ínter alia, procesos para preparar compuestos de fórmula (II): (?) o una sal, solvato o hidrato de estos que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III): (III) o una de sus sales con un agente hidrolizante para formar un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales.
En algunas modalidades, R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxiCrC6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiC,-C6, haloalquiloCi-C6 y halógeno.
En algunas modalidades, R1 es arilo opcionalmente sustituido con F o Cl.
En algunas modalidades, R' es 4-clorofenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloCi-Ce y halógeno.
En algunas modalidades, R2 es fenilo.
En algunas modalidades, R3 es íer-butilo.
En algunas modalidades, R1 es 4-clorofenilo; R2 es fenilo; y R5 es ter-butilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-fluorofenilo; R2 es fenilo; y R5 es íer-butilo.
El agente hidrolizante puede ser cualquier reactivo adecuado, fácilmente seleccionado por el entendido en la técnica. Ejemplos de agentes hidrolizantes incluyen bases como hidróxido de litio e hidróxido de sodio; ácidos como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y ácido fórmico; sales de litio como LiBr, LiCl, LiBF4, LiCF3C02, LiS04, LiN03, L1CF3SO3 y propanotiolato de litio; y electrófilos como TMSI.
En algunas modalidades, el agente hidrolizante es una base.
En algunas modalidades, el agente hidrolizante es un hidróxido de metal álcalino.
En algunas modalidades, el agente hidrolizante es hidróxido de sodio.
La reacción de un compuesto de fórmula (III) con un agente hidrolizante puede llevarse opcionalmente a cabo en presencia de cualquier disolvente adecuado, fácilmente seleccionado por el entendido en la técnica. Los disolventes ejemplares incluyen disolvente polares a moderadamente polares o disolventes de alta ebullición, como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona.
En algunas modalidades, el disolvente comprende tolueno.
En algunas modalidades, el disolvente comprende una mezcla de tolueno y agua.
En algunas modalidades, el disolvente comprende una mezcla de partes aproximadamente iguales en peso de tolueno y agua:- Puede llevarse a cabo la reacción de un compuesto de fórmula (??) con un agente hidrolizante a cualquier temperatura adecuada que el entendido en la técnica puede seleccionar con facilidad.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de 20 °C y alrededor de 90 °C.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de 30 °C y alrededor de 80 °C.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de 40 °C y alrededor de 70 °C.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de 50 °C y alrededor de 60 °C.
La reacción de un compuesto de fórmula (III) con un agente hidrolizante se puede realizar opcionalmente in situ después de la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula (III), sin purificación sustancial del compuesto de fórmula (III).
Etapa de alquilación La presente invención además proporciona proceso para preparar compuestos de fórmula (III): o una de sus sales, donde: Rl se selecciona de alquiloCpQ, arilo y heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxiCrC6, alquiloC|-C6, arilo, haloalcoxiCi-Ce, haloalquiloC C6 y halógeno; y R2 se selecciona de H, alquiloC|-C6 y arilo; donde dicho arilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloCrC6 y halógeno; y R5 es alquiloCrC6; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV): (IV) una de sus formas salinas; con un compuesto de fórmula (V): O R6^^OR5 (V) donde: R6 se selecciona de alquilarilsulfonatoCrC6, alquilsulfonatoCi-C6) arilsulfonato, haloalquilsulfonatoCrC6 y halógeno; en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula (III) o una de sus formas salinas.
En algunas modalidades, R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxiCi-C6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiCrC6, haloalquiloCrC6 y halógeno.
En algunas modalidades, R' es arilo, opcionalmente sustituido con F o Cl.
En algunas modalidades, R1 es 4-clorofenilo.
En algunas modalidades, R' es 3-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloC|-C6 y halógeno.
En algunas modalidades, R2 es fenilo.
En algunas modalidades, R5 es ter-butilo.
En algunas modalidades, R6 es halógeno.
En algunas modalidades, R6 es bromo.
En algunas modalidades, R1 es 4-clorofenilo; R2 es fenilo; R5 es /er-butilo; y R6 es bromo. En algunas modalidades, R1 es 3-fluorofenilo; R2 es fenilo; R5 es ter-butilo; y R6 es bromo.
La base puede ser cualquier base adecuada, fácilmente seleccionada por el entendido en la técnica, los ejemplos de las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas como amonio y carbonatos, hidróxidos y bases inorgánicas como amoníaco y carbonatos, hidróxidos e hidrógeno carbonatos de metales, como sodio, potasio, magnesio, calcio, cesio y similares; y bases orgánicas como metilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, bencilamina, dibencilamina, morfolina y piridina.
En algunas modalidades, la base es un hidróxido de metal álcalino.
En algunas modalidades, la base es hidróxido de sodio.
La reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) puede llevarse opcionalmente a cabo en presencia de un catalizador.
En algunas modalidades, el catalizador es un catalizador de transferencia de fases.
En algunas modalidades, el catalizador es un sal de tetraalquilamonio.
En algunas modalidades, el catalizador es un bromuro de tetra-w-butilamonio.
En algunas modalidades, la relación molar del compuesto de fórmula (IV) al catalizador es de alrededor de 20: 1 a alrededor de 0,5:1.
En algunas modalidades, la relación molar del compuesto de fórmula (IV) al catalizador es de alrededor de 10: 1 a alrededor de 1 : 1.
En algunas modalidades, la relación molar del compuesto de fórmula (IV) al catalizador es de alrededor de 5 : 1 a alrededor de 2 : 1.
En algunas modalidades, la relación molar del compuesto de fórmula (IV) al catalizador es de alrededor de 4:1 a alrededor de 3:1.
La reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) opcionalmente puede realizarse en presencia de cualquier disolvente adecuado, fácilmente seleccionado por el entendido en la técnica. Los disolventes ejemplares incluyen los disolventes polares a moderadamente polares o los disolventes de alto punto de ebullición como NN-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona.
En algunas modalidades, el disolvente comprende tolueno.
En algunas modalidades, el disolvente comprende una mezcla de tolueno y agua.
En algunas modalidades, el disolvente comprende una mezcla de partes aproximadamente iguales en peso de tolueno y agua.
La reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) se puede realizar a cualquier temperatura adecuada, fácilmente seleccionada por el entendido en la técnica.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de -10 °C y alrededor de 20 °C.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de -5 °C y alrededor de 15 °C.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de 0 °C y alrededor de 15 °C.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de 5 °C y alrededor de l 5 °C.
Etapa de formación de carbamatos La presente invención además proporciona procesos para preparar compuestos de fórmula (IV): (IV) una de sus formas salinas; donde: Rl se selecciona de alquiloCrC6, arilo y heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxiCi-C6, alquiloCi-C , arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloCrC6 y halógeno; y R2 se selecciona de H, alquiloCrC6 y arilo; donde dicho arilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloC|-C6 y halógeno; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI): (VI) una de sus formas salinas; donde: R7 es un primer grupo saliente; con un compuesto de fórmula (VII): (VII) para formar un compuesto de fórmula (IV) o una de sus formas salinas.
En algunas modalidades, R' es arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxiCrC6, alquiloC|-C6, arilo, haloalcoxiCrC6, haloalquiloCpCé y halógeno.
En algunas modalidades, R1 es arilo opcionalmente sustituido con F o Cl.
En algunas modalidades, R1 es 4-clorofenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloCrC6 y halógeno.
En algunas modalidades, R2 es fenilo.
En algunas modalidades, R7 es halógeno.
En algunas modalidades, R7 es cloro.
En algunas modalidades, R7 es heteroarilo.
En algunas modalidades, R7 es benzotriazol-l -ilo.
En algunas modalidades, R7 es imidazol-l -ilo.
En algunas modalidades, R1 es 4-clorofenilo; R2 es fenilo; y R7 es imidazol-l-ilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-fluorofenilo; R2 es fenilo; y R7 es imidazol-l-ilo.
La reacción de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) opcionalmente se puede realizar en presencia de cualquier disolvente adecuado, fácilmente seleccionado por un entendido en la técnica. Los disolventes ejemplares incluyen disolventes polares a moderadamente polares o disolventes de alto punto de ebullición como NJtf-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona.
En algunas modalidades, el disolvente comprende acetonitrilo.
La reacción de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada, fácilmente seleccionada por el entendido en la técnica.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de 35 °C y alrededor de 105 °C.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una .temperatura entre alrededor de 45 °C y alrededor de 95 °C.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de 55 °C y alrededor de 85 °C.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de 65 °C y alrededor de 70 °C.
La reacción de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) opcionalmente se puede realizar in situ después de la reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IX) en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula (VI) sin purificación sustancial del compuesto de fórmula (VI).
Etapa de acilación La presente invención además proporciona procesos para preparar compuestos de fórmula (VI): O I R2 (VI) una de sus formas salinas; donde: R1 se selecciona de alquiloC| -C6, arilo y heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcox¡CrC6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiCpCe, haloalquiloCi-C6 y halógeno; y R2 se selecciona de H, alquiloC|-C6 y arilo; donde dicho arilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloCrC6 y halógeno; y R7 es un primer grupo saliente; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII): NH I R2 ( IH) una de sus formas salinas; con un compuesto de fórmula (IX): O ü R^R (IX) donde: R8 es un segundo grupo saliente; para formar un compuesto de fórmula (VI) o una de sus formas salinas.
En algunas modalidades, R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxiCrC6, alquiloCi-C6, arilo, haloalcoxiC C6, haloalquiloCrC6 y halógeno. En algunas modalidades, R1 es arilo, opcionalmente sustituido con F o Cl.
En algunas modalidades, R1 es 4-clorofenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloCrC6 y halógeno.
En algunas modalidades, R2 es fenilo.
En algunas modalidades, R7 y R8 son ambos halógenos.
En algunas modalidades, R7 y R8 son ambos cloro.
En algunas modalidades, R7 y R8 son ambos heteroarilo.
En algunas modalidades, R7 y R8 son ambos benzotriazol-l-ilo.
En algunas modalidades, R7 y R8 son ambos imidazol-l-ilo.
En algunas modalidades, R1 es 4-clorofenilo; R2 es fenilo; y R7 y R8 son ambos imidazol-l-ilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-fluorofenilo; R2 es fenilo; y R7 y Rs son ambos imidazol-l-ilo.
La reacción de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) puede llevarse opcionalmente a cabo en presencia de cualquier disolvente adecuado, fácilmente seleccionado por el entendido en la técnica. Los disolventes ejemplares polares a moderadamente polares o disolventes de alto punto de ebullición como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrilo, propionitrilo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona.
En algunas modalidades, el disolvente comprende acetonitrilo.
Se puede llevar a cabo la reacción de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) a cualquier temperatura adecuada fácilmente seleccionada por el entendido en la técnica.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de 35 °C y alrededor de 105 °C.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de 45 °C y alrededor de 95 °C.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de 55 °C y alrededor de 85 °C.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de 65 °C y alrededor de 70 °C.
Formación de sales La presente invención además proporciona procesos para preparar sales de los compuestos de fórmula (II): (?) y solvatos e hidratos de estos; que comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un reactivo formador de sales para formar una sal de un compuesto de fórmula (II).
En algunas modalidades, R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxiCrC6, alquiloCi-C6, arilo, haloalcoxiCi-Ce, haloalquiloCi-C6 y halógeno.
En algunas modalidades, R1 es arilo opcionalmente sustituido con F o Cl.
En algunas modalidades, R1 es 4-clorofenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloCi-C6 y halógeno.
En algunas modalidades, R2 es fenilo.
En algunas modalidades, R1 es 4-clorofenilo y R2 es fenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-fluorofenilo y R2 es fenilo.
En algunas modalidades, el reactivo formador de sales es un hidróxido de metal álcalino.
En algunas modalidades, el reactivo formador de sales es un hidróxido de sodio.
La reacción de un compuesto de fórmula (II) con un reactivo formador de sales para formar una sal de un compuesto de fórmula (II) opcionalmente se puede realizar en presencia de cualquier disolvente adecuado, fácilmente seleccionado por el entendido en la técnica.
En algunas modalidades, el disolvente comprende un alcohol como etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y similares.
En algunas modalidades, el disolvente comprende isopropanol.
En algunas modalidades, el disolvente comprende una mezcla de isopropanol y agua.
Se puede llevar a cabo la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un reactivo formador de sales para..formar una sal de un compuesto de fórmula (II) a cualquier temperatura adecuada, fácilmente seleccionada por el entendido en la técnica.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de 10 °C y alrededor de 70 °C.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de 20 °C y alrededor de 60 °C.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura entre alrededor de 30 °C y alrededor de 50 °C.
En algunas modalidades, se lleva a cabo la reacción a una temperatura de alrededor 40 °C.
Sales farmacéuticamente aceptables Algunas modalidades de la presente invención se refieren a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (II): (II) En algunas modalidades, R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxiCi-C6, alquiloCrC6, arilo, haloalcox¡C|-C6, haloalquiloCi-C6 y halógeno.
En algunas modalidades, R' es arilo, opcionalmente sustituido con F o Cl.
En algunas modalidades, R' es 4-clorofenilo.
En algunas modalidades, R' es 3-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloCrC6 y halógeno.
E algunas modalidades, R2 es fenilo.
En algunas modalidades, R1 es 4-clorofenilo y R2 es fenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-fluorofenilo y R2 es fenilo.
En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable tiene una pureza del 80% o superior.
En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable tiene una pureza del 90% o superior.
En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable tiene una pureza del 95% o superior.
En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable tiene una pureza del 99% o superior.
En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable tiene una pureza del 99,5% o superior.
En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (II) y un compuesto de fórmula (II) en una relación de alrededor de 4: 1 o superior.
En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (II) y un compuesto de fórmula (II) en una relación de alrededor de 9: 1 o superior.
En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (II) y un compuesto de fórmula (II) en una relación de alrededor de 19: 1 o superior.
En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (II) y un compuesto de fórmula (II) en una relación de alrededor de 99: 1 o superior.
En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio.
Intermediarios La presente invención además proporciona intermediarios que son útiles para la preparación de compuestos de fórmula (II) y sus sales.
Algunas modalidades se refieren a los compuestos de fórmula (III) o una de sus formas salinas: (III) En algunas modalidades, R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxiCi-C6, alquiloCpCé, arilo, haloalcoxiCi-Có, haloalquiloC |-C6 y halógeno.
En algunas modalidades, R' es arilo, opcionalmente sustituido con F o Cl.
En algunas modalidades, R' es 4-clorofenilo.
En algunas modalidades, R' es 3-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloCi-Có y halógeno.
En algunas modalidades, R2 es fenilo.
En algunas modalidades, R5 es ter- butilo.
En algunas modalidades, R' es 4-clorofenilo; R2 es fenilo; y R5 es fór-butilo.
En algunas modalidades, R' es 3-fluorofenilo; R2 es fenilo; y R5 es íer-butilo.
Algunas modalidades se refieren a compuestos de fórmula (IV) o una de sus formas salinas: (IV) En algunas modalidades, R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxiCi-C6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloC rC6 y halógeno.
En algunas modalidades, R' es arilo, opcionalmente sustituido con F o Cl.
En algunas modalidades, R' es 4-clorofenilo.
En algunas modalidades, R' es 3-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloC C6 y halógeno.
En algunas modalidades, R2 es fenilo.
En algunas modalidades, R1 es 4-cloro fenilo; R2 es fenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-fluorofenilo; R2 es fenilo.
Algunas modalidades se refieren a compuestos de fórmula (VI) o una de sus formas salinas: O i R2 (VI) En algunas modalidades, R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxiCpCe, alquiloC C6, arilo, haloalcoxiCpCe, haloalquiloCi-Cé y halógeno.
En algunas modalidades, R' es arilo opcionalmente sustituido con F o Cl.
En algunas modalidades, R1 es 4-clorofenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloC i-Ce y halógeno.
En algunas modalidades, R2 es fenilo.
En algunas modalidades, R7 es halógeno.
En algunas modalidades, R7 es cloro.
En algunas modalidades, R7 es heteroarilo.
En algunas modalidades, R7 es benzotriazol-l -ilo.
En algunas modalidades, R7 es imidazol-l -ilo.
En algunas modalidades, R1 es 4-clorofenilo; R2 es fenilo; y R7 es imidazol-l-ilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-fluorofenilo; R2 es fenilo; y R7 es imidazol-l -ilo.
Promedicamentos de la presente invención Los compuestos de fórmula (la) pueden administrarse como un profármaco que se descompone en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de fórmula (la). Los promedicamentos de la presente invención pueden emplear cualquier estrategia de profármaco conocida en la técnica. Se puede utilizar un profármaco para alterar o mejorar el perfil físico y/o farmacocinético del compuesto original y este puede formarse cuando el compuesto original contiene un grupo o sustituyente adecuado que puede ser el punto de partida para la formación de un profármaco. Los ejemplos de promedicamentos incluyen las amidas hidrolizables invivo de un compuesto de fórmula (la) o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (X) útiles como promedicamentos para la administración de compuestos de fórmula (la): donde: R' y R2 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquiloC C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCrC6, arilo y heteroarilo son cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de aIcoxiCrC6, alquiIoCrC6, arilo, haloalcoxiCpQ, haloalquiloCi-Q y halógeno; X es O o NR3; R3 se selecciona de H y alquiloC C<¡; y R9 es un radical derivado de cualquier aminoácido natural o no natural, según la pérdida de un átomo de hidrógeno del grupo oamino de dicho aminoácido natural o no natural; o -NHCH2CH2S03H.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (Xa) útiles como promedicamentos para la administración de compuestos de fórmula (la): (Xa) R' y R2 son cada uno independientemente seleccionados de H, alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCi-C6) arilo y heteroarilo son cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxiCrC6, alquiloCi-C6, arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloCi-Q y halógeno; R1C se selecciona de H y carboxilo; y R11 se selecciona de H y alquiloC|-C6; donde el alquiloCpQ se sustituye opcionalmente con 4-hidroxifenilo, amino, carboxamida, carboxilo, guanidino, hidroxilo, imidazolilo, indolilo, metiltio, fenilo, pirrolidinilo, sulfo y tiol.
En algunas modalidades, R1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxiCrC6, alquiloC rC6, arilo, haloalcoxiC|-C6, haloalquiloCrC6 y halógeno.
En algunas modalidades, R1 es arilo opcionalmente sustituido con F o Cl.
En algunas modalidades, R1 es 4-clorofenilo.
En algunas modalidades, R1 es 3-fluorofenilo.
En algunas modalidades, R2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquiloCrC6 y halógeno.
En algunas modalidades, R2 es fenilo.
En algunas modalidades, R10 es H y R" es -CH2S03H.
En algunas modalidades, R10 es carboxilo y R" es H.
En algunas modalidades, R1 es 4-clorofenilo, R2 es fenilo, R10 es H y R1 1 es -CH2SO3H.
En algunas modalidades, R1 es 4-clorofenilo, R2 es fenilo, R10 es carboxilo y Ru es H.
En algunas modalidades: R1 es 3-fluorofenilo; R2 es fenilo; R10 es H y R" es -CH2S03H. En algunas modalidades: R1 es 3-fluorofenilo; R2 es fenilo; R10 es carboxilo y R1 1 es H.
Se describen ciertos promedicamentos de los compuestos de la presente invención en los ejemplos 1.112, 1.113 y 9 a 1 1.
Otras utilidades Otro objeto de la presente invención se relaciona con los compuestos radiomarcados de la presente invención que serían útiles no sólo en la formación de radioimágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantifícar el receptor de PGI2 en las muestras de tejidos, inclusive el humano, y para identificar los ligandos del receptor de PGI2 mediante la inhibición de la unión de un compuesto radiomarcado. Constituye ademas un objeto de esta invención el desarrollo de ensayos de receptores de PGI2 novedosos que comprenden dichos compuestos radiomarcados. - La presente invención abarca los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención. Los compuestos isotópica o radiomarcados son aquellos que son idénticos a los compuestos divulgados aquí, excepto que se reemplazan o sustituyen uno o más átomos con un átomo que tiene una masa atómica o número másico que difiere de la masa o número atómico más comúnmente encontrado en su forma natural. Se pueden incorporar los radionucleidos adecuados a los compuestos de la presente invención inclusive, pero sin limitación, 2H (que también se escribe como D de deuterio), H (que también se escribe como T de tritio), "C, 13C, 1 C, 13N, l5N, ,50, ,70, 180, 18F, 35S, 36C1, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, l23I, 124I, ,25I y 13II. El radionucleido que se incorpora a los compuestos radiomarcados de la presente dependerá de la aplicación específica del compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para los ensayos de marcado y competencia in vitro del receptor de PGI2, serán generalmente más útiles los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, l31I o 35S.
Para las aplicaciones de formación de radioimágenes, serán generalmente más útiles C, F, I, l23I, 124I, l3,1, 75Br, 76Br o 77Br.
Se entiende que "radiomarcado " o "compuesto marcado" es un compuesto de fórmula (la), (Ic), (le), (Ig), (Ii), (Ik), (Im) o (II) que ha incorporado al menos un radionucleido; en algunas modalidades, el radionucleido se selecciona del grupo compuesto por 3H, l4C, l 51 , 3 S y 82Br.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención son útiles para los ensayos de distribución de tejido de compuestos y/o sustratos. En algunas modalidades el radionucleido 3H y/o los isótopos 14C son útiles para estos estudios. Además, la sustitución con isótopos más pesados, como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una estabilidad metabólica superior (por ejemplo, vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos ) y pueden, por tanto, ser preferibles en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención generalmente pueden prepararse mediante los siguientes procedimientos análogos a los divulgados en los dibujos y los ejemplos infra, mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo marcado no isotópicamente. Se plantean infra otros métodos sintéticos que son útiles. Además, se entenderá que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser uno de los isótopos más comunes de dichos átomos o, menos frecuentemente, radioisótopos o isótopos no radiactivos.
Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de la invención y son conocidos en la técnica. Estos métodos sintéticos, por ejemplo, la incorporación de los niveles de actividad de tritio en moléculas diana, son los siguientes: A. Reducción catalítica con gas tritio: este procedimiento normalmente produce productos con una alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados.
B. Reducción con borohidruro de sodio [3H]: este procedimiento es más bien económico y requiere precursores que contengan grupos funcionales reducibles, como aldehidos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
C. Reducción con hidruro aluminio de litio [3H]: este procedimiento ofrece productos con actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles, como aldehidos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
D. Marcado de la exposición al gas de tritio: este procedimiento involucra exponer los precursores que contienen protones intercambiables al gas de tritio en presencia de un catalizador adecuado.
E. N-Metilación con yoduro de metilo [3H]: Este procedimiento se emplea normalmente para preparar productos de O-metilo o N-metilo (3H), tratando los precursores adecuados con yoduro de metilo con una alta actividad específica (3H). Este método permite en general una actividad específica superior, como por ejemplo, alrededor de 70 a 90 Ci/mmol.
Los métodos sintéticos para incorporar los niveles de actividad de 125I en las moléculas diana incluyen: A. Reacciones de Sandmeyer y similares: este procedimiento transforma una arilamina o una heteroari lamina en una sal de diazonio, como una sal de tetrafluoroborato de diazonio y subsiguientemente en un compuesto marcado l 5l utilizando Na125I. Se informó un procedimiento representativo en Zhu, G-D. y colaboradores en J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948.
B. Orto l25yodación de fenoles: este procedimiento permite la incorporación de 125I en la posición orto de un fenol, según lo informado en Collier, T. L. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266.
C. Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo con 125I: este método es generalmente un proceso de dos pasos. El primer paso es la conversión del bromuro de arilo o heteroarilo en el intermedio de trialquilestaño utilizando, por ejemplo, una reacción catalizada por Pd [es decir, Pd(Ph3P)4] o a través de un arilo o heteroaril litio en presencia de un haluro de trialquilestaño o hexaalquildiestaño [por ejemplo, (CH3)3SnSn(CH3)3]. Se informó un procedimiento representativo en Le Bas, M.-D. y colaboradores en J Labelled Compd. Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.
Se puede utilizar un receptor radiomarcado del compuesto PGI2 de fórmula (la) en una prueba tamiz para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, puede evaluarse un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de ensayo) para determinar su capacidad para reducir la unión del "compuesto radiomarcado de fórmula (la)" al receptor de PGI2. De forma acorde, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el "compuesto radiomarcado de fórmula (la)" para unirse al receptor de PGI2 se correlaciona directamente con su afinidad de unión.
Los compuestos marcados de la presente invención se unen al receptor de PGI2. En una realización, el compuesto marcado tiene una CI5o inferior a alrededor de 500 µ?, en otra realización, el compuesto marcado tiene una CI50 inferior a alrededor de 100 µ?, en otra realización eKcompuesto marcado tiene una CI50 inferior a alrededor de 10 µ?, en otra realización aun el compuesto marcado tiene una CI50 inferior a alrededor de 1 µ? y en otra realización aun el inhibidor marcado tiene una CI50 inferior a alrededor de 0,1 µ?.
Otros usos de los receptores y los métodos divulgados resultarán evidentes para los entendidos en la técnica al revisar esta divulgación, entre otras cosas.
Como se reconocerá, no es necesario que se lleven a cabo las etapas de los métodos de la presente invención determinada cantidad de veces ni en un orden particular. Los objetos adicionales, ventajas y características novedosas de esta invención resultarán evidentes para el entendido en la técnica al examinar los siguientes ejemplos que pretenden ser ilustrativos y no limitantes.
Ejemplos Ejemplo 1: Síntesis de los de la presente invención.
Se muestran síntesis ilustradas de los compuestos de la presente invención en las figuras 1 a 6 en las que los símbolos tienen las mismas definiciones que se utilizan en toda esta divulgación.
Además, se ilustran en los siguientes ejemplos los compuestos de la invención y sus síntesis. Se proporcionan los siguientes ejemplos para definir la invención más en profundidad sin que esto implique limitar la invención a los detalles de estos ejemplos. Se nombran los compuestos descritos aquí, supra e infra, de conformidad con CS ChemDraw Ultra Versión 7.0.1, AutoNom versión 2.2, o CS ChemDraw Ultra Versión 9.0.7. En algunos casos, se utilizan nombres comunes y se entenderá que estos serán fácilmente reconocibles por el entendido en la técnica.
Química: los espectros de la resonancia magnética nuclear protónica (? NMR) se registraron en un Bruker Avance-400 equipado con un QNP (Sonda de Núcleo Quad) o a BBI (Banda Ancha Inversa) y gradiente z. Se proporcionan los cambios químicos en partes por millón (ppm) con la señal de disolvente residual utilizada como referencia. Las abreviaturas de NMR se utilizan de la siguiente manera: s = singlete, d = doblete, dd = doblete de dobletes, ddd = doblete de dobletes de dobletes, dt = doblete de tripletes, t = triplete, td = triplete de dobletes, tt = triplete de tripletes, q = cuartete, m = multiplete, bs = singlete amplio, bt = triplete amplio. Se realizaron las irradiaciones de microondas con un Smith Synthesizer™ o un Emrys Optimizer™ (Biotage). Se desarrolló la cromatografía de capa fina (TLC) en gel de sílice 60 F254 (Merck) y se llevó a cabo la cromatografía preparatoria de capa fina (TLC prep.) en placas de 1 mm de gel de sílice P 6F de 60 A (Whatman) y la cromatografía de columna se llevó a cabo en una columna de gel de sílice utilizando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). La evaporación se produjo a presión reducida en un evaporador rotatorio Büchi.
Espec LCMS: bombas de HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; controlador del sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; detector UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuestreador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; espectrómetro de masas: API 150EX con fuente Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2.
Ejemplo 1.1: Preparación de 2-(((l5,45)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclo-hexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
Etapa A: Preparación de ciclohexano-l,4-dicarboxilato de (ls,4,y)-dietilo.
A una solución de ácido (lí,4.s)-ciclohexano-l,4-dicarboxílico (25 g, 145 mmol) en etanol (150 mi) se agregó H2S0 concentrado (98%, 1 mi). La reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc y NaHC03 saturado, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como aceite incoloro (30,5 g). ? NMR(400 MHz, CDC13) d ppm 1,25 (t, J = 7, 14 Hz, 6H), 1,62-1,75 (m, 4H), 1,84-1 ,97 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 2H), 4,13 (q, J = 7,12 Hz, 4H).
Etapa B: Preparación de (ls,4.s)-ciclohexano-l,4-diildimetanol.
A una solución de ciclohexano-l ,4-dicarboxilato de (ls,4s)-dietilo (13,0 g, 56,9 mmol) en THF (500 mi) se agregó en porciones hidruro de aluminio y litio (4,54 g, 120 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 2 h y se desactivó con agua fría, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título como aceite incoloro (8,2 g). 'H NMR(400 MHz, DMSO-úf<j) d ppm 1,25-1,44 (m, 8H), 1,45-1 ,56 (m, 2H), 3,24-3,33 (m, 4H), 4,29 (t, J = 5,31 Hz, 2H).
Etapa C: Preparación de fenilcarbamato de (( 1 j,4j)-4-(Hidroximetil)ciclohexil)metilo.
A una solución de (ls,4j)-ciclohexano-l,4-diildimetanol (3,0 g, 20,80 mmol) en piridina (100 mi) se agregó isocianato de fenilo (2,478 g, 20,80 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como aceite incoloro (2,55 g). LCMS m/z = 264,1 [M+H]+; ? NMR(400 MHz, CDC13) d ppm 1,37-1,61 (m, 8H), 1,63-1,76 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 1H), 3,54 (d, J = 6,95 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 7,20 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 2H).
Etapa D: Preparación de 2-(((ls,4s)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
A una solución de fenilcarbamato de ((lí,4j)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metilo (1 ,55 g, 5,89 mmol) en CH2C12 (100 mi) se agregó diacetoxirhodio (0,15 g, 0,339 mmol) y 2-diazoacetato de ter-butilo (0,837 g, 5,89 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a 0 °C. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como aceite incoloro (1,85 g). LCMS m/z = 378,2 [M+H]+; ? MR(400 MHz, CDC13) d ppm 1,40-1,64 (m, 8H), 1,48 (s, 9H), 1,79-1,95 (m, 2H), 3,42 (d, J= 6,95 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 4,09 (d, J= 7,20 Hz, 2H), 6,63 (s, 1 H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 2H).
Ejemplo 1.2: Preparación de ácido 2-(((l£,4s)-4-(((4-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 24).
A una solución de 2-(((ls,4s)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0, 1 g, 0,265 mmol) en dioxano (2 mi) se agregaron l-yodo-4-metoxibenceno (0,062 g, 0,265 mmol), (lR,2R)-ciclohexano-l,2-diamina (0,030 g, 0,265 mmol), Cul (0,02 g, 0,158 mmol) y 3P04 (0,1 g, 0,471 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se selló en un recipiente de reacción y se calentó a 150 °C bajo irradiación de microondas durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trató con HCl (4,0 N en dioxano, 5 mi) durante 16 h. La mezcla resultante se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa. LCMS m/z = 428,2 [M+H]+; ? NMR(400 MHz, DMSO-¿ 6) d ppm 1,34-1,56 (m, 8H), 1,70-1,88 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,39 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 7,20 Hz, 2H), 4, 1 1 (s, 2H), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 4H), 7,42-7,49 (m, 3H).
Ejemplo 1.3: Preparación de ácido 2-(((lí,4.s)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 25).
A partir de 2-((( l5,45,)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 1 -cloro-4-yodobenceno, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.2. LCMS m/z = 432,1 [M+H]+; ? NMR(400 MHz, DMSO-¿¾ d ppm 1,28-1,53 (m, 8H), 1,60-1,81 (m, 2H), 3,29 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,98 (d, 7 = 6,69 Hz, 2H), 7,24-7,33 (m, 5H), 7,36-7,48 (m, 4H).
Ejemplo 1.4: Preparación de ácido 2-(((1J,4J)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 26).
A partir de 2-(((lí,45)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 1-fluoro-3-yodobenceno, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.2. LCMS m/z = 416,4 [M+H]+; ¾ NMR(400 MHz, DMSO- 6) d ppm 1,28-1,42 (m, 8H), 1,71 (s, 2H), 3,28 (d, J= 7,07 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,99 (d, J= 6,44 Hz, 2H), 7,03-7,1 1 (m, 2H), 7,20-7,33 (m, 4H), 7,37-7,43 (m, 3H).
Ejemplo 1.5: Preparación de ácido 2-(((ls,4í)-4-(((3-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 30).
A partir de 2-(((l5,45)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 1-cloro-3-yodobenceno, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.2. LCMS m/z = 432,1 [M+H]+; ? NMR(400 MHz, DMSO-c¾ d ppm 1,27-1,55 (m, 8H), 1,60-1,87 (m, 2H), 3,29 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,99 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 7,18-7,34 (m, 5H), 7,35-7,48 (m, 4H).
Ejemplo 1.6: Preparación de ácido 2-(((lj,4¿;)-4-((fenil(w- tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 31).
A partir de 2-(((l5,4í)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 1-yodo-3-metilbenceno, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.2. LCMS m/z = 412,2 [M+H]+; ? NMR(400 MHz, DMSO-¿ ¿) d ppm 1,28-1,53 (m, 8H), 1,60-1,76 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,28 (d, J= 6,95 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,00 (d, /= 7,20 Hz, 2H), 7,02-7, 11 (m, 3H), 7,19-7,29 (m, 4H), 7,33-7,39 (m, 2H).
Ejemplo 1.7: Preparación de ácido 2-(((ls,4í)-4-(((2-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 32).
A partir de 2-(((lj,4í)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 1-yodo-2-metoxibenceno, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.2. LCMS m/z = 428,3 [M+H]+; ? NMR(400 MHz, DMSO-4 d ppm 1,34-1,56 (m, 8H), 1,70-1,88 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,40 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 4,1 1 (s, 2H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 4H), 7,42-7,49 (m, 3H).
Ejemplo 1.8: Preparación de ácido 2-(((1Í,4J)-4-(((3- Metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 33).
A partir de 2-(((lí,45)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 1-yodo-3-metoxibenceno, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.2. LCMS m/z = 428,3 [M+H]+; ? NMR(400 MHz, DMSO-ífc) d ppm 1,34-1,56 (m, 8H), 1,71-1,88 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,40 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 4H), 7,43-7,48 (m, 3H).
Ejemplo 1.9: Preparación de ácido 2-(((lí,4s)-4-((fenil(p-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 34).
A partir de 2-(((l5,45)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)c¡clohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 1-yodo-4-metilbenceno, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.2. LCMS m/z = 412,2 [M+H]+; ? NMR(400 MHz, DMSO-<¾) 8 ppm 1,28- 1.53 (tn, 8H), 1,59-1,80 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,38 (d, J= 7,07 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,00 (d, J= 7,20 Hz, 2H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,21-7,30 (m, 4H), 7,32-7,39 (m, 3H).
Ejemplo 1.10: Preparación de ácido 2-((( ,4s)-4-(((4-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 35).
A partir de 2-(((l5,4s)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 1-fluoro-4-yodobenceno, se obtuvo el compuesto del título utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.2. LCMS m/z = 416,3 [M+H]+; ? NMR(400 MHz, DMSO-úfe) d ppm 1,28- 1.54 (m, 8H), 1,60-1,75 (m, 2H), 3,29 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,97 (d, J = 6,69 Hz, 2H), 7,17-7,31 (m, 5H), 7,31-7,41 (m, 4H).
Ejemplo 1.11: Preparación de ácido 2-(((lí,4.s)-4- ((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 7).
Etapa A: Preparación de difenilcarbamato de ((ls,4s)-4-(hidroximetil)cicIohexil)metilo A una solución de (ls,4s)-ciclohexano-l,4-diildimetanol (0,560 g, 3,88 mmol) en piridina (5 mi) se agregó cloruro difenilcarbámico (0,9 g, 3,88 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se vertió en agua. El material orgánico se extrajo con acetato de etilo y se lavó con HCl 1,0 M. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,870 g). LCMS m/z = 340,23 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de ácido 2-(((ls,4s)-4- ((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de difenilcarbamato de ((lj,4j)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metilo (300 mg, 0,884 mmol) y diacetoxirhodio (19,53 mg, 0,044 mmol) en CH2C12 (3 mi), se agregó por goteo a una solución de 2-diazoacetato de ter-butilo (188 mg, 1,326 mmol) en CH2C12 (1 mi) a 0 °C. Después de agitarse durante 1 h a temperatura ambiente, la reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con HC1 (4,0 M en dioxano, 2 mi). Después de agitarse durante 8 h, la reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (198 mg). LCMS m/z = 398,45 [M+H]+; ? NMR (400MHz, DMSO-¿/6) d 1,15-1,40 (m, 8H), 1,50-1,62 (m, 2H), 1,75-1,81 (m, 2H), 3,90-3,92 (d, J = 4,3Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 7,21-7,32 (m, 6H), 7,35-7,39 (m, 4H).
Ejemplo 1.12: Preparación de 2-(((lr,4r)-4-((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio.
A una solución de ácido 2-(((lr,4r)-4-((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)'metoxi)acético (25 mg, 0,063 mmol) en MeOH (1 mi), se agregó metanolato de sodio (0,126 mi, 0,063 mmol) a -10 °C. Después de agitarse durante 30 min, la reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (26,1 mg). LCMS m/z = 398,41 [M+H]+.
Ejemplo 1.13: Preparación de ácido 2-((( lr,4r)-4-(((3-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 14).
Etapa A: Preparación de fenilcarbamato de ((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metilo.
A una solución de (lr,4r)-ciclohexano-l,4-diildimetanol (5 g, 34,7 mmol) en piridina, se agregó isocianato de fenilo (4, 13 g, 34,7 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 5 h, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (4,69 g). LCMS m/z = 264,43 [M+H]+; ? NMR (400MHz, DMSO- d ppm 0,81-1,09 (m, 4H), 1,30-1,39 (m, 1H), 1,51-1,62 (m, 1H), 1,75-1 ,88 (m, 4H), 3,15-3,25 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,82-3,95 (d, J = 6,56 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 5,31 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 9,62 (s, 1H).
Etapa B: Preparación de 2-(((l ,4 )-4-((fenilcarbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato. de ter-butilo: A una solución de fenilcarbamato de ((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metilo (2,5 g, 9,49 mmol) y díacetoxirhodio (0,210 g, 0,475 mmol) en diclorometano (50 mi) se agregó por goteo a una solución de 2-diazoacetato de ter-butilo (1,350 g, 9,49 mmol) en diclorometano (5ml) a 0 °C durante 20 min. Después de agitarse durante 30 min a temperatura ambiente, el sólido se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (3,32 g). LCMS m/z = 378,43 [M+H]+; ? NMR (400MHz, DMSO-í 6) d ppm 0,85-l,08(m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,41-1,62 (m, 2H), \ ÍZ-\M (m, 4H), 3,25 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,92 (d, / = 4,6 Hz, 2H), 6,29 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 9,62 (s, 1H).
Etapa C: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi) metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de 2-((( l r,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acetato de ter-butilo (0,2 g, 0,530 mmol) en dioxano (95 mi) se agregaron l-bromo-3-metoxibenceno (0,099 g, 0,530 mmol), (lR,2R)-ciclohexano-l,2-diamina (0,012 g, 0, 106 mmol), yoduro de cobre(I) (10,09 mg, 0,053 mmol) y K3P04 (0,225 g, 1,060 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se irradió bajo microondas durante 4 h a 150 °C. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con HC1 (4,0 M en dioxano, 5 mi). Después de agitarse durante 10 h, la reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (0,123 g). LCMS m/z = 428,52 [M+H]+; 'H NMR (400MHz, DMSO-í¾ d ppm 0,85-1,90 (m, 4H), 1,35-1,50 (s, 2H), 1,51-1,72 (m, 4H), 3,25 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (d, J - 6,1 Hz, 2H), 6,81-6,89 (m, 3H), 7,21-7,45 (m, 6H).
Ejemplo 1.14: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((l-metil-3,3-difenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 4).
Etapa A: Preparación de l-(((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metil)-l-metil-3,3-difenilurea. A una solución de ((lr,4r)-4-((metilamino)metil)ciclohexil)metanol (0,339 g, 2,158 mmol) en piridina (3 mi) se agregó cloruro difenilcarbámico (0,5 g, 2,158 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se sometió a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. El material orgánico se extrajo y se lavó con HCl 10 M. El extracto se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,685 g). LCMS m/z = 353, 16 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((l-metil-3,3-difenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una solución de l-(((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metil)-l-metil-3,3-difenilurea (0,1 g, 0,284 mmol) en CH2C12 (5 mi), se agregó dímero de acetato de rodio (II) (6,27 mg, 0,014 mmol) seguido de 2-diazoacetato de ter-butilo (0,040 g, 0,284 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con HCl 4,0 M en dioxano y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (58 mg). LCMS m/z = 411,32 [M+H]+; ? NMR (400MHz, DMSO-c¾ d ppm 1,35-1 ,41 (m, 2H), 1,81-1,92 (m, 1H), 2,21-2,51 (m, 4H), 2,62-2,86 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 4,62 (s, 3H), 7,15-7,38 (m, 10H).
Ejemplo 1.15: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4- ((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 5).
A partir de (lr,4r)-ciclohexano-l, 4-diildimetanol, el compuesto del título se obtuvo utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.11. LCMS m/z = 398,10 [M+H]+; ? NMR (400MHz, DMSO-¿¾ d 1,10-1,42 (m, 8H), 1,53-1,60 (m, 2H), 1,70-1,87 (m, 2H), 3,91-3,93 (d, J= 4,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 7,20-7,31 (m, 6H), 7,30-7,50 (m, 4H).
Ejemplo 1.16: Preparación de ácido 2-((( 1S,4J)-4-((3,3-difenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 9) Etapa A: Preparación de ( ,4s)-ciclohexano- 1 , 4-diildimetanol A una mezcla de ácido (ls,4.s)-ciclohexano-l,4-dicarboxílico (4 g, 23,23 mmol) en THF (30 mi) se agregó por goteo hidruro de aluminio y litio (1 M, 93 mi, 93 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con EtOAc (3 x 40 mi) y se secó sobre MgS04 anhidro. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajó presión reducida para proporcionar el compuesto del título como aceite incoloro (3,3 g). ? NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1,6-1,38 (m, 8H), 1,70 (m, 2H), 3,56 (d, J = 4 Hz, 4H).
Etapa B: Preparación de 2-(((l5,4j)-4-(Hidroximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo A una mezcla de (ls,4s)-ciclohexano-l, 4-diildimetanol (1,0 g, 6,93 mmol) y dímero de acetato de rodio (II) (0,184 g, 0,416 mmol) en DCM (10 mi) se agregó por goteo 2-diazoacetato de ter-butilo (1,281 g, 9,01 mmol) a temperatura ambiente durante un periodo de 1 h. La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como aceite amarillo claro (0,89 g). ? NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1,42 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,54 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 3,43 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,55 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,94 (s, 2H).
Etapa C: Preparación de 2-(((l5,4i)-4-((metilsulfoniloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo A una mezcla de 2-(((ls,4s)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0,87 g, 3,37 mmol) y trietilamina (1,408 mi, 10,10 mmol) en DCM (10 mi) se agregó cloruro de metanosulfonilo (0,579 g, 5,05 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 mi) y se secó sobre MgS04 anhidro. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como aceite amarillo claro (1, 1 g).
Etapa D: Preparación de 2-(((l s,4s)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo Una mezcla de 2-(((l5,45)-4-((metilsulfoniloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (0,25 g, 0,743 mmol) y azida de sodio (0,097 g, 1,486 mmol) en DMF (5 mi) se agitó durante 48 h. La reacción se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (5,00 mi) y se agregó Pd/C (3,95 mg, 0,037 mmol). La mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 durante la noche. La mezcla se filtró a través de una columna de celite y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como aceite amarillo (0,164 g) sin purificación adicional. LCMS m/z = 258,2 [M+H]+.
Etapa E: Preparación de ácido 2-(((l.s,4.s)-4-((3,3- Difenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A una mezcla de 2-(((ls,4s)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (50 mg, 0,194 mmol) en THF (5 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (65,4 mg, 0,583 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 10 min, se agregó cloruro difenilcarbámico (45,0 mg, 0, 194 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con agua y la mezcla se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (6 mg). LCMS m/z = 397,2 [M+H]+; 'H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,93 (m, 4H), 1,44 (m, 1 H), 1,58 (m, 1H), 1,74 (d, J = l l Hz, 2H), 1,83 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,59 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, JX = J2 = 7,2 Hz, 2H), 7,26 (m, 4H), 7,35 (m, 4H).
Ejemplo 1.17: Preparación de ácido 2-((( lr,4r)-4-((3-benzhidril-3-metilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 48).
Una solución de N-metil-1, 1-difenilmetanamina (25 mg, 0,127 mmol), trifosgeno (41,4 mg, 0, 139 mmol), trietilamina (0,088 mi, 0,634 mmol) en DCM (5 mi) se sometió a reflujo a 40 °C durante 3 h. Se agregó 2-(((lr,4 )-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (48,9 mg, 0,190 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche, se desactivó con H20 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (7,6 mg). LCMS m/z = 425,2 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 0,82-1,02 (m, 4H), 1,41 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,70 (d, J = 10,36 Hz, 2H), 1,80 (d, J = 10,36 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 3, 11 (t, J = 5,68 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,53 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,07 Hz, 4H), 7,27-7,38 (m, 6H).
Ejemplo 1.18: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((2,3-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 51).
Etapa A: Preparación de 2,3-difluoro-N-fenilanilina.
Una mezcla de l-bromo-2,3-difluorobenceno (0,232 mi, 2,073 mmol), anilina (0,208 mi, 2,280 mmol), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,104 mmol), BINAP (194 mg, 0,311 mmol), ter-butóxido de sodio (299 mg, 3, 1 1 mmol) y tolueno (3 mi) en un recipiente sellado bajo argón se calentó en un baño de aceite a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón claro (411 mg). LCMS miz = 206,1 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, Metanol-c/,) d ppm 6,53-6,64 (m, 1H), 6,80-6,88 (m, 2H), 6,88-6,95 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,1 1-7, 19 (m, 2H).
Etapa B: Preparación de cloruro 2,3-difluorofenü(fenil)carbámico.
Se disolvieron 2,3-difIuoro-N-fenilanilina (100 mg, 0,487 mmol) y trifosgeno (159 mg, 0,536 mmol) en CH2C12 (1 mi). La solución se enfrió en un baño de hielo y se agregó lentamente piridina (79 uL, 0,975 mmol). Una vez finalizada la reacción, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después se enfrió en un baño de hielo y se inactivó mediante la adición lenta de H20 (1 mi). La mezcla de reacción se extrajo con H20 (5 mi) y CH2C12 (5 mi). La capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2C12 (5 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con H20 (10 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón claro (1 14,7 mg).
Etapa C: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((2,3-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético. ·'·.·' Se disolvieron cloruro 2,3-difluorofenil(fenil)carbámico (50 mg, 0,187 mmol) y 2-(((lr,4r)-4-(hidroxirnetil) ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (48,3 mg, 0, 187 mmol) en piridina (1 mi). La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante la noche. El solvente se eliminó de la mezcla y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un aceite, que se volvió a disolver en HCl (4 M en dioxano) (500 uL, 1,999 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (12,3 mg). LCMS m/z = 434,2 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, MetanoW,) d ppm 0,78-0,94 (m, 4H), 1,32-1 ,49 (m, 2H), 1,51-1,62 (m, 2H), 1,63-1,77 (m, J = 7,33 Hz, 2H), 3,20-3,22 (m, 2H), 3,89 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 6,99-7,10 (m, 2H), 7,11 -7,22 (m, 4H), 7,22-7,31 (m, 2H).
Ejemplo 1.19: Preparación de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio.
Etapa A: Preparación de cloruro 4-clorofenil(fenil)carbámico.
A partir de 4-cloro-N-fenilanilina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.18, Etapa B, se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo claro. ? NMR (400 MHz, DMSO-¿ ¿) d ppm 7,31-7,81 (m, 9H).
Etapa B: Preparación de 4-clorofenil(fenil)carbamato de ((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metilo.
Se disolvieron cloruro 4-clorofenil(fenil)carbámico (12,34 g, 46,4 mmol) y (lr,4r)-ciclohexano-l,4-diildimetanol (6,69 g, 46,4 mmol) en piridina (50 mi, 618 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El residuo se volvió a suspender en Et20 EtOAc (50:50), se filtró y se lavó con EtOAc y Et20. El filtrado se extrajo con HC1 1 M (200 mi) y EtOAc (200 mi). La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (100 mi). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con H20 (200 mi), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido color rosado suave (10,4 g). LCMS m/z = 374, 1 [M+H]+; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-t¾ 5 ppm 0,73-0,92 (m, 4H), 1,13-1 ,27 (m, 1H), 1,36-1,50 (m, 1H), 1,53-1,62 (m, 2H), 1,62-1,73 (m, 2H), 3,17 (d, J = 6,19 Hz, 2H), 3,89 (d, J= 6,06 Hz, 2H), 4,29 (bs, 1H), 7,23-7,32 (m, 5H), 7,34-7,45 (m, 4H).
Etapa C: Preparación de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
Se disolvió 4-clorofenil(fenil)carbamato de ((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metilo (8,9 g, 23,80 mmol) en CH2C12 (30 mi). Se agregó diacetoxirhodio (0,526 g, 1,190 mmol) y la reacción se enfrió en un baño de hielo. Se agregó lentamente 2-diazoacetato de ter-butilo (3,63 ml, 26,2 mmol), previamente disuelto en CH2C12 (10 ml), a la reacción mediante un embudo de adición. La reacción se agitó en un baño de hielo durante 1 h, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h adicional. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (8,8g). LCMS m/z = 432,6 [M - grupo ter-butilo + H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-¿/6) d ppm 0,77-0,95 (m, 4H), 1,33-1,50 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,52-1,62 (m, 2H), 1,63-1,75 (m, 2H), 3,22 (d, J= 6,32 Hz, 2H), 3,83-3,93 (m, 4H), 7,23-7,32 (m, 5H), 7,35-7,44 (m, 4H).
Etapa D: Preparación de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio.
Se disolvió 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metiI) ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (8,8 g, 18,03 mmol) en HC1 (4 M en dioxano, 100 ml, 400 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite se extrajo con H20 (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (1Ó0 ml). La capa orgánica combinada se lavó con H20 (150 ml), se secó y se concentró para proporcionar un aceite amarillo claro. El aceite se disolvió en una cantidad mínima de MeOH (10-20 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOH (1 M, 27,0 ml, 27,0 mmol), agitándose. Se formó un precipitado sólido blanco. La mezcla se diluyó con H20 (20 ml). El sólido se filtró y se lavó con H20 fría (20 ml). El sólido se secó en un horno de vacío (60 °C durante la noche) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (7,7 g). LCMS m/z = 432,5 [M+H]+; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-Í/Ú) d ppm 0,73-0,93 (m, 4H), 1,28-1,40 (bs, 1H), 1,40-1 ,50 (bs, 1H), 1,50-1,61 (m, 2H), 1,63-1,77 (m, 2H), 3,16 (d, J= 6,57 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,89 (d, J= 6,06 Hz, 2H), 7,23-7,32 (m, 5H), 7,35-7,44 (m, 4H).
Ejemplo 1.20: Preparación de 2-(((lr,4r)-4-(((4- o 198 fluorofen¡l)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio.
A partir de 4-fluoro-N-fenilanilina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.19, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 416,4 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-úftí) d ppm 0,72-0,94 (m, 4H), 1,28-1,39 (m, 1H), 1,39-1,49 (m, 1H), 1,50-1,61 (m, 2H), 1,62-1,76 (m, 2H), 3,15 (d, J= 6,44 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,88 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 7,16-7,41 (m, 9H).
Ejemplo 1.21: Preparación de ácido 2-((( lr,4r)-4-(((4-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 21).
Se agregaron 2-(((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (50,0 mg, 0, 132 mmol), yoduro de cobre(I) (12,61 mg, 0,066 mmol), K3P04 (56,2 mg, 0,265 mmol), yoduro de 4-metoxifenilo (31,0 mg, 0,132 mmol) y dioxano (1,6 mi) a un recipiente. La reacción se calentó bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 4-5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de MgS04. El solvente se evaporó y el aceite resultante se volvió a disolver en HC1 (4 M en dioxano, 497· uL, 1,987 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (12,2 mg). LCMS m/z = 428,4 [M+H]+.
Ejemplo 1.22: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 22).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-cloro-4-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 432,5 [M+H]+.
Ejemplo 1.23: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 23).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-fluoro-3-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 416,5 [M+H]+.
Ejemplo 1.24: Preparación de ácido 2-((( lr,4r)-4-((fenil(m-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 27).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-yodo-3-metilbenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 412,2 [M+H]+.
Ejemplo 1.25: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 28).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-cloro-3-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 432,6 [M+H]+.
Ejemplo 1.26: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-cloro-3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 36).
A partir de 2-(((lr,4A-)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-cloro-2-fluoro-4-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 450,1 [?+?]+; ? NMR (400 MHz, MetanoW,,) d ppm 0,69-0,91 (m, 4H), 1,08-1,31 (m, 1H), 1,32-1,48 (m, 1H), 1,48-1 ,64 (m, 2H), 1,64-1,81 (m, 2H), 3,17 (d, J= 6,57 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,87 (d, J= 6,06 Hz, 2H), 6,94 (ddd, J = 8,75, 2,43, 1,20 Hz, 1H), 7, 14-7,24 (m, 4H), 7,27-7,34 (m, 3H).
Ejemplo 1.27: Preparación de ácido 2-(((lr,4 )-4-(((3-cloro-4-fluorofenil)(fenil)carbarnoiloxi)rnetil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 37).
A partir de 2-((( l ,4r)-4-((fenilcarbamoiIoxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-cloro-l-fluoro-4-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 450,2 [M+H]+.
Ejemplo 1.28: Preparación de ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((3-fluoro-4-metilfenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 38).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-fluoro-4-yodo-l-metilbenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 430,2 [M+H]+.
Ejemplo 1.29: Preparación de ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((3,5-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 39).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l,3-difluoro-5-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 434,3 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, Metanol-dy) d ppm 0,85-1,02 (m, 4H), 1,46-1,58 (m, 2H), 1,59-1,70 (m, 2H), 1,79-1,87 (m, 2H), 3,28 (d, J= 6,44 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,99 (d, J= 6,19 Hz, 2H), 6,79 (tt, /= 9,02, 2,23 Hz, 1H), 6,88-6,95 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,33-7,41 (m, 1H), 7,41-7,50 (m, 2H).
Ejemplo 1.30: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3,4-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 40).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 1 ,2-difluoro-4-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 434,5 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, MetanoW,) d ppm 0,93-1,1 1 (m, 4H), 1,52-1,68 (m, 2H), 1,67-1,81 (m, 2H), 1,84-1 ,98 (m, 2H), 3,36 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,05 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,27-7,42 (m, 5H), 7,45-7,53 (m, 2H).
Ejemplo 1.31: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 41).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-fluoro-4-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 416,5 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, MetanoW,) d ppm 0,79-1,08 (m, 4H), 1,45-1,60 (m, 2H), 1,61-1,73 (m, 2H), 1,77-1,89 (m, 2H), 3,29 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,97 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 7,07-7,14 (m, 2H), 7,21-7,34 (m, 5H), 7,35-7,41 (m, 2H).
Ejemplo 1.32: Preparación de ácido 2-((( 1 r,4r)-4-((fenil(p-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 42).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l -yodo-4-metilbenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 412,2 [M+H]+.
Ejemplo 1.33: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((fenil(piridin-3- ¡I)carbamoiIoxi)metil)cicIohexil)metoxi)acético (Compuesto 49).
A partir de 2-(((l /",4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 3-yodopiridina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el 5 compuesto del título como un sólido blanco. LCMS miz = 399,2 [M+H]+; ¾ NMR (400 MHz, CDClj) d ppm 0,67-0,91 (m, 4H), 1,31-1,47 (m, 2H), 1,47-1,58 (m, 2H), 1,62-1,76 (m, 2H), 3,21- 3,27 (m, 2H), 3,93 (d, J= 6,06 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 7, 12 (d, J= 7,58 Hz, 2H), 7,26-7,45 (m, 3H), 7,56 (dd, J= 7,96, 5,43 Hz, 1H), 8, 13 (d, / = 8,08 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 4,29 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H). 10 Ejemplo 1.34: Preparación de ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((5-metiltiofen-2- il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 50).
A partir de 2-(((l/-,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-yodo-5-metiltiofeno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m z = 418,4 [M+H]+. Í5 Ejemplo 1.35: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((6-fluoropiridin-3- il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 84).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-fluoro-5-yodopiridina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se 0 obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS miz = 417,6 [M+H]+.
Ejemplo 1.36: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((fenil(pirazin-2- il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 85).
A partir de 2-((( lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y la 2-yodopirazina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 400,2 [M+H]+.
Ejemplo 1.37: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-etoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 88).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metiI)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-etoxi-4-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 442, 1 [M+H]+.
Ejemplo 1.38: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((2-fluoropiridin-4-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 89).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-fluoro-4-yodopiridina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 417,6 [M+H]+.
Ejemplo 1.39: Preparación de ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((5-metoxipiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 90).
A partir de 2-(((lA*,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 3-yodo-5-metoxipiridina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 429,4 [M+H]+.
Ejemplo 1.40: Preparación de ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((5-fluoropiridin-2-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 91 ).
A partir de 2-((( lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 5-fluoro-2-yodopiridina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 417,6 [M+H]+.
Ejemplo 1.41: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((fenil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 92).
A partir de 2-((( lr,4r)-4-((fenilcarbamoiIoxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-yodo-5-(trifluorometiI)piridina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 467,5 [M+H]+.
Ejemplo 1.42: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((5-metilpiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 93).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 3-yodo-5-metilpiridina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 413,2 [M+H]+.
Ejemplo 1.43: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((5-cloropiridin-2-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 94).
A partir de 2-((( l ,4r)-4-((fentlcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 5-cloro-2-yodopiridina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS miz = 433,3 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-£¾ d ppm 0,77-0,95 (m, 4H), 1,32-1,41 (m, IH), 1,41-1,50 (m, IH), 1,51-1,61 (m, 2H), 1,63-1,75 (m, 2H), 3,22 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 7,21-7,32 (m, 3H), 7,36-7,44 (m, 2H), 7,70-7,75 (m, IH), 7,97-8,02 (m, IH), 8,33-8,41 (m, IH), 12,52 (bs, IH).
Ejemplo 1.44: Preparación de ácido 2-((( lr,4r)-4-(((5-fluoropiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 95).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 5-fluoro-3-yodopiridina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 417,5 [M+H]+.
Ejemplo 1.45: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(4-metoxifenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 55).
Etapa A: Preparación de 2-(((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de tér-butilo.
A una solución de (lr,4r)-ciclohexano-l,4-diildimetanol (5,0 g, 34,7 mmol) en benceno (20 mi) se agregó yoduro de tetrabutilamonio (6,40 g, 17,34 mmol) y NaOH al 50% acuoso (10 mi, 34,7 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó vigorosamente durante 5 min y se agregó 2-bromoacetato de ter-butilo (5,63 mi, 38,1 mmol). La reacción se agitó vigorosamente durante 2 h. La mezcla se extrajo con H20/NaOH (100 mi) y EtOAc/benceno (100 mi). La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (100 mi). La capa orgánica combinada se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (3,96g). LCMS m/z = 259,3 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 0,89-1,06 (m, 4H), 1,47 (s, 9H), 1,55-1,68 (m, 2H), 1,76-1,98 (m, 4H), 3,32 (d, J= 6,57 Hz, 2H), 3,45 (d, J= 6,32 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H).
Etapa B: Preparación de 2-(((lr,4 )-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi) metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
A una solución de 2-(((lr,4r)-4-(hidroximetil) ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (1,0 g, 3,87 mmol) y piridina (0,438 mi, 5,42 mmol) en CH2C12 (10 mi) se agregó isocianato de 3- fluorofenilo (0,480 mi, 4,26 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se calentó a reflujo durante 5 h. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,12 g). LCMS miz = 340,4 [M - ter-butil + H]+; ? NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 0,85-1,04 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,51-1,64 (m, 2H), 1,69-1,87 (m, 4H), 3,26 (d, J= 6,32 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,92 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,68 (dt, J = 8,34, 2,53 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 8,59 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H).
Etapa C: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(4-metoxifenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A partir de l-yodo-4-metoxibenceno y 2-(((lr,4r)-4-((3-fluorofenil-carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 446,5 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, D SO-C&) d ppm 0,86 (t, J = 10,11 Hz, 4H), 1,39 (s, 2H), 1,54-1,62 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 2H), 3,23 (d, J= 6,32 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,89 (d, J= 6,19 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 6,91-6,98 (m, 2H), 6,99-7,07 (m, 2H), 7,17-7,26 (m, 3H), 7,36 (dt, J = 8,18, 6,88 Hz, 1H), 12,52 (bs, 1H).
Ejemplo 1.46: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 56).
A partir de l-cloro-4-yodobenceno y 2-(((lr,4r)-4-((3-fluorofenil-carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 450,2 [M+H]+; 'H NMR (400 MHz, DMSO-úfc) 5 ppm 0,77-0,98 (m, 4H), 1,34-1,42 (m, 1H), 1,42-1,52 (m, 1H), 1,53-1,63 (m, 2H), 1 ,63-1,75 (m, 2H), 3,23 (d, / = 6,44 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 7,04-7,14 (m, 2H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 12,52 (bs, 1H).
Ejemplo 1.47: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 57).
A partir de 1 -fluoro-4-yodobenceno y 2-(((lr,4r)-4-((3-fluorofenil-carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21 , se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 434,4 [M+H]+.
Ejemplo 1.48: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-clorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 58).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-cloro-3-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 450,2 [M+H]+.
Ejemplo 1.49: Preparación de ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((3-fluorofenil)(m-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 59).
A partir de 2-(((l r,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-yodo-3-metilbenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 430,5 [M+H]+.
Ejemplo 1.50: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-cloro-3-fluorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 60).
A partir de 2-(((l ,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 1 -cloro-2-fluoro-4-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 468,5 [M+H]+.
Ejemplo 1.51: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-cloro-4-fluorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 61).
A partir de 2-(((l r,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-cloro-l-fluoro-4-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 468,4 [M+H]+.
Ejemplol.52: Preparación de ácido 2-((( l ,4r)-4-(((3-fluoro-4-metilfenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 62).
A partir de 2-(((lr,4 )-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-fluoro-4-yodo-l-metilbenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (17,4 mg). LCMS m/z = 448,2 [M+H]+.
Ejemplo 1.53: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3,5-difluorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 64).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l,3-difluoro-5-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 452,3 [M+H]+; ? MR (400 MHz, DMSO-¿¿) d ppm 0,77-0,94 (m, 4H), 1,32-1,42 (m, J = 3,41 Hz, 1H), 1,42-1,52 (m, 1H), 1,52-1,60 (m, 2H), 1,64-1,76 (m, 2H), 3,23 (d, J= 6,32 Hz, 2H), 3,92 (d, / = 5,94 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 7,07-7,21 (m, 5H), 7,32 (dt, J = 10,36, 2,27 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 8,18, 6,76 Hz, 1H), 12,53 (bs, 1H).
Ejemplo 1.54: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3,4-difluorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 65).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 1 ,2-difluoro-4-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 452,1 [M+H]+.
Ejemplo 1.55: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((bis(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 66).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-fluoro-3-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z - 434,4 [M+H]+.
Ejemplo 1.56: Preparación de ácido 2-(((l r,4r)-4-(((3-fluorofenil)(3-metox¡fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 67).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-yodo-3-metoxibenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 446,4 [M+H]+.
Ejemplo 1.57: Preparación de ácido 2-((( lr,4r)-4-(((3,5-dimetilfenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 68).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((3-fluorofenilcarbarnoiloxi)rnetil)ciclohexil)rnetoxi)acetato de ter-butilo y l -yodo-3,5-dimetilbenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 444,7 [M+H]+.
Ejemplo 1.58: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(p-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 69).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetáto de ter-butilo y l-yodo-4-metilbenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21 , se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 430,3 [M+H]+.
Ejemplo 1.59: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(6-fluoropiridin-3-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 70).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 5-fluoro-2-yodopiridina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 435,3 [M+H]+.
Ejemplo 1.60: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(5-metiltiofen-2-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 71).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-yodo-5-metiltiofeno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 436,3 [M+H]+.
Ejemplo 1.61: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-etoxifenil)(3- fluorofenil)carbamoiIoxi)metil)ciclohexil)metoxi)acét¡co (Compuesto 72).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-etoxi-4-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 460,5 [M+H]+.
Ejemplo 1.62: Preparación de ácido 2-((( lr,4 )-4-(((3-fluorofenil)(3-(trifluorometoxi)fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 73).
A partir de 2-(((l r,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-yodo-3-(trifluorometoxi)benceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 500,5 [M+H]+.
Experimento 1.63: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(piridin-3-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 74).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de-ter-butilo y 3-yodopiridina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 417,4 [M+H]+.
Experimento 1.64: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(pirazin-2-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 75).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexiI)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-yodopirazina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 418,5 [M+H]+.
Ejemplo 1.65: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 76).
Etapa A: Preparación de 4-fluoro-2-((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)fenilcarbamato de metilo.
Se disolvieron isocianato de 4-fluorofenilo (4,75 g, 34,7 mmol), (lr,4r)-ciclohexano-l,4-diildimetanol (5,0 g, 34,7 mmol) y piridina (3,93 mi, 48,5 mmol) en CH2C12 (30 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4,92 g). LCMS m/z = 282,4 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-ck) 8 ppm 0,81-1,07 (m, 4H), 1,25-1,38 (m, 1H), 1,49-1,64 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 4H), 3,19-3,24 (m, 2H), 3,89 (d, / = 6,57 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 5,31 Hz, 1H), 7,06-7,15 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 8,97, 4,93 Hz, 2H), 9,61 (s, 1H).
Etapa B: Preparación de 2-(((lr,4r)-4-((4-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
A una solución de metil 4-fluoro-2-(( 1 r,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)fenilcarbamato (2,0 g, 7,1 1 mmol) y dímero de acetato de rodio (II) (0,157 g, 0,355 mmol) en CH2C12 (10 mi) se agregó lentamente 2-diazoacetato de ter-butilo (1,084 mi, 7,82 mmol) previamente disuelto en CH2C12 (5 mi) mediante un embudo de adición a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (1,9 g). LCMS m/z = 340,4 [M - ter-butil + H]+, 396,2 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-c¾ d ppm 0,97 (d, / = 10,36 Hz, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,44-1,53 (m, 1H), 1,54-1,64 (m, 1H), 1,72-1 ,82 (m, 4H), 3,26 (d, J= 6,32 Hz, 2H), 3,90 (d, J= 6,57 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 7,06-7,15 (m, 2H), 7,46 (dd, J= 8,84, 4,93 Hz, 2H), 9,61 (s, 1H). i Etapa C: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((4-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato y 1-cloro-4-yodobenceno de ter-butilo, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 450,1 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-<¾) d ppm 0,78-0,94 (m, 4H), 1,33-1,52 (m, J= 29,68 Hz, 2H), 1,53-1,62 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 2H), 3,23 (d, J ~ 6,32 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 7,17-7,27 (m, 2H), 7,27-7,39 (m, 4H), 7,39-7,50 (m, 2H), 12,51 (bs, 1H).
Ejemplo 1.66: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-fluorofenil)(5-metiltiofen-2-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 77).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((4-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y 2-yodo-5-metiltiofeno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 436,4 [M+H]+.
Ejemplo 1.67: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-clorofenil)(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 78).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((4-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-cloro-3-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 450,0 [M+H]+.
Ejemplo 1.68: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-fluorofenil)(piridin-3-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 79).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((4-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato. de ter-butilo y 3-yodopiridina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 417,3 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-í 6) d ppm 0,79-0,94 (m, J = 10,57, 10,57, 10,57 Hz, 4H), 1,31-1 ,43 (m, 1H), 1,42-1,52 (m, 1H), 1,52- 1,63 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 2H), 3,23 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 8,27, 4,86 Hz, 1H), 7,77-7,84 (m, 1H), 8,46 (dd, J= 4,86, 1,45 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2, 15 Hz, 1H).
Ejemplo 1.69: Preparación de ácido 2-((( lr,4/*)-4-(((4-etoxifenil)(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 80).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((4-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-etoxi-4-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 460,3 [M+H] ; H NMR (400 MHz, DMSO-c¾ d ppm 0,79-0,94 (m, 4H), 1,31 (t, J = 6,95 Hz, 3H), 1,34-1 ,50 (m, 2H), 1,51-1,64 (m, 2H), 1,64-1,76 (m, 2H), 3,23 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 6,19 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 4,00 (q, J = 6,95 Hz, 2H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7, 1 1 -7,25 (m, 4H), 7,28-7,36 (m, 2H), 12,53 (s, 1H).
Ejemplo 1.70: Preparación de 2-(((l ,4r)-4-(((4-Fluorofenil)(4- (trifluorometoxi)fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)ácido acético (Compuesto 81).
A partir de 2-(((l r,4r)-4-((4-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-yodo-4-(trifluorometoxi)benceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 500,5 [M+H]+.
Ejemplo 1.71: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-fluorofenil)(7w- tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 82).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((4-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-yodo-3-metilbenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 430,5 [M+H]+.
Ejemplo 1.72: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((Bis(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 83).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-((4-fluorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo y l-fluoro-4-yodobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 434,5 [M+H]+.
Ejemplo 1.73: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4- ((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 29).
Se disolvió 2-((( lr,4r)-4-((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (20,0 mg, 0,053 mmol) en HCl (4 M en dioxano) (397 µ?, 1,590 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (9,2 mg). LCMS m/z = 322,4 [M+H]+.
Ejemplo 1.74: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-Cloro-5-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 46).
A partir de l-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.18, se obtuvo el compuesto del título como un aceite marrón claro. LCMS m/z = 450,2 [M+H]+.
Ejemplo 1.75: Preparación de ácido 2-(((l ,4r)-4-((fenil(piridin-2-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 63).
A partir de N-fenilpiridin-2-amina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.18 (Etapas B y C), se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro. LCMS m/z = 399,2 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-ak) d ppm 0,77-0,93 (m, 4H), 1,32-1,41 (m, 1H), 1,41-1 ,49 (m, J = 3,28 Hz, 1H), 1,50-1,63 (m, J = 7,20 Hz, 2H), 1,62-1,77 (m, J = 7,33 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 7, 19-7,29 (m, 4H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,60 (d, J= 8,21 Hz, 1H), 7,83-7,91 (m, 1H), 8,31-8,38 (m, 1H).
Ejemplo 1.76: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((5-metiltiazol-2-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 97).
Etapa A: Preparación de 2-yodo-5-metHtiazol.
Se disolvió 5-metiltiazol (179 uL, 2,017 mmol) en THF (5 mi). La solución se enfrió un baño seco de hielo/acetona (-70 °C) y se agregó lentamente LDA (1,8 M en heptano/THF/etilbenceno, 1233 xL, 2,219 mmol) mediante una jeringa. La reacción se agitó a -70 °C durante 30 min. Se agregó lentamente yodo (614 mg, 2,420 mmol) previamente disuelto en THF (2 mi) mediante una jeringa. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y se desactivó con H20 (5 mi). La mezcla se extrajo con H20 (20 mi) y EtOAc (20 mi). La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron, concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón claro (61 mg). LCMS m/z = 226,1 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((5-metiltiazol-2-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
A partir de 2-yodo-5-metiltiazol y 2-(((lr,4r)-4- ((fenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.21, se obtuvo el compuesto del título como un aceite marrón claro.
Ejemplo 1.77: Preparación de 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio.
A partir de 3-fluoro-N-fenilanilina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.19, la sal de sodio del compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. LCMS m/z = 416,5 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-c¾ d ppm 0,71-0,93 (ni, 4H), 1,34 (bs, 1H), 1,44 (bs, 1H), 1,54-1,57 (m, 2H), 1,65-1,69 (m, 2H), 3,15 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,90 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 7,02-7,1 1 (m, 2H), 7,22 (dt, J = 10,67, 2,24 Hz, 1H), 7,25-7,33 (m, 3H), 7,34-7,44 (m, 3H).
Ejemplo 1.78: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3,3-difenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 2).
Etapa A: Preparación de 2-(((lr,4r)-4-((ter-butoxi carboni lam i no)meti 1 )ci clohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
Una solución enfriada de ((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metilcarbamato de ter-butilo (2,0 g, 8,22 mmol) en THF (30 mi) se trató con NaH (60% dispersión en aceite mineral, 1,315 g, 32,9 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se agregó 2-bromoacetato de ter-butilo (1,822 mi, 12,33 mmol). La reacción se calentó en el microondas a 60 °C durante 1 h y se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó 2-bromoacetato de ter-butilo adicional (975 ú ), la reacción se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos DCM combinados se lavaron con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,250 g). LCMS m/z = 380,4 [M+Na]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-¿ 6) d ppm 0,78-0,96 (m, 4H), 1,29 (bs, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,66-1,79 (m, 4H), 2,78 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,26 (d, 7 = 6,32 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 6,80 (t, J= 5,68 Hz, 1H).
Etapa B: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acético Se trató 2-((( 1 r,4r)-4-((ter-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (61 mg, 0,171 mmol) con HC1 4,0 M en dioxano (5,00 mi, 165 mmol) a temperatura ambiente durante 1 h, seguido de calentamiento a 60 °C durante 45 min. El solvente se evaporó, el residuo resultante se lavó 3 x con DCM y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (40 mg) sin purificación adicional. LCMS m/z = 202,4 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3,3- Difen¡lureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 2).
Una solución de ácido 2-(((lr,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acético (39,1 mg, 0,194 mmol) en THF (2 mi) se trató con ter-butóxido de potasio (0,583 mi, 0,583 mmol). Se agregó cloruro difenilcarbámico (45 mg, 0,194 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se inactivo con agua. La capa de agua se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa. Se recogieron las fracciones apropiadas. Después de eliminar el solvente, el residuo se disolvió en MeOH (2,0 mi) y se agregó a esta mezcla metóxido de sodio 0,5 M en MeOH (0,388 mi, 0,194 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de eliminar el solvente, el residuo se disolvió en una cantidad mínima de 1 :1 H20/la solución, se congeló y liofilizó para proporcionar el compuesto del título (32 mg). LCMS m/z = 397,3 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-c ) d ppm 0,69-0,87 (m, 4H), 1,25-1,43 (m, 2H), 1,53-1,70 (m, 4H), 2,83 (t, J = 6,19 Hz, 2H), 3,18 (d, J= 6,32 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 5,88 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 7,05-7,14 (m, 6H), 7,28 (t, J = 7,83 Hz, 4H).
Ejemplo 1.79: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-benzhidrilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 1).
Una solución de ácido 2-(((lr,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acético (20,0 mg, 0,099 mmol) en DMF se trató con TEA (0,021 mi, 0,149 mmol) seguido de (isocianatometileno)dibenceno (0,019 mi, 0,099 mmol); la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,0 h. La reacción se detuvo y la mezcla de reacción se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (9,0 mg). LCMS m/z = 411,4 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-ak) d ppm 0,80-0,97 (m, 4H), 1,27 (bs, 1H), 1,47 (bs, 1H), 1,66-1,79 (m, 4H), 2,89 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 5,89 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 5,96 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,21-7,29 (m, 6H), 7,31-7,37 (m, 4H), 12,57 (bs, 1H).
Ejemplo 1.80: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(3-metoxifenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 17).
Etapa A: Preparación de cloruro 3-metoxifenil(fenil)carbámico.
A una solución fría de 3-metoxi-N-fenilanilina (100,0 mg, 0,502 mmol) y piridina (0,102 mi, 1,267 mmol) en DCM (500 mi) se agregó trifosgeno (120,0 mg, 0,406 mmol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente orgánico se evaporó.
El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el compuesto del título (105,0 mg). LCMS m/z = 261,9 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-; d ppm 3,79 (s, 3H), 6,90-7,31 (m, 3H), 7,32-7,52 (m, 4H), 7,52-7,70 (m, 2H).
Etapa B: Preparación de 2-((( lr,4r)-4-((ter-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
Una solución de ((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metilcarbamato de ter-butilo (1,0 g, 4,11 mmol) y acetato de rodio (II) (0,091 g, 0,205 mmol) en diclorometano (10 mi) se agregó por goteo a una solución de 2-diazoacetato de ter-butilo (0,584 g, 4,1 1 mmol) en diclorometano (10 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo con agua, la capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgSC>4 y se concentró. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (571 mg). LCMS m/z = 380,4 [M +Na ; ? NMR (400 MHz, DMSO- 6) d ppm 0,78-0,97 (m, 4H), 1,29 (bs, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,66-1 ,79 (m, 4H), 2,78 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 6,80 (t, J= 5,68 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de 2-(((lr,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo. Se trató 2-(((lr,4r)-4-((ter-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter- butilo (61,0 mg; 0, 171mmol) con HCl (4,0 M en dioxano, 3,0 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título sin purificación adicional. LCMS m/z = 258,4 [M+H]+.
Etapa D: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(3-metoxifenil)-3-'": fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 17).
Se agregaron DCM (1,0 mi) y TEA (0,036 mi, 0,262 mmol ) a 2-(((lr,4r)-4- (aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (25,3 mg, .098 mmol ) en un recipiente de reacción para microondas de 5 mi. La solución se agitó brevemente y se agregó en tres porciones cloruro 3-metoxifenil(fenil)carbámico ( 17,0 mg, 0,065mmol). La solución resultante se calentó bajo irradiación de microondas a 80 °C 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trató con HCl (4,0 M en dioxano, 3 mi) a 60 °C durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (8,0 mg). LCMS miz = 427,4 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-c¾ d ppm 0,68-0,88 (m, 4H), 1,25-1,43 (m, 2H), 1,54-1,70 (m, 4H), 2,83 (t, J = 6,19 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 5,96 (t, / = 5,81 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 7,83, 1,52 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 2,15 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,21, 2,40 Hz, 1H), 7,06-7, 13 (m, 3H), 7,19 (t, J = 8,08 Hz, 1H), 7,27 (t, J= 7,71 Hz, 2H), 12,50 (bs, 1H).
Ejemplo 1.81: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3,3-di-/ tolilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 15).
A partir de cloruro di-p-tolil carbámico y 2-(((lr,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.80, Etapa D, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 425,3 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-efc) d ppm 0,66-0,88 (m, 4H), 1,23-1,43 (m, 2H), 1,52-1,72 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 2,81 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,17 (d, J= 6,32 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 5,76 (t, J = 5,81 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,34 Hz, 4H), 7,07 (d, J = 8,08 Hz, 4H), 12,50 (bs, 1H).
Ejemplo 1.82: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3,3-di-»i-tolilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 16).
A partir de cloruro di-m-tolil carbámico y 2-(((lr,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.80, Etapa D, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 425,3 [M+H]+.
Ejemplo 1.83: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(4-Metoxifenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 18).
A partir de cloruro 4-metoxifenil(fenil)carbámico y 2-(((lr,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.80, Etapa D, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
LCMS m/z = 427,4 [?+?]+.? NMR (400 MHz, DMSO-¿¾ d ppm 0,66-0,87 (m, 4H), 1,23-1,43 (m, 2H), 1,51-1,70 (m, 4H), 2,81 (t, J= 6, 19 Hz, 2H), 3, 17 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 5,77 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,00-7,10 (m, 5H), 7,22 (t, J = 7,83 Hz, 2H), 12,50 (bs, 1H).
Ejemplo 1.84: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 19).
A partir de cloruro 4-metoxi-2-metilfenil(fenil)carbámico y 2-(((lr,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.80, Etapa D, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 441,3 [M+H]\ Ejemplo 1.85: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-fenil-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 20).
A partir de cloruro fenil(3-(trifluorometil)fenil)carbárnico ! ' y 2-(((lr,4r)-4- (aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.80, Etapa D, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 465,3 [?+?]+.? NMR (400 MHz, DMSO-¿ <$) d ppm 0,68-0,87 (m, 4H), 1,26-1 ,43 (m, 2H), 1,54-1,71 (m, 4H), 2,84 (t, J= 6, 19 Hz, 2H), 3, 18 (d, J= 6,32 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 6,23 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 7, 16 (d, / = 7,58 Hz, 2H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,33-7,49 (m, 5H), 12,50 (bs, 1H).
Ejemplo 1.86: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(3-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 3).
Etapa A: Preparación de 3-fluoro-N-fenilanilina.
En un recipiente de fondo redondo equipado con un condensador se colocó N-fenilacetamida (1,0 g, 7,40 mmol), cloruro de cobre (I) (0,146 g, 1,480 mmol), carbonato de potasio (1,329 g, 9,62 mmol), l-bromo-3-fluorobenceno (1,942 g, 11,10 mmol) y xileno (5 mi). La suspensión se calentó hasta 180 °C y se sometió a reflujo durante 66 h. La suspensión se filtró y se concentró el filtrado. El residuo marrón oscuro se disolvió en éter, se filtró y se concentró el filtrado. El residuo marrón oscuro se disolvió en etanol (10,00 mi), se trató con hidróxido de potasio (1,909 g, 34,0 mmol) y se sometió a reflujo durante 2 h. La solución se vertió en agua (80 mi) y se extrajo con DCM. Los extractos DCM combinados se lavaron con agua (6 X), se secaron sobre MgS04 y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón oscuro (0,669 g,). LCMS m/z = 188,2 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de cloruro 3-fluorofenil(fenil)carbámico.
A partir de 3-fluoro-N-fenilanilina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.80, Etapa A, se obtuvo el compuesto del título como un aceite marrón. LCMS m/z = 250,2 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(3-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 3).
A partir de cloruro 3-fluorofenil(fenil)carbámico y 2-(((lr,4r)-4- (aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.80, Etapa D, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 415,5 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-í/6) d ppm 0,78-0,97 (m, 4H), 0,89-0,96 (m, 2H), 1,34-1,54 (m, 2H), 1,64-1,80 (m, 4H), 2,93 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 6,12 (t, J= 5,81. Hz, 1H), 6,91 (ddd, J = 8,08, 1,96, 0,82 Hz, 1H), 6,96-7,05 (m, 2H), 7,22 (dd, J= 8,46, 1, 14 Hz, 2H), 7,26-7,39 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,83 Hz, 2H), 12,55 (bs, 1H).
Ejemplo 1.87: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(3-Clorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 6).
A una solución de ácido 2-(((lr,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acético (24,96 mg, 0,124 mmol) en THF (1,5 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (50,6 mg, 0,451 mmol). La solución se agitó brevemente y se agregó cloruro 3-cIorofenil(fenil)carbámico (30 mg, 0,113 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con agua. La capa acuosa se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5,0 mg). LCMS m/z = 431,3 [M+H]+.
Ejemplo 1.88: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(4-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 8).
A partir de cloruro 4-fluorofenil(fenií)carbámico y ácido 2-(((lr,4r)-4- (aminometil)ciclohexil)metoxi)acético, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.87, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 415,5 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-Ú¾ d ppm 0,66-0,88 (m, 4H), 1,24-1,43 (m, 2H), 1,54-1,71 (m, 4H), 2,83 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,18 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 5,88 (t, J = 5,75 Hz, 1 H), 7,06-7, 17 (m, 7H), 7,28 (t, J = 7,77 Hz, 2H), 12,41 (bs, 1 H).
Ejemplo 1.89: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(2-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 10).
A partir de cloruro 2-fluorofenil(fenil)carbámico y ácido 2-(((l r,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acético, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.87, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 415,5 [M+H]+.
Ejemplo 1.90: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(4-clorofenil)-3-fenilureido)metíl)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 11).
A partir de cloruro 4-clorofenil(fenil)carbámico y ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acético, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.87, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 431,2 [M+H]+; 'H NMR (400 MHz, DMSO-ck) d ppm 0,77-1,01 (m, 4H), 1,34-1,55 (m, 2H), 1,63-1 ,85 (m, 4H), 2,92 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 5,88 (t, J = 5,75 Hz, 1 H), 7, 13-7,29 (m, 5H), 7,36-7,45 (m, 4H).
Ejemplo 1.91: Preparación de ácido 2-((( lA-,4r)-4-((3-fenil-3-m-tolilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 12).
A partir de cloruro feñil(m-tolil)carbámico y ácido 2-(((lr,4r)-4- (aminometil)ciclohexil)metoxi)acético, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.87, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 41 1,5 [M+H]+; 'H NMR (400 MHz, DMSO-¿/6) d ppm 0,77-0,98 (m, 4H), 1,34-1,54 (m, 2H), 1,63-1,81 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,93 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 5,89 (t, J = 5,81 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,21 Hz, 2H), 7,13-7,22 (m, 3H), 7,27 (t, J = 7,71 Hz, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 12,51 (bs, 1H).
Ejemplo 1.92: Preparación de 2-(((lr,4r)-4-((3-fenil-3-p-tolilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 13).
A partir de cloruro fenil(p-tolil)carbámico y ácido 2-(((lr,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acético, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.87, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS miz = 41 1,5 [M+H]+.
Ejemplo 1.93: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(3,5-difluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 44).
Etapa A: Preparación de 3,5-difluoro-N-fenilanilina.
En un recipiente de reacción para microondas de 5 mi se colocó anilina (0,298 g. 3,20 mmol) y l,3-difluoro-5-yodobenceno (0,768 g, 3,20 mmol) en tolueno (3 mi). Se agregaron KOH (0,323 g, 5,76 mmol) en agua (650 \iL) y bromuro de NNN-trimetilhexadecan-l-aminio (6,30 mg, 0,017 mmol) al recipiente, agitándose. La reacción se calentó hasta 90 °C, se agregó bis[tri(t-butilfosfina]paladio[0] (0,016 g, 0,032 mmol) y la reacción se agitó a 150 °C durante 4 h y 160 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y salmuera y se extrajo con tolueno. El extracto de tolueno se lavó con agua, se secó sobre MgSC>4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (0,132 g). LCMS m/z = 206,2 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-c/e) d ppm 6,54 (tt, J = 9,35, 2,27 Hz, 1H), 6,63 (dd, J= 10,48, 2, 15 Hz, 2H), 7,01 (dt, J= 14,65, 1,14 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,59, 1,01 Hz, 2H), 7,34 (t, J= 7,83 Hz, 2H), 8,69 (s, 1H).
Etapa B: Preparación de cloruro 3,5-difluorofenil(fenil)carbámico.
A partir de 3,5-difluoro-N-fenilanilina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.80, Etapa A, se obtuvo el compuesto del título como un aceite marrón. LCMS m/z = 268,7 [M+H]+.
Etapa C: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(3,5-difluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 44).
A partir de cloruro 3,5-difluorofenil(fenil)carbámico y 2-(((lr, r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.80, Etapa D, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 433,4 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-í á) d ppm 0,77-0,97 (m, 4H), 1,35-1,53 (m, 2H), 1,62-1,79 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6, 19 Hz, 2H), 3,27 (d, J= 6,32 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 6,32 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 6,76-6,84 (m, 2H), 6,96-7,04 (m, 1H), 7,26 (d, = 7,33 Hz, 2H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,48 (t, J = 7,71 Hz, 2H).
Ejemplo 1.94: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(2,3-difluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 43).
A partir de cloruro 2,3-difluorofenil(fenil)carbámico y 2-(((lr,4 )-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.80, Etapa D, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 433,4 [M+H]+. l:- Ejemplo 1.95: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 45).
A partir de cloruro 3-cloro-2-fluorofenil(fenil)carbámico y 2-(((lr,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.80, Etapa D, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 449,2 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-¿ tí) d ppm 0,78-0,97 (m, 4H), 1,34-1,53 (m, 2H), 1,64-1,80 (m, 4H), 2,92 (t, J = 5,94 Hz, 2H), 3,27 (d, J= 6,32 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 6,51 (t, J= 5,56 Hz, 1H), 7, 16-7,30 (m, 5H), 7,38 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 7,50-7,56 (m, 1H).
Ejemplo 1.96: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 47).
A partir de cloruro 3-cloro-5-fluorofenil(fenil)carbámico y 2-(((lr,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.80, Etapa D, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 449,2 [M+H]+.
Ejemplo 1.97: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 53).
Etapa A: Preparación de 2-fluoro-3-metoxi-N-fenilanilina En un recipiente de reacción se colocaron anilina (0,200 g, 2,182 mmol); 2-fluoro-l-yodo-3-metoxibenceno (0,500 g, 1,984 mmol ), Pd2(dba)3 (0,091 g, 0,099 mmol), ?1 ?? (0,185 g, 0^298 mmol), NaOíBu (0,286 g. 2,98 mmol) y tolueno (3 mi). La reacción se agitó a 80 °C durante la noche y se desactivó con agua. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó- mediante cromatografía ultrarrápida en columna para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (0,313 g). LCMS m/z = 218,4 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,82 (s, 3H), 6,73 (ddd, J = 10,93, 8,15, 1,64 Hz, 1H), 6,88-7,05 (m, 3H), 7, 15 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,80 (s, 1 H).
Etapa B: Preparación de cloruro 2-fluoro-3-metoxifenil(fenil)carbámico A partir de 2-fluoro-3-metoxi-N-fenilanilina, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.80, Etapa A, se obtuvo el compuesto del título como un aceite marrón. LCMS m/z = 280,5 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-í/6) d ppm 3,98 (s, 3H), 7,12-7,24 (m, 1H), 7,33-7,53 (m, 6H), 7,59 (d, J= 7,33 Hz, 1H).
Etapa C: Preparación de 2-(((lr,4r)-4-((ter-Butoxicarbonilamino)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de etilo A una solución de ((lr,4r)-4-(m'droximetil)ciclohexil)metilcarbamato de ter-butilo (500 mg, 2,055 mmol) y acetato de rodio (II) (45,4 mg, 0,103 mmol) en DCM (5,0 mi) se agregó por goteo a una solución de 2-diazoacetato de etilo (0,213 mi, 2,055 mmol) en DCM (10 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con agua, la capa orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (244 mg). LCMS m/z = 330,2 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,78-0,97 (m, 4H), 1,22 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,29 (bs, 1H), 1 ,39 (s, 9H), 1,48 (bs, 1H), 1,66-1,79 (m, 4H), 2,78 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,13 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 6,81 (t, J = 5,81 Hz, 1H).
Etapa D: Preparación de 2-(((lr,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de etilo En un recipiente de fondo redondo se trató 2-((( 1 r,4r)-4-((ter-butoxicarbonilamino)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de etilo (244 mg, 0,741 mmol) con HC1 (4,0 M en dioxano, 4,0 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se 'Concentró bajo presión reducida y el residuo se secó en un horno de vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título (1 10 mg) sin purificación adicional. LCMS m/z = 230,4 [M+H]+.
Etapa E: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 53).
Se agregaron DCM (1,0 mi) y TEA (0,045 mi, 0,322 mmol) a 2-(((lr,4r)-4- (aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (36,9 mg, 0, 161 mmol) en un recipiente de reacción para microondas de 5 mi. Se agregó la solución de cloruro 2-fluoro-3-metoxifenil(fenil)carbámico que se había agitado brevemente (30,0 mg, 0,107 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas a 80 °C y se agitó durante 2 h. Después de eliminar el solvente, el residuo se trató con LiOH 1,0 M (2,145 mi, 2,145 mmol) y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó hasta un pH de 4 mediante la adición por goteo de HC1 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Después de evaporar el acetato de etilo, el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (22,8 mg). LCMS m/z = 445,3 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-; d ppm 0,79-1,02 (m, 4H), 1,35-1,54 (m, 2H), 1,66-1,81 (m, 4H), 2,93 (t, J= 6,00 Hz, 2H), 3,28 (d, J= 6,32 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 6,18 (t, J = 5,75 Hz, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,08-7,18 (m, 4H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,33 (t, J= 7,83 Hz, 2H).
Ejemplo 1.98: Preparación de ácido 2-((( lr,4r)-4-((3-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 52).
A partir de 2-(((l ,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato y cloruro 4-cloro-3-fluorofenil(fenil)carbámico, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.97, Etapa E, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 449,2 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-£¾) d ppm 0,76-0,99 (m, 4H), 1,35-1,54 (m, 2H), 1,66-1,81 (m, 4H), 2,93 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,27 (d, J= 6,32 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 6,24 (t, J= 5,68 Hz, 1H), 6,91 (dd, J= 9,98, 1,26 Hz, 1H), 7,21-7,35 (m, 4H), 7,40-7,56 (m, 3H).
Ejemplo 1.99: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(3,4-difluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 54).
A partir de 2-(((lr,4r)-4-(aminometil)ciclohexil)metoxi)acetato de etilo y cloruro 3,4-difluorofenil(fenil)carbámico, utilizando un método similar al que se describe en el Ejemplo 1.97, Etapa E, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. LCMS m/z = 433,4 [M+H] ; ? NMR (400 MHz, DMSO-í¼) d ppm 0,76-0,98 (m, 4H), 1,35-1,53 (m, 2H), 1,64-1,80 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6,13 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 6,12 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,17 Hz, 1H), 7,20-7,37 (m, 4H), 7,38-7,45 (m, 3H).
Ejemplo 1.100: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4- ((benzhidril(metil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 86).
A 2-(((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (15 mg, 0,058 mmol) en DCM (0,5 mi) se agregó bis(2,5-dioxopirrolidin-l-il) carbonato (15,62 mg, 0,061 mmol) seguido de TEA (0,016 mi, 0,1 16 mmol). La suspensión se calentó hasta que se volvió transparente. La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, seguido de 2 h a 80 °C. Se agregaron N-metiI-l, l-difenilmetanamina (17, 18 mg, 0,087 mmol) y TEA (0,016 mi, 0, 1 16 mmol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se calentó bajo irradiación de microondas a 60 °C durante 2 h. El solvente orgánico se evaporó y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar un intermediario que se trató con HC1 4,0 M en dioxano durante 1 h a 60 °C. La solución ácida se evaporó y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto del título como un aceite ( 1,0 mg). LCMS m/z = 426,3 [M+H]+.
Ejemplo 1.101: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-benzhidril-l,3-dimetilureido)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 87).
Etapa A: Preparación de l -benzhidril-3-(((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metil)-l,3-dimetilurea Una solución de ((lr,4r)-4-((metilamino)metil)ciclohexil)metanol (40,7 mg, 0,259 mmol) en DCM (0,5 mi) se trató con TEA (0,090 mi, 0,647 mmol) y cloruro benzhidril(metil)carbámico (56 mg, 0,216 mmol). La reacción se calentó bajo irradiación de microondas a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto del título como un aceite (26 mg). LCMS m/z = 381,2 [M+H]+.
Etapa B: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-benzhidril-l ,3-dimetilureido)metil)ciclohexiI)metoxi)acético (Compuesto 87).
A l-benzhidril-3-(((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metil)-l,3-dimetilurea (26 mg, 0,068 mmol) y acetato de rodio (II) (6,04 mg, 0,014 mmol) en diclorometano (2,0 mi) se agregó por goteo a una solución de 2-diazoacetato de etilo (9,36 mg, 0,082 mmol) en DCM (2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua (cinco veces), HCl 1 M (dos veces), NaHC03 saturado (dos veces) y salmuera (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. Se agregó LiOH 1,0 M (2 mi) al residuo y la mezcla se agitó a 65 °C durante 2 h y se acidificó hasta un pH de 4 con HCl 1,0 M. La mezcla se extrajo en acetato de etilo que posteriormente se evaporó y el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto del título como un aceite (1,0 mg). LCMS mfz = 439,6 [M+H]+.
Ejemplo 1.102: Preparación de ácido 2-((( 1 r,4r)-4- ((benzhidril(propil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 96).
Se agregó bis(2,5-dioxopirrolidin-l -il) carbonato (397 mg, 1,548 mmol) y TEA (0,324 mi, 2,322 mmol) a 2-(((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (200 mg, 0,774 mmol) en DCM (2,0 mi). La reacción se calentó bajo irradiación de microondas a 80 °C durante 2 h. Se agregó N-benzhidrilpropan-1 -amina (174 mg, 0,774 mmol) y la solución resultante se calentó nuevamente bajo irradiación de microondas a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna para proporcionar 210 mg del intermediario í-butil éster, 102 mg de que se trató con HCl (4,0 M en dioxano, 1, 161 mi, 4,64 mmol) durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto del título como un aceite (17,8 mg). LCMS m/z = 454,4 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO- ¿) d ppm 0,54 (t, J = 7,39 Hz, 3H), 0,82-1,05 (m, 6H), 1,44 (bs, 2H), 1,56-1,78 (m, 4H), 3,17 (t, J = 7,96 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 5,81 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,43 (bs, 1H), 7, 18 (d, J = 7,20 Hz, 4H), 7,29-7,43 (m, 6H).
Ejemplo 1.103: Preparación de 2-((( lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio.
Etapa A: Preparación de 3-fluoro-N-fenilanilina.
En un recipiente de tres picos de 3 litros equipado con un agitador mecánico, se calentó una solución de 3-fluoroanilina (75 g, 675 mol), bromobenceno (73 mi, 690 mol) y aducto de diclorometano de dicloro[l, -bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(II) (15 g, 18 mmol) en tolueno anhidro (1,3 L) que contenía ter-butóxido de sodio (130 g, 1,35 mol) a 105 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 80 °C y se desactivó mediante la adición gradual de la mezcla de reacción en agua helada (1 L). La capa acuosa se eliminó y se extrajo con un volumen adicional de tolueno (300 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se pasaron a través de un tapón de sílice (1,3 kg), eluyendo con tolueno. El solvente se eliminó para proporcionar un aceite ámbar oscuro (86 g). LCMS m/z (%) = 188,0 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, CDC13) d 6,45 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 6,62-6,66 (m, 2H), 6,87 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,05 (q, J= 7,5 Hz ,1H), 7,17 (t, J= 8,6 Hz, 2H).
Etapa B: Preparación de cloruro 3-fluorofenil(feni.li)carbámico.
Un recipiente de tres picos de 3 litros agitado mecánicamente bajo N2, que contenía una solución de 3-fluoro-N-fenilanilina (86 g, 460 mmol) en 1,2 L de diclorometano, se enfrió en un baño de hielo a 0 °C y se agregó trifosgeno (150 g, 505 mmol). Se agregó por goteo una solución de piridina (52 mi, 640 mmol) en diclorometano (200 mi). La adición inicial resultó en un pico de temperatura de 25 °C después de que se habían agregado los primeros 10 mi durante 10 min. Se detuvo la adición y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h mientras se enfriaba a 5 °C. Se inició nuevamente la adición de la solución de piridina a un ritmo de 5 ml/min y la temperatura de reacción se mantuvo en 5-10 °C. Después de completarse la adición (aproximadamente 1 h) la reacción se había completado y se inactivo mediante la adición lenta de agua helada (500 g). Se controló la formación gaseosa de la inactivación ajustando la velocidad de agitación, ya que la descomposición fue en gran parte una función de la mezcla de las dos capas inmiscibles. El gas efluente se pasó a través una trampa de hidróxido de sodio al 20%, hasta que toda la evolución gaseosa cesó (aproximadamente 3 h). La capa acuosa se eliminó y se extrajo con 300 mi adicionales de diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04 y se eliminó el solvente. El producto limpio se aisló fácilmente como un aceite viscoso rosado, que gradualmente se tornó un sólido rosado pálido al añadir cuentas de cristal. LCMS m/z (%) = 250,0 [ +H]+; ? NMR (CDC13, 400 MHz) d 7,00-7,07 (m, 1H), 7,10 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 2H).
Etapa C: Preparación de cloruro de 4-(dimetilamino)-l-((3-fluorofenil)(fenil)carbamoil)piridinio.
A una solución de cloruro 3-fluorofenil(fenil)carbámico (62,4 g, 250 mmol) en acetonitrilo (500 mi) en un recipiente de tres picos de 2 litros con agitación mecánica se agregó una solución de 4-dimetilaminopiridina (30,5 g, 250 mmol) en 500 mi de acetonitrilo. El recipiente se calentó gradualmente cuando empezó a producirse cristalización y se enfrió nuevamente a temperatura ambiente. La suspensión resultante.se agitó durante la noche, se enfrió a 10 °C en un baño de hielo y se filtró, se lavó con acetonitrilo frío (100 mi) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco fino (88,27 g). LCMS m/z = 336,4 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, MetanoW,) d 3,29 (s, 6H), 6,92 (d, J = 8, 1 Hz, 2H), 7,1 1 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7, 16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 3H), 7,41-7,47 (m, 3H), 8,37 (d, J= 8,1 Hz, 2H).
Etapa D: Preparación de (( 1 r,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metil-3-fiuorofen¡l(fen¡ l)carbamato.
Una suspensión de cloruro de 4-(dimetilamino)-l-((3-fluorofenil)(fenil)carbamoil)-piridinio (88,25 g, 237 mmol), (l r,4r)-ciclohexano-l,4-diildimetanol (137 g, 950 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (29,0 g, 237 mmol) en acetonitrilo (1 L) se calentó a 53 °C durante 18 h. Al enfriarse, el solvente se eliminó y el residuo se recogió en acetato de isopropilo (500 mi) y HCl 1 N (500 mi), se calentó hasta suspender todos los sólidos y se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio para eliminar las impurezas insolubles de bis-carbamato. El filtrado acuoso se eliminó y el filtrado orgánico se lavó con 500 mi adicionales de HC1 1 N seguido de agua (5 x 500 mi). Se agregó heptano (100 mi) a la fase orgánica, que se lavó adicionalmente con agua (2 x 500 mi) y salmuera (100 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró a sequedad. El residuo se recogió en acetato de isopropilo (100 mi) y se agregó heptano (300 mi). Se formaron gradualmente cristales durante 1 h, lo que formó un precipitado blanco, que se recogió por filtración y se lavó con un 25% de acetato de isopropilo/heptano (100 mi). El filtrado se concentró a sequedad, el residuo caliente se recogió en un 25% de acetato de isopropilo/heptano (100 mi) y se filtró en caliente. Debido a que el filtrado se enfrió, precipitaron más sólidos que se recogieron por filtración y se combinaron con la primera partida. Este material aún contenía aproximadamente un 5% de subproducto de bis-carbamato que no se logró eliminar por filtración. El sólido se recogió en diclorometano (200 mi), se sometió a filtración de tapón de 1,6 kg de gel de sílice y se eluyó el bis-carbamato remanente con diclorometano y el producto con un 20% de acetato de etilo/diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (71 g). LCMS m/z = 358,2 [M+H]+; ? NMR (CDC13, 400 MHz) 8 0,91-0,98 (m, 4H), 1,35-1 ,44 (m, 1H), 1,54-1,60 (m, 1H), 1,68-1,73 (m, 2H), 1,79-1,83 (m, 2H), 3,45 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,91 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,22-7,30 (m, 4H), 7,38 (t, J= 7,8 Hz, 2H).
Etapa E: Preparación de etil-2-((( lr,4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato.
En un reactor de tres picos de 250 mi equipado con un agitador, un termopar, un baño de enfriamiento, un embudo de adición y una entrada de nitrógeno se colocó ((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metil-3-fluorofenil(fenil)carbamato (8 g, 22,38 mmol). Esto se disolvió en diclorometano (150 mi). La mezcla se enfrió y se agitó bien a 4 °C en isopropanol/baño de hielo.
Se agregó diacetoxirhodio (0,5 g, 1, 12 mmol). Después de completarse la adición, se disolvió diazoacetato de etilo (3,69 g, 32,34 mmol) en diclorometano (30 mi) y se la agregó a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 30 °C y se observó el progreso de la reacción mediante LCMS. De acuerdo con la LCMS se agregó diazoacetato de etilo (0,63 g, 5,52 mmol), seguido de más diazoacetato de etilo (0,710 g, 6,22 mmol) que se disolvió por separado a 25°C en diclorometano (15 mi). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C hasta que la LCMS indicó que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi) y la mezcla se filtró a través de un lecho de celite (35 g) para eliminar el catalizador. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio (15 g) y se filtró. El solvente se eliminó para proporcionar el compuesto del título como un aceite (9,9 g), que aún contenía una pequeña cantidad de diazoacetato de etilo y se usó sin purificación adicional. LCMS mJz ~ 444,5 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-úk) d ppm 0,82-0,96 (m, 4H), 1,22 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,14 Hz, 1H), 1,37-1,53 (m, 2H), 1,57-1,78 (m, 4H), 3,26 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,-14 (q, J= 7,07 Hz, 3H), 4,23 (q, J= 7,07 Hz, 1H), 7,05-7,1 1 (m, 2H), 7,24 (dt, J= 10,64, 2,26 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,36-7,45 (m, 3H).
Etapa F: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
En un reactor de tres picos de 500 mi equipado con un agitador, un termopar, un baño de aceite de calentamiento, un embudo de adición y una entrada de nitrógeno se colocó etil-2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato (9,9 g, 22,32 mmol), que se disolvió en acetonitrilo (150 mi). Se agregó bromuro de litio (19,58 g, 225,00 mmol) a esta mezcla. Después de completarse la adición, se agregó trietilamina (6,84 g, 67,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C. Se observó el progreso de la reacción mediante LCMS. De acuerdo con la LCMS, el material de partida se consumió en 2 h. El solvente se eliminó y la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mi) y se hizo ácido con ácido clorhídrico (3 M, 7,8 mi). Los sólidos precipitados se filtraron y el sólido húmedo se disolvió en acetato de isopropilo (200 mi). La capa de acetato de isopropilo se secó sobre sulfato de magnesio (15 g), se filtró y el solvente se eliminó. El residuo se secó en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (9,2 g). LCMS miz = 416,4 [M+H]+; NMR (400 MHz, DMSO-; d ppm 0,81-0,96 (m, 4H), 1,36-1,53 (m, 2H), 1,55-1,77 (m, 4H), 3,25 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,24 (dt, J = 10,64, 2,26 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,37-7,46 (m, 3H), 12,53 (bs, 1 H) Etapa G: Preparación de sal de sodio del ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético En un reactor de tres picos de 500 mi equipado con un agitador, un termopar, un baño de aceite de calentamiento, un embudo de adición y una entrada de nitrógeno se colocó ácido 2-(((lr,4/-)-4-(((3-fluorofenil) (fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (9,2 g, 22,83 mmol) y 2-propanol (100 mi). La mezcla de reacción se calentó a 30 °C (temperatura de baño), hasta que todo" el ácido se disolvió completamente. A la solución anaranjada se agregó lentamente hidróxido de sodio (1 M, 22 mi, 22 mmol) manteniendo la temperatura en el entorno de los 25 °C. La sal de sodio se separó como cristales. La suspensión espesa se agitó a 25 °C durante 2 h y se enfrió en un baño de agua helada durante 40 min. Los sólidos se filtraron y se secaron en un horno de vacío a 40 °C durante la noche hasta que la mayoría del residuo de 2-propanol se eliminó para proporcionar el compuesto del título (7,4 g). LCMS m/z = 416,5 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-c¾ d ppm 0,77-0,95 (m, 4H), 1,34-1,53 (m, 2H), 1,55-1,75 (m, 4H), 3, 19 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,93 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,24 (dt, 7 = 10,64, 2,26 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,37-7,46 (m, 3H).
Ejemplo 1.104: Preparación de 2-(((lr,4r)-4-(((3- fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio.
A 5,0 g de ((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metil 3-fluorofenil(fenil)carbamato se agregó tolueno (30 mi), 50% de NaOH (28 mi), bromuro de tetrabutilamonio (2,3 g) y bromoacetato de ter-butilo (10,3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 7 h y se controló mediante LC-MS para proporcionar 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo. La mezcla se calentó 50-60 °C durante aproximadamente 4 horas y se controló mediante LC-MS para proporcionar ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 23). La mezcla se acidificó con HC1 12 N y las fases se separaron. La capa orgánica se concentró y el residuo se suspendió en alcohol isopropílico (20 mi). Finalmente, se agregaron un 50% hidróxido de sodio (~ 1 mi) y agua (4 mi) a 50-60 °C. La mezcla se agitó a 40-50 °C durante 1 h y enfriado a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con alcohol isopropílico (10 mi). El sólido se secó bajo presión reducida a 50 °C hasta proporcionar el compuesto del título (4,0 g, 66%). LCMS miz = 416,5 [M-Na+H]+.
¦ Ejemplo 1.105: Preparación de 4-cloro-N-fenilanilina.
Método 1.
Una solución de 4-cloroanilina (25,5 g, 200 mmol), bromobenceno (31,4 g, 200 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro[l, bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (4,9 g, 6,0 mmol) en tolueno anhidro (500 mi) que contenía ter-butóxido de sodio (38,4 g, 400 mmol) se sometió a reflujo bajo N2 durante 90 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta que comenzó a solidificarse, se agregó agua (400 mi) y se eliminó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se pasó a través de un tapón de sílice eluyendo con tolueno. El solvente se eliminó para proporcionar un sólido rojizo ámbar claro (35,3 g). LCMS m/z = 204,4 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 2H).
Método 2.
Una solución de 4-bromoclorobenceno (38,3 g, 200 mmol), anilina (18,6 g, 200 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro[l, bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (4,9 g, 6,0 mmol) en tolueno anhidro (500 ml) que contenía ter-butóxido de sodio (38,4 g, 400 mmol) se sometió a reflujo bajo N2 durante 90 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta que comenzó a solidificarse se agregó agua (400 ml) y se eliminó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSC>4 y se pasó a través de un tapón de sílice, eluyendo con tolueno. El solvente se eliminó para proporcionar un sólido ámbar rojizo (37,2 g). LCMS m/z = 204,4 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,31 (t, / = 7,7 Hz ,2H).
Ejemplo 1.106: Preparación de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio.
Método 1.
Etapa A: Preparación de 4-clorofenil(fenil)carbamato de ((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metiIo.
Se agregaron 4-cloro-N-fenilanilina (15,0 g, 73,6 mmol), fosfato de potasio tribásico, (polvo fino, 4,69 g, 22, 1 mmol), N,N'-carbonildiimidazol (13,14 g, 81 mmol) y acetonitrilo (75 ml) a una 500-ml, cubierto, un recipiente de reacción cilindrico de cuatro picos equipado con un agitador mecánico y un condensador. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C bajo nitrógeno y se controló mediante HPLC. Después de aproximadamente 2,5 h la HPLC indicó > 98% de conversión del intermediario N-(4-clorofenil)-N-fenil-lH-imidazol-l-carboxamida. Después de aproximadamente 5,5 h se agregó una solución de (l r,4r)-ciclohexano-l,4-diildimetanol (37,2 g, 258 mmol) en acetonitrilo (150 mi) a 65 °C a la mezcla de reacción durante 20 min. La mezcla resultante se calentó a 65 °C durante la noche. La HPLC indicó aproximadamente un 98% de conversión al producto necesario. La mezcla se filtró y la torta se lavó con acetonitrilo (2 x 25 mi). El filtrado se concentró bajo presión reducida (40 °C, 32 torr) y se recogió 124,125 g de producto destilado. El residuo se diluyó con agua (50 mi) y esta mezcla se concentró bajo presión reducida (40 °C, 32 torr) y se recogió 35, 184 g de producto destilado. El residuo se diluyó con agua (50 mi) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante la noche para proporcionar una pasta blanca. La mezcla se filtró, y la torta se lavó con un 25% de acetonitri lo/agua (2 x 75 mi). El sólido se secó en un horno de vacío hasta proporcionar un sólido blanco (22,271 g); 94,8% de pureza según el área pico de la HPLC. LC S miz = 374,3 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO-c¾ d ppm 0,77 - 0,93 (m, 4 H) 1,23 (dd, J = 6,22, 3,51 Hz, 1 H) 1,47 (dd, J = 6,32, 2,91 Hz, 1 H) 1,56 - 1,76 (m, 4 H) 3,20 (t, J = 5,78 Hz, 2 H) 3,92 (d, J = 6,13 Hz, 2 H) 4,33 (t, J= 5,31 Hz, 1 H) 7,28 - 7,35 (m, 5 H) 7,38 - 7,47 (m, 4 H).
Etapa B: Preparación de 2-((( 1 r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio.
En un recipiente de tres picos de 1 L equipado con un agitador superior se colocó ((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metil 4-clorofenil(fenil)carbamato (30 g), TBAB (7,8 g) y tolueno (180 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. A esta mezcla se agregó un 50% de NaOH (180 mi) seguido de la adición de bromoacetato de ter-butilo (17,8 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla se calentó 50-60 °C durante 4 h. La mezcla se neutralizó con HC1 concentrado (300 mi). La mezcla se filtró y el filtrado resultante se separó en dos fases. La capa acuosa se extrajo con tolueno (80 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se evaporó el solvente. El residuo se hizo azeótropo con alcohol isopropílico (150 mi) para eliminar el tolueno restante. Se agregó alcohol isopropílico (150 mi) para disolver el residuo y a esta solución se agregó de solución de NaOH al 12,5% (17 mi) para proporcionar un pH de 7-8, el precipitado resultante se recogió por filtración y la torta de filtrado se disolvió en agua/acetona (280 mi; 1 :1) a 55-60 °C. La solución se filtró, el filtrado se diluyó con acetona (320 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión resultante se enfrió a 0-5 °C y se filtró. La torta de filtrado se suspendió en acetonitrilo (400 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se filtró. La torta de filtrado se secó a 60-70 °C bajo presión reducida hasta proporcionar el producto deseado (21,1 g); > 99% de pureza según el área pico de la HPLC. LCMS m/z = 432,3 [M-Na+H]+.
Método 2.
Etapa A: Preparación de 4-clorofenil(fenil)carbamato de ((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metilo.
Un reactor revestido de vidrio de 50 litros equipado con agitación superior, control de temperatura de abrigo y una atmósfera de nitrógeno se cargó con (lr,4r)-ciclohexano-l,4-diildimetanol (3,97 kg) y acetonitrilo (12,71 kg). Se agitó el contenido del reactor a 130 rpm y se calentó hasta 63 °C durante 1,2 h para lograr la disolución. La mezcla se enfrió a < 40 °C y se filtró. El filtrado se almacenó en una damajuana. Se agregaron 4-cloro-N-fenilanilina (1,60 kg), K3PO4 (0,50 kg), CDI (1,41 kg) y acetonitrilo (6,29 kg) a un reactor revestido de vidrio de 50 litros equipado con agitación superior, control de temperatura de abrigo y una atmósfera de nitrógeno. Se agitó el contenido del reactor a 130 rpm y se calentó hasta 65 °C a 70 °C durante 3 h, luego de lo cual la conversión de la 4-cloro-N-fenilanilina a N-(4-clorofenil)-N-fenil-lH-imidazol-l-carboxamida era del 98,0% según el área pico de la HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a menos de 40 °C y se agregó la solución que se había preparado anteriormente de (\r,4r)-ciclohexano-l,4-diildimetanol en acetonitrilo a la mezcla. Se agitó el contenido del reactor a 130 rpm y se calentó a 65 a 70 °C durante 19 h, luego de lo cual se verificó que la conversión de la N-(4-clorofenil)-N-fenil-lH-imidazol-l-carboxamida a 4-clorofenil(fenil)carbamato de ((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metilo era de un 98,0% según el área pico de la HPLC. Se filtró el contenido del reactor y la torta de filtrado se lavó con acetonitrilo (2,00 kg). El filtrado se transfirió de nuevo al reactor y se eliminó la mayor parte del acetonitrilo (18,48 kg) a 22 °C mediante destilación de vacío a 80 mm Hg. Se agregó agua (5,34 kg) al reactor y 1 ,55 kg de mezcla de agua/acetonitrilo se eliminó mediante destilación al vacío a 29 °C y 70 mm Hg. Se agregó agua (5,34 kg) al reactor y el producto precipitó durante la adición. La mezcla resultante se agitó a 20 °C a 25 °C durante 13 h. El producto precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo acuoso en dos porciones (se disolvió 1,59 kg acetonitrilo en 6,00 kg de agua). El producto se secó bajo presión reducida a <60°C (hasta que la pérdida en el secado fue <2 p%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco mate (2,29 kg, 78% de rendimiento; 97% de pureza según el área pico de la HPLC.) Etapa B: Preparación de 2-(((1G,4?·)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio.
Se agregaron 4-clorofenil(fenil)carbamato de ((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metilo (1,70 kg), bromuro de tetrabutilamonio (0,44 kg) y tolueno (7,36 kg) a un reactor revestido de vidrio de 50 litros equipado con agitación superior, control de temperatura de abrigo y una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a 20 °C. Se agregó a la solución resultante hidróxido de sodio acuoso al 50 p% (15,34 kg) y la temperatura de abrigo se fijó en 10 °C. Se agregó bromoacetato de ter-butilo (1,33 kg) lo suficientemente lento para mantener la mezcla de reacción agitada a 5-15 °C con cubierta de refrigeración para el reactor. La mezcla se agitó a 5-15 °C durante 8,1 h. La conversión del ((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metil 4-clorofenil(fenil)carbamato a ter-butil 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato fue > 90,0% según el área pico de la HPLC. Se calentó el contenido del reactor a 50-60 °C durante 7,2 h. La conversión del (((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo a ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético fue > 90,0% según el área pico de la HPLC. El contenido del reactor se enfrió a 15 °C y se agregó a la mezcla ácido clorhídrico concentrado (18,87 kg) a una velocidad lo suficientemente baja para mantener la temperatura interna < 50 °C. La mezcla se filtró para eliminar el cloruro de sodio sólido del reactor. El filtrado se separó en dos fases y la fase orgánica se eliminó. La capa acuosa se extrajo con tolueno (4,55 kg). Las fases orgánicas se combinaron y la mezcla se destiló a 30 °C y 40 mm Hg para eliminar la mayor parte del tolueno. Se cargó IPA (6,75 kg) al reactor y la solución resultante se destiló a 28 °C y 40 mm Hg para eliminar solvente (5,05 kg). Se cargó IPA (6,68 kg) al reactor por segunda vez y la mezcla resultante se destiló al vacío a 37 °C y 40 mm Hg para eliminar solvente (4,98 kg). Se cargó IPA (6,77 kg) por tercera vez al reactor y se calentó el contenido del reactor hasta 40 °C. Se agregó hidróxido de sodio (12,5%, 0,87 kg) al reactor. La mezcla resultante tuvo un pH de 7, la mezcla se agitó a 155 rpm durante 2 h a 40 °C. El producto precipitó y el sólido se filtró. La torta de filtrado se lavó con IPA (3,01 kg). La torta de filtrado se transfirió a una reactor utilizando acetona (6,27 kg) y agua (7,95 kg) y la mezcla se calentó a 59 °C durante 3 h. La mezcla resultante se filtró a través de un filtro de vidrio sinterizado y el filtrado se transfirió a un reactor. Se agregó acetona (15,82 kg) y la mezcla se agitó durante 66 h a 20 °C. Se agitQ. adicionalmente el contenido del reactor a 0 °C durante 2 horas, se filtró y la torta de filtrado se lavó con acetona (3,2 kg). La torta de filtrado se transfirió de nuevo al reactor con la ayuda de acetonitrilo (17,79 kg). Se agitó el contenido del reactor a 100 rpm y 20 °C durante 18,5 h. La suspensión se filtró y la torta se lavó con dos porciones de acetonitrilo (10,26 kg total). El sólido se secó a 65 °C a 70 °C bajo presión reducida durante 27 h y se tamizó a través de una malla de 1,18 mm. El producto se secó adicionalmente bajo presión reducida a < 70 °C a un nivel de acetonitrilo de < 2000 ppm, hasta proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco a blancuzco (0,65 kg, 32% de rendimiento; 98,8% de pureza según el área pico de la HPLC.) Ejemplo 1.107: Preparación de hidrato de 2-(((lr,4r)-4-(((4- clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)met¡l)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio.
Se agregó 2-((( lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio en agua durante 3 días a 40 °C y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido. El termograma TGA del compuesto del título (Figura 12) mostró una pérdida de peso de aproximadamente un 13%, que indica que el compuesto es un hidrato. El modelo PXRD del hidrato se muestra en la figura 13.
Ejemplo 1.108: Preparación de hidrato de 2-((( lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio.
Se suspendió 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio bruto (0,422 g) en agua (10 volúmenes) y se calentó hasta 85 °C (baño). El 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio no se disolvió. Se agregó etanol (8,5 volúmenes) y se formó una solución. La solución caliente se filtró, el solvato se cristalizó y la suspensión se agitó a 'temperatura ambiente durante 1 h y se filtró. Los sólidos se secaron en un horno de vacío a 45 °C durante la noche. El termograma TGA del compuesto del título (Figura 14) mostró una pérdida de peso de aproximadamente un 4,3% lo que indicó que el compuesto es un monohidrato. El modelo PXRD se muestra en la figura 15.
Ejemplo 1.109: Preparación de solvato de 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de magnesio.
Se agregó Mg(OAc)2 (solución acuosa, 2,13 M) a una solución de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético en IPA (64,456 mg/ml) a temperatura ambiente para lograr una proporción de 1 :2 de magnesio a ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético. No se produjo precipitación por lo que se dejó evaporar la solución a sequedad para producir un sólido cristalino. El termograma TGA del compuesto del título (Figura 16) mostró una pérdida de peso de aproximadamente un 18,9% lo que indicó que el compuesto es un solvato. El modelo PXRD del solvato se muestra en la figura 17.
Ejemplo 1.110: Preparación de solvato de 2-((( lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de potasio.
Se agregó carbonato de potasio (solución acuosa, 2,19 M) a una solución de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético en IPA (64,456 mg/ml) a temperatura ambiente para lograr una proporción 1 :1 de potasio a ácido 2-((( lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético. Se formó un precipitado después de ~15 min y el sólido se aisló por filtración. La TGA formó un termograma del compuesto del título (Figura 18) que mostró una pérdida de peso de aproximadamente un 2,0% por debajo de aproximadamente 93 °C y aproximadamente un 3,8% por debajo de aproximadamente 177 °C lo que indicó que el compuesto es un solvato. El modelo PXRD del solvato se muestra en la figura 19.
Ejemplo 1.111: Preparación de solvato de 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de calcio.
Se agregó Ca(OAc)2 (solución acuosa, 2,13 M) a una solución de ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético en IPA (64,456 mg/ml) a temperatura ambiente para lograr una proporción de 1 :2 de calcio a ácido 2-((( lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético. Se formó inmediatamente un precipitado blanco. El sólido se aisló por filtración. El termograma TGA del compuesto del título (Figura 20) mostró una pérdida de peso de aproximadamente un 8,2% lo que indicó que el compuesto es un solvato. El modelo PXRD del solvato se muestra en la figura 21.
Ejemplo 1.112: Preparación de ácido 2-(2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetamido)etanosulfónico (Compuesto 99). Método 1.
Se disolvió ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil) metoxi)acético (0,30 g, 0,695 mmol) en SOCl2 (5,0 mi, 68,5 mmol) (se observó un burbujeo). La reacción se calentó a reflujo, se agitó durante 2 h y se concentró y secó durante la noche bajo presión reducida. El ((l r,4r)-4-((2-cloro-2-oxoetoxi)metil)ciclohexil)metil 4-clorofenil(fenil)carbamato resultante se disolvió en THF (2 mi) con calentamiento suave. A esto se agregó una solución de ácido 2-aminoetanosulfónico (0,113 g, 0,903 mmol) e hidróxido de sodio (0,038 g, 0,938 mmol) en agua (0,6 mi). La reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DMSO (3 mi) y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título como"- un sólido blanco (70,1 mg, 18,35 %). Masa exacta calculada para C25H31CIN2O7S: 538,2, se encontró: LCMS miz = 539,2 [M+H]+; 'H NMR (400 MHz, OMSO-d6) d ppm 0,78-0,97 (m, 4H) 1,37-1,52 (m, 2H) 1,52-1,62 (m, J = 7,83 Hz, 2H) 1,67-1,77 (m, 2H) 2,54 (t, 7 = 6,44 Hz, 2H) 3,21 (d, J = 6,32 Hz, 2H) 3,37 (q, J = 5,81 Hz, 2H) 3,76 (s, 2H) 3,90 (d, J = 6,06 Hz, 2H) 7,22-7,34 (m, 5H) 7,35-7,48 (m, 4H) 7,91 (bs, 1H).
Método 2.
A una solución de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio (50 mg, 0,11 mmol) en DMF (5 mi) y H20 (2,5 mi), se agregó hidrato de lH-benzo[¿][l,2,3]triazol-l-oI (16,87 mg, 0,1 1 mmol) seguido de ácido 2-aminoetanosulfónico (13,79 mg, 0,11 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta 120 °C durante 10 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgS04, La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (12 mg). Masa exacta calculada para C25H31CIN2O7S: 538,2, se encontró: LCMS miz = 539,3 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, DMSO- 6) d ppm 1,73-1,85 (m, 4H), 1,35-1,41 (m, 2H), 1,50-1,52 (m, 2H), 1,65-1,69 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,15 (d, J = 6,4Hz, 2H), 3,36 (m, 2H),3,72 (s, 2H), 3,89 (d, J= 6,2Hz, 2H), 7,12-7,25 (m, 5H), 7,27-7, 49 (m, 4H), 7,85 (br, 1H).
Ejemplo 1.113: Preparación de ácido 2-(2-((( 1 r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetamido)acético (Compuesto 100).
Se disolvió ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-Clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil) metoxi)acético (0,30 g, 6,695 mmol) en SOCl2 (5,0 mi, 68,5 mmol) (se observó un burbujeo). La reacción se calentó a reflujo, se agitó durante 2 h, se concentró y secó durante la noche bajo presión reducida. El 4-clorofenil(fenil)carbamato de (( 1 r,4r)-4-((2-cloro-2-oxoetoxi)metil)ciclohexil)metilo resultante se disolvió en THF (2 mi) con calentamiento suave. Se agregó a la solución resultante una solución de glicina (0,052 g, 0,688 mmol) e hidróxido de sodio (0,030 g, 0,757 mmol) en agua (0,6 mi). La reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DMSO (3 mi) y se filtró. El filtrado se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (20,0 mg, 5,88 %). Masa exacta calculada para C25H29CIN2C 488,2, se encontró: LCMS miz = 489,2 [M+H]+; ? NMR (400 MHz, OMSO-d6) d ppm 0,80-0,97 (m, 4H) 1,40-1,53 (m, 2H) 1,55-1,63 (m, 2H) 1,69-1,80 (m, 2H) 3,25 (d, J= 6,57 Hz, 2H) 3,78 (d, J= 6,06 Hz, 2H) 3,84 (s, 2H) 3,90 (d, J = 6,06 Hz, 2H) 7,22-7,33 (m, 5H) 7,34-7,46 (m, 4H) 7,80 (bs, J= 5,81, 5,81 Hz, 1H).
Ejemplo 1.114: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(4- hidroxifenil)carbamoiloxi)metÍl)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 98).
Etapa A: Preparación de ter-butil(4-yodofenoxi)dimetilsilano.
Se disolvió 4-yodofenol (1,0 g, 4,55 mmol) en diclorometano (5 mi). Se agregaron cloruro de ter-butildimetilsililo (0,685 g, 4,55 mmol) e imidazol (0,309 g, 4,55 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre agua (30 mi) y diclorometano (30 mi). La capa orgánica se eliminó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (30 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía (0-10% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (1,45 g, 94 %).
Etapa B: Preparación de 2-(((lr,4r)-4-((4-clorofenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo.
Se disolvieron 2-(((lr,4r)-4-(hidroximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (2,4 g, 9,29 mmol) y 4-clorofenilisocianato (1,712 g, 1 1,15 mmol) en diclorometano (20 mi). Después se agregó piridina (1,503 mi, 18,58 mmol). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-10% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un light sólido amarillo (1,45 g, 36,4 %).
Etapa C: Preparación de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(4-hidroxifenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético.
Se calentaron 2-((( lr,4r)-4-((4 clorofenilcarbamoiloxi)met¡l)ciclohexil)metoxi)acetato de ter-butilo (100 mg, 0,243 mmol), ter-butil(4-yodofenoxi)dimetilsilano (81 mg, 0,243 mmol), fosfato de potasio (103 mg, 0,486 mmol), yoduro de cobre (I) (23,12 mg, 0,121 mmol) y trans-1,2-diaminociclohexano (29,2 µL, 0,243 mmol) en dioxano (1,6 mi) a 150 °C durante 5 h bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de MgS04, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-10% EtOAc/hexanos). El material purificado se disolvió en HC1 (4 M en dioxano; 0,5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el compuesto del título se aisló mediante HPLC preparativa (30-85% MeOH/H20, 30 min).
Ejemplo 1.115: Ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 22).
A un recipiente de tres picos de 1 L equipado con un agitador superior se agregó ((lr,4r)- 4- (hidroximetil)ciclohexil)metil 4-clorofenil(fenil)carbamato (30 g), TBAB (7,8 g) y tolueno (150 mi). Se agregó bromoacetato de ter-butilo (17,8 mi) a la solución resultante. La mezcla se enfrió a 5- 10 °C antes de añadir lentamente un 50% de hidróxido de sodio (180 mi). La mezcla se agitó a 3-10 °C durante 7 h, se dejó reposar a 18-24 °C durante la noche y se calentó a 45-50 °C durante 4 h. La mezcla se acidificó con HC1 conc. (-260 mi) hasta un pH de 2. La mezcla se filtró y el filtrado se transfirió a un embudo separador. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo once nuevamente con tolueno (30 mi). La capa combinada de tolueno se evaporóla un aceite. Se agregó un 25% de acetona acuosa al aceite (90 mi) y solución al 12,5% de hidróxido de sodio (14 mi). El sólido resultante se filtró y la torta de filtrado se volvió a cristalizar de agua (60 mi) y acetona (300 mi). El material recristal izado se suspendió en agua (100 mi) y se agregó HC1 2 N (30 mi) a pH 3. La mezcla se dejó en agitación durante la noche. La suspensión se filtró y la torta de filtrado se volvió a suspender en agua (150 mi). La mezcla se agitó y se filtró y la torta de filtrado se secó a 65 °C en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (19,33 g, HPLC de pureza: 97,4% en peso). ? NMR (400 MHz, DMSO-^) d ppm 0,82-0,99 (m, 4H), 1,38-1,52 (m, 2H), 1 ,52-1,80 (m, 4H), 3,26 (d, J= 3,0 Hz, 2H), 3,93 (d, J= 3,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 1H), 7,25-7,38 (m, 5H), 7,39-7,50 (m, 4H), 12,51 (bs, 1H).
Ejemplo 2: Ensayo de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTRF®) para medición de cAMP directa.
Se analizaron los compuestos en busca de agonistas del receptor de prostaciclina humana (PGI2) utilizando el ensayo HTRF® para la medición de cAMP directa (Gabriel et al, ASSAY and Drug Development Technologies, 1 :291-303, 2003) y células CHO-K1 recombinantes transfectadas establemente con receptor de prostaciclina humana. Se obtuvieron células CHO- 1 de ATCC® (Manassas, VA; Catálogo # CCL-61 ). Se detectó un agonista del receptor de prostaciclina en el ensayo HTRF® para la medición de cAMP directa como un compuesto que aumentó la concentración de cAMP. El ensayo HTRF® también se utilizó para determinar los valores EC5o de los agonistas del receptor de prostaciclina.
Principio del ensayo: El kit de ensayo HTRF® se compró a Cisbio-US, Inc. (Bedford, MA; Catálogo # 62AM4PEC). El ensayo HTRF® que proporciona el kit es un inmunoensayo competitivo entre cAMP endógeno producido por las células CHO-K.1 y el rastreador cAMP marcado con el tinte d2. La unión del rastreador se visualiza mediante un anticuerpo monoclonal anti-cAMP marcado con criptato. La señal específica (es decir, transferencia de energía de resonancia fluorescente, FRET) es inversamente proporcional a la concentración de cAMP no marcado en el estándar o muestra.
Curva estándar: Se calculó la proporción de fluorescencia (665 nm/620 nm) de los estándares (0, 17 a 712 nM cAMP) incluidas en el ensayo y se utilizó para generar una curva estándar cAMP de conformidad con las instrucciones del fabricante del kit. Se calculó la proporción de fluorescencia de las muestras (compuesto de prueba o tampón de compuesto) y se utilizó para deducir las concentraciones cAMP respectivas mediante una referencia a la curva de cAMP estándar.
Configuración del ensayo: El ensayo HTRF® se realizó utilizando un protocolo en dos etapas de conformidad esencialmente con las instrucciones del fabricante del kit, en 20 uL del volumen total por pocilio en el formato de placas de 384 pocilios (ProxiPlates; PerkinElmer, Fremont, CA; catálogo # 6008280). Se transfirieron a cada uno de los pocilios experimentales 3.000 células recombinantes CHO- 1 en 5 µL· de tampón de ensayo (tampón fosfato salino que contiene cloruro de calcio y cloruro de magnesio (Invitrogen, Carlsbad, CA; catálogo # 14040) complementado con IBMX (100 µ?) y rolipram ( 10 µ?) (inhibidores de fosfodiesterasa; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; catálogo # 15879 y catálogo # R6520, respectivamente) y un 0,1% de albúmina de suero bovino (BSA) fracción V (Sigma-Aldrich; catálogo # A3059)), seguido del compuesto de prueba en 5 µ?, de tampón de ensayo ó 5 µ?_. de tampón de ensayo. Luego se incubó la placa a temperatura ambiente durante 1 h. Después se agregó a cada pocilio 5 µ? de conjugado cAMP-d2 en tampón de lisis y 5 µ? de conjugado de criptato en tampón de lisis de conformidad con las instrucciones del fabricante del kit. Se incubó más la placa a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual se leyó la placa del ensayo.
Lectura del ensayo: La lectura HTRF® se logró utilizando un lector de microplaca PHERAstar (BMG LABTECH Inc., Durham, NC) o EnVision™ (PerkinElmer, Fremont CA).
En la Tabla B se muestran ciertos compuestos, de la presente invención y sus correspondientes valores de actividad.
TABLA B receptor de PGI2 humano Compuesto No.
EC50 (nM) (HTRF®) 6 61 ,09 35 56,89 55 5, 14 71 19, 10 Otros compuestos de la invención tuvieron valores de actividad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 2,7 nM y aproximadamente 2,65 µ? en este ensayo.
Ejemplo 3: Prueba de inhibición de agregación de plaquetas humanas Se centrifugó sangre recogida de seres humanos voluntarios sanos en una solución de citrato de trisodio acuoso a 150 g durante 15 min y la capa superior se recuperó para obtener plasma rico en plaquetas (PRP). Se centrifugó la sangre residual a 3.000 g durante 10 min y se recogió el supernadante como en plaquetas pobres en plasma (PPP). La concentración de plaquetas en el PRP se determinó utilizando el contador de partículas Beckman Coulter serie Z (Beckman, Fullerton,CA) y se ajustó a 250.000 plaquetas^L utilizando PPP. Se preincubaron 480 \£L de PRP a 37 °C y se agitó a 1200 rpm con 10 i de solución de compuesto de prueba acuosa durante 1 min antes de la inducción de la agregación agregando 10 µ? de solución de difosfato de adenosina acuoso (ADP) para ajustar la concentración final de ADP en el PRP a l x 10'5 M. Se determinó la amplitud máxima de respuesta de agregación dentro de 3 min y se la midió por triplicado utilizando el agregómetro 490 modelo^Chronolog (Chrono-log Corp, Havertown, PA). El porcentaje de inhibición de agregación se calculó a partir de la disminución máxima en la densidad óptica de la muestra de control (adición de agua en lugar de la solución del compuesto de prueba) y de las muestras que contienen compuesto de prueba. El compuesto de prueba se agregó para ajustar la concentración final en el intervalo de 10"9 a 10"4 M, y los valores IC50 se determinaron mediante el porcentaje de inhibición de la agregación en cada concentración. Los resultados se muestran en la Tabla C.
TABLA C Otros compuestos de la invención tuvieron valores de actividad en el intervalo comprendido entre aproximadamente 10,5 nM y aproximadamente 1 ,59 µ? en este ensayo.
Es evidente que los compuestos de la presente invención inhiben marcadamente la agregación de plaquetas en el PRP humano.
Ejemplo 4: Modelo de rata de hipertensión arterial pulmonar Animales: Se alojaron ratas Wistar macho (100-150 g al comienzo del estudio) (Charles River Laboratories, Wilmington, MA)¾ razón de dos por jaula y se las mantuvo en una instalación de humedad (40-60%) y temperatura (20-22 °C) controladas en un ciclo de 12 h:12 h de luz/oscuridad (las luces se encendían a las 6:30 am) con acceso libre a alimento (Harían Teklad, Orange CA, dieta para roedor 8604) y agua. Se dejó que las ratas se habituaran a la instalación para animales durante una semana antes de las pruebas.
Modelo de monocrotalina de rata: El modelo de monocrotalina de rata (MCT) es un modelo estándar y ampliamente aceptado de hipertensión arterial pulmonar. El MCT induce daño endotelial pulmonar agudo asociado a la inflamación vascular pulmonar. A continuación, proliferan las células de músculo liso de la arteria pulmonar, que obstruyen pequeños vasos pulmonares y provocan la hipertensión arterial pulmonar severa incluida la hipertrofia ventricular derecha. (Ver, por ejemplo., Schermuly et al, Circ. Res., 2004, 94: 1 101 - 1 108.) Se le administró a las ratas de forma aleatoria una única inyección subcutánea ya sea de 60 mg/kg MCT (Sigma, St. Louis, MO) o de un 0,9% de solución salina (simulación) y se les asignó recibir una administración oral de un 20% de hidroxipropil beta-ciclodextrina (vehículo) o compuesto de prueba (30 mg kg; Figuras 7 y 8). Se utilizaron 10-1 1 ratas por grupo de tratamiento. 24 horas después de la administración de MCT, se administró compuesto de prueba o vehículo mediante alimentación forzada oral, dos veces al día durante 21 días consecutivos. El día 22 se midieron los pesos de las cámaras cardíacas. Se anestesiaron las ratas con pentobarbital intraperitoneal (50 mg/kg), se abrió la cavidad torácica y se extirpó el corazón. Se diseccionó el ventrículo derecho del tabique y el ventrículo izquierdo y se pesaron ambas partes. Se calculó la proporción del peso ventricular derecho (RV) con respecto al peso del ventrículo izquierdo más el tabique (LV + S) (esta proporción se indica como "RV/(LV + S)"' en las figuras 7 y 8) como un índice de la respuesta hipertrófica a la hipertensión arterial pulmonar inducida y, por lo tanto, como un índice de la eficacia terapéutica de un compuesto de prueba para la hipertensión arterial pulmonar.
Al inspeccionar las, figuras 7 y 8 se puede apreciar que la administración oral de los compuestos 23 y 22 inhibió la respuesta hipertrófica a la hipertensión arterial pulmonar inducida y, por lo tanto, es evidente la eficacia terapéutica ante la hipertensión arterial pulmonar.
Ejemplo 5: Difracción de rayos X en polvo Se recogió información de la difracción de rayos X en polvo (PXRD) en un difractómetro de polvo X'Pert PRO MPD (PANalytical, Inc.) con una fuente Cu establecida a 45 kV y 40mA, un filtro de Ni para retirar la radiación Cu ?ß y un detector X1 Celerator. El instrumento fue calibrado por el vendedor utilizando un estándar de polvo de silicio NIST # 640c. La calibración resultó estar correcta cuando se la probó con el estándar de difracción de ángulo bajo NIST #675. Se prepararon las muestras para el barrido PXRD colocando varios miligramos del compuesto tal como está en un portamuestras y alisándolas lo máximo posible presionando el gramaje del papel sobre la muestra con un objeto plano. Se analizaron las muestras utilizando una etapa de rotación de muestras. Los barridos cubrieron el intervalo de 5 a 40 °2T. Se utilizó, un modo de barrido continuo con una dimensión de etapa de 0,0170 °2T. La información de difracción se vio y analizó con el software X'Pert Data Viewer, versión 1.0a y el software X'Pert HighScore Software, versión 1.0b. En la figura 9 se muestra el patrón PXRD de la forma cristalina de 2-((( 1 r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio. En la figura 13 se muestra el patrón PXRD para el hidrato de 2-((( lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio. En la figura 15 se muestra el patrón PXRD para el hidrato de 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio. En la figura 17 se muestra el patrón PXRD para el solvato de 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de magnesio. En la figura 19 s muestra el patrón PXRD para el solvato de 2-((( l ,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de potasio. En la figura 21 se muestra el patrón PXRD para el solvato de 2-((( lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de calcio.
Ejemplo 6: Calorimetría diferencial de barrido.
La calorimetría diferencial de barrido (DSC) se realizó en instrumentos TA, Inc. DSC Q1000 o Q2000 a 10 °C/min. El instrumento fue calibrado por el vendedor a esta velocidad de barrido para la temperatura y la energía utilizando el punto de fusión y la entalpia de fusión de un estándar de indio. Se prepararon las muestras calculando la tara de una tapa de recipiente de muestras junto con un fondo de recipiente de muestras en una balanza Mettler Toledo MX5. La muestra se colocó en el fondo del recipiente de muestras para el cual se calculó la tara. La tapa del recipiente de muestras se ajusta estrechamente al fondo del recipiente de muestras. Se volvieron a pesar la muestra y el recipiente para conseguir el peso de la muestra. Los eventos térmicos (por ejemplo, temperatura de inicio, entalpia de fusión) se calculan utilizando el software Universal Analysis 2000, versión 4. ID, Build 4.1.0.16. En la figura 11 se muestra el termograma DSC para la forma cristalina del 2-((( lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acetato de sodio superpuesto con el rastro TGA.
Ejemplo 7: Análisis gravimétrico térmico.
El análisis gravimétrico térmico (TGA) se realizó en TGA Q500 o Q5000, de instrumentos TA, Inc. El instrumento fue calibrado por el vendedor a 10°C/min para la temperatura utilizando el punto de curie de un estándar ferromagnético. La balanza se calibra con un peso estándar. La muestra se colocó en un recipiente de muestras abierto, para el cual previamente se calculó su tara en la balanza TGA. Los eventos térmicos como la pérdida de peso se calculan utilizando el software Universal Analysis 2000, versión 4.1D, Build 4.1.0.16. En la figura 11 se muestra el termograma TGA para la forma cristalina del sodio 2-((( lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato superpuesto con el rastro DSC. En la figura 12 se muestra el termograma TGA para el hidrato de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio. En la figura 14 se muestra el termograma TGA para el hidrato de 2-((( lr,4>)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio. En la figura 16 se muestra el termograma TGA para un solvato de 2-((( lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de magnesio. En la figura 18 se muestra el termograma TGA para el solvato de 2-((( lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de potasio. La figura 20 muestra el termograma TGA para el solvato de 2-((( lr,4r)-4-(((3- fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de calcio.
Ejemplo 8: Sorción de vapor dinámico (DVS).
Se midió la higroscopicidad utilizando un analizador de sorción - humedad dinámico, VTI Corporation, SGA-100. La muestra se colocó tal como está en un portamuestras cuya tara se calculó en la balanza VTI. Se corrió una etapa de secado a 40 °C y -1% RH durante 60 a 120 min. Las condiciones isotérmicas son 25 °C con etapas de un 20% RH de un 10% RH hasta un 90% RH y nuevamente a un 10% RH. Se verificó el peso cada 2 min. Antes de continuar con la siguiente etapa se requiere un cambio de peso de un porcentaje de <0,01% en 20 min ó 2 h, cualquiera sea que ocurra primero. En la figura 10 se muestra el perfil DVS para la forma cristalina del 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi)acetato de sodio.
Ejemplo 9: Comparación entre especies del metabolismo de hepatocito del 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio.
Se descongelaron todos los hepatocitos crioconservados y se los diluyó a una densidad celular deseada (1 x 106 células/ml) de conformidad con los lincamientos del proveedor (Xenotech) utilizando el kit de aislamiento de hepatocitos. Se determinó la viabilidad celular mediante exclusión de azul de tripano utilizando un hemacitómetro. Una mezcla de incubación típica contenía hepatocitos humanos, de macaco cangrejero, perro beagle o rata Sprague-Dawley (200.000 células/199 µ?) en pocilios designados de una placa de 48 pocilios que contienen medio de incubación (medio Waymouth libre de rojo de fenol). Se incubó la placa con la mezcla de incubación a 37 °C, 5% de C02, durante 5 min antes de comenzar la reacción con 1 \¡L de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metiI)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio (sal de sodio del compuesto 22) (100 µ? de concentración final). Se preparó una placa de incubación para cada punto de tiempo (es decir, 0, 60, 120, y 240 min) preparándose las muestras por duplicado. Las incubaciones se realizaron a 37 °C, 5% de C02 y un 100% de humedad relativa en una incubadora. En cada punto, se retiró una placa de incubación de la incubadora y se finalizó la reacción agregando 400 de acetonitrilo que contiene un estándar interno. Para el punto de tiempo del min 0, se mantuvieron las reacciones en hielo antes de agregar sal de sodio del compuesto 22. Después de 5 min en hielo, la mezcla de reacción se finalizó agregando 400 de acetonitrilo que contenía un estándar interno. Se transfirieron ios sobrenadantes a tiras de tubos con tapa marcados, que se sometieron a vibración durante 3 min y luego a ultrasonido durante otros 3 min. Se centrifugaron las muestras durante 10 min a 4.000 rpm y se utilizaron los sobrenadantes para la identificación de metabolito.
Se identificaron en los hepatocitos dos metabolitos principales de la sal de sodio del compuesto 22. El conjugado de taurina (compuesto 99) se detectó en seres humanos, macacos, perros y ratas. El conjugado de glicina (compuesto 100) se detectó solamente en seres humanos y monos.
Se utilizó la fragmentación MS/MS para identificar los metabolitos. La identidad del conjugado de taurina del compuesto 22 se confirmó mediante la característica mlz pico 202, correspondiente al grupo (4-clorofenil)(fenil)amino y el miz = pico 290, correspondiente al grupo (4-((2-oxo-2-(2-sulfonatoetilamino)etoxi)metil)ciclohexil)metilo. Ver la figura 22. La identidad del conjugado de glicina del compuesto 22 se confirmó mediante la característica, miz = 487 coherente con una adición de una porción de glicina. Además, el patrón de fragmentación también mostró la característica miz = pico 202, la cual indicaba que la porción del grupo (4-clorofenil)(fenil)amino estaba intacta. Ver figura 23.
Ejemplo 10: Metabolismo in vivo del 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio en ratas.
Se dosificó por vía intravenosa (IV) a tres ratas Sprague-Dawley macho con un conducto biliar canulado a 2,00 mg/kg. Además de las muestras de plasma, se recogieron bilis y orina de 0 a 48 horas después de la dosis.
El ácido 2-(2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acetamido)etanosulfónico (el conjugado de taurina del compuesto 22) (compuesto 99) es un metabolito principal de 2-((( lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio en ratas. El conjugado de taurina del compuesto 22 se observó en la bilis pero no se observó en la orina.
Ejemplo 11: Farmacocinética en ratas después de una administración oral de ácido 2-(2-((( 1 r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetamido) etanosulfónico (compuesto 99).
Se administró a las ratas Sprague-Dawley machete (N = 3) una dosis oral de 1,25 mg/kg (PO) de ácido 2-(2-(((lr,4r)-4-(((4-cIorofenil)(feniI)carbamoiloxi)metil)ciclohexil) metoxi)acetamido)etanosulfónico (el conjugado taurino del compuesto 22) (compuesto 99) formulado en un 20% de hidroxipropil ciclodextrina (HPCD) y dosificado a 1,00 ml/kg. Las muestras de sangre se obtuvieron de 0,100 a 21,0 h después de la dosis para las mediciones de concentración del fármaco en el plasma. Los niveles en plasma del conjugado de taurina del compuesto 22 y ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (compuesto 22) se determinaron utilizando un método selectivo LC MS MS. Los parámetros farmacocinéticos se estimaron utilizando análisis farmacocinéticos no compartimentales.
El conjugado de taurina del compuesto 22 mostró una exposición mínima y se convirtió en compuesto 22 después de una dosis oral de 1,25 mg/kg en ratas. Las vidas medias de la fase terminal (T½) del compuesto 22 y el conjugado de taurina del compuesto 22 fueron de 3,51 y 3,24 h, respectivamente. El del compuesto 22 y el conjugado de taurina del compuesto 22 fueron de 0,214 µ§/t?? a 2,67 h y 0,00193 µ^p?? a 3,33 h, respectivamente. Los valores AUGas, del compuesto 22 y el conjugado de taurina del compuesto 22 fueron 0,935 y 0,01 19 h^g/ml, respectivamente. Ver figura 24.
El tiempo de Tmax (3 h) para el conjugado de taurina del compuesto 22 fue extendido en comparación con el Tmax (1 ,5 h) después de una dosis oral de 10 mg kg del compuesto 22. Ver figura 25.
De estos datos resulta evidente que el conjugado de taurina del compuesto 22 puede actuar como un profármaco del compuesto 22.
Ejemplo 12: Estudio de compatibilidad y solubilidad de excipiente del ácido 2-((( lr,4r)-4-(((4- clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (compuesto 22) y del 2-((( 1?·,4?·)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio (sal de sodio del compuesto 22).
Se midió la solubilidad del ácido 2-((( lr,4r)-4-(((4- clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético '"(compuesto 22) y del 2-(((l r,4r)-4- (((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio (sal de sodio del compuesto 22) en varios excipientes. Los resultados del estudio de solubilidad se presentan en la siguiente tabla.
Solubilidad (mg/ml) Solventes Sal de sodio del Compuesto 22 compuesto 22 Aceite de maíz <0, 10 0,93 Aceite de cártamo <0, 10 0,82 Como se puede apreciar en la tabla anterior, se observó que el compuesto 22 generalmente fiie más soluble que la sal de sodio del compuesto 22 en el excipiente evaluado.
Se evaluó la estabilidad del compuesto 22 en tres de los excipientes. Las soluciones del compuesto 22 en Cremophor RH 40, Imwitor 742 y TPGS 1000 no mostraron una degradación observable o pérdida del ensayo API después de cuatro semanas en un recipiente de vidrio a 50 °C.
Basado en parte en la información de estabilidad y solubilidad presente, es evidente que el compuesto 22 es apropiado para la formulación en medio líquido.
Los entendidos en la técnica reconocerán que se pueden realizar varias modificaciones, adiciones, sustituciones y variaciones a los ejemplos ilustrativos que se establecen en la presente, sin apartarse del espíritu de la invención y, por lo tanto, se los considera dentro del alcance de la invención. Todos los documentos a los que se hizo referencia anteriormente, incluidos, aunque no taxativamente, las publicaciones impresas y provisionales y las solicitudes de patente regulares, se incorporan a la presente como referencia en su totalidad.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto que se selecciona de compuestos de fórmula (XHIa) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: (XlIIa) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCi-Ce, arilo y heteroarilo; donde aIquiloC|-C6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCi-Ce, alquiloCpCe, arilo, haloalcoxiCj-C6, haloalquiloC C6 y halógeno; X es O o NR3; R3 se selecciona de H y,alquiloCi-C6; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1 -carboxietilamino, l -carboxi-4- guanidinobutilamino, 3-amino-l -carboxi-3-oxopropilamino, 1 ,2-dicarboxietilamino, 1- carboxi-2-mercaptoetilamino, 4-amino- 1 -carboxi-4-oxobuti lamino, 3-carboxi-l - carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l -carboxi-2-( lH-imidazol-4-il)etilamino, 1- carboxi-2-metilbutilamino, l -carboxi-3-metilbutilamino, 5-amino-l -carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, l -carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-ilo, l-carboxi-2-hidroxietilamino, l -carboxi-2-hidroxipropilamino, l -carboxi-2-( lH-indol-3- il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino y l -carboxi-2-metilpropilamino. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: ?, alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCi-Ce, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: metoxi, etoxi, metilo, fenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, fluoro y cloro. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, metilo, fenilo, pirazinilo, piridinilo y tiazolilo; donde metilo, fenilo, pirazinilo, piridinilo y tiazolilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: metoxi, etoxi, metilo, fenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, fluoro y cloro. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenüo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cIoro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, metilo, fenilo, «-propilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde R1 se selecciona de: alquiloCrC6, arilo y heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloC|-C6) arilo, haloalcoxiC|-C6, haloalquiloC C6 y halógeno; y R2 se selecciona de: H, alquiloC|-C6 y arilo; donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alquiloCpCe y halógeno. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, donde R1 se selecciona de: alquiloCi-Ce, arilo y heteroarilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: metoxi, etoxi, metilo, fenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, fluoro y cloro; y R2 se selecciona de: H, alquiloCi-C6 y arilo; donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: metilo y fluoro. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, donde R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin- 4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5- dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3- clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3- (trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4- etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tolilo, 5- (trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-3- ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6- fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; y R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde X es O. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, donde X es NR3- 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, donde R3 es H. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, donde R3 es alquiloCi-C6. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, donde R3 es metilo. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde Q es OH. 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde Q es - NHCH2CH2S03H. 15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde Q se selecciona de: 1 -carboxietilamino, l-carboxi-4-guanidinobutilamino, 3-amino-l-carboxi- 3-oxopropilamino, 1,2-dicarboxietilamino, l-carboxi-2-mercaptoetilamino, 4-amino-l - carboxi-4-oxobutilamino, 3-carboxi-l-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, 1 - carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, l-carboxi-2-metilbutilamino, l-carboxi-3- metilbutilamino, 5-amino-l-carboxipentiiamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, 1 - carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l -ilo, l-carboxi-2-hidroxietilamino, 1- carboxi-2-hidroxipropilamino, l -carboxi-2-(lH-indol-3-il)etilamino, l-carboxi-2-(4- hidroxifenil)etilamino y l-carboxi-2-metilpropilamino. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde Q se selecciona de: (S)- 1-carboxietilamino, (5)- l-carboxi-4-guanidinobutilamino, (S)-3-amino- l-carboxi-3-oxopropilamino, (5)- 1,2-dicarboxietilamino, (S)-l-carboxi-2- • » mercaptoetilamino, (S)-4-amino-l-carboxi-4-oxobutilamino, (S)-3-carboxi-l - carboxilatopropilamino, carboximetilamino, (S)-l -carboxi-2-(lH-imidazol-4-il)etilamino, (lS,2S)-l -carboxi-2-metilbutilamino, (5)-l -carboxi-3-metilbutilamino, (5)-5-amino-l - carboxipentilamino, (5)-l-carboxi-3-(metiltio)propiIamino, (5)- l-carboxi-2-feniletilamino, (S)-2-carboxipirrolidin-l-ilo, (5)-l-carboxi-2-hidroxietilamino, (lS,2R)-l-carboxi-2- hidroxipropi lamino, (S)- l-carboxi-2-( lH-indol-3-il)etilamino, (5)- 1 -carboxi-2-(4- hidroxifenil)etilamino y (S)-l-carboxi-2-metilpropilamino. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde Q es carboximetilamino. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona de compuestos de fórmula (XIIIc) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XIIIc) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCpCe, arilo y heteroarilo; donde alquiloC C6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloC|-C6, arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloCi-C6 y halógeno; X es O o NR3; R3 se selecciona de H y alquiloCrC6; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1-carboxietilamino, l-carboxi-4- guanidinobutilamino, 3-amino-l-carboxi-3-oxopropilamino, 1 ,2-dicarboxietilamino, 1- carboxi-2-mercaptoetilamino, 4-amino-l-carboxi-4-oxobutilamino, 3-carboxi-l- carboxilatopropilamino, carboximetiiamino, l -carboxi-2-( lH-imidazol-4-il)etilamino, l-3 carboxi-2-metilbutiIamino, l -carboxi-3-metilbutilamino, 5-amino- l-carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, l-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-ilo, l-carboxi-2-hidroxietilamino, l-carboxi-2-hidroxipropi lamino, l-carboxi-2-(lH-¡ndol-3- il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino y l -carboxi-2-metilpropilamino. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona de compuestos de fórmula (XIIIc) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XIIIc) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4- difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3- metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3- fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4- metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin- 2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-rnetoxipiridin-3-ilo, 5-met¡lpir¡din-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-iIo; R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4- fluorofenilo; X es O o NR3; R3 se selecciona de H y metilo; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2S03H y carboximetilamino. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (Xffle) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (Xffle) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCi-Cé, arilo y heteroarilo; donde alquiloC)-C6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiQ-Cü, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiC C6, haloalquiloC|-C6 y halógeno; X es O o NR3; R3 se selecciona de H y alquiloC rC6; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1 -carboxietilamino, l-carboxi-4- guanidinobutilamino, 3-amino-l -carboxi-3-oxopropilamino, 1 ,2-dicarboxietilamino, 1- carboxi-2-mercaptoetilamino, 4-amino- l -carboxi-4-oxobuti lamino, 3-carboxi-l- carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l -carboxi-2-( l H-imidazol-4-il)eti lamino, 1- carboxi-2-metilbutilamino, l-carboxi-3-metilbutilamino, 5-amino- l -carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, l-carboxi-2-fenileti lamino, 2-carboxipirrolidin-l-ilo, l-carboxi-2-hidroxietilamino, l -carboxi-2-hidroxipropi lamino, l-carboxi-2-( lH-indol-3- il)etilamino, l -carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino y l -carboxi-2-metilpropilamino. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (XHIe) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XHIe) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3 -metoxifenilo, 2- fiuorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4- difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofeni lo, 3-fluoro-4-meti lfeniio, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3- fiuorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4- metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorornetil)piridin-2-¡lo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin- 2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metiIpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-iIo, fenilo, pirazin-2-iIo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; X es O o NR3; R3 se selecciona de H y metilo; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2S03H y carboximetilamino. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (XlIIg) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XlIIg) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno 'independientemente de: H, alquiloCi-Ce, arilo y heteroarilo; donde alquiloC,-C6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiC|-C6, alquiloCpQ, arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloC|-C6 y halógeno; y R3 se selecciona de H y alquiloC|-C6; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2S03H, 1 -carboxietilamino, l-carboxi-4- guanidinobutilamino, 3-amino-l-carboxi-3-oxopropilamino, 1 ,2-dicarboxietilamino, 1- carboxi-2-mercaptoetilamino, 4-amino-l -carboxi-4-oxobutilamino, 3-carboxi-l- carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l -carboxi-2-( lH-imidazol-4-¡l)etilamino, 1- carboxi-2-metilbutilamino, l-carboxi-3-metilbutilamino, 5-amino-l-carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, l-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-ilo, l-carboxi-2-hidroxietilamino, l-carboxi-2-hidroxipropi lamino, l-carboxi-2-(lH-indol-3- il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino y l -carboxi-2-metilpropilamino. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona de compuestos de fórmula (XlIIg) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (xnig) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4- difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3- metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifiuorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3- fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, ...4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4- metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluoromet¡l)piridin-2-¡lo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin- 2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpir¡din-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: ?, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fíuorofenilo y 4- fluorofenilo; R3 se selecciona de ? y metilo; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2SO3H y carboximetilamino. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (XlIIi) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (Xllli) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloC|-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiC|-C6, alquiloCi-C6, arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloC C6 y halógeno; R3 se selecciona de H y alquiloCrC6; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1 -carboxietilamino, l -carboxi-4- guanidinobutilamino, 3-amino- l -carboxi-3-oxoprop¡ lamino, 1 ,2-dicarboxietilamino, 1- carboxi-2-mercaptoeti 1 am i no, 4-amino-l -carboxi-4-oxobutilamino, 3-carboxi-l- carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l -carboxi-2-( lH-imidazol-4-il)etilamino, 1- carboxi-2-metilbutilamino, 1 -carboxi-3-meti Ibuti 1 am ino, 5-am i no- 1 -carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, l-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-ilo, l-carboxi-2-hidroxietilamino, l -carboxi-2-hidroxipropilamino, l -carboxi-2-( lH-indol-3- il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino y 1 -carboxi-2-metilpropilamino. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (XlIIi) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XlIIi) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4- difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3- metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(tr¡fluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3- fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifeni!o, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4- metoxifenilo, 4-toIilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fIuoropiridin- 2-ilo, 5-fluoropiridin-3-¡lo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4- fluorofenilo; R3 se selecciona de H y metilo; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2S03H y carboximetilamino. El compuesto de conformidad con la reivindicación I, que se selecciona de compuestos de fórmula (XlIIk) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XlIIk) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloC|-C6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloC|-C6, arilo, haloalcoxiCrC6, haloalqui]oC|-C6 y halógeno; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1 -carboxietilamino, l-carboxi-4- guanidinobutilamino, 3-amino-l -carboxi-3-oxopropilamino, 1 ,2-dicarboxietilamino, 1- carboxi-2-mercaptoeti lamino, 4-amino- l -carboxi-4-oxobutilamino, 3-carboxi-l- carboxilatopropilamino, carboximetilamino, l -carboxi-2-( lH-imidazol-4-il)etilamino, 1- carboxi-2-metilbutilamino, l-carboxi-3-metilbutilamino, 5-amino- l -carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, l-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l -ilo, l -carboxi-2-hidroxietilamino, l -carboxi-2-hidroxipropilamino, l-carboxi-2-(]H-indol-3- il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino y l -carboxi-2-metilpropilamino. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (XlIIk) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XlIIk) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometox¡)fenilo, 3,4- difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimeti lfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 3-cloro-5-fiuorofenilo, 3-clorofen¡lo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3- metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometi l)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3- fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4- metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin- 2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-met¡lp¡ridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, feni lo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: ?, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4- fluorofenilo; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2SO3H y carboximetilamino. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (XlIIm) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XlIIm) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloQ-Cé, arilo y heteroarilo; donde alquiloCrC6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloCi-C6, arilo, haloalcoxiCpCe, haloalquiloCi-Ce y halógeno; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2S03H, 1 -carboxietilamino, l-carboxi-4- guanidinobutilamino, 3-amino-l-carboxi-3-oxopropilamino, 1 ,2-dicarboxietilamino, 1- carboxi-2-mercaptoetilamino, 4-amino-l -carboxi-4-oxobutilamino, 3-carboxi-l- carboxilatopropilamino, carboximetilamino, ] -carboxi-2-( l -imidazol-4-il)etilamino, 1- carboxi-2-metilbutilamino, l-carboxi-3-metilbutilamino, 5-amino-l -carboxipentilamino, l-carboxi-3-(metiltio)propilamino, l-carboxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l-ilo, l-carboxi-2-hidroxietilamino, l -carboxi-2-hidroxipropi lamino, l -carboxi-2-(lH-indol-3- il)etilamino, l-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino y 1 -carboxi-2-metilpropilamino. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (XlIIm) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (XlIIm) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4- difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cIoro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3- metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometi l)feniIo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3- fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4- metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin- 2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazoI-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, feniio, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; - R2 se selecciona de: H, metilo, ?-propi lo, feni io, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y ..... 4- fluorofenilo; y Q se selecciona de: OH, -NHCH2CH2S03H y carboximetilamino. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (la) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (la) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCpQ, arilo y heteroarilo; donde alquiloCrC6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloCj-C6) arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloCrC6 y halógeno; X es O o NR3; y R3 se selecciona de H y alquiloCrC6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (Ic) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (Ic) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloC C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloC|-C6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiC C6, alquiloCpCe, arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloCrC6 y halógeno; X es O o NR3; y R3 se selecciona de H y alqu¡loC C6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (Ic) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (Ic) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifeniIo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4- difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimeti lfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 3-cloro-5-fIuorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fiuoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3- metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3- fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-eíoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4- metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin- 2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4- fluorofenilo; X es O o NR3; y R3 se selecciona de H y metilo. El compuesto de conformidad con la reivindicación I , que se selecciona de compuestos de fórmula (le) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables.de estos: (le) donde: Rl y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCi-Q, arilo y heteroarilo; donde alquiloCrC6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCi-Cé, alquiloCi-Cé, arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloCrC6 y halógeno; X es O o NR3; y R3 se selecciona de H y alquiloC C6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (le) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (le) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4- difluorofenilo, 3,5-difíuorofenilo, 3,5-dimetiIfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 3-cIoro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3- metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3- fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4- metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin- 2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4- fluorofenilo; X es O o NR3; y R3 se selecciona de H y metilo. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (Ig) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (Ig) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloC|-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloCrC6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiC pCe, alquiloC C6, arilo, haloalcoxiCi-Q, haloalquiloCi-C6 y halógeno; y R3 se selecciona de H y alquiloCrC6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (Ig) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (Ig) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4- difiuorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofeniIo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-toIilo, 3-(trifluorometil)fen¡lo, 4-(trifluorometoxi)feniIo, 4-cloro-3- fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4- metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluoromet¡l)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin- 2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo; y R3 se selecciona de H y metilo. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona de compuestos de fórmula (Ii) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: (Ii) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCi-C6, arilo y heteroarilo; donde alquiloC C6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCrC6, alquiloCi-Ce, arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloCrC6 ;y.halógeno; y R3 se selecciona de H y alquiloCrC6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (Ii) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: donde: R1 se selecciona de: difeniimetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4- difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3- metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3- fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4- metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin- 2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; R2 se selecciona de: H, metilo, «-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4- fluorofenilo; y R3 se selecciona de H y metilo. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (Ik) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (Ik) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCpCe, arilo y heteroarilo; donde alquiloC|-C6, arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: aIcoxiC|-C6, alquiloCrC6, arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloCi-C6 y halógeno. El compuesto de conformidad con la reivindicación I , que se selecciona de compuestos de fórmula (Ik) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4- difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfeniloI 3-fluorofenilo, 3- metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3- fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofen¡lo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4- metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin- 2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; y R2 se selecciona de: H, metilo, rc-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4- fluorofenilo. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (Im) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (Im) donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de: H, alquiloCj-Ce, arilo y heteroarilo; donde alquiloCrC6> arilo y heteroarilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan de: alcoxiCi-C6, alquiloCi-Q, arilo, haloalcoxiCi-C6, haloalquiloCrC6 y halógeno. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que se selecciona de compuestos de fórmula (Im) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (Im) donde: R1 se selecciona de: difenilmetilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3,4- difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 3-cIoro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3 metoxifenilo, 3-tolilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-cloro-3- fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 4- metoxifenilo, 4-tolilo, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-fiuoropiridin- 2-ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, fenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo y piridin-3-ilo; y R2 se selecciona de: H, metilo, n-propilo, fenilo, 3-tolilo, 4-tolilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona de los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-benzhidrilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3,3-difenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(3-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4 )-4-((l-metil-3,3-difenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(3-ciorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lj,45)-4-((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(4-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((l5,4í)-4-((3,3-difenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(2-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(4-clorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-fenil-3-m-tolilureido)metil)ciclohexiI)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-fenil-3-p-tolilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-metoxifenilXfenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3,3-di >tolilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3,3-di ff!-tolilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( lr,4r)-4-((3-(3-metoxifenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lí-,4 -)-4-((3-(4-metoxifenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4/-)-4-((3-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-feni lureido)meti l)ciclohexi l)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-fenil-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-rnetoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4 )-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lí,45)-4-(((4-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((l5,45)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((fenil(m-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((fenilcarbamoiIoxi)metiI)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lí,45)-4-(((3-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((l5,4s)-4-((fenil(w-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( ,45)-4-(((2-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexiI)metoxi) acético; ácido 2-(((lí,4í)-4-(((3-metoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((l5,45)-4-((fen¡l(p-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((l5,45)-4-(((4-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((4-cloro-3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-cloro-4-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluoro-4-metitfenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; 2 ácido -(((lr,4r)-4-(((3,5-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3,4-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4 H-(((4-fluorofenil)(fenil)carbamoi]oxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( lr,4r)-4-((fenil(p-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(2,3-difluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(3,5-difluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( lr,4r)-4-((3-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-cloro-5-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(3-cloro-5-fluorofenil)-3- fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( lr,4r)-4-((3-benzhidril-3-metilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((fenil(piridin-3-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((5-metiltiofen-2-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((l/-,4r)-4-(((2,3-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)cic]ohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(3,4-difluorofenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(4-metoxifenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((3-clorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(m-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-cloro-3-fluorofen¡l)(3- fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexiI)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-cloro-4-fluorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)tnetil)ciclohexii)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluoro-4-metilfenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((fenil(piridin-2-il)carbamoiloxi)nietil)ciclohexil)rnetoxi) acético; ácido 2-(((lr,4/-)-4-(((3,5-difluorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((l -,4r)-4-(((3,4-difluorofenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((bis(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; . ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(3-metoxifenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3,5-dimetilfenil)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((l ,4 )-4-(((3-fluorofenil)(p-tolil)carbamoi!oxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(6-fluoropiridin-3-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(5-metiltiofen-2-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-etoxifen¡l)(3-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((l/-,4r)-4-(((3-fluorofenil)(3-(trifluorometoxi)fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(piridin-3-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lA-,4r)-4-(((3-fluorofenil)(pirazin-2-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-fluorofenil)(5-metiItiofen-2-il)carbamoiioxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-clorofenil)(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-fluorofenil)(piridin-3-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-etoxifenil)(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( 1 /-,4r)-4-(((4-fluorofenil)(4- (trifluorometoxi)fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-fluorofeniI)(w-toIil)carbamoiIoxi)metiI)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((bis(4-fluorofenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((6-fluoropiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((fenil(pirazin-2-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( lr,4r)-4-((benzhidril(metil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-benzhidril-l,3-dimetilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((4-etoxifenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((2-fluoropiridin-4-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((5-fluoropiridin-2-il)(feni])carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; - ácido 2-((( 17-,4r)-4-((fenil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((5-metilpiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((5-cloropiridin-2-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-(((5-fluoropiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( 1 -,4r)-4-((benzhidril(propil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético; y ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((5-metiltiazol-2-il)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-(3-metoxifenil)-3-fenilureido)metil)ciclohexil)metoxi) acético. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: ácido 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi) acético. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi) acético. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: ácido 2r(((lr,4r)-4-((fenil(w-tolil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: ácido 2-((( 1 r,4r)-4-(((4-cloro-3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi) acético. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3,5-difluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi) acético. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: ácido 2-((( l/-,4 )-4-(((4-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi) acético. 51. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: ácido 2-(((lr,4r)-4-(((5-cloropiridin-2-il)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi) acético. 52. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: ácido 2-(((lr,4r)-4-(((5-fluoropiridin-3-il)(fenil)carbamoiloxi)metil) ciclohexil)metoxi) acético. 53. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: ácido 2-(2-(((lr,4r)-4-(((4- clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetamido) etanosulfónico. 54. Un.-xompuesto de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona del siguiente compuesto y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: ácido 2-(2-(((l ,4r)-4-(((4- clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetamido) acético. 55. Una sal de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona de las siguientes sales y solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: 2-((( 1 r,4r)-4-((difenilcarbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio; 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio; 2-(((lr,4r)-4-(((4-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio; 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)rnetoxi)acetato de sodio; 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de magnesio; 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de potasio; y 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de calcio. Una sal de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona de la siguiente sal y solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: 2-(((lr,4/-)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio. Una sal de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona de la siguiente sal y solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: 2-(((l -,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio. Un solvato o hidrato de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona de los siguientes solvatos e hidratos: hidrato de 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio; hidrato de 2-(((l ,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio; isopropanol solvato de 2-(((lr,4r)-4-(((3-fluorofenil)(feniI)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de magnesio; isopropanol solvato de 2-(((lr,4r)-4-(((3- fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de potasio; y isopropanol solvato de 2-(((lr,4r)-4-(((3- fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de calcio. 59. Un hidrato de conformidad con la reivindicación 1 que es: hidrato de 2-(((lr,4r)-4-(((4- clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio. 60. Un hidrato de conformidad con la reivindicación 1 que es: hidrato de 2-(((lr,4r)-4-(((3- fluorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio. 61. Una forma cristalina de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona de: 2-(((lr,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acetato de sodio. 62. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 61 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la figura 9. 63. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 61 ó 62 que tiene un perfil de sorción de vapor dinámico esencialmente como se muestra en la figura 10. 64. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 63 que tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial como se muestra en la figura 11. 65. Una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60, o una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un método para modular la actividad de un receptor de PG12 poniendo en contacto el receptor con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60, una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65. Un método para agonizar un receptor de PG12 poniendo en contacto el receptor con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60, una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65. Un método para el tratamiento de un trastorno provocado por el receptor de PG12 en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60, una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65. Un método para el tratamiento de la PAH en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60, una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65. El método de conformidad con la reivindicación 69, donde dicha PAH se selecciona de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH asociada con una enfermedad vascular de colágeno seleccionada de: esclerodermia, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoidea, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis; PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita seleccionada de: comunicación interarticular (ASD), comunicación interventricular (VSD) y ductus arteriosus patente en un individuo; PAH asociada con hipertensión portal; PAH asociada con la infección con VIH; PAH asociada con la ingestión de un fármaco o toxina; PAH asociada con la telangiectasia hemorrágica hereditaria; PAH asociada con la esplenectomía; PAH asociada con el compromiso capilar o venoso significativo; PAH asociada con la enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD); y PAH asociada con la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH) en un individuo. Un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado de: agregación plaquetaria, enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, accidente cerebrovascular, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis, fibrilación auricular, formación de coágulos sanguíneos, ateroesclerosis, aterotrombosis, asma, un síntoma de asma, un trastorno relacionado con la diabetes, neuropatía diabética periférica, nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma u otra enfermedad de la vista con presión intraocular anormal, hipertensión, inflamación, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerosa, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60, una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con la reivindicación 58 a 60 o una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64 en la elaboración de un medicamento para modular la actividad de un receptor de PG 12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60 o una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64 en la elaboración de un medicamento para agonizar la actividad de un receptor de PG12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60 o una forma cristalina de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno provocado por un receptor de PGI2. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60 o una forma cristalina de conformidad con la cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de PAR El uso de conformidad con la reivindicación 75, donde dicha PAH se selecciona de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH asociada con una enfermedad vascular de colágeno seleccionada de: esclerodermia, síndrome de CREST; lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoidea, arteritis de Takayasu, polimiositis, y dermatomiositis; PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita seleccionada de: comunicación interarticular (ASD), comunicación interventricular (VSD) y ductus arteriosus patente en un individuo; PAH asociada con hipertensión portal; PAH asociada con la infección con VIH; PAH asociada con la ingesta de un fármaco o toxina; PAH asociada con la telangiectasia hemorrágica hereditaria; PAH asociada con la esplenectomía; PAH asociada con el compromiso capilar o venoso significativo; PAH asociada con la enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD); y PAH asociada con la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH) en un individuo. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60 o una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado de: agregación plaquetaria, enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, accidente cerebrovascular, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis, fibrilación auricular, formación de coágulos sanguíneos, ateroesclerosis, aterotrombosis, asma, un síntoma de asma, un trastorno relacionado con la diabetes, neuropatía diabética periférica, nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma u otra enfermedad de la vista con presión intraocular anormal, hipertensión, inflamación, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerosa, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60, una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65, para utilizar en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60, una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65, para utilizar en un método para modular la actividad de un receptor de PG 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60, una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65, para utilizar en un método para agonizar un receptor de PG12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60, una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64, o una composición farmacéutica desconformidad con la reivindicación 65, para utilizar en un método de tratamiento de un trastorno provocado por el receptor de PG12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60, una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65, para utilizar en un método para el tratamiento de la PAH. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 82, donde dicha PAH se selecciona de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH asociada con una enfermedad vascular de colágeno seleccionada de: esclerodermia, síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoidea, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis; PAH asociada con una enfermedad cardíaca congénita seleccionada de: comunicación interarticular (ASD), comunicación interventricular (VSD) y ductus arteriosus patente en un individuo; PAH asociada con hipertensión portal; PAH asociada con la infección con VIH; PAH asociada con la ingestión de un fármaco o toxina; PAH asociada con la telangiectasia hemorrágica hereditaria; PAH asociada con la esplenectomía; PAH asociada con el compromiso capilar o venoso significativo; PAH asociada con la enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD); y ... PAH asociada con la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH). Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60, una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65, para utilizar en un método de tratamiento de un trastorno seleccionado de: agregación plaquetaria, enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina, accidente cerebrovascular, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis, fibrilación auricular, formación de coágulos sanguíneos, ateroesclerosis, aterotrombosis, asma, un síntoma de asma, un trastorno relacionado con la diabetes, neuropatía diabética periférica, nefropatía diabética, retinopatía diabética, glaucoma u otra enfermedad de la vista con presión infraocular anormal, hipertensión, inflamación, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerosa, lesión por isquemia-reperfusión, restenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Un proceso para preparar una composición que comprende mezclar: un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 52 a 57, un hidrato o solvato de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 58 a 60 o una forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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