CN103443099A - 调节fxr的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物；在式(I)中，各变量如本文所定义。本发明还涉及其药用组合物，它们可以用作法尼酯X受体(FXR)活性的调节剂。

Description

调节FXR的组合物和方法
相关申请的相互参考
本申请要求提交于2011年11月1日的美国临时序列号61/554,297以及提交于2010年12月20日的美国临时序列号61/425,189的优先权，其全部内容引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及能够调节法尼酯X受体(FXRs)活性的组合物和方法。
背景技术
法尼酯X受体(FXR)是核激素受体超家族中的一员，主要在肝脏、肾脏和肠中表达(参见，例如，Seol等(1995)Mol.Endocrinol.9：72-85；Forman等(1995)Cell 81：687-693)。它作为与维甲酸X受体(RXR)的杂二聚体起作用，与靶基因启动子中的应答元件结合从而调节基因转录。FXR-RXR杂二聚体以高亲合力与反向重复-1(IR-1)应答元件结合，其中与共有受体(consensus receptor)结合的六聚物被一个核苷酸隔离。FXR是相互关联的过程的一部分，因为FXR被胆酸(胆固醇代谢的终产物)激活(参见，例如，Makishima等(1999)Science 284：1362-1365；Parks等(1999)Science 284：1365-1368；Wang等(1999)MoI.Cell.3：543-553)，它能够抑制胆固醇的分解代谢。也可参见Urizar等(2000)J.Biol.Chem.275：39313-39317。
FXR是胆固醇动态平衡、甘油三酯合成以及脂肪生成的关键调节者(Crawley，Expert Opinion Ther.Patents(2010)，20(8)：1047-1057)。除了治疗血脂异常外，FXR的多个适应症已有描述，包括治疗肝脏疾病、糖尿病、维生素D-相关疾病、药物导致的副作用以及肝炎。(Crawley，同上)。尽管新的FXR激动剂的开发已经有了很大进展，但是提高的空间依然巨大。本发明的目的是提供作为FXR激动剂或部分激动剂的新化合物，它们具有优于已知FXR激动剂的物理化学、体外和/或体内ADME(吸收、分布、代谢和排泄)特性和/或优越的体内药代动力学特性。
发明内容
本发明涉及能够调节法尼酯X受体(FXRs)活性的组合物和方法。一方面，本发明涉及作为FXR激动剂或部分激动剂的化合物。
在第一个实施方案中，本发明化合物由式(I)所定义：
Figure BDA00003651790100021
或其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物；
Z为亚苯基、C5-7亚环烷基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基；它们每一个任选被1-2个选自下列的R6基团取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或环丙基；
R1为苯基、吡啶基、双环[3.1.0]己基、螺[2.3]己基、双环[3.1.1]庚基、螺[2.5]辛基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.1.0]己-6-基、螺[2.3]己-5-基、双环[3.1.1]庚-3-基、螺[2.5]辛-4-基、双环[4.1.0]庚-3-基、环己基或环戊基，它们每一个任选被1-3个R1a取代；或者R1为任选被1-2个R1a或苯基取代的环丙基；
R1a为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或环丙基；
R2为C1-3烷基、卤代C1-3烷基或任选被C1-3烷基或卤代C1-3烷基取代的环丙基；
R3为-X-CO2R4、羟基C1-6烷基、CONR4R5、CONR(CR2)1-4CO2R4、CONR(CR2)1-4SO3R5或四唑基；其中X为键、C1-2亚烷基或环丙基；并且
R、R4和R5独立为氢或C1-6烷基。
在第二个实施方案中，本发明化合物由式(I)定义，其中R2为环丙基。
在第三个实施方案中，本发明化合物由第一或第二个实施方案中任一个中的式(I)定义，其中Z为亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚噻唑基、苯并噻唑基、苯并[d]异噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹啉基、1H-吲哚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并[d]异
Figure BDA00003651790100031
唑基、喹唑啉基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基；它们每一个任选被1-2个选自下列的R6基团取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或环丙基。
在第四个实施方案中，本发明化合物选自下列化合物：
Figure BDA00003651790100032
或其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物；其中m为0-1；R1、R3和R6如式(I)所定义。
在第五个实施方案中，本发明化合物选自下列化合物：
Figure BDA00003651790100033
Figure BDA00003651790100041
或其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物；其中m为0-1；R1、R3和R6如式(I)所定义。
在第六个实施方案中，本发明化合物选自下列化合物：
Figure BDA00003651790100042
Figure BDA00003651790100051
或其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物，其中：
X1和X2独立为N、CH或CR6；
X3为O或S；
R6可以与环的任何位置相连；
m为0-1；并且R1、R3和R6如式(I)所定义。
在第七个实施方案中，本发明化合物由上述实施方案任一个中的式(I)和(IA)-(IY)所定义，其中R1为被1-3个R1a取代的苯基；R1a为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基。
在第八个实施方案中，本发明化合物由上述实施方案任一个中的式(I)和(IA)-(IY)所定义，其中R3为-X-CO2R4；X为键并且R4为氢或C1-6烷基。
在第九个实施方案中，本发明化合物由上述实施方案任一个中的式(I)和(IA)-(IY)所定义，其中R6为甲基、甲氧基、氟或三氟甲氧基。
本发明的具体化合物选自下列化合物：
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100052
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100061
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100062
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100063
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100065
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100066
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100067
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100068
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100069
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901000610
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异
Figure BDA000036517901000611
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901000612
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100071
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100072
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100073
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-{2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100074
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}丙-2-醇；
2-{2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100075
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}丙-2-醇；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100076
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100077
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100078
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100079
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901000710
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901000713
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901000714
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100081
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100082
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100083
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100084
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100085
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100086
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100087
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100088
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100089
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901000810
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901000811
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901000812
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901000813
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901000814
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100092
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100093
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100094
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100096
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6--二-氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100097
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100098
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100099
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)环己基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure BDA000036517901000911
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1S，2S)-2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure BDA000036517901000912
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)环己基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1S，2S)-2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure BDA000036517901000914
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure BDA00003651790100101
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1S，2S)-2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure BDA00003651790100102
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(4，4-二甲基环己基)-1，2-
Figure BDA00003651790100103
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(4，4-二甲基环己基)-1，2-
Figure BDA00003651790100104
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(4，4-二甲基环己基)-1，2-
Figure BDA00003651790100105
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(4，4-二甲基环己基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
5-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)环己基)异
Figure BDA00003651790100107
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-(3-((5-环丙基-3-((1S，2S)-2-(三氟甲基)环己基)异
Figure BDA00003651790100108
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)环己基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1S，2S)-2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure BDA000036517901001010
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)环己基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-(3-((5-环丙基-3-((1S，2S)-2-(三氟甲基)环己基)异
Figure BDA000036517901001012
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure BDA000036517901001013
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1S，2S)-2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure BDA000036517901001014
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-(3-((3-环己基-5-环丙基异
Figure BDA00003651790100111
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-(3-((3-环己基-5-环丙基异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[3-[(3-环己基-5-环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100113
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(3-环己基-5-环丙基-1，2-唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-[(3-环己基-5-环丙基-1，2-唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸
2-[(1R，5S)-3-[(3-环己基-5-环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100116
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸
2-(3-((5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-苯基环丙基]-1，2-
Figure BDA00003651790100118
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1S，2S)-2-苯基环丙基]-1，2-
Figure BDA00003651790100119
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)环丙基]-1，2-
Figure BDA000036517901001110
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1S，2S)-2-(三氟甲基)环丙基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-甲基环丙基]-1，2-
Figure BDA000036517901001112
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1S，2S)-2-甲基环丙基]-1，2-
Figure BDA000036517901001113
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-[(3，5-二环丙基-1，2-
Figure BDA000036517901001114
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(3，5-二环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100121
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-[(3，5-二环丙基-1，2-唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(3，5-二环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100123
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)异
Figure BDA00003651790100124
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-6-基}-1，2-
Figure BDA00003651790100125
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-6-基}-1，2-
Figure BDA00003651790100126
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)异
Figure BDA00003651790100127
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-6-基}-1，2-
Figure BDA00003651790100128
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-6-基}-1，2-
Figure BDA00003651790100129
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)异
Figure BDA000036517901001210
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-6-基}-1，2-
Figure BDA000036517901001211
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-6-基}-1，2-
Figure BDA000036517901001212
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-6-基}-1，2-
Figure BDA000036517901001213
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-6-基}-1，2-唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-({2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙酸；
2-({2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100132
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙酸；
2-({2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100133
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙酸；
2-({2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100134
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙酸；
2-({6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}甲酰胺基)乙酸；
2-({6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100136
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}甲酰胺基)乙酸；
2-({2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100137
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙酸；
2-({2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100138
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙酸；
2-({2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100139
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙-1-磺酸；
2-({2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙-1-磺酸；
2-({2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001311
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙-1-磺酸；
2-({2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001312
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙-1-磺酸；
2-({2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001313
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙-1-磺酸；
2-({2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100141
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙-1-磺酸；
2-({6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100142
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}甲酰胺基)乙-1-磺酸；
2-({6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100143
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}甲酰胺基)乙-1-磺酸；
5-溴-6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-溴-6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100145
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-环丙基-6-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100146
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸甲酯；
5-环丙基-6-((1S，3R)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100147
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸甲酯；
5-环丙基-6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100148
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
5-环丙基-6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100149
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001411
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001412
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001414
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100151
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100153
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100155
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100156
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100157
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100158
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100159
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001510
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001511
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001512
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001513
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001514
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100161
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100163
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100164
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-{6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100165
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}乙酸甲酯；
2-{6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100166
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}乙酸甲酯；
2-{6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100167
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}乙酸；
2-{6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100168
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}乙酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100169
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001610
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001611
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001612
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001613
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001614
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100171
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100172
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100173
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100174
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100176
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100177
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100178
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100179
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001710
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001712
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001713
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001714
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100182
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100183
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100184
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100185
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100186
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100188
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100189
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-4-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001810
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-4-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001811
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-4-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-4-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-4-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100191
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100192
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100193
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100194
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100195
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100196
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100197
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100198
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100199
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001910
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001911
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001912
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001913
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901001914
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100201
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100204
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100205
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100206
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100207
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100208
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100209
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002010
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002011
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002012
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002013
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002014
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100211
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100212
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100213
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100214
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100216
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100217
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100219
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002110
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯；
4-氯代-6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002111
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
4-氯代-6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002112
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
4-氯代-6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002113
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
4-氯代-6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002114
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100221
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100222
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100223
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100224
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100225
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100226
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100227
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]哒嗪-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100228
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]哒嗪-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100229
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]哒嗪-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]哒嗪-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002211
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002212
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002213
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002214
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100231
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100232
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100233
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100234
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100235
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100236
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100237
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100238
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901002310
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901002311
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901002312
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901002313
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸；
5-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100241
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100242
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100243
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100244
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100245
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100247
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸；
5-环丙基-6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100249
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-环丙基-6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901002410
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-环丙基-6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901002411
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
5-环丙基-6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901002412
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901002413
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901002414
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100251
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100252
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-氯代-6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100253
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-氯代-6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
6-氯代-2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100255
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
6-氯代-2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100256
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
5-溴-6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100257
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-溴-6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002510
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002512
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002513
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002514
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100261
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100262
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100265
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100266
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100267
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100268
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100269
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002610
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901002611
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901002612
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901002613
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901002614
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100271
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯；
4-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100272
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯；
4-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100273
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100274
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100276
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100277
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100278
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100279
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002710
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002711
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002712
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸；
4-(3-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA000036517901002713
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苄腈；
3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002714
唑-4-基}甲氧基)-8-[2-氟-4-(5H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100281
唑-4-基}甲氧基)-8-[2-氟-4-(5H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酰胺；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100283
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酰胺；
6-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100284
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100285
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100286
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100287
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100288
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002810
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸；
7-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002811
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-3-甲酸；
7-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002812
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002813
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002814
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-甲酸；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100294
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]苯甲酸；
1-{4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]苯基}环丙烷-1-甲酸；
1-{4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100296
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]苯基}环丙烷-1-甲酸；
5-[3-{[5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100297
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[3-{[3-(2-氯代苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100299
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-{[3-(2-氯代苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure BDA000036517901002910
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901002911
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901002912
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002913
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901002914
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100301
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100302
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100303
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯并噻吩-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100304
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯并噻吩-2-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100305
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100306
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯并呋喃-2-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100307
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯并呋喃-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100308
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100309
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003010
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸；
8-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003011
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-3-甲酸；
8-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003012
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003013
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并
Figure BDA000036517901003014
唑-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003015
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并
Figure BDA000036517901003016
唑-3-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100311
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100312
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100313
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100314
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯并呋喃-2-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100315
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100316
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100317
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100318
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100319
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-氟-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003110
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-氟-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
7-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003111
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸；
7-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003112
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003113
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003114
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸；
2-[3-({3-[双环[3.1.0]己-6-基]-5-环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100321
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({3-[(1R，5S)-双环[3.1.0]己-6-基]-5-环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100322
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[1-甲基双环[3.1.0]己-6-基]-1，2-
Figure BDA00003651790100323
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1R，5R，6S)-1-甲基双环[3.1.0]己-6-基]-1，2-
Figure BDA00003651790100324
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-[(3-环戊基-5-环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100325
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(3-环戊基-5-环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100326
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-[(5-环丙基-3-{螺[2.3]己-5-基}-1，2-唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(5-环丙基-3-{螺[2.3]己-5-基}-1，2-
Figure BDA00003651790100328
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]-1，2-
Figure BDA00003651790100329
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1R，2S，3S，5S)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]-1，2-
Figure BDA000036517901003210
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-4-基}-1，2-
Figure BDA000036517901003211
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-4-基}-1，2-
Figure BDA000036517901003212
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({3-[双环[4.1.0]庚-3-基]-5-环丙基-1，2-
Figure BDA000036517901003213
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({3-[(1S，3S，6S)-双环[4.1.0]庚-3-基]-5-环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100331
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100332
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100333
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100334
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100335
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100336
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100338
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100339
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901003310
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901003311
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(4-氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(4-氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901003313
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(4-氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901003314
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(4-氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100341
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100342
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100343
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100344
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100345
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100346
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100347
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100348
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100349
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901003410
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901003412
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901003413
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901003414
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100351
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100352
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100353
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100354
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100355
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[3-{[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100356
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100358
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100359
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure BDA000036517901003511
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[3-{[3-(2-氯代苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure BDA000036517901003512
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[3-(2-氯代苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure BDA000036517901003513
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[3-(2-氯代苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure BDA000036517901003514
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[3-(2-氯代苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100361
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[3-(2-氯代苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100362
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[3-(2-氯代苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100363
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100364
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100365
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100366
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100367
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100368
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100369
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901003610
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003612
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003613
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003614
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100371
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100372
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100373
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100374
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100375
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100376
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100377
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100378
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100379
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901003711
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901003712
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901003713
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(4-氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901003714
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(4-氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100381
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100382
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100383
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100384
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100385
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100386
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100387
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
4-溴-2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100388
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
4-溴-2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100389
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
4-溴-2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003810
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
4-溴-2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003811
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-环丙基-2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003812
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-环丙基-2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901003813
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-环丙基-2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-环丙基-2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100391
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-环丙基-2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100392
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-环丙基-2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100393
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100394
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100395
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100396
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100397
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100398
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901003910
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901003912
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901003914
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100401
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100405
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100406
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure BDA00003651790100407
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100408
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100409
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901004010
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901004011
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901004012
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-5-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-5-甲酸；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901004014
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹唑啉-7-甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100411
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹唑啉-7-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100413
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-2-甲酸；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100417
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100419
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901004111
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901004112
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901004113
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100421
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，3-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100422
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，3-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，3-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100424
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，3-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100425
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，3-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，3-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100427
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100428
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100429
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901004210
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901004211
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901004212
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901004213
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯代苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901004214
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯代苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯代苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100432
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯代苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯代苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯代苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100435
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2-
Figure BDA00003651790100436
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2-
Figure BDA00003651790100437
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100438
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-噻唑-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100439
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-噻唑-4-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901004310
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-噻唑-5-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901004311
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-噻唑-5-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-噻唑-5-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901004313
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-噻唑-5-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901004314
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100441
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100442
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100443
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100445
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100446
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100447
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure BDA00003651790100448
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901004410
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-
Figure BDA000036517901004411
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸；
7-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901004412
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸；
7-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901004413
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA000036517901004414
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790100451
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸；
6-((2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异
Figure BDA00003651790100452
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羰基)氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；
(2S，3S，4S，5R，6S)-6-((2-((1R，3S，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异
Figure BDA00003651790100453
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羰基)氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；
6-((2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100454
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羰基)氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；
(2S，3S，4S，5R，6S)-6-((2-((1R，3S，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100455
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羰基)氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；
6-((6-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100456
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酰基)氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；和
(2S，3S，4S，5R，6S)-6-((6-((1R，3S，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100457
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酰基)氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；或
其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物的甘氨酸缀合物。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物的牛磺酸缀合物。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物的酰基葡萄糖苷酸(acylglucuronide)缀合物。
本发明也提供了式(III)化合物或其可药用盐：
其中R1和R2如式(I)所定义。在一个实施方案中，式(III)中的R2为环丙基。
另外，本发明提供了式(I)化合物的制备方法，该方法包括使得式(III)化合物与Y-Z-R3化合物反应；
其中Y为离去基团(例如氯或溴)；并且
R1、R2、R3和Z如式(I)所定义；
并且任选将其中取代基如式(I)所定义的式(I)化合物转化为另一种如式(I)所定义的式(I)化合物；并且
回收获得的游离形式或盐形式的式(I)化合物；并且任选将获得的游离形式的式(I)化合物转化为需要的盐形式，或者将盐形式转化为游离形式。
定义
采用下列定义解释本说明书，如果适当的话，使用单数形式的术语也包括复数形式，反之亦然。
本文中使用的“C1-6烷基”是指具有1-6个(特别是1-4个)碳原子的烷基，该基团为直链或者单个或多个分支的支链；例如，丁基，例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基，例如正丙基或异丙基；乙基或甲基；更特别的是甲基、丙基或叔丁基。“C1-3烷基”是指含有1-3个碳原子的本文所定义的烷基。
本文中使用的术语“亚烷基”是指具有指定碳原子数的本文所定义的二价烷基。亚烷基的代表性示例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基等。
本文中使用的“C3-8环烷基”是指3-8个碳原子的饱和的或不饱和的单环或双环烃基(包括螺环环)。另外，本文中使用的术语“C3-8环烷基”包括单价和二价环烷基，这是本领域技术人员显而易见的。代表性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基等及其单价或二价形式。代表性的双环烃基包括但不限于双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己-6-基、螺[2.3]己基、螺[2.3]己-5-基、螺[2.5]辛基、双环[3.1.1]庚基、双环[3.1.1]庚-3-基、双环[4.1.0]庚基、双环[4.1.0]庚-3-基等及其单价或二价形式。代表性的螺环环包括但不限于螺[2.5]辛-6-基等及其单价或二价形式。
本文中使用的“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。通常，芳基为具有6-20个碳原子的单环、双环或三环芳基。另外，本文中使用的术语“芳基”是指芳族取代基，它可以是单芳族环或稠合在一起的多芳族环；包括单价和二价芳基，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。非限定性示例包括苯基、亚苯基、萘基、亚萘基、四氢萘基或亚四氢萘基。
本文中使用的“杂芳基”是指具有1-8个杂原子的5-14元单环-或双环-或三环-芳族环系。通常，杂芳基为5-10元环系(例如，5-7元单环或8-10元双环)或5-7元环系。另外，本文中使用的术语“杂芳基”可以包括单价或二价杂芳基，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。典型的单环杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-
Figure BDA00003651790100471
唑基、3-、4-或5-异
Figure BDA00003651790100472
唑基、3-或5-(1，2，4-三唑基)、4-或5-(1，2，3-三唑基)、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基及其单价或二价形式。典型的双环杂芳基包括苯并呋喃基、苯并[d]异噻唑基、苯并[d]异
Figure BDA00003651790100473
唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、1H-吲哚基、1H-吲唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、喹唑啉基等及其单价或二价形式。
本文中使用的“C1-6烷氧基”是指C1-6烷基-O-，特别是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
本文中使用的“羟基C1-6烷基”是指C1-6烷基-OH，其中C1-6烷基如上文所定义。羟基可以在烷基中的任何碳上与烷基相连，特别是羟基甲基、2-羟基乙基或2-羟基-2-丙基。
本文中使用的“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘；更特别是氟或氯。
本文中使用的“卤代C1-6烷基”是指被一或多个卤素基团取代的如上文所定义烷基，特别是氟C1-6烷基，更特别是三氟甲基。
本文中使用的“卤代C1-6烷氧基”是指被一或多个卤素基团取代的如上文所定义烷氧基，特别是氟C1-6烷氧基，更特别是三氟甲氧基或二氟甲氧基。
本文中使用的“立体异构体”是指由通过同一键结合的相同原子组成的但是具有不同的三维结构的化合物，它们不可互换。本发明包括各种立体异构体及其混合物，包括“对映异构体”，它是指分子彼此镜像不重合的两个立体异构体。
本文中使用的术语“氨基酸缀合物”是指式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物与任何适当的氨基酸形成的缀合物。优选此类适当的式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物的氨基酸缀合物在胆汁或肠液中具有完整性提高的额外的优点。适当的氨基酸包括但不限于甘氨酸、牛磺酸和酰基葡萄糖苷酸。所以，本发明包括式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物的甘氨酸、牛磺酸和酰基葡萄糖苷酸缀合物。
本文中使用的术语“可药用的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员所熟知的那些(参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药用科学)，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除了那些与活性成分不相容的载体外，任何常规载体都可以用在治疗或药用组合物中。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指足以获得指定效果的式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物的量。因此，用于治疗由FXR介导的疾病的式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物的治疗有效量应当是足以治疗由FXR介导的疾病的量。
本文中使用的术语“患者”是指动物。所述动物通常为哺乳动物。患者也可以指例如灵长类(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，患者为灵长类。在另一个实施方案中，患者为人类。
在一个实施方案中，本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”或“处理”是指改善疾病或病症(即减缓或终止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”或“处理”是指缓解或改善至少一种机体参数，包括那些患者不能察觉的参数。在另一个实施方案中，“治疗”或“处理”是指调节疾病或病症，包括身体上的(例如可察觉症状的稳定)、生理学上的(例如机体参数的稳定)或其两者。在另一个实施方案中，“治疗”或“处理”是指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进程。
本文中使用的“需要”治疗的患者是指通过此类治疗此类患者能够在生物学方面、医学方面或生活质量方面受益。
本文中使用的术语“血脂异常”是指血液中脂肪和脂蛋白的异常或其量的异常以及由此类异常产生的、导致的、加重的或伴随的(adjunct)疾病状态(参见Dorland’s Illutrated Medical Dictionary，第29版，W.B.SaundersPublishing Company，New York，NY)。包括在本文中使用的血脂异常的定义范围内的疾病状态包括高脂血症、高甘油三酯血症、低血浆HDL、高血浆LDL、高血浆VLDL、肝内胆汁淤积和高胆固醇血症。
本文中使用的术语“与血脂异常相关的疾病”是指包括但不限于下列疾病：动脉粥样硬化症、血栓形成、冠心病、中风和高血压。与血脂异常相关的疾病也包括代谢性疾病，例如肥胖、糖尿病、胰岛素抗性及其并发症。
本文中使用的术语“胆汁淤积”是指胆汁自肝脏的流动被阻塞的任何病症，可以是肝内(即发生在肝脏内部)或肝外(即发生在肝脏外面)。
本文中使用的“肝纤维化”包括任何原因导致的肝纤维化，包括但不限于：病毒导致的肝纤维化，例如由肝炎B和C导致的；暴露于酒精(酒精性肝病)、药用化合物、氧化应激、癌症放疗或工业化学品；疾病，例如原发性胆汁性肝硬化、脂肪肝、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、囊性纤维化、血色素沉着和自身免疫性肝炎。
本文中使用的“FXR激动剂”是指能够直接与FRX结合的以及能够上调FXR活性的成分。
除非本文中另外说明或者上下文中有明显的矛盾，本文中使用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应当包括单数和复数两种形式。
本文中使用的化学命名方案和结构图采用并有赖于ChemDrawprogram(可获自CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA)使用的化学命名特征。具体地讲，采用Chemdraw Ultra(版本10.0)和/或ChemAxon NameGenerator(JChem版本5.3.1.0)获得化合物结构和名称。
本发明的具体实施方式
本发明涉及用于FXR的组合物和方法。本文描述了本发明的各种实施方案。应当理解，每个实施方案中详细说明的特点可以与其它实施方案提供的其它具体特点组合。
一方面，本发明化合物由式(I)定义：
Figure BDA00003651790100501
或其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物；
Z为亚苯基、C5-7亚环烷基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基；它们每一个任选被1-2个选自下列的R6基团取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或环丙基；
R1为苯基、吡啶基、双环[3.1.0]己基、螺[2.3]己基、双环[3.1.1]庚基、螺[2.5]辛基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.1.0]己-6-基、螺[2.3]己-5-基、双环[3.1.1]庚-3-基、螺[2.5]辛-4-基、双环[4.1.0]庚-3-基、环己基或环戊基，它们每一个任选被1-3R1a取代；或者R1为环丙基，任选被1-2个R1a或苯基取代；
R1a为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或环丙基；
R2为C1-3烷基、卤代C1-3烷基或任选被C1-3烷基或卤代C1-3烷基取代的环丙基；
R3为-X-CO2R4、羟基C1-6烷基、CONR4R5、CONR(CR2)1-4CO2R4、CONR(CR2)1-4SO3R5或四唑基；其中X为键、C1-2亚烷基或环丙基；并且
R、R4和R5独立为氢或C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物选自下列化合物：
或其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物；m为0-1；并且R1、R3和R6如式(I)所定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物选自下列化合物：
Figure BDA00003651790100512
或其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物；m为0-1；并且R1、R3和R6如式(I)所定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物选自下列化合物：
Figure BDA00003651790100522
或其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物，其中：
X1和X2独立为N、CH或CR6；
X3为O或S；
R6可以与环的任何位置相连；
m为0-1；并且R1、R3和R6如式(I)所定义。
另一方面，本发明化合物由式(I’)定义：
Figure BDA00003651790100532
其中L为键、C1-4亚烷基或C1-4亚烷基-O-；
Z为苯基、C5-7环烷基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基；它们每一个任选被1-2个选自下列的R6基团取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、环丙基或NR4R5；
R1为被1-3个R1a取代的苯基；或R1为C3-8环烷基，任选被1-3个R1a或苯基取代；
R1a为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
R2为C1-3烷基、卤代C1-3烷基或任选被C1-3烷基或卤代C1-3烷基取代的环丙基；
R3为-X-CO2R4、羟基C1-6烷基、CONR4R5、CONR(CR2)1-4CO2R4、CONR(CR2)1-4SO3R5、氰基、四唑基或SO2NR4R5；其中X为键或C1-2亚烷基；并且
R4和R5独立为氢或C1-6烷基；或
其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物。
在一个实施方案中，本发明化合物由式(I’)定义，其中L为键、-CH2-或-CH2-O-；更特别的是，其中L为键。
在另一个实施方案中，本发明化合物由式II定义：
Figure BDA00003651790100541
其中Z为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基或苯并[d]异噻唑基；它们每一个任选被1-2个选自下列的R6基团取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、环丙基或NR4R5；
R1为被1-3个R1a取代的苯基；或R1为C3-8环烷基，任选被1-3个R1a或苯基取代；
R1a为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
R2为C1-3烷基、卤代C1-3烷基或任选被C1-3烷基或卤代C1-3烷基取代的环丙基；
R3为CO2R4、羟基C1-6烷基、CONR4R5、CONR(CR2)1-4CO2R4、CONR(CR2)1-4SO3R5或四唑基；并且
R4和R5独立为氢或C1-6烷基；或
其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物选自下列化合物：
其中R1为被1-3个R1a取代的苯基；或R1为C3-8环烷基，任选被1-3个R1a或苯基取代；
R1a为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
R3为CO2R4、羟基C1-6烷基、CONR4R5、CONR(CR2)1-4CO2R4、CONR(CR2)1-4SO3R5或四唑基；
R4和R5独立为氢或C1-6烷基；
R6为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；
m为0-1；或
其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R、I-S、I-T、I-U、I-V、I-W、I-X、I-Y、(I’)、II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、II-G、II-H、II-I、II-J或II-K化合物(全体式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物)，其中取代基如下共同定义或者以其组合或亚组合定义：
a)Z为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻唑基或苯并[d]-异噻唑基；它们每一个任选被1-2个R6基团取代；更具体地讲，Z为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或苯并噻唑基，它们每一个任选被1-2个R6基团；
b)R1为被1-3个R1a取代的苯基；或R1为C3-8环烷基，任选被1-3个R1a或苯基取代；具体地讲，R1为苯基、螺[2.5]辛-6-基、双环[3.1.0]己-6-基、螺[2.3]己-5-基、双环[3.1.1]庚-3-基、双环[4.1.0]庚-3-基、环己基、环戊基或降冰片基(norbonyl)，它们每一个任选被1-3个R1a取代；或R1为环丙基，任选被1-2个R1a或苯基取代；更具体地讲，R1为苯基或螺[2.5]辛-6-基，它们每一个任选被1-2个R1a取代；
c)R1a为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷氧基；具体地讲，R1a为氟、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或甲氧基；
d)R2为C1-3烷基、卤代C1-3烷基或任选被C1-3烷基或卤代C1-3烷基取代的环丙基；更具体地讲，R2为环丙基；
e)R3为-X-CO2R4、羟基C1-6烷基、CONR4R5、CONR(CR2)1-4CO2R4、CONR(CR2)1-4SO3R5、氰基、四唑基或SO2NR4R5；具体地讲，R3为-X-CO2R4、CONR(CR2)CO2R4、CONR(CR2)2SO3R5；更具体地讲，R3为-X-CO2R4；X为键，并且每个R4和R5独立为氢或C1-6烷基；
f)R6选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、环丙基或NR4R5，其中R4和R5独立为氢或C1-6烷基；具体地讲，R6选自卤素(特别是氟、氯、溴)、C1-6烷基(特别是甲基)、卤代C1-6烷基(特别是三氟甲基)、C1-6烷氧基(特别是甲氧基)或卤代C1-6烷氧基(特别是三氟甲氧基)；更具体地讲，R6为甲基、甲氧基、氟或三氟甲氧基；并且
g)m为0-2；更具体地讲，m为0-1。
另一方面，本发明提供了药用组合物，该组合物包含式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物和可药用载体。本发明也提供了药用组合物，该组合物包含式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物，用于治疗由FXR介导的疾病。
当在体外不含细胞的激酶试验以及细胞试验中进行测试时，发现式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物及其可药用的盐具有有价值的药理学特性，因此可以用作药物。具体地讲，本发明化合物为法尼酯X受体(FXRs)的激动剂，可以用作治疗FXR-介导的疾病的药物，所述疾病例如胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、胃肠外营养相关性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物引起的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精导致的肝硬化、囊性纤维化、胆道阻塞、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化症、糖尿病、糖尿病性肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸预防、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、代谢综合征、高胆固醇血症、肠道细菌过度生长、勃起功能障碍、上述任何疾病导致的或传染性肝炎导致的肝脏进行性纤维化或其它FRX介导的疾病导致的肝外胆汁淤积。本发明化合物也用于降低总胆固醇、降低LDL胆固醇、降低VLDL胆固醇、升高HDL水平和/或降低甘油三酯水平。
另一方面，本发明提供了在细胞中调节FRX的方法，该方法包括使得细胞与有效量的式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物或其药用组合物接触。
另一方面，本发明提供了在患者中治疗、改善或预防FRX介导的疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物或其药用组合物以及任选的与之组合的第二种治疗药物。本发明也提供了式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物以及任选的与之组合的第二种药物在生产用于治疗FRX介导的疾病的药物中的用途，所述疾病例如胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、胃肠外营养相关性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物引起的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精导致的肝硬化、囊性纤维化、胆道阻塞、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化症、糖尿病、糖尿病性肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸预防、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、代谢综合征、高胆固醇血症、肠道细菌过度生长或勃起功能障碍。
另一方面，本发明提供了包含治疗有效量的式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物以及第二种治疗药物的组合产品，用于治疗胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、胃肠外营养相关性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物引起的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精导致的肝硬化、囊性纤维化、胆道阻塞、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化症、糖尿病、糖尿病性肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸预防、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、代谢性综合征、高胆固醇血症、肠道细菌过度生长或勃起功能障碍。
除非特别说明，术语“本发明化合物”是指式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物、其前药、所述化合物的盐和/或前药、所述化合物的水合物或溶剂化物、盐和/或前药以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)以及自然形成的物质(例如多晶型、溶剂化物和/或水合物)。
本文中所述的某些化合物可能含有一或多个不对称中心或轴，因此可以形成对映异构体、非对映异构体以及可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明应当包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式以及中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术拆分。如果化合物含有双键，那么该取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，那么该环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。本发明也应当包含所有的互变异构体。
本文中给出的任何结构式也应当代表未标记的形式以及化合物的同位素标记形式。同位素标记的化合物的结构由本文中给出的结构式表述，除非一或多个原子被指定原子量或质量数的一个原子代替。可以掺入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物，例如那些其中有放射性同位素例如3H、13C和14C存在的化合物。此类同位素标记化合物可以用于代谢研究(采用14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或造影技术，例如正电子发射成像技术(PET)或单电子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布试验或用于患者的放射性治疗。具体地讲，18F或标记的化合物特别适合于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以根据下面流程或实施例以及制备方法中公开的方法通过采用易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而制备。
另外，由于具有较好的代谢稳定性，采用较重同位素特别是氘(即2H或D)代替可以获得某些治疗优势，例如体内半衰期延长或降低剂量要求或提高治疗指数。应当理解，本文中的氘可以视为式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物的取代基。此类较重同位素特别是氘的浓度可以通过同位素富集系数进行定义。本文中使用的术语“同位素富集系数”是指指定的同位素丰度与同位素的天然丰度之间的比值。如果本发明化合物中的取代基为氘，该化合物的每一个特定氘原子的同位素富集系数为：至少3500(每个特定氘原子的氘掺入率为52.5％)、至少4000(60％的氘掺入率)、至少4500(67.5％的氘掺入率)、至少5000(75％的氘掺入率)、至少5500(82.5％的氘掺入率)、至少6000(90％的氘掺入率)、至少6333.3(95％的氘掺入率)、至少6466.7(97％的氘掺入率)、至少6600(99％的氘掺入率)或至少6633.3(99.5％的氘掺入率)。
同位素标记的式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或者通过实施例和方法中所述的工艺采用适当的同位素标记试剂代替以前采用的非同位素标记试剂制备。
本发明的可药用的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂是同位素取代的溶剂，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明化合物，即包含能够作为氢键供体和/或受体的基团的式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物，能够与适当的共结晶形成试剂(co-crystal former)形成共结晶。这些共结晶可以根据已知的共结晶制备方法制备自式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物。此类方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在溶液中、结晶条件下使得式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物与共结晶形成试剂接触，然后分离形成的共结晶。适当的共结晶形成试剂包括那些WO 2004/078163中描述的试剂。因此，本发明还提供了包含式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物的共结晶。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以为外消旋化的或者对映体富集的，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型。在某些实施方案中，此类不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或至少99％的对映体过量。如果可能，具有不饱和键的原子上的取代基可能存在顺式-(Z)-或反式-(E)-形式。
因此，本文中使用的本发明化合物可以为下列可能的形式之一：异构体、旋转异构体、位阻异构体、立体异构体或其混合物，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。任何获得的异构体混合物可以根据成分的物理化学性质的不同而分离为纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱和/或分步结晶的方法分离。任何获得的终产物或中间体的外消旋体可以根据已知的方法拆分为光学对映体，例如通过分离其非对映异构体盐，采用光学活性的酸或碱并释放光学活性的酸性或碱性化合物而获得。具体地讲，碱性部分可以用于将本发明化合物拆分为其光学对映体，例如将与光学活性的酸形成的盐分步结晶，所述酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-p-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱方法拆分，例如采用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。
药理和用途
游离形式或盐形式的式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物具有有价值的药理学特性，例如FXR调节特性，例如如下面章节中所提供的体外和/或体内试验所示，因此它们可以用于治疗通过调节FRX可以治疗的疾病，例如下面所述的那些疾病。
FXR能够调节肝脏中复杂的响应基因模式，这些响应模式能够影响不同的生理学过程。FXR通过上调编码SHP的mRNA从而抑制Cyp7A1的诱导，SHP是对LRH-1具有优势阻抑的另一种核受体。与通过SHP抑制胆酸的合成相似，FXR能够诱导一系列的所谓的ABC(ATP-结合盒(bindingcassette))转运子，它负责将毒性胆酸自肝细胞液输送到胆小管中，胆小管是产生胆汁的小的胆管分枝。FRX敲除小鼠试验证明了FXR具有非常显著的保肝功能，在所述小鼠肝脏中的多种ABC-转运子存在表达不足或过度表达(Sinai等，Cell 2000，102(6)，731-744)。另一个详细的试验揭示，重要的胆盐排谢泵BSEP或ABCB11以及介导脂质自脂蛋白向磷脂转移的关键酶、PLTP和用于磷脂、MRP-2(ABCC4)和MDR-3(ABCB4)的两个关键微管膜转运蛋白是通过FRX的配体定向转录激活的直接靶点。FRX似乎是胆酸合成、输出和再循环的重要代谢物传感器和调节器的事实说明，FXR配体可以用于诱导胆酸流动并且可以使得胆酸转变为更亲水的组合物。
随着作为工具化合物的第一个合成的FXR配体GW4064的开发(Maloney等，J.Med.Chem.2000，43(16)，2971-2974；Willson等，Med.Res.Rev.2001，21(6)513-22)以及半合成的人工胆酸配体6-α-乙基-CDCA的开发，可以分析有效的激动剂对FRX的超刺激作用。已经显示在胆管结扎的动物中两种配体均能够诱导胆汁流动。除了促胆汁分泌作用外，也证实了保肝作用(Pellicciari等，J.Med.Chem.2002，45(17)，3569-3572；Liu等，J.Clin.Invest.2003，112(11)，1678-1687)。保肝作用进一步缩小到抗纤维化作用，该作用是由下列作用而产生的：FXR激动剂对基质金属蛋白酶、TIMP-1和2的组织抑制剂产生抑制作用，诱导在肝星形细胞中分解基质金属蛋白酶2(MMP-2)的胶原蛋白沉积，随后α-胶原mRNA和转化生长因子β(TGF-β)mRNA减少，它们两者均为促纤维化因子(pro-fibrotic factors)(Fiorucci等，Gastroenterology 2004，127(5)，1497-1512；Fiorucci等，Pharmacol.Exp.Ther.2005，314(2)，584-595)。
FRX的抗纤维化活性至少部分是通过PPARγ(另一种核受体)诱导而介导的，抗纤维化活性与该核受体有关(Fiorucci等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，315(1)，58-68；GaIIi等，Gastroenterology 2002，122(7)，1924-1940；Pineda Torra等，MoI.Endocrinol.2003，17(2)，259-272)。另外，抗胆汁淤积活性在胆管结扎动物模型以及雌激素诱导的胆汁淤积动物模型中也得到证实(Fiorucci等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，313(2)，604-612)。
遗传学研究证实，在遗传性胆汁淤积(进行性家族性肝内胆汁淤积＝PFIC，I-IV型)中，由于FIC1基因的突变(在PFIC I型中，也称为拜勒病(Byler disease))(Chen等，Gastroenterology.2004，126(3)，756-64；Alvarez等，Hum.MoI.Genet.2004；13(20)，2451-60)或编码MDR-3磷脂输出泵的FXR靶基因的水平降低(在PFIC III型)，使得FRX自身的核定位降低。总之，越来越多的证据表明，FXR结合化合物在慢性胆汁淤积疾病中具有大量的临床用途，例如原发性胆汁性肝硬化(PBC)或原发性硬化性胆管炎(PSC)(综述可参见：Rizzo等，Curr.Drug Targets Immune Endocr.Metabol.Disord.2005，5(3)，289-303；Zollner，MoI.Pharm.2006，3(3)，231-51，Cai等，Expert Opin.Ther.Targets 2006，10(3)，409-421)。
另外，FXR似乎还与多种不同的生理学过程有关，这些生理学过程与下列多种疾病的病因学有关并且可以用于治疗这些不同的疾病：胆固醇性胆结石、代谢性疾病例如II型糖尿病、血脂异常或肥胖、慢性炎性疾病例如炎性肠病或者慢性肝内胆汁淤积以及多种其它疾病(Claudel等，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.2005，25(10)，2020-2030；Westin等，Mini Rev.Med.Chem.2005，5(8)，719-727)。
胆固醇性胆结石是由于胆固醇的溶解度较低而形成的，这些胆固醇被肝细胞主动泵出到胆小管腔内。三种主要成分胆酸、磷脂和游离胆固醇的相对百分比决定了混合胶团的形成，因而决定了胆汁中游离胆固醇的表观溶解度。将FXR多态性作图，定量性状基因座为形成胆结石疾病的一个因素(Wittenburg，Gastroenterology 2003，125(3)，868-881)。采用合成的FXR工具化合物GW4064，可以证明FRX的激活导致导致胆固醇饱和指数(CSI)改善，直接导致C57L胆结石易感小鼠胆结石形成的停止，而在FRX敲除小鼠中的药物治疗显示对胆结石形成没有影响(Moschetta等，NatureMedicine 2004，10(12)，1352-1358)。这些结果证明了FXR是小分子激动剂开发的极好靶点，这些激动剂可以用于预防胆固醇胆结石的形成，或者在手术移除后或冲击波碎石治疗后预防胆结石的再形成(关于这方面的讨论可参见：S.Doggrell“胆固醇胆结石疾病中的新靶点以及有效疗法(Newtargets in and potential treatments for cholesterol gallstone disease)”Curr.Opin.Investig.Drugs 2006，7(4)，344-348)。
FXR已经被证明是血清甘油三酯的关键调节者(Maloney等，J.Med.Chem.2000，43(16)，2971-2974；Willson等，Med.Res.Rev.2001，21(6)，513-22)。最近的报道表明，通过合成的激动剂激活FXR导致血清甘油三酯显著减少，主要是降低VLDL，但是也可以降低总血清胆固醇(Kast等，MoI.Endocrinol.2001，15(10)，1720-1728；Urizar等，Science 2002，296(5573)，1703-1706；Lambert等，J.Biol.Chem.2003，278，2563-2570；Watanabe等，J.Clin.Invest.2004，113(10)，1408-1418；Figge等，J.Biol.Chem.2004，279(4)，2790-2799；BiIz等，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.2006，290(4)，E716-22)。
然而，血清甘油三酯的降低并非为独立效应(stand alone effect)。采用合成的FXR激动剂GW4064对db/db或ob/ob小鼠的治疗使得血清甘油三酯、总胆固醇、游离脂肪酸、酮体例如3-OH丁酸酯(盐)产生了显著的和组合的降低。另外，FXR的激活与肝细胞中细胞内胰岛素信号通路配合，导致源自肝脏糖异生的葡萄糖的量降低，但是在肝糖原中却随之增加。FXR治疗可以正向地影响胰岛素敏感性以及葡萄糖耐受性(Stayrook等，Endocrinology 2005，146(3)，984-91；Zhang等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA2006，103(4)，1006-1011；Cariou等，J.Biol.Chem.2006，281，11039-11049；Ma等，J.Clin.Invest.2006，116(4)，1102-1109；Duran-Sandoval等，Biochimie 2005，87(1)，93-98)。
最近在高脂饮食过量喂饲小鼠中也观察到了减轻体重的作用(Lihong等，美国糖尿病协会(ADA)第66届年度科学大会(American DiabetesAssociation(ADA)66th annual scientific sessions)，2006年6月，摘要号856-P)。该减重作用可能得益于FXR对FGF-19的诱导作用，后者为成纤维细胞生长因子，已知其能够引起体重减轻和运动表现型(athletic phenotype)(Holt等，Genes Dev.2003，17(13)，1581-1591；Tomlinson等，Endocrinology 2002，143(5)，1741-1747)。总之，FXR结合的化合物应当有望成为治疗II型糖尿病的很好药物，因为其具有胰岛素敏化作用、糖异生(glycogenogenic)作用和降脂作用。
在一个实施方案中，所述化合物和药用组合物可以用于制备用于治疗下列疾病的药物：慢性肝内胆汁淤积疾病和某些类型的肝外胆汁淤积疾病，例如原发性胆汁性肝硬化(PBC)，原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、酒精诱导的肝硬化以及相关的胆汁淤积或者慢性胆汁淤积疾病或急性肝外胆汁淤积疾病导致的肝纤维化，例如雌激素或药物诱导的胆汁淤积。
在另一个实施方案中，本发明化合物和含有所述化合物的药用组合物用于治疗II型糖尿病，通过下列方式可以治疗该疾病：FXR介导的系统性胰岛素敏感性和肝脏内细胞内胰岛素信号上调、外周葡萄糖摄取和代谢增加、肝脏糖原储存增加、自肝脏糖异生输送的进入血清的葡萄糖的量减少。
本发明也涉及式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物或含有所述化合物的药用组合物，用于治疗具有饮食脂肪和脂溶性饮食维生素摄取降低的胃肠道疾病，通过增加胆酸和磷脂的肠道水平可以治疗该疾病。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以用于有益地改变脂质模式(profile)，包括但不限于降低总胆固醇水平、降低LDL胆固醇水平、降低VLDL胆固醇水平、升高HDL胆固醇水平和/或降低甘油三酯水平。因此，本发明提供了治疗FXR介导的疾病的方法，所述疾病例如血脂异常和与血脂异常相关的疾病，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的本发明化合物。
在另一个实施方案中，所述化合物或药用组合物用于治疗下列疾病：脂质和脂蛋白疾病，例如临床症状明显的高胆固醇血症、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化症，通过FXR的下列有益作用可以改善上述疾病：升高HDL胆固醇、降低血清甘油三酯、使得肝脏胆固醇向胆酸的转化增加、提高VLDL和其它脂蛋白在肝脏中的清除率和代谢转化。
在另一个实施方案中，所述化合物和药用组合物可以用于制备药物，其中FXR靶向药物的降低脂质、抗胆汁淤积和抗纤维素化的组合作用可以用于治疗肝脏脂肪变性及相关综合征，例如非酒精性脂肪性肝炎(″NASH″)，或者用于治疗与酒精导致的肝硬化或病毒性肝炎有关的胆汁淤积和纤维素化。
也已经显示FXR功能缺失导致ApoE敲除小鼠的动脉粥样硬化症增加与降血脂作用有关(Hanniman等，J.Lipid Res.2005，46(12)，2595-2604)。因此，FXR激动剂可以在临床上用作抗动脉粥样硬化和心脏保护药物。血管平滑肌细胞中内皮素-1的下调可能有助于此类有益的治疗作用(He等，Circ.Res.2006，98(2)，192-9)。
本发明也涉及式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物或含有所述化合物的药用组合物，用于心血管疾病的预防和创伤后治疗，例如急性心肌梗塞、急性中风或作为慢性阻塞性动脉粥样硬化症终点出现的血栓形成。在几篇选出的论文中，评价了FXR和FXR激动剂对癌症和非恶性细胞扩散以及细胞凋亡的作用。从这些初步结果似乎可以看出，FXR激动剂可能也会影响癌细胞系(Niesor等，Curr.Pharm.Des.2001，7(4)，231-59)和血管平滑肌细胞(VSMCs)(Bishop-Bailey等，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.2004，101(10)，3668-3673)中的细胞凋亡。
另外，FXR似乎能够在转移的乳腺癌细胞和结肠癌中表达(Silva，J.Lipid Res.2006，47(4)，724-733；De Gottardi等，Dig.Dis.Sci.2004，49(6)，982-989)。主要针对FXR对新陈代谢的作用的其它文章指出了细胞内信号自FXR通过转录调节器的Forkhead/Wingless(FOXO)家族向磷脂酰肌醇-三磷酸酯(trisphosphat)(PI3)-激酶/Akt信号转导通路传递的路径(Duran-Sandoval等，J.Biol.Chem.2005，280(33)，29971-29979；Zhang等，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.2006，103(4)，1006-1011)，所述信号通路类似于胰岛素细胞内信号以及瘤形成转化细胞所用的通路。因此，FXR也可以作为增生性疾病转录的潜在靶点，特别是过度表达FXR的转移型癌症，或者那些其中FOXO/PI3-激酶/Akt通路促进了增生的癌症。因此，式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物或含有所述化合物的药用组合物适用于治疗非恶性高增生性疾病，例如由于血管平滑肌细胞(VSMCs)增生增加或良性前列腺增生(BPH)导致的球囊血管扩张和支架应用后新内膜形成增加，高增生的前肿瘤形式(pre-neoplastic form)，其它类型的疤痕组织形成和纤维化(fibrotisation)，通过例如FXR介导的向PI-3激酶/AKT/mTOR细胞内信号通路的介入治疗、降低基质金属蛋白酶的活性和α-胶原沉积可以治疗上述疾病。
在另一个实施方案中，所述化合物和药用组合物可以用于治疗恶性高增生性疾病，例如其中PI-3-激酶/AKT/mTOR信号的干扰和/或p27kip的诱导和/或细胞凋亡的诱导对其具有有益影响的癌症(例如某些类型的乳腺癌或前列腺癌)。
尽管确切的机制尚不清楚，但认为FXR似乎也参与了对肠道内抗菌防御系统的控制(lnagaki等，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.2006，103(10)，3920-3905)。然而，从这些公开的数据中可以得到如下结论：FXR激动剂的治疗对炎性肠病(IBD)有益，特别是影响肠道上部(回肠)的那些类型的肠病(例如回肠克隆病)，因为这似乎是FXR对细菌生长的控制的作用位点。在IBD中，适应性免疫应答的脱敏在肠道免疫系统中受到某些损害。然后细菌的过度生长可能成为慢性炎症应答建立的诱因。因此，通过FXR机制阻止细菌的生长可能是预防急性炎症发作的关键机制。因此，本发明也涉及式(I)化合物或含有所述化合物的药用组合物，用于治疗与炎性肠病有关的疾病，例如克隆病或溃疡性结肠炎。FXR-介导的肠道屏障功能的恢复和非共生细菌负荷的降低应当有助于降低细菌抗原与肠道免疫系统的接触，因此抗原降低炎症反应。
本发明还涉及用于治疗肥胖及相关疾病的化合物或药用组合物，例如代谢综合征(血脂异常、糖尿病和体重指数异常高的组合疾病)，它可以通过FXR介导的血清甘油三酯降低、血糖降低以及胰岛素敏感性提高和FXR介导的减肥作用而加以治疗。
在一个实施方案中，所述化合物或药用组合物可以用于治疗细胞内细菌或寄生原生动物导致的持续性感染，所述寄生原生动物例如分枝杆菌属(Mycobacterium spec.)(肺结核或麻风的治疗)、单核细胞增多性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)(李斯特氏菌病的治疗)、利什曼原虫属(Leishmania spec.)(利什曼病)、锥体虫属(Trypanosoma spec.)(查加斯病；锥体虫病；昏睡症)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或药用组合物可以用于制备用于治疗I型和II型糖尿病临床并发症的药物。此类并发症的示例包括糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、外周动脉阻塞性疾病(PAOD)。糖尿病的其它临床并发症也包含在本发明中。
另外，本发明化合物或药用组合物也可以用于治疗由于强制的脂肪积聚和特别的甘油三酯积聚以及随后的前纤维化通路的激活导致的器官的慢性脂肪和纤维化变性而造成的病症和疾病。此类病症和疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝脏内慢性胆汁淤积疾病、肾脏内肾小球硬化和糖尿病性肾病、眼睛内黄斑变性和糖尿病性视网膜病以及脑内神经退行性疾病例如阿尔茨海默病或外周神经系统内的糖尿病性神经病变。
给药和药用组合物
另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和可药用载体的药用组合物。所述药用组合物可以制成适合于特定给药途径的制剂，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。另外，本发明的药用组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬液剂或乳剂)。药用组合物可以进行常规制药操作例如灭菌和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药用组合物为片剂或明胶胶囊，它包含活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如硅胶、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还可以包含
c)粘合剂，例如，硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还可以包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
用于口服给药的适当的组合物包含有效量的本发明化合物，它可以为下列形式：片剂、锭剂、水性或油性混悬液、散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。口服使用的组合物可以根据药用组合物生产领域中已知的任何方法制备，此类组合物可以含有一或多种选自下列的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，从而提供药学上美观和可口的制剂。片剂可以包含活性成分以及与之组合的用于生产片剂的无毒的、可药用的赋形剂。这些赋形剂包括：例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者根据已知技术包衣以延迟其在胃肠道内的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以采用延时材料，例如可以采用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂可以为：硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些注射用组合物为等张的水溶液或水混悬液。栓剂最好采用脂肪乳或混悬液制备。所述组合物可以是灭菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或约1-50％的活性成分。
透皮应用的适当的组合物包含有效量的本发明化合物以及适当的载体。适合于透皮传递的载体包括可吸收的、药理学上可接受的溶剂从而有助于通过宿主的皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，它包括被衬、含有化合物以及任选的载体的储库、任选的能够以受控和预定的速度在持续较长的时间内将化合物传递通过宿主皮肤的控速屏障以及将该装置固定在皮肤上的工具。
局部应用(例如皮肤和眼睛应用)的适当的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶剂或通过例如气雾剂传递的喷雾制剂等。此类局部给药系统特别适合于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性应用。因此，它们特别适合于局部使用，包括本领域中众所周知的化妆品、制剂。此类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增加剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中使用的局部应用也应当包括吸入剂或鼻内应用。它们可以便利地以下列形式传递：自干粉吸入器中的干粉(单独应用，作为混合物应用，例如与乳糖的干混合物，或混合成分颗粒，例如与磷脂的混合成分颗粒)，或者自压力容器、泵、喷雾器或雾化器中的气溶胶喷雾剂，它可以使用或者不使用适当的抛射剂。
本发明化合物的局部或经皮给药剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与可药用载体以及适合的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除了本发明的活性化合物外，软膏、糊剂、霜剂和凝胶剂可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油类、蜡类、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌及其混合物。
除了本发明的活性化合物外，散剂和喷雾剂可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或者这些物质的混合物。此外，喷雾剂可以含有常规抛射剂，例如氯氟烃类和挥发性的未取代烃类，例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有能够使得本发明化合物以受控方式传递至机体的额外优点。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中而制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物通过皮肤的通量。此类通量的速度可以通过速度控制膜或将活性化合物分散在聚合物基质或凝胶中而控制。
眼用制剂、眼膏、散剂、溶液剂等也应当包含在本发明的范围内。
本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药用组合物和剂型，因为水可能会加速某些化合物的降解。本发明的无水药用组合物和剂型可以采用无水材料或低水分材料并且在低水分或低湿度条件下制备。无水药用组合物可以制备和储存从而保持其无水特性。因此，无水组合物可以采用已知的能够防止暴露于水的材料包装，它们可以包含在适当的规定的套盒(formulary kits)中。适当的包装的示例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单位剂量容器(如安瓿)、泡罩包装和条包(strip packs)。
本发明还提供了含有能够降低作为活性成分的本发明化合物的降解速度的一或多种成分的药用组合物和剂型。在本文中称为“稳定剂”的此类成分包括但不限于抗氧剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药用组合物或组合产品可以为约1-1000mg的活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg的活性成分。化合物、药用组合物或其组合产品的治疗有效量取决于个体的种属、体重、年龄和个体健康情况、待治疗的病症或疾病或其严重程度。医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗疾病或病症或者抑制其进展所必需的各个活性成分的有效量。
上述剂量特性可以通过体外和体内试验采用合适的哺乳动物进行论证，所述哺乳动物例如小鼠、大鼠、犬、猴或离体器官、组织及其制品。本发明化合物在体外可以以溶液的形式应用，例如水溶液；在体内以例如混悬液或水溶液的形式在肠内、胃肠外(最好是静脉内)应用。体外剂量范围在约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量取决于给药途径，在约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg的范围内。
本发明化合物可以与一或多种其它治疗成分同时给药，或者在其之前或之后给药。本发明化合物可以与另一种成分通过相同或不同给药途径分别给药，或者两者在同一药用组合物中一起给药。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物和至少一种其它治疗成分的产品，其作为组合制剂在治疗中同时、分别或顺序使用。在一个实施方案中，所述治疗为由FXR介导的疾病或病症的治疗。作为组合制剂提供的产品包括含有式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物以及在同一药用组合物中的另一种治疗成分的组合物，或者单独不同形式的式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物和另一种治疗成分，例如套盒形式。
在一个实施方案中，本发明提供了含有式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物和另一种治疗成分的药用组合物。应当理解，本发明提供了含有式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物以及与之组合的天然存在的无毒胆酸(例如熊去氧胆酸)的药用组合物，后者作为辅助剂，用于防止采用FXR激动剂治疗所导致的脂溶性维生素的可能的损失。因此，本发明化合物可以与天然存在的无毒胆酸同时给药，可以以单独的独立单位给药，或者以含有式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物和天然存在的胆酸的单一制剂给药。
任选药用组合物可以含有如上所述的可药用的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两个或多个不同的药用组合物的套盒，至少其中之一含有式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物。在一个实施方案中，该套盒包含能够分别保存所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶子或分开的铝箔袋。此类套盒的一个示例为泡罩包装，通常用于包装片剂、胶囊等。
本发明的套盒可以用于给予不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于以不同的剂量间隔给予不同的组合物，或者用于彼此独立的不同组合物的间隔给药(titrating the separate compositions against one another)。为了顺应性的需要，本发明的套盒通常包含给药说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明化合物和另一种治疗药物可以由相同或不同的生产商生产和/或配制。此外，本发明化合物和另一种治疗药物在组合疗法中可以汇集到一起使用：(i)在将组合产品发放给医师之前汇集(例如，在套盒包含本发明化合物和另一种治疗药物的情况下)；(ii)在给药之前由医师自己(或者在医师的监督下)汇集；(iii)由患者自己汇集，例如本发明化合物和另一种治疗药物按顺序给药期间。
因此，本发明提供了式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物在治疗由FXR介导的疾病或病症中的用途，其中所述药物被制备用于与另一种治疗药物一起给药。本发明也提供了另一种治疗药物在治疗由FXR介导的疾病或病症中的用途，其中所述药物与式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物一起给药。
本发明也提供了式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物在治疗由FXR介导的疾病或病症的方法中的用途，其中式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物被制备用于与另一种治疗药物一起给药。本发明也提供了另一种治疗药物在治疗由FXR介导的疾病或病症的方法中的用途，其中另一种治疗药物被制备用于与式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物一起给药。本发明也提供了式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物在治疗由FXR介导的疾病或病症的方法中的用途，其中式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物与另一种治疗药物一起给药。本发明也提供了另一种治疗药物在治疗由FXR介导的疾病或病症的方法中的用途，其中另一种治疗药物与式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物一起给药。
本发明也提供了式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物在治疗由FXR介导的疾病或病症中的用途，其中所述患者先前已经(例如24小时内)采用另一种治疗药物进行了治疗。本发明也提供了另一种治疗药物在治疗由FXR介导的疾病或病症中的用途，其中所述患者先前已经(例如24小时内)采用式I、(I-A)-(I-Y)、(I’)、II和(II-A)-(II-K)化合物进行了治疗。
在一个实施方案中，另一种治疗药物用于治疗血脂异常、胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、酒精导致的肝硬化、囊性纤维化、胆石病、肝纤维化、动脉粥样硬化症或糖尿病，特别是II型糖尿病。
本发明化合物的制备方法
通常，式I、(I-A)-(I-Y)和(II-A)-(II-K)化合物可以根据下面提供的流程I、II和III中任何一个进行制备。
本发明也提供了式I化合物的生产方法，该方法包括使得式III化合物：
Figure BDA00003651790100731
与式Y-Z-R3化合物反应；
其中Y为离去基团；
R1、R2和Z如式I所定义；
R3为-X-CO2R4，其中X为键或亚甲基；
R4为C1-6烷基；R7为H或保护基团；并且
任选将式I化合物(其中取代基具有定义的意义)转化为定义的另一种式I化合物；并且
回收获得的游离形式或盐形式的式I化合物；并任选将获得的游离形式的式I化合物转化为需要的盐形式，或者将获得的盐形式转化为游离形式。
每一个反应步骤均可以根据本领域技术人员已知的方法进行。例如，反应可以在适当的溶剂或稀释剂或其混合物中进行。如果需要，反应也可以在酸或碱存在下进行，反应可以采用冷却或加热，例如温度范围在约-30℃至约150℃。在具体的实例中，反应温度范围在约0℃-100℃，更具体的温度范围在室温至约80℃，反应在开放或密闭的反应器中进行和/或在惰性气体(例如氮气)中进行。
在一个实施方案中，式I、(I-A)-(I-Y)和(II-A)-(II-K)化合物可以根据流程1中的方法制备：
Figure BDA00003651790100741
其中R1、R2和Z如式I所定义；R为C1-6烷基；且Y为离去基团。
在另一个实施方案中，式I、(I-A)-(I-Y)和(II-A)-(II-K)化合物可以根据流程2中的方法制备：
Figure BDA00003651790100742
流程2
其中R1、R2和Z如式I所定义；R为C1-6烷基；且Y为离去基团。
在另一个实施方案中，式I、(I-A)-(I-Y)、II和(II-A)-(II-K)化合物可以根据流程3中的方法制备：
其中R1、R2和Z如式I所定义；R为C1-6烷基；且Y为离去基团。
本发明也涉及下列类型的方法：其中在该方法各个阶段作为中间体获得的化合物可以用作原料并进行剩余的工艺步骤；或者其中原料在反应条件下形成或以衍生物的形式使用，例如以被保护的形式或盐的形式使用；通过本发明方法所获得的化合物在本工艺条件下产生并进一步在位处理。本发明化合物和中间体也可以根据本领域技术人员众所周知的方法彼此转化。中间体和终产物可以根据标准方法处理和/或纯化，例如采用色谱方法、分配方法、(重)结晶方法等。
在本文范围内，除非本文中另有说明，只有并非本发明特定需要的终产物的构成部分的、易于除去的基团才被称为“保护基团”。通过此类保护基团对官能团的保护、保护基团本身及其裂除的反应反应描述于例如标准参考著作，例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，London and New York1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)”，第三版，Wiley，New York 1999；“肽(ThePeptides)”；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981；“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“
Figure BDA00003651790100761
Peptide，Proteine”(氨基酸，肽，蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，DeerfieldBeach，和Basel 1982；Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物)，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基团的特征在于它们易于被除去(即不会发生不需要的二级反应)，例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶的裂解)裂除。
本文上下文中所述的所有上述工艺步骤均可以在本领域技术人员已知的反应条件下进行，包括那些特别提及的条件：在没有溶剂或稀释剂存在下，通常在有溶剂或稀释剂存在下，包括例如对使用的并且溶解它们的试剂是惰性的溶剂或稀释剂；在无或有催化剂、缩合剂或中和剂存在下，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型交换剂，这取决于反应和/或反应物的性质；低温、常温或升温条件下，例如温度范围约-100℃至约190℃，包括例如约-80℃至约150℃，如-80至-60℃、于室温下、-20至40℃或于回流温度下；在大气压下或者在密闭容器中，适当的压力下；和/或在惰性环境中，例如在氩气或氮气环境中。
在所有反应阶段，形成的异构体混合物可以分离为单一异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或分离为任何需要的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物。根据本发明获得的异构体混合物可以根据本领域技术人员已知的方法分离为单一异构体；非对映异构体可以通过例如在多相溶剂混合物之间的分配、重结晶和/或色谱分离方法分离，例如硅胶色谱，或者通过例如中压液相色谱经反相柱分离，外消旋物可以通过例如与光学纯的盐形成试剂形成盐并且分离由此形成的非对映异构体的混合物而分离，例如通过分步结晶方法或者通过色谱方法经过光学活性的柱填料而分离。
除非在方法的描述中另有说明，否则可以自适合于任何特定反应的那些溶剂中选择的溶剂包括那些特别提及的溶剂，或者例如：水；酯类，例如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚类，例如脂肪醚类，如乙醚，或环醚类，例如四氢呋喃或二氧六环；液体芳族烃类，例如苯或甲苯；醇类，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，例如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，例如杂环氮碱类，如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，例如低级链烷酸酐，如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或这些溶剂的混合物，例如水溶液。此类溶剂混合物也可以用于处理步骤中，例如通过色谱或分配。
获得的本发明化合物可以是游离形式、其盐形式或其前药衍生物形式。当同一分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，本发明化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。在某些情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团存在，本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。本文中使用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“可药用的盐”。术语“可药用的盐”是指能够保留本发明化合物的生物学有效性和特性的盐，并且它们通常不是生物学或其它方面不需要的。
具有至少一个盐形成基团的本发明化合物的盐可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以通过采用下列化合物处理所述化合物而形成：金属化合物，例如适当的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，例如其相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或钾或碳酸氢钠或氢钾；相应的钙化合物或氨或适当的有机胺，优选采用化学计算量的或者稍微过量的盐形成试剂。本发明化合物的酸加成盐可以根据常规方法获得，例如通过采用酸或者适当的阴离子交换试剂处理化合物获得。含有酸性和碱性盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基)的本发明化合物的内盐可以例如通过采用例如弱碱将盐(例如酸加成盐)中和至等电点而形成，或者通过采用离子交换剂处理而形成。盐可以根据本领域技术人员已知的方法转化为游离化合物。金属和铵盐可以例如通过采用适当的酸处理而转化；酸加成盐可以例如通过采用适当的碱性试剂处理而转化。
可药用的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/碳酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和三(羟基甲基)氨基甲烷盐。
可以形成盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以形成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可药用的碱加成盐可以采用无机和有机碱形成。
可以形成盐的无机碱包括例如铵盐和元素周期表中I-XII族的金属。在某些实施方案中，盐可以衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适当的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以形成盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺包括天然存在的取代的胺；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以通过常规方法合成自母体化合物，碱性或酸性化合物。通常，此类盐可以如下制备：使得这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应；或通过使得这些化合物游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。此类反应通常在水中或者在有机溶剂中或在以上两者的混合物中进行。通常，如果可行的话，可以采用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适当的盐的名单可以参见例如：“Remington′sPharmaceutical Sciences(雷明顿药用科学)”，第20版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和用途(Handbook of Pharmaceutical Salt：Properties，Selection，and Use)”，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
本发明也提供了可以在体内转化为本发明化合物的本发明化合物的前药。前药为活性或非活性化合物，在前药给予个体后，通过体内生理学作用，例如水解、代谢作用等，前药可以经化学修饰为本发明化合物。前药制备和使用的适用性和技术对于本领域技术人员而言是众所周知的。前药在概念上可以分为非排他性的两类：生物前体前药和载体前药。参见ThePractice of Medicinal Chemistry(药用化学实践)，第31-32章(Wermuth编辑，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。通常，生物前体前药是与相应的活性药物化合物相比没有活性的或者活性很低的化合物，它们含有一或多个保护基团，可以通过代谢或溶剂分解而转化为活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物均具有可接受的低毒性。
载体前药为含有传递部分的药物化合物，所述传递部分例能够增加摄取和/或定位传递至作用部位。理想的是此类载体前药在药物部分和传递部分之间的结合是共价键结合，与药物化合物相比，前药是无活性的或者活性较低，任何释放的传递部分均是可接受的无毒的。对于前药部分预期是增加摄取的前药而言，通常传递部分的释放是快速的。在其他情况下，希望采用的是能够提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分，例如环糊精。载体前药可以例如用于改善下列一或多种性能：增加亲脂性、增加药理作用的持续时间、提高靶位特异性、降低毒性和副作用和/或改善药物制剂性能(例如稳定性、水溶性、抑制不期望的感官或生化性能)。例如，亲脂性可以通过酯化而改善：(a)采用亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂性部分的羧酸)将羟基酯化，或(b)用亲脂性醇类(例如具有至少一个亲脂性部分的醇，例如脂肪醇类)将羧酸酯化。
前药的示例为例如游离羧酸的酯、硫醇的S-酰基衍生物以及醇类或酚类的O-酰基衍生物，其中酰基如本文所定义。适当的前药通常为可药用的酯衍生物，它们在生理条件下通过溶剂分解可以转化为母体羧酸，例如本领域常用的低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级链烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰基氧基甲酯等。另外，胺可以掩蔽为芳基羰氧基甲基取代的衍生物，它们在体内可以通过酯酶裂解释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。另外含有酸性NH基团例如咪唑、酰亚胺、吲哚等)的药物可以采用N-酰氧基甲基掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基可以掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了Mannich-碱羟肟酸前药、其制备和用途。
另外，本发明化合物(包括其盐)也可以以水合物的形式获得，或者其结晶可以例如含有用于结晶的溶剂。可以存在不同的结晶形式。本发明化合物可以与可药用的溶剂(包括水)天然形成溶剂化物或者通过设计形成溶剂化物；因此，本发明应当包括溶剂化的和非溶剂化的形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用的盐)与一或多种溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子是那些制药领域中常用的溶剂分子，它们对于接受者而言是无毒的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)自身或者通过设计形成多晶型。
通过采用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)在适当的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二氧六环水溶液等)中、于0-80℃处理，非氧化形式的本发明化合物可以制备自本发明化合物的N-氧化物。
用于合成本发明化合物的所有的原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均可以获自商业，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版，1952，有机合成方法，Thieme，第21卷)。本文所述的所有方法可以以任何适当的顺序实施，除非另有说明或者与上下文中明显矛盾。本文所提供的任何和所有示例或示例性表述(例如“例如”)应当仅仅是为了更好地阐述本发明，并非是对所要求保护的本发明的范围加以限制。
中间体的制备
中间体1
Figure BDA00003651790100811
2-(三氟甲氧基)苯甲醛肟(I-1B).于0℃，向氢氧化钠(7g，175.00mmol，1.19equiv)的水(120mL)溶液中加入搅拌的NH2OH.HCl(11.8g，169.78mmol，1.15equiv)的水(120mL)溶液。将获得的溶液于0℃搅拌10min。然后加入2-(三氟甲氧基)苯甲醛(28g，147.29mmol，1.00equiv)的乙醇(120mL)溶液。将获得的溶液于室温下再搅拌1h。获得的溶液用500ml的H2O稀释，用2×700mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用2×300mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得(E)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛肟，为灰白色结晶固体。
N-羟基-2-(三氟甲氧基)亚胺苄基氯(benzimidoyl chloride)(I-1C).将NCS(22g，166.04mmol，1.12equiv)缓慢加至搅拌的(E)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛肟(30g，146.27mmol，1.00equiv)的N，N-二甲基甲酰胺(300mL)溶液中，保持内部温度低于25℃。将反应混合物于室温下搅拌1h。获得的溶液用水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合并有机层，用盐水(5×300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得(Z)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯肟，为浅黄色结晶固体。
5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100821
唑-4-甲酸甲酯(I-1D).将碳酸钾(11g，79.7mmol，1.09equiv)悬浮于THF(100mL)中并搅拌混合物。将3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(11g，77.5mmol，1.06equiv)的50ml THF溶液加至上述搅拌的溶液，于-10℃搅拌30min。于-5℃，向反应混合物加入(Z)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯肟(17.6g，73.3mmol，1.00equiv)的THF(50mL)溶液，然后于35℃搅拌6h。反应混合物用200mL H2O稀释，用乙酸乙酯萃取(2×300mL)。有机层用盐水洗涤(2×200mL)，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，然后经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶100-1∶20)洗脱，获得5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100822
唑-4-甲酸甲酯，为白色固体。
(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100823
唑-4-基)-甲醇(I-1E).向250-mL圆底烧瓶中充入氮，加入LiAlH4(2.5g，65.8mmol，2.87equiv)的四氢呋喃(50mL)悬浮液。然后于-10℃滴加5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100824
唑-4-甲酸甲酯(7.5g，22.9mmol，1.00equiv)的四氢呋喃(50mL)溶液。将获得的反应混合物于-10℃搅拌30min。反应完成后，通过加入3mL乙酸乙酯骤冷，随后加入3mL水和10mL的15％的NaOH水溶液，均保持剧烈搅拌。获得的白色沉淀物通过硅藻土过滤，滤饼用200mL乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水洗涤(2×100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。获得7g的(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100825
唑-4-基)甲醇，为黄色油状物。(1H-NMR 300MHz，CDCl3)δ7.56(m，2H)，7.41(m，2H)，4.50(s，2H)，2.20(m，1H)，1.72(s，1H，-OH)1.11-1.28(m，4H)。
4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)-苯基)异
Figure BDA00003651790100826
唑(I-1F).向100mL圆底烧瓶中加入(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100827
唑-4-基)-甲醇(4g，13.3mmol)、三苯膦(5.6g，20mmol，1.5equiv)和二氯甲烷(40mL)。搅拌混合物直到完成溶解，然后通过导管缓慢滴加到搅拌的四溴化碳(6.6g，20mmol，1.5eq)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将混合物搅拌1小时，真空蒸发溶剂。粗品残留物经硅胶色谱纯化，采用0-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。获得为无色油状物的目标产物。MS m/z 361.9/363.9(M+1，Br79/Br81同位素谱)。
3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100831
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯(I-1G).向250-mL烧瓶中充入氮，然后加入N-Boc-去甲托品醇(nortropine)(2.9g，12.8mmol)、18-冠醚-6(3.4g，12.8mmol)和无水四氢呋喃(80mL)。以小份量分次加入叔丁醇钾(2.9g，25.6mmol)，将混合物在氮气环境中剧烈搅拌1h。将4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)-苯基)异
Figure BDA00003651790100832
唑(4.18g，11.6mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)并滴加，将反应混合物在氮气正压下搅拌过夜。真空除去溶剂，混合物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。分离有机层，经无水MgSO4干燥并真空蒸发。粗品残留物经硅胶色谱纯化，采用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，获得为黄色油状物的目标产物。MS m/z 509.2(M+1)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100833
唑(I-1H).将3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100834
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯溶于30mL的20％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液中。将溶液于室温下搅拌1h，蒸发溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(125mL)，用饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，有机层用无水MgSO4干燥并真空蒸发。粗品残留物经硅胶色谱纯化，采用0-20％乙醇/二氯甲烷梯度洗脱，获得为无色油状物的目标产物。MS m/z 409.2(M+1)1HNMR(DMSOd6，400MHz)；δ8.51(br s，1H，NH)，7.72-7.68(m，1H)，7.64(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，4.33(s，2H)，3.81(bs，2H)，3.55(t，J＝4.5Hz，1H)，2.36-2.33(m，1H)，1.98(app dt，J＝14.8，4.0Hz，2H)，1.91-1.76(m，6H)，1.14-1.07(m，4H)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异
Figure BDA00003651790100835
唑(I-1I)根据同样的方法制备。MS m/z 393.2(M+1)；1HNMR(DMSOd6，400MHz)；δ8.51(br s，1H，NH)，7.92(d，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.81(app t，J＝7.1Hz，1H)，7.78(app t，J＝7.1Hz，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.81(bs，2H)，3.52(t，J＝3.7Hz，1H)，2.36-2.33(m，1H)，1.92(app dt，J＝14.8，4.0Hz，2H)，1.81-1.69(m，6H)，1.14-1.09(m，4H)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790100841
唑(I-1J)根据同样的方法制备。MS m/z 391.3(M+1)；1HNMR(CDCl3，400MHz)；δ9.10(br s，1H，NH)，7.32(app t，J＝8.4Hz，2H)，7.26(app d，J＝8.4Hz，2H)，6.44(t，J＝74Hz，1H，CHF2)，4.32(s，2H)，3.82(bs，2H)，3.56(t，J＝4.0Hz，1H)，2.32(app dt，J＝15.2，4.6Hz，2H)，2.08-2.04(m，1H)，1.98-1.89(m，4H)，1.78(app br d，J＝15.9Hz，2H)，1.26-1.20(m，2H)，1.14-1.09(m，2H)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)异
Figure BDA00003651790100842
唑(I-1K)根据同样的方法制备。MS m/z 361.2(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)；δ9.18(br s，1H，NH)，7.48-7.40(m，1H)，7.06-6.99(m，2H)，4.31(s，2H)，3.82(bs，2H)，3.59(t，J＝4.7Hz，1H)，2.16(app dt，J＝15.9，4.0Hz，2H)，2.09-2.02(m，1H)，1.98-1.92(m，4H)，1.76(app br d，J＝15.2Hz，2H)，1.26-1.19(m，2H)，1.15-1.09(m，2H)。
中间体2
2-氯代-4-甲氧基苯并噻唑-6-甲酸甲酯(I-2)
Figure BDA00003651790100843
2-氨基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(I-2A)。在100-mL三颈圆底烧瓶中制备NaSCN(27g，333.33mmol，4.00eq uiv)的AcOH(50mL)溶液。于0℃滴加4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(15g，82.87mmol，1.00equiv)的AcOH(50mL)溶液，随后于0℃滴加Br2(12g，75.00mmol，1.10equiv)的AcOH(20mL)溶液。将获得的溶液于室温下搅拌4h，然后用200mL水稀释。采用碳酸钠将溶液的pH调节至pH＝8。过滤收集固体，在减压下于温热的烘箱中干燥，获得2-氨基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯，为黄色固体。
2-氯代-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(I-2)。向1000-mL三颈圆底烧瓶中加入2-氨基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(5g，21.01mmol，1.00equiv)和H3PO4(40mL)的溶液。于0℃向其中滴加NaNO2(4.5g，65.22mmol，3.00equiv)的水(10mL)溶液。将获得的溶液于0℃搅拌1h。然后于0℃滴加CuSO4(10g，62.50mmol，5.00equiv)的水(10mL)溶液，随后于0℃滴加NaCl(18.5g，318.97mmol，15.00equiv)的水(10mL)溶液。将获得的溶液于室温下搅拌1h，然后用100mL水稀释。水溶液用二氯甲烷(2×50mL)萃取，将合并的有机层真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，采用乙酸乙酯/石油醚(3∶1)洗脱，获得2-氯代-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯，为白色固体。(ES，m/z)：C10H8ClNO3S[M+1]+计算值＝258，实测值：258.1H-NMR(CDCl3，ppm)：3.98(s，1H)，4.10(s，1H)，7.28(s，1H)，7.60(d，1H，J＝1.2)，8.12(d，1H，J＝1.2)。
中间体3
2-溴-4-氟苯并噻唑-6-甲酸甲酯(I-3)
Figure BDA00003651790100851
3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(I-3A)。向2-L圆底烧瓶中加入3-氟-4-硝基苯甲酸(100g，540.54mmol，1.00equiv)和HCl(50mL)的甲醇(800mL)溶液。将获得的溶液回流16h。获得的溶液用1000mL EtOAc稀释。溶液的pH用饱和的碳酸氢钾溶液调节至中性。获得的混合物用盐水洗涤(2×500mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯，为浅黄色固体。
4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(I-3B)。向保持在氮气环境中的2000-mL圆底烧瓶中加入3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(98g，492.46mmol，1.00equiv)的乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1(1000mL)溶液。然后加入Pd/C(10g，10wt％，德固赛型)。给烧瓶配备氢气囊，在氢气环境中将该多相反应混合物于30℃搅拌16h。过滤除去催化剂固体，滤液真空浓缩，获得目标产物4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯。
2-氨基-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(I-3C)。向1000-mL圆底烧瓶中加入4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(45g，266.27mmol，1.00equiv)和NaSCN(86g，1.06mol，3.99equiv)的AcOH(350mL)溶液。随后在1小时内于0℃滴加Br2(42g，262.50mmol，0.99equiv)的AcOH(150mL)溶液。将获得的溶液于30℃搅拌48h，然后过滤固体。获得的溶液用水稀释，采用氢氧化铵将pH调节至pH＝8-9。过滤收集获得的沉淀物，获得目标产物2-氨基-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯，为黄色固体。
2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(I-3)。向2000-mL三颈圆底烧瓶中加入CuBr2(61g，272.32mmol，1.54equiv)的乙腈(800mL)悬浮液。随后在10分钟内于0℃滴加t-BuONO(48mL)。向该溶液中加入2-氨基-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(40g，176.99mmol，1.00equiv)，将反应混合物于30℃搅拌48h。反应混合物然后用EtOAc(1L)稀释，有机层用水(3×400mL)和盐水(3×400mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗品残留物置于硅胶柱上，采用乙酸乙酯/石油醚(1∶100～1∶5)洗脱，获得2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯，为白色固体。LCMS(m/z)：C9H5BrFNO2S计算值：[M+1]+＝290，实测值：290。1H-NMR：(CDCl3，ppm)：8.22(d，1H，J＝0.9Hz)，7.86(dd，1H，J＝1.2，9.6Hz)，3.99(s，3H)。
中间体4
Figure BDA00003651790100861
(反式)-2-(三氟甲基)环己烷甲酸甲酯(rac-I-4B)。将2-(三氟甲基)环己烷甲酸(I-4A，JP 63051354 A 19880304，42g，214mmol)的甲醇(150mL)溶液采用原甲酸三甲酯(39mL，358mmol)处理，随后采用p-TsOH(3.7g，21.4mmol)处理，回流48小时。然后将反应物冷却至室温，浓缩，用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤，浓缩并蒸馏(50-52℃，0.1Torr)，获得目标反式化合物，为澄清的油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.67(s，3H)，2.89(dd，J＝4.7，4.7Hz，1H)，2.38(m，1H)，2.06(m，1H)，1.95(m，1H)，1.81(m，2H)，1.71(m，1H)，1.59(m，1H)，1.47(m，1H)，1.34(m，1H)，MS m/z 211.1(M+1)。
(反式)-2-(三氟甲基)环己基)甲醇(rac-I-4C)。将冷却的(0℃)rac-1-4B(35g，166mmol)的THF(250mL)溶液在搅拌下缓慢加入氢化铝锂的THF溶液(1M溶液，250mL)，然后搅拌1小时。将反应物冷却至0℃，搅拌，通过滴加1N HCl(25mL)处理。加入另一份1N HCl(500mL)直到反应物的盐溶解。然后反应物用Et2O萃取，收集有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓度并蒸馏(73-76℃，0.1mm Hg)，获得目标醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.78(m，1H)，3.67(m，1H)，2.34(m，1H)，2.13(m，1H)，1.90(m，1H)，1.75(m，1H)，1.63(m，3H)，1.50(m，2H)，1.39(m，2H)，MS m/z 165.1(M-H2O)。
5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)环己基)-异
Figure BDA00003651790100871
唑-4-甲酸甲酯(rac-I-4D)。将冷却的(0℃)rac-4-C(28.3g，155mmol)和三氯代异氰尿酸(37.9g，163mmol)的CH2Cl2(310mL)溶液采用TEMPO(242mg，1.55mmol)处理，将反应物搅拌2h。然后将反应物用饱和的Na2CO3溶液(100mL)洗涤，再用1M HCl(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发并再溶于乙醇(15mL)。然后将该溶液冷却至0℃，采用50％(aq)羟基胺(11.4mL)处理，将其温热至室温并搅拌过夜。真空除去挥发物，用EtOAc萃取。收集有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗品肟(27.5g，141mmol)溶于DMF(200mL)，通过分次加入N-氯代琥珀酰亚胺(21.1g，157mmol)处理。将反应物缓慢温热至室温，搅拌1小时。反应物采用饱和的NaCl(aq.)处理，用Et2O萃取。收集有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并经色谱纯化(SiO2，线性梯度洗脱，0-80％的EtOAc的Hex溶液)，获得氯代-肟，将其溶于甲醇(5mL)。
在另一个烧瓶中，将冷却的(0℃)3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(23.7g，170mmol)的甲醇(35mL)溶液采用甲醇钠(25％wt.的甲醇溶液，30mL)处理。搅拌20分钟后，反应物通过滴加氯代-肟的甲醇溶液处理。将反应物温热至室温并搅拌30min。反应物经真空浓缩，用EtOAc稀释。有机相采用饱和的NaCl(aq)和饱和的NaHCO3(aq.)洗涤。收集有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并经色谱纯化(SiO2，线性梯度洗脱，0-80％，EtOAc的己烷溶液)，获得目标酯，为油状物。
(5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)环己基)异
Figure BDA00003651790100881
唑-4-基)甲醇(I-4E)。将冷却的(0℃)rac-4-D(5.1g，20.5mmol)的THF(70mL)溶液通过滴加氢化铝锂(26.6mL，1M的THF溶液)处理。搅拌2hr后，将反应物冷却至0℃，通过滴加1N HCl(aq.)处理直到溶液持续存在。然后反应物用EtOAc萃取。干燥有机相(MgSO4)，过滤，浓缩并经色谱纯化(SiO2，线性梯度洗脱，0-80％，EtOAc的己烷溶液)，获得目标化合物的外消旋混合物，将其采用4.6×100mm ChiralPak AD-H柱拆分，于30℃采用85％CO2/15％MeOH溶剂系统洗脱。收集1.82分钟时的洗脱峰。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.52(m，2H)，3.52(m，1H)，2.45(m，1H)，2.17(m，1H)，2.02(m，1H)，1.97-1.66(m，5H)，1.52(m，1H)，1.42(m，1H)，1.35(m，1H)，1.14(m，2H)，1.05(m，2H)，MS m/z 290.1(M+1)。
4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)环己基)异
Figure BDA00003651790100882
唑(I-4)。将冷却的(0℃)(5-环丙基-3-((1S，2S)-2-(三氟甲基)环己基)异
Figure BDA00003651790100883
唑-4-基)甲醇(1.8g，6.2mmol)的二氯甲烷溶液采用Hunig氏碱(953μL，6.8mmol)处理，随后通过甲磺酰氯(508μL，6.5mmol)处理。搅拌6hr后，反应物用水处理并分离各相。收集有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并经色谱纯化(SiO2，线性梯度洗脱，0-80％EtOAc的Hex溶液)，获得目标化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.48(dd，J＝36.5，12.6Hz，2H)，3.48(m，1H)，2.44(m，1H)，2.15(ddd，J＝25.5，12.8，3.6Hz，1H)，2.04-1.87(m，4H)，1.82-1.68(m，2H)，1.55(m，1H)，1.35(m，1H)，1.14(m，2H)，1.09(m，2H)，MS m/z 308.1(M+1)。
中间体5
4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙基)异唑(rac-5)
Figure BDA00003651790100892
5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙基)异唑-4-甲酸甲酯(rac-I-5A)。将冷却的(0℃)(1S，2S)-2-(三氟甲基)-环丙烷甲醛(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1984，1907-1915；2.0g，14.5mmol)的乙醇(5mL)溶液采用50％(aq)羟基胺(1.3mL)处理，随后温热至室温并搅拌过夜。真空除去挥发物，用EtOAc萃取。收集有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗品肟(1.0g，6.5mmol)溶于DMF(11.3mL)，通过分次加入N-氯代琥珀酰亚胺(980mg，7.3mmol)处理。将反应物缓慢温热至室温，搅拌1小时。反应物采用饱和的NaCl(aq.)处理，用Et2O萃取。收集有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得粗品氯代-肟，将其溶于甲醇(5mL)。
在另一个烧瓶中，将冷却的(0℃)3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(930mg，6.5mmol)的甲醇(15mL)溶液采用甲醇钠(25％wt.的甲醇溶液，1.55mL)处理。搅拌15分钟后，反应物通过滴加氯代-肟的甲醇溶液处理。将反应物温热至室温，再搅拌30分钟。将反应物真空浓缩，用EtOAc稀释。有机相用饱和的NaCl(aq)和饱和的NaHCO3(aq.)洗涤。收集有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并经色谱纯化(SiO2，线性梯度洗脱，0-80％，EtOAc的己烷溶液)，获得目标酯，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89(s，3H)，2.79(m，2H)，2.11(m，1H)，1.42(m，2H)，1.22(m，4H)，MS m/z 276.1(M+1)。
(5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)-环丙基)异
Figure BDA00003651790100901
唑-4-基)甲醇(rac-I-5B)。将冷却的(0℃)5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙基)异
Figure BDA00003651790100902
唑-4-甲酸甲酯(193mg，0.7mmol)的THF(2.3mL)溶液通过滴加氢化铝锂(1.4mL，1M的THF溶液)处理。搅拌2hr后，将反应物冷却至0℃，通过滴加1N HCl(aq.)处理直到溶液持续存在。然后反应物用EtOAc萃取。干燥有机相(MgSO4)，过滤，浓缩并经色谱纯化(SiO2，线性梯度洗脱，0-80％，EtOAc的己烷溶液)，获得目标化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.63(d，J＝4.5Hz，2H)，2.31(m，1H)，2.14(m，1H)，2.01(m，1H)，1.67(dd，J＝5.1，4.9Hz，1H)，1.42(m，2H)，1.10(m，2H)，1.05(m，2H)，MS m/z 248.1(M+1)。
4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙基)异
Figure BDA00003651790100903
唑(rac-I-5)。将(5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)-环丙基)异
Figure BDA00003651790100904
唑-4-基)甲醇(136mg，0.55mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液采用三乙胺(230μL)处理，随后采用甲磺酰氯(45μL，0.58mmol)处理。搅拌2hr后，用水处理并分离各相。收集有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并经色谱纯化(SiO2，线性梯度洗脱，0-80％EtOAc的Hex溶液)，获得目标化合物。MS m/z 266.1(M+1)。
中间体6
4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异
Figure BDA00003651790100905
唑(rac-I-6)
Figure BDA00003651790100911
反式-2-苯基环丙基)甲醇(rac-I-6A)。向冷却至0℃的获自商业的反式-乙基苯基环丙烷甲酸(3.0g，18.5mmol)的无水THF(27mL)溶液中滴加氢化铝锂(24mL，1M的THF溶液)。于室温下搅拌14h后，将反应混合物冷却至0℃，然后通过滴加H2O(1.6mL)、15％NaOH(1.6mL)、H2O(2.4mL)以及Na2SO4骤冷，真空过滤，获得反式-2-苯基环丙基)甲醇，其无需纯化可以直接使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.22-720(m，2H)，7.12-7.08(1H)，7.06-7.04(m，2H)，4.61(t，J＝8.0Hz，1H)，3.48-3.42(m，1H)，3.37-3.31(m，1H)，2.11(m，1H)，1.79-1.74(m，1H)，1.29-1.21(m，1H)，0.88-0.79(m，2H)。MS m/z 149.2(M+1)。
反式-2-苯基环丙烷甲醛(rac-I-6B)。向反式-2-苯基环丙基)甲醇rac-I-6A(1.5g，10.1mmol)的1，4-二氧六环(20mL)溶液中加入MnO4(4.4g，50.1mmol)。将该黑色混合物在微波照射下于150℃加热0.5h。反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。收集滤液，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得反式-2-苯基环丙烷甲醛，为棕色油状物(0.89g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.09(d，J＝5.6Hz，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.21-7.18(m，3H)，2.27-2.65(m，1H)，2.14-2.08(m，1H)，1.73-1.68(m，1H)，1.60-1.55(m，1H)。MS m/z 147.2(M+1)。
反式-2-苯基环丙烷甲醛肟(rac-I-6C)。将冷却至0℃的反式-2-苯基环丙烷甲醛rac-I-6B(0.89g，6.1mmol)的EtOH(12mL)溶液用羟胺盐酸盐(0.43g，6.1mmol)和Na2CO3处理。将反应混合物温热至室温，搅拌12h。真空除去挥发物，用EtOAc萃取。收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得反式-2-苯基环丙烷甲醛肟，其无需进一步纯化可以直接使用。
反式-N-羟基-2-苯基环丙烷碳酰亚胺氯(carbimidoyl chloride)(rac-I-6D)。向冷却至0℃的粗品反式-2-苯基环丙烷甲醛肟rac-I-6C(04g，2.51mmol)的DMF(5mL)溶液中分次加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.37g，2.7mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌14h。反应物采用饱和的NaCl(aq.)骤冷，用Et2O萃取。收集有机相，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品经硅胶柱色谱纯化，采用己烷-EtOAc(5-20％的梯度洗脱液)洗脱，得到反式-N-羟基-2-苯基环丙烷碳酰亚胺氯。
5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异
Figure BDA00003651790100921
唑-4-甲酸(rac-I-6E)。将3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(0.36mL，2.9mmol)的甲醇(8mL)溶液冷却至0℃，采用甲醇钠(0.76mL的25％wt.的MeOH溶液)处理。搅拌20分钟后，滴加反式-N-羟基-2-苯基环丙烷碳酰亚胺氯rac-I-6D(0.57g，2.9mmol)的甲醇(0.5mL)溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应物真空浓缩，用水稀释，用二氯甲烷萃取。水相用6N HCl酸化至pH＝5，用二氯甲烷再次萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异
Figure BDA00003651790100922
唑-4-甲酸，为澄清的油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z 270.1(M+1)。
(5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异
Figure BDA00003651790100923
唑-4-基)甲醇(rac-I-6F)。向冷却至0℃的5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异
Figure BDA00003651790100924
唑-4-甲酸rac-I-6E(0.49g，1.82mmol)的THF溶液中滴加氢化铝锂(4.5mL，1M的THF溶液)。于室温下搅拌12h后，将反应混合物冷却至0℃，通过滴加H2O(0.5mL)、15％NaOH(0.5mL)、H2O(1mL)以及随后的Na2SO4骤冷，真空下通过硅藻土过滤。粗品经硅胶柱色谱纯化，采用DCM-EtOAc 0-5％梯度洗脱，获得(5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异
Figure BDA00003651790100931
唑-4-基)甲醇。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.31-727(m，2H)，7.21-7.17(m，3H)，5.00(t，J＝5.2Hz，1H)，4.42-4.33(m，2H)，2.39-2.35(m，1H)，2.23-2.13(m，2H)，1.57-1.52(m，1H)，1.46-1.42(m，1H)，1.05-1.04(m，2H)，0.95-0.91(M，2H)。MS m/z 256.1(M+1)。
4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异
Figure BDA00003651790100932
唑(rac-I-6)。向rac-I-6F(0.16g，0.63mmol)的二氯甲烷(6mL)和三乙胺(0.12mL，0.81mmol)的溶液中加入冷却至0℃的甲磺酰氯(0.06mL，0.81mmol)。搅拌6h后，反应物用水稀释，有机相用DCM萃取。有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异
Figure BDA00003651790100933
唑，为澄清的油状物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.32-718(m，5H)，4.82(s，1H)，2.41-2.36(m，1H)，2.31-2.23(m，2H)，1.58-1.53(m，1H)，1.51-1.46(m，1H)，1.21-1.07(m，2H)，1.01-0.97(m，2H)。MS m/z 273.1(M+1)。
中间体7
4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)异唑(I-7)
Figure BDA00003651790100935
螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(I-7A)。向冷却至0℃的二乙基锌(35mL，1M的己烷溶液)的DCM(30mL)溶液中滴加TFA(2.7mL，35.0mmol)的DCM(12mL)溶液。将反应混合物于0℃搅拌1h后，缓慢加入CH2I2(2.8mL，35.0mmol)的DCM(12mL)溶液，将混合物再搅拌40min。然后，将4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(2.36g，14.0mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至烧瓶中，将反应混合物再搅拌2h。然后反应混合物用DCM稀释，用饱和的NH4Cl水溶液洗涤。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到油状残留物，将其通过短硅胶柱，获得螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，2.31(m，1H)，1.90-1.86(m，2H)，1.67-1.61(m，4H)，1.24(t，H＝7.2Hz，3H)，0.95-0.95(m，2H)，0.29-0.18(m，4H)。MS m/z 183(M+1)。
螺[2.5]辛-6-基甲醇(I-7B)。螺[2.5]辛-6-基甲醇采用类似于前面所述醇I-6A的制备方法制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.38(t，J＝5.2Hz，1H)，3.23(dd，J＝6.4和5.2Hz，2H)，1.69-1.59(m，4H)，1.35-1.32(m，1H)，1.06-1.05(m，2H)，0.87-0.84(m，2H)，0.25-0.22(m，2H)，0.13-0.11(m，2H)。MSm/z 141(M+1)。
螺[2.5]辛烷-6-甲醛(I-7C)。向螺[2.5]辛-6-基甲醇(1.83g，13mmo)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入NaHCO3(30mL的0.5M水溶液)和K2CO3(30mL的0.05M水溶液)，然后冷却至0℃。按顺序加入TEMPO(0.203g，1.3mmol)、TBACl(0.361g，1.3mmol)和NCS(0.36g，1.3mmol)，将反应混合物于室温下搅拌4h。采用分液漏斗收集有机层，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩有机层，粗品残留物通过柱硅胶色谱纯化，采用20-60％的己烷-DCM梯度洗脱，获得目标产物螺[2.5]辛烷-6-甲醛。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.66(d，J＝0.8Hz，1H)，2.30(m，1H)，1.91-1.88(m，2H)，1.67-1.48(m，4H)，1.09-104(m，2H)，0.31-0.29(m，2H)，0.22-0.20(m，2H)。MSm/z 139.0(M+1)。
螺[2.5]辛烷-6-甲醛肟(I-7D)、N-羟基螺[2.5]辛烷-6-碳酰亚胺氯(I-7E)、(5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)异
Figure BDA00003651790100941
唑-4-基)甲醇(I-7F)分别根据前面所述类似于I-6C、I-6D和I-6E的制备方法制备，无需纯化可以直接用于下一步骤。4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)异唑根据前面所述类似于中间体6的制备方法制备。1H NMR(400MHz，DMDO)δ4.79(s，2H)，2.81-2.74(m，1H)，2.32-2.25(m，1H)，1.91-1.87(m，2H)，1.83-1.77(m，H)，1.64-1.55(m，2H)，1.10-1.06(m，2H)，1.00-0.95(m，4H)，0.32-0.2(m，4H)。
中间体8
Figure BDA00003651790100951
中间体I-8A[MS m/z 375.2(M-tBu+1)]、I-8B[MS m/z 361.2(M-tBu+1)]、I-8C和I-8D根据前面所述类似于中间体1的制备方法制备自相应的环戊烷甲醛或环己烷甲醛。
中间体9
4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-(4，4-二甲基环己基)异
Figure BDA00003651790100952
唑
Figure BDA00003651790100953
4-(甲氧基亚甲基)-1，1-二甲基环己烷(I-9A)。向烘箱干燥的500mL单颈圆底烧瓶中加入(甲氧基甲基)三苯基溴化
Figure BDA00003651790100954
(22.4g，65.4mmol)和无水THF(40mL)，然后冷却至-78℃。在10分钟内，通过注射器向该溶液中加入n-BuLi(2.8M的己烷溶液，23.3mL，65.4mmol)。将获得的红色叶立德(ylide)溶液温热至室温，搅拌3小时，冷却至-78℃。在10分钟内，通过注射器向该叶立德溶液中加入4-二甲基-环己酮(5.5g，43.6mmol)的无水THF(5mL)溶液。于-78℃搅拌1小时后，将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌10小时。然后将反应混合物冷却至0℃，采用aq.NaHCO3(60mL)骤冷，用乙醚萃取(3×60mL)。有机层用盐水洗涤(60mL)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，采用己烷-Et2O 20％等度洗脱，获得目标化合物，为澄清的油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.75(bs，1H)，3.75(s，3H)，2.18(ddd，J＝12.8，6.4，1.2Hz，2H)，1.95(ddd，J＝12.8，6.4，1.2Hz，2H)，1.27(ddd，J＝12.8，6.8，2.0Hz，4H)，0.91(s，6H)。LCMS显示无离子化。
4，4-二甲基环己烷甲醛(I-9B)。将4-(甲氧基亚甲基)-1，1-二甲基环己烷(2.3g，14.9mmol)的4∶1 THF/2N HCl混合物(100mL)溶液在烧瓶中回流1小时。真空除去挥发物，将残留物冷却至0℃，采用1N NaOH中和，采用Et2O萃取(3×60mL)。有机层用水(50mL)、盐水(60mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经色谱纯化，采用己烷-DCM 10％线性梯度洗脱，获得目标化合物，为澄清的油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.64(d，J＝1.6Hz，1H)，2.19-2.12(m，1H)，1.79-1.72(m，2H)，1.59-1.40(m，5H)，1.25-1.18(m，1H)，0.92(s，3H)，0.87(s，3H)。LCMS显示无离子化。
根据I-6C所述相同的方法，通过4，4-二甲基环己烷甲醛和羟胺盐酸盐的反应，制备4，4-二甲基环己烷甲醛肟(I-9C)。MS m/z 156.1(M+1)。
根据I-6B所述相同的方法，通过4，4-二甲基环己烷甲醛肟和N-氯代琥珀酰亚胺的反应，制备N-羟基-4，4-二甲基环己烷碳酰亚胺氯(I-9D)。MS m/z190.1(M+1)。
根据I-6E所述相同的方法，通过N-羟基-4，4-二甲基环己烷碳酰亚胺氯和3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯的反应，制备5-环丙基-3-(4，4-二甲基环己基)异
Figure BDA00003651790100961
唑-4-甲酸(I-9E)。MS m/z 264.1(M+1)。
根据I-6F所述相同的方法，通过5-环丙基-3-(4，4-二甲基环己基)异
Figure BDA00003651790100962
唑-4-甲酸甲酯和LiAlH4的反应，制备(5-环丙基-3-(4，4-二甲基环己基)异
Figure BDA00003651790100963
唑-4-基)甲醇(I-9F)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.56(s，3H)，2.65(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)，1.81-1.75(m，4H)，1.52-1.48(m，2H)，1.33-1.28(m，2H)，1.14-1.10(m，2H)，1.04-1.01(m，2H)，0.95(s，3H)，0.94(s，3H)。MS m/z250.1(M+1)。
4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-(4，4-二甲基环己基)异
Figure BDA00003651790100971
唑(I-9G)根据类似于前面所述中间体I-6的制备方法制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.50(s，2H)，2.62-2.54(m，1H)，2.02-1.95(m，1H)，1.83-1.72(m，4H)，1.52-1.49(m，2H)，1.31(ddd，J＝25.2，17.6，5.6Hz，2H)，1.16-1.04(m，2H)，1.03-1.04(m，1H)，0.96(s，3H)，0.95(s，3H)。MS m/z 268.1(M+1)。
3-((5-环丙基-3-(4，4-二甲基环己基)异
Figure BDA00003651790100972
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯(I-9H)根据类似于前面所述实施例13的方法制备。MS m/z 403.2(M-56+1)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(4，4-二甲基环己基)异
Figure BDA00003651790100973
唑(I-9I)根据类似于前面所述实施例13的方法制备。MS m/z359.2(M+1)。
中间体10
Figure BDA00003651790100974
双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(I-10A)。通过注射泵，在5小时内将环戊烯(5.0g，0.073mol)和Rh2(OAc)2(23.8mg，0.073mmol)的二氯甲烷(23mL)溶液通过滴加重氮乙酸乙酯(7.6mL，0.073mol)的二氯甲烷(23mL)溶液处理。将反应物搅拌30分钟，然后通过碱性氧化铝短柱(二氯甲烷作为洗脱液)除去催化剂。真空浓缩反应物，色谱纯化(SiO2，线性梯度洗脱，0-60％EtOAc的己烷溶液)，获得目标化合物，为非对映异构体混合物。MS m/z 155.3(M+1)。
双环[3.1.0]己烷-6-甲醛肟(I-10B)。将冷却的(0℃)I-10A(5.2g，0.034mol)的THF(113mL)溶液通过滴加氢化铝锂(44mL，1M的Et2O溶液)处理。1hr后，将反应物再冷却至0℃，通过滴加1N HCl(aq.)处理直到溶液持续存在。然后将反应物用EtOAc萃取。收集有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗品液体蒸馏(62-67℃，0.1mmHg)，获得目标产物，为非对映异构体混合物。
将冷却的(-78℃)草酰氯(2.6mL，0.031mol)的二氯甲烷(70mL)溶液通过滴加DMSO(3.4mL，0.047mol)的二氯甲烷(15mL)溶液处理。2分钟后，加入获自上面的醇(3.1g，0.028mol)的30mL二氯甲烷溶液。15分钟后，滴加三乙胺(19.3mL)。然后将反应物温热至室温，用二氯甲烷和水稀释。收集有机相，用1N HCl(aq.)、水、饱和的Na2CO3(aq.)、水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，用乙醇(10mL)稀释。将乙醇溶液冷却至0℃，用50％羟基胺(aq.)(2.2mL)处理。将反应物温热至室温，搅拌过夜。将反应物真空浓缩，用EtOAc稀释，然后用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。MS m/z 126.2(M+1)。
N-羟基双环[3.1.0]己烷-6-碳酰亚胺氯(I-10C)。将冷却的(0℃)I-10B(2.9g，0.022mol)的DMF(25mL)溶液通过滴加NCS(3.4g，0.026mmol)处理。将反应物缓慢温热至室温并再搅拌1小时。反应物采用饱和的NaCl(aq.)处理，用Et2O萃取。干燥有机相(MgSO4)，过滤并浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以直接使用。MS m/z 160.1(M+1)。
3-(双环[3.1.0]己-6-基)-5-环丙基异
Figure BDA00003651790100981
唑-4-甲酸甲酯(I-10D)。将冷却的(0℃)3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(4.2g，0.030mol)的甲醇(100mL)溶液通过滴加甲醇钠的甲醇溶液(6.2mL，25wt％)处理。10min后，加入中间体I-10C(3.7g，0.023mol)。将反应物搅拌1小时，然后真空浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取。有机相用饱和的NaHCO3(aq)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗品残留物通过柱色谱纯化并分离异构体(SiO2，线性梯度洗脱，0-15％EtOAc的己烷溶液)，获得目标产物。第一个洗脱峰(400MHz，CDCl3)：δ3.87(s，3H)，2.75(m，1H)，2.16(dd，J＝3.4，3.2Hz，1H)，1.91(m，2H)，1.84(m，2H)，1.77(m，2H)，1.64(m，1H)，1.26(m，1H)，1.20(m，2H)，1.13(m，2H)；第二个洗脱峰(400MHz，CDCl3)：3.85(s，3H)，2.78(m，1H)，1.84-1.72(m，7H)，1.42(m，1H)，1.22(m，2H)，1.14(m，2H)，0.37(m，1H)；MSm/z 248.1(M+1)。
3-((3-(双环[3.1.0]己-6-基)-5-环丙基异
Figure BDA00003651790100991
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯(I-10E)根据类似于中间体9的方法制备。MSm/z 373.2(M-tBu+1))。
3-((5-环丙基-3-(1-甲基双环[3.1.0]己-6-基)异
Figure BDA00003651790100992
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯(I-10F)根据类似于中间体9的方法制备。MS m/z 387.3(M-tBu+1))。
中间体11
4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-4-基)异
Figure BDA00003651790100993
唑
Figure BDA00003651790100994
1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-6-甲酸甲酯(I-11A)。向2-氧代环己烷甲酸酯(10.7g，68.5mmol)的无水甲苯(80mL)溶液中加入乙二醇(38.2mL，685mmol)和pTSA(3.5g，20.55mmol)，将反应混合物加热至120℃ 18小时。然后将混合物冷却至0℃，采用碳酸钠水溶液小心地骤冷。分离挥发物，水溶液采用乙醚萃取(3×50mL)。合并的有机层用碳酸钠(2×50mL)、盐水(60mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经色谱纯化，采用己烷-EtOAc10％线性梯度洗脱，获得目标化合物，为澄清的油状物。MS m/z 201.1(M+1)。
1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基甲醇(I-11B)。向冷却至0℃的1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-6-甲酸甲酯(3.87g，19.3mmol)的THF(40mL)溶液中滴加LiAlH4并搅拌5小时。反应物通过随后滴加水(1.3mL)、15％NaOH(1.3mL)和水(2.6mL)骤冷，通过CELITE
Figure BDA00003651790101001
垫过滤。浓缩滤液获得为澄清油状物的目标化合物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z 173.1(M+1)。
6-((苄基氧基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(I-11C)。将在冰浴中冷却的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基甲醇(2.3g，13.3mmol)的THF(20mL)溶液采用NaH(0.48g，20.0mmol)处理。将反应混合物搅拌1小时，然后滴加苄基溴(2.4mL，20mmol)的THF(5mL)溶液。将反应物于室温下搅拌5小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化，采用己烷-Et2O 20％线性梯度洗脱，获得目标化合物，为浅黄色固体。MS m/z 263.2(M+1)。
2-((苄基氧基)甲基)环己酮(I-11D)。将6-((苄基氧基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(2.4g 9.1mmol)的丙酮(40mL)溶液采用1.5N HCl(18mL)处理，于室温下搅拌5小时。反应混合物采用碳酸钠水溶液中和，真空除去挥发物。残留物用Et2O萃取(3×50mL)，合并的有机相用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到目标产物，为浅黄色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z 219.1(M+1)。
(((2-亚甲基环己基)甲氧基)甲基)苯(I-11E)。向烘箱干燥的250mL单颈圆底烧瓶中加入甲基三苯基溴化(4.3g，12.3mmol)和无水THF(20mL)，然后冷却至-78℃。在10分钟内，通过注射器向该溶液中加入n-BuLi(2.8M的己烷溶液，4.3mL，12.3mmol)。然后将获得的红色叶立德溶液温热至室温，搅拌3小时，冷却至-78℃。在10分钟内，通过注射器向该叶立德溶液中加入2-((苄基氧基)甲基)环己酮(1.8g，8.6mmol)的无水THF(5mL)溶液。于-78℃搅拌1小时后，将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌10小时。然后将反应混合物冷却至0℃，采用aq.NaHCO3(60mL)骤冷，用乙醚萃取(3×60mL)。有机层用盐水洗涤(60mL)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经色谱纯化，采用己烷-Et2O 10％等度洗脱，获得目标化合物，为澄清的油状物。MS m/z 217.1(M+1)。
4-((苄基氧基)甲基)螺[2.5]辛烷(I-11F)。采用螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(I-7A)中所述相同方法，自(((2-亚甲基环己基)甲氧基)甲基)苯制备该中间体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.31(m，4H)，7.29(m，1H)4.49(q，J＝12.4Hz，2H)，3.52(t，J＝9.2Hz，1H)，3.41(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，1.72-1.67(m，1H)，1.49-1.43(m，4H)，1.33-1.26(m，1H)，0.88-0.85(m，1H)，0.37-0.31(m，2H)，0.19-0.14(m，2H)。MS m/z 231.1(M+1)。
螺[2.5]辛-4-基甲醇(I-11G)。向4-((苄基氧基)甲基)螺[2，5]-辛烷(0.42g，1.8mmol)的5∶1 MeOH-EtOAc(12mL)溶液中加入Pd/C(0.05g，5wt％，50％的湿德固赛型)。将烧瓶配备氢气囊，将该多相反应混合物在氢气环境中、于室温下搅拌2小时。过滤除去催化剂固体，滤液真空浓缩，获得目标产物螺[2.5]辛-4-基甲醇，为澄清的油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.74-3.62(m，2H)，3.48(d，J＝5.2Hz，2H)，1.65-1.59(m，2H)，1.51-1.43(m，3H)，1.27-1.24(m，1H)，1.12-1.11(m，1H)，0.96-0.95(m，1H)，0.41-0.37(m，1H)，0.29-0.17(m，3H)。MS m/z 123.1(M-17+1)。
螺[2.5]辛烷-4-甲醛(I-11H)根据I-7B所述相同方法制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，2.08-2.04(m，1H)，1.67-2.56(m，4H)，1.48-1.34(m，4H)，0.95-0.92(m，1H)，0.62-0.57(m，1H)，0.51-0.46(m，1)，0.35-0.32(m，2H)。MS m/z 139.1(M+1)。
螺[2.5]辛烷-4-甲醛肟(I-11I)根据I-6c所述相同方法通过螺[2.5]辛烷-4-甲醛和羟胺的反应制备。MS m/z 154.1(M+1)。
N-羟基螺[2.5]辛烷-4-碳酰亚胺氯(I-11J)根据I-6B所述相同方法通过螺[2.5]辛烷-4-甲醛肟和N-氯代-琥珀酰亚胺的反应制备。MS m/z 188.0(M+1)。
5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-4-基)异
Figure BDA00003651790101021
唑-4-甲酸(I-11K)根据I-6E所述相同方法通过N-羟基螺[2.5]辛烷-4-碳酰亚胺氯和3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯的反应制备。MS m/z 262.1(M+1)。
(5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-4-基)异
Figure BDA00003651790101022
唑-4-基)甲醇(I-11L)根据I-6F所述相同方法通过5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-4-基)异
Figure BDA00003651790101023
唑-4-甲酸和LiAlH4的反应制备。MS m/z 248.1(M+1)。
4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-4-基)异唑(I-11M)根据I-6G所述相同方法通过5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-4-基)异唑-4-基)甲醇和甲磺酰氯的反应制备。MS m/z 266.1(M+1)。
中间体12
3-(双环[4.1.0]庚-3-基)-4-(氯代甲基)-5-环丙基异
Figure BDA00003651790101026
唑
Figure BDA00003651790101027
双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸(I-12A)。于0℃，向环己-3-烯甲酸(1.8g，26mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入1.1M的Et，Zn的甲苯(26mL，28.5mmol)溶液，将获得的悬浮液搅拌15min。然后滴加二碘甲烷(2.9mL，25.6mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，于室温下将该浅黄色悬浮液搅拌过夜，出现白色沉淀物。将反应混合物倒入1N HC1中，用乙醚萃取(3×60mL)。有机相用1N KOH萃取。然后将水相用1N HC1酸化，用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂化得到为白色固体的目标化合物；仅有一个非对映异构体可以通过1H NMR检测。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34-2.26(m，1H)，2.21-2.13(m，1H)，1.98-1.94(m，1H)，1.84-1.78(m，1H)，1.76-1.70(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)，1.75-1.07(m，1H)，0.93-0.88(m，2H)，0.62-0.57(m，1H)。MSm/z 141.2(M+1)。
双环[4.1.0]庚-3-基甲醇)(I-12B)根据I-6A所述相同方法通过双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸和LiAlH4的反应制备。MS m/z 248.1(M+1)。
双环[4.1.0]庚烷-3-甲醛(I-12C)根据I-7B所述相同方法自双环[4.1.0]庚-3-基甲醇制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.57(d，J＝1.6Hz，1H)，2.27-2.19(m，1H)，2.15(2.07(m，1H)，2.01-1.96(m 2H)，1.85-1.76(m，1H)，1.74-1.68(m，1H)，1.53-2.46(m，1H)，1.04-0.90(m，3H)，0.63(ddd，J＝18.0，8.8，4.8Hz，1H)，-0.015(q，J＝5.2Hz，1H)。MS m/z 125.1(M+1)。
双环[4.1.0]庚烷-3-甲醛肟(I-12D)根据I-6C所述相同方法通过双环[4.1.0]庚烷-3-甲醛和羟胺的反应制备。MS m/z 140.1(M+1)。
N-羟基双环[4.1.0]庚烷-3-碳酰亚胺氯(I-12E)根据I-6B所述相同方法通过双环[4.1.0]庚烷-3-甲醛肟和N-氯代-琥珀酰亚胺的反应制备。MS m/z174.0(M+1)。
3-(双环[4.1.0]庚-3-基)-5-环丙基异
Figure BDA00003651790101031
唑-4-甲酸(I-12F)根据I-6E所述相同方法通过N-羟基双环[4.1.0]庚烷-3-碳酰亚胺氯和3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯的反应制备。MS m/z 248.1(M+1)。
(3-(双环[4.1.0]庚-3-基)-5-环丙基异
Figure BDA00003651790101032
唑-4-基)甲醇(I-12G)根据I-6G所述相同方法通过3-(双环[4.1.0]庚-3-基)-5-环丙基异
Figure BDA00003651790101033
唑-4-甲酸和LiAlH4的反应制备。MS m/z 234.1(M+1)。
4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-4-基)异唑(I-12H)根据I-6G所述相同方法通过3-(双环[4.1.0]庚-3-基)-5-环丙基异
Figure BDA00003651790101035
唑-4-基)甲醇和甲磺酰氯的反应制备。MS m/z 252.1(M+1)。
中间体13
Figure BDA00003651790101041
3-亚甲基环丁烷甲酸甲酯(I-13A)。将冷却的(0℃)3-亚甲基环丁烷甲酸(WO2007/063391，6.07g，54.1mmol)的二氯甲烷(180mL)和甲醇(18mL)溶液通过滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(28.4mL，2.0M的己烷溶液)处理。30min后，加入1mL的conc.HOAc，将反应物真空浓缩。(400MHz，CDCl3)δ4.78(m，2H)，3.67(s，3H)，3.10(m，1H)，2.98(m，2H)，2.88(m，2H)；MS m/z127.1(M+1)。
螺[2.3]己烷-5-甲酸甲酯(I-13B)。将冷却的(0℃)二乙基锌(79.3mL，1.0M的己烷溶液)的二氯甲烷(66mL)溶液通过滴加TFA(6.11mL，79.3mL)的二氯甲烷(27mL)溶液处理。搅拌1小时后，加入二碘甲烷(6.39mL，79.3mmol)的二氯甲烷(27mL)溶液。40min后，滴加I-13A(4.00g，31.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将反应物搅拌2小时，然后采用饱和的NH4Cl(aq.)骤冷。分离各相，收集有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并蒸馏(42-44℃，0.1mmHg)，获得目标螺环。(400MHz，CDCl3)δ3.69(s，3H)，3.28(m，1H)，2.49(m，2H)，2.22(m，2H)，0.43(m，4H)；MS m/z  141.1(M+1)。
螺[2.3]己-5-基甲醇(I-13C)。将冷却的(0℃)I-13B(2.00g，14.3mmol)的THF(48mL)溶液通过滴加氢化铝锂(18.6mL，1.0M的THF溶液)处理。搅拌2hr后，将反应物冷却至0℃，通过滴加1N HCl(aq.)处理直到溶液持续存在。然后将反应物用EtOAc萃取。干燥有机相(MgSO4)，过滤，浓缩并蒸馏(51-52℃，0.1mm Hg)，获得目标产物。(400MHz，CDCl3)δ3.69(d，J＝7.1Hz，2H)，2.58(m，1H)，2.15(m，2H)，1.83(m，2H)，1.73(s，1H)，0.38(m，4H)；MS m/z 113.2(M+1)。
N-羟基螺[2.3]己烷-5-碳酰亚胺氯(I-13D)。将冷却的(-78℃)草酰氯(0.58mL，6.7mmol)的二氯甲烷(13mL)溶液通过滴加DMSO(0.74mL)的二氯甲烷(4mL)溶液处理。2分钟后，加入I-13C(684mg，6.10mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。15分钟后，滴加三乙胺(4.25mL)。然后将反应物温热至室温，用二氯甲烷和水稀释。收集有机相，用1N HCl(aq.)、水、饱和的Na2CO3(aq.)、水和盐水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗品产物溶于乙醇(10mL)，采用50％羟胺(0.56mL)处理。搅拌过夜后，将反应物真空浓缩。残留物用DMF(3.5mL)稀释，冷却至0℃。加入NCS(0.91g，6.8mmol，将反应物缓慢温热至室温并搅拌2小时。反应物采用饱和的NaCl(aq.)处理，用Et2O萃取。有机相用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。MS m/z 160.1(M+1)。
5-环丙基-3-(螺[2.3]己-5-基)异
Figure BDA00003651790101051
唑-4-甲酸甲酯(I-13E)：将冷却的(0℃)3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(1.13g，7.93mmol)的甲醇(26mL)溶液通过滴加甲醇钠的甲醇溶液(1.65mL，25％wt)处理。10min后，加入I-13D(0.97g，6.1mmol)。将反应物搅拌1小时，真空浓缩。残留物用水稀释，用EtOAc萃取。有机相用饱和的NaHCO3(aq)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗品残留物通过柱色谱纯化(SiO2，线性梯度洗脱，0-10％EtOAc的己烷溶液)，获得目标螺环。(400MHz，CDCl3)δ3.96(m，1H)，3.84(s，3H)，2.80(m，1H)，2.57(m，2H)，2.38(m，2H)，1.26(m，2H)，1.16(m，2H)，0.51(m，2H)，0.39(m，2H)；MS m/z  248.2(M+1)。
3-((5-环丙基-3-(螺[2.3]己-5-基)异
Figure BDA00003651790101052
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯(I-13F)根据中间体1所述同样的方法制备。MS m/z373.3(M-tBu+1)。
中间体14
3-((5-环丙基-3-(2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA00003651790101061
3-((5-环丙基-3-(2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基)异
Figure BDA00003651790101062
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯根据中间体13类似的方法采用得自商业的2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸制备。MS m/z 429.3(M-tBu+1)。
中间体15
(E)-2-甲基苯甲醛肟(I-15B)。于0℃，将氢氧化钠(2.00g，50.0mmol，1.19equiv)的水(25mL)加至搅拌的羟胺盐酸盐(3.30g，47.8mmol，1.15equiv)的水(25mL)溶液中。将获得的溶液于0℃搅拌10min。然后，在5分钟内缓慢加入2-甲基苯甲醛(5.00g，41.6mmol，1.00equiv)的乙醇(25mL)溶液。将获得的溶液于室温下再搅拌1h。溶液采用H2O(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(120mL)，合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩，获得(E)-2-甲基苯甲醛肟，为灰白色结晶固体。MS m/z 136.0(M+1)。
(Z)-N-羟基-2-甲基亚胺苄基氯(I-15C)。将N-氯代琥珀酰亚胺(6.22g，46.59mmol，1.12equiv)分次加至搅拌的(E)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛肟(5.62g，41.6mmol，1.00equiv)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中，保持内部温度低于25℃。将反应混合物于室温下搅拌1h。获得的溶液用水稀释(100mL)，用乙酸乙酯萃取(2×75mL)。合并有机层，用盐水洗涤(5×100mL)，用硫酸镁干燥，真空浓缩，获得(Z)-N-羟基-2-甲基亚胺苄基氯，为浅黄色结晶固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.32(s，1H)，7.46-7.28(m，5H)，2.36(s，3H)，MS m/z 169.9，171.9(M+1，Cl35/Cl37同位素谱)。
5-环丙基-3-(o-甲苯基)异
Figure BDA00003651790101071
唑-4-甲酸甲酯(I-15D)。将3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(5.23g，36.8mmol)和(Z)-5-环丙基-N-羟基-3-(o-甲苯基)异
Figure BDA00003651790101072
唑-4-碳酰亚胺氯(6.23g，36.8mmol)在无水甲醇(50mL)中混合，在氮气环境中冷却至0℃。滴加甲醇钠(25％的甲醇溶液，11.0mL，44.2mmol，1.2eq)，将混合物在1小时内温热至室温。混合物用乙酸乙酯(120mL)和水(100mL)稀释。分离有机层，用盐水(75mL)洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。油状物通过柱色谱纯化(SiO2，线性梯度洗脱，0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得目标产物。MS m/z 258.0(M+1)。
(5-环丙基-3-(o-甲苯基)异
Figure BDA00003651790101073
唑-4-基)甲醇(I-15-E)。将氢化铝锂(1M的四氢呋喃溶液，29mL，29mmol，2.5eq)加至充氮的干燥三颈烧瓶中，冷却至0℃。将5-环丙基-3-(o-甲苯基)异
Figure BDA00003651790101074
唑-4-甲酸甲酯(3.02g，11.7mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，滴加至烧瓶中，保证内部温度低于-10℃。将混合物搅拌1小时，然后滴加乙酸乙酯(1.3mL)，保持温度低于0℃，随后加入水(1.3mL)，注意一直将混合物剧烈搅拌。滴加氢氧化钠溶液(3.9mL，15％重量比的溶液)，将混合物再剧烈搅拌30分钟，温热至室温。将混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(120mL)洗涤。有机相用水(100mL)和盐水(75mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩，经柱色谱纯化(SiO2，线性梯度洗脱，0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，获得目标产物。1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.41-7.26(m，4H)，4.36(s，2H)，2.34-2.27(m，1H)，2.26(s，3H)，1.19-1.15(m，4H)，MS m/z 230.0(M+1)。
4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(o-甲苯基)异
Figure BDA00003651790101081
唑(I-15F)。向100mL圆底烧瓶中加入(5-环丙基-3-(o-甲苯基)异
Figure BDA00003651790101082
唑-4-基)甲醇(1.86g，8.11mmol)、三苯膦(3.50g，12.2mmol，1.5equiv)和二氯甲烷(50mL)。将混合物搅拌直到完全溶解，然后缓慢滴加搅拌的四溴化碳(4.00g，12.2mmol，1.5eq)的二氯甲烷(20mL)溶液。将溶液搅拌1小时，然后真空蒸发溶剂。粗品残留物经硅胶色谱纯化，采用0-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。获得为黄色油状物的目标产物。MS m/z 292.0/294.0(M+1，Br79/Br81同位素谱)。
3-((5-环丙基-3-(o-甲苯基)异
Figure BDA00003651790101083
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯(I-15G)。向烧瓶中充入氮气，然后加入N-Boc-去甲托品醇(1.64g，7.20mmol)、18-冠醚-6(1.59g，6.00mmol)和无水四氢呋喃(60mL)。分次加入叔丁醇钾(1.34g，12.0mmol)，将混合物在氮气环境中剧烈搅拌1小时。滴加4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(o-甲苯基)异
Figure BDA00003651790101084
唑(1.75g，6.00mmol)的四氢呋喃(20mL，无水)溶液，将反应混合物在氮气环境中搅拌1小时。真空除去溶剂，化合物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。分离有机层，用硫酸镁干燥，真空蒸发。粗品残留物经硅胶色谱纯化，采用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到为黄色油状物的目标产物。MS m/z 439.2(M+1)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(o-甲苯基)异
Figure BDA00003651790101085
唑(I-15H)。于室温下，将前面的胺、3-((5-环丙基-3-(o-甲苯基)异
Figure BDA00003651790101086
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯(1.60g，3.65mmol)溶于三氟乙酸的二氯甲烷溶液(30mL，20％的溶液)。将溶液于室温下搅拌1小时，蒸发溶剂。残留物溶于乙酸乙酯(125mL)，用饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，有机层经硫酸镁干燥，真空蒸发。粗品残留物经硅胶色谱纯化，采用0-20％乙醇/二氯甲烷梯度洗脱，获得目标产物，为无色油状物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.44(bs，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，4.21(s，2H)，3.83(bs，2H)，3.55(t，J＝4.0Hz，1H)，2.35-2.28(m，1H)，2.20(s，3H)，1.96-1.70(m，8H)，1.16-1.06(m，4H)。MS m/z339.2(M+1)。
Figure BDA00003651790101091
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(3，4-二氟苯基)异
Figure BDA00003651790101092
唑(I-15I)根据(I-15H)所述相同方法采用3，4-二氟苯甲醛制备。MS m/z343.1(M+1)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(3-氟苯基)异唑(I-15J)根据(I-15H)所述相同方法采用3-氟苯甲醛制备。MS m/z 343.1(M+1)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)异
Figure BDA00003651790101094
唑(I-15K)根据(I-15H)所述相同方法采用2-氟-6-甲基-苯甲醛制备。NMR(DMSO-d6，400MHz)8.54(bs，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.24-7.16(m，2H)，4.20(s，2H)，3.81(bs，2H)，3.52(t，J＝4.0Hz，1H)，2.37-2.30(m，1H)，2.14(s，3H)，1.95-1.66(m，8H)，1.20-1.06(m，4H)。MS m/z 357.2(M+1)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)异
Figure BDA00003651790101096
唑(I-15L)根据(I-15H)所述相同方法采用2，6-二甲基苯甲醛制备。MSm/z 353.2(M+1)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基异
Figure BDA00003651790101097
唑(I-15M)根据(I-15H)所述相同方法采用2-氯代-6-氟苯甲醛制备。MSm/z 377.1，379.1(M+1，Cl35/Cl37同位素谱)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-3-(2-氯代苯基)-5-环丙基异唑(I-15N)根据(I-15H)所述相同方法采用2-环丙基苯甲醛制备。MS m/z359.1(M+1)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)异
Figure BDA00003651790101102
唑(I-15O)根据(I-15H)所述相同方法采用2-氯代苯甲醛制备。S m/z365.2(M+1)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)异
Figure BDA00003651790101103
唑(I-15P根据(I-15H)所述相同方法采用2，4-二氟苯甲醛制备。MS m/z361.2(M+1)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2，3-二氟苯基)异
Figure BDA00003651790101104
唑(I-15Q)根据(I-15H)所述相同方法采用2，3-二氟苯甲醛制备。MS m/z361.2(M+1)。
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-氟苯基)异
Figure BDA00003651790101105
唑(I-15R)根据(I-15H)所述相同方法采用2-氟苯甲醛制备。MS m/z 343.2(M+1)。
中间体16
2-溴-4-甲基-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(I-16B)
Figure BDA00003651790101106
2-氨基-4-甲基-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(I-16A)。向500-mL圆底烧瓶中加入冷却至0℃的4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(4.00g，24.2mmol，1.00equiv)和NaSCN(7.00g，86.4mol，3.57equiv)的AcOH(90mL)溶液。随后滴加Br2(3.9g，25mmol，1.0equiv)的AcOH(25mL)溶液，在20分钟滴加期间保持低于0℃。将获得的溶液自身缓慢温热至室温(约10分钟)，将其于室温下搅拌48小时。过滤固体反应物。获得的溶液用100mL H2O稀释。用氨水将溶液的pH值调节至8-9(采用Whatman PH试纸条检测PH调节)，它使得沉淀立即出现。此时过滤收集固体，用冰冷的MeOH(50mL)洗涤一次，获得黄色固体。MS m/z 223.0(M+1)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.17(app d，J＝1.0Hz，1H)，8.03(br s，2H，NH2)，7.68(s，1H)，3.82(s，3H)，2.42(s，3H)。
2-溴-4-甲基-苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(I-16B)。向配备搁板、搅拌棒和氮气通路的40mL反应容器中加入固体溴化铜(I)-DMS复合物(824mgs，4.00mmol)，后者已采用无水乙腈(8mL)稀释。将获得的黑色悬浮液用冰浴冷却至0℃。随后在5分钟内滴加90％的tBuONO的商业储备液(亚硝酸叔丁基酯，1.0mL，90％的重量比，计算的物质为7.6mmoles)。随后在2分钟内用移液管加入2-氨基-4-甲基-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(627mg，2.81mmol)的乙腈(3mL)浆状液，以防止出现任何可能的放热事件。撤除冰浴，将反应物温热至室温。3小时后，将反应物加热至45℃45min。此时，与标准溶液对照，通过LCMS分析监测没有原料存在。再将反应物冷却至室温，过滤除去不需要的固体，然后在快速搅拌下将获得的母液加至水(20mL)中。收集获得的固体。MS m/z 285.9/287.9(M+1，Br79/Br81同位素谱)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(app d，J＝1.0Hz，1H)，7.93(app dd，J＝1.5，1.0Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.80(s，3H)。
中间体17
7-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(I-17B)
Figure BDA00003651790101111
7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(I-17A)向2-氯代-3-氧代丙酸乙酯(245g，1.64mol)溶液中加入4-溴吡啶-2-胺(94g，546mmol)的乙醇(2L)溶液，加热至80℃5h，然后真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(EA/PE，1/2)，获得7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯，为白色固体。
7-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(I-17B)。向7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(67g，250mmol)的甲醇(500mL)溶液中加入氢氧化钠(2N，249ml，500mmol)。将获得的溶液于室温下搅拌过夜。将溶液的pH采用HCl(2N)调节至pH＝6。过滤收集固体，获得7-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸，为白色固体。MS[M+H]+241/243.1H-NMR：(DMSO-d6，300MHz)：13.3(br，1H)，9.19(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.15(d，J＝1.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)。
中间体18
6-溴H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(I-18B)
Figure BDA00003651790101121
2-氯代-3-氧代丙酸乙酯(I-18A)。于0℃，将甲酸乙酯(385g，5.20mol)和氯代乙酸乙酯(640g，5.20mol)的混合物加至叔丁醇钾(583g，5.2mol)的二异丙醚(5L)溶液中，将获得的混合物于室温下搅拌24h。然后用浓硫酸将溶液的pH调节至pH＝6。过滤固体，滤液减压浓缩，获得为油状物的2-氯代-3-氧代丙酸乙酯(18-A)。
6-溴H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(I-18B)。将2-氯代-3-氧代丙酸乙酯(261g，1.74mol)和5-溴吡啶-2-胺(100g，581mmol)的乙醇(2L)溶液加热至80℃5h，真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(EA/PE，1/2)，获得6-溴H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯，为白色固体。
中间体19
2，4-二溴-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(I-19B)
Figure BDA00003651790101122
2-氨基-4-溴-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(1-19A)。向50-mL圆底烧瓶加入冷却至0℃的4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯(500mg，2.17mmol，1.00equiv)和AcOH(9mL)的溶液。随后在20分钟内滴加Br2(500mg，3.12mmol，1.44equiv)的AcOH(2mL)溶液。一旦加入完成后，将获得的溶液自身缓慢温热至室温(10分钟以上)。随后，在35分钟内将反应物自室温缓慢温热至45℃直到几乎完全在位形成二-溴化合物中间体(M+H具有双Br质谱模式，m/z308/310/312；比例1∶2∶1)。随后向反应物中加入NaSCN(500mg，6.17mol，2.84equiv)的AcOH(9mL)溶液。4小时后，将反应物加热至60℃ 24hrs。此时，加入另一份NaSCN(500mg，6.17mol，2.84equiv)的AcOH(9mL)溶液，将反应物保持在60℃超过12小时的时间。此时，将反应物冷却至室温，过滤除去所有不需要的固体。用MeOH(10mL)洗涤滤垫以保证所有液体被萃取出来。然后将获得的液体稀释并真空浓缩，最终体积减少到20mL，将其经反相C-18色谱纯化(30-100％乙腈∶水，0.05％TFA改性)。随后通过采用SPE聚合物负载的酸捕获柱(PLHCO3 MP，part noPL3540-C603- Varian)除去任何可能残留的TFA，采用MeOH(6mL)作为流动相，将色谱组份浓缩。将最终流动相浓缩后获得为浅棕色固体的产物。MS m/z 286.9/288.9(M+1，Br79/Br81同位素谱)。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.38(br s，2H，NH2)，7.96(app d，J＝0.90Hz，1H)，7.92(app d，J＝0.90Hz，1H)，3.84(s，3H)。
2，4-二溴-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(I-19B)。向配备搁板、搅拌棒和氮气通路的40mL反应容器中加入固体溴化铜(I)-DMS复合物(70.0mg，0.341mmol)，后者用无水乙腈(2mL)稀释。将获得的黑色悬浮液用冰浴冷却至0℃。随后在5分钟内滴加90％的t-BuONO的商业储备液(亚硝酸叔丁基酯，0.070mL，90％的重量比，计算的物质为0.53mmoles)。随后在2分钟内用移液管加入2-氨基-4-溴-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(50mg，0.175mmol)的乙腈(1mL)浆状液，以防止出现任何可能的放热事件。撤除冰浴，将反应物温热至室温。3小时后，与标准溶液对照，通过LCMS分析监测没有观察到原料存在。随后将反应物用水(4mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL)。有机萃取物再用盐水(1mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，获得固体，其无需进一步纯化可以直接使用。MS m/z主要可观测到的：249.9/251.9/253.9(M+1，携有两个Br原子的化合物的Br79/Br81同位素谱)。
中间体20
6-环丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-甲酸甲酯(I-20B)
Figure BDA00003651790101141
6-环丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-甲酸(I-20A)。向40mL容器中加入6-环丙基-2-(甲巯基)嘧啶-4-甲酸(获自商业，Enamine Ltd，，产品目录编号EN300-422464，250mg，1.19mmol)和乙腈(12.5mL)。然后将该获得的溶液于室温下在5分钟内滴加至另一个40mL反应容器中，后者中盛放着快速搅拌的OxoneTM(采用Aldrich提供的Oxone，它是含有过硫酸氢钾的多成分三盐混合物，2KHSO5·KHSO4·K2SO4，2.50g，4.10mmol)和水(15mL)的悬浮液。甲基硫代嘧啶加入完成后，将获得的悬浮液加热至65℃ 20min，随后冷却至室温。将获得的黄色悬浮液用乙酸乙酯萃取(4×100mL)，有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得为残留物的甲基磺酰基嘧啶，它无需分离可以直接用于下一步骤。MS m/z 243.1(M+1)。
6-环丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-甲酸甲酯(I-20B)。将6-环丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-甲酸(200mg，0.82mmol)在二氯甲烷(2mL)和甲醇(0.5mL)中的悬浮液冷却至0℃。滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M的乙醚溶液，1.0mL，2.0mmol)，滴加速度以不提高反应物内部温度为准。加入完成后，悬浮液变为黄色溶液，将其温热至室温，在此温度下保持1小时。此时，滴加乙酸直到混合物无色(约2滴，12M)，将获得的溶液真空浓缩至残留物。将获得的油性黄色固体溶于备用的冰冷的乙腈(0.5mL)中，将其沉淀获得灰白色蜡状固体。MS m/z 257.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，3.81(s，3H)，3.28(s，3H)，2.40-2.36(m，1H)，1.20-1.15(m，2H)，1.12-1.06(m，2H)。
中间体21
Figure BDA00003651790101142
6-氟-2-甲基烟酸甲酯(I-21)根据前面所述制备中间体I-20b的类似方法采用得自商业的6-氟-2-甲基烟酸制备。
中间体22
Figure BDA00003651790101151
2-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-5，6，7-三甲酸三甲酯(I-22B)。将得自商业的3-甲氧基哒嗪(3.00g，27.3mmol)溶于甲醇(60mL)，冷却至0℃。滴加乙炔二甲酸二甲酯(4.00mL，32.8mmol，1.2eq)，同时将反应物快速搅拌。将混合物保持在-20℃2天。在此期间形成了浅黄色固体，过滤回收该固体，用冷甲醇(2mL)洗涤，获得灰白色固体。MS m/z 323.1(M+1)。
2-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-甲酸(I-22D)。将2-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-5，6，7-三甲酸三甲酯(1.84g，5.72mmol)悬浮于氢氧化钾(1.60g，28.6mmol，5eq)的水(5mL)溶液中，将混合物加热至60℃1h，在此期间所有的固体溶解成黄色溶液。该溶液用浓HCl(12N，5mL)酸化至pH＝1，将混合物加热至90℃过夜。然后将混合物冷却至室温，过滤回收黑色固体。MS m/z 193.1(M+1)。
2-羟基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-甲酸(I-22E)。将2-甲氧基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-甲酸(1.06g，5.50mmol)悬浮于HBr(10mL，33％的乙酸溶液)，加热至50℃2hrs。真空蒸发溶剂，直接使用(500mgs)。采用反相HPLC制备分析标准品，采用乙腈/水(用0.05％TFA改性)洗脱。MS m/z 179.1(M+1)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.29(bs，1H)，11.60(bs，1H)，7.89-7.86(m，2H)，6.76(d，J＝2.0Hz，1H)，6.36(d，J＝9.6Hz，1H)。
2-羟基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-甲酸甲酯(I-22F)。将获自上面的部分粗品产物、2-羟基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-甲酸(100mg，0.56mmol)溶于甲醇(5mL)和浓硫酸(2滴)。将溶液加热至80℃4小时，真空蒸发溶剂。粗品产物可以直接用于下一步骤。MS m/z 193.1(M+1)。
2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-甲酸甲酯(I-22G)。将2-羟基吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-甲酸甲酯(50mg，0.26mmol)和二异丙基乙胺(0.13mL，0.78mmol，3eq)在二氯甲烷(5mL)中混合，冷却至0℃。加入三氟甲磺酸酐(0.09mL，0.52mmol，2eq)，将混合物搅拌30分钟，然后用二氯甲烷(10mL)和碳酸氢钠溶液(5mL)稀释。分离有机相，干燥，然后真空蒸发。产物经快速色谱纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到浅棕色固体。MS m/z325.0(M+1)。
中间体23
Figure BDA00003651790101161
1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸甲酯(I-23)根据前面所述制备中间体I-20b的类似的酯化方法采用获自商业的1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸制备。MS m/z255.1/257.1(M+1，Br79/Br81同位素谱)。1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)δ7.42(d，J＝9.4Hz，2H)，7.33(d，J＝9.4Hz，2H)，3.62(s，3H)，1.58-1.52(m，2H)，1.21-1.17(m，2H)。
中间体24
5-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(I-24A)。向50-mL圆底烧瓶中加入冷却至0℃的喹啉-5-甲酸甲酯(94mg，0.50mmol)和二氯甲烷(2mL)，随后分次加入固体m-CPBA(获自商业的65％，采用200mg可以获得计算有效的试剂0.70mmol)。将获得的悬浮液自身缓慢温热至室温，保持20分钟。此时，将反应物用MeOH(2mL)稀释，过滤除去不需要的固体，然后经反相色谱直接纯化，采用30％乙腈/水作为洗脱系统，获得目标产物，为白色固体。MS m/z 204.0(M+1)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ9.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.89(d，J＝8.8Hz，1H)，8.63(d，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝6.4Hz，1H)，7.92(app t，J＝8.6Hz，1H)。7.60(dd，J＝8.8，7.5Hz，1H)，4.12(s，3H)。
2，4-二溴-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(I-24B)。向配备搁板、搅拌棒和氮气通路的2mL反应容器中加入5-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(70.0mg，0.345mmol)和POCl3。将获得的微红色溶液加热至80℃ 10min，然后冷却至室温，于50℃直接真空(1mm Hg)浓缩至固体残留物。获得的固体用冰冷的乙腈(0.5mL)洗涤，获得灰白色固体。MS m/z 222.0/224.0(M+1，Cl35/Cl37同位素谱)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ9.24(dd，J＝8.8，0.9Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4，7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，3.96(s，3H)。
Figure BDA00003651790101171
2-氯代喹啉-6-甲酸甲酯(I-24D)根据上面所述制备中间体I-24B的类似方法采用喹啉-6-甲酸甲酯制备。
中间体25
Figure BDA00003651790101172
6-溴-5-氟苯并[b]噻吩-2，3-二酮(I-25A)。于室温下，将得自商业的3-溴-4-氟苯硫醇(1g，4.8mmol)的无水二氯甲烷(3mL)溶液滴加至无水草酰氯(2.1mL，24.1mmol)中。一旦加入完成后，将黄色反应混合物于回流下加热14小时。真空除去挥发物，获得黄色半固体残留物，将其悬浮于无水二硫化碳(2mL)中，于室温下非常缓慢地加至氯化铝(2.1g，21.6mmol)的无水二硫化碳(2mL)溶液中。一旦加入完成后，将反应混合物加热至45℃ 3小时。然后，将反应物冷却至室温，非常缓慢地倾入冰水(10mL)中，过滤沉淀出来的固体，真空干燥，得到6-溴-5-氟苯并[b]噻吩-2，3-二酮，为红色-橙色固体。MS m/z 260.8和262.9(M+1；Br79/Br81同位素谱)。
6-溴-5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-25B)。向6-溴-5-氟苯并[b]噻吩-2，3-二酮(I-25A)(0.3g，1.1mmol)的甲醇(2mL)溶液中滴加冷却至10℃的氢氧化铵(3mL，26.4mmol，28％的水溶液)，将反应混合物于室温下搅拌14小时。然后将反应烧瓶冷却至10℃，滴加过氧化氢(0.3mL的30％水溶液)，将获得的悬浮液搅拌1小时。过滤除去固体，用水洗涤，真空干燥，获得6-溴-5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-25B)和4-溴-5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-25C)的1∶1混合物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS274.9和276.9(M+1；Br79/Br81同位素谱)。
6-溴-5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酸(I-25D)。将6-溴-5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-25B)和4-溴-5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(I-25C)(93mg，0.34mmol)在乙醇(1.5mL)和6N氢氧化钠(0.22mL，1.35mmol)中的悬浮液回流3小时。将反应混合物冷却至室温，用水(2mL)稀释，用2N HCl酸化。过滤除去固体，用水洗涤，真空干燥，获得6-溴-5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酸(I-25D)。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.69(d，J＝6.4Hz，1H)，8.49(d，J＝9.6Hz，1H)。MS 275.9和277.9(M+1；Br79/Br81同位素谱)。
6-溴-5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯(I-25E)。将6-溴-5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酸(I-25D)(57mg，0.21mmol)悬浮于无水甲醇(5mL)和H2SO4(0.2mL)中，回流3小时。然后，将反应物冷却至室温，用水(3mL)稀释，用5％Na2CO3水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得6-溴-5-氟苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯(I-25E)。MS 289.9和291.9(M+1；Br79/Br81同位素谱)。
中间体26
Figure BDA00003651790101191
6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(I-26)。将叔丁醇钾(0.46g，4.1mmol)的无水四氢呋喃(5mL)滴加至6-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(0.9g，3.3mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中，冷却至0℃。将反应混合物搅拌15min，然后滴加碘甲烷(10mL，4.45mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液。将反应物于室温下搅拌2hr，然后用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去挥发物，获得黄色固体，将其与乙醚一起研磨，获得6-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(I-26)，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.41(dd，J＝8.8和1.6Hz，1H)，4.51(q，J＝7.2Hz，2H)，4.14(s，3H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z 283.0和285.0((M+1；Br79/Br81同位素谱)。
中间体27
Figure BDA00003651790101192
6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(I-27)。向6-氯代-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(0.43g，1.6mmol)的无水二氯甲烷(10mL)悬浮液中加入对-甲苯磺酸(27mg，0.16mmol)，随后滴加无水2，3-二氢吡喃(0.28mL，3.2mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后用二氯甲烷(30mL)稀释。有机层用5％Na2CO3、水、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空除去溶剂获得黄色残留物，将其与9∶1的己烷-乙酸乙酯混合物一起研磨，获得6-氯代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(I-27)，为灰白色粉末。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(dd，J＝8.4和0.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝1.6和0.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8和1.6Hz，1H)，5.81(dd，J＝9.6和2.8Hz，1H)，4.54(q，J＝7.2Hz，2H)，4-10-4.14(m，1H)，3.80-3.74(m，1H)，2.51-2.48(m，1H)，2.17-2.10(m，2H)，1.81-1.68(m，3H)，1.49(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z 353.0和355.1(M+1；Br79/Br81同位素谱)。
中间体28
4-碘-5-甲基吡啶-2-胺(I-28A)。在500mL密封试管中，将2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(4.0g，16.81mmol)在12N氢氧化铵(300mL)中加热至110℃72小时。当冷却至室温时，分离白色固体。收集固体，用水洗涤，真空干燥，获得4-碘-5-甲基吡啶-2-胺(I-28A)，为灰白色固体，其无需纯化可以直接用于下一步骤。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.04(s，1H)，4.27(bs，2H)，2.24(s，3H)。MS m/z 235.0(M+1)。
7-碘-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(I-28B)。于室温下，向4-碘-5-甲基吡啶-2-胺(I-28A)(1.55g.6.6mmol)、碳酸氢钠(0.67g，7.9mmol)的无水二甲氧基乙烷(10mL)的悬浮液中滴加2-氯代-3-氧代丙酸乙酯(1g，6.41mmol)的二甲氧基乙烷(1mL)溶液。将反应混合物加热至100℃1h，然后冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)稀释。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。棕色粗品油状物经硅胶色谱纯化，采用0-15％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到7-碘-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(I-28B)，为浅棕褐色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.11(s，1H)，8.41(s，1H)，8.22(s，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。MSm/z 331.0(M+1)。
中间体29
Figure BDA00003651790101211
(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(I-29A)。将2-(三氟甲基)烟酸(5g，26.2mml)的无水四氢呋喃(50mL)溶液冷却至-10℃，然后通过非常缓慢加入LiAlH4(39mL，1M的THF溶液)处理。反应混合物于室温下搅拌14小时。然后将反应物冷却至-10℃，通过非常缓慢滴加水(2mL)和6N HCl(1.2mL)骤冷。反应混合物再用水稀释，用乙醚萃取(3×100mL)。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗品油状残留物经硅胶色谱纯化，采用0-10％乙酸乙酯-二氯甲烷梯度洗脱，得到(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(I-29A)，为浅黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝4.8Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.0，和0.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.0和4.4Hz，1H)，4.95(d，J＝6.0Hz，2H)，2.02(t，J＝6.0Hz，1H)。MS m/z 178.0(M+1)。
2-(三氟甲基)烟醛(I-29B)。将MnO2(6.10g，70.6mmol)分次加至上面的(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(I-29A)(2.5g，14.1mmol)的无水二氯甲烷(300mL)溶液中，将获得的悬浮液加热至50℃72小时。然后，将混合物通过celite
Figure BDA00003651790101212
过滤，滤液真空浓缩，获得棕色油状物。将该粗品油状物经硅胶色谱纯化，采用0-30％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，获得2-(三氟甲基)烟醛(I-29B)，为澄清的油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.4(m，1H)，8.89(dd，J＝4.8和1.2Hz，1H)，8.45(dd，J＝8.0，和1.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.0和4.8Hz，1H)。MS m/z 176.0(M+1)。
中间体I-30
Figure BDA00003651790101213
4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)异
Figure BDA00003651790101221
唑(I-30)根据前面所述制备中间体I-15的方法采用中间体I-29制备。
实施例1
Figure BDA00003651790101222
2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101223
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(1-1A)。向配备搅拌棒的25-mL圆底烧瓶中按顺序加入4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101224
唑(I-1H)(0.525g，1.29mmol)、3.6mL的N，N-二甲基乙酰胺、碳酸铯(1.08g，3.31mmol)和2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(1.12g，3.87mmoles)。于室温下将获得的浆状物搅拌10分钟后，将混合物温热至60℃并搅拌1h。将反应浆状物冷却至室温，用200mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤(3×30mL)。将有机萃取物真空浓缩，采用正相硅胶(40g硅胶柱)色谱直接纯化，采用10％-60％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱15分钟。将需要的组份真空浓缩，获得的残留物静置结晶，获得为白色结晶固体的目标产物。
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790101225
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸(1-1B)。向配备搅拌棒的25-mL圆底烧瓶中按顺序加入2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101226
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(0.55g，0.89mmol)、4.0mL的THF、2.0mL的MeOH和3N KOH水溶液(1mL，3mmol)。将获得的均匀溶液于70℃搅拌1小时，冷却至RT，然后采用AcOH(约0.2mL冰醋酸，3mmoles)骤冷直到pH＝6(Whatman类pH试纸条检测)。此时，反应物用乙酸乙酯稀释(40mL)，用水洗涤(3×5mL)。将乙酸乙酯部分真空浓缩，获得油状残留物。然后向获得的油状物中加入6mL的MeOH。该油状物迅速溶解，然后立即开始结晶。静置2.5hrs，除去母液，洗涤结晶(3×2mL的冰冷的MeOH)。结晶真空干燥(10mm Hg压力，45℃，过夜)，然后在乙腈中重结晶，过滤并真空干燥，获得目标产物2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101231
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸。
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸。实施例1-2A和相应的酸1-2B可以根据同样的方法采用中间体4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异
Figure BDA00003651790101233
唑的反应制备。
Figure BDA00003651790101234
Figure BDA00003651790101241
实施例2
Figure BDA00003651790101251
2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101252
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(2-1A)。将酯2-氯代-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(124mg，0.48mmol)、4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101253
唑(200mg，0.48mmol)和二异丙基乙胺(0.1mL，0.7mmol)按顺序溶于二甲基乙酰胺(1mL)，加热至120℃过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离有机层，水层再用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，干燥(MgSO4)，然后真空蒸发。产物经硅胶色谱纯化，采用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，获得161mg澄清的油状物，其无需进一步处理可以直接用于下面的转化。
2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸(2-2B)。将酯2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(161mg，0.26mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和乙醇(1mL)，加至氢氧化钾水溶液(100mg，2.5mmol的2mL水溶液)。将混合物加热至60℃2hr，然后真空除去溶剂。混合物用5％柠檬酸水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。将有机相干燥(MgSO4)，然后真空蒸发。产物经快速硅胶色谱纯化，采用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，获得2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101261
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸。
实施例2-2A和相应的酸2-2B可以根据同样的方法制备，采用中间体4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异
Figure BDA00003651790101262
唑的反应，它根据中间体1的制备方法制备。
Figure BDA00003651790101263
实施例3
根据实施例1或2所述制备方法，下列化合物制备自4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异唑(I-1)和得自商业的2-氯代苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯。
实施例4
2-(2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101272
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-基)丙-2-醇
Figure BDA00003651790101273
将乙基酯(实施例3-A)，2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101274
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(20mg，0.033mmol)溶于THF(1.0mL)，于室温下在数分钟内滴加甲基氯化镁溶液(0.4mL，3.0M THF，1.2mmol)，滴加的速度应当足够缓慢从而使得反应物的内部温度不超过30℃。1hr后，将反应物冷却至0℃，通过滴加MeOH(3mL)处理(气体快速溢出，内部温度不超过10℃)。反应物自身缓慢温热至室温，用乙酸乙酯(9mL)稀释，浑浊的悬浮液用2×1mL的1N HCl洗涤。真空干燥有机萃取物，获得的残留物采用质谱反相HPLC纯化，采用30-90％乙腈/水(含有0.05％TFA作为改性剂)洗脱。采用SPE聚合物负载的短柱和MeOH(2mL)流动溶剂(产品SPE PLHCO3 MP part noPL3540-C603)，将获得的产物冷真空浓缩并游离(free based)。将所有获得的甲醇流出液浓缩，获得为白色粉末的目标化合物。
Figure BDA00003651790101281
实施例5
将前面所述的实施例1-1B，2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101282
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(20mg，0.033mmol)悬浮于二氯甲烷(0.6mL)，冷却至0℃，采用N，N-二异丙基乙胺(约10uL，0.07mmol)和草酰氯(10uL，0.10mmol)处理。20分钟后，将反应物真空浓缩至微红色残留物，将其悬浮于THF(0.5mL)，然后采用10N氢氧化铵处理。搅拌1小时后，反应物用乙酸乙酯(1mL)稀释，用水洗涤(2×0.5mL)。将获得的有机萃取物浓缩至干，再用MeOH(2mL)稀释，采用质谱反相HPLC直接纯化，采用30-90％乙腈/水(含有0.05％TFA作为改性剂)洗脱。采用SPE聚合物负载的短柱和MeOH(2mL)流动溶剂(产品SPE PLHCO3 MP part no PL3540-C603)，将获得的产物冷真空浓缩并游离。将所有获得的甲醇流出液浓缩，获得为白色粉末的目标化合物，14mg(70％)。MS m/z 603.1(M+1)。
实施例5-2和5-3根据下面类似方法制备。
Figure BDA00003651790101291
Figure BDA00003651790101301
实施例6
中间体4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异
Figure BDA00003651790101302
唑、4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101303
唑或4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)异唑根据前面中间体1所述方法制备。然后，根据前面所述实施例1或2的制备方法，自相应的胺中间体和相应的苯并噻唑制备下列化合物。
Figure BDA00003651790101305
Figure BDA00003651790101311
Figure BDA00003651790101331
实施例7
Figure BDA00003651790101332
3-((5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)环己基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯(7-I)。将N-Boc-去甲托品醇(579mg，2.55mmol)和18-冠醚-6(808mg，3.06mmol)的THF(8.5mL)溶液采用叔丁醇钾(343mg，3.06mmol)处理，搅拌10分钟。加入4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)环己基)异
Figure BDA00003651790101342
唑(784mg，2.55mmol)的THF溶液。将获得的混合物于室温下搅拌2小时，然后倾入水中，用EtOAc萃取。收集有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并经色谱纯化(SiO2，线性梯度洗脱，0-60％EtOAc的己烷溶液)，获得目标化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.28(m，2H)，4.19(m，1H)，4.11(m，1H)，3.66(dd，J＝4.8，4.7Hz，1H)，3.47(dd，J＝7.6，3.7Hz，1H)，2.42(m，1H)，2.19(ddd，J＝25.2，12.5，3.4Hz，1H)，2.00-1.77(m，13H)，1.69(m，1H)，1.52(m，1H)，1.46(s，9H)，1.35(m，1H)，1.12(m，2H)，1.03(m，2H)4；MS m/z 443.2(M-tBu+1)。
2-(3-((5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)环己基)异
Figure BDA00003651790101343
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(7A)。将3-((5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)环己基)异
Figure BDA00003651790101344
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯(67mg，0.13mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液采用TFA(500μL)处理，于室温下搅拌1hr。将反应物真空浓缩，然后用NMP(1mL)稀释，然后用Hunig氏碱(110μL，0.67mmol)处理，随后用2-氯代苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(33mg，0.13mmol)处理。于120℃加热过夜后，将反应物倾入水中，用EtOAc萃取。收集有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗品残留物经色谱纯化(SiO2，线性梯度洗脱，0-60％，EtOAc的己烷溶液)，获得目标化合物。
2-(3-((5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)环己基)异
Figure BDA00003651790101345
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(7B)。将2-(3-((5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)环己基)异
Figure BDA00003651790101346
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(16mg，0.03mmol)的乙醇(1mL)溶液采用氢氧化钾(4.5mg，0.08mmol)处理，加热至60℃2小时。将反应物冷却至室温，真空浓缩，然后采用10％柠檬酸(aq.)处理，用EtOAc萃取。收集有机相并浓缩。粗品产物通过MS-反相色谱HPLC纯化。
Figure BDA00003651790101351
实施例8
根据实施例7所述制备方法，下列化合物制备自3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)环己基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯、3-((5-环丙基-3-(4，4-二甲基环己基)异
Figure BDA00003651790101353
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯或3-((3-环己基-5-环丙基异
Figure BDA00003651790101354
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯和相应的苯并噻唑、嘧啶基和吡嗪衍生物。
Figure BDA00003651790101361
Figure BDA00003651790101371
实施例9
根据实施例7所述制备方法，下列实施例制备自中间体83-((3-环己基-5-环丙基异
Figure BDA00003651790101372
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯和相应的苯并噻唑。
Figure BDA00003651790101373
Figure BDA00003651790101381
实施例10
Figure BDA00003651790101382
3-((5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异
Figure BDA00003651790101383
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯。将N-Boc-去甲托品醇(80mg，0.35mmol)和18-冠醚-6(125mg，0.5mmol)的THF(2.5mL)溶液冷却至0℃，采用叔丁醇钾(59mg，0.53mmol)处理，搅拌10min。加入4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异唑(80mg，0.29mmol)的THF(0.5mL)溶液，将获得的混合物于室温下搅拌2h，然后倾入水中，用EtOAc萃取。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3-((5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异
Figure BDA00003651790101385
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯。MS m/z 409.1(M-56+1)。
根据实施例7所述制备方法，2-(3-((5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异
Figure BDA00003651790101391
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(10A)制备自3-((5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异
Figure BDA00003651790101392
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯和2-氯代苯并噻唑-6-甲酸乙酯。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用己烷-EtOAc 20％等度洗脱，得到目标化合物。
2-(3-((5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异
Figure BDA00003651790101393
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(10B)。将2-(3-((5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异
Figure BDA00003651790101394
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(0.03g，0.05mmol)在THF∶MeOH∶H2O＝3∶2∶1溶液(0.6mL)中的悬浮液于室温下采用6N LiOH(0.05mL)处理14h。真空除去挥发物，残留物用水稀释(1mL)，加入6N HCl调节pH至2。过滤收集固体并真空干燥，获得2-(3-((5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异
Figure BDA00003651790101395
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸，为盐酸盐。
Figure BDA00003651790101396
实施例11
根据实施例7所述制备方法，下列化合物制备自4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)环丙基)异唑(rac-9)和相应的苯并噻唑。
实施例12
根据实施例7所述类似的制备方法，下列化合物制备自4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-(2-甲基环丙基)异
Figure BDA00003651790101403
唑或4-(氯代甲基)-5-环丙基-3-(环丙基)异
Figure BDA00003651790101404
唑和相应的苯并噻唑。
Figure BDA00003651790101405
Figure BDA00003651790101411
实施例13
根据7-I(实施例7)所述相同的制备方法，制备3-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)异
Figure BDA00003651790101413
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯(I-10)，其无需纯化可以直接用于下一步骤。MS m/z 401.0(M-56+1)。
采用实施例7中7A所述相同的制备方法，制备2-(3-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)异
Figure BDA00003651790101414
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(13-1A)。粗品通过柱硅胶色谱纯化，采用己烷-EtOAc 20％等度洗脱。
采用实施例7所述相同方法，将2-(3-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(13-1B)水解。粗品残留物用水(1mL)稀释，加入6N HCl直到pH＝6。形成的固体通过过滤收集，获得白色粉末。
实施例13-2A和13-3A及其相应的酸13-2B和13-3B根据同样的方法制备，采用3-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)异
Figure BDA00003651790101421
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯(I-10)和相应的苯并噻唑的反应。
Figure BDA00003651790101431
实施例14
根据实施例13所述类似制备方法，下列实施例制备自3-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)异
Figure BDA00003651790101432
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯(I-15)和相应的苯并噻唑、吡啶基或嘧啶基衍生物。
Figure BDA00003651790101433
Figure BDA00003651790101441
实施例15
Figure BDA00003651790101442
2-(2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺基)乙酸甲酯(15-1A)。将2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101444
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(34mg，0.06mmol)与甘氨酸甲酯盐酸盐(8mg，0.06mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(25mg，0.065mmol)、二异丙基乙基乙酸酯(0.05ml)和二氯甲烷(2mL)混合。将混合物搅拌1小时，然后真空除去溶剂。将残留物悬浮于乙酸乙酯(15mL)，用碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤。合并有机相，干燥(MgSO4)，然后真空蒸发。产物经快速硅胶色谱纯化，采用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，其直接用于下一步骤。
2-(2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101445
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺基)乙酸(15-1B)。将2-(2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101451
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺基)乙酸甲酯加至4N LiOH的水(2mL)和二氧六环(2ml)溶液中并搅拌2小时。真空除去溶剂，混合物用5％柠檬酸(10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×8mL)。合并有机相并干燥(MgSO4)，然后真空蒸发。产物经快速硅胶色谱纯化，采用甲醇/二氯甲烷0-40％梯度洗脱，获得目标化合物，为白色固体。
Figure BDA00003651790101452
Figure BDA00003651790101461
实施例16
Figure BDA00003651790101462
2-(2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101463
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺基)乙磺酸(16-1)。按下列顺序向可再次密封的和耐压的容器中加入下列物质：酸，2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101464
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(58.3mg，0.1mmol)、四氢呋喃(1.0mL)、N-甲基吗啉(约0.1mL，0.7mmol)。将悬浮液于室温下搅拌数分钟直到起始酸完全溶解。随后加入2-氯代-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(27mg，0.15mmol)，将获得的溶液于50℃搅拌20分钟直到形成细微的白色沉淀。将该沉淀物机械振摇以保证所有的物质充分混合。随后加入牛磺酸(50mg，0.40mmol)的二甲基乙酰胺(4mL)悬浮液。将获得的悬浮液在容器中密封，加热至80℃2小时。然后将混合物冷却至室温。混合物采用乙酸乙酯20mL稀释，用水洗涤(2×3mL)。将有机相真空干燥至残留物，将获得的残留物用3mL的MeOH稀释，液体采用MS-反相HPLC直接纯化，采用20-70％乙腈/水(含有作为改性剂的乙酸铵(0.05％))洗脱。将获得的产物在冷真空下浓缩，获得目标化合物，为白色粉末。
实施例16-2和16-3根据同样的方法制备。
Figure BDA00003651790101471
实施例17
Figure BDA00003651790101481
2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101482
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(17A)。将胺，4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)-异
Figure BDA00003651790101483
唑(125mg，0.31mmol)、二甲基乙酰胺(1.5mL)、6-氯代-4-甲基烟酸甲酯(157mg，0.93mmol)和碳酸铯(303mg，0.93mmol)按顺序混合，加热至60℃2小时。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。将有机相干燥(MgSO4)，然后真空蒸发。产物经快速硅胶色谱纯化，采用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，获得为澄清油状物的目标化合物。
2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101484
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸(17B)。将前面的酯，2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101485
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)，加入氢氧化钾水溶液(1N水溶液，2mL，2.0mmoles)。将混合物加热至60℃2小时，然后真空除去溶剂。混合物用5％柠檬酸的水(8mL)溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取(2×8mL)。将有机相干燥(MgSO4)，然后真空蒸发。产物采用硅胶快速色谱纯化，采用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，获得目标化合物，为白色固体。
Figure BDA00003651790101491
实施例18
Figure BDA00003651790101501
5-溴-6-((1S，3R)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101502
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸甲酯(18-1)。将胺，4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101503
唑(83mg，0.20mmol)、N，N-二甲基乙酰胺(0.6mL)、5-溴-6-氯代烟酸甲酯(75mg，0.3mmol)和碳酸铯(108mg，0.33mmol)按顺序混合，加热至60℃约3小时。混合物用乙酸乙酯20mL稀释，用水洗涤(2×3mL)。将有机相真空干燥至残留物，经快速硅胶色谱纯化，采用0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，获得目标化合物，为澄清的稠密油状物。MS m/z 622.2/624(M+1，Br79/Br81同位素谱)。
5-环丙基-6-((1S，3R)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸甲酯(18-2A)。将上述酯，5-溴-6-((1S，3R)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101512
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸甲酯(80mg，0.13mmoles)加至8mL的微波容器中，在Ar的正压下，溶于无水四氢呋喃(0.5mL)中，采用Pd(PPh3)4(45mg，0.039mmol，Strem Cat.No 46-2150.Lot code A2890118)处理。然后将获得的浆状物采用环丙基溴化锌溶液(THF，0.5M，4mL，2mmoles，RiekeOrganozinc Reagents of Lincoln NE，Cat no 2259 lot JEB10-17)处理。将获得的浆状物用Ar脱气(流速约1cc，充入时间1min)。然后将反应物置于微波条件下(35分钟在CEM Discover Instrument系统中，最大功能10W，搅拌)。微波照射结束后，将反应物冷却，浓缩至干，再悬浮于乙酸乙酯(4mL)，上样在正相硅胶色谱上，采用10-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得目标化合物，为澄清的粘性油状物。
5-环丙基-6-((1S，3R)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101513
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸(18-2B)。将上述酯，5-环丙基-6-((1S，3R)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101514
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸甲酯(60mg，0.103mmoles)溶于四氢呋喃(0.5mL)和甲醇(0.5mL)，加入氢氧化钾水溶液(6N水溶液，0.5mL，3.0mmoles)。将混合物加热至70℃ 2小时，然后冷却至室温。采用AcOH(0.5mL，6M)将溶液的pH调节至pH＝6。混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，萃取，用水洗涤(3×1mL)。将有机相干燥(MgSO4)，然后真空蒸发。将乙酸乙酯母液浓缩获得结晶产物，用备用的冰冷的乙酸乙酯/己烷(1∶1)(0.5mL)洗涤，将白色固体干燥，获得目标化合物。
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790101521
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸(18-3B)和6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure BDA00003651790101522
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸(18-6B)根据实施例18-3A和18-6B制备，采用4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101523
唑(I-1)或4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异
Figure BDA00003651790101524
唑和相应的吡啶基衍生物的反应。
实施例18-4A和18-5A及其相应的酸18-4B和18-6B根据下列相同的方法制备，采用4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101525
唑(I-1)和相应的嘧啶基或吡嗪基衍生物的反应。
Figure BDA00003651790101526
实施例18-7A和18-8A及其相应的酸18-7B和18-8B根据同样的方法制备，采用4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异唑(I-1)或4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异
Figure BDA00003651790101528
唑和相应的嘧啶基衍生物的反应。
Figure BDA00003651790101529
Figure BDA00003651790101541
Figure BDA00003651790101561
实施例19
根据实施例18所述制备方法，下列实施例制备自4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101562
唑(I-1)和相应的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基衍生物。
Figure BDA00003651790101571
Figure BDA00003651790101591
实施例20
2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101593
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)异烟酸甲酯(20A)。将胺4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异
Figure BDA00003651790101594
唑(40mg，0.102mmol)加至10mL可再次密封的耐压容器中，加入0.6mL的无水THF，温和加热使得该油状物完全溶解(40℃，5分钟)。将溶液冷却至室温后，溶液采用75mg的60％w/w NaH-矿物油(有效量45mg，1.9mmol)处理。观察到颜色变为黄色，溶液剧烈起泡。1min后，加入另一份0.4mL的无水THF。将溶液加热至50℃3分钟，此时，按顺序加入2-氯代异烟酸甲酯(60mg，0.35mmoles)和CsF(51mg，0.33mmol)。将反应物保持通风4分钟直到几乎不再起泡。将反应物密封，加热至80℃，快速搅拌获得的稠密浆状物。3hrs后，将反应物冷却至室温并通风。获得的浆状物用3mL的MeOH稀释，液体采用C-18负载的反相色谱纯化，采用配备质谱触发收集装置(mass trigger collectiondevice)的设备，用TFA改性(0.05％)的30-90％乙腈/水洗脱。采用SPE聚合物负载的短柱和MeOH(5mL)流动溶剂(产品SPE PLHCO3 MP part noPL3540-C603)，将获得的产物真空浓缩并游离。将所有获得的甲醇流出液浓缩，获得游离的中间体酯，为粘性油状物。
2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异
Figure BDA00003651790101601
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)异烟酸(20B)。将上述酯2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101602
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)异烟酸甲酯(10.5mg，0.02mmol)溶于无水吡啶(2mL)，采用LiI(65mg，0.5mmoles)处理。将悬浮液于室温下搅拌10min，加热至115℃ 14小时。将反应物冷却，采用0.3mL的AcOH处理，用水稀释(1mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将获得的有机萃取物浓缩至干，用MeOH(2mL)再次稀释，采用MS-反相色谱直接纯化，采用用乙酸铵(0.05％)改性的30-90％乙腈/水梯度洗脱。所有的产物组份真空浓缩，获得为白色固体的目标羧酸产物。
Figure BDA00003651790101603
Figure BDA00003651790101611
实施例21
根据实施例18所述制备方法，下列实施例制备自4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异唑和相应的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基衍生物。
Figure BDA00003651790101621
Figure BDA00003651790101631
实施例22
根据实施例18所述制备方法，下列实施例制备自4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101632
唑或4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)和相应的吡啶基、嘧啶基或吡嗪基衍生物。
Figure BDA00003651790101633
Figure BDA00003651790101651
Figure BDA00003651790101661
Figure BDA00003651790101681
Figure BDA00003651790101691
Figure BDA00003651790101711
实施例23
Figure BDA00003651790101712
4-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101713
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苯甲酸甲酯(23A)。将胺4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101714
唑(41.5mg，0.102mmol)、二甲基乙酰胺(0.6mL)、3，4-二氟苯甲酸甲酯(510mg，3.0mmol)和碳酸铯(108mg，0.33mmol)按顺序混合，加热至100℃约20分钟，然后于120℃约1小时。混合物用乙酸乙酯20mL稀释，用水洗涤(2×3mL)。将有机相真空干燥至残留物，获得的残留物用3mL的MeOH稀释，液体采用MS-反相HPLC直接纯化，采用用TFA(0.05％)改性的30-90％乙腈/水洗脱。采用SPE聚合物负载的短柱和MeOH(5mL)流动溶剂(产品SPE PLHCO3MP part no PL3540-C603)，将获得的产物真空浓缩并游离。将所有获得的甲醇流出液浓缩，获得游离的中间体酯，为粘稠的油状物。
4-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苯甲酸(23B)。将上述酯4-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101716
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苯甲酸甲酯(24mg，0.043mmoles)溶于四氢呋喃(0.5mL)和甲醇(0.5mL)，加至氢氧化钾水溶液(6N水溶液，0.5mL，3.0mmoles)。将混合物加热至70℃2小时，然后冷却至室温。采用HCl水溶液(0.5mL，6N)将溶液的pH调节至6。混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，萃取并用水洗涤(3×1mL)。将有机相干燥(MgSO4)，然后真空蒸发。将乙酸乙酯母液浓缩结晶获得产物，将其采用备用的冰冷乙酸乙酯(0.5mL)洗涤，将白色固体干燥，获得目标化合物。
Figure BDA00003651790101721
实施例24
根据实施例23所述制备方法，下列实施例制备自4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101722
唑(I-1)和相应的氟化的苯甲酸甲酯。
Figure BDA00003651790101723
Figure BDA00003651790101731
实施例25
根据实施例23所述制备方法，下列实施例制备自4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101732
唑、4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异唑、4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)异唑和相应的氟化的苯甲酸甲酯。
Figure BDA00003651790101735
Figure BDA00003651790101741
Figure BDA00003651790101751
Figure BDA00003651790101761
实施例26
Figure BDA00003651790101762
根据实施例23所述制备方法，4-(3-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101763
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苄腈(26-A)制备自4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101764
唑和3，4-二氟苄腈。
5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-(((8-(2-氟-4-(2H-四唑-5-基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)氧基)甲基)异
Figure BDA00003651790101765
唑(26-B)。将4-(3-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101766
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苄腈(70mg，0.14mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(2ml)，加入叠氮化钠(91mg，10eq，1.40mmol)和氯化铵(75mg，10eq，1.40mmol)，将混合物于120℃搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释(30mL)，用盐水洗涤(2×20mL)。分离合并的有机相，干燥(MgSO4)，真空蒸发。产物经MS-反相HPLC纯化，获得白色固体。
实施例27
根据前面实施例5所述制备方法，实施例27制备自实施例25-6B。
实施例28
Figure BDA00003651790101773
6-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101774
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯(28-1A)。向微波瓶中加入6-溴苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯(WO 07056582，85mg，0.31mmol)、碳酸铯(220mg，0.68mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(13mg，0.014mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(XPhos)(14mg，0.028mmol)和脱气的二甲苯(1.5mL)。将混合物脱气10分钟，然后加入4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101781
唑(I-1H)(115mg，0.28mmol)的二甲苯(1mL)溶液。将反应烧瓶排空，再充入氩气三次，然后于120℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过CELITE
Figure BDA00003651790101782
垫过滤，滤液浓缩，硅胶色谱纯化，采用20-80％的EtOAc的己烷溶液线性梯度洗脱，获得为黄色固体的目标酯。MS m/z 600.2(M+1)，622.2.(M+23)。
6-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101783
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酸(28-1B)。将6-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101784
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯(37mg，0.062mg)在3∶2∶1 THF-MeOH-H2O溶液(1mL)中采用6N LiOH溶液(85μL，0.49mmol)于室温下处理12小时。然后，真空除去有机相，残留物用水稀释(1mL.)，在冰中冷却。滴加3N NaOH直到pH 7。分离的固体通过过滤收集，用水洗涤，真空干燥，获得6-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790101785
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酸，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.57-7.52(m，2H)，7.18(bs，1H)，6.90(d，J＝9.2Hz，1H)，4.31(s，2H)，4.18(bs，2H)，3.42(m，1H)，1.88-1.84(m，2H)，1.80(1.78(m，4H)，1.53-1.49(m，2H)，1.15-1.03(m，5H)。MS m/z 586.2(M+1)。
根据实施例28-1所述方法，实施例28-2至实施例28-26自相应的去甲托品醇中间体制备。
Figure BDA00003651790101786
Figure BDA00003651790101791
Figure BDA00003651790101801
Figure BDA00003651790101821
Figure BDA00003651790101831
Figure BDA00003651790101841
实施例29
根据实施例1所述类似方法，下列实施例制备自相应的氮杂双环[3.2.1]辛烷中间体和相应的苯并噻唑衍生物。
Figure BDA00003651790101861
实施例30
根据前面实施例1、实施例2或实施例18所述方法，下列化合物制备自相应的去甲托品醇中间体。
Figure BDA00003651790101862
Figure BDA00003651790101881
Figure BDA00003651790101891
Figure BDA00003651790101901
Figure BDA00003651790101911
Figure BDA00003651790101921
Figure BDA00003651790101931
Figure BDA00003651790101941
Figure BDA00003651790101951
Figure BDA00003651790101961
Figure BDA00003651790101981
Figure BDA00003651790102011
Figure BDA00003651790102021
Figure BDA00003651790102031
Figure BDA00003651790102041
Figure BDA00003651790102051
Figure BDA00003651790102061
Figure BDA00003651790102081
实施例31
Figure BDA00003651790102082
6-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790102083
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(31-1a)。向得自商业的6-氯代咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(Il Farmaco，1997，52，4，213)(66mg，0.255mmol)的NMP(2.5mL)溶液中加入4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790102084
唑(I-1)(120mg，0.29mmol)和氟化钾(51mg，0.88mmol)。将混合物在微波照射下于200℃加热30分钟。将混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取二次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物采用MS-反相PHLC纯化，采用含有0.05％TFA作为改性剂的40-60％乙腈/水洗脱，获得6-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790102085
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯，为TFA盐。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.67(d，J＝10.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.6和2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.6和0.8Hz，1H)，7.40-7.37(m，2H)，6.72(d，J＝10.0Hz，1H)，4.43(q，J＝7.2Hz，4H)，4.32(bs，2H)，4.28(bs，2H)，3.48(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，2.05-1.86(m，6H)，1.69(bs，1H)，1.65(bs，1H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25-1.20(m，2H)，1.13-1.08(m，2H)。MS m/z 598.2(M+1)。
根据实施例1B所述类似方法，6-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790102091
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸(31-1B)制备自6-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790102092
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸乙酯(31-A)。MS m/z570.1(M+1)。
根据实施例31-1所述方法，实施例31-2至31-制备自相应的去甲托品醇中间体。
Figure BDA00003651790102093
Figure BDA00003651790102101
实施例32
Figure BDA00003651790102102
7-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(32-1A)。向可密封的容器中加入7-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(67mg，0.25mmol)、4-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure BDA00003651790102112
唑(I-1H)碳酸铯(122mg，0.38mmol)、1，4-二氧六环(2mL)。将混合物脱气(充入氩气，10min)，然后加入(二亚苄基丙酮)二钯(0)(11mg，0.012mmol)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(14mg，0.025mmol)。将反应烧瓶排空，再连续三次充入氩气，然后加热至120℃12小时。将反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯(8mL)稀释，通过celite垫过滤，滤液用水洗涤(7mL)，用硫酸镁干燥，浓缩，硅胶色谱纯化，采用线性梯度洗脱(0-100％，EtOAc的己烷溶液)，获得为蜡状固体的目标产物。
7-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(32-1)。将乙酯(32-A)溶于THF(1mL)、EtOH(1mL)，采用KOH溶液(1N，0.6mL，0.6mmoles)处理，加热至65℃ 1小时，随后冷却至室温，采用HCl(1N，0.6mL，0.6mmol)将PH调节至PH 5。此时，将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×5mL)，有机萃取物经硫酸镁干燥，真空浓缩，残留物经反相色谱纯化，采用含有TFA改性剂(0.5％)的乙腈和水洗脱，获得目标固体，为其TFA-盐。
根据32-1所述方法，实施例32-2制备自相应的去甲托品醇中间体。
Figure BDA00003651790102121
实施例33
根据Kittelmann，M.等在Adv.Synth.Catal.2003，345，825-829中所述方法制备下列实施例。
Figure BDA00003651790102122
Figure BDA00003651790102131
试验描述
人类GST-FXR LBD共激活剂相互作用试验。FXR HTRF试验为测定FXR与共激活剂蛋白(SRC1)之间相互作用的生化试验。与共激活剂蛋白之间的配体诱导的相互作用是通过FXR的转录激活的关键步骤。因此，该试验可以用于测定化合物的FXR激动活性。
购买(Invitrogen)与谷胱甘肽S-转移酶(GST)纯化蛋白稠合的重组人法尼酯X受体(FXR)配体结合域(GST-FXR LBD)(氨基酸193-472)。通过荧光共振能量转移(FRET)监测GST-FXR LBD与衍生自类固醇受体共激活剂-1(SRC-1)的肽之间的配体依赖性相互作用。将GST-FXR LBD与生物素标记的SRC-1肽(序列：Biotin-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEG-SPS-CONH2，American Peptide)在试验缓冲液(50mM Tris HCl，pH 7.4，50mM NaCl，1mM TCEP和0.2％牛血清白蛋白)中混合，涂布于384黑色Proxi板(Greiner Bio-One)。将实验化合物(DMSO溶液)和检测试剂(抗-GST-Cryptate标记的抗体和链霉亲和素-XL665缀合物；CisBio)加至含有50mM KF的试验缓冲液中。将板于室温下在黑暗中温育2.5小时，然后采用Envision(PerkinElmer)于665nm和590nm读板。HTRF试验结果自665nm/590nm的比例(比例＝(A665nm/A590nm)×104)计算，表示为ΔF％＝(样品比例-阴性对照比例)/阴性对照比例×100。
每次试验均进行阴性对照(不含链霉亲和素-XL665)，代表背景荧光性。在每次实验中均包括作为阳性对照的参比FXR激动剂GW4064。将每个实验化合物的效能与GW4064进行对比。每个浓度的实验化合物的相对活性表示为：响应％＝(R样品-RDMSO)/(R阳性对照-RDMSO)，其中R样品为每个实验化合物的HTRF响应(表示为ΔF％)，R阳性对照为饱和浓度的GW4064的最大响应，RDMSO为DMSO对照的响应。EC50值根据GraphPad Prism(GraphPad软件)采用非线性回归曲线拟合(log(激动剂)与响应-变量斜率(四参数))。
表1总结了本发明化合物在人GST-FXR LBD共激动剂相互作用试验中的EC50值。
Figure BDA00003651790102141
Figure BDA00003651790102151
Figure BDA00003651790102161
Figure BDA00003651790102171
应当理解，本文中所述实施例和实施方案仅用于说明的目的，根据本申请公开的内容，本领域技术人员可以对进行其各种修改或变化，这些修改或变化均应当包含在本申请的精神和范围内并包括在权利要求的范围内。本文中引用的所有的出版物、专利和专利申请以其所有目的引入本文作为参考。

Claims (21)

1.式I化合物或其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物：
Figure FDA00003651790000011
其中：
Z为亚苯基、C5-7亚环烷基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元单环或双环杂芳基；它们每一个任选被1-2个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或环丙基的R6基团取代；
R1为苯基、吡啶基、双环[3.1.0]己基、螺[2.3]己基、双环[3.1.1]庚基、螺[2.5]辛基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.1.0]己-6-基、螺[2.3]己-5-基、双环[3.1.1]庚-3-基、螺[2.5]辛-4-基、双环[4.1.0]庚-3-基、环己基或环戊基，它们每一个任选被1-3个R1a取代；或者R1为任选被1-2个R1a或苯基取代的环丙基；
R1a为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或环丙基；
R2为C1-3烷基、卤代C1-3烷基或任选被C1-3烷基或卤代C1-3烷基取代的环丙基；
R3为-X-CO2R4、羟基C1-6烷基、CONR4R5、CONR(CR2)1-4CO2R4、CONR(CR2)1-4SO3R5或四唑基；其中X为键、C1-2亚烷基或环丙基；并且
R、R4和R5独立为氢或C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R2为环丙基。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中Z为亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚噻唑基、苯并噻唑基、苯并[d]异噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、喹啉基、1H-吲哚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并[d]异
Figure FDA00003651790000021
唑基、喹唑啉基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基；它们每一个任选被1-2个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基或环丙基的R6基团取代。
4.权利要求1-2中任一项的化合物或其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA00003651790000022
并且
m为0-1.
5.权利要求1-2中任一项的化合物或其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA00003651790000023
Figure FDA00003651790000031
并且
m为0-1。
6.权利要求1-2中任一项的化合物或其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA00003651790000032
Figure FDA00003651790000041
其中：
X1和X2独立为N、CH或CR6；
X3为O或S；
R6可以与环的任何位置相连；并且
m为0-1。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1为被1-3个R1a取代的苯基；
R1a为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3为-X-CO2R4；X为键；R4为氢或C1-6烷基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R6为甲基、甲氧基、氟或三氟甲氧基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中所述化合物选自：
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000051
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000053
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000054
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000055
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000056
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000057
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000058
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure FDA00003651790000059
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900000510
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900000511
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异
Figure FDA000036517900000512
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900000513
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900000514
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000061
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000062
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000063
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000064
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-{2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000065
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}丙-2-醇；
2-{2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}丙-2-醇；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000067
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000068
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000069
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900000611
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900000612
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900000613
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900000614
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000071
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000072
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000073
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000074
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000075
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000076
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000077
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000078
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000079
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900000710
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900000711
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900000712
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900000713
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000081
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000082
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000083
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000084
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000086
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000087
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000088
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000089
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900000810
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-((反式)-2-(三氟甲基)环己基)异
Figure FDA000036517900000811
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure FDA000036517900000812
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1S，2S)-2-(三氟甲基)环己基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure FDA000036517900000814
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1S，2S)-2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure FDA00003651790000091
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure FDA00003651790000092
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1S，2S)-2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure FDA00003651790000093
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(4，4-二甲基环己基)-1，2-
Figure FDA00003651790000094
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(4，4-二甲基环己基)-1，2-
Figure FDA00003651790000095
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(4，4-二甲基环己基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(4，4-二甲基环己基)-1，2-
Figure FDA00003651790000097
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
5-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)环己基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-(3-((5-环丙基-3-((1S，2S)-2-(三氟甲基)环己基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure FDA000036517900000910
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1S，2S)-2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure FDA000036517900000911
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)环己基)异
Figure FDA000036517900000912
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-(3-((5-环丙基-3-((1S，2S)-2-(三氟甲基)环己基)异
Figure FDA000036517900000913
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure FDA000036517900000914
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1S，2S)-2-(三氟甲基)环己基]-1，2-
Figure FDA00003651790000101
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-(3-((3-环己基-5-环丙基异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-(3-((3-环己基-5-环丙基异
Figure FDA00003651790000103
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[3-[(3-环己基-5-环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000104
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(3-环己基-5-环丙基-1，2-唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-[(3-环己基-5-环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000106
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(3-环己基-5-环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000107
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-(2-苯基环丙基)异
Figure FDA00003651790000108
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-苯基环丙基]-1，2-
Figure FDA00003651790000109
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1S，2S)-2-苯基环丙基]-1，2-
Figure FDA000036517900001010
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)环丙基]-1，2-
Figure FDA000036517900001011
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1S，2S)-2-(三氟甲基)环丙基]-1，2-
Figure FDA000036517900001012
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-甲基环丙基]-1，2-
Figure FDA000036517900001013
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1S，2S)-2-甲基环丙基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-[(3，5-二环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000111
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(3，5-二环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000112
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-[(3，5-二环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000113
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(3，5-二环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000114
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)异
Figure FDA00003651790000115
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯；
2-[3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-6-基}-1，2-唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-6-基}-1，2-唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)异唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-6-基}-1，2-
Figure FDA00003651790000119
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-6-基}-1，2-
Figure FDA000036517900001110
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛-6-基)异
Figure FDA000036517900001111
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-6-基}-1，2-
Figure FDA000036517900001112
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-6-基}-1，2-
Figure FDA000036517900001113
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-6-基}-1，2-
Figure FDA000036517900001114
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-6-基}-1，2-
Figure FDA00003651790000121
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-({2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000122
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙酸；
2-({2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000123
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙酸；
2-({2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000124
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙酸；
2-({2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000125
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙酸；
2-({6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}甲酰胺基)乙酸；
2-({6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000127
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}甲酰胺基)乙酸；
2-({2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000128
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙酸；
2-({2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000129
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙酸；
2-({2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001210
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙-1-磺酸；
2-({2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙-1-磺酸；
2-({2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001212
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙-1-磺酸；
2-({2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001213
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙-1-磺酸；
2-({2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001214
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙-1-磺酸；
2-({2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-基}甲酰胺基)乙-1-磺酸；
2-({6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}甲酰胺基)乙-1-磺酸；
2-({6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000133
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}甲酰胺基)乙-1-磺酸；
5-溴-6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000134
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-溴-6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000135
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-环丙基-6-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure FDA00003651790000136
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸甲酯；
5-环丙基-6-((1S，3R)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure FDA00003651790000137
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸甲酯；
5-环丙基-6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000138
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
5-环丙基-6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000139
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001310
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001311
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001312
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001313
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001314
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000141
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000142
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000143
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000144
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000145
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000146
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000147
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000148
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000149
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001410
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001411
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001412
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001413
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001414
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000151
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异
Figure FDA00003651790000152
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000153
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000154
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-{6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000155
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}乙酸甲酯；
2-{6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}乙酸甲酯；
2-{6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000157
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}乙酸；
2-{6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000158
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}乙酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000159
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001510
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001511
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001512
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001513
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001514
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000161
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000165
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000167
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000169
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001610
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001611
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001612
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001613
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001614
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000171
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000173
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000174
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000175
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000176
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000177
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000178
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000179
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-4-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001710
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-4-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001711
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001712
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-4-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001713
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-4-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001714
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-4-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000181
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000182
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基吡啶-4-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000184
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000185
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000186
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000187
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000188
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000189
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001811
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001812
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001813
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001814
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000191
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000192
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000193
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000194
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000195
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000198
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000199
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001910
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001911
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001912
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001913
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900001914
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000201
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000202
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000204
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000205
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000206
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000207
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000209
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯；
4-氯代-6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002011
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
4-氯代-6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002012
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
4-氯代-6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
4-氯代-6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000211
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000212
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000213
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000214
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000215
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000216
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]哒嗪-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]哒嗪-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000219
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]哒嗪-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002110
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]哒嗪-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002112
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002113
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002114
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000221
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000222
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000223
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000224
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000226
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000227
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000228
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000229
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900002210
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900002211
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900002212
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸甲酯；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900002213
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900002214
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-5-甲酸；
5-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000231
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯；
5-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000233
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡嗪-2-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000236
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000237
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000238
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸；
5-环丙基-6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000239
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-环丙基-6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-环丙基-6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900002311
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
5-环丙基-6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900002312
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900002314
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000241
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-氯代-6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000243
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
2-氯代-6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
6-氯代-2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000245
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
6-氯代-2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸甲酯；
5-溴-6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000247
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
5-溴-6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000248
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000249
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002410
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002411
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002412
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002413
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002414
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000251
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000252
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000254
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000255
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000256
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000257
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000258
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000259
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002510
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900002513
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900002514
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000261
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯；
4-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸甲酯；
4-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000265
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000267
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000268
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000269
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸甲酯；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002611
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002612
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酸；
4-(3-((5-环丙基-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异
Figure FDA000036517900002613
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苄腈；
3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002614
唑-4-基}甲氧基)-8-[2-氟-4-(5H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-[2-氟-4-(5H-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酰胺；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000273
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氟苯甲酰胺；
6-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure FDA00003651790000274
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)苯并[d]异噻唑-3-甲酸甲酯；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000275
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000276
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000277
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000278
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002710
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸；
7-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002711
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-3-甲酸；
7-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002712
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002713
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000281
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000282
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-甲酸；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000283
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]苯甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000284
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]苯甲酸；
1-{4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000285
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]苯基}环丙烷-1-甲酸；
1-{4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000286
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]苯基}环丙烷-1-甲酸；
5-[3-{[5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000287
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[3-{[3-(2-氯代苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000289
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-{[3-(2-氯代苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure FDA000036517900002810
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900002812
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002814
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000291
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000293
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯并噻吩-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000294
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯并噻吩-2-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000295
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000296
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯并呋喃-2-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯并呋喃-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000298
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000299
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002910
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸；
8-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002911
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-3-甲酸；
8-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002913
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并
Figure FDA000036517900002914
唑-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900002915
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并
Figure FDA000036517900002916
唑-3-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000301
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000302
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000303
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯并呋喃-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯并呋喃-2-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000305
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000307
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000308
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000309
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-氟-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-氟-1，2-苯并噻唑-3-甲酸；
7-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900003011
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸；
7-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900003013
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900003014
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸；
2-[3-({3-[双环[3.1.0]己-6-基]-5-环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000311
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({3-[(1R，5S)-双环[3.1.0]己-6-基]-5-环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000312
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[1-甲基双环[3.1.0]己-6-基]-1，2-
Figure FDA00003651790000313
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1R，5R，6S)-1-甲基双环[3.1.0]己-6-基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-[(3-环戊基-5-环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000315
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(3-环戊基-5-环丙基-1，2-唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-[(5-环丙基-3-{螺[2.3]己-5-基}-1，2-唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(5-环丙基-3-{螺[2.3]己-5-基}-1，2-
Figure FDA00003651790000318
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]-1，2-
Figure FDA00003651790000319
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[(1R，2S，3S，5S)-2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-基]-1，2-
Figure FDA000036517900003110
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-4-基}-1，2-
Figure FDA000036517900003111
唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛-4-基}-1，2-唑-4-基)甲氧基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({3-[双环[4.1.0]庚-3-基]-5-环丙基-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({3-[(1S，3S，6S)-双环[4.1.0]庚-3-基]-5-环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000321
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000322
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000323
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000324
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000325
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000326
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000327
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000328
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000329
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003210
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003211
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(4-氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003212
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(4-氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003213
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(4-氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003214
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(4-氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000332
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000333
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000334
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000335
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000336
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000337
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000339
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003310
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003312
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003313
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003314
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000341
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000342
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000343
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000344
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000345
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[3-{[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000346
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000347
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000348
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000349
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure FDA000036517900003411
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[3-{[3-(2-氯代苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure FDA000036517900003412
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[3-(2-氯代苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure FDA000036517900003413
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[3-(2-氯代苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure FDA000036517900003414
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[3-(2-氯代苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000351
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[3-(2-氯代苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000352
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[3-(2-氯代苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000353
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000354
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000355
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000356
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-环丙基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000357
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000358
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000359
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-5-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003510
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003511
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900003512
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900003513
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-2-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900003514
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000361
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000364
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000365
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000366
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000367
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000368
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000369
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003610
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003611
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003612
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(4-氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003614
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(4-氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000371
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000372
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000373
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000374
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000376
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000377
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
4-溴-2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
4-溴-2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯；
4-溴-2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900003710
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
4-溴-2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900003711
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-环丙基-2-[3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900003712
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-环丙基-2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900003713
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-环丙基-2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900003714
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-环丙基-2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000381
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-环丙基-2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000382
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-环丙基-2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]嘧啶-4-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000384
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000385
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000386
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000387
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000388
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000389
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003810
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003811
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003812
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900003814
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000391
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000392
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(3-氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000393
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000394
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000395
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[3-{[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[3-(2-氯代-6-氟苯基)-5-环丙基-1，2-
Figure FDA00003651790000397
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-甲基吡啶-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000398
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000399
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900003910
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900003911
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-6-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900003912
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-5-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900003913
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹啉-5-甲酸；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900003914
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹唑啉-7-甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000401
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]喹唑啉-7-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000402
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000403
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲基吡啶-2-甲酸；
4-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000404
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-甲酸；
4-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000405
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000408
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000409
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900004010
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900004011
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900004012
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900004013
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900004014
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000411
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，3-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000412
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，3-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000413
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，3-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，3-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000415
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，3-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000416
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，3-二氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000417
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000419
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900004111
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-6-甲基嘧啶-4-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900004113
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯代苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900004114
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯代苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯代苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯代苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000423
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯代苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000424
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯代苯基)-1，2-
Figure FDA00003651790000425
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000428
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-噻唑-4-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000429
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-噻唑-4-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900004210
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-噻唑-5-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900004211
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-噻唑-5-甲酸；
2-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900004212
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-噻唑-5-甲酸；
2-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1，3-噻唑-5-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900004214
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000431
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸；
6-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000432
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000434
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000435
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000437
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)-1，2-唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸；
6-[3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900004310
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸；
6-[(1R，5S)-3-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1，2-
Figure FDA000036517900004311
唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-甲酸；
7-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸；
7-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900004313
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸；
5-[3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA000036517900004314
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸；
5-[(1R，5S)-3-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2-
Figure FDA00003651790000441
唑-4-基}甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸；
6-((2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异
Figure FDA00003651790000442
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羰基)氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；
(2S，3S，4S，5R，6S)-6-((2-((1R，3S，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异
Figure FDA00003651790000443
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羰基)氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；
6-((2-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure FDA00003651790000444
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羰基)氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；
(2S，3S，4S，5R，6S)-6-((2-((1R，3S，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure FDA00003651790000445
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羰基)氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；
6-((6-(3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure FDA00003651790000446
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酰基)氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；和
(2S，3S，4S，5R，6S)-6-((6-((1R，3S，5S)-3-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异
Figure FDA00003651790000447
唑-4-基)甲氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酰基)氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-甲酸；或者
其立体异构体、对映异构体、可药用盐或氨基酸缀合物。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中所述化合物为所述化合物的甘氨酸、牛磺酸或酰基葡萄糖苷酸缀合物。
12.药用组合物，该药用组合物含有治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物和可药用的载体。
13.组合产品，该组合产品包含治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物以及用于治疗下列疾病的第二种治疗药物：胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、胃肠外营养相关性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物引起的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精导致的肝硬化、囊性纤维化、胆道阻塞、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化症、糖尿病、糖尿病性肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸预防、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、代谢综合征、高胆固醇血症、肠道细菌过度生长或勃起功能障碍。
14.在患病患者中治疗由FXR介导的疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物或其药用组合物以及任选与之组合的第二种治疗药物。
15.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-11中任一项的化合物，用于治疗由FXR介导的疾病。
16.权利要求1-11中任一项的化合物或其药用组合物在制备用于在患者中治疗由FXR介导的疾病的药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中所述疾病为胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱导的胆汁淤积、药物诱导的胆汁淤积、妊娠性胆汁淤积、胃肠外营养相关性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物引起的胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精导致的肝硬化、囊性纤维化、胆道阻塞、胆石病、肝纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化症、糖尿病、糖尿病性肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸预防、静脉闭塞性疾病、门静脉高血压、代谢综合征、高胆固醇血症、肠道细菌过度生长或勃起功能障碍。
18.式II化合物或其可药用盐：
Figure FDA00003651790000451
其中R1和R2如权利要求1所定义。
19.权利要求18的化合物，其中R2为环丙基。
20.制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括使得式II化合物：
Figure FDA00003651790000461
与Y-Z-R3化合物反应；
其中Y为离去基团；并且
R1、R2、R3和Z如权利要求1所定义；
并且任选将其中取代基如权利要求1所定义的式I化合物转化为另一种如权利要求1所定义的式I化合物；并且
回收获得的游离形式或盐形式的式I化合物；并且任选将获得的游离形式的式I化合物转化为需要的盐形式，或者将获得的盐转化为游离形式。
21.权利要求20的方法，其中Y为氯或溴。
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