JP2006528202A - レバルブテロールヒドロクロリド多形ｂ - Google Patents

レバルブテロールヒドロクロリド多形ｂ Download PDF

Info

Publication number
JP2006528202A
JP2006528202A JP2006521322A JP2006521322A JP2006528202A JP 2006528202 A JP2006528202 A JP 2006528202A JP 2006521322 A JP2006521322 A JP 2006521322A JP 2006521322 A JP2006521322 A JP 2006521322A JP 2006528202 A JP2006528202 A JP 2006528202A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hcl
levalbuterol
polymorph
alcohol
degrees
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006521322A
Other languages
English (en)
Inventor
メルリ，バレリアーノ
マントバーニ，シルビア
ビアンキ，ステファノ
ダベリオ，パオラ
スプレアフィコ，アンジェロ
アロンヒメ，ジュディス
コバチネ−メゼイ，アドリエンヌ
Original Assignee
テバ ファーマシューティカル ファイン ケミカルズ ソチエタ レスポンサビリタ リミテ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by テバ ファーマシューティカル ファイン ケミカルズ ソチエタ レスポンサビリタ リミテ filed Critical テバ ファーマシューティカル ファイン ケミカルズ ソチエタ レスポンサビリタ リミテ
Publication of JP2006528202A publication Critical patent/JP2006528202A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明はレバルブテロールＨＣｌ形態Ｂ及びその調製方法に関する。

Description

関連特許
本願発明は、開示内容の全てが本明細書中参照によって組み込まれている米国仮出願、
２００４年５月２０日に提出された６０／５７３，０２５、２００４年６月７日に提出された６０／５７７，９７９、２００５年１月２５日に提出された６０／６４６，８０３、２００４年６月７日に提出された６０／５７７，８１９、２００４年６月２８日に提出された６０／５８３，７７７、２００４年６月２８日に提出された６０／５８３，６４２、２００４年６月１３日に提出された６０／５８７，６７３、及び２００４年１２月６日に提出された６０／６３２，６２５の優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、レバルブテロールヒドロクロリド多形Ｂ及びそれを調製する方法を包含する。
発明の背景
気道平滑筋上のβ2−アドレナリン作動性レセプターの活性化は、アデニルシクラーゼの活性化及びサイクリック３’，５’−アデノシンモノフォスフェート（サイクリックＡＭＰ）の細胞内濃度の増加をもたらす。このようなサイクリックＡＭＰの増加は、タンパク質キナーゼＡの活性化をもたらし、それは、ミオシンのリン酸化反応を阻害し且つ細胞内カルシウム濃度を下げ、結果として弛緩をもたらす。レバルブテロールは、気管から、末しょうの気管支にかけて気道の平滑筋を弛緩させる。レバルブテロールは、けいれん系物質を含んでいるにもかかわらず、気道を弛緩させる機能的アンタゴニストとして作用し、従って、全気管支拡張剤チャレンジに対して保護を与える。サイクリックＡＭＰ濃度の増加は、気道のマスト細胞からのメディエータの放出の阻害にも関連する。レバルブテロールＨＣｌの化学名は、（Ｒ）−α1−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノールヒドロクロリドである。
レバルブテロールＨＣｌは、様々な合成スキームを使用することで合成されて来た。例えば、英国特許第１，２９８，４９４号は、最初に、ジトリル酒石酸を使用することで４−カルボキシレート誘導体のアルキルアセテート（式Ｉ）を結晶化し、そして選定の結晶質を単離することによってレバルブテロールを合成することを開示する。
Figure 2006528202
この後、この結晶は、脱ベンジル化脱保護を受け、しかる後にエステル還元されてレバルブテロールがもたらされる。
中国特許第１，２７３，９６６号において、（Ｒ）−アルブテロールＤ−ジベンゾイル酒石酸の塩は、水中及び有機溶媒の例えば、酢酸エチル中で炭酸カリウムにより処理されている。水性相の相分離及び抽出の後、回収された有機溶媒は一晩で、乾燥し、レバルブテロール遊離塩基が結晶化する。結晶質レバルブテロール遊離塩基は、無水アルコールに溶かされ、しかる後に、ＨＣｌが添加され結晶質レバルブテロールＨＣｌが獲得される。そしてまた、レバルブテロールＨＣｌは、アセトン中に懸濁させた（Ｒ）−アルブテロールＤ−ジベンゾイル酒石酸塩から酸置換及びＨＣｌのエーテル溶液の添加によって合成される。
エナンチオマー的に純粋なレバルブテロールを合成しようとする従来技術の試みにもかかわらず、化合物の純度を犠牲にすることなく、合成及び精製に必須の段階を減らす必要があり、ポリマー上純粋なレバルブテロールＨＣｌを調製するための新規合成方法が依然として必要とされている。
発明の概要
本発明の１つの実施態様は、８．７，１４．５，１９．０及び１９．６度２θ、±０．２度２θにおけるピークによるＸ線回折；２９７０，２８０２，１６１５，１５９９，１５６０，１５４６，１５０７，１４８２，１４４４，１３６４，１３１３，１１９９，１１５１，１１１１，１０９４，１０３４，９９２，８２９，６９７，６５３，５９７，５３７、及び４５４cm-1におけるＩＲピーク；又は１４４℃〜１６９℃の温度範囲における小吸熱事象及び１８１℃〜１８８℃の温度範囲における融解の間に分解するＤＳＣ曲線の少なくとも１つを特徴とするレバルブテロールヒドロクロリド形態Ｂを包含する。このレバルブテロールヒドロクロリド形態Ｂは更に、２０．６，２２．６，３０．９、及び３５．０度２θ、±０．２度２θにおけるＸ線回折ピークをも特徴としうる。レバルブテロールヒドロクロリド形態Ｂは更に３１３７，２８６５，２４３７，２３６４，１２６８、及び１０７１cm-1における赤外ピークを特徴としうる。本発明の他の実施態様は、ＨＰＬＣによって測定した場合、約９８％の純度におけるレバルブテロールヒドロクロリド多形Ｂを包含する。
本発明の他の実施態様は、（Ｒ）−ＳＬＢ（Ｄ）−ＤＢＴＡ（（Ｒ）（−）α1−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］−ベンゼンジメタノール（Ｄ）−Ｄジベンゾイル酒石塩を１種類以上の溶媒中で懸濁させ；Ｃ1〜Ｃ4アルコール中のＨＣｌを固体状（Ｒ）−ＳＬＢ（Ｄ）−ＤＢＴＡの懸濁へと、レバルブテロールＨＣｌ多形Ｂが獲得されるまで加え；そしてレバルブテロールＨＣｌ多形Ｂを単離することを含んで成る。この溶媒は、直鎖状又は枝分れしたＣ3〜Ｃ10エステル、直鎖状又は枝分れしたＣ3〜Ｃ10ケトン、直鎖状又は枝分れしたＣ3〜Ｃ10エーテル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族炭化水素、又は直鎖状又は枝分れしたＣ1〜Ｃ4アルコールを含む。
好適に、前記溶媒は体積で９５％の酢酸エチル及び約５％のメタノールを含んで成る。
発明の詳細な説明
本発明の１つの実施態様は、レバルブテロールＨＣｌ多形Ｂを包含する。本発明は、非常に簡単な方法によってレバルブテロール多形Ｂを調製する方法をも包含し且つこの方法を使用することによって獲得した新規レバルブテロールＨＣｌ多形Ｂに関連する。
本発明は、レバルブテロールＨＣｌの固体状態物理特性に関連する。これらの特性は、レバルブテロールが固体形態で獲得される条件をコントロールすることによっても影響を受けうる。固体状態の物理特性としては、例えば融解した固体の流動性が挙げられる。流動性は、物質を医薬製品へと加工する間のとり扱いの容易さに影響を与える。粉末状化合物の粒子が互いに容易に流動しない場合、処方の専門家は、この事実を、錠剤開発又はカプセル処方において考慮しなければならず、それは流動促進剤の例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン又は三塩基性リン酸カルシウムを必ず使用することになりうる。
医薬化合物の他の重要な固体状態特性は、水性流体中でのその溶解の速度である。患者の胃流体中での活性成分の溶解の速度は治療の結果を有しうる。なぜなら、それが、経口投与された活性成分が患者の血流に到達する速度に上限を課すからである。溶解の速度は、シロップ、エリキシル及び他の液状医薬を処方することにおいての懸案事項でもある。化合物の固体状態の形態は、そのコンパクションに対する挙動及び保存安定性にも影響を与えうる。
これら、実際の物理特性は、物質の特定の多形形態を規定する、単位格子における分子のコンフォメーション及びオリエンテーションによって影響を受ける。これらコンフォメーション及びオリエンテーション因子は順番に、バルク化合物の巨視的特性に影響を与える、特定の分子間相互作用及び隣接する分子との分子間相互作用をもたらす。特定の多形形態は、粉末Ｘ線回折、固体状態13Ｃ ＮＭＲスペクトロメトリー及び赤外スペクトロメトリーによって検出可能でありうる、固有の分光学的特性を生じうる。この多形形態は、非晶質物質又は他の多形形態とは異なる熱挙動をも生じうる。この熱挙動は、研究室において、例えば、キャピラリー融点、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量分析（ＤＳＣ）などの技術によって測定されて良く且つある多形を他のものから区別するために使用されて良い。
本明細書中で使用されている場合、用語：「（Ｒ）−ＳＬＢ（Ｄ）−ＤＢＴＡ」とは、アルブテロールＤ−ＤＢＴＡ複合体のＲエナンチオマーを意味する。
１つの実施態様において、本発明は、レバルブテロールＨＣｌ多形Ｂを調製する方法を包含し、当該方法は、（Ｒ）−ＳＬＢ．Ｄ−ＤＢＴＡのスラリーを１種以上の有機溶媒中で懸濁又は形成させ；Ｃ1〜Ｃ4アルコールを伴うＨＣｌを、レバルブテロールＨＣｌ多形Ｂが獲得されるまで当該固体状ＳＬＢ．−ＤＢＴＡの懸濁又はスラリーに加え；そしてレバルブテロールＨＣｌ多形Ｂを単離することを含んで成る。理論に限定されることなく、この方法は固体〜固体の転換によって生じると考えられている。
有機溶媒としては、限定されないが、１種以上の、直鎖状又は枝分れしたＣ3〜Ｃ10エステル、直鎖状又は枝分れしたＣ3〜Ｃ10ケトン、直鎖状又は枝分れしたＣ3〜Ｃ10エーテル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族炭化水素、直鎖状又は枝分れしたＣ1〜Ｃ4アルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はジクロロメタンが挙げられる。任意に、水が溶媒に加えられる。好適に、溶媒としては、限定されないが、１種以上の酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルカーボネート、アセトニトリル、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、又はジメチルホルムアミドが挙げられる。一層好適に、溶媒は酢酸エチルである。好適に有機溶媒：ＨＣｌと共に加えられるＣ1〜Ｃ4アルコールの比は、体積で約９０％：約１０％、一層好適に、溶媒の比は体積で約９５％：約５％、そして一層好適に、溶媒の比は、体積で約９５％酢酸エチル及び約５％メタノールである。好適に、溶媒は、約５ml／ｇ（Ｒ）−ＳＬＢ．Ｄ−ＤＢＴＡ〜約２０ml／ｇ（Ｒ）−ＳＬＢ．Ｄ−ＤＢＴＡの量において存在する。
前記反応は、約−１０℃〜約４０℃の温度行われて良く、好適に、当該温度は室温である。代わりに、スラリーは、好適に約−１０℃〜約１０℃、一層好適には約−５℃〜約５℃、そして最も好適には約−２℃〜約２℃の温度で冷却されて良い。
ＨＣｌは、Ｃ1〜Ｃ4アルコールを伴い加えられる。好適に、当該Ｃ1〜Ｃ4アルコールはメタノールである。例えば、ＨＣｌを加えるための方法としては、限定されないが、水性ＨＣｌ（３７％）、気体ＨＣｌ、メタノール中ＨＣｌ、ＤＭＦ中ＨＣｌ、又はエーテル溶液中のＨＣｌを加えることである。典型的に、ＨＣｌは、１．２当量のＨＣｌ／当量のＳＬＢ．Ｄ−ＤＢＴＡの量において加えられる。
他の実施態様において、本発明はレバルブテロールＨＣｌ多形Ｂを包含する。多形Ｂは、８．７，１４．５，１９．０、及び１９．６度２θ、±０．２度２θにおけるピークによるＸ線回折を使用することを特徴とする。多形Ｂは、２０．６，２２．６，３０．９、及び３５．０度２θ、±０．２度２θにおけるＸ線回折ピークを更に特徴としうる。代わりに、多形Ｂは、３１３７，２８６５，２４３７，２３６４，１２６８、及び１０７１cm-1における赤外ピークを特徴とする。多形Ｂは、更に２９７０，２８０２，１６１５，１５９９，１５６０，１５４６，１５０７，１４８２，１４４４，１３６４，１３１３，１１９９，１１５１，１１１１，１０９４，１０３４，９９２，８２９，６９７，６５３，５９７，５３７、及び４５４cm-1におけるＩＲピークを特徴としうる。レバルブテロールＨＣｌ多形形態ＢのＤＳＣ曲線は、１４４℃〜１６９℃の温度範囲おいて更なる小吸熱事象を有し且つ１８１℃〜１８８℃の温度範囲において融解する間に分解する。更に、レバルブテロールヒドロクロリド多形Ｂは、重量で約０．１％〜０．６％のＴＧＡのＬ．Ｏ．Ｄ．又は重量で０．１２〜０．２３％の含水率を有する。
表１には、ある温度範囲にわたる重量の％としての乾燥減量（ＬＯＤ）、並びに多形のサンプリングに関する含水率をまとめている。
Figure 2006528202
表２には、レバルブテロールＨＣｌ多形Ａ又は多形Ｂを、各々様々な同じレベルの湿度に１週間に渡り、曝した後の１００％サンプルの吸湿性及び結晶構造をまとめている。曝した後の、各々の含水率を熱重量分析（ＴＧＡ）によって特性しそして、重量％として乾燥減量（ＬＯＤ）として報じており、そして結晶構造をＸ線回折（ＸＲＤ）によって特定した。各サンプルを最大で約８０％の相対湿度に曝した後、多形Ａの含水率は、約０．２３〜０．９７％であり、そして多形Ｂの含水率は約０．２１〜０．４８％であったことを特定した。各サンプルを約１００％の相対湿度に１週間曝した後、多形Ａの含水率は約３４％であり、そして多形Ｂの含水率は約３６％であった。
Figure 2006528202
図１はグラフ形態における結果であり、このグラフは、レバルブテロールＨＣｌ多形Ａ又は多形Ｂのサンプルについて、相対湿度のレベルを上昇させることに対する重量％による含水率に相関する。各サンプルを最大約８０％の相対湿度に曝した後、各サンプルの含水率は約１％未満であった。各サンプルについて約１００％の相対湿度に１週間に渡り曝した後、各サンプルの含水率は約３０％超であった。従って、表３及び図１の結果に基づいて、多形Ａ又はＢはサンプルは、１００％の相対湿度に１週間曝した後に、多形を溶解させるのに十分な水分を吸収した。相対湿度が高くなるにつれて、多形Ａが多形Ｂのサンプル中で検出された。例えば、相対湿度６０％において、多形Ａの量は多形Ｂの量よりも多かった。１００％の相対湿度において、多形Ａのみが検出されて多形Ｂは全く検出されなかった。
レバルブテロールＨＣｌの結晶多形Ｂの熱安定性をＸＲＤを使用することで測定した。１００％多形Ｂのサンプルをオーブン中１６０℃で約１５分又は３０分に渡り保存した。各インターバル時間後、サンプルをＸＲＤによって分析した。約１５分後、レバルブテロールＨＣｌ多形Ａが多形Ｂのサンプル中で検出された。
本発明は、特定の例及び好適な実施態様について記載されている一方で、本発明はこれらの例及び実施態様に限定されない。本発明は、主張したように、本明細書中に記載の特定の例及び好適な実施態様の変更を含むことは、当事者に明らかであろう。
実施例
Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析を、ＡＲＬ Ｘ線粉末回折装置（モデルＸ’ＴＲＡ−０３０）（ペルチェ検出器、ラウンドゼロバックグランドを伴う円形標準アルミニウムサンプルホルダー、及び石英プレートを備える）を使用することで行った。走査パラメーターは、２〜４０度２θ（±０．２度）の範囲及び約３度／分の速度での連続走査速度であった。
フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトロスコピーを、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒのＳｐｅｃｔｒｕｍ １０００スペクトロメーターを４０００〜４００cm-1の範囲で約１６回の走査を伴い約４cm-1の回像度で使用することにより行った。サンプルとＫＢｒペレットにおいて分析し、そしてこの装置を、バックグランドとして空のセルを使用することでキャリブレーションした。
示差熱分析（ＤＳＣ）を、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏのＤＳＣ８２２e／７００（サンプル重量約３〜５mg、加熱速度、約１０℃／分を伴い、３穴るつぼを使用する）を約４０ml／分のＮ2流速におけるＮ2流の下で使用して行った。サンプルは約３０℃〜約２５℃の範囲で約１０℃／分の加熱速度で走査された。
熱重量分析（ＴＧＡ）をＭｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏのＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１e（重量約７〜１５mgのサンプル、約５０ml／分のＮ2流速におけるＮ2流の下で約１０℃／分の加熱速度を使用する）を使用することで行った。サンプルは約３０℃〜約２５０℃の範囲で走査された。
実施例１
５００mlのリアクター（コンデンサー、温度計、及び機械撹拌機を備えた）において、室温且つ窒素の下、酢酸エチル（３３１ml）中で、純粋な湿った（Ｒ）−ＳＬＢ．（Ｄ）−ＤＢＴＡ（３９．７３ｇ湿、１００％で３０ｇ；０．０５mol）の懸濁を形成させた。懸濁を０℃±２℃に冷却し、温度を維持し、そして約５分、ＨＣｌ（３７％、５．８９ｇ、０．０６mol、ＭｅＯＨ ８１ml中１．２当量）を加えた。この懸濁を０℃±２℃で１時間に渡り撹拌し、固体をろ過によって回収し、そして酢酸エチルで洗浄（３×１６ml）した。この湿った固体（１８．１ｇ）を酢酸エチルとメタノールの混合物（９０ml、９０：１０（ｖ／ｖ））中で懸濁させ、そして懸濁を２０℃〜２５℃で４時間に渡り撹拌した。固体をろ過によって回収し、そして酢酸エチルにより洗浄してレバルブテロールＨＣｌ多形Ｂ（乾燥重量１２．９ｇ、９４％）を獲得した。
実施例２
２５０mlのリアクター（コンデンサー、温度計、及び機械撹拌機を備えた）において室温且つ窒素の下、湿った純粋な（Ｒ）−ＳＬＢ．（Ｄ）−ＤＢＴＡ（２０ｇ、０．０３３５mol）及び酢酸エチル（１５０ml）の懸濁を形成させた。この懸濁を７℃〜８℃に冷却し、温度を維持し、そして約３分、ＨＣｌ（３４％、３．６ｇ、０．０３３５mol、ＭｅＯＨ中１当量）及び酢酸エチル（１０ml）を加えた。懸濁を１５℃〜２０℃に温めて、そして１時間後、固体をろ過によって回収し、そして酢酸エチル（３×１０ml）で洗浄し、そして固体をろ過によって回収した。レバルブテロール多形Ｂを回収した（８．６８ｇ）。
実施例３
表３にはまた、例１〜５に示されたようにＷＯ９５／３２１７８の例７及びＣＮ １２７３９６６の例１８の結果をまとめる。
Figure 2006528202
様々な相対湿度％に１週間曝した後のレバルブテロールＨＣｌ多形Ａ及び多形Ｂの吸湿性レベルを説明する。 レバルブテロールＨＣｌ多形Ｂの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。 レバルブテロールＨＣｌ多形Ｂの特徴的なＦＴ−ＩＲスペクトルである。 レバルブテロールＨＣｌ多形Ｂの特徴的ＤＳＣ曲線である。

Claims (14)

  1. ８．７，１４．５，１９．０、及び１９．６度２θ、±０．２度２θにおけるピークによるＸ線回折；２９７０，２８０２，１６１５，１５９９，１５６０，１５４６，１５０７，１４８２，１４４４，１３６４，１３１３，１１９９，１１５１，１１１１，１０９４，１０３４，９９２，８２９，６９７，６５３，５９７，５３７、及び４５４cm-1におけるＩＲピーク；又は１４４℃〜１６９℃の温度範囲における小吸熱事象及び１８１℃〜１８８℃の温度範囲における融解の間に分解するＤＳＣ曲線；の少なくとも１つを特徴とするレバルブテロールヒドロクロリド形態Ｂ。
  2. ２０．６，２２．６，３０．９、及び３５．０度２θ、±０．２度２θにおけるＸ線粉末ピークを更に特徴とする、請求項１に記載のレバルブテロールヒドロクロリド形態Ｂ。
  3. ３１３７，２８６５，２４３７，２３６４，１２６８、及び１０７１cm-1における赤外ピークを更に特徴とする請求項１に記載のレバルブテロールヒドロクロリド形態Ｂ。
  4. レバルブテロールＨＣｌ多形Ｂを調製するための方法であって：
    １種類以上の溶媒中で（Ｒ）−ＳＬＢ（Ｄ）−ＤＢＴＡのスラリーを懸濁又は形成させ；
    Ｃ1〜Ｃ4アルコール中のＨＣｌを当該懸濁又はスラリーに、レバルブテロールＨＣｌ多形Ｂが獲得されるまで加え；
    そして当該レバルブテロールＨＣｌ多形Ｂを単離することを含んで成る方法。
  5. 水を前記有機溶媒に加えることを更に含んで成る、請求項４に記載の方法。
  6. 前記溶媒が、直鎖状又は枝分かれしたＣ3〜Ｃ10エステル、直鎖状又は枝分かれしたＣ3〜Ｃ10ケトン、直鎖状又は枝分かれしたＣ3〜Ｃ10エーテル、Ｃ6〜Ｃ10芳香族炭化水素、又は直鎖状又は枝分かれしたＣ1〜Ｃ4アルコールの少なくとも１つを含む、請求項４に記載の方法。
  7. 前記溶媒が、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルカーボネート、アセトニトリル、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、又はジメチルホルムアミドの少なくとも１つを含む、請求項４に記載の方法。
  8. 前記有機溶媒：ＨＣｌと共に加えられるＣ1〜Ｃ4アルコールの比が、体積で約９０％：約１０％である、請求項４に記載の方法。
  9. 前記有機溶媒：ＨＣｌと共に加えられるＣ1〜Ｃ4アルコールの比が、体積で約９５％：約５％である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記有機溶媒が酢酸エチルであり且つＣ1〜Ｃ4アルコールがメタノールであり、体積で約９５％：約５％にある、請求項８又は９に記載の方法。
  11. 前記反応を約−１０℃〜約４０℃の温度で行う、請求項４に記載の方法。
  12. 前記反応を室温で行う、請求項４に記載の方法。
  13. ＨＣｌを溶液としてかあるいはＣ1〜Ｃ4アルコール中の気体として加える、請求項４に記載の方法。
  14. ＨＣｌを、約１．２当量のＨＣｌ／当量の（Ｒ）−ＳＬＢ．Ｄ−ＤＢＴＡの量で加える、請求項４に記載の方法。
JP2006521322A 2004-05-20 2005-05-20 レバルブテロールヒドロクロリド多形ｂ Pending JP2006528202A (ja)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57302504P 2004-05-20 2004-05-20
US57781904P 2004-06-07 2004-06-07
US57797904P 2004-06-07 2004-06-07
US58364204P 2004-06-28 2004-06-28
US58377704P 2004-06-28 2004-06-28
US58767304P 2004-07-13 2004-07-13
US63262504P 2004-12-02 2004-12-02
US64680305P 2005-01-25 2005-01-25
PCT/US2005/017925 WO2005113482A1 (en) 2004-05-20 2005-05-20 Levalbuterol hydrochloride polymorph b

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2006528202A true JP2006528202A (ja) 2006-12-14

Family

ID=35456181

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006521321A Pending JP2006528201A (ja) 2004-05-20 2005-05-20 塩酸レバルブテロールの製造
JP2006521323A Pending JP2006528203A (ja) 2004-05-20 2005-05-20 レバルブテロールヒドロクロリド多形ａ
JP2006521322A Pending JP2006528202A (ja) 2004-05-20 2005-05-20 レバルブテロールヒドロクロリド多形ｂ

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006521321A Pending JP2006528201A (ja) 2004-05-20 2005-05-20 塩酸レバルブテロールの製造
JP2006521323A Pending JP2006528203A (ja) 2004-05-20 2005-05-20 レバルブテロールヒドロクロリド多形ａ

Country Status (7)

Country Link
US (5) US7488758B2 (ja)
EP (3) EP1747189A1 (ja)
JP (3) JP2006528201A (ja)
CA (3) CA2556921A1 (ja)
IL (3) IL179331A0 (ja)
TW (3) TWI317731B (ja)
WO (3) WO2005113481A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8063251B2 (en) 2006-08-02 2011-11-22 Aarti Healthcare Limited Process for the preparation of optically pure R (−) salbutamol and its pharmaceutically acceptable salts
JP4902403B2 (ja) * 2006-10-30 2012-03-21 株式会社日立製作所 情報システム及びデータ転送方法
CN102260179A (zh) * 2010-05-24 2011-11-30 苏州睿克气雾医药有限公司 硫酸沙丁胺醇拆分新工艺
CR20200220A (es) 2013-11-15 2020-11-18 Akebia Therapeutics Inc FORMAS SÓLIDAS DE ÁCIDO {[5-(3-CLOROFENIL)-3-HIDROXIPIRIDIN-2-CARBONIL]AMINO}ACÉTICO, COMPOSICIONES, Y USOS DE LAS MISMAS (Divisional 2016-0222)
CN104807926B (zh) * 2015-05-12 2016-11-23 广西壮族自治区梧州食品药品检验所 采用sle法同时分离饲料中的莱克多巴胺、克仑特罗、沙丁胺醇的方法
CN114539077B (zh) * 2022-04-07 2023-12-08 南京恒道医药科技股份有限公司 一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法
CN116693406B (zh) * 2023-06-02 2024-04-19 山东锐顺药业有限公司 一种硫酸沙丁胺醇的制备方法
CN116836069B (zh) * 2023-06-02 2024-01-30 山东锐顺药业有限公司 一种盐酸左沙丁胺醇的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1298494A (en) 1970-06-17 1972-12-06 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamine derivatives
FI56673C (fi) 1974-03-29 1981-02-04 Huhtamaeki Yhthymae Oy Nytt foerfarande foer framstaellning av alfa-tert-bytylaminometyl-4-hydroxy-m-xylen-alfa1 alfa3-diol
DK0548224T3 (da) 1990-09-11 1995-01-09 Schering Corp Fremgangsmåder til fremstilling af albuterol samt af acetaler, hemiacetaler og hydrater af arylglyoxaler som mellemprodukter herfor
US5442118A (en) * 1994-04-22 1995-08-15 Sepracor, Inc. Asymmetric synthesis of (R)- and (S)-arylethanolamines from iminoketones
US5399765A (en) * 1994-05-23 1995-03-21 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CA2190577C (en) 1994-05-23 2006-03-21 Yun Gao Enantioselective preparation of optically pure albuterol
US5545745A (en) * 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
EP1056740A1 (en) 1998-02-20 2000-12-06 Fine Chemicals Corporation (Proprietary) Limited Process for the production of optically enriched (r)- or (s)-albuterol
CN1173929C (zh) 1999-10-19 2004-11-03 中国科学院成都有机化学研究所 光学纯肾上腺素类β-激动剂的组合拆分制备法
GB0030171D0 (en) 2000-12-11 2001-01-24 Cipla Ltd Process for preparing isomers of salbutamol
CN1206205C (zh) 2001-04-26 2005-06-15 中国科学院成都有机化学研究所 R－沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2556920A1 (en) 2005-12-01
WO2005113483A2 (en) 2005-12-01
US20050261368A1 (en) 2005-11-24
US7482489B2 (en) 2009-01-27
IL179327A0 (en) 2007-03-08
TW200600490A (en) 2006-01-01
WO2005113483A3 (en) 2006-01-12
JP2006528203A (ja) 2006-12-14
US20050267216A1 (en) 2005-12-01
EP1641741A1 (en) 2006-04-05
IL179328A0 (en) 2007-03-08
TW200609200A (en) 2006-03-16
EP1747189A1 (en) 2007-01-31
US20080021244A1 (en) 2008-01-24
US7465831B2 (en) 2008-12-16
US20080132579A1 (en) 2008-06-05
WO2005113481A1 (en) 2005-12-01
IL179331A0 (en) 2007-03-08
US20050272821A1 (en) 2005-12-08
US7488758B2 (en) 2009-02-10
CA2556904A1 (en) 2005-12-01
TWI317731B (en) 2009-12-01
WO2005113482A1 (en) 2005-12-01
EP1648855A2 (en) 2006-04-26
CA2556921A1 (en) 2005-12-01
TW200609199A (en) 2006-03-16
JP2006528201A (ja) 2006-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2006528202A (ja) レバルブテロールヒドロクロリド多形ｂ
US8916559B2 (en) Crystalline compound of 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2, 4, 5-trifluorophenyl)butyl]-5, 6, 7, 8-tetrahydro-3-(tri fluoromethyl)-1, 2, 4 -triazolo[4,3-A]pyrazin
EP2896609B1 (en) Crystalline fingolimod citrate for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis
CN107428727A (zh) 来那替尼马来酸盐的新晶型及其制备方法
WO2012051246A1 (en) Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
EP2710009B1 (en) Novel crystalline asenapine hydrochloride salt forms
CN114591307B (zh) 一种异喹啉类化合物硫酸盐晶型及其制备方法与应用
WO2013075669A1 (zh) 盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法
ZA200605945B (en) Levalbuterol hydrochloride polymorph A
KR20120053027A (ko) 페소테로딘 푸마레이트 및 페소테로딘 염기의 결정형
JP2010518145A (ja) 無水結晶ビンフルニン塩、その製造方法ならびに薬物およびビンフルニン精製手段としてのその使用
EP3976598B1 (en) Selective histamine h3 antagonist acid addition salts and process for the preparation thereof
US7777049B2 (en) Crystalline forms of Rizatriptan benzoate
CN104105699B (zh) (1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺盐酸盐的固体形式
WO2011085130A1 (en) Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof
WO2018209667A1 (zh) 多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物
WO2023238014A1 (en) Crystalline form p of isavuconazonium sulfate
TW202408494A (zh) 異噁唑衍生物及其鹽的新晶型以及包括其之醫藥組合物
US20090062546A1 (en) Dolasetron trifluoroacetate, polymorphs of dolasetron trifluoroacetate and process for preparation thereof
WO2017114596A1 (en) Crystalline forms of (cis)-n-(4-(dimethylamino)-1,4-diphenylcyclohexyl)-n-methyl-cinnamamide
US20090030207A1 (en) Polymorphs of Dolasetron base and process for preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080930

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090303