CN114728954B - Tropifexor的新晶型及其制备方法 - Google Patents

Tropifexor的新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了Tropifexor的新晶型及其制备方法，属于药物化学领域。所述晶型为晶型II。所述晶型II的XRPD图含有如下2θ(误差±0.2度)值的特征峰：5.7,6.9,9.1,10.0,11.1,12.0,14.4,16.4,17.4,20.5,20.9,21.6,23.1,23.8,25.3和26.2度。所述晶型II均具有较好的溶解性和稳定性，有利于储存、转移、生产工艺中操作，适于制备成制剂。

Description

Tropifexor的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及Tropifexor的新晶型及其制备方法。
背景技术
Tropifexor最初由诺华研发，后授权给辉瑞进行合作开发。它是一种非甾体FXR(法尼醇受体)激动剂，目前均处于NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、脂肪肝和原发性胆汁性胆管炎适应症的临床II期。
Tropifexor结构如下式(1)所示：
药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，可能存在极大差异，会对药物的储存转移、应用、稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的利于生产或利于药物制剂的晶型，需要对药物的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。
目前没有文献公开Tropifexor的晶型，也没有相关的文献报道。
本发明通过对Tropifexor化合物进行大量实验研究，得到了该化合物的新晶型，该新晶型具有溶解度高，稳定性好，引湿性低，制备工艺简单易操作等优越性质，在工业生产中具有优越性。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供Tropifexor新晶型及其制备方法，该晶型具有良好的溶解度和稳定性。
根据本发明的一个方面，本发明提供了Tropifexor的新晶型：晶型II。
对本发明如上所述新晶型进行研究，发现晶型II在稳定性、溶解度等方面具有良好的性能，可用于制备药物制剂生产中。
所述晶型II，通过使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射仪，其X-射线粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：5.7，6.9，9.1，10.0，11.1，12.0，14.4，16.4，17.4，20.5，20.9，21.6，23.1，23.8，25.3和26.2。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型II的X-射线粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：12.6，14.7，15.0，15.6，17.0，17.7，18.2，20.0，22.6，24.3，24.9，26.6，28.3和28.8。
在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型II的X-射线粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：5.7，6.9，9.1，10.0，11.1，12.0，12.6，14.4，14.7，15.0，15.6，16.4，17.0，17.4，17.7，18.2，20.0，20.5，20.9，21.6，22.6，23.1，23.8，24.3，24.9，25.3，26.2，26.6，28.3和28.8。
在一些实施例中，Tropifexor晶型II的X-射线粉末衍射图中，在2θ为17.4度的峰的相对强度大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。
在一些实施例中，所述晶型II具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)。
在一些实施例中，所述晶型II的差示扫描量热曲线(DSC)在200℃-250℃具有吸热峰，吸热峰的峰值温度在220℃-225℃。
在一些实施例中，所述晶型II具有如图2所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
在一些实施例中，所述晶型II具有热重分析曲线(TGA)显示在30℃-200℃间有失重，失重量约为0.5％。
在一些实施例中，所述晶型II具有基本上如图3所示的热重分析曲线(TGA图谱)。
相对于Tropifexor，在一些实施例中，所述晶型II的纯度至少为70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％。在一些实施例中，相对于Tropifexor，所述晶型II的纯度至少为85％，或至少90％，或至少95％，或至少99％。
本发明所述的Tropifexor晶型II，可用于治疗NASH、脂肪肝和原发性胆汁性胆管炎等疾病。
本发明的另一个目的在于提供包含治疗有效量的Tropifexor晶型II和药学上可接受的辅料或赋形剂的药物组合物。一般是将治疗有效量的Tropifexor晶型II与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。所述药物组合物或制剂可以用于治疗NASH、脂肪肝和原发性胆汁性胆管炎等疾病。
本发明提供的一种药物组合物，其可以含有至少为组合物的总重量的0.1％-10％的所述晶型II。本发明提供一种药物组合物，其可以含有至少为组合物的总重量的0.1％-5％的所述晶型II。本发明提供一种药物组合物，其可以含有至少为组合物的总重量的0.1％-1％的所述晶型II。在一些实施例中，本发明提供一种药物组合物，其含有至少为组合物的总重量的0.1％-0.5％的所述晶型II。
本发明提供的一种药物组合物，含有Tropifexor，按照质量比，其中至少80％的Tropifexor为所述Tropifexor晶型II。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有Tropifexor，按照质量比，其中至少90％的Tropifexor为所述Tropifexor晶型II。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有Tropifexor，按照质量比，其中至少95％的Tropifexor为所述Tropifexor晶型II。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有Tropifexor，按照质量比，其中至少99％的Tropifexor为所述Tropifexor晶型II。
相对于Tropifexor，在一些实施方式中，所述药物组合物中，晶型II的纯度至少80％。在一些实施方式中，相对于Tropifexor，所述药物组合物中，晶型II的纯度至少85％，或至少90％，或至少95％，或至少99％。
本发明所述的含有Tropifexor晶型II的药物组合物，可用于制备NASH、脂肪肝和原发性胆汁性胆管炎等的药物制剂。本发明所述的含有Tropifexor晶型II的药物组合物，可用于治疗NASH、脂肪肝和原发性胆汁性胆管炎等疾病的方法中。
本发明提供的晶型II，具有好的稳定性和溶解度，不易在高湿条件下潮解，方便药物长期贮存放置，能很好的避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变，具有很强的经济价值。
根据本发明的第二方面，本发明提出了一种制备前面所述的Tropifexor晶型II的方法。
一种制备Tropifexor晶型II的方法包括：将Tropifexor与苯甲酸类化合物混合，加入良溶剂混合搅拌，于室温下混悬，析出晶体，收集晶体，得到晶型II。
一种制备Tropifexor晶型II的方法包括：将Tropifexor与苯甲酸类化合物混合，加入良溶剂混合搅拌，室温下挥发至不再析出晶体，除去溶剂，收集晶体，得到晶型II。
在一些实施方式中，一种制备Tropifexor晶型II的方法包括：Tropifexor与苯甲酸类化合物混合，加入良溶剂搅拌，于室温下混悬，析出晶体，收集晶体，得到晶型II。在一些实施方式中，一种制备Tropifexor晶型II的方法包括：Tropifexor与苯甲酸类化合物混合，加入良溶剂搅拌，于室温下挥发至不再析出晶体，除去溶剂，收集晶体，得到晶型II。
上述制备Tropifexor晶型II的方法，所述的苯甲酸类化合物为邻氨基苯甲酸，间氨基苯甲酸，对氨基苯甲酸，水杨酸，间羟基苯甲酸，对羟基苯甲酸，2，4-二羟基苯甲酸，3，5-二羟基苯甲酸或对氨基水杨酸中的至少一种。
上述制备Tropifexor晶型II的方法，所述的良溶剂为乙醇；质量以克(g)计算，溶剂体积以毫升(mL)计算时，所述Tropifexor与良溶剂的质量体积比为1∶2～1∶100；更优选地为1∶40～1∶60。
本发明所述“晶型”可以以0.0001％-100％存在于样品中，因此，只要样品中含有即使痕量例如大于0.0001％，大于0.001％，大于0.001％或者大于0.01％的本发明所述的“晶型”都应当理解为落入本发明的保护范围内。为把本发明所述的“晶型”的各种参数描述得更清楚，本发明通过对含基本上纯净的某种“晶型”时的样品进行测试各种参数并对所述晶型进行表征和鉴别。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数字，每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。
所述晶型的差示扫描量热测定(DSC)有实验误差，并受样品的干燥程度有轻微影响，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
在本发明中，计算质量体积比时，质量单位为克，体积单位为毫升。
在本发明中“RH”为相对湿度。
在本发明中，室温在20℃-40℃范围。
附图说明
图1：式(1)化合物的晶型II的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2：式(1)化合物的晶型II的差示扫描量热(DSC)曲线图。
图3：式(1)化合物的晶型II的热重分析(TGA)曲线图。
图4：式(1)化合物的晶型II的等温吸附平衡(DVS)曲线图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1 Tropifexor晶型II的制备方法
将60.3mg的Tropifexor和对氨基苯甲酸(13.7mg)混合后，加入乙醇(3.0ml)中，27℃搅拌得到澄清溶液后，室温静置约2天，析出固态产品。抽滤并置于干燥箱内50℃真空干燥至恒重，得到固体粉末51.3mg。所得晶体经XPRD检测，确认为Tropifexor晶型II；其X射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例2 Tropifexor晶型II的制备方法
将60.3mg的Tropifexor和对羟基苯甲酸(13.8mg)混合后，加入乙醇(3.0ml)中，27℃搅拌得到澄清溶液后，室温静置约2天，析出固态产品。抽滤并置于干燥箱内50℃真空干燥至恒重，得到固体粉末48.5mg。所得晶体经XPRD检测，确认为Tropifexor晶型II；其X射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例3 Tropifexor晶型II的制备方法
将60.3mg的Tropifexor和水杨酸(13.8mg)混合后，加入乙醇(3.0ml)中，27℃搅拌得到澄清溶液后，室温静置约2天，析出固态产品。抽滤并置于干燥箱内50℃真空干燥至恒重，得到固体粉末50.0mg。所得晶体经XPRD检测，确认为Tropifexor晶型II；其X射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例4 Tropifexor晶型II的制备方法
将60.3mg的Tropifexor和2，4-二羟基苯甲酸(15.4mg)混合后，加入乙醇(3.0ml)中，27℃搅拌得到澄清溶液后，室温静置约2天，析出固态产品。抽滤并置于干燥箱内50℃真空干燥至恒重，得到固体粉末49.5mg。所得晶体经XPRD检测，确认为Tropifexor晶型II；其X射线粉末衍射图谱与图1基本一致，其DSC图谱与图2基本一致，TGA图谱与图3基本一致。
实施例5 Tropifexor晶型II的稳定性实验
1)高温试验
取本发明的Tropifexor晶型II样品敞口分别放置于60℃(温度偏差±5℃)/75％相对湿度(湿度偏差±5％)恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和15天取上述样品约10mg，测试其晶型情况实验结果如下表1。
表1晶型II稳定性研究
上述结果显示：样品在高温60℃(温度偏差±5℃)/75％相对湿度(湿度偏差±5％)条件分别放置5天，10天，15天后，晶型不变，稳定性良好。
2)高湿试验
取本发明的Tropifexor晶型II样品平铺置于称量瓶中，在25℃/92.5％相对湿度(湿度偏差±5％)恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和15天取上述样品约10mg，测试其晶型情况，实验结果如下表2。
表2晶型II稳定性研究
上述结果显示：样品在25℃/92.5％相对湿度(湿度偏差±5％)条件分别放置5天，10天，15天后，晶型不变，稳定性良好。
3)光照试验
取本发明的Tropifexor晶型II样品平铺置于称量瓶中，在可见光4500Lux±500Lux、紫外光1.7W*h/m2的恒温恒湿箱(25℃、RH60±5％)条件下放置，然后分别于5、10和15天取上述样品约10mg，测试其晶型情况实验结果如下表3。
表3晶型II稳定性研究
上述结果显示：样品在可见光4500Lux±500Lux、紫外光1.7W*h/m2的恒温恒湿箱(25℃、RH60±5％)条件下分别放置5天，10天，15天后，晶型不变，稳定性良好。
实施例6 Tropifexor晶型II的溶解度实验
预先称重烧瓶和搅拌子，精确称取Tropifexor新晶型II样品，分别加入瓶中，滴加水搅拌，至固体溶解停止加水。无目视可见的颗粒时，视为完全溶解。溶解后称重试管、搅拌子、和水溶液的总重量，计算出所加水的重量，然后计算出溶解度；水的密度按照1.00g/mL计算，测试晶型II样品在25℃或37℃的水中的溶解度，溶解度测试实验结果见表4。表4.Tropifexor晶型II的溶解度测试实验结果
温度 Tropifexor晶型 溶解度
25℃ 晶型II 0.089mg/ml
37℃ 晶型II 0.100mg/ml
由上表的测试溶解度数据可知：晶型II在水中具有很好的润湿性，溶解性好。
实施例7 Tropifexor晶型II的引湿性分析
取50mg的Tropifexor晶型II固体，利用DVS仪器在25.0℃条件下随着相对湿度(0％-950％-0％)的变化，从0％相对湿度开始，以10％的相对湿度阶梯变化到达95％相对湿度，然后再以10％的相对湿度阶梯变化到达0％相对湿度。处于某一特定相对湿度条件下单位时间样品重量变化dm/dt的绝对值小于0.1％时认为达到平衡，则进入下一个相对湿度。检测产品在(0％-95.0％-0％)相对湿度循环条件下的引湿性变化情况。结果见图4。
由图4可知：晶型II在DVS曲线湿度大于50％后引湿性缓慢上升，湿度为95％时，引湿增重仅为0.80％，说明晶型II具有较低的引湿性。
测试仪器及方法
(1)X-射线粉末衍射(XRPD)研究
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalytIIcalEmpyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα11.540598；Kα2/>1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～40°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0168°的扫描步长在3～40°2θ范围内产生传统的XRPD图案。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data VIIewer和HIIghScore Plus分析和展示。
采用上述条件，分别对实施例制备的晶型进行XRPD检测。
(2)差示扫描量热法(DSC)分析
DSC测量在TA IInstrumentsTM型号Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/mIIn吹扫。在室温到300℃之间以10℃/mIIn的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图，数据用TAUnIIversal AnalysIIs分析和展示。
(3)热重分析(TGA)分析
TGA测量在TA IInstrumentsTM型号Q500中进行。操作步骤为空坩埚去皮，取固体样品约10mg、于去皮空坩埚内，铺匀即可。待仪器运行稳定后，在氮气吹扫下，室温到300℃之间以10℃/mIIn的加热速率收集数据，记录图谱。
(4)动态蒸汽吸附分析仪DVS
DVS测试等温吸附平衡曲线测试方法，仪器：DVS-IINTRIINSIIC，25.0℃条件下随着相对湿度(0％-950％-0％)的变化，从0％相对湿度开始，以10％的相对湿度阶梯变化到达95％相对湿度，然后再以10％的相对湿度阶梯变化到达0％相对湿度。处于某一特定相对湿度条件下单位时间样品重量变化dm/dr的绝对值小于0.1％时认为达到平衡，则进入下一个相对湿度。检测产品在(0％-95.0％-0％)相对湿度循环条件下的引湿性变化情况。
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录药物引湿性试验指导原则，实验条件：25±0.2℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体；
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (12)

1.Tropifexor的晶型II，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射光谱，晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.7,6.9,9.1,10.0,11.1,12.0,14.4,16.4,17.4,20.5,20.9,21.6,23.1,23.8,25.3和26.2度的位置有衍射峰，其中，2θ的误差为±0.2度。
2.根据权利要求1所述的Tropifexor的晶型II所述晶型II的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.7,6.9,9.1,10.0,11.1,12.0,12.6,14.4,14.7,15.0,15.6,16.4,17.0,17.4,17.7,18.2,20.0,20.5,20.9,21.6,22.6,23.1,23.8,24.3,24.9,25.3,26.2,26.6,28.3和28.8度的位置有衍射峰。
3.根据权利要求1所述的Tropifexor的晶型II，所述晶型II的X-射线粉末衍射图如图1所示。
4.根据权利要求1所述的Tropifexor的晶型II，所述晶型II的热重分析曲线显示在30℃-200℃间有失重，失重量约为0.5％。
5.根据权利要求1所述的Tropifexor的晶型II，所述晶型II的纯度至少70％。
6.一种制备权利要求1-5任一所述的Tropifexor的晶型II的方法，包括：Tropifexor与苯甲酸类化合物混合，再加入良溶剂搅拌，加热至完全溶解后，室温下混悬，析出晶体，收集晶体，得到晶型II；或Tropifexor与苯甲酸类化合物混合，再加入良溶剂搅拌，加热至完全溶解后，室温下挥发至不再析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到晶型II；其中，所述的苯甲酸类化合物为邻氨基苯甲酸，间氨基苯甲酸，对氨基苯甲酸，水杨酸，间羟基苯甲酸，对羟基苯甲酸，2,4-二羟基苯甲酸，3,5-二羟基苯甲酸或对氨基水杨酸中的至少一种；所述的良溶剂为乙醇。
7.根据根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述Tropifexor与苯甲酸类化合物的摩尔比为1:0.5～1:2.0。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述Tropifexor的质量与良溶剂的体积比为1g:2ml～1g:100ml。
9.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-5任意一项中所述的晶型II及药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，按照质量比计，至少80％的Tropifexor为晶型II。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其特征在于，所述晶型II含量至少为组合物的总重量的0.1％-10％。
12.权利要求1-5任一所述的晶型或权利要求9-11任一所述的组合物在制备治疗NASH、脂肪肝和原发性胆汁性胆管炎的药物中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021233461A1 (zh) * 2020-05-22 2021-11-25 苏州晶云药物科技股份有限公司 苯并噻唑类化合物的新晶型及其制备方法
CN114835682B (zh) * 2022-06-17 2024-04-26 华东理工常熟研究院有限公司 一种吡虫啉的盐及其制备方法与用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103443099A (zh) * 2010-12-20 2013-12-11 Irm责任有限公司 调节fxr的组合物和方法
CN107106555A (zh) * 2014-12-18 2017-08-29 诺华股份有限公司 氮杂双环辛烷衍生物作为fxr激动剂在治疗肝脏和胃肠疾病中的应用
WO2019053581A1 (en) * 2017-09-12 2019-03-21 Novartis Ag PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN113874019A (zh) * 2019-05-20 2021-12-31 辉瑞大药厂 用于治疗nash/nafld及相关疾病的包含作为glp-1r激动剂的苯并二氧杂环戊烯的组合

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103443099A (zh) * 2010-12-20 2013-12-11 Irm责任有限公司 调节fxr的组合物和方法
CN107106555A (zh) * 2014-12-18 2017-08-29 诺华股份有限公司 氮杂双环辛烷衍生物作为fxr激动剂在治疗肝脏和胃肠疾病中的应用
WO2019053581A1 (en) * 2017-09-12 2019-03-21 Novartis Ag PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN113874019A (zh) * 2019-05-20 2021-12-31 辉瑞大药厂 用于治疗nash/nafld及相关疾病的包含作为glp-1r激动剂的苯并二氧杂环戊烯的组合

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
David C. Tully et al..Discovery of Tropifexor (LJN452), a Highly Potent Non-bile Acid FXR Agonist for the Treatment of Cholestatic Liver Diseases and Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH).《Journal of Medicinal Chemistry 》.2017,第60卷(第24期),第9960-9973页. *

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