CN110903219A - 酰胺衍生物的盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明主要提供了酰胺衍生物的盐及其制备方法，属于医药化工技术领域。该酰胺衍生物的盐由Ralinepag和氨基丁三醇形成，具有稳定性良好，溶解度大，适于制备药用组合物等优势。另外，该Ralinepag氨基丁三醇盐的制备方法工艺简单，适合工业化生产。

Description

酰胺衍生物的盐及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及酰胺衍生物的盐及其制备方法。
背景技术
Ralinepag(APD811，CAS号：1187856-49-0)是下一代新型口服选择性IP受体激动剂，用于前列环素途径治疗肺动脉高压(PAH)。Ralinepag在血管舒张、抑制血管平滑肌细胞增殖和抑制血小板聚集等方面的药效良好，药物半衰期也更长。这些特点使其成为治疗PAH的潜在同类最佳(best-in-class)药物。Ralinepag结构如下式(X)所示：
Figure BDA0002159001770000011
Ralinepag存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有一定的影响。所以寻求提高Ralinepag溶出度的方法迫在眉睫。为解决这一问题，发明人对Ralinepag的盐及其晶型进行了相关研究。
发明内容
发明概述
本发明主要涉及式(X)所示的化合物(Ralinepag)和氨基丁三醇形成的盐。与他们的游离形式比较，特定的式(X)所示的化合物的盐是有利的，因为这种盐的形式能够使得式(X)所示的化合物的溶出速率有一定程度的提高，较好的解决式(X)所示的化合物溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点。
本发明第一方面提供了式(X)所示的化合物和氨基丁三醇的盐。
本发明第二方面提供了式(X)所示的化合物氨基丁三醇盐的制备方法。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶体的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶体的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶体的热重分析曲线(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热曲线或失重率可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于0.004％或0.003％或0.002％或0.001％，因此所述热重分析曲线或其失重率不能视为绝对的。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。当大约用来形容X-射线粉末衍射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位差异。
“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
术语“良溶剂”可以是单一溶剂或混合溶剂，指式(X)所示的化合物在该单一溶剂或混合溶剂中的溶解度大于1g/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/L,或大于80g/L,或大于100g/L。在一些实施例中，式(X)所示的化合物在良溶剂中的溶解度比不良溶剂大；在一些实施例中，良溶剂和不良溶剂对式(X)所示的化合物的溶解度之差大约为10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％；在一些实施例中，良溶剂对式(X)所示的化合物的溶解度比不良溶剂大，大于10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。
发明详述
第一方面，发明人通过研究开发了式(X)所示的化合物和氨基丁三醇形成的盐
Figure BDA0002159001770000031
式(X)所示的化合物和氨基丁三醇形成的盐，具有如下特性：式(X)所示的化合物和氨基丁三醇摩尔比以1：1。所述的盐核磁共振图谱(1H-NMR)如图1所示((400MHz,DMSO-d6)δ7.41(t,J＝9.1Hz,4H),7.29(dd,J＝8.4,6.6Hz,5H),3.90(d,J＝6.0Hz,2H),3.70(s,2H),3.19(d,J＝6.4Hz,2H),1.69(d,J＝6.5Hz,2H),1.56(s,2H),1.41(d,J＝36.1Hz,2H),0.85(s,4H).)。
式(X)所示的化合物和氨基丁三醇形成的盐的晶型A，具有如下特性：其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.0、10.4、17.0、20.1、21.6、23.1、31.2度的位置有峰。
一些实施例中，所述的晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.0、10.4、17.0、20.1、21.6、22.6、23.1、24.1、24.8、31.2度的位置的一处或多处有峰。一些实施例中，所述的晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.0、10.4、17.0、20.1、20.7、21.6、22.6、23.1、24.1、24.8、25.9、31.2度的位置的一处或多处有峰。一些实施例中，所述的晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.0、10.4、17.0、18.7、20.1、20.7、21.6、22.6、23.1、24.1、24.8、25.9、27.4、31.2、36.2度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，所述的晶型A的X-射线粉末衍射图如图2所示，其中，在2θ大约为21.6度的峰的相对强度大于50％，或大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。
所述晶型A，还具有如下特性：其差示扫描量热曲线(DSC)在约140℃-170℃处具有吸热峰。在一具体实施方式中，所述的晶型A差示扫描量热曲线(DSC)在约160℃-170℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值为约164℃。在一些实施方式中，所述晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)如图3所示。
所述的晶型A热重分析曲线(TGA)在约30℃-150℃处具有小于2％的失重。在一具体实施方式中，所述的晶型A热重分析曲线(TGA)在约30℃-150℃处具有小于1.2％的失重；在一具体实施方式中，所述的晶型A热重分析曲线(TGA)如图4所示。
所述式(X)所示的化合物和氨基丁三醇形成的盐的晶型A为具有良好外观和流动性的粉末，在溶出度、流动性等方面具有良好的性能，有利于储存、转移、生产工艺中操作，适于与药学上可接受的载体制备成其药用组合物。
第二方面，本发明提供了所述的盐的制备方法。
一种制备式(X)所示的化合物和氨基丁三醇形成的盐的方法，包括：将(X)所示的化合物和氨基丁三醇溶于良溶剂中，室温下搅拌反应后，真空过滤，干燥，得到所述的盐。
在一些实施例中，所述的方法包括：将(X)所示的化合物和氨基丁三醇室温下溶于良溶剂中，室温下搅拌反应15min，真空过滤，50℃真空干燥24h，得到所述的盐。
在一些实施例中，所述的方法中，所述良溶剂为低级脂肪族醇。
在一些实施例中，所述的方法中，所述低级脂肪族醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的至少一种。
附图说明
图1示式(X)所示的化合物氨基丁三醇盐的核磁共振氢谱(1H-NMR)。
图2示式(X)所示的化合物氨基丁三醇盐的晶型A的X-射线粉末衍射图。
图3示式(X)所示的化合物氨基丁三醇盐的晶型A的差示扫描热曲线(DSC)。
图4示式(X)所示的化合物氨基丁三醇盐的晶型A的热重分析图(TGA)。
图5示实施例3中式(X)的化合物氨基丁三醇盐的晶型A的X-射线粉末衍射图。
图6示实施例3中式(X)的化合物氨基丁三醇盐的晶型A的差示扫描热曲线(DSC)。
图7示实施例3中式(X)的化合物游离酸的X-射线粉末衍射图。
图8示实施例3中式(X)的化合物游离酸的差示扫描热曲线(DSC)。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mg表示毫克，mL表示毫升，rpm表示转/每分钟，h表示小时。
仪器参数
除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。
粉末X-射线衍射(XRPD)研究
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalyticalEmpyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα1
Figure BDA0002159001770000051
1.540598；Kα2
Figure BDA0002159001770000052
1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为6.6mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～60°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0167°的扫描步长在3～60°2θ±0.2°范围内产生传统的XRPD图案。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data Viewer和HighScore Plus分析和展示。
差示扫描量热法(DSC)
DSC测量在TA InstrumentsTM型号Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在30℃到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图,数据用TA Universal Analysis分析和展示。
热重分析法(TGA)
在TA Instruments Q500上采集TGA数据。使用认证的镍校准仪器的温度。通常将8-12mg样品加载到预称重的铂金坩埚上，并以10℃/min从30℃加热至300℃。在样品上方保持60mL/min的氮气清扫。在TGA图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示失重的百分含量(Weight(％))。
实施例1制备式(X)化合物(Ralinepag)氨基丁三醇盐
5mL PE管中加入43.2mg Ralinepag、12.2mg氨基丁三醇和2.0mL乙醇溶剂，磁力搅拌250rpm，室温(约28.0℃)下固体完全溶解形成溶液。溶液室温搅拌反应约15min，真空过滤，50℃真空干燥24h得到白色固体约54.9mg。核磁共振检测为Ralinepag氨基丁三醇盐，核磁共振氢谱如图1所示(1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，X-射线粉末衍射图如图2所示，为晶型A。
实施例2制备Ralinepag氨基丁三醇盐
10mLPE管中加入129.6mg Ralinepag、36.6mg氨基丁三醇和6.0mL乙醇溶剂，磁力搅拌250rpm，室温(约28.0℃)下固体完全溶解形成溶液。溶液室温搅拌反应约15min，真空过滤，50℃真空干燥24h得到白色固体约165.5mg。核磁共振检测为Ralinepag氨基丁三醇盐，核磁共振图谱与图1一致(1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，X-射线粉末衍射图谱显示为晶型A，与图2一致。
实施例3稳定性测试
根据药物制剂稳定性试验指导原则，对Ralinepag氨基丁三醇盐晶型A和Ralinepag游离酸晶型(专利申请WO2009117095A1的图27公开的Ralinepag游离酸晶型)进行影响因素实验，包括高温试验、高湿试验和强光照射试验，考察影响其晶型的稳定性条件，如下表1所示。
高温试验：分别取Ralinepag氨基丁三醇盐晶型A和Ralinepag游离酸晶型样品适量，平铺置称量瓶中，在60±5℃、RH75±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约10mg，采用粉末X-射线衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)测试其晶型情况，结果参见图5-7。
高湿试验：分别取Ralinepag氨基丁三醇盐晶型A和Ralinepag游离酸晶型样品适量，平铺置称量瓶中，在25℃、RH92.5±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约10mg，采用粉末X-射线衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)测试其晶型情况，结果参见图5-7。
光照试验：分别取Ralinepag氨基丁三醇盐晶型A和Ralinepag游离酸晶型样品适量，平铺至称量瓶中，在可见光4500Lux±500Lux(VIS)、紫外光1.7W*h/m2(UV)的恒温恒湿箱(25℃、RH60％±5％)条件下放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约10mg，采用粉末X-射线衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)测试其晶型情况，结果参见图5-7。
表1.Ralinepag氨基丁三醇盐晶型A、Ralinepag游离酸晶型的稳定性试验条件
Figure BDA0002159001770000061
Figure BDA0002159001770000071
结论：Ralinepag氨基丁三醇盐晶型A与Ralinepag游离酸晶型样品在高温、高湿和光照三个影响因素试验条件下的粉末X-射线衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)图谱结果表明Ralinepag氨基丁三醇盐晶型A与Ralinepag游离酸晶型均具有良好的稳定性。
实施例4溶解度测试
预先称重烧瓶和搅拌子，精确称取Ralinepag氨基丁三醇盐晶型A或Ralinepag游离酸晶型样品，分别加入瓶中，滴加水，相同方式搅拌，至固体溶解停止加水。无目视可见的颗粒时，视为完全溶解。溶解后称重试管、搅拌子、和水溶液的总重量，计算出所加水的重量，然后计算出溶解度；水的密度按照1.00g/mL计算，分别测试这两种晶型样品在25℃或37℃的水中的溶解度，溶解度测试实验结果见表2。
表2.Ralinepag氨基丁三醇盐晶型A和Ralinepag游离酸晶型的溶解度测试实验结果
Figure BDA0002159001770000072
结论：Ralinepag氨基丁三醇盐晶型A的溶解度显著高于Ralinepag游离酸晶型的溶解度。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种式(X)所示的化合物和氨基丁三醇形成的盐
Figure FDA0002159001760000011
2.根据权利要求1所述的盐，其中式(X)所示的化合物和氨基丁三醇摩尔比为1：1。
3.一种权利要求2所述的盐的晶型A，其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.0、10.4、17.0、20.1、21.6、23.1和/或31.2度的位置有峰。
4.根据权利要求2所述的晶型A，其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.0、10.4、17.0、20.1、21.6、22.6、23.1、24.1、24.8和/或31.2度的位置有峰。
5.根据权利要求2所述的晶型A，其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.0、10.4、17.0、18.7、20.1、20.7、21.6、22.6、23.1、24.1、24.8、25.9、27.4、31.2和/或36.2度的位置有峰。
6.根据权利要求3-5任一项所述的晶型A，其X-射线粉末衍射图如图2所示。
7.根据权利要求3-5任一项所述的晶型A，其差示扫描量热曲线在约140℃-170℃处具有吸热峰。
8.一种组合物，其包含权利要求1-2任一项所述的盐或权利要求3-7任一项所述的晶型A和药学上可接受的载体。
9.一种制备权利要求1所述的盐的方法，包括：将式(X)的化合物和氨基丁三醇溶于良溶剂中，室温下搅拌反应后，真空过滤，干燥，得到所述的盐；所述良溶剂为低级脂肪族醇。
10.根据权利要求9所述的方法，所述低级脂肪族醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的至少一种。
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