CN111655680B - 用于治疗代谢突变和纤维化病状及病症的激素受体调节剂 - Google Patents

用于治疗代谢突变和纤维化病状及病症的激素受体调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及可用于治疗自身免疫性病症、肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病、癌症及其中FXR起作用的其它疾病的FXR的激活剂，其具有式(I)：其中L1、A、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2和R3为本文所述。

Description

用于治疗代谢突变和纤维化病状及病症的激素受体调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年9月14日提交的第62/558,858号美国临时申请的优先权。上面引用的申请的全部内容特此以引用的方式并入本文。
发明领域
本发明涉及核激素受体-类法尼醇X受体(FXR)的调节剂，其可用于治疗与FXR蛋白及其靶基因相关的疾病或病症。具体地，本发明涉及调节FXR的化合物和组合物、治疗与FXR相关的疾病或病症的方法以及这些化合物的合成方法。
发明背景
FXR是配体激活的转录因子。在结合配体后，FXR或者作为单体与FXR响应元件(FXRE)处的DNA结合，或者与类视黄醇X受体(RXR)形成异二聚体，然后与FXRE结合，从而调控多种靶基因的转录。迄今已经确认了超过40种FXR靶基因，它们参与广泛的生理功能，包括胆汁酸体内平衡(即，BACS、BAAT、BSEP、FGF15/19等)、胆固醇和脂蛋白代谢(即，载脂蛋白C-I、II、IV，载脂蛋白E，MDR3，人补体C3，ApoA-1，肝脂酶，SREPB-1c)、葡萄糖代谢(即，PEPCK、GSK3、AKR1B7、GLUT4、G6P酶)以及异生代谢(即，GSTα3、GSTα4、GSTμ1、GSTμ3、SULT1A1、SULT1A2)。除了调控代谢相关基因外，最近的结果还确认FXR为细胞炎性和免疫响应的调控子。FXR的激活可通过负性调控核因子κB(NFκB)途径、从而减少NFκB及与此途径相关的许多促炎细胞因子的表达来提供抗炎作用(Matsubara,T.等人，“FXR signaling inthe enterohepatic system,”Mol.Cell Endocrinol.2013,368,17-29；Moschetta,A.,“Deciphering the nuclear bile acid receptor FXR paradigm,”Nucl.Recept.Signal.,2010,8,e005；Huang,W.等人，“FXR:a metabolic regulator andcell protector”,Cell Res.,2008,1087-1095)。
FXR在胆汁酸(BA)的合成、转运和代谢以及涉及BA的许多生理和病理生理状况中起着关键作用。在肝脏中，已显示FXR的激活导致短异二聚体伴侣(SHP)表达增加，这继而使肝受体同源物-1(LRH-1)失活，并抑制作为在由胆固醇生物合成初级胆汁酸的第一步中的限速酶的胆固醇7-α-羟化酶(CYP7A1)，从而减少胆汁酸的产生。也已显示FXR在肝脏中的激活下调转运蛋白如牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)和有机阴离子转运肽(OATP)，从而阻止胆汁酸向肝脏中的吸收。肝脏中的BA积累在与胆汁淤积相关的肝损伤中起着关键作用，合成配体对FXR的药理学激活可提供治疗干预。
也已显示FXR在各种肝脏和肠道疾病的炎症控制中起重要作用(Shaik,F.B.等人，“Role of farnesoid X receptor in inflammation and resolution”,Inflamm.Res.2015,64,9-20)。已显示FXR的激活遏制作为原型促炎信号传导途径的NFκB途径，并且抑制关键细胞因子如TNFα、IL-1β和IL-6的表达。在FXR敲除小鼠的结肠中，已经观察到促炎细胞因子(例如，TNFα、IL-1β、IFNγ)和促纤维化基因(即，胶原α1、TIMP-1和αSMA)的表达均增加，表明肠道免疫和组织重塑失调。已显示在TNBS诱导的鼠炎性肠病模型中用FXR激活剂激活FXR会抑制上述细胞因子，并提供针对炎症和纤维化的保护作用，其后提供防止发展成结肠炎的保护作用(Vavassori,P.,“The bile acid receptor FXR is amodulator of intestinal innate immunity,”J.Immunol.2009,183,6251-6261)。此外，在胆汁淤积性肝损伤(胆管结扎)的大鼠模型中用FXR激动剂治疗减少了NK细胞和INFγ表达，导致肠道炎症减少、细菌易位减少且肠道屏障功能总体改善(Verbeke,L.,“The FXRagonist obeticholic acid prevents gut barrier dysfunction andbacterialtranslocation in cholestatic rats,”Am.J.Pathol.2015,185,409-419)。
用小分子激活剂激活FXR有可能治疗一系列疾病，包括胆汁酸相关病症、代谢综合征、2型糖尿病、高脂血症、高甘油三酯血症、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、炎性自身免疫性疾病、克罗恩氏病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、肝癌和结肠癌及其它病症。然而，已知的FXR激活剂表现出有毒性、限制治疗的副作用及其它问题。由于这些原因，仍然需要开发新颖且有效的小分子FXR激活剂。
发明内容
在本发明的一方面提供了式I的化合物：
或其盐，
其中：
X1或X2之一是NRx或N+(O-)Rx，且另一者是CHRy或C(O)；
Y1、Y2、Y3和Y4独立地为C、CH或N，其中Y1和Y4中的一者被R3取代，且另一者被环A取代；
Rx是
Ry是H、烷基、环烷基或环烷基烷基，其中所述烷基、环烷基和环烷基烷基任选被卤素或烷氧基取代；
L1是-(CH2)m(C＝O)-或-(CH2)p-；
L2是键或–S(O)2-；
A是环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个R7取代；
B是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代；
R1和R2各自独立地为H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、环烷基或CN，其中所述环烷基任选被一个或多个R9取代；
或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2当与同一碳原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的螺环烷基环；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2当与同一原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的螺杂环烷基环；或者R1和R2当在相邻的原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环烷基环；或者R1和R2当在相邻的原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；或者R1和R2当在相邻的原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的芳基环；或者R1和R2当在相邻的原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂芳基环；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2当在不相邻的原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环烷基环；或者当环烷基或杂环烷基时，R1和R2当在不相邻的原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；
R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和-OH的取代基取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基或环烷基；
R4是COOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a、CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、-(CH2)n-CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nN(CO)R6d CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、CONR6b(CH2)nPO(OR6g)2、CONR6bSO2(CH2)nN+(R6f)3、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e、CN、-(CH2)n-NR6bC(O)R6c、-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6c、氧代、烷基、环烷基、-(CH2)n-环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-杂环烷基、杂芳基或-(CH2)n-杂芳基；其中所述烷基、环烷基、-(CH2)n-环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-杂环烷基、杂芳基和-(CH2)n-杂芳基任选被COOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a、CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、-(CH2)n-CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nN(CO)R6d CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e、CN、-(CH2)n-NR6bC(O)R6c或-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6c取代；
每个R5在每次出现时独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、CN、环烷基、螺杂环烷基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R6a是H、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR6bR6c、SO2NR6bR6c和-OH的取代基取代；
R6b和R6c各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
R6d是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、COOH、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、-O-CO-烷基、-O-CO环烷基、-O-CO-烷基-COOH、NR6bR6c、NR6fCO-烷基、NR6fCO-烷氧基、环烷基、杂环烷基和-OH的取代基取代；
R6e是-OH、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
R6f是烷基或卤代烷基；
R6g是H或任选被-O-CO-烷基取代的烷基；
每个R7在每次出现时独立地为OH、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或CN；
每个R8在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或–OH；
每个R9在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或–OH；
m是0、1或2；
n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；且
p是1或2。
本发明的另一方面涉及治疗其中FXR起作用的疾病或病症的方法。所述方法包括对需要治疗其中FXR起作用的疾病或病症的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及调节FXR的方法。所述方法涉及对有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及激活FXR的方法。所述方法包括对有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及治疗肝脏疾病的方法。所述方法包括对需要治疗肝脏疾病的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及治疗肠道疾病的方法。所述方法包括对需要治疗肠道疾病的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及治疗肾脏疾病的方法。所述方法包括对需要治疗肾脏疾病的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及治疗自身免疫性病症的方法。所述方法包括对需要治疗自身免疫性病症的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及治疗癌症的方法。所述方法包括对需要治疗癌症的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗与激活FXR相关的疾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗其中FXR起作用的疾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗肝脏疾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗肠道疾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗肾脏疾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗自身免疫性病症的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗癌症的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗与激活FXR相关的疾病。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗其中FXR起作用的疾病。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗肝脏疾病。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗肠道疾病。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗肾脏疾病。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗自身免疫性病症。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗癌症。
本发明进一步提供治疗与FXR的调节相关的疾病或病症(包括但不限于肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病、自身免疫性病症或癌症)的方法，包括对罹患至少一种所述疾病或病症的患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明提供在诸如肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病、自身免疫性病症和癌症的疾病的治疗中作为治疗剂的FXR的激活剂。本发明最终为医学界提供治疗与FXR的调节相关的疾病和病症的新颖药理学策略。
具体实施方式
本发明涉及能够调节FXR的活性的化合物和组合物。本发明的特征在于通过对有需要的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体来治疗、预防或减轻其中FXR起作用的疾病或病症的方法。本发明的方法可用于通过提高核受体FXR的活性来治疗多种FXR依赖性疾病和病症。FXR的激活或调节提供了治疗、预防或减轻疾病(包括但不限于肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病、自身免疫性病症和癌症)的新颖方法。
在本发明的第一方面描述了式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体，其中L1、A、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2和R3如本文所述。
在下面所附的描述中给出了本发明的细节。现在对说明性的方法和物质进行描述，但在本发明的实践或测试中可采用与本文所述类似或等同的方法和物质。根据说明书及权利要求可显而易见本发明的其它特征、目标和优点。在说明书和所附权利要求中，除上下文明确另有规定外，单数形式也包括复数。除另有定义外，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物均以全文引用的方式并入本文。
定义
冠词“一个(种)”在本文中用来指该冠词的一个或多于一个(例如，至少一个)语法对象。举例来说，“一个要素”表示一个要素或多于一个要素。
除另指出外，术语“和/或”在本文中用来表示“和”或者“或”。
术语“任选取代的”被理解为表示给定的化学部分(例如，烷基)可以(但不要求)键合其它取代基(例如，杂原子)。比如，任选被取代的烷基可以是完全饱和的烷基链(例如，纯烃)。或者，同样的任选取代的烷基可具有不同于氢的取代基。比如，其可在沿着链的任何点与卤素原子、羟基或本文所述的任何其它取代基结合。因此术语“任选取代的”表示给定的化学部分有可能含有其它官能团，但不一定具有任何进一步的官能团。用于任选取代所述基团的合适取代基包括但不限于卤素、氧代、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)2NH(C1-C6)烷基和S(O)2N((C1-C6)烷基)2。如本文所用的“任选取代的”还指下述含义的取代或未取代的。
如本文所用，术语“取代的”表示指定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中取代基可在一个或多个位置上与指定的基团或部分连接。例如，被环烷基取代的芳基可表示环烷基以键或通过与芳基稠合并共享两个或更多个共同原子而与芳基的一个原子连接。
如本文所用，术语“未取代的”表示指定的基团不带取代基。
除另有具体定义外，术语“芳基”是指具有1至3个芳族环的环状芳族烃基团，包括单环或双环基团，如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳族环(双环等)的情况下，芳基的芳族环可在单个点连接(例如，联苯基)或者是稠合的(例如，萘基)。芳基可任选在任何连接点被一个或多个取代基(例如，1至5个取代基)取代。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2NH(C1-C6)烷基和-S(O)2N((C1-C6)烷基)2。此外当含有两个稠环时，本文定义的芳基可与不饱和或部分饱和的环稠合，或者与完全饱和的环稠合。这些芳基的示例性环体系包括但不限于苯基、联苯基、萘基、非那烯基(phenalenyl)、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基等。
除另有具体定义外，“杂芳基”表示5至24个环原子的单价单环芳族基或者多环芳族基，含有一个或多个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是C。如本文所定义的杂芳基还表示双环杂芳族基团，其中杂原子选自N、O和S。芳族基任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生基团。此外当含有两个稠环时，本文定义的杂芳基可与含有选自N、O和S的杂原子的不饱和或部分饱和的环稠合；或者与含有选自N、O和S的杂原子的完全饱和的环稠合。这些杂芳基的示例性环体系包括吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并苯硫基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-1H--异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃、吲哚啉基、吲哚基和二氢苯并噁烷基。
卤素或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
单独或与其它基团(例如烷氧基、卤代烷基等)组合的“烷基”是指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和、不饱和(完全或部分)烃。(C1-C6)烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。在一实施方案中，“烷基”是完全饱和的。
“烷氧基”是指链中含有末端“O”的含1-12个碳原子的直链或支链饱和或不饱和(完全或部分)烃，例如-O(烷基)。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。在一实施方案中，“烷氧基”是完全饱和的。
“烷氧基烷氧基”是指如本文所定义的烷氧基，其被烷氧基取代，例如-O(烷基)-O-(烷基)。烷氧基烷氧基的实例包括但不限于甲氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、丙氧基甲氧基或乙氧基甲氧基。
“烯基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“烯基”在链中含有至少一个双键。烯基的双键与另一不饱和基团可以是不共轭的或共轭的。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可以是未取代的或取代的。如本文所定义的烯基可以是直链的或支链的。
“炔基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”在链中含有至少一个三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可以是未取代的或取代的。
“环烷基”或“碳环基”表示含有3-18个碳原子的单环或多环饱和或不饱和(完全或部分)非芳族碳环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基、降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛烷基或双环[2.2.2]辛烯基及其衍生基团。C3-C8环烷基是含有介于3个与8个之间的碳原子的环烷基。环烷基可以是稠合的(例如，十氢化萘)或桥接的(例如，降冰片烷)。在一实施方案中，“环烷基”是完全饱和的。
“杂环基”或“杂环烷基”是含有碳和取自氧、氮或硫的杂原子的单环或多环状环，且其中在环碳或杂原子之间没有共享的离域π电子(芳香性)。在一实施方案中，杂环烷基包含一个或两个4至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子或杂芳基。杂环烷基环结构可被一个或多个取代基取代。杂环基环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二噁啉基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、托品烷基、噁唑烷酮基和高托品烷基(homotropanyl)。在一实施方案中，“杂环”或“杂环烷基”是完全饱和的。
术语“羟烷基”表示如上所定义的烷基，其中烷基被一个或多个-OH基团取代。羟烷基的实例包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-和CH3-CH(OH)-。在一实施方案中，“羟烷基”是完全饱和的。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其被一个或多个卤素取代。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。在一实施方案中，“卤代烷基”是完全饱和的。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”是指如本文所定义的烷氧基，其被一个或多个卤素取代。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。在一实施方案中，“卤代烷氧基”是完全饱和的。
如本文所用的术语“氰基”表示具有通过三键与氮原子连接的碳原子的取代基，例如C≡N。
如本文所用的术语“氧代”是指“＝O”基团。
“螺环烷基”或“螺环基”表示两个环通过单个原子连接的碳源双环状环体系。环在大小和性质方面可以不同，或者在大小和性质方面相同。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可与另一个环碳环、杂环、芳环或杂芳环稠合。螺环中的一个或多个碳原子可以被杂原子(例如，O、N、S或P)取代。(C3-C12)螺环烷基是含有介于3个与12个之间的碳原子的螺环。一个或多个碳原子可以被杂原子取代。在一实施方案中，“螺环烷基”或“螺环基”是完全饱和的。
术语“螺杂环烷基”或“螺杂环基”被理解为表示其中至少一个环是杂环(例如，至少一个环是呋喃基、吗啉基或哌啶基)的螺环。在一实施方案中，“螺杂环烷基”或“螺杂环基”是完全饱和的。
如本文所定义，“GW4064”是具有以下结构的FXR激动剂化合物。
术语“溶剂合物”是指由溶质和溶剂形成的化学计量可变的复合物。用于本发明目的的这类溶剂可以不干扰溶质的生物活性。合适溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂合物通常被称为水合物。水合物包括含有化学计量水的组合物以及含有可变量的水的组合物。
术语“异构体”是指组成和分子量相同但物理和/或化学性质不同的化合物。结构差异可在于组成方面(几何异构体)或在于旋转偏振光平面的能力方面(立体异构体)。关于立体异构体，式(I)的化合物可具有一个或多个不对称碳原子，并且可作为外消旋体、外消旋混合物以及作为单独的对映体或非对映体存在。
本发明还包括包含有效量的所公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。代表性的“药学上可接受的盐”包括例如水溶性和水不溶性盐，如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐(fumerate)、延胡索酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物和戊酸盐。
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、母牛、猪，或非人灵长类动物，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
“有效量”当与化合物结合使用时是对治疗或预防如本文所述的受试者的疾病有效的量。
如本文所用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，表示涉及将药剂从受试者身体的一个器官或部分运载或输送到另一器官或部分的物质、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封物质。
关于受试者的术语“治疗”是指改善受试者的病症的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分地减轻病症。
除另指出外，术语“病症”在本文中用来表示术语疾病、病状或病患，并且可与术语疾病、病状或病患互换使用。
如本文所用的术语“施用”(administer/administering/administration)是指直接对受试者施用所公开的化合物或所公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物，或者对受试者施用所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的前药衍生物或类似物或组合物，它们可以在受试者体内形成等量的活性化合物。
如本文所用的术语“前药”表示可通过代谢方式(例如，通过水解)在体内转化为所公开的化合物的化合物。
术语“自身免疫性疾病”包括但不限于以下自身免疫性疾病：肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、自身免疫性动脉粥样硬化、自身免疫性尿崩症、自身免疫性胃炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性间质性膀胱炎、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性血管炎、白塞氏病、乳糜泻、慢性疲劳综合征、克罗恩氏病、慢性活动性肝炎、糖尿病、多发性硬化症、PBC、原发性胆汁性肝硬化、原发性肾小球肾炎、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病性关节炎、硬皮病、舍格伦综合征、全身性红斑狼疮、溃疡性结肠炎和血管炎。
术语“肾脏疾病”包括但不限于以下肾脏疾病：纤维化性肾脏疾病和糖尿病性肾病。
术语“肝脏疾病”包括但不限于以下肝脏疾病：原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病、胆汁内外淤积、门静脉高压症(PAH)、肥胖症和2型糖尿病。
术语“肠道疾病”包括但不限于以下肠道疾病：炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、直肠炎、囊袋炎、乳糜泻和胆汁酸腹泻。
术语“癌症”包括但不限于以下癌症：肝细胞癌、肝细胞腺瘤、胆管癌、结直肠癌、结直肠腺瘤、回肠腺瘤、肾癌、食道癌、胃癌(gastric cancer/gastric carcinoma)、结肠癌、胃肠道间质癌、胆道癌、肾癌(renal carcinoma)、乳腺癌和巴瑞特氏食道症及其组合。
本发明涉及能够激活FXR的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其可用于治疗与FXR蛋白或受体的调节相关的疾病和病症。本发明进一步涉及可用于激活FXR的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明涉及能够激活FXR的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其可用于治疗与FXR蛋白的调节相关的疾病和病症。本发明进一步涉及可用于激活FXR的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(I)的结构：
或其盐，其中：
X1或X2之一是NRx或N+(O-)Rx，且另一者是CHRy或C(O)；
Y1、Y2、Y3和Y4独立地为C、CH或N，其中Y1和Y4中的一者被R3取代，且另一者被环A取代；
Rx是
Ry是H、烷基、环烷基或环烷基烷基，其中所述烷基、环烷基和环烷基烷基任选被卤素或烷氧基取代；
L1是-(CH2)m(C＝O)-或-(CH2)p-；
L2是键或–S(O)2-；
A是环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个R7取代；
B是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代；
R1和R2各自独立地为H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、环烷基或CN，其中所述环烷基任选被一个或多个R9取代；
或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2当与同一碳原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的螺环烷基环；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2当与同一原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的螺杂环烷基环；或者R1和R2当在相邻的原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环烷基环；或者R1和R2当在相邻的原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；或者R1和R2当在相邻的原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的芳基环；或者R1和R2当在相邻的原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂芳基环；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2当在不相邻的原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环烷基环；或者当环烷基或杂环烷基时，R1和R2当在不相邻的原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；任选被一个或多个R8取代的环烷基环；或者当环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；
R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和-OH的取代基取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基或环烷基；
R4是COOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a、CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、-(CH2)n-CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nN(CO)R6d CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e、CN、-(CH2)n-NR6bC(O)R6c、-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6c、氧代、烷基、环烷基、-(CH2)n-环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-杂环烷基、杂芳基和-(CH2)n-杂芳基；其中所述烷基、环烷基、-(CH2)n-环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-杂环烷基、杂芳基和-(CH2)n-杂芳基任选被COOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a、CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、-(CH2)n-CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nN(CO)R6dCONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e、CN、-(CH2)n-NR6bC(O)R6c、-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6c取代；
每个R5在每次出现时独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、CN、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R6a是H、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR6bR6c和-OH的取代基取代；
R6b和R6c各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
R6d是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、COOH、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、-O-CO-烷基、-O-CO环烷基、-O-CO-烷基-COOH、NR6bR6c、NR6fCO-烷基、NR6fCO-烷氧基、环烷基、杂环烷基和-OH的取代基取代；
R6e是-OH、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
R6f是烷基或卤代烷基；
R6g是H或任选被-O-CO-烷基取代的烷基；
每个R7在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或CN；
每个R8在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或–OH；
每个R9在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或–OH；
m是0、1或2；
n是1、2、3或4；且
p是1或2。
在另一实施方案中，本发明的化合物具有式(I)
/>
其中：
X1或X2之一是NRx，且另一者是CH2；
Y1、Y2、Y3和Y4独立地为C、CH或N，其中Y1和Y4中的一者被R3取代，且另一者被环A取代；
Rx是
L1是-(CH2)m(C＝O)-或-(CH2)p-；
L2是键或–S(O)2-；
A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个R7取代；
B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代；
R1和R2各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C7)环烷基或CN，其中所述环烷基任选被一个或多个R9取代；
或者R1和R2当与同一碳原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的(C3-C8)螺环烷基环；或者R1和R2当与同一原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的(C3-C8)螺杂环烷基环；或者在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的(C3-C8)环烷基环；或者在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；或者在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的芳基环；或者在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂芳基环；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的(C3-C8)环烷基环；或者当环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；
R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基或(C3-C7)环烷基；
R4是COOR6a、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONR6bSO2R6d、CONH(CH2)nSO2R6e、CN、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；
每个R5在每次出现时独立地为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、CN、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基的取代基取代；
R6a是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
R6b和R6c各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
R6d是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
R6e是-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
每个R7在每次出现时独立地为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素或CN；
每个R8在每次出现时独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素或–OH；
每个R9在每次出现时独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素或–OH；
m是0、1或2；且
p是1或2。
在上式的一些实施方案中，X1是CHRy或C(O)，且X2是NRx或N+(O-)Rx。在一实施方案中，X1是CHRy，且X2是NRx或N+(O-)Rx。在一实施方案中，X1是C(O)，且X2是NRx或N+(O-)Rx。在一实施方案中，X1是CHRy，且X2是NRx。在一实施方案中，X1是C(O)，且X2是NRx。在一实施方案中，X1是CHRy，且X2是N+(O-)Rx。在一实施方案中，X1是C(O)，且X2是N+(O-)Rx。在一实施方案中，X1是CH2，且X2是NRx。在另一实施方案中，X1是NRx或N+(O-)Rx，且X2是CHRy或C(O)。在另一实施方案中，X1是NRx，且X2是CHRy或C(O)。在另一实施方案中，X1是N+(O-)Rx，且X2是CHRy或C(O)。在另一实施方案中，X1是NRx，且X2是CHRy。在另一实施方案中，X1是NRx，且X2是C(O)。在另一实施方案中，X1是N+(O-)Rx，且X2是CHRy。在另一实施方案中，X1是N+(O-)Rx，且X2是C(O)。在另一实施方案中，X1是NRx，且X2是CH2。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p。在另一实施方案中，L1是-CH2。在另一实施方案中，L1是-CH2C(O)-。在另一实施方案中，L1是-C(O)-。
在上式的一些实施方案中，L2是键。在另一实施方案中，L2是–S(O)2-。
在上式的一些实施方案中，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，A是(C3-C8)环烷基。在又一实施方案中，A是被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基。在又一实施方案中，A是(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，A是被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基。在一实施方案中，A是任选被一个或多个R7取代的苯基。在另一实施方案中，A是未被R7取代的苯基，而R1和R2均为卤素。在另一实施方案中，A是未被R7取代的苯基，而R1和R2均为在相对于异噁唑环的邻位上的Cl。在又一实施方案中，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，A是包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基。在又一实施方案中，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，A是杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代。在又一实施方案中，A是杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。
在另一实施方案中，A是杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，被一个或多个R7取代。在又一实施方案中，A是(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，A是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R7取代。在又一实施方案中，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代。在又一实施方案中，A是(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代。
在上式的一些实施方案中，B是任选被一个或多个R5取代的(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，B是包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子、任选被一个或多个R5取代的杂芳基。在又一实施方案中，B是(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，B是被一个或多个R5取代的(C6-C10)芳基。在又一实施方案中，B是杂芳基。在另一实施方案中，B是包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子、被一个或多个R5取代的杂芳基。在另一实施方案中，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。在另一实施方案中，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基被一个或多个R5取代。
在上式的一些实施方案中，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R1是卤素、CN或任选被一个或多个R9取代的(C3-C7)环烷基。在又一实施方案中，R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素或任选被一个或多个R9取代的(C3-C7)环烷基。在另一实施方案中，R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或任选被一个或多个R9取代的(C3-C7)环烷基。在又一实施方案中，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或任选被一个或多个R9取代的(C3-C7)环烷基。在另一实施方案中，R1是H、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R1是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R1是H、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R1是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R1是H、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R1是(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素或任选被一个或多个R9取代的(C3-C7)环烷基。在又一实施方案中，R1是H、(C1-C6)卤代烷基或卤素。在另一实施方案中，R1是(C1-C6)卤代烷基或卤素。
在上式的一些实施方案中，R2是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R2是卤素、CN或任选被一个或多个R9取代的(C3-C7)环烷基。在又一实施方案中，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素或任选被一个或多个R9取代的(C3-C7)环烷基。在另一实施方案中，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或任选被一个或多个R9取代的(C3-C7)环烷基。在又一实施方案中，R2是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或任选被一个或多个R9取代的(C3-C7)环烷基。在另一实施方案中，R2是H、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R2是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R2是H、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R2是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R2是H、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R2是(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R2是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素或任选被一个或多个R9取代的(C3-C7)环烷基。在又一实施方案中，R2是H、(C1-C6)卤代烷基或卤素。在另一实施方案中，R2是(C1-C6)卤代烷基或卤素。
在上式的一些实施方案中，R1和R2当与同一碳原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的(C3-C8)螺环烷基环。在另一实施方案中，R1和R2当与同一碳原子连接时一起形成任选被一至三个R8取代的(C3-C8)螺环烷基环。在又一实施方案中，R1和R2当与同一碳原子连接时一起形成(C3-C8)螺环烷基环。在另一实施方案中，R1和R2当与同一碳原子连接时一起形成被一至三个R8取代的(C3-C8)螺环烷基环。
在上式的一些实施方案中，R1和R2当与同一原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的(C3-C8)螺杂环烷基环。在另一实施方案中，R1和R2当与同一原子连接时一起形成任选被一至三个R8取代的(C3-C8)螺杂环烷基环。在又一实施方案中，R1和R2当与同一原子连接时一起形成(C3-C8)螺杂环烷基环。在另一实施方案中，R1和R2当与同一原子连接时一起形成被一至三个R8取代的(C3-C8)螺杂环烷基环。
在上式的一些实施方案中，在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的(C3-C8)环烷基环。在另一实施方案中，在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一至三个R8取代的(C3-C8)环烷基环。在又一实施方案中，在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成(C3-C8)环烷基环。在另一实施方案中，在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成被一至三个R8取代的(C3-C8)环烷基环。
在上式的一些实施方案中，在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环。在另一实施方案中，在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一至三个R8取代的杂环烷基环。在又一实施方案中，在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环烷基环。在另一实施方案中，在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成被一至三个R8取代的杂环烷基环。
在上式的一些实施方案中，在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的芳基环。在另一实施方案中，在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一至三个R8取代的芳基环。在又一实施方案中，在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成芳基环。在另一实施方案中，在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成被一至三个R8取代的芳基环。
在上式的一些实施方案中，在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂芳基环。在另一实施方案中，在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一至三个R8取代的杂芳基环。在又一实施方案中，在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂芳基环。在另一实施方案中，在相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成被一至三个R8取代的杂芳基环。
在上式的一些实施方案中，当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的(C4-C8)环烷基环。在另一实施方案中，当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一至三个R8取代的(C4-C8)环烷基环。在又一实施方案中，当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成(C4-C8)环烷基环。在另一实施方案中，当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成被一至三个R8取代的(C4-C8)环烷基环。
在上式的一些实施方案中，当环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环。在另一实施方案中，当环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一至三个R8取代的杂环烷基环。在又一实施方案中，当环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环烷基环。在另一实施方案中，当环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成被一至三个R8取代的杂环烷基环。
在上式的一些实施方案中，R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代的(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)羟烷基或(C3-C7)环烷基。在另一实施方案中，R3是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基或(C1-C4)烷氧基。在又一实施方案中，R3是(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C1-C4)羟烷基。在另一实施方案中，R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)羟烷基或(C3-C7)环烷基。在又一实施方案中，R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。在另一实施方案中，R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素和(C1-C6)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。在又一实施方案中，R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代的(C3-C7)环烷基。在另一实施方案中，R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C6)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，R4是COOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a、CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、-(CH2)n-CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nN(CO)R6d CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e、CN、-(CH2)n-NR6bC(O)R6c、-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6c、氧代、烷基、环烷基、-(CH2)n-环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-杂环烷基、杂芳基和-(CH2)n-杂芳基；其中所述杂环烷基和-(CH2)n-杂环烷基独立地包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基和-(CH2)n-杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；且所述烷基、环烷基、-(CH2)n-环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-杂环烷基、杂芳基和-(CH2)n-杂芳基任选被COOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a、CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、-(CH2)n-CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nN(C O)R6d CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e、CN、-(CH2)n-NR6bC(O)R6c、-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6c取代。
在一实施方案中，R4是COOR6a。在一实施方案中，R4是-烷基-COOR6a。在另一实施方案中，R4是-(CH2)n-COOR6a。在一实施方案中，R4是CONR6bOH。在另一实施方案中，R4是CONR6bR6c。在又一实施方案中，R4是CONH(CH2)nCOOR6a。在另一实施方案中，R4是CONH(CH2)nSO2R6e。在又一实施方案中，R4是CONH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a。在又一实施方案中，R4是CONH(CH2)nR6a。在又一实施方案中，R4是-(CH2)nCONH(CH2)nR6a。在又一实施方案中，R4是CONR6bSO2R6d。在又一实施方案中，R4是-(CH2)n-NR6bC(O)R6c。在又一实施方案中，R4是-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6c。在又一实施方案中，R4是-烷基-CONR6bSO2R6d。在又一实施方案中，R4是COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2。在又一实施方案中，R4是COO(CH2)nPO(OR6g)2。在又一实施方案中，R4是SO2NR6b(CH2)nCOOR6a。在又一实施方案中，R4是SO2R6e。在又一实施方案中，R4是氧代。在又一实施方案中，R4是任选被(CH2)nCOOR6a、COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONR6bSO2R6d、CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，R4是包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基；且所述杂环烷基任选被(CH2)nCOOR6a、COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONR6bSO2R6d、CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e取代。在又一实施方案中，R4是或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；且所述杂芳基任选被(CH2)nCOOR6a、COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONR6bSO2R6d、CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6取代。在另一实施方案中，R4是COOR6a、CONR6bSO2R6d或CONR6bR6c。在又一实施方案中，R4是COOR6a、CONR6bSO2R6d或CONH(CH2)nSO2R6e。在另一实施方案中，R4是COOR6a、CONR6bSO2R6d或CONH(CH2)nCOOR6a。在又一实施方案中，R4是COOR6a、CONR6bSO2R6d或包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基。在另一实施方案中，R4是COOR6a、CONR6bSO2R6d、CONR6bR6c或包含一个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基。在另一实施方案中，R4是COOR6a、CONR6bSO2R6d或包含一个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基。在另一实施方案中，R4是CONH(CH2)nCOOR6a或CONH(CH2)nSO2R6e。在又一实施方案中，R4是CONR6bR6c或CONH(CH2)nCOOR6a。在另一实施方案中，R4是CONR6bSO2R6d或CONH(CH2)nSO2R6e。
在一些实施方案中，n是1。在另一实施方案中，n是2。在另一实施方案中，n是3。在另一实施方案中，n是4。
在上式的一些实施方案中，R5是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、CN、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基的取代基取代。在另一实施方案中，R5是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基或任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基的取代基取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，R5是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基的取代基取代。在另一实施方案中，R5是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，R5是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在上式的一些实施方案中，Ry是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在一实施方案中，Ry是H。在一实施方案中，Ry是甲基。在一实施方案中，Ry是乙基。在一实施方案中，Ry是CF3。在一实施方案中，Ry是(C1-C6)烷基。在一实施方案中，Ry是(C1-C6)卤代烷基。在一实施方案中，Ry是烷氧基烷基。在上式的一些实施方案中，R6a是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、NR6bR6c和–OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6a是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基。在又一实施方案中，R6a是H、(C1-C4)卤代烷基或任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代的(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R6a是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在又一实施方案中，R6a是H或(C1-C4)烷基。
在上式的一些实施方案中，R6b是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在又一实施方案中，R6b是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，R6b是H、(C1-C4)卤代烷基或任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代的(C1-C4)烷基。在又一实施方案中，R6b是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6b是H或(C1-C4)烷基。在又一实施方案中，R6b是H。
在上式的一些实施方案中，R6c是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6c是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基。在又一实施方案中，R6c是H、(C1-C4)卤代烷基或任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代的(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R6c是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在又一实施方案中，R6c是H或(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R6c是H。
在上式的一些实施方案中，R6d是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、COOH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷氧基烷氧基、-O-CO-(C1-C6)烷基、-O-CO-(C3-C8)环烷基、-O-CO-(C1-C6)烷基-COOH、NR6bR6c、NR6fCO-(C1-C6)烷基、NR6fCO-(C1-C6)烷氧基、环烷基、杂环烷基和-OH的取代基取代。在一实施方案中，R6d是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6d是(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基。在又一实施方案中，R6d是(C1-C4)卤代烷基或任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代的(C1-C4)烷基。在又一实施方案中，R6d是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6d是(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基，其中所述烷基或环烷基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在又一实施方案中，R6d是(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基，其中所述烷基或环烷基任选被一个或多个–OH取代。在另一实施方案中，R6d是(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基。
在上式的一些实施方案中，R6e是-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6e是-OH、(C1-C4)卤代烷基、任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代的(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R6e是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6e是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，R6e是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代的(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，R6e是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6e是杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代。
在另一实施方案中，R6e是(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基或杂环烷基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6e是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6e是(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基，其中所述烷基或环烷基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在又一实施方案中，R6e是(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基，其中所述烷基或环烷基任选被一个或多个–OH取代。在另一实施方案中，R6e是(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，R6e是–OH、(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基。
在一些实施方案中，R6f是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基。在另一实施方案中，R6f是(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R6f是甲基。在另一实施方案中，R6f是(C1-C6)卤代烷基。在另一实施方案中，R6f三氟甲基。
在一些实施方案中，R6g是H或任选被-O-CO-(C1-C6)烷基取代的(C1-C6)烷基。在一实施方案中，R6g是H。在一实施方案中，R6g是任选被-O-CO-(C1-C6)烷基取代的(C1-C6)烷基。在一实施方案中，R6g是-CH2-O-C(O)-C(CH3)3。
在上式的一些实施方案中，R7是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或CN。在另一实施方案中，R7是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或CN。在又一实施方案中，R7是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R7是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基或(C1-C4)烷氧基。在又一实施方案中，R7是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R7是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R7是(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R7是(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或卤素。
在上式的一些实施方案中，R8是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在另一实施方案中，R8是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R8是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R8是(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在又一实施方案中，R8是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或–OH。在另一实施方案中，R8是卤素或–OH。在又一实施方案中，R8是(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在另一实施方案中，R8是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在又一实施方案中，R8是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在另一实施方案中，R8是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、卤素或–OH。在又一实施方案中，R8是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或–OH。
在上式的一些实施方案中，R9是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在另一实施方案中，R9是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R9是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R9是(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在又一实施方案中，R9是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或–OH。在另一实施方案中，R9是卤素或–OH。在又一实施方案中，R9是(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在另一实施方案中，R9是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在又一实施方案中，R9是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在另一实施方案中，R9是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、卤素或–OH。在又一实施方案中，R9是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或–OH。
在上式的一些实施方案中，m是0。在另一实施方案中，m是1。在另一实施方案中，m是2。在另一实施方案中，m是1或2。在另一实施方案中，m是0或1。
在上式的一些实施方案中，p是1。在另一实施方案中，p是2。
在上式的一些实施方案中，A是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。在另一实施方案中，A是(C6-C10)芳基或(C3-C8)环烷基。在又一实施方案中，A是(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。在另一实施方案中，A是(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。在又一实施方案中，A是苯基或(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，A是苯基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。在又一实施方案中，A是苯基。在另一实施方案中，A是环己基、双环[2.2.2.]辛烷基或螺[2.5]辛烷基。在又一实施方案中，A是环己基或双环[2.2.2.]辛烷基。在另一实施方案中，A是双环[2.2.2.]辛烷基或螺[2.5]辛烷基。在又一实施方案中，A是环己基、双环[2.2.2.]辛烷基或四氢吡喃基。在另一实施方案中，A是环己基。在又一实施方案中，A是双环[2.2.2.]辛烷基。在另一实施方案中，A是四氢吡喃基。
在上式的一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R1和R2各自独立地为H、卤素或(C1-C6)卤代烷基。在又一实施方案中，R1和R2各自独立地为卤素或(C1-C6)卤代烷基。在另一实施方案中，R1是H，且R2是卤素、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基。在又一实施方案中，R1是H，且R2是(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R1是H，且R2是(C1-C6)卤代烷基。在又一实施方案中，R1是H，且R2是(C1-C6)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R1是卤素，且R2是卤素、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基。在又一实施方案中，R1是卤素，且R2是(C1-C6)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R1是卤素，且R2是(C1-C6)卤代烷基。在又一实施方案中，R1是卤素，且R2是卤素。
在上式的一些实施方案中，B是包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代的杂芳基。
在上式的一些实施方案中，B是包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子、被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基或(C3-C8)环烷基取代的杂芳基。
在上式的一些实施方案中，B是未取代的(C6-C10)芳基。在上式的一些实施方案中，B是任选被(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基或(C3-C8)环烷基取代的(C6-C10)芳基。
在上式的一些实施方案中，B是嘧啶基、呋喃基、苯并[d]噻唑基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑基、1-甲基-1H-吲哚基、苯并[d]异噁唑基、2,2-二氟-1-甲基吲哚啉-3-酮基或7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑基，其中每个B任选被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)卤代烷基取代。
在上式的一些实施方案中，R3是任选被卤素或(C1-C6)烷基取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，R3是任选被卤素取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，R3是未取代的(C3-C8)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，且L2是键。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，且A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5、H、卤素或(C1-C4)卤代烷基取代，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，且L2是键。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，且A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是a-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，且A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，且A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，且A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-且L2是键。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，且A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-且L2是键。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，且A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或(C6-C10)芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，且A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，且A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，且A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-且L2是–S(O)2-。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，且A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，且A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，且A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基。另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，且A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，且A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-且L2是–S(O)2-。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，且A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-且L2是–S(O)2-。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，且A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，且A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，且A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，且A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia)-(Id)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(Ia)的立体化学构型。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(Ib)的立体化学构型。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(Ic)的立体化学构型。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(Id)的立体化学构型。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIa)-(IId)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(IIa)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(IIb)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(IIc)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(IId)的结构。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIa1)-(IId1)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(IIa1)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(IIb1)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(IIc1)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(IId1)的结构。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(IIIa)或(IIIg)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(IIIa)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(IIIb)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(IIIc)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(IIId)的结构。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(IVa)或(IVd)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(IVa)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(IVb)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(IVc)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(IVd)的结构。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(Va)或(Vd)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(Va)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(Vb)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(Vc)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(Vd)的结构。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(VIa)或(VId)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(VIa)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(VIb)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(VIc)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(VId)的结构。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(VIIa)或(VIId)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(VIIa)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(VIIb)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(VIIc)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(VIId)的结构。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(VIIIa)或(VIIId)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(VIIIa)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(VIIIb)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(VIIIc)的结构。在一实施方案中，本发明的化合物具有式(VIIId)的结构。
在一实施方案中，所述化合物选自：
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-1)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-2)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,6-二氟苯甲酸(I-3)；
6-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸(I-4)；
5-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸(I-5)；
5-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]嘧啶-2-羧酸(I-6)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-7)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-8)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-9)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-10)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-11)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-12)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-13)；
4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-14)；
4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-15)；
4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-16)；
4-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-17)；
4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-18)；
4-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-19)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺(I-20)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)磺酰基]苯甲酰胺(I-21)；
4-((1S,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺(I-22)；
4-((1S,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯甲酰胺(I-23)；
4-((1S,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(((四氢呋喃-3-基)甲基)磺酰基)苯甲酰胺(I-24)；
5-((1S,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)吡啶甲酰胺(I-25)；
4-((1S,4R,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯甲酰胺(I-26)；
4-((1S,4R,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯甲酰胺(I-27)；
4-((1S,3R,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯甲酰胺(I-28)；
N-(环丙烷磺酰基)-4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酰胺(I-29)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-30)；
4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-31)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-32)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-33)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}丙酸(I-34)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-35)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-36)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-37)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-38)；
3-{4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-39)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}环丁烷-1-羧酸(I-40)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-41)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-42)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}丙酸(I-43)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-44)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-(2-甲磺酰基乙基)苯甲酰胺(I-45)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺(I-46)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-47)；
4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-48)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-49)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧戊环-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-50)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧戊环-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-51)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-52)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-53)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-54)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}丙酸(I-55)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺(I-56)；
4-环丙氧基-2-((1S,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-57)；
2-((1S,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-((R)-四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-58)；
2-((1S,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-59)；
2-((1S,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-60)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-61)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-62)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-63)；
4-环丙氧基-2-((1S,4S,5R)-5-((1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-64)；
2-((1S,4S,5R)-5-((1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-((R)-四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-65)；
2-((1S,4S,5R)-5-((1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-66)；
2-((1S,4S,5R)-5-((1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-67)；
4-环丁基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-68)
4-环戊基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-69)；和
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-70)。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体和前药可以互变异构形式(例如，作为酰胺或亚氨基醚)存在。所有这类互变异构形式在本文中均被视为本发明的一部分。
本发明的化合物可含有进一步的不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。本发明的化合物的所有立体异构形式以及它们的混合物(包括外消旋混合物)旨在构成本发明的一部分。此外，本发明涵盖所有几何及位置异构体。例如，如果本发明的化合物包含双键或稠环，则本发明的范围内涵盖顺式和反式形式两者以及混合物。本文公开的每种化合物包括符合该化合物的一般结构的所有对映体。所述化合物可呈外消旋或对映体纯的形式，或就立体化学而言的任何其它形式。测定结果可反映针对外消旋形式、对映体纯的形式或就立体化学而言的任何其它形式收集的数据。
可通过本领域技术人员熟知的方法将非对映体混合物根据其物理化学差异分离成其单独的非对映体，举例如通过色谱法和/或分级结晶。对映体的分离方式可以是，通过与适当的旋光化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应将对映体混合物转化成非对映体混合物，分离非对映体，并将单独的非对映体转化(例如，水解)为相应的纯对映体。另外，本发明的一些化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)，并且被视为本发明的一部分。也可通过使用手性HPLC柱来分离对映体。
本发明的化合物也有可能以不同的互变异构形式存在，并且本发明的范围内涵盖所有这类形式。另外，例如本发明包括化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式。
式I的化合物可形成盐、溶剂合物、多晶型物和同位素体，这些也在本发明的范围内。除另指出外，本文中提到某式的化合物应被理解为包括提到其盐。
化合物的合成方法
本发明的化合物可由市售起始物以多种方式制备，或者采用有机合成领域技术人员熟知的已知有机、无机和/或酶促方法合成。举例来说，可采用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或其如本领域技术人员所理解的变更方法来合成本发明的化合物。优选的方法包括但不限于下述的那些方法。可通过下面的一般方案中概述的步骤来合成本发明的化合物，这些方案包括组合中间体的不同顺序。起始物或者是市售的，或者是通过报道文献中已知的程序或如所例示的方式制备的。
可如以下一般方案A中概述的方式使用中间体1a、1b和1e制备式(I)的化合物，其中L1是–(CH2)p-，且桥连的双环是2-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
一般方案A
其中Y1-Y4、A、B和R1-R4如本文中所定义。
在碱(即，氢化钠(NaH))存在下且在溶剂(即，THF)中，1b与1a亲核加成得到1c。在强酸(即，三氟乙酸(TFA))存在下且在溶剂(即，二氯甲烷(DCM))中，中间体1c脱保护(即，当PG是酸不稳定基团即BOC时)得到中间体1d。或者当PG是氨基甲酸苄酯(Cbz)时，中间体1c在钯催化剂(即，碳载钯)、氢气存在下且在溶剂(即，二氯甲烷(DCM))中脱保护也得到中间体1d。在升高的温度下使用在溶剂例如DMF中的催化量的钯催化剂和配体(即，乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)和1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)(dppf))及乙酸酐，其中试剂1e中的R4任选被保护，1d与1e偶联得到中间体1f。中间体1f脱保护得到所需的式(I)的产物1g。通过如一般方案1中所述使用N-保护的2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇代替中间体1b也可合成式(I)的类似化合物，其中氮杂双环[2.2.1]庚烷在6-位上连接。
通过一般方案2中所述的程序使用中间体g1a-g1f、g1g1、g1g2、g1h1、g1h2、g1i1、g1i2、g1j、g1k1和g1k2可制备本发明的化合物，其中Y1是C-R3，Y2是CH，Y3是N，且Y4是N-A，并且其中A、B和R1-R4如本文所定义，R3b是烷基，X是卤素(即，F、Cl、Br、I)或别的合适离去基团(即，甲磺酸根)，且PG是保护基团(即，氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸苄酯(Cbz))。
一般方案1
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β-取代的-α-酮酯g1a与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在室温下或者任选在升高的温度下缩合，得到中间体烯胺酮g1b。中间体g1b用肼g1c进行酸催化的简便插烯二甲胺取代，接着缩合成酮基，形成吡唑-羧酸酯中间体g1d。用还原剂(即氢化锂铝)还原g1d中的酯官能团，得到醇中间体g1e。使用在溶剂(即，DCM、THF、DMF)中的氯化剂(即在苯并三唑存在下的亚硫酰氯)、溴化剂(即在三苯基膦存在下的CBr4)和/或碘化剂(即甲基三苯基碘化膦)将醇g1e转化为相应的卤化物g1f。在室温或室温以下(有时可能需要升高的温度)在溶剂(即DMF)中在碱性条件(即NaH)下，受保护的5-羟基-氮杂-双环庚烷中间体g1g1或6-羟基-氮杂-双环庚烷中间体g1g2与卤化物中间体g1f反应，形成醚g1h1或g1h2。中间体g1h1或g1h2在强酸(即，HCl)或路易斯酸(即TMSI)存在下并且在溶剂(即，二氯甲烷(DCM))中脱保护(即，当PG是酸不稳定基团即Cbz时)，得到中间体g1i1或g1i2。在升高的温度下使用在溶剂例如甲苯中的催化量的钯催化剂和配体(即，乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)和Xantophos)及温和碱(即Cs2CO3)使g1i1或g1i2与g1j偶联，其中试剂g1j中的R4任选被保护，当R4未被保护时得到式(Ia)的所需产物，或者当R4被保护时得到高级中间体g1k1或g1k2。或者，通过任选在升高的温度下用在溶剂(即DMSO、DMF)中的碱(即CsF、Cs2CO3)处理实现g1i1或g1i2与g1j的偶联，其中试剂g1j中的R4任选被保护，当R4未被保护时得到式(I)的所需产物，或者当R4被保护时得到高级中间体g1k1或g1k2。中间体g1k1或g1k2脱保护得到式(I)的所需产物。
一般方案2
其中A、B和R1-R4如式(I)中所定义，R3b是烷基，X是卤素(即，F、Cl、Br、I)或别的合适离去基团(即，甲磺酸根)，且PG是保护基团(即，氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸苄酯(Cbz))。
上面在一般方案2中概述了通过使用中间体g2a-g2f、g1g1、g1g2、g2h1、g2h2、g1i1、g1i2、g1j、g2k1和g2k2制备式(Ib)的目标化合物的一般方式。在温和升高的温度下在溶剂(即二噁烷)中在铜介导的条件(即Cu(OAc)2、Cs2CO3、4-二甲基氨基吡啶)下用R3B(OH)2进行4-碘-1H-吡唑-5-羧酸酯g2a的N-烷基化，产生中间体g2b。在升高的温度下在溶剂(即甲苯)中在温和碱性条件(即K3PO4)下，硼酸g2c与碘-吡唑中间体g2b在钯催化剂和配体(即Pd2(dba)3，Sphos)存在下偶联，得到吡唑羧酸酯g2d。按一般方案1的步骤3和4中描述的类似程序，中间体g2d在还原和卤化后转化为卤化物g2f。在室温或室温以下(有时可能需要升高的温度)在溶剂(即DMF)中在碱性条件(即NaH)下，受保护的5-羟基-氮杂-双环庚烷中间体g1g1或6-羟基-氮杂-双环庚烷中间体g1g2与卤化物中间体g2f反应，形成醚g2h1或g2h2。中间体g2h1或g2h2在强酸(即，HCl)或路易斯酸(即TMSI)存在下并且在溶剂(即，二氯甲烷(DCM))中脱保护(即，当PG是酸不稳定基团即Cbz时)，得到中间体g2i1或g2i2。按一般方案1的步骤7和8中描述的程序，中间体g2i1或g2i2与g1j反应，并随后转化成式(Ib)的所需化合物。
一般方案3
其中A、B和R1-R4如式(I)中所定义，R3b是烷基，X是卤素(即，F、Cl、Br、I)或别的合适离去基团(即，甲磺酸根)，且PG是保护基团(即，氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸苄酯(Cbz))。
上面在一般方案3中概述了通过使用中间体g3a-g3g、g1g1、g1g2、g3h1、g3h2、g3i1、g3i2、g1j、g3k1和g3k2制备式(Ic)的目标化合物的一般方式。在正丁基锂接着是甲酸烷基酯的条件下使取代的末端炔烃g3a锂化并精制为炔基酯g3b。使用在溶剂(即CH3CN)中的TMSN3和tBuNO2将胺g3c转化为相应的叠氮化物g3d。炔基酯g3b和叠氮化物g3d在升高的温度下在溶剂(即甲苯)中环化，得到三唑羧酸酯g3e。按一般方案1的步骤3和4中采用的类似程序将g3e还原并进一步卤化，生成卤化物g3g。在室温或室温以下(有时可能需要升高的温度)在溶剂(即DMF)中在碱性条件(即NaH)下，受保护的5-羟基-氮杂-双环庚烷中间体g1g1或6-羟基-氮杂-双环庚烷中间体g1g2与卤化物中间体g3g反应，形成醚g3h1或g3h2。中间体g3h1或g3h2在强酸(即，HCl)或路易斯酸(即TMSI)存在下并且在溶剂(即，二氯甲烷(DCM))中脱保护(即，当PG是酸不稳定基团即Cbz时)，得到中间体g3i1或g3i2。按一般方案1的步骤7和8中描述的程序，中间体g3i1或g3i2与g1j反应，并随后转化成式(Ic)的所需化合物。
一般方案4
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其中A、B和R1-R4如式(I)中所定义，R3b是烷基，X是卤素(即，F、Cl、Br、I)或别的合适离去基团(即，甲磺酸根)，且PG是保护基团(即，氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸苄酯(Cbz))。
上面在一般方案4中概述了通过使用中间体g4a-g4g、g1g1、g1g2、g4h1、g4h2、g4i1、g4i2、g1j、g4k1和g4k2制备式(Id)的目标化合物的一般方式。在溶剂(即二氯甲烷)中在四溴化碳和三苯基膦的条件下，醛g4a转化为1,1-二溴乙烯基中间体g4b。中间体g4b锂化并脱溴，得到适当取代的末端炔烃g4c。g4c锂化并羰基化，得到炔基酯g4d，其按一般方案1的步骤3和4中描述的类似程序进行还原和卤化，生成中间体g4g。在室温或室温以下(有时可能需要升高的温度)在溶剂(即DMF)中在碱性条件(即NaH)下，受保护的5-羟基-氮杂-双环庚烷中间体g1g1或6-羟基-氮杂-双环庚烷中间体g1g2与卤化物中间体g4g反应，形成醚g4h1或g4h2。中间体g4h1或g4h2在强酸(即，HCl)或路易斯酸(即TMSI)存在下并且在溶剂(即，二氯甲烷(DCM))中脱保护(即，当PG是酸不稳定基团即Cbz时)，得到中间体g4i1或g4i2。按一般方案1的步骤7和8中描述的程序，中间体g4i1或g4i2与g1j反应，并随后转化成式(Id)的所需化合物。
应当理解的是，在上示的描述和化学式中，除另指出的情况外，各基团L1、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R7、R8、R9、R10、m和n及其它变量定义如上。此外，出于合成目的，一般方案1、2和3的化合物仅是代表性的，选择的基团用来说明如本文所定义的式(I)的化合物的一般合成方法。
化合物的使用方法
本发明的另一方面涉及调节FXR的方法。所述方法包括对有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及调节FXR的方法。所述方法包括对有需要的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
另一方面，本发明涉及激活FXR的方法。所述方法包括对有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
另一方面，本发明涉及激活FXR的方法。所述方法包括对有需要的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的另一方面涉及治疗、预防、抑制或消除其中FXR起作用的疾病或病症的方法。所述方法包括对需要治疗其中FXR起作用的疾病或病症的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，所述疾病或病症是肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病、自身免疫性病症或癌症。
本发明的另一方面涉及治疗、预防、抑制或消除其中FXR起作用的疾病或病症的方法。所述方法包括对需要治疗其中FXR起作用的疾病或病症的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中，所述疾病或病症是肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病、自身免疫性病症或癌症。
本发明的另一方面涉及调节FXR的方法。所述方法包括对有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及调节FXR的方法。所述方法包括对有需要的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的另一方面涉及治疗、预防、抑制或消除患者的与FXR的激活相关的疾病或病症的方法，所述方法包括对有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，所述疾病或病症是肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病、自身免疫性病症或癌症。
本发明的另一方面涉及治疗、预防、抑制或消除患者的与FXR的激活相关的疾病或病症的方法，所述方法包括对有需要的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中，所述疾病或病症是肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病、自身免疫性病症或癌症。
另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除肝脏疾病的方法。所述方法包括对需要治疗肝脏疾病的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除肝脏疾病的方法。所述方法包括对需要治疗肝脏疾病的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除肠道疾病的方法。所述方法包括对需要治疗肠道疾病的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除肠道疾病的方法。所述方法包括对需要治疗肠道疾病的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除肾脏疾病的方法。所述方法包括对需要治疗肾脏疾病的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除肾脏疾病的方法。所述方法包括对需要治疗肾脏疾病的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除自身免疫性疾病的方法。所述方法包括对需要治疗自身免疫性疾病的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除自身免疫性疾病的方法。所述方法包括对需要治疗自身免疫性疾病的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除癌症的方法。所述方法包括对需要治疗癌症的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除癌症的方法。所述方法包括对需要治疗癌症的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗、预防、抑制或消除其中FXR起作用的疾病或病症。在一个实施方案中，所述疾病或病症是肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病、自身免疫性病症或癌症。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗、预防、抑制或消除其中FXR起作用的疾病或病症。在一个实施方案中，所述疾病或病症是肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病、自身免疫性病症或癌症。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗、预防、抑制或消除肝脏疾病。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗、预防、抑制或消除与激活FXR相关的疾病。
另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗、预防、抑制或消除肝脏疾病。
另一方面，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗、预防、抑制或消除肠道疾病。
另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗、预防、抑制或消除肠道疾病。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗、预防、抑制或消除肾脏疾病。
另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗、预防、抑制或消除肾脏疾病。
另一方面，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗、预防、抑制或消除自身免疫性病症。
另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗、预防、抑制或消除自身免疫性病症。
另一方面，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗、预防、抑制或消除癌症。
另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗、预防、抑制或消除癌症。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除其中FXR起作用的疾病或病症。在一个实施方案中，所述疾病或病症是肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病、自身免疫性病症或癌症。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除其中FXR起作用的疾病或病症。在一个实施方案中，所述疾病或病症是肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病、自身免疫性病症或癌症。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肝脏疾病。
另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肝脏疾病。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肠道疾病。
另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肠道疾病。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肾脏疾病。
另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肾脏疾病。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除自身免疫性疾病。
另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除自身免疫性疾病。
另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除癌症。
另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除癌症。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗与激活FXR相关的疾病的药物。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于制备治疗与激活FXR相关的疾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗其中FXR起作用的疾病的药物。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于制备治疗其中FXR起作用的疾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗肝脏疾病的药物。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于制备治疗肝脏疾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗肠道疾病的药物。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于制备治疗肠道疾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗肾脏疾病的药物。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于制备治疗肾脏疾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗自身免疫性病症的药物。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于制备治疗自身免疫性病症的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗癌症的药物。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于制备治疗癌症的药物。
在其它实施方案中，本发明涉及FXR的激活剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肝脏疾病。
在其它实施方案中，本发明涉及FXR的激活剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肠道疾病。
在其它实施方案中，本发明涉及FXR的激活剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肾脏疾病。
在其它实施方案中，本发明涉及FXR的激活剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除自身免疫性病症。
在其它实施方案中，本发明涉及FXR的激活剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除癌症。
本发明还涉及FXR的激活剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除其中FXR起作用的疾病或病状，其中所述药物包含式(I)的化合物。
另一方面，本发明涉及制备药物的方法，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除由FXR介导的疾病或病状，其中所述药物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述疾病或病状选自肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病、自身免疫性病症或癌症。在其它实施方案中，所述疾病可以是包括但不限于阿拉日耶综合征(ALGS)、动脉粥样硬化、胆管闭锁、拜勒病(Byler disease)、胆石病、高脂血症、肝细胞癌、肝细胞腺瘤、胆管癌、结直肠癌、结直肠腺瘤、回肠腺瘤、肾癌、食道癌、肥胖症、2型糖尿病和胃癌的任何疾病。
在任何本发明的实施方案中，所述肝脏疾病可以是包括但不限于原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病、胆汁内外淤积、胆管闭锁、门静脉高压症(PAH)、自发性细菌性腹膜炎(SBP)、急性失代偿性肝功能衰竭、肝肾综合征和肝性脑病变的任何肝脏疾病。在一实施方案中，所述肝脏疾病是NASH。在一实施方案中，所述肝脏疾病是NAFLD。在一实施方案中，所述肝脏疾病是NASH，并且与抗炎剂或抗纤维化剂组合施用本发明的化合物。
在任何本发明的实施方案中，所述肠道疾病可以是包括但不限于炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、直肠炎、囊袋炎、乳糜泻和胆汁酸腹泻的任何肠道疾病。
在一实施方案中，所述疾病是由紧密连接功能障碍介导的肠通透性疾病、病症或病状。在一实施方案中，所述疾病、病症或病状是胃溃疡、感染性腹泻、肠易激综合征、功能性GI疾病(IBS、IBS-C、IBS-D、IBS-M、感染后IBS)、炎性肠病(CD、UC)、乳糜泻、癌症(结直肠)、肠漏综合征、囊性纤维化GI临床表现、多器官功能衰竭、显微镜结肠炎或坏死性小肠结肠炎。
在另一实施方案中，本发明的化合物用于治疗以下疾病、病症或病状之一：过敏症，例如特应性、食物过敏；感染，例如呼吸道感染；急性炎症，例如败血症、SIRS、MOF)；慢性炎症，例如关节炎；肥胖症诱发的代谢疾病，例如NASH、糖尿病、T1D/T2D、CVD；肾脏疾病，例如慢性肾脏疾病、糖尿病性肾脏疾病；心脏疾病，例如心力衰竭、充血性心力衰竭；肝脏疾病，例如肝硬化、NASH、NAFLD、脂肪变性、PSC、PBC、门静脉高压症；自身免疫性疾病，例如1型糖尿病、乳糜泻、多发性硬化症、IBD、强直性脊柱炎、RA、狼疮、斑秃、类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、多发性硬化症、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、舍格伦综合征、白癜风、甲状腺炎、血管炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、荨麻疹(麻疹)和雷诺氏综合征；神经学疾病，例如精神分裂症、自闭症谱系障碍、多发性硬化症、肝性脑病变；和慢性酒精中毒。
在任何本发明的实施方案中，所述肾脏疾病可以是包括但不限于纤维化性肾脏疾病和糖尿病性肾病的任何肾脏疾病。
在任何本发明的实施方案中，所述自身免疫性病症可以是包括但不限于炎性肠病、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝脏疾病(原发性胆汁性肝硬化(PBC)及原发性硬化性胆管炎(PSC))和多发性硬化症的任何自身免疫性病症。
在任何本发明的实施方案中，所述癌症可以是任何癌症，包括但不限于选自肝细胞癌、肝细胞腺瘤、胆管癌、结直肠癌、结直肠腺瘤、回肠腺瘤、肾癌、食道癌或胃癌的癌症。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，它们用于治疗包括但不限于肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病、自身免疫性病症或癌症的疾病。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
在一个实施方案中，提供了治疗其中FXR起作用的疾病或病症(包括肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病或自身免疫性病症)的方法，包括对罹患所述疾病或病症中的至少一种的患者施用式(I)的化合物。
本发明的激活FXR的化合物或组合物的一种治疗用途是对罹患肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病、自身免疫性病症或癌症的患者或受试者提供治疗。
可以有效治疗受试者的病症和/或防止其发展的量施用本发明公开的化合物。
可经由施用治疗剂的任何方式来完成公开化合物的施用。这些方式包括全身或局部施用，如口服、经鼻、肠胃外、透皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或外用施用方式。
根据预期的施用方式，公开的组合物可呈固体、半固体或液体剂型，举例如注射剂、片剂、栓剂、丸液体、混悬液等，剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉剂、液体、混悬液等，有时为单位剂量的，并且符合常规的药学惯例。它们也可以静脉内(推注和输注两者)、腹膜内、皮下或肌肉内形式施用，并且全都使用药学领域技术人员熟知的形式。
例示性药物组合物有片剂和明胶胶囊，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体，如a)稀释剂，例如纯化水、甘油三酯油，如氢化或部分氢化的植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油，如EPA或DHA或它们的酯或甘油三酯或其混合物，ω-3脂肪酸或其衍生物，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、糖精钠、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；对于片剂还有：c)粘结剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然及合成树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物的吸收的试剂，如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
可例如通过溶解、分散等来制备液体组合物，特别是可注射的组合物。例如，将所公开的化合物溶解在药学上可接受的溶剂中或者与药学上可接受的溶剂混合，所述药学上可接受的溶剂举例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等，从而形成可注射的等渗溶液或混悬液。蛋白质如白蛋白、乳糜颗粒或血清蛋白可用于增溶所公开的化合物。
也可将所公开的化合物配制为可由脂肪乳液或混悬液制备的栓剂；使用聚亚烷基二醇如丙二醇作为载体。
也可以诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的脂质体递送系统的形式施用所公开的化合物。脂质体可由含胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱的多种磷脂形成。在一些实施方案中，脂质组分的薄膜与药物的水溶液水合，形成包封药物的脂质层，如第5,262,564号美国专利中所述，该专利特此以引用的方式全文并入。
也可通过使用单克隆抗体作为与所公开的化合物偶联的单独载体来递送所公开的化合物。所公开的化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，所公开的化合物可与一类可用于实现药物的受控释放的可生物降解聚合物偶联，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。在一个实施方案中，所公开的化合物不与例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯的聚合物共价结合。
肠胃外注射剂施用通常用于皮下、肌肉内或静脉内注射和输注。可以如液体溶液或混悬液的常规形式或适合在注射之前溶于液体的固体形式制备注射剂。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
可分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备组合物，并且本发明药物组合物可含有按重量或体积计约0.1％至约99％、约5％至约90％或约1％至约20％的所公开的化合物。
根据多种因素选择利用所公开的化合物的给药方案，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况；要治疗的病状的严重程度；施用途径；患者的肾功能或肝功能；以及所使用的具体公开的化合物。本领域的普通医师或兽医可以很容易地确定并开出预防、对抗或阻止病状进展所需的有效量药物。
当指出效果时，所公开的化合物的有效剂量在约0.5mg至约5000mg治疗病状所需的公开化合物的范围内。用于体内或体外使用的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所公开的化合物，或者在剂量列表中从一个量到另一量的范围内。在一个实施方案中，组合物呈可被刻划的片剂的形式。
实施例
通过以下实施例及合成方案进一步说明本发明，这些实施例及合成方案不应被解释为将本发明的范围或实质限制于本文所述的具体程序。要理解的是，提供实施例是为了说明某些实施方案，并不旨在因此限制本发明的范围。进一步要理解的是，在不背离本发明的实质和/或所附权利要求的范围的情况下可能要采取本领域技术人员可能想到的其各种其它实施方案、修改方案和等同方案。
分析方法、材料和仪器
除另有说明外，否则试剂和溶剂均按从商业供应商接收时的原样使用。用Varian光谱仪在400MHz下、用Bruker光谱仪在300MHz或400MHz下获得质子核磁共振(NMR)谱。以ppm(δ)给出光谱，并以赫兹为单位报告耦合常数J。四甲基硅烷(TMS)或溶剂峰用作内标。如果不另有注明，则使用具有Surveyor光电二极管阵列(PDA)检测的Thermo FinniganSurveyor HPLC系统和Thermo LCQ FleetTM离子阱质谱仪测量纯度和低分辨率质谱数据。柱：Synergi 4微米，hydro-RP80A，30x 2.0mm，流速：0.500mL/分钟；溶剂A(水+0.1％甲酸)，溶剂B(乙腈+0.1％甲酸)；梯度：t＝0时的2％B至3分钟时的95％B至3.3分钟时的95％B。
以下实施例及本文他处使用的缩写为：
AcOH 乙酸
ACN 乙腈
aq. 水溶液
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
Boc 氨基甲酸叔丁酯
tert-BuONO 亚硝酸叔丁酯
CbzCl 氯甲酸苄酯
CDI 羰基二咪唑
Cs2CO3 碳酸铯
CuBr2 溴化铜(II)
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
equiv. 当量
ESI 电喷雾离子化
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU 3-氧化六氟磷酸1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并
[4,5-b]吡啶鎓
HCl 氯化氢
HPLC 高效液相色谱法
LCMS 液相色谱-质谱法
LAH 氢化锂铝
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
min 分钟
MeCN 乙腈
MeI 甲基碘
MS 质谱法
NaOMe 甲醇钠
NaOH 氢氧化钠
NaSCN 硫氰酸钠
NEt3 三乙胺
NH2OH·HCl 盐酸羟胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
PE 石油醚
P(Cy)3 三环己基膦
PPh3 三苯基膦
RT 室温
TEA 三乙胺
TMSCH2N2 三甲基甲硅烷基重氮甲烷
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
实施例1：中间体.(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-1)和(1S,4R,6S)-6-羟基-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-2)
步骤1.(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸苄酯(C-1b)
向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的250-mL 3颈圆底烧瓶中添加LiAlH4(2.15g，56.65mmol，1.25当量)在四氢呋喃(80mL)中的溶液。伴随在0℃下搅拌滴加(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮C-1a(5g，45.82mmol，1.0当量)在四氢呋喃(45mL)中的溶液。将混合物在23℃下搅拌3h，然后在60℃下继续搅拌24h。冷却到室温后，添加水(5mL)。将所得混合物用250mL四氢呋喃稀释，并通过过滤移除固体。将滤液冷却到0℃，并滴加TEA(9.1g，89.93mmol，2.0当量)，接着滴加氯甲酸苄酯(11.75g，68.88mmol，1.50当量)。将反应混合物在23℃下搅拌48h，并在减压下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，CH3CN:H2O＝0:100，在30分钟内增加至CH3CN:H2O＝30:70；检测器，UV254nm。移除溶剂，得到5.6g(53％)的(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸苄酯C-1b，为浅黄色油状物。
步骤2.(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-1)(1S,4R,6S)-6-羟基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-2)
向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的500-mL圆底烧瓶中添加(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸苄酯(8.6g，24.42mmol，1.0当量)C-1b在四氢呋喃(60mL)中的溶液。添加NaBH4(1.17g，30.93mmol，0.80当量)。将混合物在23℃下搅拌30分钟，然后在冰浴中冷却。伴随在0℃下搅拌滴加Me2SO4(2.93mL，0.80当量)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。在35℃下继续反应4h。在0℃下再次冷却混合物，伴随搅拌滴加1M氢氧化钠水溶液(80mL)，接着滴加H2O2(30％)(5mL)。将所得混合物在23℃下搅拌1h。添加250mL乙酸乙酯。将混合物用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(在1h内0-60％，100ml/分钟)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。移除溶剂，得到3.7g(40％)(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1，为无色油状物，和3.5g(38％)其异构体(1S,4R,6S)-6-羟基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-2，也是无色油状物。Rf(C1)<Rf(C2)。
C-1：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.40–7.24(m,5H),5.15–5.01(m,2H),4.30–4.19(m,1H),3.98–3.89(m,1H),3.25(ddd,J＝18.3,10.2,4.0Hz,1H),2.97–2.84(m,1H),2.48–2.37(m,1H),2.10–1.79(m,2H),1.56(ddt,J＝9.9,7.5,2.1Hz,1H),1.44(dq,J＝13.6,2.9Hz,1H)。Rf(C1)<Rf(C2)。
C-2：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.42–7.24(m,5H),5.10(dd,J＝11.7,3.1Hz,2H),4.03(d,J＝9.9Hz,1H),3.87(tdt,J＝8.4,2.5,1.3Hz,1H),3.20(ddt,J＝15.2,9.4,2.8Hz,1H),2.88(ddd,J＝20.8,9.4,1.6Hz,1H),2.58–2.51(m,1H),1.88–1.73(m,2H),1.61–1.49(m,1H),1.42(ddt,J＝13.4,4.7,2.4Hz,1H)。
实施例2：中间体.(1R,4R,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-4)和(1R,4S,6R)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-5)
步骤1.(1S,4S,5S)-5-[(4-硝基苯基)羰氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-3a)
向250-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(1.03g，4.17mmol，1.0当量)在四氢呋喃(50mL)中的溶液和4-硝基苯甲酸(1.05g，6.28mmol，1.50当量)。将反应混合物冷却到0℃，并分若干批添加PPh3(1.64g，6.25mmol，1.50当量)，接着滴加DIAD(1.26g，6.23mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(25:75)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1.6g(97％)的(1S,4S,5S)-5-[(4-硝基苯基)羰氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-3a，为无色油状物。
步骤2.(1S,4S,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-3)
向250-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5S)-5-[(4-硝基苯基)羰氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-3a(1.6g，4.04mmol，1.0当量)在甲醇/H2O(20mL/2mL)中的溶液和LiOH.H2O(1.69g，40.28mmol，10.0当量)。将所得混合物在60℃下搅拌1h，然后在减压下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，CH3CN:H2O＝0:100，20分钟内增加至CH3CN:H2O＝30:70；检测器，UV 254nm。得到0.6g产物。移除溶剂得到0.6g(60％)的(1S,4S,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-3，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.40–7.24(m,5H),5.10(t,J＝2.5Hz,2H),4.33(dq,J＝7.8,3.6Hz,1H),4.16(dt,J＝14.9,2.5Hz,1H),3.73(ddd,J＝19.9,9.9,1.4Hz,1H),3.24–3.12(m,1H),2.57(t,J＝3.7Hz,1H),2.02(dddd,J＝12.9,9.9,4.7,2.8Hz,1H),1.76–1.65(m,1H),1.58(d,J＝10.3Hz,1H),1.31(ddt,J＝17.0,12.9,3.3Hz,1H)。
实施例3：中间体.(1R,4R,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-4)和(1R,4S,6R)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-5)
步骤1.(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸苄酯(C-2)
在0℃和氮气氛下将(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮C-4a(5.0g，45.8mmol)在无水THF(50mL)中的溶液缓慢添加到LAH(28.7mL，57.3mmol，在THF中的2M溶液)在无水THF(50mL)中的溶液中。然后将所得混合物在室温下搅拌3h，然后在60℃下加热24h。将混合物冷却到0℃，并将H2O(5.0mL)小心地添加到混合物。将所得白色悬浮液通过硅藻土垫过滤，并用无水THF(250.0mL)洗涤该垫。将澄清的滤液冷却到0℃，然后用三甲胺(12.8mL，91.6mmol)和CbzCl(10.3mL，68.7mmol)处理。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌48小时。过滤白色沉淀物，并将所得澄清的滤液溶液浓缩至干。通过柱色谱法(己烷:EtOAc 4:1)纯化粗物质，得到(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸苄酯C-4b(7.06g，63％)，为透明油状物。MS(ES,m/z)：[M+1]＝230。
步骤2.(1R,4R,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-4)、(1R,4S,6R)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-5)
将(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸苄酯C-4b(7.0g，30.8mmol)和硼氢化钠(0.95g，25.1mmol)在THF(50mL)中的混合物在氮气氛和23℃下搅拌30分钟。将混合物温热至35℃，然后滴加溶解在THF(2.0mL)中的硫酸二甲酯(2.37mL，25.1mmol)。将所得混合物在35℃下搅拌4小时，然后冷却到0℃，并通过滴加H2O(4.0mL)猝灭。在0℃下添加1M的氢氧化钠水溶液(70mL，70.0mmol)，接着添加过氧化氢(4.0mL，在H2O中30重量％)。将混合物温热至室温，并再搅拌一小时。将所得混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释，并将有机层分离，用盐水洗涤，并经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯1:1v/v)纯化粗产物，得到(1R,4R,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-4(3.0g，Rf＝0.22，透明油状物)和(1R,4S,6R)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-5(2.9g，Rf＝0.36，透明油状物)。
C-4：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.41-7.27(m,5H),5.14-5.06(m,2H),4.29(d,J＝21.5Hz,1H),4.02(d,J＝6.6Hz,1H),3.26(dt,J＝13.1,6.5Hz,1H),2.91(t,J＝9.8Hz,1H)。2.47(s,1H),2.20-2.01(m,2H),1.85(t,J＝10.8Hz,1H),1.62-1.39(m,2H)
C-5：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.40-7.28(m,5H),5.20-5.02(m,2H),4.16-3.94(m,2H),3.22(ddd,J＝9.5,6.9,2.9Hz,1H),2.90(dd,J＝16.0,6.1Hz,1H),2.54(s,1H),1.90-1.73(m,2H),1.61-1.37(m,2H)。
实施例4：中间体.(1R,4R,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-6)
步骤1.(1R,4R,5R)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-6a)
向(1R,4R,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-4(0.4g，2.4mmol)和4-硝基苯甲酸(0.6g，2.4mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加DIAD(1.0mL，4.8mmol)和PPh3(1.28g，4.8mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱法(在己烷中20-40％EtOAc)纯化，得到(1R,4R,5R)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-6a(0.85g，90％)，为黄色油状物。MS(ES,m/z)：[M+1]＝397。
步骤2.(1R,4R,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-6)
向(1R,4R,5R)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-6a(0.85g，2.1mmol)在MeOH(6.0mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(4.2mL，4.2mmol)，并将所得混合物在50℃下加热2小时。将反应混合物冷却到室温，并在EtOAc与水之间分配。将有机层用1M NaOH和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(己烷:EtOAc 1:1)纯化粗产物，得到(1R,4R,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-6(0.32g，60％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.21(m,5H),5.20-5.02(m,2H),4.35(dt,J＝18.3,9.2Hz,1H),4.21(d,J＝22.8Hz,1H),3.76(dt,J＝16.5,8.1Hz,1H),3.25-3.15(m,1H),2.59(s,1H),2.09-1.94(m,1H),1.69(t,J＝9.6Hz,1H),1.53–1.31(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝248。
实施例5：中间体.(1S,4R,5R)-5-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮(C-7)和(1S,4R,6S)-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮(C-8)
步骤1.向1L圆底烧瓶中添加(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮C-1a(30g，274.9mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃。在0℃下分若干批添加氢化钠(12g，300.0mmol，1.10当量，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物在0℃下再搅拌30分钟。向此混合物中添加TBAI(10g，27.1mmol，0.10当量)。伴随在0℃下搅拌滴加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(47g，300.1mmol，1.10当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后通过添加300mL冷冻水将反应物猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(400mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用PE:EA(5:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4R)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮C-7a(56.6g，90％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)：d 7.14(dd,J＝8.5,1.4Hz,2H),6.88(dq,J＝9.4,2.6,2.1Hz,2H),6.62–6.50(m,2H),4.87–4.79(m,0H),4.26(d,J＝14.5Hz,1H),4.19–4.05(m,2H),3.77(d,J＝2.8Hz,3H),2.98(q,J＝2.5,1.7Hz,1H),2.86(d,J＝2.9Hz,1H),2.25(ddd,J＝7.3,4.0,1.8Hz,1H),2.07(tt,J＝7.2,1.8Hz,1H)。
步骤2.向用氮气吹扫并保持在氮惰性气氛下的500mL圆底烧瓶中添加(1S,4R)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮C-7a(12.2g，53.21mmol，1.00当量)在无水二甲氧基乙烷(120mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃。伴随在0℃下搅拌滴加硼烷-二甲基硫醚络合物的溶液(11.6mL，在DMS中10M，2.18当量)。添加后，将混合物在室温下搅拌2h，然后冷却到0℃。伴随在0℃下搅拌滴加氢氧化钠水溶液(5.4mL，3M水溶液，0.30当量)，接着滴加H2O2水溶液(21.2g，3.50当量，30％)。继续在室温下使反应物过夜。将混合物用EA(500mL)稀释，依次用水(500mL x 2)和盐水(500mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过高压(最高：20MPa)制备型快速纯化粗产物：柱，WelchXB-C18 OBD柱，10um，50*250mm(300g)；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ACN，40分钟内达到30.0％)；检测器，UV 254nm，得到(1S,4R,5R)-5-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮C-7(4.6g，35％，其保留时间比异构体C-8长)，为白色固体。C-7：1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.26–7.14(m,2H),6.97–6.85(m,2H),4.42(d,J＝14.8Hz,1H),4.16–3.98(m,2H),3.80(s,4H),2.73(d,J＝1.8Hz,1H),2.08–1.84(m,3H),1.46(dt,J＝13.2,2.5Hz,1H)。也以类似的收率得到异构化合物(1S,4R,6S)-6-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮C-8。
实施例6：4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-1)
步骤1.向100mL圆底烧瓶中添加氢化钠(6.25g，260.42mmol，2.00当量，60％分散在矿物油中)，接着添加甲苯(40mL)。将混合物冷却到-10℃。伴随搅拌缓慢添加1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯1a(15g，78.00mmol，1.00当量)和(溴甲基)环丙烷(11.5g，85.18mmol，1.10当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌18h，然后通过添加20mL H2O猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用PE:EA(0％-10％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-(环丙基甲基)-1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯1b(16g，84％)，为黄色油状物。
步骤2.向100mL圆底烧瓶中添加NBS(17g，95.52mmol，6.00当量)，接着添加MeCN(88mL)和H2O(22mL)。将混合物冷却到0℃，并在5分钟内用2-(环丙基甲基)-1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯1b(4g，16.23mmol，1.00当量)在MeCN(10mL)中的溶液进行添加。将所得混合物在室温下搅拌2h，并用己烷(200mL)和DCM(200mL)稀释，然后用Na2SO3(水溶液)(50mL x 2)洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到3-环丙基-2-氧代丙酸乙酯1c(2.5g，99％)，为浅黄色粗油状物。
步骤3.向50mL圆底烧瓶中添加3-环丙基-2-氧代丙酸乙酯1c(5g，32.01mmol，1.00当量)和(二甲氧基甲基)二甲胺(10mL)。将所得混合物在20℃下搅拌18h，并在真空下浓缩。用在石油醚中的乙酸乙酯(0％至10％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。移除溶剂得到3-环丙基-4-(二甲氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯1d(2.7g，40％)，为浅黄色油状物。
步骤4.向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的100mL圆底烧瓶中添加3-环丙基-4-(二甲氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯1d(4.6g，21.77mmol，1.00当量)、乙醇(80mL)和氯化氢(0.32mL，1M)。添加(2,6-二氯苯基)肼盐酸盐(4.7g，22.01mmol，1.10当量)。将混合物在20℃下搅拌4h，并在85℃下继续搅拌18h。冷却到室温后，通过添加100mL水将反应混合物猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(300mL x 2)萃取；并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0％至15％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯1e(3.3g，47％)，为浅黄色油状物。
步骤5.向100mL圆底烧瓶中添加4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯1e(2.302g，7.08mmol，1.00当量)和四氢呋喃(20mL)。在0℃下冷却混合物，分若干批添加LiAlH4(540mg，14.23mmol，2.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用20mL EA稀释。通过添加30mL冰水猝灭反应物。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用酒石酸钾钠的水溶液(50mL)和盐水(30mL x 2)洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲醇1f(1.49g，74％)，为浅黄色固体。
步骤6.向50mL圆底烧瓶中添加苯并三唑(332mg，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)。将混合物冷却到0℃，缓慢添加亚硫酰氯(665mg，2.00当量)，并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。添加[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲醇1f(790mg，2.79mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM(20mL)稀释，通过添加水/冰(20mL)猝灭，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水((20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑1g(790mg，94％)，为黄色固体。
步骤7.向100mL圆底烧瓶中添加5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑1g(470mg，1.56mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和TBAI(581mg，1.57mmol，1.00当量)。添加(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(464mg，1.88mmol，1.20当量)。将混合物冷却到0℃，分若干批添加氢化钠(126mg，5.25mmol，2.00当量，在矿物油中的60％分散体)。将所得混合物在25℃下搅拌2天，用50mL EA稀释，并通过添加10mL水/冰猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(20mL x 4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯1h(581mg，73％)，为浅黄色粗油状物。
步骤8.向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯1h(420mg，0.82mmol，1.00当量)、二氯甲烷(4mL)和TMSI(328mg，1.64mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后通过添加1mL的1M氯化氢水溶液猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷1i(190mg，61％)，为浅黄色油状物。
步骤9.向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷1i(110mg，0.29mmol，1.00当量)、甲苯(2mL)、Pd2(dba)3(53mg，0.06mmol，0.20当量)、BINAP(36mg，0.20当量)、4-溴苯甲酸叔丁酯(113mg，0.44mmol，1.50当量)和Cs2CO3(283mg，3.00当量)。将所得混合物在110℃下加热过夜，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯1j(102mg，63％)，为浅黄色油状物。
步骤10.向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯(102mg，0.18mmol，1.00当量)、二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(3mL)。将所得混合物在室温下搅拌3h。将混合物用10mL EA稀释，并用1M碳酸氢钠水溶液处理，以将pH调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水((20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化残留物：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ACN，1分钟内达到45.0％，7分钟内达到63.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-1(37.1mg，40％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.82(d,J＝8.7Hz,2H),7.68–7.43(m,4H),6.52(d,J＝8.6Hz,2H),4.48(d,J＝2.4Hz,2H),3.52(d,J＝6.5Hz,1H),3.41(dd,J＝9.5,4.2Hz,2H),2.67–2.51(m,2H),1.96–1.74(m,2H),1.63(t,J＝7.7Hz,2H),1.32(d,J＝13.5Hz,1H),1.02–0.91(m,2H),0.67(dd,J＝4.9,1.9Hz,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝498.25。
实施例7：4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-2)
步骤1.向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷1i(200mg，0.53mmol，1.00当量)、甲苯(5mL)、Pd(OAc)2(25mg，0.11mmol，0.20当量)、Xantphos(64mg，0.11mmol，0.20当量)、Cs2CO3(518mg，1.59mmol，3.00当量)和4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(134mg，0.49mmol，1.10当量)。将所得混合物在90℃下加热过夜，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯2a(176mg，58％)，为黄色固体。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯2a(176mg，0.31mmol，1.00当量)、二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后用EA(100mL)稀释，并用1M碳酸氢钠水溶液(20mL x 2)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化残留物：柱，XBridgeShield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(46.0％ACN，8分钟内达到66.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-2(73.2mg，46％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.73(t,J＝8.8Hz,1H),7.67–7.49(m,3H),7.46(s,1H),6.33(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.20(dd,J＝14.6,2.3Hz,1H),4.47(d,J＝2.1Hz,2H),4.16(s,1H),3.53(d,J＝6.1Hz,1H),3.37(d,J＝4.1Hz,1H),2.67–2.52(m,2H),1.92–1.75(m,2H),1.68–1.56(m,2H),1.38–1.26(m,1H),1.03–0.90(m,2H),0.74–0.61(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝516.25。
实施例8：4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,6-二氟苯甲酸(I-3)
步骤1.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷1i(117mg，0.31mmol，1.00当量)、甲苯(3mL)、4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(85mg，0.34mmol，1.10当量)、Ruphos预催化剂(53mg，0.06mmol，0.20当量)、Ruphos(29mg，0.06mmol，0.20当量)和Cs2CO3(303mg，0.93mmol，3.00当量)。将所得混合物在110℃下加热过夜，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,6-二氟苯甲酸甲酯3a(80mg，47％)，为浅黄色固体。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,6-二氟苯甲酸甲酯3a(100mg，0.18mmol，1.00当量)、LiOH(73mg，3.05mmol，10.00当量)、甲醇(2mL)和水(0.2mL)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。冷却到室温后，将混合物用50mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化残留物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(46.0％ACN，8分钟内达到66.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,6-二氟苯甲酸I-3(19.5mg，20％)，为无色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.68–7.43(m,4H),6.11(d,J＝13.0Hz,2H),4.90(s,2H),4.47(d,J＝1.7Hz,1H),3.53(s,1H),2.65–2.51(m,2H),1.81(dd,J＝9.7,4.6Hz,2H),1.60(d,J＝7.9Hz,2H),1.31(s,2H),1.01–0.92(m,2H),0.67(dd,J＝5.1,1.9Hz,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝534。
实施例9：6-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸(I-4)
步骤1.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷1i(100mg，0.26mmol，1.00当量)、MeCN(2mL)、TEA(53mg，0.52mmol，2.00当量)和6-氟吡啶-3-羧酸甲酯(82mg，0.53mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并通过添加水(30mL)猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水((50mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到6-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸甲酯4a(110mg，81％)，为浅黄色固体。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加6-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸甲酯4a(100mg，0.19mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)、LiOH(78mg，3.26mmol，10.00当量)和水(0.2mL)。将所得混合物在60℃下加热2h。冷却到室温后，使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridgeShield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(22.0％ACN，8分钟内达到42.0％)；检测器，uv 254/220nm。纯化后，得到6-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸I-4(52.9mg，54％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H),7.69–7.50(m,3H),7.48(s,1H),7.11(s,1H),4.63–4.44(m,3H),3.71(d,J＝6.2Hz,1H),3.55(dd,J＝10.4,4.1Hz,1H),3.13–2.85(m,2H),2.75(s,1H),2.13–1.94(m,1H),1.91–1.66(m,3H),1.45(d,J＝13.6Hz,1H),1.04–0.92(m,2H),0.74–0.63(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝499。
实施例10：5-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸(I-5)
步骤1.向8mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷1i(270mg，0.71mmol，1.00当量)、5-氟吡啶-2-羧酸甲酯(222mg，1.43mmol，2.00当量)、MeCN(3mL)和TEA(193mg，1.91mmol，2.00当量)。将所得混合物在90℃下加热3天。冷却到室温后，添加水(50mL)。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水((200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(15:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸甲酯5a(140mg，38％)，为浅黄色油状物。
步骤2.向25mL圆底烧瓶中添加5-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸甲酯5a(140mg，0.27mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)、水(1mL)和一水合氢氧化锂(115mg，2.74mmol，10.00当量)。将所得混合物在60℃下搅拌1h。冷却到室温后，使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至4。将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(200mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(20.0％ACN，8分钟内达到50.0％)；检测器，uv 254/220nm。纯化后得到5-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸I-5(43.5mg，32％)，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.10(d,J＝9.1Hz,1H),7.90(d,J＝2.8Hz,1H),7.68–7.49(m,3H),7.47(s,1H),7.37(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.50(d,J＝1.5Hz,2H),4.38(s,1H),3.62(d,J＝6.4Hz,1H),3.46(dd,J＝10.0,4.1Hz,1H),2.80(d,J＝9.9Hz,1H),2.66(s,1H),1.91(dt,J＝11.5,5.7Hz,1H),1.81(td,J＝8.5,4.3Hz,1H),1.69(q,J＝10.4Hz,2H),1.41(d,J＝13.4Hz,1H),1.03–0.91(m,2H),0.73–0.62(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝499.12。
实施例11：5-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]嘧啶-2-羧酸(I-6)
步骤1.向25mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷1i(156mg，0.41mmol，1.00当量)、Ruphos预催化剂(66mg，0.20当量)、Ruphos(37mg，0.20当量)、Cs2CO3(390mg，1.20mmol，3.00当量)、5-溴嘧啶-2-羧酸甲酯(129mg，0.59mmol，1.50当量)和甲苯(2mL)。将所得混合物在110℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用30mL H2O稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]嘧啶-2-羧酸甲酯6a(65mg，31％)，为微红色油状物。
步骤2.向25mL圆底烧瓶中添加5-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]嘧啶-2-羧酸甲酯6a(65mg，0.13mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)、水(0.5mL)和LiOH-H2O(53mg，2.21mmol，10.00当量)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。将混合物用20mL H2O稀释，并使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至3。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物，柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(30.0％ACN，8分钟内达到50.0％)；检测器，UV 254/220nm。纯化后得到5-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]嘧啶-2-羧酸I-6(22.9mg，36％)，为黄绿色油状物。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.13(s,2H),7.69–7.51(m,3H),7.47(s,1H),4.50(d,J＝1.7Hz,2H),4.36(s,1H),3.61(s,1H),3.46(dd,J＝9.7,4.1Hz,2H),2.77(d,J＝9.8Hz,1H),2.63(s,1H),1.96–1.57(m,5H),1.38(d,J＝13.6Hz,1H),1.04–0.91(m,2H),0.74–0.62(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝500。
实施例12：4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-7)
步骤1.向250mL圆底烧瓶中添加(2,6-二甲基苯基)肼(1.25g，9.18mmol，1.00当量)、氯化氢(0.9mL)、乙醇(10mL)和(3Z)-3-环丙基-4-(二甲氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯1d(1.3g，6.15mmol，1.10当量)。将所得混合物在85℃下加热过夜，并在真空下浓缩。将残留物用50mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷(0至30％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯7a(600mg，23％)，为黄色油状物。
步骤2.向250mL圆底烧瓶中添加4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯7a(600mg，2.11mmol，1.00当量)、DIBAL(3.5mL，2.00当量)和四氢呋喃(6mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并通过添加10mL氢氧化钠猝灭。将混合物用H2O(100mL)进一步稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/己烷(4:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲醇7b(380mg，74％)，为白色固体。
步骤3.向250mL圆底烧瓶中添加[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲醇7b(380mg，1.57mmol，1.00当量)、亚硫酰氯(371mg，2.00当量)、苯并三唑(185mg，1.00当量)和二氯甲烷(4mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物用H2O(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/己烷(2:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑7c(340mg，83％)，为黄色油状物。
步骤4.向50mL圆底烧瓶中添加5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑7c(100mg，0.38mmol，1.00当量)、(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(114mg，0.46mmol，1.20当量)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和氢化钠(20mg，在矿物油中的60％分散体，0.83mmol，2.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过添加10mL水猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯7d(100mg，55％)，为黄色油状物。
步骤5.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯7d(250mg，0.53mmol，1.00当量)、TMSI(220mg，2.00当量)和二氯甲烷(5mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h。通过添加5mL的1M氯化氢水溶液猝灭反应物，并将混合物在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1)纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，H2O:MeCN＝100:0，25分钟内增加至H2O:MeCN＝0:100；检测器，UV 254nm。移除溶剂得到(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷7e(150mg，84％)，为黄色油状物。
步骤6.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷7e(200mg，0.59mmol，1.00当量)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(153mg，0.89mmol，1.50当量)、CsF(283mg，3.00当量)和1-乙基-3-甲基咪唑鎓磷酸二甲酯(2mL)。将所得混合物在90℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用50mLH2O稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯7f(280mg，96％)，为黄色油状物。
步骤7.向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯7f(280mg，0.57mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)、LiOH(230mg，9.60mmol，10.00当量)和水(0.2mL)。将所得混合物在50℃下加热2h。冷却到室温后，将混合物用50mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(100mL x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷(2:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-7(72.5mg，27％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.71(t,J＝8.8Hz,1H),7.44–7.27(m,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),6.31(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.25–6.13(m,1H),4.39–4.22(m,2H),4.14(s,1H),3.49(d,J＝5.8Hz,1H),3.36(s,1H),2.60(d,J＝9.6Hz,1H),2.49(s,1H),2.04(s,2H),1.95(d,J＝1.6Hz,6H),8.00–-0.00(m,2H),1.59(s,2H),1.25(d,J＝13.3Hz,1H),1.01–0.88(m,2H),0.71–0.59(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝476。
实施例13：4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-8)
步骤1.向1000mL 3颈圆底烧瓶中添加2-氯-6-甲基苯胺8a(10g，70.62mmol，1.00当量)、4M氯化氢水溶液(60mL)和水(45mL)。将混合物冷却到0℃，并用NaNO2(4.9g，71.01mmol，1.00当量)、接着用SnCl2(19g，100.20mmol，1.40当量)缓慢添加。将所得混合物在室温下搅拌6h。通过过滤收集固体。采用以下条件通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1)纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN:H2O＝0:100；检测器，UV 254nm。移除溶剂得到(2-氯-6-甲基苯基)肼盐酸盐8b(3.0，22％)，为浅黄色固体。
步骤2.向100mL圆底烧瓶中添加(2-氯-6-甲基苯基)肼盐酸盐8b(1.3g，6.73mmol，1.10当量)、3-环丙基-4-(二甲氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯1d(1.3g，6.15mmol，1.00当量)、乙醇(20mL)和氯化氢(0.05mL)。将所得混合物在室温下搅拌4h，然后在85℃下加热18h。冷却到室温后，将混合物用H2O(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯8c(0.9g，48％)，为黄色油状物。
步骤3.向100mL圆底烧瓶中添加1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯8c(900mg，2.95mmol，1.00当量)、四氢呋喃(10g，138.68mmol，46.96当量)和DIBAL-H(10mL，在甲苯中1M)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过依次添加10mL H2O、30mL1M氢氧化钠水溶液和10mL H2O猝灭反应物。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲醇8d(0.6g，77％)，为黄色油状物。
步骤4.向250mL圆底烧瓶中添加1H-1,2,3-苯并三唑(270mg，2.27mmol，1.00当量)和二氯甲烷(50mL)。将溶液冷却到0℃，并伴随搅拌滴加亚硫酰氯(0.54g，2.0当量)。添加[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲醇8d(600mg，2.28mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。添加200mL H2O，将含水混合物用二氯甲烷(200mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(氯甲基)-4-环丙基-1H-吡唑8e(0.56g，87％)，为黄色油状物。
步骤5.向50mL圆底烧瓶中添加1-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(氯甲基)-4-环丙基-1H-吡唑8e(560mg，1.99mmol，1.00当量)、(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(590mg，2.39mmol，1.20当量)、氢化钠(100mg，在矿物油中的60％分散体，4.17mmol，2.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并通过添加水/冰猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯8f(0.54g，55％)，为黄色油状物。
步骤6.向25mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯8f(540mg，1.10mmol，1.00当量)、二氯甲烷(8mL)和TMSI(0.44g，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌0.5h，并通过添加1M氯化氢水溶液猝灭。将含水混合物用二氯甲烷(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷8g(0.22g，56％)，为红色油状物。
步骤7.向8mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷8g(100mg，0.28mmol，1.00当量)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(72mg，0.42mmol，1.50当量)、CsF(0.134g，3.00当量)和1-乙基-3-甲基咪唑鎓磷酸二甲酯(1mL)。将所得混合物在90℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用20mLH2O稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯8h(91mg，64％)，为红色油状物。
步骤8.向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯8h(91mg，0.18mmol，1.00当量)、甲醇(3mL)、水(0.5mL)和LiOH(75mg，3.13mmol，10.00当量)。将所得混合物在50℃下加热3h。将混合物在冷却到室温后用10mL H2O稀释，用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至3。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物，柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(50.0％ACN，8分钟内达到68.0％)；检测器，uv 254/220nm。纯化后得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(54.4mg，61％)，为白色固体，1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.74(t,J＝8.8Hz,1H),7.51–7.32(m,4H),6.34(d,J＝9.3Hz,1H),6.21(d,J＝14.9Hz,1H),4.54(dd,J＝11.9,4.4Hz,1H),4.28(dd,J＝21.9,11.9Hz,1H),4.16(d,J＝10.0Hz,1H),3.53(d,J＝12.8Hz,2H),2.63(t,J＝8.1Hz,1H),2.05(d,J＝1.5Hz,3H),1.83(d,J＝6.3Hz,1H),1.63(s,1H),1.53(s,1H),1.01–0.92(m,2H),0.68(s,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝496。
实施例14：4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-9)
步骤1.向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的250mL圆底烧瓶中添加3-环丙基-4-(二甲氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯1d(2g，9.47mmol，1.00当量)、乙醇(30mL)、(2-氯-6-氟苯基)肼盐酸盐9a(1.7g，8.63mmol，1.10当量)和氯化氢(0.14mL)。将所得混合物在25℃下搅拌4h，然后在85℃下加热18h。冷却到室温后，将混合物用H2O(75mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用在石油醚中的乙酸乙酯(15％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯9b(1.25g，43％)，为浅黄色油状物。
步骤2.向100mL圆底烧瓶中添加1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯9b(1.25g，4.05mmol，1.00当量)、四氢呋喃(12mL)和DIBAL在甲苯中的1.5M溶液(5.4mL，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌18h，并通过依次添加水(5mL)、1M NaOH水溶液(15mL)和水(5mL)猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲醇9c(900mg，84％)，为浅黄色油状物。
步骤3.向100mL圆底烧瓶中添加1H-1,2,3-苯并三唑(399mg，3.35mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)。将溶液冷却到0℃，添加亚硫酰氯(600mg，1.50当量)，并将混合物在此温度下搅拌0.5。添加[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲醇9c(900mg，3.37mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，用50mL EA稀释，并通过添加10mL水猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL x2)洗涤，干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-(2-氯-6-氟苯基)-5-(氯甲基)-4-环丙基-1H-吡唑9d(560mg，58％)，为浅黄色油状物。
步骤4.向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的100mL圆底烧瓶中添加1-(2-氯-6-氟苯基)-5-(氯甲基)-4-环丙基-1H-吡唑9d(560mg，1.96mmol，1.00当量)、(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(584mg，2.36mmol，1.20当量)和N,N-二甲基甲酰胺(7mL)。添加氢化钠(158mg，在矿物油中的60％分散体，6.58mmol，2.00当量)，同时将温度保持在0℃。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用50mL EA稀释，并通过添加20mL水猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯9e(540mg，53％)，为浅黄色油状物。
步骤5.向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯9e(430mg，0.87mmol，1.00当量)、二氯甲烷(6mL)和TMSI(348mg，1.74mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并通过添加10％氯化氢水溶液猝灭。将含水混合物用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷9f(260mg，83％)，为红色固体。
步骤6.向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷9f(120mg，0.33mmol，1.00当量)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(114mg，0.66mmol，2.00当量)、CsF(152mg，1.00mmol，3.00当量)和1-乙基-3-甲基咪唑鎓磷酸二甲酯(2mL)。将所得混合物在90℃下加热过夜。冷却到室温后，添加H2O(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL x3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯9g(100mg，65％)，为浅黄色固体。
步骤7.向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯9g(110mg，0.21mmol，1.00当量)、LiOH-H2O(90mg，2.10mmol，10.0当量)、甲醇(2mL)和水(0.2mL)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。冷却到室温后，将混合物用20mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL x2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(52.0％ACN，10分钟内达到55.0％)；检测器，uv 254/220nm。得到37.5mg产物。纯化后得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-9(37.5mg，25％)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.74(t,J＝8.8Hz,1H),7.68–7.54(m,1H),7.55–7.44(m,2H),7.38(t,J＝8.2Hz,1H),6.34(d,J＝7.8Hz,1H),6.22(d,J＝15.1Hz,1H),4.55(dd,J＝12.6,5.2Hz,1H),4.52–4.38(m,1H),4.17(s,1H),3.53(d,J＝6.6Hz,1H),2.62(d,J＝9.4Hz,1H),2.54(s,1H),1.88–1.76(m,1H),1.61(s,2H),1.32(t,J＝12.7Hz,1H),1.04–0.92(m,2H),0.68(d,J＝5.2Hz,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝500.10。
实施例15：4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-10)
步骤1.向100mL圆底烧瓶中添加3-环丙基-4-(二甲氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯1d(1.3g，6.15mmol，1.00当量)、乙醇(23mL)、氯化氢(催化剂)(0.09mL)和(2,6-二氟苯基)肼盐酸盐10a(1.33g，7.37mmol，1.10当量)。将所得混合物在室温下搅拌4h，然后在85℃下加热过夜。冷却到室温后，添加水(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯(250mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1)纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE，20分钟内增加至EA:PE＝15；检测器，UV 254nm。纯化后得到4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯10b(640mg，36％)，为黄色油状物。
步骤2.向25mL圆底烧瓶中添加4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯10b(620mg，2.12mmol，1.00当量)、四氢呋喃(10mL)和在甲苯中的1.5M DIBAL-H溶液(3.4mL，2.40当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后通过添加1mL 1M NaOH水溶液猝灭。将混合物用水(20mL)进一步稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲醇10c(450mg，85％)，为浅黄色油状物。
步骤3.向25mL圆底烧瓶中添加[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲醇10c(450mg，1.80mmol，1.00当量)、苯并三唑(1当量)(428.4mg，2.00当量)、二氯甲烷(5mL)和亚硫酰氯(424.8mg，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h，用水(20mL)猝灭，并用二氯甲烷(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑10d(270mg，56％)，为浅黄色油状物。
步骤4.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(250mg，1.01mmol，1.20当量)、5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑10d(225mg，0.84mmol，1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(17mL)。将混合物冷却到0℃，并分批添加氢化钠(70mg，在矿物油中的60％分散体，1.75mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用EA(100mL)稀释，通过添加H2O(50mL)猝灭，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(150mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯10e(490mg，73％)，为黄色油状物。
步骤5.向25mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯10e(490mg，1.02mmol，1.00当量)和二氯甲烷(8.2mL)。伴随搅拌滴加TMSI(412mg，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并通过添加1M HCl水溶液(3mL)猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(15:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷10f(100mg，28％)，为浅黄色泡沫状物。
步骤6.向8mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷10f(110mg，0.32mmol，1.00当量)、4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(132mg，0.48mmol，1.50当量)、Pd(OAc)2(7.3mg，0.10当量)、Xantphos(37mg，0.06mmol，0.20当量)、二噁烷(1.6mL)和Cs2CO3(315mg，0.97mmol，3.00当量)。将所得混合物在90℃下加热过夜。冷却到室温后，添加水，将混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯10g(54mg，31％)，为黄色泡沫状物。
步骤7.向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯10g(54mg，0.10mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，用水猝灭。将含水混合物用二氯甲烷(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(48.0％ACN，10分钟内达到57.0％)；检测器，uv 254/220nm。纯化后得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-10(11.5mg，24％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.74(t,J＝8.8Hz,1H),7.63(tt,J＝8.6,6.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.24(q,J＝8.5Hz,2H),6.34(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.22(dd,J＝14.6,2.2Hz,1H),4.53(d,J＝2.7Hz,2H),4.17(s,1H),3.57–3.48(m,1H),3.39(d,J＝4.2Hz,1H),2.64(s,1H),2.57(d,J＝19.8Hz,1H),1.94–1.74(m,2H),1.60(s,2H),1.33(d,J＝13.2Hz,1H),1.03–0.90(m,2H),0.74–0.62(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝484。
实施例16：4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-11)
步骤1.向250mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮C-7(4g，16.18mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(50mL)、TBDPSCl(4.1g，1.30当量)和咪唑(1.93g，2.50当量)。将所得混合物在40℃下搅拌4h。冷却后，将混合物用水猝灭，并用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1)纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA/PE＝0:100，20分钟内增加至EA/PE＝30:70；检测器，UV254nm。移除溶剂得到(1S,4R,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮11a(2.95g，38％)，为浅黄色固体。
步骤2.向250mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮11a(1.65g，3.40mmol，1.00当量)在MeCN(40mL)中的溶液和CAN(7.46g，4.00当量)在水(17mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4R,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮11b(1.1g，89％)，为浅黄色固体。
步骤3.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮11b(500mg，1.37mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(10mL)、Pd2(dba)3(65mg，0.07mmol，0.05当量)、XantPhos(120mg，0.15当量)、Cs2CO3(670mg，2.06mmol，1.50当量)和4-溴苯甲酸叔丁酯(421mg，1.64mmol，1.20当量)。将所得混合物在105℃下加热过夜。冷却到室温后，添加水(100mL)，将混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯11c(700mg，94％)，为浅黄色油状物。
步骤4.向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯11c(700mg，1.29mmol，1.00当量)在四氢呋喃(1mL)和TBAF(2mL，2.00当量)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1h，添加水(50mL)猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5R)-5-羟基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯11d(200mg，51％)，为灰白色固体。
步骤5.向250mL圆底烧瓶中添加5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑1g(1.3g，4.31mmol，1.00当量)、丙酮(34mL)、NaI(1.3g，8.67mmol，2.00当量)和TBAI(400mg，1.08mmol，0.25当量)。将所得混合物在62℃下加热2h。冷却到室温后，将混合物用30mL水猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE＝0:100，20分钟内增加至EA:PE＝15:85；检测器，UV254nm。移除溶剂得到4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-5-(碘甲基)-1H-吡唑11e(1.35g，80％)，为浅黄色粗固体。
步骤6.向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-羟基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯11d(86mg，0.28mmol，1.00当量)、AgOTf(435mg，2.00当量)、4A MS(160mg，2w/w)、2,6-二叔丁基吡啶(310mg，6.00当量)、二氯甲烷(9mL)和4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-5-(碘甲基)-1H-吡唑11e(220mg，0.56mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将固体滤出。使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至6，并将混合物用二氯甲烷(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯11f(100mg，62％)，为浅黄色固体。
步骤7.向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯11f(120mg，0.21mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，并用水猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.1％FA)和ACN(36％ACN，18分钟内达到40％)；检测器，UV 254nm。纯化后得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-11(45.4mg，42％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.06–7.95(m,2H),7.69–7.50(m,5H),7.47(s,1H),4.56(dd,J＝15.0,2.6Hz,3H),3.87(d,J＝6.6Hz,1H),2.87(d,J＝1.7Hz,1H),2.21(ddd,J＝13.4,6.9,2.5Hz,1H),2.01(d,J＝10.1Hz,1H),1.83(td,J＝9.3,8.8,4.4Hz,2H),1.68–1.56(m,1H),1.07–0.90(m,2H),0.68(qd,J＝4.7,1.8Hz,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝512。
实施例17：4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-12)
步骤1.向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮11b(570mg，1.56mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(12mL)中的溶液、Pd2(dba)3(71mg，0.08mmol，0.05当量)、XantPhos(135mg，0.23mmol，0.15当量)、Cs2CO3(762mg，2.34mmol，1.50当量)和4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(513mg，1.86mmol，1.20当量)。将所得混合物在105℃下加热过夜。冷却到室温后，添加水，将混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯12a(710mg，81％)，为浅黄色油状物。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯12a(710mg，1.27mmol，1.00当量)、四氢呋喃(2.5mL)和TBAF(662mg，2.53mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h，用水猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-氟-4-[(1S,4R,5R)-5-羟基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯12b(210mg，52％)，为浅黄色固体。
步骤3.向100mL圆底烧瓶中添加2-氟-4-[(1S,4R,5R)-5-羟基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯12b(150mg，0.47mmol，1.00当量)、AgOTf(249mg，2.00当量)、4A MS(300mg，2w/w)、2,6-二叔丁基吡啶(558mg，6.00当量)、二氯甲烷(15mL)和4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-5-(碘甲基)-1H-吡唑11e(376mg，0.96mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将固体滤出。将滤液用水稀释，并用二氯甲烷(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯12c(190mg，72％)，为浅黄色固体。
步骤4.向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯12c(90mg，0.15mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。通过添加10mL饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应物。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(38.0％ACN，8分钟内达到57.0％)；检测器，UV 254/220nm。纯化后得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-12(46.5mg，57％)，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.93(t,J＝8.6Hz,1H),7.69–7.44(m,4H),7.32(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.64–4.45(m,3H),3.87(d,J＝6.8Hz,1H),2.87(s,1H),2.18(ddd,J＝13.6,6.9,2.5Hz,1H),2.02(d,J＝21.7Hz,2H),1.92–1.76(m,2H),1.62(d,J＝13.5Hz,1H),1.07–0.87(m,2H),0.67(qd,J＝4.6,1.6Hz,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝530。
实施例18：4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-13)
步骤1.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮11b(300mg，0.82mmol，1.00当量)、Pd2(dba)3(39mg，0.04mmol，0.05当量)、XantPhos(75mg，0.15当量)、Cs2CO3(411mg，1.26mmol，1.50当量)、1,4-二噁烷(8mL)和4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯(240mg，0.87mmol，1.20当量)。将所得混合物在105℃下加热过夜，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯13a(400mg，87％)，为浅黄色固体。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯13a(400mg，0.71mmol，1.00当量)和TBAF(400mg，12.19mmol，2.00当量)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1h，并用水猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-氟-4-[(1S,4R,5R)-5-羟基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯13b(200mg，87％)，为浅黄色固体。
步骤3.向250mL圆底烧瓶中添加3-氟-4-[(1S,4R,5R)-5-羟基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯13b(200mg，0.62mmol，1.00当量)、AgOTf(308mg，2.00当量)、4A MS(400mg，2.00当量)、2,6-二叔丁基吡啶(688mg，6.00当量)、二氯甲烷(20mL)和4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-5-(碘甲基)-1H-吡唑11e(488mg，1.24mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将固体滤出。将滤液用水稀释，并用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯13c(218mg，60％)，为浅黄色固体。
步骤4.向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯13c(170mg，0.29mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。通过添加10mL饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应物。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ACN，1分钟内达到48.0％，7分钟内达到61.0％)；检测器，UV 254/220nm。纯化后得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸I-13(89.6mg，58％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.90–7.74(m,2H),7.70–7.46(m,5H),4.56(d,J＝2.2Hz,2H),4.37(s,1H),3.97(d,J＝6.6Hz,1H),2.88(d,J＝1.9Hz,1H),2.30(dd,J＝14.1,7.3Hz,1H),2.14(d,J＝10.0Hz,1H),1.87(td,J＝9.4,8.9,4.7Hz,2H),1.57(d,J＝13.5Hz,1H),1.00(dt,J＝9.5,3.2Hz,2H),0.76–0.64(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝530。
实施例19：4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-14)
步骤1.将2-氧代乙酸乙酯14c在120至130℃下预蒸馏。使环戊-1,3-二烯14b在175℃下新鲜裂化。向2000mL圆底烧瓶中添加N-(三苯基-[5]-亚磷烷基)氨基甲酸叔丁酯14a(56.6g，149.97mmol，1.00当量)、甲苯(500mL)、环戊-1,3-二烯14b(19.8g，299.54mmol，2.00当量)和2-氧代乙酸乙酯14c(30.6g，299.74mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2天，并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1)纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN/H2O＝0:1，60分钟内增加至MeCN/H2O＝1:0；检测器，UV220nm。移除溶剂得到2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯14d(32g，80％)，为浅黄色油状物。
步骤2.向用氮气吹扫并保持在氮惰性气氛下的2000mL 3颈圆底烧瓶中添加2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯14d(26.7g，99.88mmol，1.00当量)和四氢呋喃(400mL，1.00当量)。伴随在-78℃下搅拌滴加BH3在THF中的1M溶液(110mL，1.10当量)，并将混合物在此温度下搅拌15分钟。然后将混合物温热至室温，并再搅拌1小时。伴随在0℃下搅拌滴加2M氢氧化钠水溶液(175mL，3.50当量)，接着滴加30％H2O2水溶液(50mL，5.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在冰/水浴中冷却，通过添加100mL饱和NaHCO3水溶液小心地猝灭，并用400mL盐水进一步稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(300mL x 4)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(400mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC(高压IntelFlash-1，20MPa)纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN/含0.05％NH4HCO3的H2O＝15％:85％，30分钟内增加至MeCN/含0.05％NH4HCO3的H2O＝45％:55％；检测器，UV 210nm。移除溶剂得到5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯14e(9.4g，33％)，为浅黄色油状物。
步骤3.采用以下条件通过手性HPLC拆分5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯14e(5g，17.52mmol，1.00当量)：柱，Chiralpak IC，2*25cm，5um；流动相，Hex-和乙醇-(13分钟内-保持5.0％乙醇)；检测器，UV 220/254nm。分离后得到(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯14g(2g，40％)，为浅黄色油状物。
步骤4.向100mL圆底烧瓶中添加(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯14g(2.2g，7.71mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、咪唑(2.1g，4.00当量)和TBDPSCl(4.2g，2.00当量)。将所得混合物在40℃下搅拌过夜。将混合物用50mL盐水稀释，并用乙酸乙酯(250mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(250mL x 4)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,3S,4S,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯14h(3.8g，94％)，为浅黄色固体。
步骤5.向250mL圆底烧瓶中添加(1S,3S,4S,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯14h(3.73g，7.12mmol，1.00当量)、四氢呋喃(26mL)和LiBH4(389mg，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用50mLEA稀释，然后通过添加100mL饱和NH4Cl水溶液猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(250mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE，15分钟内增加至EA:PE＝15％；检测器，UV 254nm。移除溶剂得到(1S,3S,4S,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-(羟甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯14i(3.31g，96％)，为浅黄色油状物。
步骤6.向100mL圆底烧瓶中添加(1S,3S,4S,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-(羟甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯14i(3.31g，6.87mmol，1.00当量)、四氢呋喃(42mL)、TEA(3.1mL，3.00当量)和甲磺酰氯(1.6g，13.97mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h，并用水猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(250mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE，30分钟内增加至EA:PE＝50％；检测器，UV 254nm。移除溶剂得到(1S,3S,4S,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-[(甲磺酰基氧基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯14j(3.44g，89％)，为白色泡沫状物。
步骤7.向100mL圆底烧瓶中添加(1S,3S,4S,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-[(甲磺酰基氧基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯14j(3.44g，6.15mmol，1.00当量)、四氢呋喃(28mL)和LiBH4(1.1g，8.00当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用100mL EA稀释，并用150mL饱和NH4Cl水溶液猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(250mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。按以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE，10分钟内增加至EA:PE＝10％；检测器，UV 254nm。移除溶剂得到(1S,3R,4S,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯14k(2.39g，84％)，为无色油状物。
步骤8.向100mL圆底烧瓶中添加(1S,3R,4S,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯14k(2.39g，5.13mmol，1.00当量)、四氢呋喃(14mL)和TBAF(10.3mL，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并用水稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取；并将合并的有机萃取物用盐水(250mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到(1S,3R,4S,5R)-5-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯14l(3.21g，99％)，为浅黄色油状物。
步骤9.向25mL圆底烧瓶中添加4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-5-(碘甲基)-1H-吡唑11e(500mg，1.27mmol，1.50当量)、(1S,3R,4S,5R)-5-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯14l(600mg，0.95mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和氢化钠(69mg，在矿物油中的60％分散体，1.73mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将含水混合物用EA(100mL)稀释，并用水猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(150mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯14m(250mg，53％)，为黄色油状物。
步骤10.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯14m(550mg，0.67mmol，1.00当量)、二氯甲烷(11mL)和三氟乙酸(5.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1)纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE，5分钟内增加至EA:PE＝100；检测器，UV 254nm。移除溶剂得到(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷14n(100mg，29％)，三氟乙酸盐，为浅黄色油状物。
步骤11.向5mL密封管中添加(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐14n(70mg，0.14mmol，1.00当量)、4-溴苯甲酸叔丁酯(54mg，0.21mmol，1.50当量)、Ruphos预催化剂(24mg，0.20当量)、Ruphos(13mg，0.20当量)、Cs2CO3(136mg，0.42mmol，3.00当量)和甲苯(1mL)。将所得混合物在110℃下加热过夜。冷却到室温后，添加水，将混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(150mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯14o(40mg，51％)，为浅黄色油状物。
步骤12.向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯14o(40mg，0.07mmol，1.00当量)、二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，并用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(150mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(52.0％ACN，8分钟内达到70.0％)；检测器，UV 254/220nm。纯化后得到4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-14(21mg，58％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.81(d,J＝8.9Hz,2H),7.68–7.32(m,4H),6.59(d,J＝8.9Hz,2H),4.48(d,J＝1.3Hz,2H),3.97(s,1H),3.29(s,1H),3.06(t,J＝6.2Hz,1H),2.19(d,J＝4.3Hz,1H),1.81(dd,J＝9.1,3.8Hz,2H),1.66–1.53(m,2H),1.33–1.17(m,4H),0.93(dd,J＝8.5,4.7Hz,2H),0.63(p,J＝4.8Hz,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝512.14。
实施例20：4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-15)
步骤1.向8mL密封管中添加4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(156mg，0.57mmol，1.50当量)、(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐14m(150mg，0.30mmol，1.00当量)、Ruphos预催化剂(63mg，0.20当量)、Ruphos(36mg，0.20当量)、Cs2CO3(367mg，1.13mmol，3.00当量)和甲苯(2.5mL)。将所得混合物在110℃下加热过夜。冷却到室温后，添加水，将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯15a(130mg，75％)，为浅黄色油状物。
步骤2.向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯15a(130mg，0.22mmol，1.00当量)、二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，并添加饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(52.0％ACN，8分钟内达到70.0％)；检测器，UV 254/220nm。纯化后得到4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-15(25.2mg，21％)，为浅红色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.74(t,J＝8.8Hz,1H),7.66–7.49(m,3H),7.44(s,1H),6.41(d,J＝10.0Hz,1H),6.28(d,J＝14.7Hz,1H),4.49(s,2H),3.95(s,1H),3.08(d,J＝6.5Hz,1H),2.21(s,1H),1.88–1.77(m,2H),1.55(dd,J＝30.3,8.9Hz,2H),1.35–1.16(m,4H),0.99–0.88(m,2H),0.69–0.59(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝530.13。
实施例21：4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-16)和4-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-17)
步骤1.向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的50mL圆底烧瓶中添加3-乙基-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯14e(185mg，0.77mmol，1.00当量)、4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-5-(碘甲基)-1H-吡唑11e(600mg，1.53mmol，2.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和氢化钠(70mg，在矿物油中的60％分散体，1.67mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌4h。将混合物用EA(20mL)稀释，然后通过添加水(10mL)猝灭，并用乙酸乙酯(100mLx 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯16a(200mg，52％)，为浅黄色油状物。
步骤2.向100mL圆底烧瓶中添加5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯16a(200mg，0.39mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，并在真空下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷16b(160mg，81％)，为浅黄色油状物。
步骤3.向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的25mL圆底烧瓶中添加5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷16b(120mg，0.30mmol，1.00当量)、4-溴苯甲酸叔丁酯(118mg，0.46mmol，1.50当量)、Ruphos(27mg，0.06mmol，0.20当量)、Cs2CO3(287mg，0.88mmol，3.00当量)、甲苯(2.5mL)和Ruphos-预催化剂(50mg，0.06mmol，0.20当量)。将所得混合物在110℃下加热过夜，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-(5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸叔丁酯16c(130mg，76％)，为浅黄色油状物。
步骤4.向25mL圆底烧瓶中添加4-(5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸叔丁酯16c(130mg，0.22mmol，1.00当量)、二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1)纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，ACN/H2O＝5％，30分钟内增加至ACN/H2O＝65％；检测器，UV 254nm。移除溶剂得到4-(5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸16d(70mg，60％)，为浅黄色固体。
步骤5.采用以下条件(Prep-HPLC-004)通过手性制备型HPLC分离酸16d的外消旋混合物：柱，CHIRALPAK IC，2*25cm，5um；流动相，Hex(0.1％FA)-和乙醇-(16分钟内-保持20.0％乙醇)；检测器，UV 220/254nm。分离后，得到4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-16(21.0mg，30％)，为浅黄色固体，其在手性HPLC上的保留时间较长，并且还得到4-[(1R,3S,4R,5S)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-17(18.9mg，27％)，为浅黄色固体，其在手性HPLC上的保留时间较短。
I-16：[α]D＝+37.7°(CHCl3,26.6℃)；手性HPLC中的保留时间＝3.494分钟；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.97–7.87(m,2H),7.53–7.34(m,4H),6.48(d,J＝8.9Hz,2H),5.32(s,1H),4.50–4.34(m,2H),3.88(s,1H),3.32(d,J＝6.3Hz,1H),2.71(d,J＝9.5Hz,1H),2.35(d,J＝4.2Hz,1H),1.75(tt,J＝9.3,5.7Hz,3H),1.62–1.37(m,2H),1.37–1.19(m,3H),1.03–0.80(m,5H),0.73–0.58(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝526.20。
I-17：[α]D＝-54.8°(CHCl3,26.4℃)；手性HPLC中的保留时间＝2.892分钟；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.97–7.87(m,2H),7.53–7.34(m,4H),6.48(d,J＝8.9Hz,2H),5.32(s,1H),4.50–4.34(m,2H),3.88(s,1H),3.32(d,J＝6.3Hz,1H),2.71(d,J＝9.5Hz,1H),2.35(d,J＝4.2Hz,1H),1.75(tt,J＝9.3,5.7Hz,3H),1.62–1.37(m,2H),1.37–1.19(m,3H),1.03–0.80(m,5H),0.73–0.58(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝526.20。
实施例22：4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-18)和4-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-19)
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步骤1.向50mL圆底烧瓶中添加Cs2CO3(480mg，1.47mmol，3.00当量)、甲苯(4mL)、4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(162mg，0.59mmol，1.20当量)、5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷三氟酸酸性盐16b(200mg，0.49mmol，1.00当量)、Ruphos(82.3mg，0.20当量)和Rupos预催化剂(46mg，0.20当量)。将所得混合物在110℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用H2O(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1/3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-(5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯18a(180mg，61％)，为黄色油状物。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加4-(5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯18a(180mg，0.30mmol，1.00当量)、三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(4mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物用H2O(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-(5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟苯甲酸18b(150mg，92％)，为黄色油状物。
步骤3.采用以下条件通过手性制备型HPLC分离外消旋酸混合物18b：柱，CHIRALPAK IE，2*25cm，5um；流动相，Hex:DCM＝5:1(0.1％TFA)-和乙醇-(20分钟内-保持50.0％乙醇)；检测器，UV 220/254nm。分离后，得到4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-18(20.6mg，14％)，为黄色油状物，其在手性HPLC上的保留时间较短，还得到4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-19(20.6mg，14％)，其在手性HPLC上的保留时间较长，为黄色油状物。
I-18：d(+),[α]D＝+51.47°(CHCl3,26.1℃)；1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.74(t,J＝8.8Hz,1H),7.66–7.45(m,3H),7.43(s,1H),6.36(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.23(d,J＝14.6Hz,1H),4.47(d,J＝1.3Hz,2H),3.92(s,1H),3.33–3.24(m,1H),2.74(dd,J＝10.6,2.6Hz,1H),2.38(d,J＝4.3Hz,1H),1.88–1.68(m,3H),1.72–1.63(m,0H),1.56(ddd,J＝13.3,7.0,2.2Hz,1H),1.47(d,J＝10.4Hz,1H),1.41–1.13(m,2H),1.12–1.00(m,0H),1.03–0.82(m,5H),0.73–0.53(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝544。
I-19：l(-),[α]D＝-49.2°(CHCl3,26.3℃)；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.73(t,J＝8.8Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.3,5.3,1.6Hz,2H),7.57–7.48(m,1H),7.43(s,1H),6.35(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.22(d,J＝14.4Hz,1H),4.46(d,J＝2.2Hz,2H),3.92(s,1H),3.32–3.25(m,1H),2.73(dd,J＝10.6,2.6Hz,1H),2.37(d,J＝4.3Hz,1H),1.86–1.64(m,3H),1.55(ddd,J＝13.4,7.0,2.4Hz,1H),1.47(d,J＝10.4Hz,1H),1.29(dqd,J＝17.5,7.5,3.6Hz,2H),1.17(d,J＝6.1Hz,0H),1.01–0.83(m,5H),0.62(dddd,J＝12.6,11.5,6.6,2.9Hz,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝544。
实施例23：4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺(I-20)
向3mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-1(125mg，0.25mmol，1.00当量)、二氯甲烷(3mL)、4-二甲氨基吡啶(92mg，0.75mmol，3.00当量)、EDCI(73mg，0.38mmol，1.50当量)、噁烷-4-磺酰胺(124mg，0.75mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EA(20mL)稀释，并用20mL水猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，并将有机萃取物用1M氯化氢水溶液(20mL x 2)、接着用盐水(20mL x 2)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物溶解在3mL DMF中，并采用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(48.0％ACN，10分钟内达到56.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺I-20(49.1mg，30％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.78–7.71(m,2H),7.66–7.50(m,3H),7.46(s,1H),6.58–6.50(m,2H),4.53–4.41(m,2H),4.21(d,J＝2.2Hz,1H),4.07(ddd,J＝11.9,4.7,2.0Hz,2H),3.95(tt,J＝11.6,4.3Hz,1H),3.56–3.34(m,5H),2.64(d,J＝9.6Hz,1H),2.55(d,J＝3.7Hz,1H),2.08–1.75(m,6H),1.61(q,J＝9.8Hz,2H),1.32(dt,J＝12.8,2.9Hz,2H),1.02–0.88(m,2H),0.66(qd,J＝4.7,1.8Hz,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝645.20。
实施例24：4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)磺酰基]苯甲酰胺(I-21)
步骤1.向500mL圆底烧瓶中添加2,2-二甲基噁烷-4-酮21a(10g，78.02mmol，1.00当量)和甲醇(100mL)。在0℃下分若干批添加NaBH4(5.9g，155.96mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌3h，然后用200mL EA稀释，用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用在石油醚中的乙酸乙酯(0％至100％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2,2-二甲基噁烷-4-醇21b(9g，89％)，为浅黄色油状物。
步骤2.向用氮气吹扫并保持在氮惰性气氛下的500mL圆底烧瓶中添加2,2-二甲基噁烷-4-醇21b(9g，69.13mmol，1.00当量)在二氯甲烷(200mL)中的溶液，接着添加TEA(7.69g，76.00mmol，1.10当量)。将混合物冷却到0℃，伴随搅拌滴加MsCl(8.68g，76.14mmol，1.10当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物用DCM(200mL)稀释，用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用在石油醚中的乙酸乙酯(0％至30％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到甲磺酸2,2-二甲基噁烷-4-基酯21c(14g，97％)，为白色固体。
步骤3.向用氮气吹扫并保持在氮惰性气氛下的250mL圆底烧瓶中添加甲磺酸2,2-二甲基噁烷-4-基酯21c(2g，9.60mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和AcSK(3.4g，3.00当量)。将所得混合物在80℃下加热2h。冷却到室温后，将混合物用EA(200mL)稀释，用盐水(50mL x 5)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)硫烷基]乙-1-酮21d(1g，55％)，为红色粗油状物。
步骤4.向250mL圆底烧瓶中添加NCS(2.8g，20.97mmol，4.00当量)在MeCN(21mL)中的溶液，接着添加12M氯化氢溶液(5.3mL，63.6mmol，12.0当量)。将混合物在0℃下冷却10分钟，伴随搅拌滴加1-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)硫烷基]乙-1-酮21d(1g，5.31mmol，1.00当量)在MeCN(5.3mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，并用EA(200mL)稀释。将有机混合物用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(5/1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2,2-二甲基噁烷-4-磺酰氯21e(600mg，53％)，为粗红色固体。
步骤5.向100mL圆底烧瓶中添加2,2-二甲基噁烷-4-磺酰氯21e(700mg，3.29mmol，1.00当量)和NH3在四氢呋喃(20mL)中的饱和溶液。将所得混合物在0℃下搅拌2h，并在真空下浓缩。将残留物用30mL醚稀释。将沉淀的固体滤出。在真空下浓缩滤液，得到2,2-二甲基噁烷-4-磺酰胺21f(530mg，83％)，为浅黄色粗固体，其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤6.向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-1(100mg，0.20mmol，1.00当量)、2,2-二甲基噁烷-4-磺酰胺21f(58mg，0.30mmol，1.50当量)、4-二甲氨基吡啶(73mg，0.60mmol，3.00当量)、二氯甲烷(2mL)、EDCI(58mg，0.30mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用150mL EA稀释，然后用10％氯化氢水溶液处理，直到混合物的pH值达到6。将混合物用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ACN，1分钟内达到56.0％，7分钟内达到70.0％)；检测器，uv 254nm。得到50.1mg产物。纯化后得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(2,2-二甲基噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺I-21(50.1mg，37％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.44(s,1H),7.79–7.62(m,4H),7.64–7.52(m,1H),7.41(s,1H),6.50(d,J＝8.7Hz,2H),4.36(s,2H),4.21(s,1H),3.97(d,J＝12.5Hz,2H),3.77–3.66(m,1H),3.59(t,J＝11.6Hz,1H),3.44(d,J＝6.3Hz,1H),3.31(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),2.55(s,1H),1.88–1.72(m,3H),1.77–1.57(m,1H),1.62–1.37(m,3H),1.16(d,J＝15.4Hz,7H),0.93–0.83(m,2H),0.65–0.54(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝673.30。
实施例25：I-22至I-24的合成
按制备实施例23中所述的程序，由酸I-1和相应的磺酰胺RSO2NH2制备酰基-磺酰胺I-22至I-24。化合物I-22至I-24的数据汇总于表1。
表1.
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实施例26：I-25至I-28的合成
按制备实施例23中所述的程序，由适当的酸前体I-酸和噁烷-4-磺酰胺制备酰基-磺酰胺I-25至I-28。化合物I-25至I-28的数据汇总于表2。
表2.
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实施例27：N-(环丙烷磺酰基)-4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酰胺(I-29)
向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-15(65mg，0.12mmol，1.00当量)、环丙烷磺酰胺(30mg，0.25mmol，2.00当量)、EDCI(36mg，0.19mmol，1.50当量)、4-二甲氨基吡啶(45mg，0.37mmol，3.00当量)和二氯甲烷(1.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得溶液用乙酸乙酯(10mL)稀释，并用水(10mL)猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ACN，1分钟内达到60.0％，7分钟内达到72.0％)；检测器，UV254/220nm。纯化后得到N-(环丙烷磺酰基)-4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酰胺I-29(26.2mg，34％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.68–7.49(m,4H),7.45(s,1H),6.48(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.32(dd,J＝15.1,2.3Hz,1H),4.49(s,2H),3.98(s,1H),3.30(s,1H),3.22–3.04(m,2H),2.22(s,1H),1.94–1.75(m,2H),1.62(dd,J＝13.8,6.3Hz,1H),1.50(d,J＝10.2Hz,1H),1.34–1.11(m,8H),1.04–0.86(m,2H),0.65(hept,J＝4.8Hz,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝633.14。
实施例28：2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-30)
步骤1.向1L圆底烧瓶中添加4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯30a(20g，118.24mmol，1.0当量)、AcOH(400mL)和NaSCN(38.34g，473.33mmol，4.0当量)。将混合物在0℃下冷却，并伴随搅拌滴加溴(18.7g，117.01mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在30℃下搅拌3天。添加400mL水，使用氢氧化钠将溶液的pH值调节至9。通过过滤收集固体，并在烘箱中减压干燥，得到28g(粗)2-氨基-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯30b，为黄色固体。粗产物不经进一步纯化即进入下一步。
步骤2.向250mL圆底烧瓶中添加CuBr2(2.96g，1.50当量)和MeCN(100mL)。将所得混合物在0℃下冷却，并在0℃下滴加t-BuONO(2.4mL)，接着分批添加2-氨基-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯30b(2g，8.84mmol，1.0当量)。将反应混合物在30℃下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，用PE:EA洗脱，经10分钟100:0至90:10；检测器，UV 254nm，得到507.9mg(20％)的2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯30c，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.67(d,J＝1.4Hz,1H),7.84(dt,J＝11.1,1.2Hz,1H),3.92(s,3H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝290。
步骤3.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷1l(80mg，0.21mmol，1.00当量)、DMA(2mL)、2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯30c(74mg，0.26mmol，1.00当量)和Cs2CO3(205mg，0.63mmol，2.00当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，添加水，将混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯30d(100mg，80％)，为灰白色固体。
步骤4.向50mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯30d(100mg，0.17mmol，1.00当量)、甲醇(1.5mL)、LiOH(68mg，2.84mmol，10.00当量)和水(0.2mL)。将所得混合物在35℃下搅拌过夜，用10mL乙酸乙酯稀释，并用1M HCl水溶液添加，将pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm，5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(53.0％ACN，8分钟内达到73.0％)；检测器，UV 220nm。纯化后得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-30(44.4mg，45％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.69(dd,J＝11.5,1.5Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.2,6.1,1.6Hz,2H),7.60–7.51(m,1H),7.47(s,1H),4.57–4.30(m,2H),3.68(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),3.54(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.06(s,1H),2.69–2.63(m,1H),2.06(q,J＝7.8,7.2Hz,1H),1.83(tt,J＝8.5,5.1Hz,1H),1.71(s,2H),1.42(d,J＝13.6Hz,1H),1.02–0.89(m,2H),0.68(td,J＝5.8,4.0Hz,2H))。MS(ES,m/z)：[M+1]＝573。
实施例29：4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-31)
步骤1.向100mL密封管中添加1-环丙氧基-2-碘苯31a(7g，26.92mmol，1.00当量)、丙酮/H2O(40mL，1:1)、CuI(525mg，2.76mmol，0.10当量)和D-氨基葡萄糖盐酸盐(610mg，2.80mmol，0.10当量)。添加碳酸钾(7.7g，55.71mmol，2.00当量)。将混合物在90℃下加热10分钟。添加饱和氨水溶液(30mL)。将所得混合物在90℃下加热过夜，并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1)纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，30分钟内增加至PE:EA＝70:30；检测器，UV 254nm。移除溶剂得到2-环丙氧基苯胺31b(1.8g，45％)，为棕色油状物。
步骤2.向100mL圆底烧瓶中添加2-环丙氧基苯胺31b(1.8g，12.07mmol，1.00当量)、四氢呋喃(40mL)和2,4,4,6-四溴-2,5-环己二酮31c(TBCO，5.8g，12.03mmol，1.00当量)。将所得混合物在水/冰浴中搅拌30分钟，并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1)纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，20分钟内增加至PE:EA＝95:5；检测器，UV 254nm。移除溶剂得到4-溴-2-环丙氧基苯胺31d(1.2g，44％)，为棕色油状物。
步骤3.向100mL压力罐反应器中添加4-溴-2-环丙氧基苯胺31d(1.0g，4.38mmol，1.00当量)、甲醇(60mL)、TEA(2.67g，26.39mmol，6.00当量)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(360mg，0.44mmol，0.10当量)。向上述混合物中引入CO气体。伴随搅拌将所得混合物在100℃下加热过夜，并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1)纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，30分钟内增加至PE:EA＝90:10；检测器，UV 254nm。移除溶剂得到4-氨基-3-环丙氧基苯甲酸甲酯31e(655mg，72％)，为棕色油状物。
步骤4.向250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-环丙氧基苯甲酸甲酯31e(2.1g，10.13mmol，1.00当量)、AcOH(100mL)、NaSCN(3.29g，40.62mmol，4.00当量)和Br2(1.62g，10.14mmol，1.00当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。通过添加50mL水/冰猝灭反应物。使用1M氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至10.0。通过过滤收集固体，得到2-氨基-4-环丙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯31f(2.0g，75％)，为微红色固体。
步骤5.向250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-环丙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯31f(2.0g，7.57mmol，1.00当量)、t-BuONO(1.76g，17.09mmol，2.26当量)、CuBr2(2.53g，11.35mmol，1.50当量)和MeCN(60mL)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1)纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，25分钟内增加至PE:EA＝95:5；检测器，UV 254nm。移除溶剂得到2-溴-4-环丙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯31g(2.1g，85％)，为灰色固体。
步骤6.向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷1l(46mg，0.12mmol，1.00当量)、DMA(1.5mL)、2-溴-4-环丙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯31g(40mg，0.12mmol，1.00当量)和Cs2CO3(78mg，0.24mmol，2.00当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯31h(45mg，59％)，为浅黄色固体。
步骤7.向50mL圆底烧瓶中添加4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯31h(45mg，0.07mmol，1.00当量)、甲醇(1mL)、LiOH(30mg，1.25mmol，10.00当量)和水(0.2mL)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。冷却到室温后，将混合物用20mL乙酸乙酯稀释，并用1M氯化氢水溶液处理，以将pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm，5um；流动相，水(0.05％NH3H2O)和ACN(51.0％ACN，10分钟内达到59.0％)；检测器，UV 220nm。纯化后得到4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-31(24.9mg，57％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.93(d,J＝1.5Hz,1H),7.67–7.60(m,2H),7.60–7.51(m,1H),7.47(s,1H),4.57–4.45(m,2H),4.03(tt,J＝6.4,3.1Hz,1H),3.73–3.66(m,1H),3.57(dd,J＝10.3,4.0Hz,1H),3.09(d,J＝10.0Hz,1H),2.69(s,1H),2.07(dd,J＝13.8,6.8Hz,1H),1.83(tt,J＝8.5,5.1Hz,1H),1.73(s,2H),1.42(d,J＝13.9Hz,1H),1.02–0.83(m,6H),0.72–0.64(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝611。
实施例30：2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-32)
步骤1.向250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯32a(2.4g，10.43mmol，1.00当量)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.6g，12.38mmol，1.20当量)、二噁烷(100mL)、碳酸氢钠水溶液(37mL，3.50当量，1M)和Pd(PPh3)4(1.21g，1.05mmol，0.10当量)。将所得混合物在100℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用300mL EA稀释，并用盐水(200mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1)纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，30分钟内增加至PE:EA＝50:50；检测器，UV 254nm。移除溶剂得到4-氨基-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸甲酯32b(2.4g，99％，为白色固体。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸甲酯32b(1.2g，5.14mmol，1.00当量)、甲醇(24mL)和碳载钯(1.2g，10重量％)。引入氢气。在室温和氢气氛下搅拌所得混合物。将滤出固体，并在真空下浓缩滤液，得到4-氨基-3-(噁烷-4-基)苯甲酸甲酯32d(1.14g，94％)，为白色固体。
步骤3.向50mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(噁烷-4-基)苯甲酸甲酯32c(1.14g，4.85mmol，1.00当量)、AcOH(10mL)、NaSCN(1.58g，19.51mmol，4.00当量)和Br2(772mg，4.83mmol，1.00当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。通过添加200mL水/冰将混合物猝灭。使用氢氧化钠颗粒将溶液的pH值调节至10。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩，得到2-氨基-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯32d(1.15g，81％)，为橙颜色固体。
步骤4.向50mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯32d(1.15g，3.93mmol，1.00当量)、MeCN(20mL)、t-BuONO(920mg，9.02mmol，2.26当量)和CuBr2(1.32g，5.92mmol，1.50当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE＝0:100，30分钟内增加至EA:PE＝5:95；检测器，UV 254nm。移除溶剂得到2-溴-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯32e(1.08g，77％)，为黄色固体。
步骤5.向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷1l(100mg，0.26mmol，1.00当量)、DMA(3mL)、Cs2CO3(173mg，0.53mmol，2.00当量)和2-溴-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯32e(112mg，0.31mmol，1.20当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯32f(125mg，72％)，为浅黄色固体。
步骤6.向50mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯32f(125mg，0.19mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)、LiOH(77mg，1.93mmol，10.00当量)和水(0.2mL)。将所得混合物在50℃下加热2h。冷却到室温后，将混合物用10mL乙酸乙酯稀释，并用1M HCl水溶液处理，以将混合物的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(53.0％ACN，8分钟内达到70.0％)；检测器，uv254nm。纯化后得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-32(71.1mg，58％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.19(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(d,J＝1.7Hz,1H),7.63(td,J＝7.9,1.7Hz,2H),7.59–7.51(m,1H),7.47(s,1H),4.57–4.44(m,2H),4.38(s,1H),4.14–4.05(m,2H),3.71–3.59(m,3H),3.59–3.46(m,2H),3.06(d,J＝10.0Hz,1H),2.66(d,J＝3.7Hz,1H),2.11–2.01(m,1H),1.96(dd,J＝12.7,4.3Hz,2H),1.89–1.77(m,3H),1.70(s,2H),1.47–1.28(m,1H),1.02–0.89(m,2H),0.72–0.63(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝639。
实施例31：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-33)
步骤1.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷1l(120mg，0.32mmol，1.00当量)在甲苯(3ml)中的溶液、3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸乙酯(105mg，0.38mmol，1.10当量)、Ru-phos预催化剂(54mg，0.20当量)、Ruphos(28mg，0.20当量)和Cs2CO3(311g，954.51mmol，3.00当量)。将所得混合物在110℃下加热过夜，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯33a(78mg，43％)，为灰白色固体。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯33a(78mg，0.14mmol，1.00当量)、乙醇(2mL)、LiOH(51mg，1.28mmol，10.00当量)、水(0.2mL)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。冷却到室温后，将混合物用20mL乙酸乙酯稀释。添加1M HCl水溶液将pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(50.0％ACN，8分钟内达到66.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸I-33(18.7mg，25％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.69–7.51(m,4H),7.46(s,1H),7.02–6.91(m,2H),6.83(t,J＝8.9Hz,1H),4.53–4.41(m,2H),4.17–4.11(m,1H),3.59–3.49(m,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.77(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),2.57(t,J＝7.5Hz,2H),2.54–2.47(m,1H),2.08–1.98(m,1H),1.81(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),1.65(s,2H),1.30(dt,J＝14.1,2.8Hz,1H),1.02–0.84(m,2H),0.71–0.60(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝544。
实施例32：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}丙酸(I-34)
步骤1.向100mL圆底烧瓶中添加3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸34a(100mg，0.40mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)和亚硫酰氯(138mg，3.00当量)。将所得混合物在70℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用20mL乙酸乙酯稀释，然后用20mL水/冰猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸甲酯34b(110mg)，为浅黄色粗固体。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷1l(110mg，0.29mmol，1.00当量)在甲苯(3mL)中的溶液、Ru-phos预催化剂(0.2mg，0.20当量)、Ruphos(0.2mg，0.20当量)、Cs2CO3(311mg，0.95mmol，3.00当量)和3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸甲酯34b(96mg，0.37mmol，1.00当量)。将所得混合物在110℃下加热过夜。将混合物在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基]丙酸甲酯34c(45mg，28％)，为浅黄色固体。
步骤3.向50mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基]丙酸甲酯34c(45mg，0.08mmol，1.00当量)、甲醇(1.5mL)、LiOH(34mg，1.42mmol，10.00当量)和水(0.2mL)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。冷却到室温后，将混合物用20mL乙酸乙酯稀释，并使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(51.0％ACN，8分钟内达到68.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基]丙酸I-34(14mg，32％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.65–7.49(m,3H),7.45(s,1H),7.05(t,J＝8.6Hz,1H),6.37–6.24(m,2H),4.46(d,J＝2.4Hz,2H),4.02(d,J＝2.5Hz,1H),3.46(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),3.41–3.34(m,1H),2.82(t,J＝7.7Hz,2H),2.58–2.46(m,4H),1.94–1.74(m,2H),1.60(s,2H),1.26(dt,J＝13.4,2.6Hz,1H),1.02–0.89(m,2H),0.66(qd,J＝4.8,2.3Hz,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝544。
实施例33：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-35)
步骤1.向5mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷10f(120mg，0.35mmol，1.00当量)、(2E)-3-(3,4-二氟苯基)丙-2-烯酸乙酯(148mg，0.70mmol，2.00当量)、1-乙基-3-甲基咪唑鎓磷酸二甲酯(2mL)、CsF(106mg，2.00当量)。将所得溶液在90℃下加热过夜。冷却到室温后，添加水，并将混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用PE:EA(3:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(2E)-3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙-2-烯酸乙酯35a(80mg，43％)，为黄色油状物。
步骤2.向25mL圆底烧瓶中添加(2E)-3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙-2-烯酸乙酯35a(80mg，0.15mmol，1.00当量)、乙醇(1mL)、水(0.5mL)和一水合氢氧化锂(62.6mg，1.49mmol，10.00当量)。将所得混合物在60℃下搅拌1.5h。使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至4。将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到(2E)-3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙-2-烯酸35b(70mg，92％)，为浅黄色油状物。
步骤3.向50mL圆底烧瓶中添加(2E)-3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙-2-烯酸35b(70mg，0.14mmol，1.00当量)、乙醇(12mL)和一水合肼(52.2mg，1.06mmol，8.00当量)。将所得混合物在80℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用100mL EA稀释，并用1M HCl水溶液处理，以将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(150mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(48.0％ACN，8分钟内达到64.0％)；检测器，uv 254/220nm。纯化后得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸I-35(23.1mg，33％)，为浅黄色泡沫状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.52–7.40(m,2H),7.08(q,J＝8.3Hz,2H),6.92–6.81(m,2H),6.63(t,J＝8.7Hz,1H),4.49(d,J＝2.0Hz,2H),4.11(s,1H),3.62–3.54(m,1H),3.46(d,J＝6.6Hz,1H),2.87(t,J＝7.6Hz,2H),2.73–2.60(m,3H),2.44(d,J＝3.5Hz,1H),2.13–2.01(m,1H),1.94–1.57(m,3H),1.36–1.25(m,2H),1.00–0.88(m,2H),0.71–0.62(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝512。
实施例34：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-36)
步骤1.向8mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-(4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-氮杂-双环[2.2.1]庚烷7e(100mg，0.28mmol，1.00当量)、3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸乙酯(81mg，0.28mmol，1.00当量)、Pd(OAc)2(13mg，0.056mmol，0.2当量)、XantPhos(46mg，0.056mmol，0.2当量)、Cs2CO3(270mg，0.84mmol，3.00当量)和二噁烷(2ml)，将所得混合物在90℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物20mL H2O稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(4-(1S,4S,5R)-5-(4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯基)丙酸乙酯36a(80mg，51％)，为红色油状物。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯36a(80mg，0.15mmol，1.00当量)、LiOH(62mg，2.59mmol，10.00当量)、乙醇(2mL)和水(0.2mL)。将所得混合物在50℃下加热2h。冷却到室温后，将混合物用50mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ACN，1分钟内达到58.0％，7分钟内达到70.0％)；检测器，uv 254/220nm。纯化后得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸I-36(9.7mg，13％)，为黑色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.45–7.27(m,2H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),6.97–6.84(m,2H),6.71(t,J＝8.9Hz,1H),4.44–4.21(m,2H),4.08(s,1H),3.58–3.40(m,2H),2.82(t,J＝7.5Hz,2H),2.66(dd,J＝10.0,3.0Hz,1H),2.56(t,J＝7.5Hz,2H),2.44(d,J＝4.1Hz,1H),1.96(d,J＝1.5Hz,7H),1.81(tt,J＝8.3,5.1Hz,1H),1.60(s,2H),1.21(d,J＝13.9Hz,1H),1.01–0.86(m,2H),0.75–0.60(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝504。
实施例35：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-37)
步骤1.向50mL圆底烧瓶中添加1-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(氯甲基)-4-环丙基-1H-吡唑8e(300mg，1.07mmol，1.00当量)、NaI(0.32g，2.00当量)、TBAI(100mg，0.27mmol，0.25当量)和丙酮(10mL)。将所得混合物在62℃下加热3h。冷却到室温后，将混合物用50mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-5-(碘甲基)-1H-吡唑37a(240mg，60％)，为红色油状物。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯C-1(100mg，0.40mmol，1.00当量)、TBDPSCl(222mg，2.00当量)、咪唑(110mg，4.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用100mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:4)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4S)-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯37b(180mg，95％)，为黄色油状物。
步骤3.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S)-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯37b(200mg，0.43mmol，1.00当量)、二氯甲烷(1mL)和TMSI(165mg，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h，并通过添加3mL 1M氯化氢水溶液猝灭。将含水混合物用二氯甲烷(30mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过C18柱用ACN/H2O(0％至10％，30分钟)纯化残留物。移除溶剂得到(1S,4S)-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷37c(140mg，98％)，为黄色油状物。
步骤4.向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S)-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷37c(1g，2.98mmol，1.00当量)、3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸乙酯(1.17g，4.25mmol，1.50当量)、Ruphos(0.48g，0.20当量)、Ruphos预催化剂(0.27g，0.20当量)、甲苯(25mL)和Cs2CO3(2.79g，8.56mmol，3.00当量)。将所得混合物在110℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用50mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[4-[(1S,4S)-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯37d(1.5g，95％)，为黄色油状物。
步骤5.向50mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4S)-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯37d(2.18g，4mmol，1.00当量)和TBAF在THF中的1M溶液(8mL，8mmol，2当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。将所得溶液用50mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-3-氟-4-[(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基丙酸酯37e(614mg，50％)，为黄色油状物。
步骤6.向50mL圆底烧瓶中添加3-3-氟-4-[(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基丙酸乙酯37e(150mg，0.49mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)、4A分子筛(0.3g)、2,6-二叔丁基吡啶(560mg，2.93mmol，6.00当量)和AgOTf(250mg，0.98mmol，2.00当量)。伴随在室温下搅拌缓慢添加1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-5-(碘甲基)-1H-吡唑37a(270mg，0.72mmol，1.50当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(50mL)，将混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯37f(90mg，33％)，为黄色油状物。
步骤7.向25mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯37f(90mg，0.16mmol，1.00当量)、乙醇(3mL)、水(0.5mL)和LiOH-H2O(69mg，2.88mmol，10.00当量)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。冷却到室温后，将混合物用20mL H2O稀释，使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至3。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(50.0％ACN，8分钟内达到72.0％)；检测器，UV 254/220nm。纯化后得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸I-37(51mg，60％)，为灰色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.52–7.43(m,3H),7.43–7.32(m,1H),6.96–6.85(m,2H),6.69(s,1H),4.52(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),4.27(dd,J＝21.8,11.9Hz,1H),4.08(d,J＝11.0Hz,1H),3.47(dd,J＝23.3,8.0Hz,2H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.58(q,J＝10.6,7.6Hz,4H),2.04(d,J＝2.4Hz,4H),1.96(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.90–1.74(m,1H),1.62(s,1H),1.52(q,J＝10.5,10.0Hz,1H),1.34(d,J＝13.5Hz,1H),1.10(d,J＝13.8Hz,1H),0.96(dq,J＝8.3,1.4Hz,2H),0.67(dd,J＝6.8,5.0Hz,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝524。
实施例36：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-38)
步骤1.向50mL圆底烧瓶中添加1-(2-氯-6-氟苯基)-5-(氯甲基)-4-环丙基-1H-吡唑9f(160mg，0.56mmol，1.00当量)、NaI(0.17g，2.00当量)、TBAI(52mg，0.14mmol，0.25当量)和丙酮(5mL)。将所得混合物在62℃下加热3h。冷却到室温后，将混合物用50mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-5-(碘甲基)-1H-吡唑38a(0.19g，90％)，为红色油状物。
步骤2.向50-mL圆底烧瓶中添加3-3-氟-4-[(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基丙酸乙酯37e(120mg，0.39mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)、4AMS(0.24g)、AgOTf(0.2g，2.00当量)和2,6-二叔丁基吡啶(448mg，2.35mmol，6.00当量)。伴随在室温下搅拌滴加1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-5-(碘甲基)-1H-吡唑38a(220mg，0.58mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用50mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯38b(134mg，62％)，为红色油状物。
步骤3.向25mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯38b(134mg，0.24mmol，1.00当量)、乙醇(2mL)、水(0.5mL)和LiOH-H2O(100mg，4.18mmol，10.00当量)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。冷却到室温后，将20mL H2O添加到混合物中，并使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至3。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物，柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(48.0％ACN，8分钟内达到68.0％)；检测器，UV 254/220nm。纯化后得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸I-38(37.4mg，29％)，为灰色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.60(td,J＝8.3,5.6Hz,1H),7.53–7.43(m,2H),7.43–7.26(m,1H),6.96–6.84(m,2H),6.68(t,J＝8.8Hz,1H),4.53(dd,J＝12.6,3.5Hz,1H),4.43(dd,J＝12.6,7.4Hz,1H),4.08(s,1H),3.58–3.41(m,2H),2.83(t,J＝7.5Hz,2H),2.67–2.51(m,3H),2.45(s,1H),2.05–1.94(m,1H),1.89–1.73(m,1H),1.59(s,2H),1.26(t,J＝13.0Hz,1H),0.96(dt,J＝8.5,3.1Hz,2H),0.73–0.61(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝528。
实施例37：3-{4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-39)
/>
步骤1.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮11b(340mg，0.93mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(7mL)中的溶液。添加3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸乙酯(306mg，1.11mmol，1.20当量)、Cs2CO3(455mg，1.40mmol，1.50当量)、XantPhos(81mg，0.15当量)和Pd2(dba)3(43mg，0.05mmol，0.05当量)。将所得混合物在105℃下加热过夜。冷却到室温后，添加水，将混合物用乙酸乙酯(50mL x2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[4-[(1S,4R,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯39a(450mg，86％)，为浅黄色粗固体。
步骤2.向25mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4R,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯39a(450mg，0.80mmol，1.00当量)在四氢呋喃(2mL)中的溶液，接着添加TBAF(210mg，0.80mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h，用水猝灭，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[3-氟-4-[(1S,4R,5R)-5-羟基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]丙酸乙酯39b(240mg，93％)，为浅黄色油状物。
步骤3.向100mL圆底烧瓶中添加3-[3-氟-4-[(1S,4R,5R)-5-羟基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]丙酸乙酯39b(120mg，0.37mmol，1.00当量)、AgOTf(192mg，2.00当量)、4A MS(240mg，2w/w)、2,6-二叔丁基吡啶(424mg，6.00当量)、二氯甲烷(12mL)和4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-5-(碘甲基)-1H-吡唑11e(293mg，0.75mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将固体滤出，将滤液用水猝灭，并用二氯甲烷(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯39c(160mg，73％)，为浅黄色固体。
步骤4.向50mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯39c(160mg，0.27mmol，1.00当量)、乙醇(5mL)、LiOH(110mg，4.59mmol，10.00当量)和水(0.5mL)。将所得混合物在60℃下搅拌2h。冷却到室温后，将混合物用1M HCl水溶液处理，以将pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ACN，1分钟内达到46.0％，7分钟内达到60.0％)；检测器，uv 254/220nm。纯化后得到3-[4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸I-39(38.2mg，25％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.69–7.50(m,3H),7.49(s,1H),7.22(t,J＝8.2Hz,1H),7.16–7.03(m,2H),4.55(d,J＝1.6Hz,2H),4.18(s,1H),3.96(d,J＝6.6Hz,1H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.82(d,J＝1.7Hz,1H),2.62(t,J＝7.4Hz,2H),2.23(dd,J＝13.6,7.0Hz,1H),2.12(d,J＝9.9Hz,1H),1.94–1.75(m,2H),1.50(d,J＝13.5Hz,1H),1.09–0.91(m,2H),0.69(qd,J＝4.5,1.5Hz,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝558。
实施例38：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}环丁烷-1-羧酸(I-40)
步骤1.向100mL 3颈圆底烧瓶中添加1-溴-2-氟-4-碘苯40a(1g，3.32mmol，1.00当量)在四氢呋喃(10.4mL)中的溶液。伴随在0℃下搅拌在30分钟期间滴加i-PrMgCl在THF中的2M溶液(1.7mL，1.00当量)。将反应混合物在0℃下再搅拌3h，然后冷却到-70℃，并在10分钟内滴加3-氧代环丁烷-1-羧酸叔丁酯40b(570mg，3.35mmol，1.00当量)。将所得混合物在-78℃下搅拌1h，并在室温下继续过夜。添加水，将混合物用乙酸乙酯(250mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用饱和NH4Cl水溶液(250mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:15)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(4-溴-3-氟苯基)-3-羟基环丁烷-1-羧酸叔丁酯40c(620mg，54％)，为浅黄色油状物。
步骤2.向25mL圆底烧瓶中添加3-(4-溴-3-氟苯基)-3-羟基环丁烷-1-羧酸叔丁酯40c(620mg，1.80mmol，1.00当量)、甲醇(3mL)和40％的氢氧化钠水溶液(3mL，17.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌3h。使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至4。将含水混合物用乙酸乙酯(250mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到3-(4-溴-3-氟苯基)-3-羟基环丁烷-1-羧酸40d(570mg)，为浅黄色粗油状物。
步骤3.向25mL圆底烧瓶中添加3-(4-溴-3-氟苯基)-3-羟基环丁烷-1-羧酸40d(570mg，1.97mmol，1.00当量)、三氟乙酸(5.7mL)和三乙基硅烷(458mg，3.94mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌4h。将混合物用100mL EA稀释，并用10％Na2SO3水溶液(150mL x 3)洗涤。使用1M HCl水溶液将洗涤水溶液的pH值调节至4，并将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取。将所有的有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(4-溴-3-氟苯基)环丁烷-1-羧酸40e(350mg，65％)，为浅黄色粉末。
步骤4.向25mL圆底烧瓶中添加3-(4-溴-3-氟苯基)环丁烷-1-羧酸40e(350mg，1.28mmol，1.00当量)和甲醇(2.6mL，3.00当量)。伴随在0℃下搅拌滴加亚硫酰氯(303.7mg，2.55mmol，2.00当量)。将所得混合物在70℃下加热1h。冷却到室温后，将混合物用水/冰猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(4-溴-3-氟苯基)环丁烷-1-羧酸甲酯40f(280mg，76％)，为浅黄色油状物。
步骤5.向25mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷1l(80mg，0.21mmol，1.00当量)、3-(4-溴-3-氟苯基)环丁烷-1-羧酸甲酯40f(92mg，0.32mmol，1.50当量)、Ru-phos-预催化剂(36.8mg，0.20当量)、Ru-phos(20mg，0.20当量)、Cs2CO3(208mg，0.64mmol，3.00当量)和甲苯(8mL)。将所得混合物在110℃下加热过夜。冷却到室温后，添加水，将混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 3)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用EA:PE(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到这种3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]环丁烷-1-羧酸甲酯40g(60mg，49％)，为浅黄色油状物。
步骤6.向25mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]环丁烷-1-羧酸甲酯40g(60mg，0.10mmol，1.00当量)、甲醇(1mL)、水(0.5mL)和LiOH(44mg，1.84mmol，10.00当量)。将所得混合物在60℃下加热1h。冷却到室温后，将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至4。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ACN，1分钟内达到64.0％，7分钟内达到66.0％)；检测器，uv254/220nm。纯化后得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]环丁烷-1-羧酸I-40(28.8mg，49％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.66–7.43(m,3H),7.44(s,1H),6.97–6.82(m,2H),6.64(td,J＝8.5,3.1Hz,1H),4.44(d,J＝2.4Hz,2H),4.06(s,1H),3.71–3.34(m,3H),3.17–2.98(m,1H),2.66–2.50(m,3H),2.42(d,J＝10.9Hz,1H),2.44–2.16(m,2H),2.07–1.91(m,1H),1.79(tt,J＝8.3,5.1Hz,1H),1.56(s,2H),1.24(d,J＝13.6Hz,1H),1.05–0.83(m,2H),0.71–0.59(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝570。
实施例39：4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-41)
步骤1.向500mL圆底烧瓶中添加4-碘-1H-吡唑-5-羧酸乙酯41a(10g，37.59mmol，1.00当量)、二噁烷(100mL)、环丙基硼酸(6.5g，75.67mmol，2.00当量)、Cu(OAc)2(5.72g，31.49mmol，0.84当量)、Cs2CO3(30.6g，93.92mmol，2.50当量)和4-二甲氨基吡啶(18.3g，149.79mmol，4.00当量)。将所得混合物在50℃和氧气氛下搅拌12h。冷却到室温后，将混合物用300mL EA稀释，用盐水(100mL x 3)洗涤，干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0％至10％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-环丙基-4-碘-1H-吡唑-5-羧酸乙酯41b(4.37g，38％)，为无色油状物。
步骤2.向250mL圆底烧瓶中添加1-环丙基-4-碘-1H-吡唑-5-羧酸乙酯41b(2.0g，6.53mmol，1.00当量)、甲苯(100mL)、(2,6-二氯苯基)硼酸(2.5g，13.10mmol，2.00当量)、Pd2(dba)3(340mg，0.37mmol，0.05当量)、K3PO4(4.2g，19.79mmol，3.00当量)和Sphos(540mg，1.32mmol，0.20当量)。将所得混合物在100℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用EA(500mL)稀释，用盐水(300mL x 3)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0％至10％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯41c(1.8g，85％)，为无色油状物。
步骤3.向250mL圆底烧瓶中添加1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯41c(1.913g，5.88mmol，1.00当量)、四氢呋喃(20mL)和LiAlH4(449mg，11.83mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯稀释，并通过缓慢添加1M氯化氢水溶液猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(250mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲醇41d(650mg，39％)，为无色油状物。
步骤4.向100mL圆底烧瓶中添加苯并三唑(210mg，1.00当量)和二氯甲烷(5mL)。将溶液在0℃下冷却，伴随搅拌滴加亚硫酰氯(418mg，2.00当量)。反应持续30分钟。在0℃下缓慢添加[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲醇41d(500mg，1.77mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。然后将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，通过添加水/冰猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取，并将有机萃取物用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-(氯甲基)-1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑41e(334mg，63％)，为浅黄色油状物。
步骤5.向50mL圆底烧瓶中添加5-(氯甲基)-1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑41e(280mg，0.93mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(231mg，0.93mmol，1.00当量)。将混合物冷却到0℃，并分批添加氢化钠(75mg，60％分散在矿物油中，3.12mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，然后通过添加水/冰猝灭。将含水混合物用100mL乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯41f(460mg，97％)，为浅黄色粗油状物。
步骤6.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯41f(460mg，0.90mmol，1.00当量)和二氯甲烷(8mL)。伴随搅拌滴加TMSI(373mg，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后用二氯甲烷稀释。通过添加1M氯化氢水溶液猝灭反应物。将所得混合物用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷41g(170mg，50％)，为浅黄色固体。
步骤7.向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷41g(120mg，0.32mmol，1.00当量)、甲苯(5mL)、Pd2(dba)3(43mg，0.05mmol，0.10当量)、BINAP(58mg，0.09mmol，0.20当量)、Cs2CO3(460mg，1.41mmol，3.00当量)和4-溴苯甲酸叔丁酯(256mg，1.00mmol，1.00当量)。将所得混合物在110℃下加热过夜，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯41h(80mg，45％)，为浅黄色固体。
步骤8.向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯41h(80mg，0.14mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，并用水猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取，并将有机萃取物用盐水(30mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(50.0％ACN，8分钟内达到65.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-41(23.1mg，32％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.81–7.72(m,2H),7.44(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.36–7.20(m,3H),6.44(d,J＝8.9Hz,2H),4.61–4.44(m,2H),4.14(s,1H),3.68–3.52(m,1H),3.46(d,J＝6.3Hz,1H),3.37–3.27(m,1H),2.54(d,J＝9.4Hz,1H),2.45(s,1H),1.70(d,J＝9.7Hz,3H),1.58(d,J＝10.2Hz,1H),1.40–1.04(m,5H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝498。
实施例40：4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-42)
步骤1.向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷41g(650mg，1.72mmol，1.00当量)在甲苯(10mL)中的溶液、4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(440mg，1.89mmol，1.10当量)、Xantphos(77.6mg，0.13mmol，0.20当量)、Pd(OAc)2(200mg，0.89mmol，0.20当量)和Cs2CO3(1.68mg，0.01mmol，3.00当量)。将所得混合物在90℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯42a(210mg，23％)，为黄色油状物。
步骤2.向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯42a(210mg，0.40mmol，1.00当量)在甲醇(3mL)中的溶液和LiOH(167mg，6.97mmol，10.00当量)在水(0.3mL)中的溶液。将所得混合物在35℃下搅拌过夜。将混合物用EA稀释，并添加1M HCl水溶液，以将溶液的pH值调节至3。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，并将有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物(柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(48.0％ACN，8分钟内达到66.0％)；检测器，UV254nm。纯化后得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-42(160mg，78％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.74(t,J＝8.8Hz,1H),7.50(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.43–7.26(m,3H),6.31(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.19(dd,J＝14.6,2.3Hz,1H),4.66–4.49(m,2H),4.17(d,J＝2.2Hz,1H),3.68(tt,J＝7.3,3.8Hz,1H),3.53(d,J＝6.4Hz,1H),3.35(s,1H),3.31(s,1H),2.64–2.47(m,2H),1.81–1.58(m,3H),1.47–1.05(m,5H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝516.15。
实施例41：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}丙酸(I-43)
步骤1.向8mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷41g(150mg，0.40mmol，1.00当量)、3-(4-溴苯基)丙酸甲酯(116mg，0.48mmol，1.20当量)在甲苯(3mL)中的溶液、Ru-phos(38mg，0.08mmol，0.20当量)、Ru-phos-预催化剂(68mg，0.08mmol，0.20当量)和Cs2CO3(260mg，0.80mmol，2.00当量)。将所得混合物在110℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用EA(50mL)稀释，依次用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]丙酸甲酯43a(108mg，50％)，为无色油状物。
步骤2.向100mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]丙酸甲酯43a(108mg，0.20mmol，1.00当量)、甲醇(5mL)、水(0.5mL)和LiOH(84mg，3.51mmol，10.00当量)。将所得混合物在60℃下加热2h。冷却到室温后，将混合物用EA(50mL)稀释，使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至2，并将混合物用盐水(30mL x2)洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ACN，1分钟内达到47.0％，7分钟内达到60.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]丙酸I-43(32.6mg，31％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.54–7.45(m,1H),7.44–7.17(m,5H),6.82(s,2H),4.68–4.51(m,2H),4.17(s,1H),3.68(tt,J＝7.5,3.9Hz,1H),3.55(d,J＝6.8Hz,1H),3.46(s,1H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.78(s,1H),2.66–2.52(m,3H),1.82(d,J＝8.2Hz,3H),1.46–1.08(m,6H))。MS(ES,m/z)：[M+1]＝526.25。
实施例42：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-44)
步骤1.向8mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷41g(140mg，0.37mmol，1.00当量)、3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸乙酯(123mg，0.45mmol，1.20当量)在甲苯(3mL)中的溶液、Ru-phos(35mg，0.07mmol，0.20当量)、Ru-phos-预催化剂(64mg，0.08mmol，0.20当量)和碳酸铯(243mg，0.74mmol，2.00当量)。将所得混合物在110℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用EA(50mL)稀释，依次用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯44a(50mg，24％)，为无色油状物。
步骤2.向100mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯44a(50mg，0.09mmol，1.00当量)和乙醇(5mL)。添加水(0.5mL)，接着添加LiOH(40mg，1.67mmol，10.00当量)。将所得混合物在60℃下搅拌2h。将混合物在冷却到室温后用EA(50mL)稀释。使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至2。将混合物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge ShieldRP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(54.0％ACN，8分钟内达到60.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸I-44(29.3mg，62％)，为棕色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.49(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),7.42–7.29(m,3H),6.93(d,J＝15.4Hz,2H),6.68(s,1H),4.66–4.49(m,2H),4.11(s,1H),3.49(t,J＝6.9Hz,2H),2.85(t,J＝7.4Hz,2H),2.59(t,J＝7.5Hz,2H),2.43(s,1H),1.69(d,J＝13.6Hz,1H),1.42–1.21(m,5H),1.14(d,J＝7.5Hz,2H),0.13(s,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝544.10。
实施例43：4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-(2-甲磺酰基乙基)苯甲酰胺(I-45)
向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-42(120mg，0.23mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液、2-甲磺酰基乙-1-胺盐酸盐(48mg，0.30mmol，1.30当量)、HATU(133mg，0.35mmol，1.50当量)和DIEA(120mg，0.93mmol，4.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将固体滤出。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物(流动相，水(0.05％TFA)和ACN(42.0％ACN，8分钟内达到60.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-(2-甲磺酰基乙基)苯甲酰胺I-45(63.4mg，44％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.69(t,J＝9.0Hz,1H),7.49(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.42–7.26(m,3H),6.36(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.22(dd,J＝15.6,2.3Hz,1H),4.66–4.48(m,2H),4.15(s,1H),3.93–3.81(m,2H),3.67(tt,J＝7.3,3.8Hz,1H),3.56–3.37(m,3H),3.04(d,J＝0.7Hz,3H),2.62–2.46(m,2H),1.79–1.57(m,3H),1.46–1.05(m,5H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝621.20。
实施例44：4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺(I-46)
向8mL密封管中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-41(150mg，0.30mmol，1.00当量)、噁烷-4-磺酰胺(100mg，0.61mmol，2.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液、4-二甲氨基吡啶(110mg，0.90mmol，3.00当量)和EDCI(87mg，0.45mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用30mL DCM稀释，并用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(45.0％ACN，8分钟内达到64.0％)；检测器，UV254nm。纯化后得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺I-46(92.7mg，48％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.43–7.26(m,3H),6.54(d,J＝8.8Hz,2H),4.67–4.50(m,2H),4.23(s,1H),4.08(d,J＝12.3Hz,2H),4.02–3.90(m,1H),3.69(dt,J＝7.4,3.6Hz,1H),3.57–3.33(m,4H),2.62(d,J＝9.7Hz,1H),2.53(s,1H),2.04–1.88(m,4H),1.82–1.62(m,3H),1.42(d,J＝13.1Hz,1H),1.31–1.09(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝645.25。
实施例45：2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-47)
步骤1.向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷41g(80mg，0.21mmol，1.00当量)、DMA(2mL)、2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯30c(74mg，0.26mmol，2.00当量)和Cs2CO3(137mg，0.42mmol，2.00当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯47a(50mg，40％)，为灰白色固体。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯47a(50mg，0.09mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)、LiOH(40mg，1.67mmol，10.00当量)和水(0.2mL)。将所得混合物在35℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(50.0％ACN，8分钟内达到62.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-47(33.1mg，68％)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ8.11(d,J＝1.5Hz,1H),7.70–7.59(m,1H),7.46(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.44–7.22(m,3H),4.56(s,2H),4.40–4.21(m,1H),3.70–3.58(m,2H),3.46(d,J＝6.3Hz,1H),2.97(s,1H),2.57(s,1H),1.89(d,J＝8.4Hz,1H),1.83–1.64(m,2H),1.47(d,J＝13.7Hz,1H),1.26(s,1H),1.23–1.17(m,2H),1.17–1.04(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝573。
实施例46：4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-48)
步骤1.向50mL圆底烧瓶中添加2-溴-4-环丙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯31g(80mg，0.24mmol，1.00当量)、Cs2CO3(160mg，0.49mmol，2.00当量)、DMA(3mL)和(1S,4S,5R)-5-[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷41g(110mg，0.29mmol，1.20当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用20mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯48a(130mg，85％)，为黄色油状物。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯48a(130mg，0.21mmol，1.00当量)、LiOH-H2O(87mg，2.1mmol，10.00当量)、甲醇(3mL)和水(0.6mL)。将所得混合物在50℃下加热1h。混合物冷却到室温后用20mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(48％ACN，8分钟内达到66％)；检测器，UV 254nm。得到58mg产物。纯化后得到4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-48(57.6mg，45％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.05(d,J＝1.5Hz,1H),7.95(d,J＝1.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.45–7.38(m,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,2H),4.62(s,2H),4.47(s,1H),4.04(dq,J＝6.2,3.0Hz,1H),3.70(dq,J＝7.0,3.8Hz,2H),3.35(s,1H),3.08(s,1H),2.66(s,1H),2.00(dd,J＝13.7,6.5Hz,1H),1.91–1.72(m,2H),1.54(d,J＝13.7Hz,1H),1.32–1.21(m,2H),1.20–1.09(m,2H),0.98–0.86(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝611.2。
实施例47：2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-49)
步骤1.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷41g(64mg，0.17mmol，1.00当量)、DMA(1.5mL)、2-溴-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯32e(60mg，0.17mmol，1.00当量)和Cs2CO3(110mg，0.34mmol，2.00当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mLx 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯49a(100mg，90％)，为浅黄色固体。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯49a(85mg，0.13mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)、LiOH(55mg，2.30mmol，10.00当量)和水(0.2mL)。将所得混合物在35℃下搅拌过夜，并用10mL EA稀释。使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物溶解在2mL DMF中，并采用以下条件通过制备型HPLC进行纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(55.0％ACN，8分钟内达到71.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-49(47.3mg，57％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ12.62(s,1H),8.21(d,J＝1.7Hz,1H),7.71(d,J＝1.7Hz,1H),7.63–7.32(m,4H),4.53(s,2H),4.05–3.94(m,2H),3.80–3.59(m,2H),3.57–3.31(m,4H),2.96(s,1H),2.60–2.52(m,2H),1.95–1.64(m,7H),1.43(d,J＝13.3Hz,1H),1.29–0.98(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝639。
实施例48：2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧戊环-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-50)
步骤1.向用氮气吹扫并保持在氮惰性气氛下的1L圆底烧瓶中添加4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯50a(13.6g，59.12mmol，1.00当量)、(呋喃-3-基)硼酸(10g，89.37mmol，1.50当量)、1,4-二噁烷(500mL)、1M NaHCO3水溶液(17.5g，3.50当量)和四(三苯基膦)钯(6.86g，5.94mmol，0.10当量)。伴随搅拌将所得混合物在110℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用200mL水稀释，并用乙酸乙酯(500mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物依次用H2O(500mL)和盐水(500mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1)纯化粗产物：柱，硅胶；流动相：EA:PE＝0:100，20分钟内增加至EA:PE＝50:50；检测器，UV 254nm。移除溶剂得到4-氨基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯50b(8.345g，65％)，为黄色油状物。
步骤2.向25mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯50b(7.1g，32.69mmol，1.00当量)、碳载钯(3g，10重量％)、四氢呋喃(30mL)和甲醇(30mL)。经由气囊引入氢气。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。将固体滤出。在真空下浓缩滤液，得到4-氨基-3-(氧戊环-3-基)苯甲酸甲酯50c(6.9g，95％)，为白色固体。
步骤3.向500mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(氧戊环-3-基)苯甲酸甲酯50c(11.7g，52.88mmol，1.00当量)、AcOH(150mL)、NaSCN(17.2g，212.35mmol，4.00当量)和Br2(8.5g，53.19mmol，1.00当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。通过添加100mL水/冰猝灭反应物。使用氢氧化钠将溶液的pH值调节至10。通过过滤收集固体并干燥，得到2-氨基-4-(氧戊环-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯50d(12.4g，84％)，为黄色固体。
步骤4.向50mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-(氧戊环-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯50d(600mg，2.16mmol，1.00当量)、MeCN(10mL)、t-BuONO(502mg，4.87mmol，2.26当量)、CuBr2(722mg，3.24mmol，1.50当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，并在真空下浓缩。用在己烷中的乙酸乙酯(0％至5％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到外消旋混合物50e(500mg)。在以下条件下通过手性HPLC分离此外消旋混合物：柱，CHIRALPAK IF，2*25cm，5um；流动相，Hex-和乙醇-(在14分钟内-保持30.0％乙醇)；检测器，UV 254/220nm。分离后，得到2-溴-4-[(3R)-氧戊环-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯50f(201.8mg，27％)和2-溴-4-[(3S)-氧戊环-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯50g(202.3mg，27％)，均为浅黄色固体；50f和50g的绝对立体构型是任意指定的。50f：1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ2.124(1H,m),2.496(1H,m),3.862(1H,m),4.032(4H,m),4.128(1H,m),4.328(2H,m),8.060(1H,s),8.400(1H,s)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝343；50g：1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ2.124(1H,m),2.496(1H,m),3.862(1H,m),4.032(4H,m),4.128(1H,m),4.328(2H,m),8.060(1H,s),8.400(1H,s)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝343。
步骤5.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷41g(66mg，0.17mmol，1.00当量)、DMA(1.5mL)、2-溴-4-[(3S)-氧戊环-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯50f(60mg，0.18mmol，1.00当量)和Cs2CO3(115mg，0.35mmol，2.00当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧戊环-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯50h(90mg，81％)，为浅黄色固体。
步骤6.向50mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧戊环-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯50h(90mg，0.14mmol，1.00当量)、甲醇(1mL)、LiOH(56mg，2.34mmol，10.00当量)和水(0.2mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用20mL乙酸乙酯稀释。使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mLx 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(60.0％ACN，8分钟内达到75.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧戊环-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-50(57.1mg，65％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.42–7.36(m,2H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),4.61(d,J＝2.5Hz,2H),4.38(s,1H),4.26–4.10(m,2H),4.00(dq,J＝15.6,7.6Hz,2H),3.87(t,J＝7.6Hz,1H),3.69(ddd,J＝12.4,7.9,4.5Hz,2H),3.51(dd,J＝10.1,4.0Hz,1H),3.03(d,J＝10.2Hz,1H),2.61(s,1H),2.51–2.38(m,1H),2.22(dq,J＝12.4,7.7Hz,1H),1.99–1.89(m,1H),1.84(d,J＝10.3Hz,1H),1.75(d,J＝10.3Hz,1H),1.56–1.46(m,1H),1.33–1.21(m,2H),1.21–1.08(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝625。
实施例49：2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧戊环-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-51)
步骤1.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷41g(66mg，0.17mmol，1.00当量)、DMA(1.5mL)、2-溴-4-[(3R)-氧戊环-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯50g(60mg，0.18mmol，1.00当量)和Cs2CO3(115mg，0.35mmol，2.00当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用50mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧戊环-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯51a(107mg，96％)，为浅黄色固体。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧戊环-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯51a(107mg，0.17mmol，1.00当量)、甲醇(1mL)、LiOH(67mg，2.80mmol，10.00当量)和水(0.2mL)。将所得混合物在35℃下搅拌过夜。将混合物用20mL乙酸乙酯稀释。使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mLx 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，干燥并浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(60.0％ACN，8分钟内达到75.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧戊环-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-51(44.2mg，42％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.38(d,J＝6.5Hz,2H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),4.67–4.55(m,2H),4.36(s,1H),4.24(t,J＝7.8Hz,1H),4.16(td,J＝8.2,4.8Hz,1H),4.02(tt,J＝15.5,7.7Hz,2H),3.83(t,J＝7.7Hz,1H),3.68(qd,J＝7.2,3.9Hz,2H),3.50(dd,J＝10.1,4.1Hz,1H),3.03(d,J＝9.9Hz,1H),2.61(s,1H),2.49–2.36(m,1H),2.24(dq,J＝12.4,7.8Hz,1H),1.99–1.89(m,1H),1.83(d,J＝10.1Hz,1H),1.75(d,J＝10.3Hz,1H),1.55–1.47(m,1H),1.33–1.21(m,2H),1.21–1.08(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝625。
实施例50：4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-52)
步骤1.向250mL 3颈圆底烧瓶中添加环丙基乙炔52a(4.0g，60.51mmol，1.00当量)和醚(100mL)。将溶液冷却到-78℃，并伴随搅拌滴加nBuLi在THF中的2.5M溶液(25.6mL，1.10当量)。滴加氯甲酸乙酯(9mL，1.56当量)。移除冷却浴，将所得混合物在室温下搅拌1h。通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用石油醚洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-环丙基丙-2-炔酸乙酯52b(2.3g，28％)，为黄色油状物。
步骤2.向250mL圆底烧瓶中添加2,6-二氯苯胺52c(6.41g，39.56mmol，1.00当量)、CH3CN(50mL)、t-BuNO2(6.1g，1.50当量)和TMSN3(5.45g，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌3h。在真空下移除溶剂。用石油醚洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-叠氮基-1,3-二氯苯52d(3.4g，46％)，为黄色油状物。
步骤3.向50mL圆底烧瓶中添加2-叠氮基-1,3-二氯苯52d(1.29g，6.86mmol，1.00当量)、3-环丙基丙-2-炔酸乙酯52b(2.3g，16.65mmol，2.40当量)和甲苯(10mL)。将所得混合物在110℃下加热过夜，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯52e(0.69g，31％)，为黄色油状物。
步骤4.向100mL圆底烧瓶中添加4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯52e(1.2g，3.68mmol，1.00当量)、四氢呋喃(15mL)和LAH(280mg，7.38mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h，并用罗谢尔盐(KNaC4H4O6)的水溶液猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(200mL x 2)洗涤，干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇52f(0.6g，75％)，为黄色油状物。
步骤5.向250mL圆底烧瓶中添加[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇52f(570mg，2.01mmol，1.00当量)、苯并三唑(600mg，2.50当量)、亚硫酰氯(475mg，2.00当量)和二氯甲烷(50mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用100mLDCM稀释，并用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑52g(500mg，82％)，为黄色油状物。
步骤6.向100mL圆底烧瓶中添加5-(氯甲基)-4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑52g(200mg，0.66mmol，1.00当量)、(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(246mg，0.99mmol，1.50当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将混合物冷却到0℃，分若干批添加氢化钠(50mg，在矿物油中的60％分散体，2.08mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用30mL EA稀释，然后通过添加水/冰猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯52h(0.25g，74％)，为黄色油状物。
步骤7.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯52h(250mg，0.49mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)和TMSI(0.19g，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，然后用10mL DCM稀释。添加1M氯化氢水溶液(2mL)。将含水混合物用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷52i(20mg，11％)，为黄色油状物。
步骤8.向250mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷52i(40mg，0.11mmol，1.00当量)、4-溴苯甲酸叔丁酯(40mg，0.16mmol，1.50当量)、Pd2(dba)3(20mg，0.02mmol，0.20当量)、BINAP(26mg，0.04mmol，0.40当量)、Cs2CO3(138mg，0.42mmol，4.00当量)和甲苯(5mL)。将所得混合物在110℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用H2O(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯52j(50mg，85％)，为黄色油状物。
步骤9.向250mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯52j(50mg，0.09mmol，1.00当量)、三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(0.6mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物用50mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(45.0％ACN，8分钟内达到64.0％)；检测器，UV 254nm。得到40mL产物。纯化后得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-52(8mg，18％)，为白色晶体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.74–7.59(m,3H),6.51(d,J＝8.7Hz,2H),4.62–4.49(m,2H),4.18(d,J＝2.4Hz,1H),3.56–3.49(m,1H),3.40(dd,J＝9.4,4.1Hz,1H),2.61(d,J＝9.4Hz,1H),2.55(d,J＝3.5Hz,1H),2.04(ddd,J＝12.8,8.4,5.0Hz,1H),1.90(dd,J＝13.4,6.9Hz,1H),1.58(s,2H),1.31(d,J＝13.0Hz,1H),1.12–0.97(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝499.2。
实施例51：4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-53)
步骤1.向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷52i(120mg，0.32mmol，1.00当量)、甲苯(3mL)、Pd(OAc)2(14mg，0.06mmol，0.20当量)、Xantphos(36mg，0.06mmol，0.20当量)、Cs2CO3(310mg，0.95mmol，3.00当量)和4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(96mL，1.10当量)。将所得混合物在90℃下加热过夜，然后在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。移除溶剂得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯53a(60mg，33％)，为浅黄色油状物。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯53a(60mg，0.10mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h，用100mL EA稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL x 2)洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep OBDC18柱，19*250mm，5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(50.0％ACN，9分钟内达到62.0％)；检测器，UV 220nm。纯化后得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-53(27.5mg，51％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.83–7.48(m,4H),6.39–6.01(m,2H),4.61–4.39(m,2H),4.12(s,1H),3.50(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),3.39–3.30(m,1H),2.54(dd,J＝21.3,6.8Hz,2H),2.00(tt,J＝8.8,5.1Hz,1H),1.84(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),1.53(s,2H),1.31–1.11(m,2H),1.08–0.76(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝517.2。
实施例52：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-54)
步骤1.向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷52i(120mg，0.32mmol，1.00当量)在甲苯(3ml)中的溶液、3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸乙酯(96mg，0.35mmol，1.10当量)、Ruphos预催化剂(54mg，0.20当量)、Ruphos(29mg，0.20当量)和Cs2CO3(62mg，0.19mmol，3.00当量)。将所得混合物在110℃下加热过夜，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯54a(100mg，55％)，为浅黄色固体。
步骤2.向50mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯54a(100mg，0.17mmol，1.00当量)、乙醇(1.5mL)、LiOH(73mg，1.83mmol，10.00当量)和水(0.2mL)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。将混合物用20mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(46.0％ACN，8分钟内达到64.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸I-54(14.1mg，15％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.73–7.59(m,3H),7.00–6.88(m,2H),6.79(t,J＝8.9Hz,1H),4.62–4.49(m,2H),4.13(s,1H),3.54(ddd,J＝14.8,7.4,3.0Hz,2H),2.84(t,J＝7.5Hz,2H),2.78–2.67(m,1H),2.57(t,J＝7.5Hz,2H),2.54–2.48(m,1H),2.04(tdd,J＝8.0,5.1,2.5Hz,2H),1.68–1.53(m,2H),1.29(dt,J＝14.1,2.8Hz,1H),1.12–0.97(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝545。
实施例53：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}丙酸(I-55)
按制备实施例52中所述的两步程序，通过使(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷52i与3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸乙酯反应，得到标题产物3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基]丙酸I-55，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.75–7.60(m,3H),7.01(t,J＝8.7Hz,1H),6.26(d,J＝7.5Hz,2H),4.54(d,J＝2.6Hz,2H),4.00(s,1H),3.45(d,J＝6.5Hz,2H),2.80(t,J＝7.7Hz,2H),2.58–2.01(m,5H),1.87(d,J＝7.7Hz,1H),1.54(s,2H),1.26(s,1H),1.12–0.99(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝545。
实施例54：4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺(I-56)
向100mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-52(60mg，0.12mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)、噁烷-4-磺酰胺(60mg，0.36mmol，2.00当量)、EDCI(34mg，0.18mmol，1.50当量)和4-二甲氨基吡啶(44mg，0.36mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用30mL乙酸乙酯稀释，用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm，5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(53.0％ACN，8分钟内达到65.0％)；检测器，UV220nm。纯化后得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺I-56(7.2mg，9％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.78–7.72(m,2H),7.72–7.60(m,3H),6.58–6.51(m,2H),4.63–4.50(m,2H),4.21(s,1H),4.07(ddd,J＝11.8,4.7,2.0Hz,2H),3.95(tt,J＝11.6,4.3Hz,1H),3.57–3.33(m,4H),2.64(d,J＝9.6Hz,1H),2.60–2.54(m,1H),2.10–1.83(m,6H),1.61–1.56(m,2H),1.38–1.23(m,2H),1.12–0.97(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝646。
实施例55：I-57至I-60的合成
按制备实施例46中所述的两步程序，通过使中间体52i与适当取代的芳基溴(Ar-Br)反应制备含苯并噻唑羧酸的化合物I-57至I-60。化合物I-57至I-60的数据汇总于表3。
表3.
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实施例56：2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-61)
步骤1.向用氮气吹扫并保持在氮惰性气氛下的1000mL圆底烧瓶中添加3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯61a(10g，50.72mmol，1.00当量)、PPh3(19.9g，75.87mmol，1.50当量)、四氢呋喃(240mL)和(3R)-氧戊环-3-醇61b(5.4g，61.29mmol，1.20当量)。添加DIAD(15.4g，76.16mmol，1.50当量)。伴随搅拌将所得混合物在50℃下加热过夜。将混合物在真空下浓缩，并用在石油醚中的乙酸乙酯(0％至20％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-硝基-3-[(3S)-氧戊环-3-基氧基]苯甲酸甲酯61c(7.7g，57％)，为浅黄色固体。
步骤2.向250mL圆底烧瓶中添加4-硝基-3-[(3S)-氧戊环-3-基氧基]苯甲酸甲酯61c(7.7g，28.81mmol，1.00当量)、甲醇(100mL)和碳载钯(7.7g，10重量％)。引入氢气。将反应混合物在30℃下搅拌1h。将固体滤出，并在真空下浓缩滤液，得到4-氨基-3-[(3S)-氧戊环-3-基氧基]苯甲酸甲酯61d(7.4g，粗)，为无色油状物。
步骤3.向250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-[(3S)-氧戊环-3-基氧基]苯甲酸甲酯61d(7.4g，31.19mmol，1.00当量)、AcOH(128mL)、NaSCN(10.4g，4.00当量)和Br2(7.7g，48.18mmol，1.50当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，通过添加50mL水/冰猝灭。使用1M氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至10.0。通过过滤收集固体，得到2-氨基-4-[(3S)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯61e(11g，粗)，为微红色固体。
步骤4.向250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-[(3S)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯61e(2.5g，8.49mmol，1.00当量)、CuBr2(2.8g，12.73mmol，1.50当量)、t-BuONO(2.2g，21.36mmol，2.50当量)和MeCN(100mL)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，并在真空下浓缩。用在石油醚中的乙酸乙酯(0％至20％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-溴-4-[(3S)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯61f(670mg，22％)，为浅黄色固体。
步骤5.向8mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷52i(100mg，0.26mmol，1.00当量)、2-溴-4-[(3S)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯61f(100mg，0.28mmol，1.10当量)、Cs2CO3(170mg，0.52mmol，2.00当量)和DMA(2mL)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用30mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯61g(125mg，72％)，为黄色油状物。
步骤6.向250mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯61g(125mg，0.19mmol，1.00当量)、LiOH.H2O(80mg，1.9mmol，10.00当量)、甲醇(5mL)和水(1mL)。将所得混合物在60℃下加热1h。冷却到室温后，添加1M氯化氢水溶液(10mL)。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(38.0％ACN，8分钟内达到56.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-61(45.8mg，37％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.05(d,J＝1.4Hz,1H),7.78–7.65(m,3H),7.56(d,J＝1.4Hz,1H),5.31(t,J＝5.4Hz,1H),4.70–4.53(m,2H),4.46(s,1H),4.18–3.85(m,3H),3.72(d,J＝6.0Hz,1H),3.65–3.55(m,1H),3.37(s,1H),3.14(s,1H),2.72(d,J＝3.8Hz,1H),2.47–2.19(m,2H),2.18–2.00(m,2H),1.71(t,J＝8.2Hz,2H),1.44(d,J＝13.7Hz,1H),1.17–1.00(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝643.8。
实施例57：2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-62)
步骤1.向1000mL圆底烧瓶中添加3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯61a(10g，50.72mmol，1.00当量)、四氢呋喃(400mL)和PPh3(20g，76.25mmol，1.50当量)。添加(3S)-氧戊环-3-醇62a(4.5g，51.08mmol，1.00当量)。将混合物冷却到0℃并添加DIAD(15.4g，76.16mmol，1.50当量)。将反应混合物在50℃下加热过夜，并在真空下浓缩。用在己烷中的乙酸乙酯(0％至25％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-硝基-3-[(3R)-氧戊环-3-基氧基]苯甲酸甲酯62b(10g，80％)，为红色油状物。
步骤2.向1000mL圆底烧瓶中添加4-硝基-3-[(3R)-氧戊环-3-基氧基]苯甲酸甲酯62b(10.9g，40.79mmol，1.00当量)、甲醇(200mL)、四氢呋喃(200mL)和碳载钯(11g，10重量％)。引入氢气。将所得混合物在氢气氛下搅拌过夜。将固体滤出，并在真空下浓缩滤液，得到4-氨基-3-[(3R)-氧戊环-3-基氧基]苯甲酸甲酯62c(9.5g，98％)，为微红色油状物。
步骤3.向500mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-[(3R)-氧戊环-3-基氧基]苯甲酸甲酯62c(9.5g，40.04mmol，1.00当量)AcOH(300mL)、NaSCN(13.0g，160.49mmol，4.00当量)和Br2(6.4g，40.05mmol，1.00当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。将混合物用500mL H2O/冰稀释。使用氢氧化钠将溶液的pH值调节至10.0。通过过滤收集固体，干燥，得到2-氨基-4-[(3R)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯62d(10.2g，87％)，为红色固体。
步骤4.向250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-[(3R)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯62d(10.2g，34.66mmol，1.00当量)、CH3CN(150mL)、CuBr2(11.6g，52.02mmol，1.50当量)和t-BuONO(8g，78.43mmol，2.26当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩，并用在己烷中的乙酸乙酯(0％至5％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。移除溶剂得到2-溴-4-[(3R)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯62e(3.4g，27％)，为浅黄色固体。
步骤5.向8mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷52i(100mg，0.26mmol，1.00当量)、2-溴-4-[(3R)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯62e(100mg，0.28mmol，1.10当量)、Cs2CO3(170mg，0.52mmol，2.00当量)和DMA(2mL)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用30mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯62f(112mg，65％)，为黄色油状物。
步骤6.向250mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯62f(140mg，0.21mmol，1.00当量)、LiOH.H2O(90mg，2.1mmol，10.00当量)、甲醇(5mL)和水(1mL)。将所得混合物在60℃下加热1h。冷却到室温后，添加1M HCl水溶液(10mL)，将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(38.0％ACN，8分钟内达到56.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-62(85.2mg，62％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.05(s,1H),7.78–7.60(m,3H),7.57(s,1H),5.32(d,J＝5.3Hz,1H),4.61(d,J＝5.0Hz,2H),4.47(s,1H),4.18–3.98(m,3H),3.99–3.86(m,1H),3.72(d,J＝6.2Hz,1H),3.60(d,J＝10.7Hz,1H),3.14(s,1H),2.73(d,J＝2.9Hz,1H),2.32(dp,J＝25.6,6.8Hz,2H),2.10(dt,J＝14.9,7.6Hz,2H),1.73(d,J＝6.0Hz,2H),1.44(d,J＝13.6Hz,1H),1.14–1.00(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝642.15。
实施例58：2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-63)
步骤1.向500mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯63a(7.1g，30.19mmol，1.0当量)、AcOH(100mL)和NaSCN(12.1g，149.25mmol，5.0当量)，接着在0℃下经1小时滴加溴(9.6g，60.07mmol，2.0当量)在AcOH(50mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2h，然后在40℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃，并添加第二批NaSCN(12.2g，150.49mmol，5.0当量)，接着经1小时滴加溴(9.6g，60.07mmol，2.0当量)在AcOH(50mL)中的溶液。再次将反应混合物在0℃下搅拌2h，然后在40℃下搅拌3天。将所得混合物用200mL水稀释，并用氢氧化钠将水溶液的pH值调节至9。通过过滤收集所得固体，用水(20ml x 2)洗涤，并在60℃烘箱中干燥6h，得到2-氨基-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯63b(5.4g，61％)，为棕色固体。
步骤2.向250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯63b(2.9g，9.92mmol，1.0当量)、MeCN(100mL)和CuBr2(3.4g，15.22mmol，1.5当量)，接着滴加t-BuONO(3.1g，30.06mmol，3.0当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，经由硅胶柱纯化所得残留物，得到2-溴-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯63c(1.8g，51％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ：8.681(s,1H),8.020(s,1H),3.955(s,3H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝356,[M+3]＝358。
步骤3.向2000mL圆底烧瓶中添加2,6-二氯苯甲醛63d(50g，285.69mmol，1.00当量)、二氯甲烷(1500mL)和CBr4(190.6g)。将混合物冷却到0-5℃，并分若干批添加PPh3(301.55g，1.15mol，4.02当量)。将所得混合物在10-25℃下搅拌4天，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1,3-二氯-2-(2,2-二溴乙烯基)苯63e(65g，69％)，为浅黄色油状物。
步骤4.向2000mL 3颈圆底烧瓶中添加1,3-二氯-2-(2,2-二溴乙烯基)苯63e(65g，196.47mmol，1.00当量)和四氢呋喃(1500mL)。将溶液冷却到-78℃，伴随搅拌滴加n-BuLi在THF(198mL)中的1M溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌2h，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液(200mL)猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1,3-二氯-2-乙炔基苯63f(20.2g，60％)，为白色固体。
步骤5.向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的2000mL 3颈圆底烧瓶中添加1,3-二氯-2-乙炔基苯63f(20.2g，118.11mmol，1.00当量)和四氢呋喃(1000mL)。将溶液冷却到-78℃，并伴随搅拌滴加n-BuLi在THF(120mL)中的1.0M溶液。反应在-78℃下持续0.5h。伴随搅拌滴加氯甲酸乙酯(16.66g，153.51mmol，1.30当量)。将所得混合物在-78℃下搅拌3h，并在10-15℃下继续搅拌过夜。然后通过添加饱和NH4Cl水溶液(200mL)猝灭反应物。将含水混合物用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取，并将合并的有机萃取物在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(2,6-二氯苯基)丙-2-炔酸乙酯63g(16.5g，57％)，为浅黄色固体。
步骤6.向10mL密封管中添加3-(2,6-二氯苯基)丙-2-炔酸乙酯63g(100mg，0.41mmol，1.00当量)、甲苯(2mL)和叠氮基环丙烷(0.5mL)。将所得混合物在80℃下加热3天。将混合物在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。移除溶剂得到1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯63h(25mg，19％)，为浅棕色油状物。
步骤7.向100mL圆底烧瓶中添加1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸乙酯63h(150mg，0.46mmol，1.00当量)、四氢呋喃(50mL)和LiAlH4(27mg，0.71mmol，1.55当量)。将所得混合物在10-25℃下搅拌1h，并通过添加2mL水/冰猝灭。混合物经无水硫酸钠干燥。将固体滤出，并在真空下浓缩滤液，得到[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇63i(120mg，92％)，为浅黄色固体。
步骤8.向100mL圆底烧瓶中添加苯并三唑(331.2mg)和二氯甲烷(20mL)，并冷却到0-5℃。伴随搅拌滴加亚硫酰氯(750.5mg)。将反应混合物在15-25℃下搅拌0.5h。伴随搅拌滴加[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲醇63i(790mg，2.78mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将所得混合物在10-25℃下搅拌过夜，然后通过添加水/冰(100mL)猝灭。将含水混合物用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0:1至1:20)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。移除溶剂得到5-(氯甲基)-1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑63j(428mg，51％)，为浅棕色油状物。
步骤9.向100mL圆底烧瓶中添加5-(氯甲基)-1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑63j(428mg，1.41mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(524.7mg，2.12mmol，1.50当量)、四丁基碘化铵(60mg，0.16mmol，0.11当量)和氢化钠(226mg，在矿物油中的60％分散体，9.42mmol，6.66当量)。将所得混合物在10-25℃下搅拌过夜。将混合物用100mL EA稀释，然后通过添加200mL水/冰猝灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，将合并的有机萃取物在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯63k(530mg，73％)，为浅棕色油状物。
步骤10.向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯63k(530mg，1.03mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)和碘代三甲基硅烷(413mg，2.06mmol，2.00当量)。将所得混合物在10-25℃下搅拌过夜，并通过添加1M HCl水溶液(2mL)猝灭。将含水混合物用二氯甲烷(50mL x 2)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:1及至1:0)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。移除溶剂得到(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷63l(230mg，59％)，为浅棕色油状物。
步骤11.向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷63l(16mg，0.04mmol，1.00当量)、DMA(2mL)、2-溴-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯63c(22.5mg，0.06mmol，1.50当量)和Cs2CO3(41.26mg，0.13mmol，3.00当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用H2O(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:5及至1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。移除溶剂得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯63m(5mg，18％)，为浅棕色固体。
步骤12.向50mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯63m(21mg，0.03mmol，1.00当量)、乙醇(2mL)、水(0.1mL)和氢氧化钠(30mg，0.75mmol，23.37当量)。将所得混合物在60℃下加热2h。冷却到温度后，将混合物用1M氯化氢水溶液处理，以将pH值调节至7。将含水混合物在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物，柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(53.0％ACN，8分钟内达到71.0％)；检测器，UV 254nm。得到8.5mg产物。纯化后得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-63(8.5mg，41％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.27(d,J＝1.6Hz,1H),7.99–7.93(m,1H),7.50–7.30(m,3H),4.61(d,J＝1.2Hz,2H),3.76(tt,J＝7.5,3.9Hz,1H),3.67(d,J＝6.5Hz,1H),3.42(s,3H),2.63(s,1H),2.06(dd,J＝14.1,6.6Hz,1H),1.88–1.73(m,2H),1.63–1.46(m,3H),1.31–1.23(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝640.1。
实施例59：I-64至I-67的合成
按制备实施例46中所述的两步程序，通过使中间体63l与适当取代的芳基溴(Ar-Br)反应制备含苯并噻唑羧酸的化合物I-64至I-67。化合物I-64至I-67的数据汇总于表4。
表4.
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实施例60：4-环丁基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-68)
步骤1.向250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯68a(6g，26.08mmol，1.00当量)、甲苯(80mL)、环丁基硼酸(5.4g，54.04mmol，2.00当量)、Cs2CO3(13.67g，41.96mmol，1.60当量)在水(21mL)中的溶液和Pd(dppf)Cl2.DCM(2.14g，2.62mmol，0.10当量)。将所得混合物在90℃下搅拌2天。冷却到室温后，将混合物用750mL盐水稀释，并用乙酸乙酯(200mLx 2)萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1)纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE，30分钟内增加至EA:PE＝100；检测器，UV 254nm。移除溶剂得到4-氨基-3-环丁基苯甲酸甲酯68b(2.384g，45％)，为浅黄色油状物。
步骤2.向100mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-环丁基苯甲酸甲酯68b(1g，4.87mmol，1.00当量)、AcOH(10mL)、NaSCN(1.6g)和Br2(780mg，4.88mmol，1.00当量)在AcOH(10mL)中的溶液。将所得混合物在10-25℃下搅拌过夜，然后用200mL H2O稀释，并使用碳酸钠将溶液的pH值调节至8-9。通过过滤收集固体，干燥，得到2-氨基-4-环丁基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯68c(0.7g，55％)，为浅黄色固体。
步骤3.向250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-环丁基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯68c(1g，3.81mmol，1.00当量)、MeCN(20mL)和CuBr2(1.28g)。伴随搅拌在15-25℃下滴加t-BuONO(0.89g)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5-1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-溴-4-环丁基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯68d(0.79g，64％)，为黄色固体。
步骤4.向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷63l(30mg，0.08mmol，1.00当量)、DMA(4mL)、2-溴-4-环丁基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯68d(30mg，0.09mmol，1.16当量)和Cs2CO3(80mg，0.25mmol，3.10当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用H2O(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到4-环丁基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯68e(41mg，83％)，为浅棕色油状物。
步骤5.向100mL圆底烧瓶中添加4-环丁基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯68e(41mg，0.07mmol，1.00当量)、乙醇(5mL)、水(1mL)和LiOH(16mg，0.67mmol，10.18当量)。将所得混合物在60℃下搅拌2h。冷却到室温后，将混合物用1M氯化氢水溶液处理，以将pH值调节至7。然后将混合物在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物，柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(58.0％ACN，8分钟内达到76.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后得到4-环丁基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-68(33mg，82％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.20(d,J＝1.7Hz,1H),7.97(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.56(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.55–7.40(m,2H),4.72(s,2H),4.44(s,1H),4.09(p,J＝8.7Hz,1H),3.89(tt,J＝7.4,3.8Hz,1H),3.78–3.71(m,1H),3.56(dd,J＝10.1,4.0Hz,1H),3.09(d,J＝10.1Hz,1H),2.71(d,J＝3.6Hz,1H),2.45(dtd,J＝10.9,5.4,2.9Hz,2H),2.36–2.19(m,2H),2.19–2.01(m,2H),2.01–1.90(m,1H),1.86–1.72(m,2H),1.55(dt,J＝13.9,2.7Hz,1H),1.50–1.36(m,2H),1.36–1.24(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝610.2。
实施例61：4-环戊基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-69)
步骤1.向用氮气吹扫并保持在氮惰性气氛下的250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯68a(2.2g，9.56mmol，1.00当量)、甲苯(50mL)、水(10mL)、(环戊-1-烯-1-基)硼酸(3.36g，30.02mmol，3.00当量)、K3PO4(6.36g，29.96mmol，3.00当量)、Pd(OAc)2(224mg，1.00mmol，0.10当量)和P(Cy)3(0.280g，0.10当量)。将所得混合物在110℃下加热16h。冷却到室温后通过添加水/冰猝灭反应物。将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-氨基-3-(环戊-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯69a(1.45g，70％)，为黄色固体。
步骤2.向100mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(环戊-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯69a(1.56g，7.18mmol，1.00当量)和甲醇(30mL)。添加碳载钯(2g，10重量％)。经由气瓶引入氢气。将反应混合物在室温和氢气氛下搅拌16h。将固体滤出，在真空下浓缩滤液，得到4-氨基-3-环戊基苯甲酸甲酯69b(1.6g，Q)，为白色固体。
步骤3.向250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-环戊基苯甲酸甲酯69b(1.6g，7.30mmol，1.00当量)、NaSCN(25mL)和AcOH(2.4g，39.97mmol，4.00当量)。伴随在0℃下搅拌滴加Br2(2.3g，14.39mmol，2.00当量)在AcOH(25mL)中的溶液。将所得混合物在30℃下搅拌16h，然后通过添加200mL水猝灭。使用氢氧化钠颗粒将溶液的pH值调节至10。通过过滤收集固体，进一步在烘箱中减压干燥，得到2-氨基-4-环戊基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯69c(2.5g，粗)，为黄色固体。
步骤4.向250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-环戊基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯69c(2.15g，7.78mmol，1.00当量)、MeCN(100mL)、CuBr2(2.58g，1.50当量)和t-BuONO(2.3g，2.26当量)。将所得混合物在30℃下搅拌16h并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-溴-4-环戊基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯69d(1.6g，60％)，为白色固体。
步骤5.向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷63l(40mg，0.11mmol，1.00当量)、DMA(5mL)、2-溴-4-环戊基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯69d(40mg，0.12mmol，1.11当量)和Cs2CO3(105mg，0.32mmol，3.06当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用H2O(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到4-环戊基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯69e(60mg，89％)，为浅棕色粗油状物。
步骤6.向100mL圆底烧瓶中添加4-环戊基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯69e(60mg，0.09mmol，1.00当量)、乙醇(5mL)、水(1mL)和LiOH(22.5mg，0.94mmol，10.00当量)。将所得混合物在60℃下加热2h。冷却到室温后，将混合物用1M HCl水溶液处理，以将pH值调节至7。将混合物在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物，柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(62.0％ACN，8分钟内达到78.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后得到4-环戊基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-69(15mg，26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.19(t,J＝1.2Hz,1H),7.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.56(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.55–7.40(m,2H),4.72(s,2H),4.43(s,1H),3.89(tt,J＝7.4,3.9Hz,1H),3.74(d,J＝6.3Hz,1H),3.66(q,J＝8.6Hz,1H),3.59–3.50(m,1H),3.09(d,J＝10.0Hz,1H),2.71(s,1H),2.13(d,J＝9.7Hz,2H),2.05(dd,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.92(d,J＝6.0Hz,2H),1.79(dt,J＝13.5,9.0Hz,6H),1.55(d,J＝13.6Hz,1H),1.46–1.38(m,2H),1.30(dqt,J＝7.0,5.6,3.8Hz,3H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝624.2。
实施例62：4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-70)
步骤1.向经吹扫并保持在氮惰性气氛下的100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷62l(45mg，0.12mmol，1.00当量)、甲苯(20mL)、4-溴苯甲酸叔丁酯(45.7mg，0.18mmol，1.50当量)、BINAP(15mg，0.02mmol，0.20当量)、Cs2CO3(116mg，0.36mmol，3.00当量)和Pd2(dba)3(11mg，0.01mmol，0.10当量)。将所得混合物在110℃下加热2天。冷却到室温后，将固体滤出，并在真空下浓缩滤液。用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:5及至1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。移除溶剂得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯70a(40mg，61％)，为浅棕色油状物。
步骤2.向100mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯70a(40mg，0.07mmol，1.00当量)、二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物用100mL H2O稀释，用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物，柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm X 250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(50.0％ACN，8分钟内达到68.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-70(18mg，50％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.55–7.42(m,1H),7.42–7.32(m,2H),6.48(d,J＝8.6Hz,2H),4.67–4.51(m,2H),4.19(s,1H),3.78(tt,J＝7.5,3.8Hz,1H),3.55(d,J＝6.2Hz,1H),3.42(dd,J＝9.7,3.9Hz,1H),2.64(d,J＝9.4Hz,1H),2.56(d,J＝3.5Hz,1H),1.91(dd,J＝13.2,6.8Hz,1H),1.75(q,J＝10.1Hz,2H),1.52(td,J＝13.5,13.1,5.8Hz,3H),1.26(d,J＝7.4Hz,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝499.2。
实施例63：FXR配体结合及激活测定。
采用可商购获得的人FXR配体结合测定法(LanthaScreen，Thermofisher Cat#PV4833)测定FXR配体对FXR的配体结合结构域的亲和力。将用GST(谷胱甘肽-S-转移酶)标记的人FXR的纯化配体结合结构域与铽标记的抗GLT抗体和荧光素标记的SRC2-2肽(LKEKHKILHRLLQDSSSPV(SEQ ID NO.:1))一起温育。FXR配体与FXR配体结合结构域的结合促进了荧光素标记的SRC2-2肽的结合。这在均与FXR配体结合结构域结合的铽标记的抗GST抗体与荧光素标记的SRC肽之间引起FRET信号。
将测试化合物溶解在DMSO中，并产生3倍系列的系列稀释液，然后进一步稀释到测定缓冲液当中。使化合物在pH7.4缓冲液中与5nM GST标记的FXR配体结合结构域、5nM Tb标记的抗GST抗体和500nM荧光素标记的SRC2-2肽混合。在室温下温育反应物1小时，然后将FRET信号测量为在340nm激发后的520nm/495nm发射的比率。将FRET信号的变化对测试品浓度作图，并拟合至3参数逻辑方程。将产生50％激活所需的浓度表示为pEC50(-logEC50)，并将激活的程度相对于GW4064表示为％激活。本发明的化合物在配体结合测定中的数据示于表5中。
基于细胞的FXR激活测定。
采用得自Life Technologies(Cat#K1691)的细胞系和程序对FXR激活进行测量。FXR-UAS-bla HEK 293T细胞含有稳定整合至UAS-bla HEK 293T细胞系中的人类法尼醇X受体配体结合结构域/Gal4 DNA结合结构域嵌合体。/>UAS-blaHEK 293T含有在稳定整合至HEK 293T细胞中的UAS响应元件控制下的β-内酰胺酶报告基因。由结合配体激活FXR导致β-内酰胺酶报告基因的转录激活，这可经由β-内酰胺酶活性的测定检测到。
收获细胞并稀释到补充有2％脱炭FBS、丙酮酸、非必需氨基酸的含有无酚红DMEM的测定培养基中。然后将细胞转移到384孔测定板。将测试化合物溶解在DMSO中，并产生3倍系列的系列稀释液，然后进一步稀释到测定培养基当中。将测定培养基中的化合物添加到384孔板中的细胞，并使其在5％CO2存在下于37C温育16h。
温育后，经由测量β-内酰胺酶(在其转录控制下产生的)来检测FXR活性。基于FRET的β-内酰胺酶(CCF4)以其乙酰甲氧基酯的形式载入细胞。细胞内酯酶释放出游离CCF4，其是将7-羟基香豆素与荧光素连接的头孢菌素核心。在存在β-内酰胺酶活性(在FXR激动剂存在下产生)的情况下，CCF4的切割将两种染料在空间上分离并破坏了FRET，因此在409nm激发香豆素此时在447nm产生蓝色荧光信号。将FRET信号的变化对测试化合物的浓度作图，并拟合至3参数逻辑方程。将产生50％激活所需的浓度表示为pEC50(-logEC50)，并将激活的程度相对于GW4064表示为％激活。本发明的化合物在基于细胞的测定中的数据示于表5中。
表5：
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等同方案
本领域技术人员仅采用常规的实验就会认识到或能够确定出本文具体描述的具体实施方案的许多等同方案。以下权利要求范围中旨在涵盖这类等同方案。

Claims (21)

1.一种化合物，其具有式(IIb)、(IIc)或(IId)之一：
或其盐，
其中：
X1或X2之一是NRx，且另一者是CHRy或C(O)；
Rx是
Ry是H或C1-6烷基；
L1是-(CH2)p-；
L2是键；
A是苯基；
B是C6-C10芳基或杂芳基，其中所述C6-C10芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代；
R1和R2各自独立地为H、C1-6烷基或卤素；
R3是C3-8环烷基；
R4是COOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、CONH(CH2)nSO2R6e或C3-8环烷基；其中所述C3-8环烷基任选被COOR6a取代；
每个R5在每次出现时独立地为卤素、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、-O-C3-8环烷基或杂环烷基；
R6a是H；
R6b是H；
R6d是C3-8环烷基或杂环烷基；其中所述C3-8环烷基或杂环烷基任选被一个或多个各自独立地选自由C1-6烷基组成的组的取代基取代；
R6e是C1-6烷基；
n是1或2；且
p是1；
其中
“杂芳基”表示5至24个环原子的单价单环芳族基或者多环芳族基，含有一个或多个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是C；
“杂环烷基”包含一个或两个4至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子或杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其具有式(IIb1)、(IIc1)或(IId1)之一：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
3.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地为H或卤素。
4.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中B是任选被卤素或(C1-C6)卤代烷氧基取代的(C6-C10)芳基。
5.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中B是包含一个或两个5元环或6元环和1-4个选自由N、O和S组成的组的杂原子的未取代的杂芳基。
6.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中B是包含一个或两个5元环或6元环和1-4个选自由N、O和S组成的组的杂原子，被卤素或(C1-C6)卤代烷氧基取代的杂芳基。
7.如权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R3是(C3-C8)环烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其具有式(IIIb)、(IIIc)或(IIId)之一：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
9.如权利要求1所述的化合物，其具有式(VIIb)、(VIIc)或(VIIg)之一：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
10.如权利要求1所述的化合物，其具有式(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)之一：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
11.一种化合物，其选自由以下组成的组：
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-1)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-2)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,6-二氟苯甲酸(I-3)；
6-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸(I-4)；
5-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸(I-5)；
5-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]嘧啶-2-羧酸(I-6)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-7)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-8)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-9)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-10)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-11)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-12)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-13)；
4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-14)；
4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-15)；
4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-16)；
4-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-17)；
4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-18)；
4-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-19)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺(I-20)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)磺酰基]苯甲酰胺(I-21)；
4-((1S,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺(I-22)；
4-((1S,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯甲酰胺(I-23)；
4-((1S,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(((四氢呋喃-3-基)甲基)磺酰基)苯甲酰胺(I-24)；
5-((1S,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)吡啶甲酰胺(I-25)；
4-((1S,4R,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯甲酰胺(I-26)；
4-((1S,4R,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯甲酰胺(I-27)；
4-((1S,3R,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲氧基)-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯甲酰胺(I-28)；
N-(环丙烷磺酰基)-4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酰胺(I-29)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-30)；
4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-31)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-32)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-33)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}丙酸(I-34)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-35)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-36)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-37)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-氯-6-氟苯基)-4-环丙基-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-38)；
3-{4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-39)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}环丁烷-1-羧酸(I-40)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-41)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-42)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}丙酸(I-43)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-44)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-(2-甲磺酰基乙基)苯甲酰胺(I-45)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺(I-46)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-47)；
4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-48)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-49)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧戊环-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-50)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧戊环-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-51)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-52)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-53)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-54)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}丙酸(I-55)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺(I-56)；
4-环丙氧基-2-((1S,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-57)；
2-((1S,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-((R)-四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-58)；
2-((1S,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-59)；
2-((1S,4S,5R)-5-((4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-60)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-61)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧戊环-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-62)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-63)；
4-环丙氧基-2-((1S,4S,5R)-5-((1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-64)；
2-((1S,4S,5R)-5-((1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-((R)-四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-65)；
2-((1S,4S,5R)-5-((1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-66)；
2-((1S,4S,5R)-5-((1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-67)；
4-环丁基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-68)
4-环戊基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-69)；和
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-环丙基-4-(2,6-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-70)。
12.一种药物组合物，其包含如权利要求1至11中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
13.一种如权利要求1至11中任一项所述的化合物在制备用于调节类法尼醇X受体(FXR)药物中的用途。
14.一种如权利要求1至11中任一项所述的化合物在制备用于激活类法尼醇X受体(FXR)的药物中的用途。
15.一种如权利要求1至11中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防其中类法尼醇X受体(FXR)起作用的疾病的药物中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述疾病是肝脏疾病、肠道疾病、肾脏疾病或自身免疫性病症。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述肝脏疾病是原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病、胆汁内外淤积、胆管闭锁或门静脉高压症(PAH)。
18.如权利要求16所述的用途，其中所述肠道疾病是炎性肠病、克罗恩氏病、囊袋炎、乳糜泻或胆汁酸腹泻。
19.如权利要求16所述的用途，其中所述肾脏疾病是纤维化性肾脏疾病或糖尿病性肾病。
20.如权利要求16所述的用途，其中所述自身免疫性病症是炎性肠病、自身免疫性肝脏疾病、自身免疫性肝炎或多发性硬化症。
21.如权利要求15所述的用途，其中所述疾病是阿拉日耶综合征(ALGS)、动脉粥样硬化、胆管闭锁、拜勒病、胆石病、高脂血症、肝细胞癌、肝细胞腺瘤、胆管癌、结直肠癌、结直肠腺瘤、回肠腺瘤、肾癌、食道癌、肥胖症、2型糖尿病或胃癌。
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