JP7228595B2 - ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしてのスピロ環化合物 - Google Patents

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Description

（相互参照）
本願は、２０１７年１１月１日付け出願の米国仮特許出願番号６２／５８０,０６８の利益を主張するものであり、その全ての内容を本明細書に組み入れる。
（発明の分野）
本発明は、一般に、ファルネソイドＸ受容体（farnesoid X receptor、ＦＸＲ）モジュレーターとして有用な化合物に、かかる化合物を含む医薬組成物に、ならびにそれらの療法における使用、特に疾患、障害および症状の治療または予防においてそのためにＦＸＲモジュレーターが示唆される使用に関する。
ＦＸＲまたはＮＲ１Ｈ４（核内受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４）は、特定の標的遺伝子の発現を、リガンド依存的に活性化しうる核内受容体である。ＦＸＲは、ヒトにおいて、肝臓、胃腸管の至るところ、結腸、卵巣、副腎、腎臓にて、ならびに胆嚢および胆道系にて発現される。ＦＸＲはレチノイドＸ受容体（Retinoid X Receptor）（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子中の特定の応答因子と結合し、遺伝子転写を調節する（B. M. Formanら、Cell 1995；81：687；W. Seolら、Mol. Endocrinol. 1995；9：72）。ＦＸＲ／ＲＸＲヘテロ二量体は、典型的には、単一ヌクレオチドによって分離されるコンセンサスヘキサヌクレオチド配列（ＡＧＧＴＣＡ）の逆方向反復配列、すなわち、ＩＲ－１配列と結合する。ＦＸＲの関連する生理的リガンドは、ケノデオキシコール酸およびそのタウリン－コンジュゲートを含む、胆汁酸である（D. J. Parksら、Science 1999；284：1365；M. Makishimaら、Science 1999；284：1362）。ＦＸＲの活性化は、肝臓および腸から由来の胆汁の合成、流入および流出に関与する酵素および輸送体をコードする複数の遺伝子の発現を調整し、負のフィードバック・ループにて内因性胆汁酸全体の純減をもたらす。ＦＸＲは、サイトカイン線維芽細胞成長因子１５（齧歯類）または１９（霊長類）の発現をアップレギュレートすることにより、傍分泌および内分泌信号と関連付けられ、また、胆汁酸濃度の調節にも寄与し得る（Holtら、Genes Dev. 2003；17：1581；Inagakiら、Cell Metab 2005；2：217）。従って、ＦＸＲは胆汁酸恒常性のマスター調節物質であると考えられる。
ＦＸＲアゴニストの使用の一つが、線維症、肝硬変、胆管がん、肝細胞がん、肝不全および死亡に至り得る、胆汁鬱滞性疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変および原発性硬化性胆管炎）を含む、胆汁酸が調節不全となる疾患を治療することである。肝臓での高い胆汁酸濃度は有害な作用がある一方で、胆汁酸はまた、小腸にいるミクロフローラおよびその一体性に影響を及ぼす。ヒトまたは齧歯類での胆汁流出障害は腸内細菌の増殖および粘膜の傷害を引き起こし、それは粘膜関門を通過するバクテリアルトランスロケーションおよび全身感染に至り得る（Berg、Trends Microbiol. 1995；3：149-154）。ＦＸＲを欠くマウスは、回腸での細菌レベル、および上皮バリアの易感染性を増大させ、その一方で、腸ＦＸＲの活性化は細菌の過剰増殖を防止し、腸上皮の一体性を維持するのに重要な役割を果たす（Inagakiら、Proc Natl Acad Sci 2006；103：3920-3925）。時間の経過と共に、ＦＸＲヌルマウスは肝細胞がんを自発的に発症させ、これは腸にてＦＸＲを選択的に再活性化することによってアブロゲートされ得る（Degirolamoら、Hepatology 61：161-170）。ＦＸＲの小分子アゴニストでの薬理学的活性化または腸でのＦＸＲのトランスジェニック発現は、胆汁鬱滞の齧歯動物実験にて、胆汁酸濃度を標準化させ、肝胆管における細胞増殖を減少させ、そして炎症性細胞浸潤、壊死部分、および肝線維症を減らし得る（Liuら、J. Clin. Invest. 2003；112：1678-1687；Modicaら、Gastroenterology. 2012；142：355-365）。胆汁鬱滞の前臨床実験にて観察されるこれらの有益な作用のいくつかはヒト患者に変換可能であり、ＦＸＲアゴニスト、オベチコール酸（ＯＣＡまたはＯＣＡＬＩＶＡ（登録商標））が原発性胆汁性肝硬変の治療用に承認された（https：//www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm503964.htm）。
ＦＸＲアゴニストは、胆汁酸恒常性の制御に加えて、他にも経路があるが、コレステロールおよび脂質の代謝および輸送、グルコース恒常性、炎症、走化性およびアポトーシスと関連付けられるタンパク質をコードする数百の遺伝子の肝発現を調節する（Zhanら、PLoS One 2014；9：e105930；Ijssennaggerら、J Hepatol 2016；64：1158-1166）。ＦＸＲアゴニストを、これらの遺伝子発現に対する広範な作用と同様にして、線維症、がん、炎症性疾患、および代謝性障害（脂質異常症、肥満、２型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および代謝症候群を含む）の前臨床試験でも調べた（Crawley, Expert Opin. Ther. Patents 2010；20：1047-1057）。
ＦＸＲアゴニストはまた、ＮＡＦＬＤ、脂肪肝疾患のさらに進行した形態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および関連合併症の治療のためのヒト臨床試験でも調べられている。ＮＡＦＬＤは、現在の世界において、慢性肝疾患の最も一般的な原因の一つである（Vernonら、Aliment Pharmacol Ther 2011；34：274-285）。ＮＡＦＬＤを発症するリスク要因として、肥満、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、インスリン抵抗、高血圧、および脂質異常症が挙げられる。ＮＡＦＬＤのあるＴ２ＤＭ患者での６週間の臨床試験において、ＦＸＲアゴニストのＯＣＡは、統計学的に有意に、インスリン感受性を改善し、体重を減少させ、これらのいくつかのリスク要因に対して有益な効果を示した（Mudaliarら、Gastroenterology 2013；145：574-582）。ＮＡＳＨは、ＮＡＦＬＤの最も重度で進行した形態であり、脂肪肝、炎症、および膨化変性の組織学的知見を可変量の細胞周囲線維化と一緒に含む（Sanyalら、Hepatology 2015；61：1392-1405）。ＮＡＳＨの患者での７２週間の臨床試験において、ＯＣＡは、統計学的に有意に、肝生検の組織学的解析により評価されるように、脂肪肝、小葉炎症、肝細胞膨化、および線維化を改善した（Neuschwander-Tetriら、Lancet 2015；385：956-965）。これらのデータはまた、ＮＡＳＨが合衆国における肝細胞がん（ＨＣＣ）および肝移植の第２の主な原因であるとする臨床結果で、ＦＸＲアゴニストが利益を示す可能性のあることを示唆する（Wongら、Hepatology 2014；59：2188-2195）。
本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）活性に付随する疾患、障害または症状の治療であって、その必要とする患者において用いるための新規な化合物を提供する。
１の態様において、本発明は、ＦＸＲモジュレーターとして有用である、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の、ならびにその下位群および種の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明の化合物は、単独で、あるいは１または複数のさらなる治療剤と組み合わせるかのいずれかで、療法において使用されてもよい。
本発明の化合物は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性に付随する疾患、障害、または症状の治療において、かかる治療を必要とする患者にて、治療的に効果的な量の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することによって使用されてもよい。該疾患、障害または症状は、病理学的線維症と関連付けられてもよい。本発明の化合物は、単独で、本発明の１または複数の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、例えば、１ないし２個の他の治療剤と組み合わせて使用され得る。
本発明の化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）および原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）より選択される疾患、障害または症状の治療において、単一薬として、または他の薬剤と組み合わせるかのいずれかにて使用されてもよい。本発明の化合物は、突発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療において、単一薬として、または他の薬剤と組み合わせるかのいずれかにて使用されてもよい。
本発明の化合物は、疾患、障害または症状の治療を必要とする患者にて、該疾患、障害または症状の治療用の医薬を製造するのに使用され得る。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
本願は、式（Ｉ）に係る化合物、あるいはその全ての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、ならびに医薬的に許容される塩および溶媒和物の形態を提供する。本願はまた、式（Ｉ）に係る少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および所望により少なくとも１つのさらなる治療薬を含有する医薬組成物を提供する。加えて、本願は、例えば、胆管線維症、肝線維症、腎線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および膵臓線維症などのＦＸＲモジュレートの疾患または障害を患っている患者を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、所望により少なくとも１つのさらなる治療薬を組み合わせて投与することによる、方法を提供する。
Ｉ． 本発明の化合物
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007228595000001
 ［式中：
Ｘ１およびＸ４は、各々独立して、ＣまたはＮであり；
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＲ５、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
Ｅ環は４－ないし６－員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、０～３個のＲ３で置換され；
＊はスピロ炭素原子を示し；
ＹはＣＲ７またはＮであり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１、または２の整数であり；
ｆは０、１、２、または３の整数であり；
Ｚは、６－ないし１０－員のアリール、５－ないし１０－員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）、３－ないし１０－員のカルボシクリル、または４－ないし１０－員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、０～５個のＲ８で独立して置換され；
Ｌ１は、共有結合、Ｏ、Ｓ、－ＮＲ１６－、－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－３アルキレン、Ｃ１－３ヘテロアルキレン、Ｃ２－４アルケニレン、Ｃ２－４アルキニレン、アリール、または５－または６－員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する）であり；ここで該アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアルキレン、およびヘテロアリールは、０～３個のＲ１１で各々独立して置換され；
Ｌ２は、共有結合、Ｏ、Ｓ、－ＮＲ１７－、Ｃ１－３アルキレン、またはＣ１－３ヘテロアルキレンであり、ここで該アルキレンおよびヘテロアルキレンは、０～３個のＲ１５で独立して置換され；
ＲＸは－Ｌ３－ＲＺであり；
Ｌ３は、共有結合、Ｃ１－３アルキレン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－ＣＨ２－、または－ＯＣＨ２－であり、ここで該Ｃ１－３アルキレンは０～３個のＲ４で置換され；
ＲＺは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、
Figure 0007228595000002
 であり；
Ｒｅは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
ＲＹは、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであるか；あるいは別に、２個のＲＹが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、架橋部分を形成する；ただし、ＹがＮであり、ＲＹがＹと隣接する炭素原子に結合する場合、その場合にはＲＹはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、またはハロアルコキシ以外の基とし；
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、またはＣ４－６ヘテロシクリルであり、ここで該アルキルまたはシクロアルキルは０～３個のＲ９で置換され；
Ｒ２は、６－ないし１０－員のアリール、５－ないし１０－員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）、３－ないし１０－員のカルボシクリル、または４－ないし１０－員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは０～５個のＲ１０で独立して置換され；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ４は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、またはアルキルアミノであるか；あるいはまた、２個のＲ４が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を形成し；
Ｒ６、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ８およびＲ１０は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、＝Ｓ、－ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ－ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ－ＯＲａ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、－ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、それ自体がまたはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０～５個のＲｄで置換され；
Ｒａは、各々独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒｂは、各々独立して、水素またはＲａであり；
Ｒｃは、各々独立して、Ｒｂであるか、あるいはまた、２個のＲｃはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５、６または７員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）を形成し；
Ｒｄは、各々独立して、Ｒａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、＝Ｓ、－ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ－ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ－ＯＲａ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、および－ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃより選択され；
Ｒ９は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１５は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ４－６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ１２は、水素、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１－１０アルキル、グリコシル、またはカルボキシ（トリヒドロキシ）テトラヒドロピラニルであり；および
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ４－６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである］
で示される化合物を提供する。
当業者であれば、円形の破線がＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および炭素原子によって形成される芳香族環を意味し；直線状の破線は任意の共有結合であると理解するはずである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ２はＮまたはＮＲ６である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、２個のＲＹは一緒になってＣ１－３アルキレン架橋部分を形成する。（ＲＹ）ｆは適切ないずれかの環構成原子上の１または複数の任意の置換基を意味し、ＲＹは、各々、独立しており、同一または異なるとすることができる。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
Figure 0007228595000003
 で示される部分は
Figure 0007228595000004
 である。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｌ１は共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ１－３アルキレン、－（Ｃ１－３アルキレン）ａ－Ｏ－（Ｃ１－３アルキレン）ｂ－、－（Ｃ１－３アルキレン）ａ－Ｓ－（Ｃ１－３アルキレン）ｂ－、または－（Ｃ１－３アルキレン）ａ－ＮＨ－（Ｃ１－３アルキレン）ｂ－であり、ここで該Ｃ１－３アルキレンは０～３個のＲ１１で置換されており；ａは０または１の整数であり；ｂは０または１の整数である；ただし、ａおよびｂが共に１であることはなく；および、Ｌ２は共有結合である。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｅ環は：
Figure 0007228595000005
 より選択される部分であり；
Ｅ１およびＥ２は、独立して、ＣＲ３、ＣＨＲ３、Ｎ、ＮＲ３、ＯまたはＳであり；
破線は、任意の共有結合であり；すなわち、共有結合が有るか、無いかのいずれかを意味し；
ｔは０、１または２であり；および
各Ｒ３は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
Figure 0007228595000006
 の部分は、
Figure 0007228595000007
 より選択され、ここでは窒素原子がＬ１と結合する。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｚはフェニルまたは５－ないし１０－員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、０～５個のＲ８で独立して置換され、ここでＲ８は上記にて定義されるとおりである。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｌ１は共有結合である。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、－Ｚ－Ｒｘは
Figure 0007228595000008
 であり、ここでＺ部分は０～３個のＲ８でさらに置換され、Ｒ８は上記にて定義されるとおりである。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ＹはＮである。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ＹはＣＨであり；Ｌ１は共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、－Ｏ－（Ｃ１－３アルキレン）－、－Ｓ－（Ｃ１－３アルキレン）－、または－ＮＨ－（Ｃ１－３アルキレン）－である。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ２はフェニルまたは６－員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは０～３個のＲ１０で置換される。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｌ２は共有結合である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、該化合物は式（ＩＩ）：
Figure 0007228595000009
 ［式中
Ｘ１はＣまたはＮであり；
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｚはフェニルまたは５－ないし１０－員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、０～３個のＲ８で置換され；
ＲＸは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；
ＲｅはＣ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ１はＣ１－６アルキルまたはＣ３－５シクロアルキルであり、ここで該アルキルまたはシクロアルキルは０～３個のＲ９で置換され；
Ｒ２はフェニルまたは６員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは０～３個のＲ１０で置換され；および
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１３は上記にて定義されるとおりである］
で示される。
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
Figure 0007228595000010
 で示される部分は
Figure 0007228595000011
 である。
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ２はフェニルまたはピリジニルであり、それらは、各々、独立して０～３個のＲ１０で置換される。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
Figure 0007228595000012
 で示される部分は
Figure 0007228595000013
 である。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｚは８ないし１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは独立して０～３個のＲ８で置換される。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ＲＸは－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
１の実施態様において、本化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 0007228595000014
 ［式中：
Ｚは、６員の単環式ヘテロアリール（１または２個の窒素原子を含有する）であるか、あるいは９ないし１０員の二環式ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選択される１または３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該単環式または二環式ヘテロアリールは独立して０～３個のＲ８で置換され；
Ｒ２はフェニルまたはピリジニルであり、ここで該フェニルおよびピリジニル、各々独立して、０～２個のＲ１０で置換され；
Ｒ８は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－４ハロアルコキシであり；
Ｒ１０は、各々独立して、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－４ハロアルコキシであり；
ＲＸは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；および
Ｒｅは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｚは、ピリジニル、ベンズチアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリミジニル、およびピロロトリアジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは独立して０～３個のＲ８で置換される。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、独立して、０、１、または２個のＲ８で置換される。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ２はフェニルまたはピリジニルであり、ここで該フェニルおよびピリジニルは、各々独立して、１または２個のＲ１０で置換される。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ８は、各々独立して、Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、または－ＯＣＨＦ２である。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、Ｒ１０は、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＣＦ３である。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施態様において、ＲＸは－Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；Ｒｅはメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ２はＮである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ３はＯである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり、Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ２およびＸ３の一方はＮであり、Ｘ２およびＸ３の他方はＯである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＯである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＮである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり；Ｘ２はＮであって、Ｘ３はＯである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり；Ｘ２およびＸ３の一方はＮであり、Ｘ２およびＸ３の他方はＯであって；Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり；Ｘ２はＮであり；Ｘ３はＯであって；Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり；Ｘ２はＯであり；Ｘ３はＮであって；Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＮであって；Ｘ３はＮである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、
Figure 0007228595000015
 で示される部分が：
Figure 0007228595000016
 より選択される。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｌ１は共有結合、Ｏ、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、または－ＮＲ１６－である。Ｌ１が共有結合、Ｏ、または－ＯＣＨ２－である化合物は、この実施態様に含まれる。Ｌ１が共有結合である化合物もこの実施態様に含まれる。
式（Ｉ）の１の実施態様において、
Figure 0007228595000017
 で示される部分は：
Figure 0007228595000018
 より選択され；およびＬ１は共有結合、Ｏ、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、または－ＮＲ１６－である。Ｌ１が共有結合、Ｏ、または－ＯＣＨ２－である化合物はこの実施態様に含まれる。Ｌ１が共有結合である化合物もこの実施態様に含まれる。
式（Ｉ）の１の実施態様において、
Figure 0007228595000019
 で示される部分は：
Figure 0007228595000020
 より選択され；
Ｌ１は共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＯＣＨ２－である化合物はこの実施態様に含まれる。Ｌ１が共有結合である化合物もこの実施態様に含まれる。
式（Ｉ）の１の実施態様において、
Figure 0007228595000021
 で示される部分は：
Figure 0007228595000022
 より選択され；およびＬ１は共有結合、Ｏ、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、または－ＮＲ１６－である。Ｌ１が共有結合、Ｏ、または－ＯＣＨ２－である化合物はこの実施態様に含まれる。Ｌ１が共有結合である化合物もこの実施態様に含まれる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｚはアリールまたは５－ないし１０－員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、０～５個のＲ８で独立して置換される。Ｚがフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、イミダゾロ［１,５－ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,１－ｆ］［１,２,４］トリアジニル、ピロロ［２,３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［２,３－ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３,２－ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニル、チアゾロ［５,４－ｂ］ピリジニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、またはキノキサリニルであり、各々が０ないし１個のＲ８で置換される化合物はこの実施態様に含まれる。
式（Ｉ）の１の実施態様において、
Figure 0007228595000023
 で示される部分は：
Figure 0007228595000024
 より選択され；
Ｌ１は共有結合、Ｏ、または－ＯＣＨ２－であり；および
Ｚはフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、イミダゾロ［１,５－ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,１－ｆ］［１,２,４］トリアジニル、ピロロ［２,３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［２,３－ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３,２－ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニル、チアゾロ［５,４－ｂ］ピリジニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、またはキノキサリニルであり、各々、０ないし１個のＲ８で置換される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ３は共有結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－、または－ＯＣＨ２－である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ３は共有結合である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ３は－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－、または－ＯＣＨ２－である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ３は共有結合または－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２－である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、ＲＺは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、
Figure 0007228595000025
 である。
Ｌ３が共有結合である化合物はこの実施態様に含まれる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒｘは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－６シクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ３－６シクロプロピル）、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（カルボキシ（トリヒドロキシ）テトラヒドロピラニル）である。Ｒｘが－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（カルボキシ（トリヒドロキシ）テトラヒドロピラニル）である化合物はこの実施態様に含まれる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ２は共有結合または－ＣＨ（シクロプロピル）－である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ２は共有結合である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ２は－ＣＨ（シクロプロピル）－であり、Ｒ２はシクロプロピルである。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ２はＣ３－６シクロアルキル、フェニル、またはピリジニルであり、ここで該フェニルおよび該ピリジニルは、独立して、１～３個のＲ１０で置換される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルであり、ここで該フェニルおよび該ピリジニルは、独立して、１～３個のＲ１０で置換される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ２は、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルであり、ここで該フェニルおよび該ピリジニルは、独立して、１～３個のＲ１０で置換され；Ｌ２は共有結合である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、またはＣ４－５ヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、各々、０～３個のＲ９で置換される。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１は、－ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、またはメチルシクロプロピルである。
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｘ１がＣであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＯであって、Ｘ４がＣであるか；またはＸ１がＮであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣであって、Ｘ４がＣであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；
Figure 0007228595000026
 で示される部分が：
Figure 0007228595000027
 より選択され；
Ｌ１が、共有結合、Ｏ、または－ＯＣＨ２－である：ただし、ＹがＮである場合に、Ｌ１は共有結合であり；
Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、イミダゾロ［１,５－ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,１－ｆ］［１,２,４］トリアジニル、ピロロ［２,３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［２,３－ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３,２－ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニル、チアゾロ［５,４－ｂ］ピリジニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、またはキノキサリニルであり、各々、０～１個のＲ８で置換され；
Ｒ８が、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３であり；
Ｒｘが、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（カルボキシ（トリヒドロキシ）テトラヒドロピラニル）であり；
Ｌ２が共有結合であり；
Ｒ１が、－ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、またはメチルシクロプロピルであり；
Ｒ２が、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルであり、ここで該フェニルおよび該ピリジニルが、独立して、１～３個のＲ１０で置換され；および
Ｒ１０が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、または－ＯＣＦ３である。
１の実施態様において、本化合物は、式（ＩＩＩ）：
式中：
Ｚは、９－ないし１０－員の二環式ヘテロアリール（、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１または３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該二環式ヘテロアリールは、独立して、０～３個のＲ８で置換され；
Ｒ２は、フェニルまたはピリジニルであり、ここで該フェニルおよびピリジニルは、各々独立して、０～２個のＲ１０で置換され；
Ｒ８は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、またはＣ１－２ハロアルコキシであり；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－２フルオロアルコキシであり；
ＲＸは－Ｃ（Ｏ）ＯＨで示される、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
１の実施態様において、本化合物は、式（ＩＩＩ）：
式中：
Ｚは、９員の二環式ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選択される１または３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該二環式ヘテロアリールは、独立して、０～３個のＲ８で置換され；
Ｒ２は、フェニルまたはピリジニルであり、ここで該フェニルおよびピリジニルは、各々独立して、０～２個のＲ１０で置換され；
Ｒ８は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、またはＣ１－２ハロアルコキシであり；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２フルオロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－２フルオロアルコキシであり；および
ＲＸは－Ｃ（Ｏ）ＯＨで示される、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
１の実施態様において、本発明は：
Figure 0007228595000028
Figure 0007228595000029
 より選択される化合物を提供する。
１の実施態様において、本発明は：
Figure 0007228595000030
Figure 0007228595000031
Figure 0007228595000032
 より選択される化合物を提供する。
１の実施態様において、本発明は：
Figure 0007228595000033
Figure 0007228595000034
Figure 0007228595000035
Figure 0007228595000036
Figure 0007228595000037
 より選択される化合物を提供する。
１の実施態様において、本発明は：
Figure 0007228595000038
Figure 0007228595000039
 より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
１の実施態様において、本発明は、とりわけ、明細書に記載のいずれか１つの実施例より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
１の実施態様において、本発明の化合物は、非定常ヒトＦＸＲ／Ｇａｌ４－ルシフェラーゼ受容体アッセイを用いて、ＦＸＲ ＥＣ５０値が＜５０００ｎＭであり；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物はＦＸＲ ＥＣ５０値が＜１０００ｎＭであり；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物はＦＸＲ ＥＣ５０値が＜５００ｎＭであり；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物はＦＸＲ ＥＣ５０値が＜２００ｎＭであり；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物はＦＸＲ ＥＣ５０値が＜１００ｎＭであり；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物はＦＸＲ ＥＣ５０値が＜５０ｎＭである。
ＩＩ． 医薬組成物、治療的有用性、および組み合わせ
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は本発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、１または複数のさらなる治療薬をさらに含む、上記されるような医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、胆汁酸の調節不全に付随する疾患、障害または症状の治療を必要とする患者において、かかる疾患、障害または症状を治療する方法を提供し、該方法は治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性に付随する疾患、障害または症状の治療を必要とする患者において、かかる疾患、障害または症状を治療する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、疾患、障害または症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独で、または所望により、もう一つ別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療薬と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）をアゴナイズする作用を患者において惹起する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施態様において、ＦＸＲの機能不全に付随する疾患、障害または症状として、病理学的線維症、がん、炎症性障害、代謝性または胆汁鬱滞性障害が挙げられる。
いくつかの実施態様において、該疾患、障害または症状は、肝臓、胆管、腎臓、心臓、皮膚、眼および膵臓線維症を含む線維症に付随する。
他の実施態様において、該疾患、障害または症状は、がんなどの細胞増殖性障害と関連付けられる。いくつかの実施態様において、がんは、充実性腫瘍増殖または新生組織形成を包含する。他の実施態様において、がんは腫瘍転移を包含する。いくつかの実施態様において、がんは、肝臓、胆嚢、小腸、大腸、膵臓、前立腺、膀胱、血液、骨、脳、胸部、中枢神経系、頸部、結腸、子宮内膜、食道、生殖器、尿生殖路、頭部、咽頭、肺、筋肉組織、首部、口腔または鼻腔粘膜、卵巣、膵臓、皮膚、脾臓、胃、精巣、または甲状腺のがんである。他の実施態様において、がんは、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である。
本発明に従って予防、制御または治療され得る、ＦＸＲの活性に付随する疾患、障害または症状の例として、限定されないが、移植片拒絶反応、線維性障害（例えば、肝線維症）、炎症性障害（例えば、急性肝炎、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ））、ならびに細胞増殖性障害（例えば、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍）が挙げられる。
本発明の化合物によって予防または治療されるのに適する線維性障害、炎症性障害、ならびに細胞増殖性障害として、限定されないが、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性肝炎、胆汁性肝硬変、門脈圧亢進症、再発不全、肝機能低下、肝血流障害、腎症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常膵液分泌、良性前立腺肥大、神経因性膀胱疾患、糖尿病性腎症、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、薬物または移植誘発性腎症、自己免疫腎症、ループス腎炎、肝線維症、腎線維症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、皮膚線維症、ケロイド、全身性硬化症、強皮症、ウイルス誘発性線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、放射線照射誘発性線維症、家族性肺線維症、気道線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、心不全、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、口蹄疫、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、慢性リンパ球性白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍、脳梗塞、脳出血、神経因性疼痛、末梢神経障害、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、緑内障、眼線維症、角膜瘢痕、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡の緑内障濾過手術による瘢痕化（cicatricial pemphigoid glaucoma filtration surgery scarring）、クローン病または全身性紅斑性狼瘡；異常創傷治癒よりもたらされるケロイド形成；臓器移植後に生じる線維症、骨髄線維症、および筋腫が挙げられる。１の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独で、または、所望により、もう一つ別の本発明の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療薬と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の医薬の製造において用いるための本発明の化合物の使用を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的に効果的な量の第１および第２の治療薬を投与し、ここで該第１の治療薬が本発明の化合物である、ことを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々にまたは連続して用いるために、本発明の化合物および付加的な治療薬を組み合わせた調製物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療において同時に、別々にまたは連続して用いるために、本発明の化合物および付加的な治療薬を組み合わせた調製物を提供する。
本発明の化合物は、１または複数の抗線維性および／または抗炎症性治療薬などの付加的な治療薬と組み合わせて利用されてもよい。
１の実施態様において、組み合わせた医薬組成物、組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用される付加的な治療剤は、以下の治療剤：ＴＧＦβ受容体阻害剤（例えば、ガルニセルチブ）、ＴＧＦβ合成の阻害剤（例えば、ピルフェニドン）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の阻害剤、血小板誘発性成長因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体キナーゼ（例えば、ニンテダニブ）、ヒト化抗αＶβ６インテグリンモノクローナル抗体（例えば、３Ｇ９）、ヒト組換えペントラキシン－２、組換えヒト血清アミロイドＰ、ＴＧＦβ－１、－２、および－３に対する組換えヒト抗体、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、マシテンタン）、インターフェロンガンマ、ｃ－Ｊｕｎアミノ－末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤（例えば、４－［［９－［（３Ｓ）－テトラヒドロ－３－フラニル］－８－［（２,４,６－トリフルオロフェニル）アミノ］－９Ｈ－プリン－２－イル］アミノ］－トランス－シクロヘキサノール、３－ペンチルベンゼン酢酸（ＰＢＩ－４０５０）、マンガン（ＩＩＩ）含有のテトラ置換のポルフィリン、エオタキシン－２を標的とするモノクローナル抗体、インターロイキン－１３（ＩＬ－１３）抗体（例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ）、インターロイキン４（ＩＬ－４）とインターロイキン１３（ＩＬ－１３）を標的とする二重特異性抗体、ＮＫ１タキキニン受容体アゴニスト（例えば、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（Ｏ２）１１－サブスタンスＰ）、シントレデキンベスドトクス（Cintredekin Besudotox）、結合増殖因子に拮抗するヒト組換えＤＮＡ誘発のＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体およびＣＣ－ケモカインリガンド２に対して選択的な完全なヒトＩｇＧ１カッパ抗体（例えば、カルルマブ、ＣＣＸ１４０）、抗酸化剤（例えば、Ｎ－アセチルシステイン）、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ムスカリン性アンタゴニストなどの閉塞性気道疾患を治療するための薬剤（例えば、チオトロピウム、臭化イパトロピウム）、アドレナリン作動性β２アゴニスト（例えば、サルブタモール、サルメテロール）、コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、ラパマイシン、ピメクロリムス）、および肝臓、胆管および腎臓の線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および全身性硬化症などの線維化状態の治療に有用な治療薬のうち、１または複数の、好ましくは１～３個の治療剤より選択される。かかる線維性症状を治療するのに有用な治療薬は、限定されないが、ＦＸＲアゴニスト（例えば ＯＣＡ、ＧＳ－９６７４、およびＬＪＮ４５２）、ＬＯＸ Ｌ２阻害剤（例えば シムツズマブ）、ＬＰＡ１アンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ－９８６０２０およびＳＡＲ－１００８４２）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えば、エラフィブラノル（elafibrinor）、ピオグリタゾン、およびサログリタザル、ＩＶＡ３３７）、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１阻害剤（例えば、ＰＸＳ－４７２８ＡおよびＳＺＥ５３０２）、ＡＳＫ－１阻害剤（例えば、ＧＳ－４９９７またはセロンセルチブ）、ＡＣＣ阻害剤（例えば、ＣＰ－６４０１８６およびＮＤＩ－０１０９７６またはＧＳ－０９７６）、ＦＧＦ２１模倣体（例えば、ＬＹ２４０５３１９およびＢＭＳ－９８６０３６）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカザン）、ＮＯＸ４阻害剤（例えば、ＧＫＴ１３７８３１）、ＭＧＡＴ２阻害剤（例えば、ＢＭＳ－９６３２７２）、αＶインテグリン阻害剤（例えば、アビツズマブ）および胆汁酸／脂肪酸のコンジュゲート（例えば、アラムコール）を包含する。本発明の種々の実施態様のＦＸＲアゴニストはまた、ＣＣＲ２／５阻害剤（例えば、セニクリビロック）、ガレクチン－３阻害剤（例えば、ＴＤ－１３９、ＧＲ－ＭＤ－０２）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、タイペルカスト、モンテルカスト）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン）、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例えば、リラグルチドおよびセマグルチド）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２２５６０９８）、ＣＢ１インバースアゴニスト（例えば、ＪＤ－５０３７）、ＣＢ２アゴニスト（例えば、ＡＰＤ－３７１およびＪＢＴ－１０１）、オートタキシン阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ１６９０）、プロリルｔ－ＲＮＡシンセターゼ阻害剤（例えば、ハロフジノン（halofugenone））、ＦＰＲ２アゴニスト（例えば、ＺＫ－９９４）、およびＴＨＲアゴニスト（例えば、ＭＧＬ：３１９６）などの１または複数の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。もう一つ別の実施態様において、組み合わせた医薬組成物、組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用される付加的な治療剤は、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、およびリツキシマブなどの、１または複数の、好ましくは１ないし３個のがん免疫治療剤より選択される。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放性製剤または持続放出性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳剤などで経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨下注射、あるいは注入技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液）によるなどで非経口的に；鼻粘膜への投与を含む、吸入スプレーによるなどで経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態などで局所的に；あるいは坐剤の形態などで経直腸的に、いずれか適切な手段により本明細書に記載のいずれかの使用のために投与され得る。それらは単独で投与され得るが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、動物、特に哺乳類への生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、すなわち、希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルをいう。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記載は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。
本明細書で使用される場合の「治療する」または「治療」なる語は、本発明の化合物または組成物を用いることで、有益な結果または望ましい結果（臨床結果を含む）を得るための解決方法をいう。本発明の目的のために、有益または望ましい臨床結果は、限定されないが、１または複数の次の結果：疾患、障害または症状よりもたらされる１または複数の徴候の重度および／または頻度を減らすこと；疾患、障害または症状の程度を下げるか、またはその退行を惹起すること；疾患、障害または症状を安定させること（例えば、疾患、障害または症状の悪化を防止するか、遅らせること）；疾患、障害または症状の進行を遅延または遅くすること；疾患、障害または症状の状態を改善すること；疾患、障害または症状を治療するのに必要とされる１または複数の他の医薬の用量を減少させること；および／または生活の質を上げることを包含する。
本発明の化合物のための投与計画は、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果といった既知の因子に応じて変化するであろう。
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果について用いる場合、約０.０１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１から約１０００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.０１から約２５０ｍｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は持続静注の間で約０.００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は１日に付き単回投与でもよく、あるいは、１日当たりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関連して、一般的な製剤学的基準に一致する適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物で投与される。
投与に適する剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約０.１ｍｇ～約２０００ｍｇの活性成分を含有してもよい。これらの医薬組成物中には、活性成分が、通常、組成物の総重量に基づいて、約０.１－９５重量％の量で配合されるであろう。
典型的な経口投与用カプセルは、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。該混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ.１のセラチンカプセルに詰める。
典型的な注射製剤は、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌で凍結乾燥させて密封することで製造される。使用の際に、バイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を生成する。
本発明は、その範囲内に、活性成分として治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独でまたは医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせるか、あるいは１または複数の、好ましくは１～３個の他の治療薬、例えば、ＡＳＫ－１阻害剤、ＣＣＲ２／５アンタゴニスト、オートタキシン阻害剤、ＬＰＡ１受容体アンタゴニストまたは他の医薬的に活性な材料と組み合わせることができる。
上記した他の治療薬が本発明の化合物と組み合わせて利用される場合、該治療薬は、上記した特許にあるように、例えば、Physicians' Desk Referenceにおいて示されるそれらの量にて使用されてもよく、さもなければ当業者によって決定されてもよい。
特に、単一の投与単位として提供される場合、組み合わせた活性成分の間で化学反応が発生する可能性がある。このために、本発明の化合物と、第２の治療薬とを単一の投与単位にて組み合わせる場合、活性成分は単一の投与単位において組み合わされるが、該活性成分の間の物理的接触が最少（すなわち、減少）するように、それらは処方される。例えば、１の活性成分を腸溶性コーティングしてもよい。活性成分の１つに腸溶性コーティングを施すことにより、組み合わせた活性成分の接触を最少とすることが可能であるだけでなく、これらの成分の１つが胃で放出されるのではなく、むしろ腸で放出されるように、これらの成分の１つの消化管での放出を調節することも可能である。活性成分の１つが、消化管全体を通してその持続放出に影響を及ぼす材料で被覆されてもよく、組み合わされた活性成分の間の物理的接触を最少にするように供することもできる。さらには、持続放出成分は、この成分の放出が腸でだけ生じるように付加的に腸溶性コーティングされ得る。さらにもう一つ別の解決方法は、活性成分をさらに分離するために、１の成分を持続性および／または腸溶性放出ポリマーで被覆し、他の成分も低密度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該分野にて既知の他の適切な材料で被覆する、併用生成物を処方することを含むであろう。ポリマーコーティング剤は他の成分との相互作用に対してさらなるバリアーを形成するのに供する。
単一剤形にて投与するか、あるいは同時で同じ方式によるものあるが、別々の形態にて投与されるかのいずれかである、本発明の併用生成物の成分間の接触を最小限に抑えるこれらの方法および他の方法は、本開示を一度でも読めば、当業者であれば容易に理解するであろう。
本発明の化合物は、単独で、あるいは１または複数の、好ましくは１～３個のさらなる治療薬と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物と、１または複数の、好ましくは１～３個のさらなる治療薬が、治療される哺乳動物に一緒に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、あるいは異なる時点でいずれかの順序で連続的に投与されてもよい。かくして、各成分は、別々であるが、所望とする治療効果を得るために、時間的に十分に近接して投与されてもよい。
本発明の化合物は、ＦＸＲアゴニストに関連する試験またはアッセイにて、標体または参照となる化合物として、例えば品質基準または管理物質として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＦＸＲアゴニスト活性に関する医薬研究に使用するための市販のキットにて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、一のアッセイにて対照として用い、その既知の活性を、活性が不明な化合物と比較することができる。このことは、実験者に、該アッセイが適切に行われていることを保証し、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、比較となる根拠を提供する。新たなアッセイまたはプロトコルが開発されると、本発明に係る化合物はその有効性を試験するのに使用され得る。
本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを含むものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内にある医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が脂質異常症およびその後遺症の治療に用いることができる旨を記載したパッケージ挿入物を含む。もう一つ別の実施態様において、該パッケージ挿入物には、該医薬組成物が線維症およびその後遺症の治療のための第２の治療薬と組み合わせて（上記と同意義）使用され得る旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）を第２の容器に入れ、構成要素（ｃ）を第２の容器の内または外に配置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に入れるとは、各容器が該構成要素をその領域内に保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
第２の容器は、第１の容器を保持し、所望によりパッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、およびサックが挙げられる。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、あるいは、第１の容器に付着させる物理的手段を何ら用いることなく第２の容器内に置かれてもよい。あるいはまた、パッケージ挿入物は第２の容器の外に置かれてもよい。第２の容器の外に置く場合、パッケージ挿入物はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接または接触した状態とすることができる。
パッケージ挿入物は、第１の容器内に入れられた医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージ挿入物は該医薬組成物が認可された旨を具体的に記載する。パッケージ挿入物は、ある人がそこにまたはその上に含まれる情報を読み取ることができるいずれの材料で作られてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、それ上に所望の情報を形成する（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、あるいは紙またはプラスチック製のシール等）である。
ＩＩＩ． 定義
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、すべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も化合物においても存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス－およびトランス－（あるいはＥ－およびＺ－）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態は別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることを理解すべきである。本明細書にて使用される場合、「本発明の化合物」は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）のいずれか１つの式によって包含される１または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「アルキル」は一価の飽和脂肪族基（エチルなど）を示す一方で、「アルキレン」は二価の飽和脂肪族基（エチレンなど）を意味する。例えば、「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１－１０アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」または「Ｃ１－６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味し；「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」または「Ｃ１－６アルキレン」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキレンを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、それは直接結合を意味するものとする。
特記されない限り、本明細書で単独で使用される、またはもう一つ別の基の部分としての「低級アルキル」なる語は、１～８個の炭素を含有する直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素を包含し、本明細書で単独で使用される、またはもう一つ別の基の部分としての「アルキル」および「ａｌｋ」なる語は、直鎖において、１～２０個の炭素、好ましくは１～１０個の炭素、より好ましくは１～８個の炭素を含有する、直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４－ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その種々の分岐鎖異性体等を包含する。
「ヘテロアルキル」は、１または複数の炭素原子が、Ｏ、ＮまたはＳなどのヘテロ原子と置き換えられているアルキル基をいう。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられるとすれば、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルコキシ基（例えば、－ＯＣＨ３等）、アルキルアミノ（例えば、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキル基（例えば、－ＳＣＨ３）である。親分子と結合していないアルキル基の末端以外の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられるとすれば、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルキルエーテル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３等）、アルキルアミノアルキル（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキルエーテル（例えば、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３）である。アルキル基の末端の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられるとすれば、得られるヘテロアルキル基は、各々、ヒドロキシアルキル基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有し得る。Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基は１～６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖内の任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし２個の炭素－炭素の二重結合とを有する直鎖または分岐したいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。「アルケニル」は一価の基を示す一方で、「アルケニレン」は二価の基を意味する。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２－６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例として、限定されないが、エテニル、１－プロぺニル、２－プロぺニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロぺニル、および４－メチル－３－ペンテニルが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖内の任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。「アルキニル」は一価の基を示す一方で、「アルキニレン」は二価の基を意味する。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２－６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含するものとする。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」（ａ.ｋ.ａ. アラルキル）、「ヘテロアリールアルキル」、「カルボシクリルアルキル」または「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルと個々に置き換えられている、非環式アルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基は、限定されないが、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イル等を包含する。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基は、４～２０個の炭素原子と、０～５個のヘテロ原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は１～６個の炭素原子を含有してもよい。
本明細書で使用される場合、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、所望により、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＳＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、および－ＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。「ベンジル」はまた、記号「Ｂｎ」で表すこともできる。
「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」なる語は、酸素原子と結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかをいう。「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１－６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ－ブトキシが挙げられる。同様にして、「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「チオアルコキシ」、「アリールチオ」、または「アラルキルチオ」は、表示された数の炭素原子が硫黄架橋を介して結合した上記されるようなアルキル、アリール、またはアラルキル基、例えば、メチル－Ｓ－およびエチル－Ｓ－をいう。
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基と結合したアルキルをいう。例えば、アルキルカルボニルは、アルキル－Ｃ（Ｏ）－で表すことができる。「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル」（またはアルキルカルボニル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－基を含むものとする。
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「アルキルスルホニル」または「スルホンアミド」なる語は、スルホニル基と結合したアルキルまたはアミノをいう。例えば、アルキルスルホニルは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’で表されてもよく、その一方でスルホンアミドは、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで表されてもよい。Ｒ’はＣ１～Ｃ６アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「カルバメート」なる語は、アミド基と結合した酸素をいう。例えば、カルバメートは－Ｎ（ＲｃＲｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－で表されてよく、ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「アミド」なる語は、カルボニル基と結合したアミノをいう。例えば、アミドは－Ｎ（ＲｃＲｄ）－Ｃ（Ｏ）－で表されてもよく、ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
「アミノ」なる語は、－ＮＲｃ１Ｒｃ２として定義され、ここでＲｃ１およびＲｃ２は、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか；あるいはまた、Ｒｃ１およびＲｃ２は、それらが結合する原子と一緒になって、３－ないし８員のヘテロ環式環を形成し、それは所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、アルコキシ、およびアミノアルキルより選択される１または複数の基で置換されてもよい。Ｒｃ１またはＲｃ２（あるいはその両方）がＣ１－６アルキルである場合、該アミノ基はアルキルアミノと称することもできる。アルキルアミノ基の例として、限定されないが、－ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
「アミノアルキル」なる語は、水素原子の１つがアミノ基と置換されているアルキル基をいう。例えば、アミノアルキルは－Ｎ（Ｒｃ１Ｒｃ２）－アルキレン－で表されてもよい。「Ｃ１～Ｃ６」または「Ｃ１－６」アミノアルキル」（またはアミノアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アミノアルキル基を含むものとする。
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１－６ハロアルキル」（またはハロアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルキル基を包含するものとする。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例はまた、「フルオロアルキル」を包含し、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。本明細書で使用される、「ポリハロアルキル」なる語は、２～９個の、好ましくは２～５個の、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む上記のような「アルキル」基を、例えば、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２をいう。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、表示される数の炭素原子が酸素架橋を介して結合している、上記されるようなハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１－６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を包含するものとする。ハロアルコキシの例として、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２－トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。ハロアルコキシの他の例はまた、表示される数の炭素原子が酸素架橋を介して結合している、上記されるようなフルオロアルキル基を表す、「フルオロアルコキシ」を包含する。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、表示される数の炭素原子が硫黄架橋を介して結合している、上記されるようなハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル－Ｓ－、およびペンタフルオロエチル－Ｓ－を表す。本明細書にて使用されるような「ポリハロアルキルオキシ」なる語は、２ないし９個、好ましくは２ないし５個のＦまたはＣｌなどの、好ましくはＦのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシ、例えば、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、または－ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などの、上記した「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいう。
「ヒドロキシアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のヒドロキシル（ＯＨ）で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル」（またはヒドロキシアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ヒドロキシアルキル基を包含するものとする。
「シクロアルキル」なる語は、モノ－、ビ－またはポリ－環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３－７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１－メチルシクロプロピルおよび２－メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
「シクロヘテロアルキル」なる語は、モノ－、ビ－またはポリ－環式環系を含む、環状ヘテロアルキル基をいう。「Ｃ３～Ｃ７シクロヘテロアルキル」または「Ｃ３－７シクロヘテロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロヘテロアルキル基を含むものとする。シクロヘテロアルキル基の例として、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが挙げられる。ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、およびピラジニルメチルなどの分岐したシクロヘテロアルキル基は「シクロヘテロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で使用される場合、「アザシクリル」なる語は、環中に１または複数の窒素原子を含有するシクロヘテロアルキルをいう。アザシクリル基の例として、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式、あるいは５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３員の多環式（二環式または三環式を含む）炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和であっても、部分的に不飽和であってもよい。すなわち、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」なる語は、限定されないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニルを包含する。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。架橋環は１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
さらには、本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」を含む、「カルボシクリル」なる語は、飽和または部分的に不飽和の（１または２個の二重結合を含有する）、１～３個の環を含有する、合計で３～２０個の環を形成する炭素、好ましくは３～１０個の、または３～６個の環を形成する炭素を含有する、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含む、環状炭化水素基を包含し、それらはアリールについて上記されるように１または２個の芳香族環と縮合してもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
Figure 0007228595000040
 を包含し、それらの基はいずれも、所望により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオなどの１～４個の置換基で、および／またはアルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和または部分不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、限定されないが、１,２－ジヒドロナフチル、１,２,３,４－テトラヒドロナフチルおよびインダニルである。
本明細書で使用される場合、本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「アリール」なる語は、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントラニルを含む、単環式または多環式（二環式および三環式を含む）芳香族炭化水素をいう。アリール部分は、周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York（1997）において記載される。１の実施態様において、「アリール」なる語は、環部分にて６～１０個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（フェニルまたは１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチルを含む）を意味する。例えば、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６－１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特記されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、「Ｃ６－１０アリール」、または「芳香族残基」は、置換されていなくても、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯ２Ｈ、および－ＣＯ２ＣＨ３より選択される、１～５個の基、好ましくは１～３個の基で置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」なる語は、飽和または部分的に不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式（二環式および三環式を含む）ヘテロ環式環を意味するものとし、上記したいずれかのヘテロ環式環が炭素環式環またはアリール環（例えば、ベンゼン環）と縮合している、いずれの多環式基も包含する。すなわち、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式基」なる語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルなどの非芳香族環系を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。ヘテロシクリルの例として、限定されないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、ジヒドロフロ［２,３－ｂ］テトラヒドロフランが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。
ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。二環式ヘテロ環基の例は、限定されないが、１,２,３,４－テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８－テトラヒドロキノリニル、２,３－ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４－テトラヒドロキノキサリニル、および１,２,３,４－テトラヒドロキナゾリニルである。
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素－窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式（二環式および三環式を含む）芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基として、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、定義するとすれば、ＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨであるか、または他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
ヘテロアリールの例として、限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ－１,５,２－ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３－オキサジアゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチアニル、フェノキサジニル、フタラジニル、フテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２－ピロリドニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１,２,５－チアジアジニル、１,２,３－チアジアゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、１,２,５－チアジアゾリル、１,３,４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３－トリアゾリル、１,２,４－トリアゾリル、１,２,５－トリアゾリル、１,３,４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
５ないし１０員のヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。５ないし６員のヘテロ環の例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
特記されない限り、「カルボシクリル」または「ヘテロシクリル」は、炭素環式環またはヘテロ環式環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環など）に縮合した１または３個のさらなる環、例えば、
Figure 0007228595000041
 を包含し、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル－アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノおよびアリールスルホンアミノカルボニルより選択される１、２または３個の基で、および／または本明細書中に示されるいずれかのアルキル置換基で、利用可能な炭素原子を介して所望により置換されてもよい。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのいずれかの用語が、もう一つ別の基の一部として使用される場合、炭素原子の数および環構成員は、それ自体がその用語において定義されるとおりである。例えば、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アルキルチオ等は、各々独立して、１～４個の炭素原子、１～６個の炭素原子、１～１０個の炭素原子等などの、「アルキル」なる語について定義されるのと同じ数の炭素原子を含有する。同様に、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ等は、各々独立して、３～６員、４～７員、６～１０員、５～１０員、５または６員等などの、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」なる語について定義されるとの同じ環構成員を含有する。
当該分野において使用される慣習によれば、本明細書中の構造式にて使用される
Figure 0007228595000042
 などの太線との結合は、部分または置換基が、コアまたはバックボーン構造と付着する点での結合を意味する。
当該分野において使用される慣習によれば、
Figure 0007228595000043
 などの構造式中の波形または曲がりくねった結合は、Ｘ’、Ｙ’およびＺ’が結合する炭素の立体中心を示すのに使用され、一つの図表で両方のエナンチオマーを表すものとする。すなわち、波形の結合などを用いる構造式は、
Figure 0007228595000044
 などの各エナンチオマーを個々に、ならびにそのラセミ混合物を表すものとする。波形または曲がりくねった結合が二重結合（Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ）の部分と結合する場合、それはシス－またはトランス－（またはＥ－およびＺ－）幾何異性体またはその混合物を包含する。
炭素環またはヘテロ環の部分が、特定の結合点を示すことなく、異なる環原子を介して指定された基質と結合するか、さもなければ該基質に付着する場合、その時には炭素原子を介してであっても、または例えば３価の窒素原子を介するものであっても可能性のあるすべての点を意図することが本明細書にて理解される。例えば、「ピリジニル」または「ピリジル」なる語は２－、３－または４－ピリジニルを意味し、「チエニル」なる語は２－または３－チエニル等を意味する。
置換基との結合が環にある２個の原子を結ぶ結合と交差して示される場合、その場合、かかる置換基は環のいずれの原子と結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式の化合物の残基と結合する際の原子を示すことなく、記載されている時には、その場合、かかる置換基はそのような置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
当業者であれば、本発明の化合物の置換基および他の部分が、許容できる程度に安定した医薬組成物に処方され得る医薬的に有用な化合物を提供するのに十分に安定している化合物を供給するために、選択されるべきであることを認識するであろう。かかる安定性を有する本発明の化合物は本発明の範囲内にあるものと考えられる。
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種を表すのに使用される。「金属イオン」なる語は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオンを、マグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオンを、ならびに亜鉛およびアルミニウムをいう。
本明細書中で言及されるような「置換される」なる語は、少なくとも１個の水素原子（炭素原子またはヘテロ原子と結合している）が水素以外の基と置き換えられている：ただし、正常な原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらす、ことを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合には該原子にある２個の水素が置き換えられている。オキソ置換基は芳香族の部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されているように見える場合、それはカルボニル基または二重結合が該環の一部である（すなわち、範囲内にある）ものとする。本明細書にて使用される場合の、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルに関して「置換される」なる語は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルが、各々、その中の、炭素またはヘテロ原子のいずれかに結合している１または複数の水素原子が、各々独立して、１または複数の水素以外の置換基と置き換えられている、ことを意味する。
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミンである場合）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ－オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素およびそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
任意の可変基が化合物の構成においてまたは式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他のすべての場合でその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０～３個のＲ基で置換されるものとした場合、その場合、該基が０個のＲ基で置換されている時は、それは置換されておらず、あるいは３個までのＲ基で置換されており、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
本明細書で使用される場合、「互変異性体」なる語は、一緒に平衡状態で存在する、２またはそれ以上の異性体の各化合物をいい、分子内で原子または基を移動させることによって容易に交換される。例えば、当業者であれば、１,２,３－トリアゾールが下記のように２つの互変異性形態にて存在することが分かるであろう：
Figure 0007228595000045
かくして、構造が可能性のあるあらゆる異性体の１つだけを示すものであっても、本開示はそのあらゆる可能性のある互変異性体にまで及ぶものとする。
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
本発明の化合物は、本発明の範囲内にある、塩として存在し得る。医薬的に許容される塩が好ましい。本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」は開示の化合物の誘導体をいい、ここで親化合物は、その酸または塩基塩を製造することによって修飾される。本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離形態の酸または塩基を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中、あるいはその両者の混合液中で反応させることにより製造することができ；一般に、エーテルなどの非水性媒体、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。適切な塩の一覧は、その開示内容が出典明示によって本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）にて見られる。
本発明の化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するならば、該化合物は酸付加塩を形成し得る。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸などの無機強酸で、炭素数１～４のアルカンカルボン酸、例えば、置換されていないか、または例えば、クロロ酢酸としてハロゲンで置換されている酢酸など、飽和または不飽和のジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸など、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸など、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸あるいはリシンまたはアルギニン）、または安息香酸などの有機カルボン酸で、あるいは置換されていないか、または例えば、ハロゲンで置換されている、例えば、メチル－またはｐ－トルエン－スルホン酸である、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたはアリールスルホン酸などの有機スルホン酸で形成される。必要とあれば、さらなる塩基性中心が存在する、対応する酸付加塩も形成され得る。少なくとも１個の酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本発明の化合物はまた、塩基との塩を形成し得る。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの金属塩、あるいはアンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ－、ジ－またはトリ－低級アルキルアミン、例えば、エチル、tert－ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルまたはジメチル－プロピルアミン、またはモノ－、ジ－またはトリ－ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ－、ジ－またはトリ－エタノールアミンとの塩である。さらには、対応する分子内塩が形成されてもよい。製薬学的使用には適さないが、例えば、式（Ｉ）の遊離化合物またはその医薬的に許容される塩の単離または精製のために利用することのできる塩も包含される。
塩基性基を含有する、式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、モノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩を包含する。
酸基を含有する、式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩、および医薬的に許容される有機アミンを包含する。
加えて、本発明の化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて生体活性な薬物を提供するように変換されるであろういずれの化合物も、本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。「プロドラッグ」なる語は、本明細書にて使用される場合、カルボン酸残基を基礎とするプロドラッグ、すなわち、「プロドラッグエステル」と、アルギニン模倣部分を基礎とするプロドラッグ、すなわち、「アルギニン模倣体のプロドラッグ」の両方を包含する。かかるプロドラッグは、多くの場合で、加水分解が主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。エステル自体が活性である場合には、または加水分解が血中にて生じるそのような場合には非経口投与を利用してもよい。
本発明の化合物は、体内で加水分解されることで本発明の化合物それ自体を提供する、プロドラッグ、すなわち、「プロドラッグエステル」として供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る、カルボキシ基を含有する。本発明の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１－６アルカノイルオキシＣ１－６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル）メチル）、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される他の周知な生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは当該分野にて公知の慣用的技法により製造されてもよい。「プロドラッグエステル」は、本発明の化合物のカルボン酸部分を、アルキルまたはアリールアルコール、ハライド、またはスルホネートのいずれかと、当該分野にて公知の操作を利用して反応させることにより形成され得る。さらには、種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例については：
Bundgaard, H.編、Design of Ｐrodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
Bundgaard, H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」、Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
Bundgaard, H.、Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38（1992）；
Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
を参照のこと。
プロドラッグの製造は、当該分野において周知であり、例えば、King、F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa、B.ら、Hydrolysis in Drug and Ｐrodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）；Rautio, J.ら、Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587（2018）において記載される。
本発明は本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素（記号Ｄまたは２Ｈ）および三重水素（記号Ｔまたは３Ｈ）を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。かかる化合物は、種々の潜在的用途、例えば、可能性のある医薬用化合物と標的とするタンパク質または受容体との結合能の測定における標体および試剤としての用途、あるいはインビボまたはインビトロにて生物学的受容体に結合した本発明の化合物を画像化するための用途がある。
「安定した化合物」および「安定した構造」は、反応混合物から有用な純度に単離し、効果的な治療剤に処方して活性を示すのに十分にロバストである、化合物を示唆するものとする。本発明の化合物は、Ｎ－ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。溶媒和物中にある溶媒分子は規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
「グリコシル」なる語は、ヘミアセタールヒドロキシル基を単糖類の環形から除去し、低級オリゴ糖を拡張することによって得られる一価の遊離基または置換基部分を意味する。１の実施態様において、グリコシル基は次の構造式：
Figure 0007228595000046
 で示される。
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は室温と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ＲＣＭ」は閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
略語
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は室温と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ＲＣＭ」は閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
さらには、以下の略語がスキーム、実施例および本明細書の至る所で利用されている。
Figure 0007228595000047
Figure 0007228595000048
Figure 0007228595000049
Figure 0007228595000050
ＩＶ． 製造方法
本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野において公知の合成方法と一緒に、あるいは当業者によって認識されるようにそれに変形を加えて用い、有機合成の分野における当業者に周知の多くの方法にて製造され得る。本明細書中に引用される文献はすべて出典明示により本明細書の一部とされる。反応は、利用される試薬および材料に適し、変換を行うのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。有機合成の分野における当業者であれば、分子上に存する官能基が提案されている変形と調和しなければならないことを理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、あるいは一の特定のプロセススキームを別のプロセススキームに優先して選択するとの、一の判断を求めることとなるであろう。反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者であれば簡単に理解することであり、それならば別法を用いなければならない。この分野にていくつかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別に主として考慮することは、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を賢く選別することであることも理解されよう。Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York（1989）において、本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要を見出すことができる。
本発明の化合物は、このセクションにて記載される反応および技法を用いて製造され得る。該反応は、利用される試薬および材料に適し、変換を行うのに適する溶媒中で行われる。また、下記の合成方法の記載において、溶媒、反応環境、反応温度、実験期間および後処理操作を含め、提案されるすべての反応条件はその反応に標準的な条件であるように選択され、当業者であれば容易に認識するはずと理解べきである。有機合成の分野における当業者は、指示される分子の種々の部分に存在する官能性は提案されている試薬および反応と適合するものでなければならないことを理解する。所定のクラスに分類される式（Ｉ）の化合物のすべてがすべて、記載されるいくつかの方法に必要とされるいくつかの反応条件と適合するものではない。反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者であれば簡単に理解することであり、別法を用いなければならない。Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York（1989）において、本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要を見出すことができる。
一般的スキーム
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で示される本発明の化合物、あるいはそのいずれかの下位群または種の化合物は、以下のスキーム１～１３にて示される一般的経路に従って製造され得る。
スキーム１
Figure 0007228595000051
スキーム１は、式Ｉの下位群の式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂおよびＩ－ｃの化合物の製造方法を記載する。中間体１は、当業者に周知である条件下で、Ｘ５－Ｌ１－Ｚ－Ｒｘ（Ｘ５はハロゲン、トリフレートまたは他の適切な脱離基であり、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）とのカップリングを介して生成物Ｉ－ａに変換され得る。Ｌ１が共有結合である場合には、生成物Ｉ－ａは、中間体１と適切なアリールハライド、トリフレートまたは均等物との間の種々のＣ－Ｎ結合形成反応を介して得ることができる。いくつかの例は、限定されないが、Ｐｄ触媒のBuchwald-Hartwig反応、Ｃｕ媒介のUllmannカップリング、Ｎｉ媒介のアミノ化、または求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）を包含する。別法として、Ｃｕ触媒のChan-Evans-Lamカップリングが、ボロン酸またはエステルのカップリングパートナーを用いて利用され得る。各ケースにおいて、触媒、リガンド、溶媒、塩基、添加剤および温度などの可変要素を最適化する必要があるかもしれない。他の実施例において、Ｌ１は、限定されないが、ＣＯまたはＳＯ２などのリンカーを意味する。かかる実施例において、生成物Ｉ－ａは、適切な塩基、例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基またはピリジンの存在下、ジクロロメタン、酢酸エチル、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＨＯＢＴまたはＤＭＡＰなどの添加剤と共にまたは無しで、限定されないが、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＣＤＩなどのカップリング剤を利用し、中間体１と適切なカルボン酸とのカップリングを介して得ることができる。いくつかの実施例において、Ｉ－ａを得るために、カルボン酸クロリドまたはスルホニルクロリドを中間体１と、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で撹拌することにより反応させてもよい。各ケースにて、温度を含めて、利用される特定の条件は、当業者に明らかであろう、最適化を必要とするかもしれない。Ｉ－ａがエステルまたはニトリルを含有するならば、それは、限定されないが、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよび水からなる溶媒中、加水分解を行いのに適する温度で、Ｉ－ａをＮａＯＨまたはＬｉＯＨを用いて処理するなど、の条件下で対応するカルボン酸Ｉ－ｂに加水分解され得る。いくつかのケースでは、Ｉ－ｂを得るのに、tert－ブチルエステルなどの特定のエステルを酸媒介の加水分解に付すことが要求されるかもしれない。実施例Ｉ－ｃは、Ｉ－ｂをＲ１３－ＮＨ－Ｒ１４と、ジクロロメタン、酢酸エチル、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＨＯＢＴまたはＤＭＡＰなどの添加剤と共にまたは無しで、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、またはピリジンの存在下、限定されないが、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＣＤＩなどのカップリング試薬を利用してカップリングさせることで得ることができる。各ケースにて、温度および濃度を含む、Ｉ－ｃを得るのに利用される特定の条件は、最適化を必要とするかもしれない。
スキーム２
Figure 0007228595000052
スキーム２は、中間体１の下位群の中間体１ａ、１ｂおよび１ｃの製造方法を記載する。中間体２（Ｘ６はＣｌ、ＢｒまたはＩである）と、ケトン３とのカップリングは、２のアリールグリニャール、アリールリチウム、アリール亜鉛または他のアリール金属種を形成し、その後でケトン３に添加するなどの種々の条件を介して、第３アルコールの生成物４を得ることで達成され得る。ケトン３は商業的に入手可能であるか、または当業者に周知の方法により製造され得る。アミノ保護基、例えば、Ｐ＊＝Ｂｏｃを除去する間に、適切な酸性条件（すなわち、ＨＣｌ、ＴＦＡ）が利用されるならば、アルケン１ａを第１単離体として得ることができる（脱保護Ａ）。Ｐ＊＝Ｂｏｃの他のケースにて、ＤＣＭ中ＴＦＡなどの希または弱酸性条件が利用されるならば、ヒドロキシルは保持されて中間体１ｂを得ることができる（脱保護Ｂ）。加えて、Ｐ＊＝Ｃｂｚである場合、パラジウム炭素を介在する水素化を利用し、ヒドロキシルを脱離することなく、保護基を除去して１ｂを得ることができる（脱保護Ｂ）。アルケン中間体１ａは、限定されないが、溶媒としてのＴＦＡ中で過剰なトリエチルシランと一緒に加熱するなどの条件下で還元し、中間体１ｃを得ることができる。官能基の適合性のために別の保護基が必要とされるならば、その場合、該基は当業者に既知の方法により除去され得る。保護基を除去するためのさらなる方法が、Greene, T.およびWuts, P. G. M.、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc.、New York, NY, 2006およびその中の引用文献にて見つかるかもしれない。
スキーム３
Figure 0007228595000053
スキーム３は中間体１ａを合成するための別法を記載する。ケトン３は、エノール－トリフレート形成と、その後のミヤウラ・ホウ素化とからなる２工程において、対応するボロン酸またはエステルに変換され得る。トリフレート形成は、３をＬｉＨＭＤＳなどの塩基を用いてＴＨＦ中にて低温で処理し、つづいてコミン（Comin）試薬または他の適切なトリフレートドナー供給源を添加することにより達成され得る。ミヤウラ・ホウ素のための典型的な条件として、限定されないが、中間体のトリフレートを、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂ２Ｐｉｎ２）、酢酸カリウムおよびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２などのパラジウム触媒と一緒に、ＴＨＦまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で加熱することが挙げられる。ヘテロアリールハライド中間体２は、ボロン酸またはボロン酸エステル５とのスズキカップリングを受け、アルケン６を生成し得る。スズキカップリングの典型的条件は、限定されないが、中間体２と５を、脱酸素化溶媒または混合溶媒中にてパラジウム触媒、リガンドおよび塩基と一緒に適切な温度で加熱することを包含する。特定の条件として、限定されないが、ジオキサン／水中、９０℃でのＰｄ（ＯＡｃ）２、ＤＰＥＰｈｏｓ、Ｋ３ＰＯ４が挙げられる。各ケースにて、化学量論、パラジウム源、リガンド、塩基、溶媒、温度および濃度を含め、６を得るのに利用される特定の条件は、独立した最適化を必要とし得る。保護基Ｐ＊の除去はスキーム２に記載されるように達成され、中間体１ａを得ることができる。
スキーム４
Figure 0007228595000054
スキーム４は、中間体１の下位群の中間体１ｄを製造する方法を記載する。中間体７は、弱酸性の脱水条件下、ジオール８（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）と縮合させ、アセタール９を得ることができる。７を９に変換するための条件として、限定されないが、７および８を、４Åモレキュラーシーブおよび触媒としてのｐ－ＴＳＡの存在下、トルエンなどの溶媒中で還流することが挙げられる。Ｐ＊＝Ｂｏｃのケースにおいて保護基Ｐ＊を除去するには、ＤＣＭ中ＴＦＡなどの希または弱酸性条件を利用して、アセタールを保持することができる。官能基の適合性のために別の保護基が必要とされるならば、その場合、該基は当業者に既知の方法により除去され得る。保護基を除去するためのさらなる方法が、Greene, T.およびWuts, P. G. M.、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc.、New York, NY, 2006およびその中の引用文献にて見つかるかもしれない。
スキーム５
Figure 0007228595000055
スキーム５は、中間体１の下位群の中間体１ｅを製造する方法を記載する。中間体のアルデヒド７は、アルケニル化およびジヒドロキシル化を含む２工程にてジオール１０に変換され得る。アルケニル化工程は、ＴＨＦなどの溶媒中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドなどの試薬、および限定されないが、ＫＯｔＢｕまたはＮａＨＭＤＳなどの適切な塩基を用いて達成され得る。得られたアルケンを、限定されないが、適切な溶媒中のＯｓＯ４およびＮＭＯなどの条件に付し、ジオール１０を得る。１０をケトン１１（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）と、４Åモレキュラーシーブなどの乾燥剤と一緒に、触媒としてのｐ－ＴＳＡの存在下、トルエン中で還流するなどの条件下で縮合してケタール１２を得る。保護基Ｐ＊を除去し、中間体１ｅを得るのは、スキーム４に記載されるように実施され得る。
スキーム６
Figure 0007228595000056
別法として、スキーム６は、式Ｉの下位群の化合物Ｉ－ｄおよびＩ－ｅを製造する方法を記載する。中間体１４は、アミノケトン１３（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）と、適切なアリールハライド、トリフレートまたはその等価物Ｘ５－Ｌ１－Ｚ－Ｒｘ（ここでＸ５はハライドまたはトリフレートを示す）との間の種々のカップリング反応を介して得ることができる。中間体１４を得るための、かかるカップリング反応のいくつかの例として、限定されないが、Ｐｄ触媒のBuchwald-Hartwig反応、Ｃｕ媒介のUllmannカップリング、Ｎｉ媒介のアミノ化、または求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）が挙げられる。その後で、ケトン１４と、ジオール１０（スキーム５）との間で、ＤＣＥなどの溶媒中、ｐ－ＴＳＡのような酸触媒の存在下にて反応物を混合することを含む、条件下で縮合させて生成物Ｉ－ｄを得ることができる。生成物Ｉ－ｄがエステルまたはニトリルを含有するならば、それらは、限定されないが、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよび水からなる溶媒中にて加水分解を行うのに適する温度でＩ－ｄをＮａＯＨまたはＬｉＯＨで処理するなど、の条件下で対応するカルボン酸Ｉ－ｅに加水分解され得る。いくつかのケースにおいては、Ｉ－ｅを得るのに、tert－ブチルエステルなどの特定のエステルの酸介在性加水分解を必要とするかもしれない。
スキーム７
Figure 0007228595000057
スキーム７は、中間体２の下位群の中間体２ａの製造方法を記載する。アルデヒド１５（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）は、限定されないが、両方の反応物をピリジン中にて室温で撹拌するか、または反応物を、エタノールなどの適切な溶媒中、水酸化ナトリウムまたは酢酸ナトリウムのような塩基の存在下で緩やかに加熱することを含む、種々の条件下でヒドロキシルアミン塩酸塩と縮合され得る。得られたオキシムは、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、限定されないが、ＮＣＳまたはＮＢＳなどの試薬によるハロゲン化を介して対応するヒドロキシモイルハライド１６に変換され得る。ヒドロキシモイルハライド１６は、限定されないが、室温でのジクロロメタン中のトリエチルアミンなどの条件下で末端アルキン（商業的に入手可能であるか、または当業者により容易に製造される）を用いて環化させ、３,５－置換イソキサゾール１７を得る。該イソキサゾールの４－位は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、限定されないが、ＮＢＳまたはＮＣＳなどの試薬を用いてハロゲン化され、３,４,５－置換のイソキサゾール中間体２ａを得ることができる。
スキーム８
Figure 0007228595000058
スキーム８は、中間体２の下位群の中間体２ｂの製造方法を記載する。合成は、アミン１８ａ（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）を、限定されないが、酸性媒体（Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）中にて亜硝酸ナトリウムで処理し、つづいて適切な溶媒中のアジ化ナトリウムを適温で添加するなどの条件下で、アジド化して開始され、アジド１９を得る。別法として、アジド１９は、ハライド１８ｂ（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）をアジ化ナトリウムなどのアジド塩と、ＤＭＳＯ／水の混合液中、適温で反応させることにより得ることができる。得られたアジド１９は商業的に入手可能である末端アルキンで環化され、限定されないが、ＴＨＦ中、室温での過塩素酸銅（ＩＩ）、ヨウ化カリウム、およびＤＢＵなどの条件下でヨードトリアゾール中間体２ｂを得ることができる。
スキーム９
Figure 0007228595000059
スキーム９は、中間体２の下位群の中間体２ｃの製造方法を記載する。商業的に入手可能であるか、製造が容易なＮ－置換のグリシン２０は、Fang, Y.;Wu, C.；Larock, R. C.；Shi, F.、J. Org. Chem. 2011, 76, 8840にて見出すことのできる、条件下で亜硝酸ナトリウム、ＨＣｌおよび無水酢酸で処理した場合に、シドノン２１を付与する。該シドノン２１は、Decuypere, E.；Specklin, S.；Gabillet, S.；Audisio, D.；Liu, H.；Ｐlougastel, L.；Kolodych S.；Taran, F.、Org. Lett. 2015, 17, 362に記載されるように、ＮＢＳで臭素化し、つづいてアルキンを用いる銅触媒の付加環化に付すことを含む２工程のプロセスにおいてピラゾール中間体２ｃに変換され得る。
スキーム１０
Figure 0007228595000060
スキーム１０は、中間体４の下位群の中間体４ａの製造方法を記載する。適宜置換されたボロン酸またはエステル２２（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）および適宜反応性に富むハロゲンまたは均等物Ｘを有するピラゾール２３（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）は、Ｐｄ触媒のスズキ反応を介してカップリングされ、中間体２４を得ることができる。スズキカップリングを行うための典型的な条件は、限定されないが、反応体２２および２３を、適切な温度で脱酸素化溶媒または混合溶媒中にてパラジウム触媒、リガンドおよび塩基と一緒に加熱することを包含する。具体的な条件として、限定されないが、ＴＨＦ／水中、１２０℃でのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、Ｎａ２ＣＯ３が挙げられる。各ケースにおいて、化学量論量、パラジウム源、リガンド、塩基、溶媒、温度および濃度を含め、２４を得るのに利用される特定の条件は、独立した最適化を必要とするかもしれない。２２と２３とのカップリングパートナーは、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造され得るかのいずれかである。中間体２４は、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどの適切な溶媒中、限定されないが、ｎ－ＢｕＬｉまたはＬＤＡなどの十分に強い塩基によって、ピラゾールの５位で脱プロトン化され得る。２４の脱プロトン化によって得られるアニオンは、系内にてケトン３でトラップされ、中間体２ａを得ることができる。
スキーム１１
Figure 0007228595000061
スキーム１１は、中間体７の下位群の中間体７ａの製造方法を記載する。ヒドロキシモイルハライド１６（スキーム６において記載される調製物）は、β－ケトエステル（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）と、トリエチルアミンまたは他の適切な塩基の存在下、限定されないが、ＤＣＭなどの溶媒中で反応して３,４,５－置換のイソキサゾールエステル２５を得ることができる。該エステルの還元は、適切な溶媒中、限定されないが、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、またはＬｉＢＨ４を含む、多数の試薬により達成され得る。得られたイソキサゾール２６のヒドロキシルは、限定されないが、ＤＣＭまたはＤＣＥなどの適切な溶媒中、限定されないが、ＰＣＣ酸化、デス－マーチン酸化、スワーン酸化、レイ（Ley）酸化を含む酸化条件下でアルデヒド中間体７ａに変換され得る。
スキーム１２
Figure 0007228595000062
スキーム１２は、式Ｉの下位群の化合物Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇ、Ｉ－ｈの製造方法を記載する。いくつかの実施例において、Ｌ１は、限定されないが、Ｏ、またはＮなどのリンカー原子を示し、生成物Ｉ－ｆは、限定されないが、求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）、遷移金属媒介性アリール化（すなわち、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｎｉ）、光延カップリング、還元型アミノ化またはアルキル化を含む条件下で、中間体２７のＸ５－Ｚ－Ｒｘ（Ｘ５はハライドまたはトリフレートを示す）とのカップリングを介して得ることができる。Ｉ－ｆがエステルまたはニトリルを含有するならば、それは、限定されないが、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、および水からなる溶媒中、加水分解を実施するのに適する温度で、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨで処理するなど、の条件下にて対応するカルボン酸Ｉ－ｇに加水分解され得る。いくつかのケースにて、tert－ブチルエステルなどの特定のエステルの酸介在性加水分解がＩ－ｇを得るのに要求されるかもしれない。実施例Ｉ－ｈは、Ｉ－ｇをＲ１３－ＮＨ－Ｒ１４と、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、またはピリジンの存在下、ＨＯＢｔまたはＤＭＡＰなどの添加剤と共にまたは無しで、ジクロロメタン、酢酸エチル、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、限定されないが、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＣＤＩなどのカップリング試薬を利用してカップリングさせることで得ることができる。各ケースにおいて、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇおよびＩ－ｈを得るのに利用される、温度および濃度を含む、特定の条件は最適化を必要とするかもしれない。
スキーム１３
Figure 0007228595000063
スキーム１３は、式Ｉの下位群の化合物Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊ、Ｉ－ｋを製造する方法を記載する。生成物Ｉ－ｉは、Ｘ５－Ｚ－Ｒｘのアリールグリニャール、アリールリチウム、アリール亜鉛または他のアリール金属種を形成し、その後で２８に添加することを含む条件下で、中間体２８と、Ｘ５－Ｚ－Ｒｘ（Ｘ５はハライドまたはトリフレートを示す）とのカップリングを介して得ることができる。Ｉ－ｉがエステルまたはニトリルを有するならば、それは、限定されないが、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、および水からなる溶媒中、加水分解を実施するのに適する温度で、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨで処理するなど、の条件下にて対応するカルボン酸Ｉ－ｊに加水分解され得る。いくつかのケースにて、tert－ブチルエステルなどの特定のエステルの酸介在性加水分解がＩ－ｊを得るのに要求されるかもしれない。実施例Ｉ－ｋは、Ｉ－ｊをＲ１３－ＮＨ－Ｒ１５と、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、またはピリジンの存在下、ＨＯＢｔまたはＤＭＡＰなどの添加剤と共にまたは無しで、ジクロロメタン、酢酸エチル、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、限定されないが、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＣＤＩなどのカップリング試薬を利用してカップリングさせることで得ることができる。各ケースにおいて、Ｉ－ｉ、Ｉ－ｊおよびＩ－ｋを得るのに利用される、温度および濃度を含む、特定の条件は最適化を必要とするかもしれない。
スキーム１４
Figure 0007228595000064
スキーム１４は、中間体２７の下位群の中間体２７ａ，２７ｂおよび２７ｃの製造方法を記載する。ヘテロアリールハライド中間体２と、ケトン２９（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）とのカップリングは、２のアリールグリニャール、アリールリチウム、アリール亜鉛または他のアリール金属種を形成し、その後でケトン２９に添加するなどの種々の条件を介して、第３アルコール生成物３０を得ることで達成され得る。アミノ保護基、例えば、Ｐ＊＝Ｂｏｃを除去する間に、適切な酸性条件（すなわち、ＨＣｌ、ＴＦＡ）が利用されるならば、アルケン２７ａを第１単離体として得ることができる（脱保護Ａ）。Ｐ＊＝Ｂｏｃの他のケースにて、ＤＣＭ中ＴＦＡなどの希または弱酸性条件が利用されるならば、ヒドロキシルは保持されて中間体２７ｂを得ることができる。さらには、Ｐ＊＝Ｃｂｚである場合、パラジウム炭素を介在する水素化を利用し、ヒドロキシルを脱離することなく、保護基を除去して２７ｂを得ることができる。アルケン中間体２７ａは、限定されないが、溶媒としてのＴＦＡ中で過剰なトリエチルシランと一緒に加熱するなどの条件下で還元し、中間体２７ｃを得ることができる。官能基の適合性のために別の保護基が必要とされるならば、その場合、該基は当業者に既知の方法により除去され得る。保護基を除去するためのさらなる方法が、Greene, T.およびWuts, P. G. M.、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc.、New York, NY, 2006およびその中の引用文献にて見つかるかもしれない。
以下の実施例は、例示として、本発明の部分的範囲および個々の実施態様として提供されるものであり、発明の範囲を制限することを意図としない。略語および化学記号は、特記されない限り、その一般的かつ慣習的意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび他の方法を用いて製造され、単離され、かつ特徴付けられるか、またはその同じスキームまたは方法を用いて製造されてもよい。
必要に応じて、反応は乾燥窒素（またはアルゴン）の環境下で行われた。無水反応の場合、EMからのDRISOLV（登録商標）溶媒を利用した。他の反応では、試薬等級またはＨＰＬＣ等級の溶媒を利用した。特記されない限り、商業的に入手可能な試薬はすべて入手したそのままで使用された。
実施例の特徴付けまたは精製に利用されるＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／分析性ＨＰＬＣ方法
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、典型的には、BrukerまたはJEOL製４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ装置にて、指示される溶媒を用いて得られた。すべての化学シフトは、内部標体として溶媒共鳴したテトラメチルシランからのｐｐｍの単位で報告される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、典型的には、次のように：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｂｒｓ＝ブロードな一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｓｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ａｐｐ＝明らかな）、カップリング定数（Ｈｚ）、および積分比を用いて報告される。
ＨＰＬＣなる語は、以下の１つの方法を用いる、島津製高性能液体クロマトグラフィー装置をいう。
一般的方法Ａ
実施例１
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000065
工程１． ２,６－ジクロロベンズアルデヒドオキシム
Figure 0007228595000066
 ヒドロキシルアミン塩酸塩（６.６ｇ、９５ミリモル）を、２,６－ジクロロベンズアルデヒド（１１.１ｇ、６３.４ミリモル）の室温でのピリジン（３１.７ｍＬ）中溶液に加え、穏やかな発熱を受けた。１０分後、過剰量のピリジンを真空下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏと水との間に分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで連続して洗浄し、水層を合わせ、少量部のＥｔ２Ｏで水回逆抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して２,６－ジクロロベンズアルデヒドオキシム（１２.４ｇ、６５.３ミリモル、収率１００％）を白色の固体として得た。該生成物をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.３９（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.４０－７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.２７－７.２２（ｍ，１Ｈ）
工程２． ２,６－ジクロロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド
Figure 0007228595000067
 ２,６－ジクロロベンズアルデヒドオキシム（１２.０ｇ、６３.１ミリモル）をＤＭＦ（４５.９ｍＬ）に溶かし、４０℃で加熱した。ＮＣＳ（１０.１ｇ、７６.０ミリモル）をＤＭＦ（３８.３ｍＬ）に溶かし、次に約３分間にわたってその加温に付した溶液に添加した。４０℃で一夜撹拌した後、該反応混合物を室温に冷却し、氷中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄した。水層を合わせ、Ｅｔ２Ｏで逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＩＳＣＯ １２０ｇ カラム）に付して精製し、２,６－ジクロロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１３.３ｇ、５９.３ミリモル、収率９４％）をワックス状の白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.４３－７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３７－７.３０（ｍ，１Ｈ）
工程３． ５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール
Figure 0007228595000068
 シクロプロピルアセチレン（２.８ｍＬ、３３.４ミリモル）つづいてＥｔ３Ｎ（３.７ｍＬ、２６.７ミリモル）を２,６－ジクロロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（５.０ｇ、２２.３ミリモル）の室温でのＤＣＭ（１１１ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、精製するのにＳｉＯ２上で濃縮した。得られた混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＩＳＣＯ １２０ｇカラム）に付して精製し、５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール（４.８ｇ、１８.９ミリモル、収率８５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４３－７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３４－７.２８（ｍ，１Ｈ）、６.０１（ｓ，１Ｈ）、２.１３（ｔｔ，Ｊ＝８.２、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.１６－１.０７（ｍ，４Ｈ）
工程４． ４－ブロモ－５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール
Figure 0007228595000069
 Ｎ－ブロモスクシンイミド（０.８１ｇ、４.６ミリモル）を５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール（０.９３ｇ、３.７ミリモル）の室温でのＤＭＦ（１４.６ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。一夜加熱した後、さらなるＮ－ブロモスクシンイミド（０.８１ｇ、４.６ミリモル）を加え、加熱を続けた。さらに２４時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、約１００ｍＬの氷水中に注いだ。固体を吸引濾過で集め、高真空下で乾燥させて４－ブロモ－５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール（１.１４ｇ、３.４２ミリモル、収率９４％）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４９－７.３６（ｍ，３Ｈ）、２.１９（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３６－１.２９（ｍ，２Ｈ）、１.２４－１.１６（ｍ，２Ｈ）
工程５． tert－ブチル ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－カルボキシレート
Figure 0007228595000070
 ｎ－ブチルリチウム（８.１ｍＬ、２０.３ミリモル）を、４－ブロモ－５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール（５.４ｇ、１６.２ミリモル）の－７８℃でのＴＨＦ（６４.９ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加し、明褐色の溶液を得た。１０分後、tert－ブチル ２－オキソ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－カルボキシレート（３.９ｇ、１６.２ミリモル）をＴＨＦの３ｍＬの溶液として添加した。温度を－７８℃で３時間維持した。その冷反応混合物を５ｍＬのメタノールをゆっくりと添加することでクエンチさせ、次にＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＩＳＣＯ １２０ｇ カラム）に付すことで精製するのにＳｉＯ２上で濃縮し、tert－ブチル ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－カルボキシレート（５.４ｇ、１０.９ミリモル、収率６７％）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４７－７.３５（ｍ，３Ｈ）、３.３２－３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.２３－３.１６（ｍ，２Ｈ）、２.３０（ｓ，１Ｈ）、２.０７－２.００（ｍ，２Ｈ）、１.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｂｒｔ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，８Ｈ）、１.４１－１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.３２－１.２４（ｍ，３Ｈ）、１.１８－１.１２（ｍ，２Ｈ）
工程６． ５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）－４－（７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）イソキサゾール
Figure 0007228595000071
 トリフルオロ酢酸（８.６ｍＬ、１１１.０ミリモル）を、tert－ブチル ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－カルボキシレート（５.５ｇ、１１.２ミリモル）を含有するフラスコに加えた。該混合物を室温で１時間撹拌し、過剰量のＴＦＡを真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性Ｋ２ＣＯ３およびで、ついでブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させて５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）－４－（７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）イソキサゾール（４.２ｇ、１１.２ミリモル、収率１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.４３－８.２４（ｍ，１Ｈ）、７.７１－７.５７（ｍ，３Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、３.３３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.０６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.００－２.８８（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，１Ｈ）、２.３４－２.２５（ｍ，１Ｈ）、１.７２－１.６３（ｍ，３Ｈ）、１.２７－１.１１（ｍ，４Ｈ）
実施例１． ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
炭酸セシウム（０.１ｇ、０.３３ミリモル）およびエチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（６０.８ｍｇ、０.２０ミリモル）を、５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）－４－（７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）イソキサゾール（５０ｍｇ、０.１３ミリモル）の室温でのＤＭＡ（０.３８ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を９０℃に加熱した。２時間加熱した後、反応混合物をＴＨＦ（１.０ｍＬ）、水（０.２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）で希釈した。水酸化リチウム・一水和物（０.０２ｇ、０.４０ミリモル）を該混合物に加え、反応容器を密封し、９０℃で一夜加熱した。次に該反応物を０.５ｍＬの１.０Ｎ ＨＣｌを添加することでクエンチさせた。得られた混合物をＣ－１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ａ中１０－１００％Ｂ、Ａ＝１０：９０：０.１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ、１８分間の線形勾配、Ｉｓｃｏ５０ｇ Ｃ－１８ゴールドカラム）に付して精製するために、Ｉｓｃｏドライロードカートリッジ中のセライトパッド上にローディングした。所望のフラクションを合わせ、濃縮して２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（６９ｍｇ、０.１ミリモル、収率８８％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.１２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝１１.１、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７－７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３９－７.３３（ｍ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｄｔ，Ｊ＝１３.１、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６３－３.５１（ｍ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，２Ｈ）、２.１８（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０－１.７４（ｍ，４Ｈ）、１.３８－１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２１－１.１１（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝７ｎＭ；マウス・インビボ（３ｍｇ／ｋｇ、６時間後）：Ｃｙｐ７ａ１＝－９９％、Ｆｇｆ１５＝＋１８ｘ；（３０ｍｇ／ｋｇ、６時間後）：Ｃｙｐ７ａ１＝－９９％、Ｆｇｆ１５＝＋３１ｘ
実施例２
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000072
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－フルオロニコチネートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８－７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.６１－７.５４（ｍ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、３.８６－３.７５（ｍ，２Ｈ）、３.４２－３.３０（ｍ，１Ｈ）、２.３８－２.２５（ｍ，３Ｈ）、１.５８－１.４６（ｍ，４Ｈ）、１.２７－１.１６（ｍ，２Ｈ）、１.１５－１.０７（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３１ｎＭ
実施例３
２－（３－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４.５］デカ－３－エン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000073
 表記化合物は、tert－ブチル ２－オキソ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりにtert－ブチル ３－オキソ－１－オキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.７０－７.５１（ｍ，４Ｈ）、５.６７（ｓ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）、３.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５０（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３４－２.２３（ｍ，１Ｈ）、１.７８－１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.５９（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２５－１.１６（ｍ，２Ｈ）、１.１３－１.０６（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２４０ｎＭ
実施例４
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピコリン酸
Figure 0007228595000074
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－フルオロピコリネートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５.８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.７０－７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、３.８５－３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.４１－３.２３（ｍ，１Ｈ）、２.３８－２.２７（ｍ，３Ｈ）、１.５４（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２８－１.１７（ｍ，３Ｈ）、１.１７－１.０９（ｍ，３Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝７１２ｎＭ
実施例５
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピリダジン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000075
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－クロロピリダジン－３－カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.７６（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０－７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.６１－７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、３.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｓ，１Ｈ）、１.５７（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２９－１.１６（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｂｒｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，２Ｈ）ＦＸＲ ＥＣ５０＝３１３ｎＭ
実施例６
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２,３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸
Figure 0007228595000076
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ２－クロロ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２,３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.７８（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.６７－７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.６１－７.５３（ｍ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、３.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１－３.６７（ｍ，２Ｈ）、３.５３－３.３９（ｍ，１Ｈ）、２.４０－２.２２（ｍ，３Ｈ）、１.８９（ｓ，１Ｈ）、１.５２（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２９－１.１６（ｍ，２Ｈ）、１.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、さらなるピークがＤＭＳＯおよびＨ２Ｏのシグナルの下にある；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４７ｎＭ
一般的方法Ｂ
実施例７
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000077
 ５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）－４－（７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）イソキサゾール（０.１３ｇ、０.３４ミリモル、一般的方法Ａにおいて記載される合成物）、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート（７７ｍｇ、０.３４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.２２ｇ、０.６９ミリモル）のジオキサン（３.４ｍＬ）中のスラリーを、窒素を該混合物に５分間吹き込むことで、脱気処理に付した。次に、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,６’－ジイソプロポキシ－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２）（１３.３ｍｇ、０.０２ミリモル）を添加し、該反応混合物を密封し、９０℃に加熱した。一夜加熱した後、さらなるＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１３.３ｍｇ、０.０２ミリモル）を加え、窒素を該混合物にバブリングさせ、それを再び密封し、１００℃に加熱した。１時間後、該反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をＴＨＦ（１.０ｍＬ）、水（０.４ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）の混合液に溶かした。水酸化リチウム・一水和物（２７.９ｍｇ、０.６７ミリモル）を該混合物に加え、その反応容器を密封し、９０℃に加熱した。２時間加熱した後、該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、次に真空下で最低容量まで濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、濾過し、その粗材料を次の条件で分取ＬＣ／ＭＳに付して精製した：カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２４分間にわたって４５－１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで１０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.００（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２－７.５６（ｍ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、３.８１－３.７１（ｍ，３Ｈ）、３.３１（ｔｄ，Ｊ＝８.５、３.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８－２.２７（ｍ，５Ｈ）、１.６６－１.５１（ｍ，５Ｈ）、１.２５－１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.１６－１.０７（ｍ，３Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２４ｎＭ
実施例８
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸
Figure 0007228595000078
 表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレートを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.８６－７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.７１－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.６３－７.５５（ｍ，１Ｈ）、６.９７－６.８６（ｍ，２Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.３０－３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.９６（ｂｒｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０－２.２８（ｍ，３Ｈ）、１.７７－１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.６８－１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.２８－１.１６（ｍ，３Ｈ）、１.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４５ｎＭ
実施例９
３－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）安息香酸
Figure 0007228595000079
 表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにエチル ３－ブロモベンゾエートを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.６６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３－７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３８－７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、３.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.０６－２.９６（ｍ，２Ｈ）、２.３７－２.２５（ｍ，３Ｈ）、１.７２－１.５１（ｍ，４Ｈ）、１.２６－１.１６（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４２００ｎＭ
実施例１０
４－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）安息香酸
Figure 0007228595000080
 表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにエチル ４－ブロモベンゾエートを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８－７.５２（ｍ，３Ｈ）、６.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.８３（ｓ，１Ｈ）、３.４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１２（ｂｒｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９－２.２４（ｍ，３Ｈ）、１.６３－１.４９（ｍ，４Ｈ）、１.２６－１.１５（ｍ，４Ｈ）、１.１２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１３５ｎＭ
実施例１１
２－（３'－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,１'－シクロブタン］－２'－エン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000081
工程１． tert－ブチル ３'－オキソ－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,１'－シクロブタン］－８－カルボキシレート
Figure 0007228595000082
 亜鉛－銅のカップル（２８.３ｇ、２１９ミリモル）をtert－ブチル ３－メチレン－８－アザビシクロ［３.２.１］オクタン－８－カルボキシレート（４.９ｇ、２１.９ミリモル）のジエチルエーテル（４３.０ｍＬ）中溶液に添加した。トリクロロアセチルクロリド（１３.６ｍＬ、１２１ミリモル）／ＤＭＥ（２１.５ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温で３６時間撹拌した。反応物を１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液で注意してクエンチさせ（激しくバブリング）、次にセライトを介して濾過した（Ｅｔ２Ｏ洗浄）。濾液を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ（６５.６ｍＬ）で希釈した。塩化アンモニウム（４.４９ｇ、８４ミリモル）を迅速に撹拌した混合物に添加し、つづいて亜鉛末（８.０ｇ、１２２ミリモル）を２等分して添加した。４０分間撹拌した後、反応混合物をセライトを通して濾過し（ＭｅＯＨ洗浄）、濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２で濃縮乾固させた。得られた混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ８０ｇカラム、ＥＬＳ検出器の使用）に付して精製し、tert－ブチル ３'－オキソ－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,１'－シクロブタン］－８－カルボキシレート（１.１ｇ、４.２ミリモル、収率２０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４.５０－４.１３（ｍ，２Ｈ）、３.１２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.８５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２３－１.８７（ｍ，４Ｈ）、１.８６－１.６６（ｍ，４Ｈ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）
実施例１１． ２－（３'－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,１'－シクロブタン］－２'－エン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
表記化合物は、tert－ブチル ２－オキソ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりにtert－ブチル ３'－オキソ－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,１'－シクロブタン］－８－カルボキシレートを用い、実施例１を製造するために記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；オレフィン異性体の混合物（約６：４）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２１（ｄｄ，Ｊ＝３.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５－７.４６（ｍ，５Ｈ）、６.２８（ｓ，１Ｈ）、５.２５（ｓ，１Ｈ）、４.４９－４.２９（ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｓ，１Ｈ）、２.１７－１.８９（ｍ，７Ｈ）、１.８５－１.５９（ｍ，３Ｈ）、１.３１－１.０７（ｍ，５Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１８９ｎＭ
実施例１２
６－（３'－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,１'－シクロブタン］－２'－エン－８－イル）ニコチン酸
Figure 0007228595000083
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－フルオロニコチネートを用い、実施例１１を製造するために記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲはオレフィン異性体の混合物（約６：４）に関する：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.６６－８.５１（ｍ，１Ｈ）、７.９９－７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７１－７.４８（ｍ，３Ｈ）、６.７１－６.６４（ｍ，１Ｈ）、６.２４（ｓ，１Ｈ）、５.１８（ｓ，１Ｈ）、４.５７（ｂｒｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｓ，１Ｈ）、２.３７－２.２３（ｍ，２Ｈ）、２.０１－１.８２（ｍ，５Ｈ）、１.８３－１.６５（ｍ，３Ｈ）、１.６３－１.４５（ｍ，３Ｈ）、１.３０－１.０６（ｍ，７Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１８２ｎＭ
実施例１３
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000084
 トリエチルシラン（７０.０μＬ、０.４４ミリモル）を２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（実施例１）（１０ｍｇ、０.０２ミリモル）のＴＦＡ（１７５μＬ）中溶液に添加した。反応バイアルを密封し、８０℃に加熱した。３０分後、該反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を約２ｍＬの１：１ ＤＭＦおよびＭｅＯＨに溶かし、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳを介して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって３０－７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する； 流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.７１－７.５２（ｍ，４Ｈ）、３.４５－３.３４（ｍ，１Ｈ）、２.２８－２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.１２－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.７８（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.７４－１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.３６－１.２６（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，２Ｈ）、１.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.０８－０.９９（ｍ，３Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２０２ｎＭ
実施例１４
４－（２－（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）安息香酸
Figure 0007228595000085
 表記化合物は、実施例１０の製造の間の、ブッフバルトアミノ化工程の間に、Ｐｄを介在する脱ハロゲン化によって得られた。あるいはまた、表記化合物は、実施例１０について記載されるように、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－クロロベンズアルデヒドを用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６－７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５９－７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｂｒｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、３.４９－３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.２１－３.０６（ｍ，２Ｈ）、２.９２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，２Ｈ）、２.３２－２.２２（ｍ，１Ｈ）、１.６７－１.４９（ｍ，４Ｈ）、１.２３（ｓ，３Ｈ）、１.１９－１.１２（ｍ，４Ｈ）、１.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝８８５ｎＭ
実施例１５
２－（３'－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,１'－シクロブタン］－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000086
 表記化合物は、２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（実施例１）の代わりに２－（３'－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,１'－シクロブタン］－２'－エン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（実施例１１）を用い、実施例１３を製造するために記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.６８－７.５２（ｍ，４Ｈ）、４.４８－４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，１Ｈ）、３.５８－３.３４（ｍ，１Ｈ）、２.２３－２.１３（ｍ，２Ｈ）、２.１１－２.０３（ｍ，１Ｈ）、２.０３－１.８６（ｍ，３Ｈ）、１.８３－１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.７２－１.５４（ｍ，４Ｈ）、１.３３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３０１ｎＭ
実施例１６
６－（３'－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,１'－シクロブタン］－８－イル）ニコチン酸
Figure 0007228595000087
 表記化合物は、２－（３'－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,１'－シクロブタン］－２'－エン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（実施例１１）の代わりに６－（３'－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,１'－シクロブタン］－２'－エン－８－イル）ニコチン酸（実施例１２）を用い、実施例１５を製造するために記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０－７.５１（ｍ，３Ｈ）、６.６３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６－４.４８（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.６２－２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.２５－２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.１２－１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.９７－１.７７（ｍ，３Ｈ）、１.５９（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，４Ｈ）、１.４５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝６４６ｎＭ
実施例１７
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000088
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７３－７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.６３－７.４６（ｍ，４Ｈ）、５.９２（ｓ，１Ｈ）、３.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.５５－３.４３（ｍ，１Ｈ）、２.４７－２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.３７－２.２６（ｍ，１Ｈ）、１.６３（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２５－１.１２（ｍ，３Ｈ）、１.１０（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝５０ｎＭ
実施例１８
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピリダジン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000089
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－クロロピリダジン－３－カルボキシレートを用い、実施例１７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１－７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５９－７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３６－７.０５（ｍ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、３.５５－３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，２Ｈ）、２.３３－２.２２（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２５－１.１０（ｍ，４Ｈ）、１.０６（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１５００ｎＭ
実施例１９
５－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000090
 表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ５－ブロモピラジン－２－カルボキシレートを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７０－７.５２（ｍ，３Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、４.１８－３.９５（ｍ，４Ｈ）、３.５３－３.３５（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.５５（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.１１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.００（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１１０ｎＭ
実施例２０
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000091
 表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ６－ブロモキノリン－２－カルボキシレートを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.１９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２－７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.６３－７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、３.５９－３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｂｒｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０－２.３０（ｍ，３Ｈ）、１.７８－１.５８（ｍ，４Ｈ）、１.２９－１.２３（ｍ，２Ｈ）、１.１６－１.０９（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝６３ｎＭ；マウス・インビボ（３ｍｇ／ｋｇ、６時間後）：Ｃｙｐ７ａ１＝－９８％、Ｆｇｆ１５＝＋３０ｘ
実施例２１
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸
Figure 0007228595000092
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－フルオロニコチネートを用い、実施例１７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４－７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.７２－７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５５－７.４１（ｍ，３Ｈ）、６.８０（ｂｒｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、３.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝１５.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.４６－３.２７（ｍ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，２Ｈ）、２.３１－２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.６０－１.４２（ｍ，４Ｈ）、１.２３－１.１１（ｍ，４Ｈ）、１.１０－１.００（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝７７０ｎＭ
実施例２２
５－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000093
 表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ５－ブロモピリミジン－２－カルボキシレートを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.４６（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.７５－７.５０（ｍ，３Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、３.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.７１－１.５１（ｍ，４Ｈ）、１.２７－１.１６（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１５００ｎＭ
実施例２３
５－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピコリン酸
Figure 0007228595000094
 表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ５－ブロモピコリネートを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０－７.５４（ｍ，３Ｈ）、７.３７－７.２６（ｍ，１Ｈ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、３.８３－３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.４９（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２４－３.１１（ｍ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、１.６８－１.５０（ｍ，４Ｈ）、１.２７－１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３４０ｎＭ
実施例２４
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000095
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにエチル ２－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２－７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，１Ｈ）、３.７１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｓ，１Ｈ）、２.４１－２.２９（ｍ，３Ｈ）、１.６４（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.３０－１.１７（ｍ，４Ｈ）、１.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１７ｎＭ
実施例２５
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸
Figure 0007228595000096
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３－７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６５－７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、３.２４－３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，３Ｈ）、１.８２－１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.２８－１.１８（ｍ，４Ｈ）、１.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１０２０ｎＭ
実施例２６
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸
Figure 0007228595000097
工程１． メチル ２－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボキシレート
Figure 0007228595000098
 亜硝酸tert－ブチル（０.２８ｇ、２.７ミリモル）を臭化銅（ＩＩ）（０.５５ｇ、２.５ミリモル）の０℃でのアセトニトリル（１１.３ｍＬ）中懸濁液にゆっくりと添加した。５分後、メチル ２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボキシレート（０.４３ｇ、２.３ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温の状態とした。一夜撹拌した後、混合物を精製するのにＳｉＯ２上で濃縮した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して精製し、メチル ２－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボキシレート（０.１６ｇ、０.６０ミリモル、収率２７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.４４－８.３５（ｍ，１Ｈ）、８.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）
実施例２６． ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸
表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ２－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.７１－７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.６３－７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、３.８２－３.６６（ｍ，２Ｈ）、３.４７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０－２.２９（ｍ，３Ｈ）、１.７２－１.５６（ｍ，４Ｈ）、１.２８－１.１８（ｍ，３Ｈ）、１.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１５７ｎＭ
実施例２７
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－５－フルオロニコチン酸
Figure 0007228595000099
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－クロロ－５－フルオロニコチネートを用い、実施例１７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７８－７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.６３－７.４７（ｍ，３Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、３.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，２Ｈ）、２.３５－２.２５（ｍ，１Ｈ）、１.７３－１.５４（ｍ，４Ｈ）、１.２４（ｓ，１Ｈ）、１.１８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１１（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１１００ｎＭ
実施例２８
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－５－フルオロニコチン酸
Figure 0007228595000100
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－クロロ－５－フルオロニコチネートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８１－７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.６８－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.６２－７.５６（ｍ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、３.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３４（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.６０（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２９－１.１７（ｍ，３Ｈ）、１.１４（ｂｒｓ，２Ｈ）１Ｈ ＮＭＲ実験において水シグナル抑制に起因してさらなるピークは見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４５３ｎＭ
実施例２９
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000101
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６－７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８７－７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.６３－７.５３（ｍ，２Ｈ）、５.７９（ｓ，１Ｈ）、３.８１－３.６３（ｍ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，４Ｈ）、１.６９－１.５４（ｍ，４Ｈ）、１.２３－１.１５（ｍ，３Ｈ）、１.１３（ｄｔ，Ｊ＝５.４、２.８Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１４ｎＭ
実施例３０
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸
Figure 0007228595000102
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－フルオロニコチネートを用い、実施例２９を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６－７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５－７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，１Ｈ）、３.８６－３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.４４－３.３３（ｍ，２Ｈ）、２.３２－２.２４（ｍ，３Ｈ）、１.５１（ｂｒｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，４Ｈ）、１.２４－１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.１５－１.０８（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１１０ｎＭ
実施例３１
（６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチノイル）グリシン
Figure 0007228595000103
工程Ａ． Ｔ３Ｐ（４５.２μＬ、０.０８ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２１.４μＬ、０.１５ミリモル）を６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸（実施例３０）（１９ｍｇ、０.０４ミリモル）およびメチル ２－アミノアセテート・ＨＣｌ（９.６ｍｇ、０.０８ミリモル）のＤＣＥ（０.１９ｍＬ）中溶液に添加した。該反応混合物を室温で撹拌し、その粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ４ｇカラム）に付して精製するために、ＳｉＯ２カートリッジ上に直接ローディングし、メチル ２－（６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチンアミド）アセテート（１０ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率４６.０％）を白色の泡沫体として得た。
工程Ｂ． メチル ２－（６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチンアミド）アセテート（１０ｍｇ、０.０２ミリモル）をＴＨＦ（１３６μＬ）、水（２７.２μＬ）、ＭｅＯＨ（１３.６μＬ）に溶かし、次に水酸化リチウム・一水和物（３.７ｍｇ、０.０９ミリモル）を該混合物に添加した。反応容器を密封し、６０℃に加熱した。２時間加熱した後、該反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ついで窒素流の下で容量が最小となるまで濃縮させた。残渣をＤＭＦに溶かし、濾過し、その粗材料を次の条件で分取ＬＣ／ＭＳに付して精製した：カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって２０－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、（６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチノイル）グリシン（７.７ｍｇ、０.０１ミリモル、収率７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、８.０５－７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｂｒｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６（ｓ，１Ｈ）、４.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.０２－３.９０（ｍ，２Ｈ）、１.７１（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.４５（ｓ，２Ｈ）、１.４２－１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝５３００ｎＭ
実施例３２
（２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボニル）グリシン
Figure 0007228595000104
 表記化合物は、６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸（実施例３０）の代わりに２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（実施例２９）を用い、実施例３１を製造するのに記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６－７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、３.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３７－２.２５（ｍ，３Ｈ）、１.７１－１.５５（ｍ，４Ｈ）、１.２７－１.１６（ｍ，３Ｈ）、１.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）；さらなる１Ｈ ＮＭＲピークが１Ｈ ＮＭＲ実験にて水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１５００ｎＭ
実施例３３
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000105
 表記化合物は、一般的方法Ａにて実施例１を製造する間に副生成の単離体として得られ、分取ＬＣ／ＭＳを介して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって２５－６５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製された。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６７－７.４８（ｍ，３Ｈ）、６.３８（ｓ，１Ｈ）、３.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，１Ｈ）、２.７４（ｓ，１Ｈ）、２.３８（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１－２.１８（ｍ，１Ｈ）、１.９８（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５４（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１８－１.０６（ｍ，２Ｈ）、１.０１－０.９０（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４８００ｎＭ
実施例３４
２－（６－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタ－５－エン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000106
 表記化合物は、tert－ブチル ２－オキソ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－カルボキシレートの代わりにtert－ブチル ６－オキソ－２－アザスピロ［３.３］ヘプタン－２－カルボキシレートを用い、実施例２９を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９－７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.８７－７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.６５－７.５１（ｍ，２Ｈ）、５.６７（ｓ，１Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.２４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｓ，２Ｈ）、２.３７－２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.１７－１.０９（ｍ，２Ｈ）、０.９２－０.７９（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４００ｎＭ
実施例３５
６－（６－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタ－５－エン－２－イル）ニコチン酸
Figure 0007228595000107
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－フルオロニコチネートを用い、実施例３４を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７－７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.８６－７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.６４（ｓ，１Ｈ）、４.１７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.０６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｓ，２Ｈ）、２.３６－２.２６（ｍ，１Ｈ）、１.２４－１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.１７－１.０９（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４３００ｎＭ
実施例３６
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000108
 表記化合物は、２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（実施例１）の代わりに２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（実施例２９）を用い、実施例１３を製造するために記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５－７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.６０－７.５３（ｍ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，１Ｈ）、３.３９（ｂｒｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.２７－２.１４（ｍ，１Ｈ）、２.０９－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.９１（ｓ，２Ｈ）、１.７７（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.７３－１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.４５－１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.１７－１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.０７－０.９７（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１１６ｎＭ
実施例３７
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000109
 表記化合物は、２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（実施例２９）の代わりに６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸（実施例３０）を用い、実施例３６を製造するために記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８２－７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５－３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.４６－３.２９（ｍ，２Ｈ）、２.２６－２.１５（ｍ，１Ｈ）、２.０４－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｓ，１Ｈ）、１.７２（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.６１－１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.３２－１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.１５－１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.０４－０.９５（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１４００ｎＭ
一般的方法Ｃ
実施例３８
（±）－２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000110
工程１． メチル ５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレート
Figure 0007228595000111
 メチル ３－シクロプロピル－３－オキソプロパノエート（１.３ｇ、８.９ミリモル）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコに、トリエチルアミン（２.５ｍＬ、１７.８ミリモル）を加えた。得られた透明な溶液を室温で１５分間撹拌し、水浴中にて冷却した。その撹拌した溶液に、２,６－ジクロロ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（２.０ｇ、８.９ミリモル、一般的方法Ａにて記載される合成）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって添加し、白色の懸濁液を得た。添加した後、得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ８０ｇカラム）に付して精製し、メチル ５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレート（２.４ｇ、７.７ミリモル、収率８７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４５－７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３９－７.３３（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.９３（ｔｔ，Ｊ＝８.５、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７－１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.３４－１.２７（ｍ，２Ｈ）
工程２． （５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メタノール
Figure 0007228595000112
 メチル ５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレート（３.０ｇ、９.６ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１１.１ｍＬ）中溶液に、トルエン中１Ｍ 水素化アルミニウムジイソブチル（２０.２ｍＬ、２０.２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温までの加温に付し、２時間撹拌した。該反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１Ｍ 水性ＨＣｌ（約７５ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。次に該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メタノール（２.５ｇ、８.９ミリモル、収率９２％）を白色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.４１－７.３６（ｍ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，２Ｈ）、２.２２（ｔｔ，Ｊ＝８.５、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３５－１.２５（ｍ，２Ｈ）、１.２３－１.１１（ｍ，２Ｈ）
工程３． ５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルバルデヒド
Figure 0007228595000113
 （５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メタノール（２.１ｇ、７.４ミリモル）のＤＣＭ（３７.０ｍＬ）中溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（６.４ｇ、２９.６ミリモル）および細かく粉砕した３Åのモレキュラーシーブ（６.１ｇ）の混合物を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ついでセライトのパッドを通して濾過した。該パッドをＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ８０ｇカラム）に付して精製し、５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルバルデヒド（１.９ｇ、６.８ミリモル、収率９３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９.６７（ｓ，１Ｈ）、７.４９－７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４３－７.３７（ｍ，１Ｈ）、２.８２（ｔｔ，Ｊ＝８.３、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２－１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.４０－１.３３（ｍ，２Ｈ）
工程４． （±）－tert－ブチル ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 0007228595000114
 ４－メチルベンゼンスルホン酸（１.７ｍｇ、１０.０マイクロモル）を、つづいてtert－ブチル ４－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２３.１ｍｇ、０.１０ミリモル）および１００ｍｇのオーブン乾燥させた３Åモレキュラーシーブを、５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルバルデヒド（２８.２ｍｇ、０.１ミリモル）の室温でのトルエン（０.５ｍＬ）中懸濁液に添加した。得られた懸濁液を１５０℃で一夜加熱した。該固体を濾過し、ＤＣＭ（約１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して精製し、tert－ブチル ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－カルボキシレート（１２.０ｍｇ、０.０２ミリモル、収率２３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４５－７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３６－７.３０（ｍ，１Ｈ）、５.９５（ｓ，１Ｈ）、３.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４７（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３７－２.１４（ｍ，１Ｈ）、１.８５－１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，１０Ｈ）、１.３８－１.２３（ｍ，３Ｈ）、１.２２－１.１２（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４.８μＭ
工程５． （±）－２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン
Figure 0007228595000115
 トリフルオロ酢酸（０.１０ｍＬ、１.２ミリモル）を、（±）－tert－ブチル ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、０.１２ミリモル）の室温でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に添加した。The反応混合物を室温で一夜撹拌した。過剰量のトリフルオロ酢酸を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（５ｍＬ）との間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮乾固させた。該粗生成物を次の工程にて直接使用した。
実施例３８． （±）－エチル ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート
炭酸セシウム（７４.２ｍｇ、０.２３ミリモル）およびエチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（４１.５ｍｇ、０.１４ミリモル）を、２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン（３６ｍｇ、０.０９ミリモル）の室温でのＮ,Ｎ－ジメチルアセトアミド（０.２６ｍＬ）中溶液に添加した。室温で１０分間撹拌した後、該反応混合物を５０℃に加熱した。３時間後、該反応混合物を部分的に濃縮し、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ２４ｇカラム）に付して精製し、（±）－エチル ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（２３ｍｇ、０.０４ミリモル、収率３９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.１０（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０－７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３９－７.３３（ｍ，１Ｈ）、６.０３（ｓ，１Ｈ）、４.４０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０１（ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９－３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.４０－３.１６（ｍ，１Ｈ）、２.３４－２.１６（ｍ，１Ｈ）、１.９３（ｄｄ，Ｊ＝１３.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１－１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.６４－１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３４（ｄｄ，Ｊ＝５.０、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４－１.０５（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝６２０ｎＭ
実施例３９
（±）－２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000116
 水性ＬｉＯＨ（１.０Ｍ、１３０μＬ、０.１３ミリモル）をエチル ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（１６ｍｇ、０.０３ミリモル、実施例３８）の室温での１：１ ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２６０μＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に過剰量の溶媒を除去した。酢酸を、ｐＨが約５になるまで、添加し、該混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を５：１ ヘキサン：ＤＣＭの混合液でトリチュレートし、（±）－２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（１２.３ｍｇ、０.０２ミリモル、収率８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９－７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３０－７.２２（ｍ，１Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、３.９２（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２－２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｔｄ，Ｊ＝１２.６、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３－１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.３１－１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.１５－０.９５（ｍ，３Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２３０ｎＭ
実施例４０
エチル ２－（（１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ）－２'－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,４'－［１,３］ジオキソラン］－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート
Figure 0007228595000117
 表記化合物は、tert－ブチル ４－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにtert－ブチル （１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－８－アザビシクロ［３.２.１］オクタン－８－カルボキシレートを用い、実施例３８を製造するための一般的方法Ｃにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.１３（ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝１.５４、１１.２２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７－７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.２９－７.３５（ｍ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、４.４１（ｑ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，４Ｈ）、３.９８（ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２－２.３９（ｍ，５Ｈ）、２.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.２０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７８（ｂｒｔ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３７－１.４９（ｍ，４Ｈ）、１.２２－１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｄｄ，Ｊ＝１.７６、８.３６Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３４００ｎＭ
実施例４１
２－（（１Ｒ,５Ｓ）－２'－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,４'－［１,３］ジオキソラン］－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000118
 表記化合物は、tert－ブチル ４－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにtert－ブチル （１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）－８－アザビシクロ［３.２.１］オクタン－８－カルボキシレートを用い、実施例３９を製造するための一般的方法Ｃにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.３０－７.３６（ｍ，１Ｈ）、５.７１－６.０１（ｍ，１Ｈ）、４.２９－４.６４（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，１Ｈ）、３.５４（ｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９－２.３９（ｍ，７Ｈ）、１.８８（ｓ，１Ｈ）、１.７８（ｓ，１Ｈ）、１.５８－１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.４１－１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.２０－１.３５（ｍ，３Ｈ）、１.１２（ｄｄ，Ｊ＝１.６５、８.４７Ｈｚ，２Ｈ）、０.８２－１.０４（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１７００ｎＭ
実施例４２
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000119
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用い、実施例３９を製造するための一般的方法Ｃにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７０－７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.５９－７.４８（ｍ，４Ｈ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、３.８４－３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.６４－３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.２４－３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.９４－２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.４６－２.３９（ｍ，１Ｈ）、１.９０（ｓ，１Ｈ）、１.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５－１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.６４－１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.２２－１.０５（ｍ，７Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１０００ｎＭ
実施例４３
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）ニコチン酸
Figure 0007228595000120
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－フルオロニコチネートを用い、実施例４２を製造するための一般的方法Ｃにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.９２－７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.６９－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５８－７.４８（ｍ，７Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，４Ｈ）、５.９４（ｓ，６Ｈ）、３.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３－３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.６７－３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.４１－３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｓ，１Ｈ）、３.１６－３.０８（ｍ，１Ｈ）、２.４８－２.４１（ｍ，１Ｈ）、１.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１－１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４７－１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４－１.０７（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝５３００ｎＭ
実施例４４
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）ピコリン酸
Figure 0007228595000121
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－フルオロピコリネートを用い、実施例４２を製造するための一般的方法Ｃにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.７２－７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.６３－７.４３（ｍ，５Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、３.９０－３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.６４－３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.３３（ｂｒｔ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｂｒｔ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０－１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.１４－１.０７（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝５０００ｎＭ
実施例４５
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000122
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ２－クロロ－４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.６２－７.５７（ｍ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、３.７１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９－３.４１（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.３９－２.２９（ｍ，３Ｈ）、１.９１（ｓ，１Ｈ）、１.７２－１.５５（ｍ，４Ｈ）、１.３０－１.１８（ｍ，４Ｈ）、１.１６－１.１０（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１１ｎＭ
実施例４６
２－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000123
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに３－クロロピコリンアルデヒドを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.６９（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.２、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、３.８２－３.６４（ｍ，１Ｈ）、３.５６－３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｓ，２Ｈ）、２.３５－２.２７（ｍ，１Ｈ）、１.７４－１.５６（ｍ，４Ｈ）、１.２８－１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.１７－１.０９（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２００ｎＭ
実施例４７
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000124
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.８６（ｓ，２Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｓ，１Ｈ）、３.７３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６－３.４４（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，２Ｈ）、２.４０－２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.６９（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.３２－１.２０（ｍ，４Ｈ）、１.１９－１.１０（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２５ｎＭ
実施例４８
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000125
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２,６－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６（ｓ，１Ｈ）、３.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３３－３.１４（ｍ，１Ｈ）、３.０４－２.９５（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，２Ｈ）、２.３９－２.２９（ｍ，１Ｈ）、１.６８（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１１５ｎＭ
実施例４９
２－（２－（３－（２,６－ジクロロフェニル）－５－イソプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000126
 表記化合物は、シクロプロピルアセチレンの代わりにイソプロピルアセチレンを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６－７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３９－７.３２（ｍ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、３.８３－３.７１（ｍ，２Ｈ）、３.５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.０、７.９、４.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.４０－３.２９（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，２Ｈ）、１.８４－１.７１（ｍ，４Ｈ）、１.４５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝５７ｎＭ
実施例５０
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000127
工程１． メチル ２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート
Figure 0007228595000128
 臭素（０.２２ｍＬ、４.２ミリモル）を酢酸（２.８ｍＬ）に溶かし、メチル ４－アミノ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（１.０ｇ、４.２ミリモ）およびチオシアン酸ナトリウム（１.４ｇ、１７.０ミリモル）の０℃での酢酸（５.７ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温の状態とし、一夜撹拌した。さらなる臭素（０.２２ｍＬ、４.２ミリモル）を添加し、該反応混合物を５０℃に加熱した。週末を通して加熱した後。該反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ２４ｇカラム）に付して精製し、メチル ２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（０.２１ｇ、０.７２ミリモル、収率１７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.２７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）
工程２． メチル ２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート
Figure 0007228595000129
 亜硝酸tert－ブチル（０.１１ｍＬ、０.８６ミリモル）を臭化銅（ＩＩ）（０.１８ｇ、０.７９ミリモル）のアセトニトリル（３.６ｍＬ）中の迅速に撹拌した懸濁液に添加した。５分後、得られた暗褐色の混合物をアセトニトリル（０.５ｍＬ）に懸濁させたメチル ２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（０.２１ｇ、０.７２ミリモル）を含有するフラスコに加えた。反応混合物を室温で２.５時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、ＳｉＯ２を添加した。該混合物を濃縮させて易流動性の固体を得、それをＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ２４ｇカラム）に付して精製し、メチル ２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（０.１３ｇ、０.３７ミリモル、収率５１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －５７.６９（ｓ）
実施例５０． ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートを用い、実施例４７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６２（ｓ，２Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，１Ｈ）、３.８３－３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.６２－３.５１（ｍ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，２Ｈ）、２.２２－２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.８３－１.６９（ｍ，５Ｈ）、１.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１１ｎＭ
実施例５１
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000130
工程１． エチル ２－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート
Figure 0007228595000131
 表記化合物は、メチル ４－アミノ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエートの代わりにエチル ２－アミノ－４－メトキシベンゾエートを用い、メチル ２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートを製造するために実施例５０において記載される２工程の操作によって製造され得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｓ，１Ｈ）、４.４０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５１． ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにエチル ２－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートを用い、実施例４７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６２（ｓ，２Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.８１－３.６８（ｍ，３Ｈ）、３.６０－３.４７（ｍ，２Ｈ）、２.５９（ｓ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，２Ｈ）、２.２０－２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.８５－１.６７（ｍ，４Ｈ）、１.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝７２ｎＭ
実施例５２
２－（２－（３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）－５－イソプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000132
 表記化合物は、シクロプロピルアセチレンの代わりにイソプロピルアセチレンを用い、実施例４７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６５（ｓ，２Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，１Ｈ）、３.８４－３.７５（ｍ，２Ｈ）、３.６６－３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.３６（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３.８、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，２Ｈ）、１.８８－１.６９（ｍ，４Ｈ）、１.４６（ｂｒｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝５８ｎＭ
実施例５３
７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000133
 表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにエチル ７－クロロシンノリン－３－カルボキシレート・ＨＣｌを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０２（ｂｒｄ，Ｊ＝９.１６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７－７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.５９－７.６６（ｍ，２Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、３.６９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.３２－３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.２１（ｓ，１Ｈ）、２.４０（ｍ，３Ｈ）、１.６１－１.８３（ｍ，４Ｈ）、１.１４－１.３６（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４６ｎＭ
実施例５４
７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000134
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例５３を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５２（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝９.１６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７.６３、１４.０４Ｈｚ，３Ｈ）、７.５９（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４１Ｈｚ，２Ｈ）、５.７２－５.８７（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.７３Ｈｚ，２Ｈ）、３.３３（ｂｒｔ，Ｊ＝８.３９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１７（ｄｄ，Ｊ＝５.４９、１０.３８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｍ，３Ｈ）、１.６５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝３.３６、１２.５１Ｈｚ，４Ｈ）、１.０８－１.３０（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１７７ｎＭ
実施例５５
７－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000135
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドを用い、実施例５３を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.９２（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，２Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝９.６３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０－８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.１５－７.３２（ｍ，１Ｈ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.７５Ｈｚ，２Ｈ）、３.５３－３.７６（ｍ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，１Ｈ）、１.８４（ｂｒｔ，Ｊ＝４.１３Ｈｚ，４Ｈ）、１.１９－１.４７（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１９１ｎＭ
実施例５６
７－（２－（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000136
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例５３を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０－７.５３（ｍ，３Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、３.６９（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，２Ｈ）、２.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６８（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２７－１.０８（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１９４ｎＭ
実施例５７
７－（２－（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000137
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－クロロ－６－メチルベンズアルデヒドを用い、実施例５３を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６－７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.４９－７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.３９－７.３３（ｍ，１Ｈ）、５.７７（ｓ，１Ｈ）、３.７２－３.６５（ｍ，２Ｈ）、３.３７－３.２３（ｍ，２Ｈ）、２.４３－２.３０（ｍ，３Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.７１－１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.２６－１.０８（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２２７ｎＭ
実施例５８
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000138
 工程１． メチル ６－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボキシレート
Figure 0007228595000139
Ｃｓ２ＣＯ３（０.９８ｇ、３.０ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌した懸濁液に、メチル ６－ブロモ－４－ヒドロキシキノリン－２－カルボキシレート（０.２８ｇ、１.０ミリモル）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（０.４６ｇ、３.０ミリモル）を添加した。該反応混合物を８０℃で加熱しながら３０分間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却した後、水（２５ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。固体を吸引濾過で集め、水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。真空下で一夜乾燥させた後、メチル ６－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボキシレート（０.２８ｇ、０.８１ミリモル、収率８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.３８（ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝９.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝２.２０、９.２４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｔ，Ｊ＝１.１０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１－７.１７（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）
実施例５８． ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボン酸
表記化合物は、エチル ７－クロロシンノリン－３－カルボキシレート・ＨＣｌの代わりにメチル ６－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボキシレートを用い、実施例５４を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝９.２４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７－７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.５４－７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝６.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９－７.１２（ｍ，１Ｈ）、５.６４（ｓ，１Ｈ）、３.４５－３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｄｄｄ，Ｊ＝４.１８、８.１４、１２.５４Ｈｚ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，２Ｈ）、２.１５（ｄｄｄ，Ｊ＝３.３０、５.０１、８.４２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５－１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.１０－１.３３（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２.３ｎＭ
実施例５９
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000140
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ２－ブロモ－４－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートを用い、実施例４７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.７４（ｓ，２Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１.３２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９０－６.０１（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）、３.７２－３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，２Ｈ）、２.２５－２.４０（ｍ，１Ｈ）、１.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝４.１８Ｈｚ，４Ｈ）、１.１２－１.３７（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４.１ｎＭ
実施例６０
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－７－（トリフルオロメチル）キノリン－５－カルボン酸
Figure 0007228595000141
工程１． エチル ７－（トリフルオロメチル）キノリン－５－カルボキシレート
Figure 0007228595000142
 ３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（０.５１g、２.５ミリモル）、グリセロール（０.３６ｍＬ、５.０ミリモル）、および３－ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（１.６７９ｇ、７.４６ミリモル）の７５％Ｈ２ＳＯ４（５.９ｍＬ）中溶液を１００℃で１.５時間、次に１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次にＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を８５℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、３.３ｇのＮａＯＨと共に４０ｍＬの氷水中に注いだ。１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４を、該溶液がｐＨ約７に達するまで、添加した。該溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ２４ｇカラム）に付して精製し、エチル ７－（トリフルオロメチル）キノリン－５－カルボキシレートおよびエチル ５－（トリフルオロメチル）キノリン－７－カルボキシレート（０.３４ｇ、１.３ミリモル、収率５１％）の混合物をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２． ５－（エトキシカルボニル）－７－（トリフルオロメチル）キノリン １－オキシド
Figure 0007228595000143
 ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（０.２ｇ、０.８７ミリモル）をエチル ７－（トリフルオロメチル）キノリン－５－カルボキシレート（０.１８ｇ、０.６７ミリモル）のジクロロメタン（５.１ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒の容量を約２５％まで減少させ、その粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｉｓｃｏ ２４ｇカラム）に付して精製するために、ＳｉＯ２カラム上に直接ローディングし、５－（エトキシカルボニル）－７－（トリフルオロメチル）キノリン １－オキシド（０.２０ｇ、０.６８ミリモル、収率１００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９.３６（ｓ，１Ｈ）、８.９７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝９.１、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －６２.９１（ｓ）
工程３． エチル ２－クロロ－７－（トリフルオロメチル）キノリン－５－カルボキシレート
Figure 0007228595000144
 オキシ塩化リン（０.０３９ｍＬ、０.４２ミリモル）を、つづいてＤＭＦ（０.０１４ｍＬ、０.１８ミリモル）を５－（エトキシカルボニル）－７－（トリフルオロメチル）キノリン １－オキシド（０.１ｇ、０.３５ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（３.５ｍＬ）中溶液に添加した。５分後、該反応混合物を室温の状態とした。室温で３０時間撹拌した後、該粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム、生成物はおよそ２０％ＥｔＯＡｃで溶出した）に付して精製し、エチル ２－クロロ－７－（トリフルオロメチル）キノリン－５－カルボキシレートおよびエチル ２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）キノリン－７－カルボキシレートの混合物を白色の固体として得た。該混合物を次の工程にて使用した。
実施例６０． ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－７－（トリフルオロメチル）キノリン－５－カルボン酸
表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにエチル ２－クロロ－７－（トリフルオロメチル）キノリン－５－カルボキシレートを用い、実施例４７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，２Ｈ）、８.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、４.０７－３.８３（ｍ，２Ｈ）、３.６６－３.４９（ｍ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，２Ｈ）、２.３０－２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.７３（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.３８－１.２６（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝７.２ｎＭ
実施例６１
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000145
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ２－ブロモ－４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートを用い、実施例４７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.６４（ｓ，２Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.１０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝０.６６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、５.６７－６.００（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，２Ｈ）、３.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｓ，２Ｈ）、２.２５（ｓ，１Ｈ）、２.００（ｓ，１Ｈ）、１.６４－１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.０５－１.４４（ｍ，５Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝７.２ｎＭ
実施例６２
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）チアゾロ［５,４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 0007228595000146
工程１． ４－（７－（５－クロロチアゾロ［５,４－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）－５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール
Figure 0007228595000147
 ５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）－４－（７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）イソキサゾール（１５０ｍｇ、０.４０ミリモル）、２－ブロモ－５－クロロチアゾロ［５,４－ｂ］ピリジン（１１９ｍｇ、０.４８ミリモル）、および炭酸セシウム（３２５ｍｇ、１.０ミリモル）のＤＭＡ（１.２ｍＬ）中懸濁液を５０℃で３時間加熱した。その粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して直接精製し、４－（７－（５－クロロチアゾロ［５,４－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）－５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール（１６６ｍｇ、０.２９ミリモル、収率７３％）をガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６３（ｓ，２Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝８.３６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝８.３６Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１（ｓ，１Ｈ）、３.７３（ｔｄ，Ｊ＝５.０６、１３.４２Ｈｚ，２Ｈ）、３.４９（ｄｄｄ，Ｊ＝４.６２、８.０３、１３.０９Ｈｚ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，２Ｈ）、２.１０－２.２５（ｍ，１Ｈ）、１.７０－１.８１（ｍ，４Ｈ）、１.１３－１.３６（ｍ，４Ｈ）
工程２． メチル ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）チアゾロ［５,４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート
Figure 0007228595000148
 ４－（７－（５－クロロチアゾロ［５,４－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）－５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール（１００ｍｇ、０.１８ミリモル）、メタノール（５ｍＬ、０.１８ミリモル）、１,３－ビス（ジフェニルホスファニル）プロパン（９.１ｍｇ、０.０２２ミリモル）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（４.９ｍｇ、０.０２２ミリモル）、および炭酸カリウム（４０.６ｍｇ、０.２９ミリモル）のＤＭＦ（２.５ｍＬ）中混合物を、ＣＯ（４８ｐｓｉ）下の圧力容器中にて８５℃で１日にわたって加熱した。該混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して精製し、メチル ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）チアゾロ［５,４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレートを約８５％の純度で得た。該材料をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２． ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）チアゾロ［５,４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
メチル ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）チアゾロ［５,４－ｂ］ピリジン－５－カルボキシレート（２０ｍｇ、０.０４ミリモル）の１：１ メタノール／ＴＨＦ（０.３５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（０.１１ｍＬ、０.１１ミリモル）を添加した。該反応混合物を６０℃で１５分間加熱した。その粗反応混合物をＴＦＡで酸性にし、Ｃ－１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ａ中１０－１００％Ｂ、Ａ＝１０：９０：０.１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ、１８分間の線形勾配、Ｉｓｃｏ １２ｇＣ－１８ゴールドカラム）に付して直接精製し、２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）チアゾロ［５,４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（１１ｍｇ、０.０１９ミリモル、収率５４％）を赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６７（ｓ，２Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝８.３６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、５.７４－５.９５（ｍ，１Ｈ）、３.７５－３.９８（ｍ，２Ｈ）、３.４８－３.６９（ｍ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，２Ｈ）、２.１１－２.２６（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｂｒｔ，Ｊ＝４.９５Ｈｚ，４Ｈ）、１.１４－１.５１（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２４ｎＭ
実施例６３
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000149
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにエチル ２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートを用い、実施例４７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.６７（ｓ，２Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝１.７６、８.５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.５８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６－５.９９（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.６４Ｈｚ，２Ｈ）、３.４８－３.６８（ｍ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，２Ｈ）、２.１５－２.３４（ｍ，１Ｈ）、２.０４（ｓ，１Ｈ）、１.７０－１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.１６－１.４０（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝６２ｎＭ
実施例６４
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－８－メトキシキノリン－５－カルボン酸
Figure 0007228595000150
工程１． メチル ８－メトキシキノリン－５－カルボキシレート
Figure 0007228595000151
 ３－アミノ－４－メトキシ安息香酸（３.３ｇ、１９.７ミリモル）、glycerol（２.９ｍＬ、３９.５ミリモル）、および３－ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（１３.３ｇ、５９.２ミリモル）の７５％Ｈ２ＳＯ４（４７.０ｍＬ）中溶液を１００℃で２時間、ついで１４０℃で１時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ついでＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を６０℃に一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、氷水中に注ぎ、１２Ｍ ＮＨ４ＯＨで塩基性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。粗生成物をＳｉＯ２上にドライローディングさせ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、メチル ８－メトキシキノリン－５－カルボキシレート（２.２ｇ、９.９ミリモル、収率５０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、９.００（ｄｄ，Ｊ＝３.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）
工程２． ８－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）キノリン １－オキシド
Figure 0007228595000152
 ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（０.９７ｇ、４.３ミリモル）をメチル ８－メトキシキノリン－５－カルボキシレート（０.７２ｇ、３.３ミリモル）のジクロロメタン（２５.５ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。該反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒の容量を約２５％まで減らし、該粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して精製するために、ＳｉＯ２カラム上に直接ローディングし、８－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）キノリン １－オキシド（０.６ｇ、２.６ミリモル、収率７８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.９、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｄｄ，Ｊ＝６.２、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.９、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｓ，３Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）
工程３． メチル ２－クロロ－８－メトキシキノリン－５－カルボキシレート
Figure 0007228595000153
 オキシ塩化リン（０.２９ｍＬ、３.１ミリモル）を、つづいてＤＭＦ（０.１０ｍＬ、１.３ミリモル）を８－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）キノリン １－オキシド（０.６ｇ、２.６ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（２６ｍＬ）中溶液に添加した。５分後、該反応混合物を室温の状態とした。２４時間後、粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、つづいて０－１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して精製し、メチル ２－クロロ－８－メトキシキノリン－５－カルボキシレート（０.５８ｇ、２.３ミリモル、収率９０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.３５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）
実施例６４． ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－８－メトキシキノリン－５－カルボン酸
表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ２－クロロ－８－メトキシキノリン－５－カルボキシレートを用い、実施例４７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９.１６（ｂｒｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｓ，２Ｈ）、８.０８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、４.０２－３.８３（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，１Ｈ）、３.６２－３.４７（ｍ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，２Ｈ）、２.２６－２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.７３（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２９（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４９ｎＭ
実施例６５
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－５－カルボン酸
Figure 0007228595000154
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ２－クロロキノリン－５－カルボキシレートを用い、実施例４７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.９２－８.８６（ｍ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，２Ｈ）、７.７９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｂｒｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｓ，１Ｈ）、３.９８－３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.４８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.５９（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.３３－１.１９（ｍ，３Ｈ）、１.１６（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝６５ｎＭ
実施例６６
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸
Figure 0007228595000155
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－フルオロニコチネートを用い、実施例４７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.８８（ｓ，２Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝９.２、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９８（ｓ，１Ｈ）、３.９３－３.７４（ｍ，２Ｈ）、２.４４－２.３０（ｍ，３Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.３２－１.２０（ｍ，４Ｈ）、１.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３４２ｎＭ
実施例６７
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸
Figure 0007228595000156
 表記化合物は、３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドの代わりに２,６－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例６６を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.６１（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、３.９５－３.８０（ｍ，２Ｈ）、２.４４－２.２９（ｍ，３Ｈ）、１.９４（ｓ，２Ｈ）、１.５７（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２９－１.１８（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｂｒｓ，２Ｈ）さらなるシグナルは１Ｈ ＮＭＲにおいて水シグナル抑制に起因して見られなかった。ＦＸＲ ＥＣ５０＝４９３ｎＭ
実施例６８
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジフルオロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000157
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに３,５－ジフルオロイソニコチンアルデヒドを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.８１（ｓ，２Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝１.５、１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｓ，１Ｈ）、３.８８－３.４０（ｍ，４Ｈ）、２.５１（ｓ，２Ｈ）、２.４０－２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｄｄ，Ｊ＝４.７、７.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.３０－１.０６（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４４２ｎＭ
実施例６９
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000158
 表記化合物は、実施例６８を製造する間に、１個のフッ素をＭｅＯＨと置き換えることにより付加的な単離体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝１.５、１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９（ｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｄｔ，Ｊ＝４.９、１３.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.６１（ｄｄｄ，Ｊ＝４.２、８.２、１３.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，２Ｈ）、２.３２（ｔｔ，Ｊ＝５.４、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７９（ｄｔ，Ｊ＝５.０、１０.２Ｈｚ，４Ｈ）、１.２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２.５、６.３、７.７Ｈｚ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝７３０ｎＭ
実施例７０
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－４－カルボン酸
Figure 0007228595000159
工程１． メチル ２－アミノ－６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－４－カルボキシレート
Figure 0007228595000160
 メチル ２－アミノ－５－メトキシベンゾエート（１９０ｍｇ、１.０ミリモル）をアセトニトリル（５.２ｍＬ）に溶かした。チオシアン酸アンモニウム（１２０ｍｇ、１.６ミリモル）を加え、つづいて三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（４０９ｍｇ、１.０ミリモル）を３.５時間後に添加し、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。その粗材料をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１７分間の勾配、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム）に付して精製し、メチル ２－アミノ－６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、０.４２ミリモル、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.５１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）
工程２． メチル ２－ブロモ－６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－４－カルボキシレート
Figure 0007228595000161
 臭化銅（ＩＩ）（１５９ｍｇ、０.７１ミリモル）および亜硝酸tert－ブチル（８５μＬ、０.７１ミリモル）をＭｅＣＮ（１.７ｍＬ）に溶かし、１０分間撹拌させた。メチル ２－アミノ－６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、０.４２ミリモル）をＭｅＣＮ（２.５ｍＬ）に溶かし、該銅溶液を添加した。２時間後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ついでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させてメチル ２－ブロモ－６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－４－カルボキシレートを得た。該生成物はさらに精製することなく使用された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.６８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）
実施例７０． ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－４－カルボン酸
表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりに２－ブロモ－６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－４－カルボン酸を用い、実施例４７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.８８（ｓ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.７３－３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.５６－３.４５（ｍ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，２Ｈ）、２.３６（ｔｄ，Ｊ＝４.３、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０（ｂｒｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，４Ｈ）、１.２８－１.１３（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４４００ｎＭ
実施例７１
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000162
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ２－ブロモ－４－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートを用い、実施例２９を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７.９８（ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６－７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８－７.５３（ｍ，１Ｈ）、５.７４（ｓ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.７０－３.８９（ｍ，２Ｈ）、３.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，２Ｈ）、２.３０（ｓ，１Ｈ）、１.６２－１.８３（ｍ，４Ｈ）、１.１１－１.３０（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝９.４ｎＭ
実施例７２
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－エトキシキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000163
 表記化合物は、エチル ７－クロロシンノリン－３－カルボキシレート・ＨＣｌの代わりにメチル ６－ブロモ－４－エトキシキノリン－２－カルボキシレートを用い、実施例５４を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３－d）δ ８.５７－８.８０（ｍ，１Ｈ）、７.７１－７.８８（ｍ，３Ｈ）、７.５６－７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.４２－７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝２.６４Ｈｚ，１Ｈ）、５.６４（ｓ，１Ｈ）、４.５８（ｄ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，２Ｈ）、３.４７－３.７０（ｍ，２Ｈ）、３.３３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝４.１８、９.０２Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，２Ｈ）、２.０９－２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｂｒｔ，Ｊ＝４.９５Ｈｚ，４Ｈ）、１.６７（ｔ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，３Ｈ）、１.２８（ｄｄ，Ｊ＝２.５３、４.９５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｄｄ，Ｊ＝２.６４、８.３６Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１０ｎＭ
実施例７３
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000164
 表記化合物は、２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドを用い、実施例５８を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１３.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６３（ｓ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝９.２４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝２.７５、９.５７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝２.６４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，１Ｈ）、３.４４－３.６４（ｍ，２Ｈ）、３.２９（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，２Ｈ）、２.１９（ｄｄｄ，Ｊ＝３.３０、５.０１、８.４２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６８－１.９３（ｍ，５Ｈ）、１.３１－１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１６ｎＭ
実施例７４
６－（２－（３－（３－クロロピリジン－４－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000165
 表記化合物は、実施例７３を製造する際に副生成の単離体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝４.９５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝９.６３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝２.４８、９.６３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.５１－７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.３６－７.４６（ｍ，１Ｈ）、５.９７（ｓ，１Ｈ）、３.６５－３.７５（ｍ，２Ｈ）、３.４４（ｄｄｄ，Ｊ＝３.７１、８.６０、１２.７２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，２Ｈ）、２.２９－２.３７（ｍ，１Ｈ）、１.７７－１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.１７－１.２７（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３８ｎＭ
実施例７５
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000166
 表記化合物は、２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに４－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用い、実施例５８を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.９４－８.８２（ｍ，１Ｈ）、８.１２－７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.８４－７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.５８－７.１８（ｍ，２Ｈ）、５.７７（ｓ，１Ｈ）、３.６５－３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.３７－３.２３（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，２Ｈ）、２.３２（ｔｔ，Ｊ＝５.５、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７８（ｄｔ，Ｊ＝４.９、１０.３Ｈｚ，４Ｈ）、１.２９－１.１５（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３５ｎＭ
実施例７６
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシニコチン酸
Figure 0007228595000167
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－クロロ－４－メトキシニコチネートを用い、実施例４７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.８３（ｓ，２Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、６.３３（ｓ，１Ｈ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、３.８３－３.７０（ｍ，６Ｈ）、３.４８－３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.４０－２.３１（ｍ，３Ｈ）、１.５７（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２８－１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.１６－１.０９（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２１４９ｎＭ
実施例７７
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000168
 表記化合物は、２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用い、実施例５８を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ９.０２－８.９３（ｍ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３－７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.６０－７.２０（ｍ，２Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、３.７２－３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.３８－３.２９（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，２Ｈ）、２.３３（ｔｔ，Ｊ＝５.６、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、１.７８（ｄｔ，Ｊ＝４.８、１０.１Ｈｚ，４Ｈ）、１.３５－１.１０（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝６８ｎＭ
実施例７８
６－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000169
 表記化合物は、２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに３－クロロピコリンアルデヒドを用い、実施例５８を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.６５（ｄｄ，Ｊ＝１.４、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝１.４、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９－７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.６６－７.２７（ｍ，３Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、３.７１－３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.４４－３.３４（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｔｔ，Ｊ＝５.７、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝４.５、９.５Ｈｚ，４Ｈ）、１.２３（ｄｄｑ，Ｊ＝２.４、５.１、７.３Ｈｚ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１２１ｎＭ
実施例７９
７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジフルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000170
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２,６－ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例５３を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄｄ，Ｊ＝６.６、８.４、１５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、３.７６－３.６７（ｍ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，２Ｈ）、２.３５（ｔｄ，Ｊ＝４.０、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６－１.６３（ｍ，４Ｈ）、１.１８（ddt、Ｊ＝２.７、５.４、２５.３Ｈｚ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝７３３ｎＭ
実施例８０
７－（２－（３－（３－クロロピリジン－４－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000171
 表記化合物は、実施例５５を製造する間の副生成の単離体として、Ｐｄ触媒のブッフバルトカップリング工程の間に１個の塩素を還元して得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝４.９５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝９.６３Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｓ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝４.９５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝１.９３Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５－６.０１（ｍ，１Ｈ）、３.９０－４.０９（ｍ，２Ｈ）、３.６７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５.３６、８.１２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０２（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，１Ｈ）、１.８５（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.１７－１.４１（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１３６０ｎＭ
実施例８１
７－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000172
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに４－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用い、実施例５３を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.０４（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.０２－７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、３.６９－３.６１（ｍ，２Ｈ）、２.３９－２.２６（ｍ，３Ｈ）、１.７０－１.５８（ｍ，４Ｈ）、１.１８（ｄｔ，Ｊ＝５.１、３８.７Ｈｚ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１５４０ｎＭ
実施例８２
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジフルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000173
 表記化合物は、エチル ７－クロロシンノリン－３－カルボキシレート・ＨＣｌの代わりにエチル ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレートを用い、実施例７９を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、６.０１（ｓ，１Ｈ）、３.６７－３.５９（ｍ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，２Ｈ）、２.４０－２.３０（ｍ，１Ｈ）、１.７７－１.６５（ｍ，４Ｈ）、１.２４－１.１２（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３５６ｎＭ
実施例８３
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000174
 表記化合物は、２,６－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに２,６－ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例８２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２－７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.４９－７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、３.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３１－３.５１（ｍ，１Ｈ）,２.５５（ｓ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.６６（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.１７－１.２５（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３８ｎＭ
実施例８４
６－（２－（３－（２,６－ジクロロフェニル）－５－イソプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000175
 表記化合物は、シクロプロピルアセチレンの代わりにイソプロピルアセチレンを用い、実施例８３を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.４６－８.３０（ｍ，１Ｈ）、８.０６－７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｔｄ，Ｊ＝４.１、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４－７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３５－７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２３－７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.７７（ｓ，１Ｈ）、３.６１－３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.４０－３.１９（ｍ，４Ｈ）、２.３３（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.４３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，８Ｈ）、１.２６（ｓ，１Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１２７ｎＭ
実施例８５
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000176
工程１． ３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドオキシム
Figure 0007228595000177
 ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１.８ｇ、１７０ミリモル）を３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒド（２０ｇ、１１４ミリモル）の室温でのピリジン（５０ｍＬ）中溶液に添加した。１０分後、該反応混合物を真空下で濃縮し、過剰なピリジンを除去した。固体を吸引濾過で集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドオキシム（２１.７ｇ、１１４ミリモル、収率１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.３２（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，２Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）
工程２． ３,５－ジクロロ－Ｎ－ヒドロキシイソニコチンイミドイルクロリド
Figure 0007228595000178
 ３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドオキシム（２１.７ｇ、１１４ミリモル）をＤＭＦ（１１４ｍＬ）に懸濁させた。Ｎ－クロロスクシンイミド（１６.７ｇ、１２５ミリモル）を３回に分けて添加し、透明な黄色の溶液を得た。３時間撹拌した後、該反応混合物を氷上に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、水層を合わせ、Ｅｔ２Ｏで逆抽出した。有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＩＳＣＯ １２０ｇ カラム）に付して精製し、３,５－ジクロロ－Ｎ－ヒドロキシイソニコチンイミドイルクロリド（２４.８ｇ、１１０ミリモル、収率９７％）をオフホワイト色の結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.７２（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，２Ｈ）
工程３． ５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール
Figure 0007228595000179
 エチニルシクロプロパン（１２.１ｍＬ、１４３ミリモル）を、つづいてＥｔ３Ｎ（１８.４ｍＬ、１３２ミリモル）を３,５－ジクロロ－Ｎ－ヒドロキシイソニコチンイミドイルクロリド（２４.８ｇ、１１０ミリモル）の室温でのＤＣＭ（４４０ｍＬ）中溶液に添加した。室温で一夜撹拌した後、該反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、次にＥｔＯＡｃ／水に溶かした。有機層をブラインで洗浄し、水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール（２７.３ｇ、１０７ミリモル、収率９７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６３（ｓ，２Ｈ）、６.０９（ｓ，１Ｈ）、２.２４－２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.２３－１.０７（ｍ，４Ｈ）
工程４． ４－ブロモ－５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール
Figure 0007228595000180
 Ｎ－ブロモスクシンイミド（２４.８ｇ、１３９ミリモル）を５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール（２７.３ｇ、１０７ミリモル）の室温でのＤＭＦ（１４３ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で週末の期間撹拌した。該反応混合物を氷上に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、水層をＥｔ２Ｏで逆抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色の固体を得た。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ２２０ｇカラム）に付して精製し、４－ブロモ－５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール（２９.０ｇ、７４.９ミリモル、収率８１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６５（ｓ，２Ｈ）、２.１９（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３６－１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２５－１.１７（ｍ，２Ｈ）
工程５． tert－ブチル ２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－カルボキシレート
Figure 0007228595000181
 ｎ－ブチルリチウム（２２.５ｍＬ、５６.１ミリモル）を４－ブロモ－５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール（１５ｇ、４４.９ミリモル）の－７８℃でのＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液にゆっくりと（約３０分間のスパンで）添加した。１０分後、tert－ブチル ２－オキソ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－カルボキシレート（１０.８ｇ、４４.９ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）の溶液として、冷却した撹拌混合物にゆっくりと添加した。２.５時間後、該反応物を１５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加することでクエンチさせた。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して橙色の固体の残渣を得た。該残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、Ｉｓｃｏ ２２０ｇカラム、生成物が広範な低ピークとして溶出した）に付して精製し、tert－ブチル ２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－カルボキシレート（６.６ｇ、１３.４ミリモル、収率３０％）を黄褐色の泡沫体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６５（ｓ，２Ｈ）、３.３４－３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.２４－３.１７（ｍ，２Ｈ）、２.２５－２.１１（ｍ，４Ｈ）、２.０９（ｓ，１Ｈ）、１.７８－１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.４９－１.４２（ｍ，１１Ｈ）、１.４２－１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.３４－１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２２－１.１１（ｍ，２Ｈ）
工程６． ５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）－４－（７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）イソキサゾール
Figure 0007228595000182
 トリフルオロ酢酸（５.８ｍＬ、７６ミリモル）をtert－ブチル ２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－カルボキシレート（３.８ｇ、７.６ミリモル）含有のフラスコに加えた。３時間後、該反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液で塩基性にした。有機層をブラインで洗浄し、水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）－４－（７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）イソキサゾールを黄褐色の泡沫体として得、それをさらに精製することなく使用した。
工程７． エチル ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレート
Figure 0007228595000183
 ５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）－４－（７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）イソキサゾール（２.０ｇ、５.３ミリモル）、エチル ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレート（１.９ｇ、６.４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３.５ｇ、１０.６ミリモル）のジオキサン（３５ｍＬ）中のスラリーを、該撹拌混合物にＮ２を１０分間吹き込むことで、脱気処理に付した。クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,６’－ジイソプロポキシ－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２）（０.２０ｇ、０.２７ミリモル）を添加し、該反応容器を密封し、７０℃で加熱した。一夜加熱した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ８０ｇカラム）に付して精製し、エチル ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレート（１.２ｇ、１.８ミリモル、収率３４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６４（ｓ，２Ｈ）、８.３６（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝９.５、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、４.５６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.６３－３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.８、８.５、３.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，２Ｈ）、２.２０（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９－１.７２（ｍ，４Ｈ）、１.４９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３６－１.２９（ｍ，２Ｈ）、１.２４－１.１４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －６２.６５（ｓ，３Ｆ）
実施例８５． ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
エチル ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレート（１.２ｇ、１.８ミリモル）をＴＨＦ（１２ｍＬ）、水（４.８ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１.２ｍＬ）に溶かし、次に水酸化リチウム（０.４３ｇ、１８.０ミリモル）を該混合物に添加した。該反応物を密封し、５０℃に加熱した。３０分間加熱した後、粗反応混合物をＣ－１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ａ中１０－１００％Ｂ、Ａ＝１０：９０：０.１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ、１８分間の線形勾配、Ｉｓｃｏ １００ｇ Ｃ－１８ゴールドカラム）に付して精製するために、セライト上にローディングした。所望のフラクションを合わせ、濃縮して６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸、実施例８５（１.０ｇ、１.６ミリモル、収率８９％）を赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６６（ｓ，２Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝９.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７－７.２４（ｍ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、３.６５－３.５８（ｍ，２Ｈ）、３.４１－３.３２（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，２Ｈ）、２.２５－２.１６（ｍ，１Ｈ）、１.８９－１.７６（ｍ，４Ｈ）、１.３７－１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.２５－１.１７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －６２.８５（ｓ，３F）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝５３ｎＭ；マウス・インビボ（３ｍｇ／ｋｇ、６時間後）：Ｃｙｐ７ａ１＝－９４％、Ｆｇｆ１５＝＋１９ｘ
実施例８６
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000184
 表記化合物は、２,６－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに２,６－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例８２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，１Ｈ）、３.７０－３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.３６－３.２３（ｍ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，１Ｈ）、２.３８－２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.７６－１.６０（ｍ，４Ｈ）、１.２８－１.１８（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｂｒｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝６８ｎＭ
実施例８７
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メチルキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000185
 表記化合物は、実施例８５を製造するために記載されるように、エチル ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレートの代わりにエチル ６－ブロモ－４－メチルキノリン－２－カルボキシレートを用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６３（ｓ，２Ｈ）、７.９０－８.１４（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.７９－５.９１（ｍ，１Ｈ）、３.４５－３.６１（ｍ，２Ｈ）、３.２７（ｄｄｄ，Ｊ＝３.７４、８.５８、１２.５４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）、２.４４（ｓ，２Ｈ）、２.１９（ｓ，１Ｈ）、１.７８－２.０３（ｍ，４Ｈ）、１.２７－１.３９（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝７６ｎＭ
実施例８８
６－（２－（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000186
 表記化合物は、２,６－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに２－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例８２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｔｄ，Ｊ＝６.１、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、３.６３－３.５２（ｍ，２Ｈ）、３.３４－３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，２Ｈ）、２.３２（ｔｄ，Ｊ＝４.３、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６－１.６３（ｍ，４Ｈ）、１.２６－１.０９（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１５０ｎＭ
実施例８９
６－（２－（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000187
 表記化合物は、２,６－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに２－クロロ－６－メチルベンズアルデヒドを用い、実施例８２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝２.６、９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０－７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝２.９、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、３.６３－３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.３１－３.２２（ｍ，２Ｈ）、２.４２－２.３１（ｍ，３Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.７４－１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.２５－１.１０（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２０２ｎＭ
実施例９０
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000188
 表記化合物は、２,６－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに４－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用い、実施例８２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.０５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２－７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、３.５８－３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.２８－３.２１（ｍ，２Ｈ）、２.４０－２.３０（ｍ，３Ｈ）、１.７３－１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.２８－１.１１（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１９５ｎＭ
実施例９１
６－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000189
 表記化合物は、２,６－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに３－クロロピコリンアルデヒドを用い、実施例８２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.６９（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.２、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、３.７０－３.５２（ｍ，１Ｈ）、３.３１（ｂｒｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.４２－２.２７（ｍ，３Ｈ）、１.７５－１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.２７－１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２１９ｎＭ
実施例９２
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000190
 表記化合物は、２,６－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用い、実施例８２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.９３（ｄｄ，Ｊ＝１.５、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、８.２０－８.１３（ｍ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝４.７、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３－７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，１Ｈ）、３.５６－３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.２６－３.１７（ｍ，２Ｈ）、２.４０－２.２９（ｍ，３Ｈ）、１.６５（ｄｄｄ，Ｊ＝６.０、１１.１、１８.２Ｈｚ，４Ｈ）、１.２７－１.０８（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２５３ｎＭ
実施例９３
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジフルオロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000191
 表記化合物は、２,６－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに３,５－ジフルオロイソニコチンアルデヒドを用い、実施例８２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.８０（ｓ，２Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝２.６、９.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｓ，１Ｈ）、３.６６－３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.４３－３.２７（ｍ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，２Ｈ）、２.４１－２.３０（ｍ，１Ｈ）、１.７２（ｑ，Ｊ＝４.９、５.４Ｈｚ，４Ｈ）、１.２７－１.１０（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝５１１ｎＭ
実施例９４
６－（２－（３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000192
 表記化合物は、実施例８５を製造するために記載されるように、シクロプロピルアセチレンの代わりに１－エチニル－１－メチルシクロプロパンを用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.８７（ｓ，２Ｈ）、８.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０８（ｂｒｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.０７（ｓ，１Ｈ）、３.６７－３.５４（ｍ，１Ｈ）、３.３９－３.２５（ｍ，１Ｈ）、３.０２－２.８８（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，２Ｈ）、１.７８－１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）、１.３２－１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.０８（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.９９（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝５０７ｎＭ
実施例９５
６－（２－（３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）－５－イソプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000193
 表記化合物は、実施例８５を製造するために記載されるように、シクロプロピルアセチレンの代わりにイソプロピルアセチレンを用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.９０－８.５２（ｍ，２Ｈ）、８.４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８－７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.７０－７.４５（ｍ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，１Ｈ）、３.５６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.４２－３.２５（ｍ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，２Ｈ）、１.７８（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）、ＣＤＣｌ３ピーク下で、酸のＯＨは観察されず、１個のキノリンのＣ－Ｈのピーク；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３７ｎＭ
実施例９６
６－（２－（３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000194
 表記化合物は、実施例８６を製造する間の副生成の単離体として、Ｐｄ触媒のブッフバルトカップリング工程の間に１個の塩素を還元することで得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８.３、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２－７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９６（ｓ，１Ｈ）、３.６１（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.４４－３.２４（ｍ，１Ｈ）、２.４３（ｓ，１Ｈ）、２.３７－２.２４（ｍ，１Ｈ）、１.８３－１.６３（ｍ，３Ｈ）、１.３５－１.０５（ｍ，５Ｈ）、１Ｈ ＮＭＲ実験での水シグナル抑制に起因してさらなるシグナルが見られなかった。ＦＸＲ ＥＣ５０＝８６９ｎＭ
実施例９７
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000195
 表記化合物は、実施例９３を製造する間のさらなる単離体として、加水分解工程の間に１個のフッ素をＭｅＯＨと置き換えることで得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.４０（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｔ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８６－７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、５.９８（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.７２－３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.４５－３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，２Ｈ）、２.３７－２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.８８－１.７２（ｍ，４Ｈ）、１.２１（ｑ，Ｊ＝３.５、６.１Ｈｚ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１９４０ｎＭ
実施例９８
６－（２－（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000196
 表記化合物は、２,６－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりにシクロヘキサンカルバルデヒドを用い、実施例８２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、６.４１（ｓ，１Ｈ）、３.７６－３.６５（ｍ，２Ｈ）、２.７８－２.６７（ｍ，３Ｈ）、２.２１（ｄｑ，Ｊ＝５.３、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７－１.２２（ｍ，８Ｈ）、１.４７－１.１９（ｍ，６Ｈ）、１.１２－０.９４（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１７２０ｎＭ
実施例９９
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000197
 表記化合物は、２,６－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例８２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８－７.８１（ｍ，３Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.６７－５.８６（ｍ，１Ｈ）、３.６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.３６（ｂｒｄ，Ｊ＝３.５８Ｈｚ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，１Ｈ）、１.６６－１.９４（ｍ，４Ｈ）、１.１１－１.４０（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝９２ｎＭ
一般的方法Ｄ
実施例１００
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－６－カルボン酸
Figure 0007228595000198
工程１． ４－（７－（６－ブロモキノキサリン－２－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）－５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール
Figure 0007228595000199
 ５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）－４－（７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）イソキサゾール（２５ｍｇ、０.０７ミリモル、一般的方法Ａにおいて記載される合成物）、６－ブロモ－２－クロロキノキサリン（１９.５ｍｇ、０.０８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４３.４ｍｇ、０.１３ミリモル）のジオキサン（０.３ｍＬ）中のスラリーを、窒素を該混合物に５分間吹き込むことで、脱気処理に付した。クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,６’－ジイソプロポキシ－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２）（２.５９ｍｇ、３.３３マイクロモル）を添加し、該反応混合物を密封し、９０℃ で６時間加熱した。該粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム）に付して直接精製し、４－（７－（６－ブロモキノキサリン－２－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）－５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール（２６ｍｇ、０.０４ミリモル、収率６４％）をガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６－７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４０－７.３４（ｍ，１Ｈ）、５.８０（ｓ，１Ｈ）、３.９４（ｄｔ，Ｊ＝１３.５、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６－３.５０（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，２Ｈ）、２.２１（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，４Ｈ）、１.３６－１.３０（ｍ，２Ｈ）、１.２２－１.１５（ｍ，２Ｈ）
工程２． ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－６－カルボニトリル
Figure 0007228595000200
 ４－（７－（６－ブロモキノキサリン－２－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）－５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール（２０ｍｇ、０.０３ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４.０ｍｇ、６.９マイクロモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６.３ｍｇ、６.９マイクロモル）、およびシアン化亜鉛（４.０ｍｇ、０.０３ミリモル）を含有するマイクロ波バイアルを窒素で３回パージし、無水ＤＭＦ（０.５ｍＬ）を添加した。該反応混合物をマイクロ波照射下で１１０℃で１.５時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。該粗生成物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム）に付して精製し、２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－６－カルボニトリル（１１.５ｍｇ、０.０２ミリモル、収率６０％）をガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４－７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.６７－７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.４８－７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４０－７.３４（ｍ，１Ｈ）、５.７９（ｓ，１Ｈ）、４.０２（ｄｔ，Ｊ＝１３.５、５.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６８－３.５９（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，２Ｈ）、２.２０（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７７（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，４Ｈ）、１.３７－１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.２４－１.１５（ｍ，２Ｈ）
実施例１００． ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－６－カルボン酸
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－６－カルボニトリル（１１.５ｍｇ、０.０２ミリモル）のＥｔＯＨ（７２.５μＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２１.８μＬ、０.１１ミリモル）を添加した。該反応混合物を密封し、９０℃で２時間加熱した。該粗反応混合物をＣ－１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ａ中１０－１００％Ｂ、Ａ＝１０：９０：０.１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ、１８分間の線形勾配、Ｉｓｃｏ ２４ｇＣ－１８ゴールドカラム）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－６－カルボン酸（９.６ｍｇ、０.０１７ミリモル、収率７９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝１.８７、８.６９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝８.５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７－７.５２（ｍ，３Ｈ）、５.８０（ｓ，１Ｈ）、４.０３（ｔｄ，Ｊ＝４.９８、１３.５９Ｈｚ，２Ｈ）、３.５２－３.７３（ｍ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，２Ｈ）、２.１８－２.３２（ｍ，１Ｈ）、１.７２（ｂｒｔ，Ｊ＝５.５０Ｈｚ，４Ｈ）、１.０７－１.４０（ｍ，６Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３３ｎＭ
実施例１０１
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－６－カルボン酸
Figure 0007228595000201
 表記化合物は、実施例１００を製造するために記載されるように、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.８１－８.９１（ｍ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄｄ，Ｊ＝１.９８、８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５－７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.７１－７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６－７.５７（ｍ，１Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、３.９６－４.３５（ｍ，２Ｈ）、３.６０－３.８９（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，１Ｈ）、１.６３－１.９０（ｍ，４Ｈ）、１.１０－１.４４（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１７ｎＭ
実施例１０２
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）チアゾロ［５,４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
Figure 0007228595000202
 表記化合物は、実施例６２を製造するために記載されるように、３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２－７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｂｒｄ，Ｊ＝６.６０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５７－５.８２（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.５５Ｈｚ，２Ｈ）、３.４６－３.６５（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，２Ｈ）、２.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６８Ｈｚ，１Ｈ）、１.２４－１.３８（ｍ，４Ｈ）、１.１８（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１８ｎＭ
実施例１０３
２－（２－（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000203
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－クロロ－６－メチルベンズアルデヒドを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８－７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４０－７.３３（ｍ，１Ｈ）、５.８０（ｓ，１Ｈ）、３.７８－３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.５３－３.４５（ｍ，２Ｈ）、２.４３－２.２９（ｍ，３Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）、１.６６（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２４－１.１０（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１９ｎＭ
実施例１０４.
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－イソプロポキシキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000204
 表記化合物は、エチル ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレートの代わりにメチル ６－ブロモ－４－イソプロポキシキノリン－２－カルボキシレートを用い、実施例９９を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.０８－８.３６（ｍ，１Ｈ）、７.８３－８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.６４－７.８２（ｍ，３Ｈ）、７.５１（ｂｒｄ，Ｊ＝６.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.６３－５.８４（ｍ，１Ｈ）、５.２０－５.４６（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｂｒｓ，４Ｈ）、２.４２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２９（ｂｒｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.６０（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.２０（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝５９ｎＭ
実施例１０５
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000205
 表記化合物は、エチル ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレートの代わりにメチル ６－ブロモ－４－メトキシキノリン－２－カルボキシレートを用い、実施例９９を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.１０（ｄ，Ｊ＝９.４６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６－７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.７２－７.８５（ｍ，３Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.４７－７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝２.６４Ｈｚ，１Ｈ）、５.６１－５.８６（ｍ，１Ｈ）、４.３１（ｓ，３Ｈ）、３.５１－３.６８（ｍ，２Ｈ）、３.２１－３.３１（ｍ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，２Ｈ）、２.２３－２.３６（ｍ，１Ｈ）、１.７２－１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.１１－１.２２（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝６２ｎＭ
実施例１０６
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－イソプロポキシキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000206
 表記化合物は、２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用い、実施例１０４を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝９.６３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５４－７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝１.３８、７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，３Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、５.１６－５.２７（ｍ，１Ｈ）、３.５３－３.６６（ｍ，２Ｈ）、３.３９（ｔｄ，Ｊ＝３.７８、１２.５２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，２Ｈ）、２.１９（ｂｒｔ，Ｊ＝４.９５Ｈｚ，１Ｈ）、１.７９－１.９３（ｍ，４Ｈ）、１.６２（ｄ，Ｊ＝６.０５Ｈｚ，６Ｈ）、１.３０（ｄｄ，Ｊ＝２.３４、４.８１Ｈｚ，２Ｈ）、１.１７（ｄｄ，Ｊ＝２.６１、８.３９Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２１ｎＭ
実施例１０７
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－エトキシキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000207
 表記化合物は、２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドを用い、実施例７２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝９.４６Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、７.７９－７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝２.４２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、４.５９（ｄ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，２Ｈ）、３.５７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.３５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，２Ｈ）、２.１４－２.２７（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.６７（ｔ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，３Ｈ）、１.０６－１.５０（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３１ｎＭ
実施例１０８
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000208
 表記化合物は、メチル ６－ブロモ－４－エトキシキノリン－２－カルボキシレートの代わりにメチル ６－ブロモ－４－メトキシキノリン－２－カルボキシレートを用い、実施例１０７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.６８（ｓ，２Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.４６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝２.５３、９.５７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.６４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝２.４２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、４.３０（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.２２－３.３２（ｍ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，２Ｈ）、２.１３－２.３６（ｍ，１Ｈ）、１.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝４.１８Ｈｚ，４Ｈ）、１.１７－１.３４（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３２ｎＭ；マウス・インビボ（３ｍｇ／ｋｇ、６時間後）：Ｃｙｐ７ａ１＝－９７％、Ｆｇｆ１５＝＋１４ｘ
実施例１０９
６－（２－（３－（３－クロロピリジン－４－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000209
 表記化合物は、実施例１０８を製造する間の副生成の単離体として、Ｐｄ触媒のブッフバルトカップリング工程の間に１個の塩素を還元することで得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６５（ｓ，２Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝９.２４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝２.６４Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、３.４４－３.５９（ｍ，２Ｈ）、３.１２－３.３７（ｍ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，２Ｈ）、１.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４２Ｈｚ，７Ｈ）、１.１３－１.４４（ｍ，８Ｈ）、０.９１（ｓ，３Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１４０ｎＭ
実施例１１０
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－イソプロポキシキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000210
 表記化合物は、２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２,６－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例１０４を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.４３－７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２４－７.１６（ｍ，２Ｈ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、５.０２－４.８８（ｍ，１Ｈ）、３.４６（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.３６－３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，２Ｈ）、２.２１－２.１２（ｍ，１Ｈ）、１.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，４Ｈ）、１.５０（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.２８（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３７ｎＭ
実施例１１１
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－イソプロポキシキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000211
 表記化合物は、２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２,６－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例１０４を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.７３（ｓ，２Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝９.６３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｂｒｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ，１Ｈ）、５.８７－６.０３（ｍ，１Ｈ）、５.２８－５.４６（ｍ，１Ｈ）、３.５６－３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.４０（ｔｄ，Ｊ＝４.４７、８.６７Ｈｚ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，２Ｈ）、２.２５－２.３６（ｍ，１Ｈ）、１.７１－１.９４（ｍ，４Ｈ）、１.６１（ｄ，Ｊ＝６.０５Ｈｚ，６Ｈ）、１.０３－１.３４（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４７ｎＭ
実施例１１２
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000212
 表記化合物は、３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドの代わりに２,６－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例１０８を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、７.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，１Ｈ）、３.６１－３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.３９－３.１９（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，２Ｈ）、２.１８（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，４Ｈ）、１.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝５４ｎＭ
実施例１１３
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－エトキシキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000213
 表記化合物は、２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用い、実施例７２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２－８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.４７－７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.３５－７.４４（ｍ，３Ｈ）、５.７０－５.９９（ｍ，１Ｈ）、４.６０（ｑ，Ｊ＝６.９７Ｈｚ，２Ｈ）、３.５３－３.７７（ｍ，３Ｈ）、３.３７－３.４３（ｍ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，２Ｈ）、２.１３－２.２３（ｍ，１Ｈ）、１.７８－１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.６６－１.７８（ｍ，３Ｈ）、１.２５－１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.１１－１.２３（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１１６ｎＭ
実施例１１４
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000214
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ２－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.７８－７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.６３－７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.５３－７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.１６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、３.６５－３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.４６－３.５７（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，２Ｈ）、２.２３－２.３６（ｍ，１Ｈ）、１.５９－１.７１（ｍ，４Ｈ）、１.１１－１.２９（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１２７ｎＭ
実施例１１５
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メチルニコチン酸
Figure 0007228595000215
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－フルオロ－４－メチルニコチネートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５５（ｓ，１Ｈ）、７.６３－７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、６.６５（ｓ，１Ｈ）、５.７１－６.０２（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.４３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６－３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.０８－１.３４（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１３２ｎＭ
実施例１１６
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
Figure 0007228595000216
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ニコチネートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.６３（ｓ，１Ｈ）、７.６４－７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝７.０２、８.８５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、５.７７－６.１４（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.４３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，２Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ，２Ｈ）、１.１１－１.１７（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１３５ｎＭ
実施例１１７
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３,２－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000217
 表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３,２－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.６４－７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４－７.３４（ｍ，１Ｈ）、６.９７－７.０９（ｍ，１Ｈ）、５.７４－５.９９（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.８９（ｓ，１Ｈ）、２.７３（ｓ，１Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.６４（ｂｒｄ，Ｊ＝１６.４８Ｈｚ，４Ｈ）、１.０５－１.３６（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１３９ｎＭ
実施例１１８
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピリミジン－５－カルボン酸
Figure 0007228595000218
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ２－クロロピリミジン－５－カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.７３（ｓ，２Ｈ）、７.６４－７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、５.８０－５.９２（ｍ，１Ｈ）、３.９４－４.２７（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｍ，３Ｈ）、１.５４（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.０８－１.３０（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１７１ｎＭ
実施例１１９
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸
Figure 0007228595000219
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにエチル ２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.８０（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，２Ｈ）、７.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９－５.９２（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.３４（ｍ，３Ｈ）、１.５５（ｍ，４Ｈ）、１.０９－１.３０（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３１６ｎＭ
実施例１２０
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸
Figure 0007228595000220
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.６３－７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、５.８４－５.９０（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.８２Ｈｚ，２Ｈ）、２.３２（ｍ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.５０（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.０７－１.２６（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１３９０ｎＭ
実施例１２１
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－５－メチルニコチン酸
Figure 0007228595000221
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－フルオロ－５－メチルニコチネートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５２－７.７６（ｍ，３Ｈ）、５.７４－５.９４（ｍ，１Ｈ）、３.０８－３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｍ，３Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.５２－１.８５（ｍ，４Ｈ）、１.１８－１.３５（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２５９０ｎＭ
実施例１２２
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－６－カルボン酸
Figure 0007228595000222
 表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ２－クロロキノリン－６－カルボキシレートを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.５２－８.６１（ｍ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝９.６３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄｄ，Ｊ＝１.５１、８.６７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５－７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.５０－７.５５（ｍ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、４.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝１４.０３Ｈｚ，２Ｈ）、３.６５－３.９０（ｍ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，１Ｈ）、２.０６（ｓ，１Ｈ）、１.９０（ｂｒｔ，Ｊ＝４.２６Ｈｚ，４Ｈ）、１.１４－１.３３（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４０ｎＭ
実施例１２３
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピロロ［２,１－ｆ］［１,２,４］トリアジン－５－カルボン酸
Figure 0007228595000223
工程１． エチル ２－クロロピロロ［２,１－ｆ］［１,２,４］トリアジン－５－カルボキシレート
Figure 0007228595000224
 エチル ２,４－ジクロロピロロ［２,１－ｆ］［１,２,４］トリアジン－５－カルボキシレート（１.３ｇ、３.４ミリモル）、および酢酸ナトリウム（３.８ｇ、４５.９ミリモル）のＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および２－プロパノール（１６ｍＬ）の混合液中の混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）にて室温で撹拌した。２.５時間後、得られた混合物をセライトパッドを通して濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。その粗残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ８０ｇカラム）に付して精製し、エチル ２－クロロピロロ［２,１－ｆ］［１,２,４］トリアジン－５－カルボキシレート（４７０ｍｇ、２.１ミリモル、収率６１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.４６（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１２３． ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピロロ［２,１－ｆ］［１,２,４］トリアジン－５－カルボン酸
表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにエチル ２－クロロピロロ［２,１－ｆ］［１,２,４］トリアジン－５－カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５７－７.６９（ｍ，４Ｈ）、７.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、３.７５－３.９６（ｍ，２Ｈ）、２.３４（ｍ，３Ｈ）、１.５６（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.１７－１.２７（ｍ，２Ｈ）、１.０９－１.１７（ｍ，２Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４０ｎＭ
実施例１２４
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－２－メチルニコチン酸
Figure 0007228595000225
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－クロロ－２－メチルニコチネートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝９.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４－７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.５４－７.６３（ｍ，１Ｈ）、６.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９２Ｈｚ，１Ｈ）、５.７６－５.９７（ｍ，１Ｈ）、３.７８－３.９６（ｍ，２Ｈ）、３.３４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.５５（ｍ，３Ｈ）、２.３３（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.５２（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.１０－１.２５（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝７８ｎＭ
実施例１２５
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸
Figure 0007228595000226
 表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ６－ブロモ－１－メチル－３ａ,７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキシレートを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.１９－８.３１（ｍ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝１.３８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３－７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９７（ｓ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，３Ｈ）、３.５２－３.８５（ｍ，５Ｈ）、２.６１（ｓ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，１Ｈ）、１.９７－２.２２（ｍ，５Ｈ）、１.０９－１.５１（ｍ，５Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝９６ｎＭ
実施例１２６
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸
Figure 0007228595000227
工程１． エチル ２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート
Figure 0007228595000228
 亜硝酸ナトリウム（２８.３ｍｇ、０.４１ミリモル）／水（０.５ｍＬ）をエチル ２－（５－ブロモピリジン－２－イル）アセテート（１００ｍｇ、０.４１ミリモル）の０℃でのＡｃＯＨ（０.５ｍＬ）中混合物に加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（０.５ｍＬ）を添加した。撹拌を１時間維持し、該反応混合物を１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液を用いてｐＨ８－９の塩基性にした。該水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。粗生成物を次の工程にて直接用いた。
工程２． エチル ６－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５－ａ］ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007228595000229
 エチル ２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート（４.５ｇ、１６.５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁させた。ＴＦＡ（６.２ｍＬ）を加え、つづいて亜鉛末（２.２ｇ、３３.０ミリモル）を少しずつ添加した。トリフルオロ酢酸無水物（４.７ｍＬ、３３.０ミリモル）を添加し、該反応混合物を１時間撹拌した。該混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮させた。ピリジン（２５ｍＬ）を該残渣に加え、つづいてトリフルオロ酢酸無水物（４.７ｍＬ、３３.０ミリモル）をゆっくりと添加した。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ８０ｇカラム）に付して精製し、エチル ６－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５－ａ］ピリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１４.８ミリモル、収率９０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄｄ，Ｊ＝９.７、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝９.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１２６． ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸
表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにエチル ６－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５－ａ］ピリジン－１－カルボキシレートを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.１１－８.１８（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５０－７.５９（ｍ，３Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝１.７９、１０.０４Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、３.０６（ｄｄｄ，Ｊ＝３.３０、８.６０、１２.０４Ｈｚ，２Ｈ）、２.４３（ｓ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，１Ｈ）、２.０６（ｓ，１Ｈ）、１.５９－１.９１（ｍ，４Ｈ）、１.０５－１.３７（ｍ，５Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１０２ｎＭ
実施例１２７
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－３－メチルイミダゾ［１,５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸
Figure 0007228595000230
工程１． メチル ６－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１,５－ａ］ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007228595000231
 炭酸カリウム（０.１４ｇ、０.９８ミリモル）を６－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１,５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸（０.１ｇ、０.３９ミリモル）のＤＭＦ（０.７８ｍＬ）中溶液に添加した。５分後、ヨードメタン（０.０４ｍＬ、０.５９ミリモル）を該粘性のスラリーに添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物をＥｔ２Ｏおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、水層を合わせ、Ｅｔ２Ｏで逆抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して白色の結晶を適切な純度で得、次の工程に持ち越した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.０８（ｄｄ，Ｊ＝９.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.００－７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝９.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）
実施例１２７． ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－３－メチルイミダゾ［１,５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸
表記化合物は、エチル ６－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５－ａ］ピリジン－１－カルボキシレートの代わりにメチル ６－ブロモ－３－メチルイミダゾ［１,５－ａ］ピリジン－１－カルボキシレートを用い、実施例１２６を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７.９６－８.１４（ｍ，１Ｈ）、７.４１－７.７０（ｍ，５Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、３.３５－３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.１３（ｄｄｄ，Ｊ＝３.５８、８.７３、１２.１７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６（ｓ，３Ｈ）、２.４４（ｓ，２Ｈ）、２.２５－２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.０６（ｓ，２Ｈ）、１.６６－１.９０（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２６７ｎＭ
実施例１２８
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸
Figure 0007228595000232
 表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.１０－８.２３（ｍ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４－７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，３Ｈ）、３.４８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５.０９、１１.９７Ｈｚ，２Ｈ）、３.３３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.０４－３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，２Ｈ）、２.１８－２.３５（ｍ，１Ｈ）、１.６１－１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.０４－１.３６（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２８７ｎＭ
実施例１２９
７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000233
 表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ７－クロロイソキノリン－３－カルボキシレートを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９.１９－８.８４（ｍ，１Ｈ）、８.６６－８.３４（ｍ，１Ｈ）、８.０５－７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.６６－７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.４９－７.２９（ｍ，３Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、３.５２（ｂｒｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，３Ｈ）、３.３９－３.２１（ｍ，２Ｈ）、２.９９（ｓ，１Ｈ）、２.４７－２.３２（ｍ，２Ｈ）、２.２６－２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.７８（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.３８－１.２３（ｍ，２Ｈ）、１.２２－１.０９（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３４１ｎＭ
実施例１３０
２－（（７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－２－イル）オキシ）酢酸
Figure 0007228595000234
工程１． tert－ブチル ２－（（７－ブロモキノキサリン－２－イル）オキシ）アセテート
Figure 0007228595000235
 炭酸カリウム（０.１０ｇ、０.７５ミリモル）を７－ブロモキノキサリン－２－オール（１１ｇ、０.５ミリモル）の室温でのアセトン（５ｍＬ）中溶液に添加した。５分後、tert－ブチル ２－ブロモアセテート（０.１５ｇ、０.７５ミリモル）を加え、該反応混合物を２５℃で一夜撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。粗生成物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して精製し、tert－ブチル ２－（（７－ブロモキノキサリン－２－イル）オキシ）アセテート（２６ｍｇ、０.０７ミリモル、収率１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.４８－８.６７（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝２.２０、８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９４（ｓ，２Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）
実施例１３０． ２－（（７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－２－イル）オキシ）酢酸
表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにtert－ブチル ２－（（７－ブロモキノキサリン－２－イル）オキシ）アセテートを用い、tert－ブチルエステルをＬｉＯＨではなくＴＦＡで加水分解して実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝９.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８－７.６１（ｍ，４Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝２.６４Ｈｚ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、５.０８（ｓ，２Ｈ）、３.５０－３.６５（ｍ，２Ｈ）、３.３９（ｄｔ，Ｊ＝４.２９、８.５３Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，１Ｈ）、１.７６－１.９６（ｍ，４Ｈ）、１.１６－１.３０（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３７３ｎＭ
実施例１３１
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸
Figure 0007228595000236
工程１． メチル ６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート
Figure 0007228595000237
 水素化ナトリウム（４８.０ｍｇ、１.２ミリモル）をメチル ６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート（０.２５ｇ、１.０ミリモル）の室温でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に添加した。１５分間撹拌した後、ＳＥＭ－Ｃｌ（０.２１ｍＬ、１.２ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で一夜撹拌した。水（５０ｍＬ）を該反応混合物に加え、粘性の沈殿物を得た。溶媒をデカントし、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ２４ｇカラム）に付して精製し、メチル ６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレート（０.３６ｇ、０.８３ミリモル）をガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.０６（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝１.６５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝１.６５、８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８（ｓ，２Ｈ）、４.８０（ｓ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、１.２９（ｂｒｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，３Ｈ）、－０.２３－０.２２（ｍ，１１Ｈ）
実施例１３１． ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸
表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレートを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.１０－８.２３（ｍ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４－７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，３Ｈ）、３.４８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５.０９、１１.９７Ｈｚ，２Ｈ）、３.３３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.０４－３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，２Ｈ）、２.１８－２.３５（ｍ，１Ｈ）、１.６１－１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.０４－１.３６（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４４５ｎＭ
実施例１３２
７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－８－メチルキノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000238
 表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ７－ブロモ－８－メチルキノリン－３－カルボキシレートを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ９.１１－９.４５（ｍ，２Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝９.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝９.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２－７.６５（ｍ，３Ｈ）、５.８３－６.００（ｍ，１Ｈ）、３.３５－３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.１０－３.３０（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，１Ｈ）、１.６６－１.９４（ｍ，４Ｈ）、１.１８－１.４３（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝９５８ｎＭ
実施例１３３
３－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000239
 表記化合物は、メチル ６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレートの代わりにメチル ３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキシレートを用い、実施例７を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.１９－８.３１（ｍ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝１.３８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３－７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９７（ｓ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，３Ｈ）、３.５２－３.８５（ｍ，５Ｈ）、２.６１（ｓ，２Ｈ）、２.３６（ｓ，１Ｈ）、１.９７－２.２２（ｍ，５Ｈ）、１.０９－１.５１（ｍ，５Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１１７５ｎＭ
実施例１３４
３－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000240
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１３３を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.０７－８.１７（ｍ，１Ｈ）、７.８６－７.９６（ｍ，１Ｈ）、７.７２－７.８５（ｍ，３Ｈ）、７.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝６.８８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７４（ｓ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.４３－３.７１（ｍ，４Ｈ）、３.１２－３.２８（ｍ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，１Ｈ）、１.５８－１.９７（ｍ，５Ｈ）、１.０６－１.３３（ｍ，５Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３３１４ｎＭ
実施例１３５
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピロロ［２,１－ｆ］［１,２,４］トリアジン－５－カルボン酸
Figure 0007228595000241
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１２３を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ９.００－９.３３（ｍ，２Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝９.４６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７－７.８３（ｍ，３Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝１.６５、７.１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｓ，１Ｈ）、３.７６－４.０７（ｍ，２Ｈ）、３.５８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝６.０５、１３.７５Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，１Ｈ）、２.０５（ｓ，１Ｈ）、１.７６（ｔ，Ｊ＝５.６１Ｈｚ，４Ｈ）、１.１０－１.３８（ｍ，５Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝８７ｎＭ
実施例１３６
２－（２－（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000242
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８－７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、３.５４－３.４５（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，２Ｈ）、２.３３（ｄｔ，Ｊ＝３.４、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５（ｑ，Ｊ＝４.８、５.３Ｈｚ，４Ｈ）、１.２５－１.０８（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３７ｎＭ
実施例１３７
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジフルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000243
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２,６－ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７５－７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、６.０２（ｓ，１Ｈ）、３.７９－３.６７（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，２Ｈ）、２.３８－２.２７（ｍ，１Ｈ）、１.７１－１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｄｔｄ，Ｊ＝３.６、６.５、２９.１Ｈｚ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１５５ｎＭ
実施例１３８
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000244
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.９２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝４.８、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝１.５、１１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，１Ｈ）、３.６９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.５４－３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.３８－２.２６（ｍ，３Ｈ）、１.６４－１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.２８－１.０６（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３１９ｎＭ
実施例１３９
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000245
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドを用い、４－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.０１（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１－７.５１（ｍ，１Ｈ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、３.７６－３.６５（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，２Ｈ）、２.３２－２.２６（ｍ，１Ｈ）、１.６３（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２５－１.０８（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４８２ｎＭ
実施例１４０
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－６－カルボン酸
Figure 0007228595000246
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用い、実施例１２２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.３４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８－８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ｂｒｔ，Ｊ＝７.７０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９－７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝９.３４Ｈｚ，１Ｈ）、５.７９－６.０１（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.７９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.４３－３.６４（ｍ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，２Ｈ）、２.２１－２.３７（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.１２－１.２７（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１３３ｎＭ
実施例１４１
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸
Figure 0007228595000247
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例８を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.２７（ｄ，Ｊ＝８.５８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.８９－７.９６（ｍ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５－７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.５１－７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝２.２０、８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５５－６.２６（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.５９－３.８２（ｍ，４Ｈ）、２.５９（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，１Ｈ）、２.０１－２.２１（ｍ，５Ｈ）、１.０１－１.４５（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１４２ｎＭ
実施例１４２
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000248
工程１． メチル ６－ブロモ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）キノリン－２－カルボキシレート
Figure 0007228595000249
 メチル ６－ブロモ－４－ヒドロキシキノリン－２－カルボキシレート（０.２５ｇ、０.８７ミリモル）、２－ブロモエタン－１－オール（０.１９ｍＬ、２.７ミリモル）および炭酸カリウム（０.３７ｇ、２.７ミリモル）／アセトニトリル（１５ｍＬ）を８０℃で加熱した。１６時間後、２－ブロモエタン－１－オール（０.１９ｍＬ、２.７ミリモル）をさらに添加した。１６時間後、該反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、メチル ６－ブロモ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）キノリン－２－カルボキシレート（０.２５ｇ、０.７８ミリモル、収率８８％）を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６－８.０１（ｍ，１Ｈ）、８.００－７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，１Ｈ）、４.３５（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.９１－３.８４（ｍ，２Ｈ）
実施例１４２． ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）キノリン－２－カルボン酸
表記化合物は、実施例８５を製造するために記載されるように、エチル ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレートの代わりにメチル ６－ブロモ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）キノリン－２－カルボキシレートを用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.７４（ｓ，２Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝９.６３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３－７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.５６－７.６５（ｍ，１Ｈ）、５.８９－５.９７（ｍ，１Ｈ）、４.５２－４.６６（ｍ，２Ｈ）、４.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝３.８５Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，２Ｈ）、３.４１（ｓ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，２Ｈ）、２.３０－２.３８（ｍ，１Ｈ）、１.７３－１.９１（ｍ，４Ｈ）、１.２８－１.５５（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１４７ｎＭ
実施例１４３
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000250
 表記化合物は、３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１４２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７.８４－７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.７６（ｔ，Ｊ＝８.１２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８－７.５８（ｍ，４Ｈ）、５.６５－５.９０（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｔ，Ｊ＝４.５４Ｈｚ，２Ｈ）、３.９７－４.１４（ｍ，２Ｈ）、３.４２－３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.１２－３.１９（ｍ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，２Ｈ）、２.２４－２.３６（ｍ，１Ｈ）、１.６３－１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.００－１.３３（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１５９ｎＭ
実施例１４４
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000251
 表記化合物は、３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用い、実施例１０８を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.８８（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３－７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝４.７、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.１３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２９（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.５９（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２３－１.０５（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１５６ｎＭ
実施例１４５
６－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000252
 表記化合物は、３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドの代わりに３－クロロピコリンアルデヒドを用い、実施例１０８を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.６９（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝２.８、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝４.７、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｂｒｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.３４（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７４－１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.２４－１.０９（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１６０ｎＭ
実施例１４６
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000253
 表記化合物は、３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドの代わりに４－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用い、実施例１０８を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.０２（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.０２－７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝２.８、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，１Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.７１－１.５９（ｍ，４Ｈ）、δ １.２５－１.０８（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１８５ｎＭ
実施例１４７
６－（２－（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000254
 表記化合物は、３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドの代わりにシクロヘキサンカルバルデヒドを用い、実施例１０８を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.９７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８－７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｓ，１Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、３.５８－３.６６（ｍ，２Ｈ）、３.３４－３.２６（ｍ，２Ｈ）、２.７３（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.２４－２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.００－１.６２（ｍ，８Ｈ）、１.４８－１.１８（ｍ，６Ｈ）、１.１１－０.９５（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１０６３ｎＭ
実施例１４８
７－（２－（３－（２,６－ジクロロフェニル）－５－イソプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000255
 表記化合物は、シクロプロピルアセチレンの代わりにイソプロピルアセチレンを用い、実施例５３を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.５２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝４.８、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５－７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.７２－７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.６２－７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４９－７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３７－７.２８（ｍ，１Ｈ）、５.７７（ｓ，１Ｈ）、３.６９－３.５８（ｍ，１Ｈ）、３.４６－３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.３７－３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.５９（ｓ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，１Ｈ）、１.７８（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，６Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝５４８ｎＭ
実施例１４９
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000256
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドを用い、実施例２０を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.８６（ｓ，２Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄｄ，Ｊ＝１２.７、９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.７５－７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、３.６３－３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｓ，１Ｈ）、２.４０（ｓ，２Ｈ）、２.３９－２.３１（ｍ，１Ｈ）、１.７９－１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.３１－１.２１（ｍ，４Ｈ）、１.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２０５ｎＭ
実施例１５０
６－（２－（３－（３－クロロピリジン－４－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000257
 表記化合物は、実施例１４９を製造する間の副生成の単離体として、Ｐｄ触媒のブッフバルトカップリング工程の間に１個の塩素を還元することで得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２.１、９.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１４（ｂｒｓ，２Ｈ）、６.０１（ｓ，１Ｈ）、３.６５－３.４４（ｍ，３Ｈ）、２.４６－２.３９（ｍ，２Ｈ）、２.３９－２.２７（ｍ，２Ｈ）、１.８０－１.６１（ｍ，３Ｈ）、１.２８－１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.１９－１.０９（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４３４５ｎＭ
実施例１５１
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジフルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000258
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２,６－ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２０を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝９.０、１３.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.７４－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、３.５９－３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.２２（ｄｄ，Ｊ＝１２.１、２２.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，２Ｈ）、２.３５（ｄｄｄ，Ｊ＝５.２、８.５、１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０－１.６０（ｍ，４Ｈ）、１.２８－１.０９（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１９９１ｎＭ
実施例１５２
６－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000259
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに３－クロロピコリンアルデヒドを用い、実施例２０を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.０、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２６（ｂｒｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１－２.２５（ｍ，３Ｈ）、１.６９（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、さらなるピークはＤＭＳＯシグナルの下で見つからなかった。ＦＸＲ ＥＣ５０＝１６３３ｎＭ
実施例１５３
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000260
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用い、実施例２０を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.８９（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝４.８、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、３.５２－３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.２０－３.１２（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.６７－１.５３（ｍ，４Ｈ）、１.２６－１.０６（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１２８２ｎＭ
実施例１５４
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000261
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに４－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用い、実施例２０を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.０３（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９－７.８８（ｍ，３Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝２.５、９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２（ｓ，１Ｈ）、３.２２－３.１６（ｍ，２Ｈ）、 ２.３６－２.１９（ｍ，３Ｈ）、１.７０－１.５８（ｍ，４Ｈ）、１.２４－１.１１（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝５５４ｎＭ
実施例１５５
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000262
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２,６－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２０を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｂｒｔ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，１Ｈ）、３.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５－３.０７（ｍ，２Ｈ）、２.４２－２.２８（ｍ，３Ｈ）、１.８１－１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.２２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，２Ｈ）さらなるシグナルは１Ｈ ＮＭＲ実験において水シグナル抑制に起因して見られなかった。ＦＸＲ ＥＣ５０＝５２３ｎＭ
実施例１５６
６－（２－（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000263
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例２０を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄｄ，Ｊ＝９.０、１５.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６（ｑ，Ｊ＝７.４、１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、５.９２（ｓ，１Ｈ）、３.５７－３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.２１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，２Ｈ）、２.３９－２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.７６－１.６０（ｍ，４Ｈ）、１.２６－１.０８（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３２６ｎＭ
実施例１５７
６－（２－（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000264
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－クロロ－６－メチルベンズアルデヒドを用い、実施例２０を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１－７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７－７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，１Ｈ）、３.２４－３.１４（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｑ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，３Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）、１.７２－１.５８（ｍ，４Ｈ）、１.２５－１.０８（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２２３ｎＭ
実施例１５８
７－（２－（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000265
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例１２９を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.０９（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３－７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０－７.３６（ｍ，２Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、３.２８－３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｔｔ，Ｊ＝５.０、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３－１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.２７－１.０９（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４５９ｎＭ
実施例１５９
７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000266
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１２９を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.０９（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝１３.４、８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.８５－７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝９.２、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、３.５２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２.６、５.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.３６－２.２０（ｍ，３Ｈ）、１.７５－１.５６（ｍ，４Ｈ）、１.２６－１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.１６－１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）、さらなるプロトンシグナルは水シグナル抑制に起因して見つからなかった。ＦＸＲ ＥＣ５０＝２５４ｎＭ
実施例１６０
７－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000267
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに４－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用い、実施例１２９を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.０８（ｓ，１Ｈ）、９.０３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０－７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、５.８２（ｓ，１Ｈ）、３.２６－３.１８（ｍ，２Ｈ）、２.３７－２.２９（ｍ，３Ｈ）、１.７２－１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.２５－１.１０（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１６０８ｎＭ
実施例１６１
７－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000268
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに４－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用い、実施例１２９を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.２、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、３.６７－３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.３７－３.１２（ｍ，２Ｈ）、２.４１－２.２２（ｍ，３Ｈ）、１.８１－１.５５（ｍ，５Ｈ）、１.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２３２４ｎＭ
実施例１６２
７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジフルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）イソキノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000269
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２,６－ジフルオロベンズアルデヒドを用い、実施例１２９を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.１０（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｑ，Ｊ＝６.７、７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、３.６１－３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.２９－３.２１（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，２Ｈ）、２.３９－２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.７７－１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.２８－１.０８（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２８２４ｎＭ
実施例１６３
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸
Figure 0007228595000270
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１１６を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.６３（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝７.６３、１１.９０Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、５.７５（ｓ，１Ｈ）、３.７２－４.１１（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，１Ｈ）、１.４１－１.６４（ｍ，４Ｈ）、１.１５－１.２４（ｍ，２Ｈ）、１.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４４Ｈｚ，２Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３４４ｎＭ
実施例１６４
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸
Figure 0007228595000271
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１２５を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.２７（ｄ，Ｊ＝８.５８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.８９－７.９６（ｍ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５－７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.５１－７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，Ｊ＝２.２０、８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５５－６.２６（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.５９－３.８２（ｍ，４Ｈ）、２.５９（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，１Ｈ）、２.０１－２.２１（ｍ，５Ｈ）、１.０１－１.４５（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３９２ｎＭ
実施例１６５
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸
Figure 0007228595000272
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用い、実施例１２５を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.７４－７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２－７.４７（ｍ，４Ｈ）、７.３８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９５（ｓ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，２Ｈ）、２.３７－２.２７（ｍ，１Ｈ）、１.８２－１.６４（ｍ，４Ｈ）、１.２４（ｓ，２Ｈ）、１.２１－１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２９７５ｎＭ
実施例１６６
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸
Figure 0007228595000273
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用い、実施例１２６を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.０４（ｄ，Ｊ＝９.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｓ，１Ｈ）、７.４７－７.６１（ｍ，５Ｈ）、５.８２－５.９９（ｍ，１Ｈ）、３.２０－３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，２Ｈ）、２.２３－２.３５（ｍ，１Ｈ）、１.５６－１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.０５－１.３３（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４９４ｎＭ
実施例１６７
６－（２－（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－エトキシキノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000274
 表記化合物は、２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりにシクロヘキサンカルバルデヒドを用い、実施例７２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.９９（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｓ，１Ｈ）、４.４１（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６－３.５５（ｍ，２Ｈ）、３.３３－３.２３（ｍ，２Ｈ）、２.７３（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.２４－２.１６（ｍ，１Ｈ）、１.１７－１.６１（ｍ，８Ｈ）、１.５１（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）、１.４７－１.１６（ｍ，６Ｈ）、１.１１－０.９４（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３０９６ｎＭ
実施例１６８
６－（２－（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸
Figure 0007228595000275
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりにシクロヘキサンカルバルデヒドを用い、実施例８を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.９４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１ br（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.７７－２.６９（ｍ，３Ｈ）、２.２０（ｔｔ，Ｊ＝５.１、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.０４－１.６４（ｍ，８Ｈ）、１.５２－１.１９（ｍ，６Ｈ）、１.１２－０.９４（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３９７２ｎＭ
実施例１６９
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸
Figure 0007228595000276
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１２０を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０－７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｓ，１Ｈ）、５.６４－５.９２（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.１２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｓ，１Ｈ）、１.４７（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.１５－１.２６（ｍ，２Ｈ）、１.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝２.１４Ｈｚ，２Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１３００ｎＭ
実施例１７０
７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－８－メチルキノリン－３－カルボン酸
Figure 0007228595000277
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１３２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.１０－８.２３（ｍ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４－７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、５.８５（ｓ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，３Ｈ）、３.４８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５.０９、１１.９７Ｈｚ，２Ｈ）、３.３３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.０４－３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，２Ｈ）、２.１８－２.３５（ｍ，１Ｈ）、１.６１－１.９７（ｍ，４Ｈ）、１.０４－１.３６（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１７４７ｎＭ
実施例１７１
６－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸
Figure 0007228595000278
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに３－クロロピコリンアルデヒドを用い、実施例２を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝９.２、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.２、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、３.８８－３.７６（ｍ，１Ｈ）、３.４５－３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.２７（ｄｄ，Ｊ＝１０.５、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１－３.１１（ｍ，１Ｈ）、２.４１－２.２４（ｍ，３Ｈ）、１.５３（ｂｒｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，４Ｈ）、１.２９－１.１６（ｍ，２Ｈ）、１.１６－１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１８７１ｎＭ
実施例１７２
５－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000279
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにエチル ５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレートを用い、実施例１７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.４６（ｓ，１Ｈ）、７.６６－７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.４７－７.６４（ｍ，３Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.５２－３.６８（ｍ，２Ｈ）、３.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝９.１６Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８（ｍ，３Ｈ）、１.５２－１.７８（ｍ，４Ｈ）、１.０９－１.３７（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２３６６ｎＭ
実施例１７３
３－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 0007228595000280
 表記化合物は、メチル ６－ブロモ－４－エトキシキノリン－２－カルボキシレートの代わりにメチル ３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートを用い、実施例１１３を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.７８（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、７.６５－７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.４０－７.６３（ｍ，３Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、３.８３－３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.３６－２.４４（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５９－１.７７（ｍ，４Ｈ）、１.１５－１.２３（ｍ，２Ｈ）、１.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４４Ｈｚ，２Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２７９１ｎＭ
実施例１７４
５－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸
Figure 0007228595000281
 表記化合物は、実施例１００を製造するための一般的方法Ｄにおいて記載される条件下、５－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリルの加水分解を介して得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.６７－７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝９.１６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８－７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.３８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２－７.３１（ｍ，１Ｈ）、５.９５（ｓ，１Ｈ）、３.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝４.５８Ｈｚ，２Ｈ）、３.０３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.３７－２.４５（ｍ，２Ｈ）、２.３３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５９－１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.０５－１.２１（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２３６ｎＭ
実施例１７５
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル
Figure 0007228595000282
 ５－シクロプロピル－４－（７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール（１８ｍｇ、０.０４６ミリモル）、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（１６.３ｍｇ、０.０６９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３０.０ｍｇ、０.０９２ミリモル）のジオキサン（１５４μＬ）中のスラリーを、該混合物に窒素を５分間吹き込むことで脱気処理に付した。クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,６’－ジイソプロポキシ－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２）（１.７９１ｍｇ、２.３０５マイクロモル）を添加し、該反応混合物を密封し、９０℃に加熱した。２４時間後、２ｍＬのメタノールを添加し、固体を濾過し、濾液を分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件で精製した：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２５分間にわたって３５－７５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、乾燥させて６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（１１.１ｍｇ、０.０１９ミリモル、収率４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.６３－７.８０（ｍ，４Ｈ）、７.４８－７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.３２（ｂｒｄ，Ｊ＝９.７７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、５.８０－６.１８（ｍ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、３.１９－３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.０４（ｂｒｔ，Ｊ＝９.１６Ｈｚ，２Ｈ）、２.３５－２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５４－１.８１（ｍ，４Ｈ）、１.０３－１.３３（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３２４４ｎＭ
実施例１７６
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸
Figure 0007228595000283
 表記化合物は、実施例１００を製造するための一般的方法Ｄにおいて記載される条件下、６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（実施例１７５）の加水分解を介して得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４－７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.４９－７.６２（ｍ，４Ｈ）、７.０８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.８０－６.０２（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.０８（ｂｒｔ，Ｊ＝９.１６Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，２Ｈ）、２.２２－２.３５（ｍ，１Ｈ）、１.５９－１.７４（ｍ，４Ｈ）、１.１８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９３Ｈｚ，２Ｈ）、１.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝２.１４Ｈｚ，２Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２９７５ｎＭ
実施例１７７
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）チアゾロ［４,５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 0007228595000284
工程１． ４－（７－（６－ブロモチアゾロ［４,５－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）－５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール
Figure 0007228595000285
 炭酸セシウム（８３ｍｇ、０.２６ミリモル）を５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）－４－（７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）イソキサゾール（５０ｍｇ、０.１０２ミリモル、一般的方法Ａに記載される合成）および６－ブロモ－２－クロロチアゾロ［４,５－ｂ］ピリジン（３８.２ｍｇ、０.１５ミリモル）の室温でのＤＭＡ（０.２５ｍＬ）中溶液に添加した。該反応混合物を５０℃で４時間加熱し、その粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム）に付して精製し、４－（７－（６－ブロモチアゾロ［４,５－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）－５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール（５１ｍｇ、０.０８２ミリモル、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.４０（ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝１.９３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１－７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.３３－７.３９（ｍ，１Ｈ）、５.７８（ｓ，１Ｈ）、３.６８－３.９４（ｍ，２Ｈ）、３.４０－３.６３（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，２Ｈ）、２.１４－２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.６７－１.８５（ｍ，５Ｈ）、１.２８－１.３９（ｍ，３Ｈ）、１.１０－１.２２（ｍ，２Ｈ）
工程２． ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）チアゾロ［４,５－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル
Figure 0007228595000286
 ４－（７－（６－ブロモチアゾロ［４,５－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）－５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール（３０ｍｇ、０.０５１ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５.９ｍｇ、１０.２マイクロモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９.３ｍｇ、１０.２マイクロモル）、およびシアン化亜鉛（６.０ｍｇ、０.０５１ミリモル）を含有するマイクロ波バイアルに窒素を３回パージし、ついで無水ＤＭＦ（０.５ｍＬ）を添加した。該反応混合物をマイクロ波照射下にて１１０℃で１.５時間加熱した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ １２g カラム）に付して精製し、２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）チアゾロ［４,５－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル（１５.５ｍｇ、０.０２８ミリモル、収率５４％）をガム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.５４－８.７９（ｍ，１Ｈ）、７.８７－８.１９（ｍ，１Ｈ）、７.４２－７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.２９－７.４１（ｍ，２Ｈ）、５.７１－５.８７（ｍ，１Ｈ）、３.７５－４.０２（ｍ，２Ｈ）、３.６３（ｂｒｄ，Ｊ＝３.９６Ｈｚ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，２Ｈ）、２.１２－２.３６（ｍ，２Ｈ）、１.７９（ｔ，Ｊ＝５.７２Ｈｚ，４Ｈ）、１.６２（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.２９－１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.０９－１.２５（ｍ，３Ｈ）、０.８８（ｄｄ，Ｊ＝３.３０、７.９２Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１７７． ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）チアゾロ［４,５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸
表記化合物は、実施例１００を製造するための一般的方法Ｄにおいて記載される条件下、２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）チアゾロ［４,５－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリルの加水分解を介して得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.９３（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５－７.７０（ｍ，４Ｈ）、５.８７（ｓ，１Ｈ）、３.５８－４.４３（ｍ，５Ｈ）、２.５２（ｓ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，１Ｈ）、１.８３（ｔ，Ｊ＝５.７２Ｈｚ，４Ｈ）、１.１０－１.４３（ｍ，５Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１２１ｎＭ
実施例１７８
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000287
工程１． ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－２－カルボニトリル
Figure 0007228595000288
 ５－シクロプロピル－４－（７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール（３０ｍｇ、０.０８ミリモル、一般的方法Ａにおいて記載される合成物）、６－クロロキノキサリン－２－カルボニトリル（１８.７ｍｇ、０.１０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５２.２ｍｇ、０.１６ミリモル）のジオキサン（０.４０ｍＬ）中のスラリーを、該混合物に窒素を５分間にわたって吹き込むことで脱気処理に付した。次に、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,６’－ジイソプロポキシ－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２）（３.１１ｍｇ、４.０１マイクロモル）を添加し、該反応混合物を密封し、９０℃で６時間加熱した。該粗混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム）に付して直接精製し、６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－２－カルボニトリル（３１ｍｇ、０.０５６ミリモル、収率７０％）をガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.８３（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４－７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.６８－７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝９.６、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝７.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.６３（ｓ，１Ｈ）、３.６１（ｄｔ，Ｊ＝１３.４、５.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.０、８.１、４.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，２Ｈ）、２.１５（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０－１.６９（ｍ，４Ｈ）、１.３２－１.２６（ｍ，２Ｈ）、１.１９－１.１２（ｍ，２Ｈ）
実施例１７８． ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－２－カルボン酸
表記化合物は、実施例１００を製造するための一般的方法Ｄにおいて記載される条件下、６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－２－カルボニトリルの加水分解を介して得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９.４５（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５－７.７４（ｍ，３Ｈ）、７.３９－７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝１.９３Ｈｚ，１Ｈ）、５.６５（ｓ，１Ｈ）、３.５１－３.６６（ｍ，２Ｈ）、３.３１－３.５１（ｍ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，２Ｈ）、１.９８－２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.６２－１.８１（ｍ，４Ｈ）、１.２４－１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.０９－１.２４（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１７２ｎＭ
一般的方法Ｅ
実施例１７９
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド
Figure 0007228595000289
 ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（実施例１、１５ｍｇ、０.０３ミリモル、一般的方法Ａにおいて記載される合成物）を、窒素下で磁気撹拌子を備えた、５ｍＬの丸底フラスコ中のＴＨＦ（０.２６ｍＬ）に溶かした。ＣＤＩ（１２.８ｍｇ、０.０８ミリモル）を添加し、該混合物を６０℃で１時間加熱し、つづいてシクロプロパンスルホンアミド（１２.７ｍｇ、０.１０ミリモル）およびＤＢＵ（１１.９μＬ、０.０８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。該粗混合物を分取ＬＣ／ＭＳに付して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって５－１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、乾燥させて２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド（１２.０ｍｇ、０.０２ミリモル、収率６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７３.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.１１（ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄｄ，Ｊ＝１.４３、１１.９９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝０.６６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、５.６９（ｓ，１Ｈ）、３.６４－３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.２７－３.３５（ｍ，２Ｈ）、２.０６－２.１８（ｓ，２Ｈ）、１.８８－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.０４－１.１６（ｍ，４Ｈ）、０.６４－０.９２（ｍ，８Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１３ｎＭ
実施例１８０
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロ－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド
Figure 0007228595000290
 表記化合物は、シクロプロパンスルホンアミドアミドの代わりにメタンスルホンアミドを用い、実施例１７９を製造するための一般的方法Ｅにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，２Ｈ）、７.５４－７.６５（ｍ，２Ｈ）、６.９４－７.３５（ｍ，１Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、２.２８－２.４４（ｓ，２Ｈ）、１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.６０－１.７１（ｍ，４Ｈ）、１.２２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９３Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２－１.１８（ｍ，２Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３５ｎＭ
実施例１８１
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド
Figure 0007228595000291
 表記化合物は、２,６－ジクロロベンズアルデヒドの代わりに３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドを用い、実施例１７９を製造するための一般的方法Ｅにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，２Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１.３８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝１.２４、１０.８７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８４（ｓ，１Ｈ）、３.７１－３.９４（ｍ，２Ｈ）、３.５８（ｄｄｄ，Ｊ＝４.５４、７.８４、１２.９３Ｈｚ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，２Ｈ）、２.０７－２.３０（ｍ，２Ｈ）、１.７３－１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.４７（ｄｄ，Ｊ＝１.９３、４.６８Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４（ｄｄ，Ｊ＝２.３４、４.８１Ｈｚ，２Ｈ）、１.１０－１.２９（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝６０ｎＭ
実施例１８２
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロ－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド
Figure 0007228595000292
 表記化合物は、シクロプロパンスルホンアミドの代わりにメタンスルホンアミドを用い、実施例１８１を製造するための一般的方法Ｅにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６５（ｓ，２Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝９.２４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝２.６４Ｈｚ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、３.４４－３.５９（ｍ，２Ｈ）、３.１２－３.３７（ｍ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，２Ｈ）、１.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４２Ｈｚ，７Ｈ）、１.１３－１.４４（ｍ，８Ｈ）、０.９１（ｓ，３Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝６８８ｎＭ
実施例１８３
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシアミド
Figure 0007228595000293
 表記化合物は、２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（実施例１）の代わりに６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（実施例８５）を用い、実施例１７９を製造するための一般的方法Ｅにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ８.６２－８.８３（ｍ，１Ｈ）、８.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１.８７、８.６９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，２Ｈ）、７.３２－７.６９（ｍ，２Ｈ）、３.８９－４.２９（ｍ，２Ｈ）、３.４７－３.８０（ｍ，２Ｈ）、２.３８－２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.１３－２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.６５－１.７８（ｍ，１Ｈ）、０.９５－１.３４（ｍ，５Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝５５ｎＭ
実施例１８４
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシアミド
Figure 0007228595000294
 表記化合物は、シクロプロパンスルホンアミドの代わりにメタンスルホンアミドを用い、実施例１８３を製造するための一般的方法Ｅにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ８.６２－８.８３（ｍ，１Ｈ）、８.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１.８７、８.６９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，２Ｈ）、７.３２－７.６９（ｍ，２Ｈ）、３.８９－４.２９（ｍ，２Ｈ）、３.４７－３.８０（ｍ，２Ｈ）、２.３８－２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.１３－２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.６５－１.７８（ｍ，１Ｈ）、０.９５－１.３４（ｍ，５Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝７３ｎＭ；マウス・インビボ（３ｍｇ／ｋｇ、６時間後）：Ｃｙｐ７ａ１＝－９９％、Ｆｇｆ１５＝＋２８ｘ
実施例１８５
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド
Figure 0007228595000295
 表記化合物は、エチル ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレートの代わりにメチル ６－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボキシレートを用い、実施例１８４を製造するための一般的方法Ｅにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.１０－７.６５（ｍ，２Ｈ）、５.８１－６.１４（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６８（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.５４（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.２３－２.４８（ｍ，１Ｈ）、１.７０－１.９３（ｍ，４Ｈ）、１.１１－１.５６（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１６ｎＭ
実施例１８６
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド
Figure 0007228595000296
 表記化合物は、３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１８５を製造するための一般的方法Ｅにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.０３（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.６７－７.８１（ｍ，４Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０－７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７３（ｓ，１Ｈ）、３.５０－３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.２３－３.３２（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，２Ｈ）、２.３１（ｓ，１Ｈ）、２.０５（ｓ，３Ｈ）、１.６７－１.８７（ｍ，４Ｈ）、１.１４－１.２９（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１３ｎＭ
実施例１８７
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド
Figure 0007228595000297
 表記化合物は、３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドの代わりに４－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用い、実施例１８５を製造するための一般的方法Ｅにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９０.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.９３（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝４.８、７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６－７.５５（ｍ，３Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、３.２９－３.２１（ｍ，２Ｈ）、２.３８－２.２８（ｍ，３Ｈ）.１.６６（ｑ，Ｊ＝７.１、７.７Ｈｚ，４Ｈ）、１.２５－１.０８（ｍ，４Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝６３ｎＭ
実施例１８８
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボキシアミド
Figure 0007228595000298
 表記化合物は、メタンスルホンアミドの代わりにシクロプロパンスルホンアミドを用い、実施例１８７を製造するための一般的方法Ｅにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１６.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.９２（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝４.７、８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４－７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８２（ｓ，１Ｈ）、３.３８－３.１９（ｍ，２Ｈ）、３.１４－３.０６（ｍ，１Ｈ）、２.３６－２.２８（ｍ，３Ｈ）、１.７０－１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.２５－１.０１（ｍ，８Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４３ｎＭ
実施例１８９
６－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボキシアミド
Figure 0007228595000299
 表記化合物は、４－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドの代わりに３－クロロピコリンアルデヒドを用い、実施例１８８を製造するための一般的方法Ｅにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４－７.４５（ｍ，４Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、３.２６－３.１６（ｍ，２Ｈ）、３.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.３８－２.２８（ｍ，３Ｈ）、１.７３－１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.２６－０.８７（ｍ，８Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４８ｎＭ
実施例１９０
６－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド
Figure 0007228595000300
 表記化合物は、シクロプロパンスルホンアミドの代わりにメタンスルホンアミドを用い、実施例１８９を製造するための一般的方法Ｅにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５５.８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.６９（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０－７.５５（ｍ，４Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，１Ｈ）、３.６１－３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.３８（ｓ，３Ｈ）、３.３０－３.２２（ｍ，２Ｈ）、２.３９－２.２９（ｍ，３Ｈ）、１.７４－１.６１（ｍ，４Ｈ）、１.２３－１.１０（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１６８ｎＭ
実施例１９１
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボキシアミド
Figure 0007228595000301
 表記化合物は、４－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用い、実施例１８８を製造するための一般的方法Ｗにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１６.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.０４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.０４－７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.８８－７.５４（ｍ，３Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８３（ｓ，１Ｈ）、３.２７－３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.０９（ｄｑ，Ｊ＝３.６、４.２、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３９－２.２９（ｍ，３Ｈ）、１.７３－１.５８（ｍ，４Ｈ）、１.２６－０.９７（ｍ，８Ｈ）、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１４０ｎＭ
実施例１９２
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド
Figure 0007228595000302
 表記化合物は、シクロプロパンスルホンアミドの代わりにメタンスルホンアミドを用い、実施例１９１を製造するための一般的方法Ｅにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９.０３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.０１－７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.７７－７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１－３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.１９－３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.９６（ｓ，３Ｈ）、２.３９－２.２７（ｍ，３Ｈ）、１.７４－１.５７（ｍ，４Ｈ）、１.２６－１.０７（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２３８ｎＭ
実施例１９３
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド
Figure 0007228595000303
 表記化合物は、実施例１７９を製造するために記載されるように、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－ブロモキノリン－２－カルボキシレートを用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２６（ｄ，Ｊ＝８.５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４－８.０５（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５－７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝７.２４、８.９２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８－７.３３（ｍ，１Ｈ）、５.７６－６.０４（ｍ，１Ｈ）、３.５５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.７９Ｈｚ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，２Ｈ）、２.２７－２.４１（ｍ，２Ｈ）、１.５６－１.７４（ｍ，４Ｈ）、１.０５－１.２７（ｍ，８Ｈ）；さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１７８ｎＭ
実施例１９４
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド
Figure 0007228595000304
 表記化合物は、シクロプロパンスルホンアミドの代わりにメタンスルホンアミドを用い、実施例１９３を製造するための一般的方法Ｅにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２８（ｄ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４－８.０７（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝２.１４、９.４６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５－７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.５７－７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝２.１４Ｈｚ，１Ｈ）、５.８８（ｓ，１Ｈ）、３.４７－３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.０６－３.３９（ｍ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｍ，３Ｈ）、１.５３－１.８４（ｍ，４Ｈ）、０.９３－１.２９（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２５５ｎＭ
実施例１９５
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド
Figure 0007228595000305
 表記化合物は、エチル ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレートの代わりにメチル ６－ブロモ－４－メトキシキノリン－２－カルボキシレートを用い、実施例１８４を製造するための一般的方法Ｅにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５３.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.７３（ｓ，２Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３－７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.６５－７.７４（ｍ，１Ｈ）、５.８５－６.０７（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｓ，３Ｈ）、３.５９－３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.４７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、２.５４（ｓ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，１Ｈ）、１.７４－２.０２（ｍ，４Ｈ）、１.１９－１.３２（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝７５ｎＭ
実施例１９６
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド
Figure 0007228595000306
 表記化合物は、３,５－ジクロロイソニコチンアルデヒドの代わりに２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用い、実施例１９５を製造するための一般的方法Ｅにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.０８（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９－７.８３（ｍ，４Ｈ）、７.４２－７.５７（ｍ，２Ｈ）、５.６３－５.９８（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｓ，３Ｈ）、３.５１－３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.３３－３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.３５（ｓ，３Ｈ）、２.４４（ｓ，２Ｈ）、２.３１（ｍ，１Ｈ）、１.７９（ｍ，４Ｈ）、１.２１（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１５５ｎＭ
実施例１９７
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロ－Ｎ－スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド
Figure 0007228595000307
 表記化合物は、シクロプロパンスルホンアミドの代わりに硫酸ジアミドを用い、実施例１８１を製造するための一般的方法Ｅにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.５８（ｓ，２Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.２８Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７（ｓ，１Ｈ）、３.６６－３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.４４－３.５９（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，２Ｈ）、２.０７－２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.７２（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.２１－１.３４（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｂｒｄ，Ｊ＝６.０５Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３８１ｎＭ
一般的方法Ｆ
実施例１９８
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド
Figure 0007228595000308
 ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（１５ｍｇ、０.０３ミリモル）をＤＣＥ（１ｍＬ）に溶かした。２,４,６－トリプロピル－１,３,５,２,４,６－トリオキサトリホスフィナン ２,４,６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ）（０.０３ｍＬ、０.０５ミリモル）を、つづいてメチルアミン（１.６ｍｇ、０.０５ミリモル）およびピリジン（６.４μＬ、０.０８ミリモル）を該反応混合物に添加し、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。該粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム）に付して直接精製し、２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド（１０ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率６２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６３（ｓ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝１.５４、１１.２２Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１（ｓ，１Ｈ）、３.６５－３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.４２－３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｄ，Ｊ＝４.８４Ｈｚ，３Ｈ）、２.４４（ｓ，２Ｈ）、２.０６－２.２４（ｍ，１Ｈ）、１.６６－１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.３２（ｄｄ，Ｊ＝２.５３、４.９５Ｈｚ，２Ｈ）、１.０７－１.２１（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝３１１ｎＭ
実施例１９９
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド
Figure 0007228595000309
 表記化合物は、メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用い、実施例１９８を製造するための一般的方法Ｆにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６３（ｓ，２Ｈ）、７.７６－７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝１１.２２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８１（ｓ，１Ｈ）、４.２９（ｍ，２Ｈ）、３.６４－３.９３（ｍ，２Ｈ）、３.５３（ｍ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，２Ｈ）、２.１８（ｓ，１Ｈ）、１.７３－１.９４（ｍ，４Ｈ）、１.３２（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｄ，Ｊ＝６.６０Ｈｚ，６Ｈ）、１.２０（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４３１ｎＭ
実施例２００
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド
Figure 0007228595000310
 表記化合物は、メチルアミンの代わりにエチルアミンを用い、実施例１９８を製造するための一般的方法Ｆにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.５６（ｓ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝１.５４、１１.２２Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｓ，１Ｈ）、５.７４（ｓ，１Ｈ）、３.６０－３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.３０－３.５６（ｍ，５Ｈ）、２.３７（ｓ，２Ｈ）、１.９８－２.２１（ｍ，２Ｈ）、１.４５－１.７７（ｍ，７Ｈ）、０.７４－１.３３（ｍ，１３Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝６８ｎＭ
実施例２０１
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド
Figure 0007228595000311
 表記化合物は、メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用い、実施例１９８を製造するための一般的方法Ｆにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８.６３（ｓ，２Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝１.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝１.５４、１１.２２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝２.６４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｔｄ，Ｊ＝５.０６、１３.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４５－３.６４（ｍ，２Ｈ）、２.８９（ｄｔ，Ｊ＝３.３０、６.９３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４（ｓ，２Ｈ）、２.１８（ｔｔ，Ｊ＝５.０３、８.３９Ｈｚ，１Ｈ）、１.６９－１.８１（ｍ，４Ｈ）、１.３１（ｄｄ，Ｊ＝２.５３、４.９５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３－１.２４（ｍ，２Ｈ）、０.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５０Ｈｚ，２Ｈ）、０.５５－０.６９（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１５０ｎＭ
実施例２０２
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド
Figure 0007228595000312
 表記化合物は、メチルアミンの代わりに塩化アンモニウムを用い、実施例１９８を製造するための一般的方法Ｆにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８.６３（ｓ，２Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝１.５４、１１.６６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７２－５.９９（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.６４Ｈｚ，２Ｈ）、３.４３－３.５７（ｍ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，２Ｈ）、２.１８－２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.６０－１.７９（ｍ，４Ｈ）、１.０８－１.１７（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１５５ｎＭ
実施例２０３
エチル ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレート
Figure 0007228595000313
 ５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）－４－（７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）イソキサゾール（０.１ｇ、０.２７ミリモル、一般的方法Ａにおいて記載される合成物）、エチル ６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレート（０.０９７ｇ、０.３２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.１７ｇ、０.５３ミリモル）のジオキサン（１.８ｍＬ）中のスラリーを、該混合物に窒素を５分間にわたって吹き込むことで脱気処理に付した。次に、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,６’－ジイソプロポキシ－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２）（１０.３ｍｇ、０.０１３ミリモル）を添加し、該反応混合物を密封し、７０℃で加熱した。３時間加熱した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して濾液を真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して精製し、エチル ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレート（６１.７ｍｇ、０.０９５ミリモル、収率３６％）を赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６７（ｓ，２Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝９.７、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.８６（ｓ，１Ｈ）、４.５７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６－３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.８、８.６、４.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，２Ｈ）、２.２９－２.１８（ｍ，２Ｈ）、１.８７－１.７７（ｍ，４Ｈ）、１.５０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３９－１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.２６－１.１８（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝９４６ｎＭ
一般的方法Ｇ
実施例２０４
２－（２－（４－シクロプロピル－１－（２,６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000314
工程１． （２,６－ジクロロフェニル）ヒドラジン
Figure 0007228595000315
 ２,６－ジクロロアニリン（５.０ｇ、３０.９ミリモル）のＴＦＡ（５０ｍＬ）中溶液に、水（１０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（２.１ｇ、３０.９ミリモル）を０.５時間にわたって添加し、つづいて最小量の水に溶かしたアジ化ナトリウム（５.１ｇ、７８.０ミリモル）を徐々に加えた。該混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温までの加温に供した。２時間後、該反応混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、風乾させて集めた。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製した。前に単離した固体およびクロマトグラフィーから由来の生成物を合わせ、２－アジド－１,３－ジクロロベンゼン（５.６ｇ、２９.９ミリモル、収率９７％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.３１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.０６（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）
工程２． ４－シクロプロピル－１－（２,６－ジクロロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール
Figure 0007228595000316
 ２－アジド－１,３－ジクロロベンゼン（４.５ｇ、２３.７ミリモル）の室温でのＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化カリウム（１５.８ｇ、９５ミリモル）および過塩素酸銅（ＩＩ）・５水和物（１５.８ｇ、４２.７ミリモル）を添加した。該反応混合物を５０℃で５分間撹拌し、つづいてＤＢＵ（３.９ｍＬ、２６.１ミリモル）およびシクロプロピルアセチレン（２.３ｍＬ、２７.３ミリモル）を添加した。得られた褐色の混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＳｉＯ２パッドを介して濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、４－シクロプロピル－１－（２,６－ジクロロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール（１.８ｇ、４.８ミリモル、収率２０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.５１－７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.４５－７.５０（ｍ，１Ｈ）、１.８５－１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.１４－１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.０３－１.１０（ｍ，２Ｈ）
工程３． tert－ブチル ２－（４－シクロプロピル－１－（２,６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－カルボキシレート
Figure 0007228595000317
 ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、０.２６ｍＬ、０.６６ミリモル）を、４－シクロプロピル－１－（２,６－ジクロロフェニル）－５－ヨード－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール（０.２ｇ、０.５３ミリモル）の－７８℃でのＴＨＦ（２.１ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加し、暗褐色の溶液を得た。５分後、tert－ブチル ２－オキソ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－カルボキシレート（０.１５ｇ、０.６３ミリモル）のＴＨＦ（０.２５ｍＬ）中溶液をシリンジを介してゆっくりと添加した。反応を－７８℃で２時間続け、０℃とし、４５分間反応させた。反応物を約１ｍＬのＭｅＯＨをゆっくりと添加することでクエンチさせ、ついで精製するのにＳｉＯ２上で濃縮した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ２４ｇカラム）に付して精製し、tert－ブチル ２－（４－シクロプロピル－１－（２,６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－カルボキシレート（７５ｍｇ、０.１５ミリモル、収率２９％）を白色の泡沫体として得た。
工程４． ２－（４－シクロプロピル－１－（２,６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－２－オール
Figure 0007228595000318
 tert－ブチル ２－（４－シクロプロピル－１－（２,６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－カルボキシレート（７５ｍｇ、０.１５２ミリモル）をＴＦＡ（１１７μＬ、１.５２０ミリモル）に溶かした。１時間後、過剰量のＴＦＡを真空下で除去した。固体を真空下で一夜乾燥させ、ついで次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５． エチル ２－（２－（４－シクロプロピル－１－（２,６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート
Figure 0007228595000319
 炭酸セシウム（６１.９ｍｇ、０.１９ミリモル）を、つづいてエチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（３４.７ｍｇ、０.１１ミリモル）を、２－（４－シクロプロピル－１－（２,６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－２－オール・ＴＦＡ（３８.６ｍｇ、０.０８ミリモル）の室温でのＤＭＡ（０.２２ｍＬ）中溶液に添加し、該反応混合物を９０℃で加熱した。２時間加熱した後、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム）に付して精製するために、１２ｇのＩｓｃｏ ＳｉＯ２カートリッジ上に直接ローディングし、エチル ２－（２－（４－シクロプロピル－１－（２,６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（４８ｍｇ、０.０８ミリモル、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０４． ２－（２－（４－シクロプロピル－１－（２,６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
オキシ塩化リン（Ｖ）（４５.４μＬ、０.４９ミリモル）を、つづいてＥｔ３Ｎ（２２.６μＬ、０.１６ミリモル）を、エチル ２－（２－（４－シクロプロピル－１－（２,６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（中間体３３、１０ｍｇ、０.０２ミリモル）含有のバイアルに添加した。該反応混合物を６０℃で５時間加熱し、真空下で濃縮させ、過剰なＰＯＣｌ３を除去した。残渣をＴＨＦ（１３３μＬ）に溶かし、水（５３.３μＬ）、ＭｅＯＨ（１３.３３μＬ）および水酸化リチウム・一水和物（８.４ｍｇ、０.２０ミリモル）を該混合物に添加した。反応容器を密封し、８０℃で加熱し、週末にわたって加熱した後、１Ｎ ＨＣｌでクエンチさせ、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。該溶液を分取ＬＣ／ＭＳに付して以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって１０－６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、２－（２－（４－シクロプロピル－１－（２,６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（４.６ｍｇ、８.１ミリモル、収率４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.８５－７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.７５－７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.２２（ｓ，１Ｈ）、３.７３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.３６（ｓ，２Ｈ）、２.１３－２.００（ｍ，１Ｈ）、１.７７－１.５９（ｍ，４Ｈ）、１.１０－１.０２（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝２６ｎＭ
一般的方法Ｈ
実施例２０５
２－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３,５］ノナン－７－イル）オキシ）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000320
工程１． ７－（tert－ブチルジメチルシリルオキシ）スピロ［３,５］ノナン－２－オン
Figure 0007228595000321
 tert－ブチルジメチルクロロシラン（０.２８ｇ、１.９ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を、７－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－２－オン（０.２５ｇ、１.６ミリモル）およびイミダゾール（０.２２ｇ、３.２ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加した。氷浴を取り外し、該反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配した。有機相を単離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して７－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）スピロ［３.５］ノナン－２－オン（０.４０８ｇ、１.５２０ミリモル、収率９４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３.９０－３.５６（ｍ，１Ｈ）、２.７５（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，４Ｈ）、１.９４－１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.７７－１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.６２－１.４０（ｍ，４Ｈ）、０.９０（ｓ，９Ｈ）、０.０７（ｓ，６Ｈ）
工程２． ７－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノナン－２－オール
Figure 0007228595000322
 ｎ－ブチルリチウム（０.７４ｍＬ、１.８ミリモル）を４－ブロモ－５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール（０.４９ｇ、１.５ミリモル、一般的方法Ａにおいて記載される合成物）の－７８℃でのＴＨＦ（５.９ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加し、明褐色の溶液を得た。１０分後、７－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）スピロ［３.５］ノナン－２－オン（０.４０ｇ、１.５ミリモル）を約３ｍＬのＴＨＦ中の溶液として添加した。該反応を－７８℃で続け、３０分後に、５ｍＬのＭｅＯＨをゆっくりと添加することでクエンチさせ、次に真空下で濃縮させた。得られた残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０g Ｉｓｃｏ ＳｉＯ２カートリッジ）に付して精製し、７－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノナン－２－オール（０.４８ｇ、０.９２ミリモル、収率６２％）を白色の泡沫体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４７－７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.４０－７.３４（ｍ，１Ｈ）、３.６１－３.４７（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，１Ｈ）、２.２１－２.０８（ｍ，３Ｈ）、２.０４－１.８８（ｍ，３Ｈ）、１.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.４５－１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.３４－１.１８（ｍ，６Ｈ）、１.１７－１.０８（ｍ，２Ｈ）、０.８７（ｓ，９Ｈ）、０.０３（ｓ，６Ｈ）
工程３． ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノナン－２,７－ジオール
Figure 0007228595000323
 ７－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノナン－２－オール（０.２３ｇ、０.４３ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０.８６ｍＬ、０.８６ミリモル）を添加した。該反応混合物を一夜撹拌し、１.５Ｍ水性リン酸カリウムでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ、７分間にわたって０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとし、ついで１００％で５分間保持する、Ｉｓｃｏ ２４ｇＳｉＯ２ カラム）に付して精製し、２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノナン－２,７－ジオール（０.１６ｇ、０.３９ミリモル、収率９１％）を白色の泡沫体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４７－７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４１－７.３５（ｍ，１Ｈ）、３.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，１Ｈ）、２.２２－２.０９（ｍ，３Ｈ）、２.０４－１.９２（ｍ，３Ｈ）、１.８０－１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.５２－１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４８－１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.３６－１.２３（ｍ，６Ｈ）、１.１８－１.０８（ｍ，３Ｈ）
工程４． メチル ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３,５］ノナン－７－イルオキシ）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート
Figure 0007228595000324
 ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノナン－２,７－ジオール（３３ｍｇ、０.０８１ミリモル）の室温での無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＫＯｔＢｕ（１９.０ｍｇ、０.１７ミリモル）を添加した。５分後、メチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（２８.１ｍｇ、０.０９７ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で５分間撹拌した。該反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチさせ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム）に付して精製し、メチル ２－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－７－イル）オキシ）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（３３ｍｇ、０.０５３ミリモル、収率６６％）を白色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０５． ２－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３,５］ノナン－７－イル）オキシ）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
メチル ２－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－７－イル）オキシ）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（３３ｍｇ、０.０５３ミリモル）の混合物に、ＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）、水（０.４０ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５０ｍＬ）を加え、つづいて水酸化リチウム・一水和物（９.１ｍｇ、０.２２ミリモル）を添加した。該反応混合物を７０℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮させ、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを取り除いた。反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌで約ｐＨ４に中和し、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、真空下で濃縮させ、その粗材料を分取ＬＣ／ＭＳに付し次の条件：（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって２０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する）で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して２－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３,５］ノナン－７－イル）オキシ）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（５ｍｇ、８.２マイクロモル、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７２－７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６４－７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.５８－７.５１（ｍ，１Ｈ）、５.１８－５.０２（ｍ，１Ｈ）、３.６０－３.４２（ｍ，１Ｈ）、２.３８－２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.１７－２.０６（ｍ，２Ｈ）、２.００－１.８５（ｍ，３Ｈ）、１.８５－１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.６５－１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.５０－１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.４０－１.３２（ｍ，１Ｈ）、 １.３１－１.１７（ｍ，２Ｈ）、１.１７－１.０２（ｍ，４Ｈ）；ＧＡＬ－ＦＸＲ ＥＣ５０＝２６１８ｎＭ
実施例２０６
３－（（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－７－イル）オキシ）メチル）安息香酸
Figure 0007228595000325
 表記化合物は、メチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ３－（ブロモメチル）ベンゾエートを用い、実施例２０５を製造するための一般的方法Ｈにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.９０－７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.６５－７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５８－７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６－７.４０（ｍ，１Ｈ）、５.２６（ｓ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、３.２０－３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.３９－２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.１２－２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.９５－１.８２（ｍ，３Ｈ）、１.７３－１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.４１－１.１７（ｍ，４Ｈ）、１.１６－１.０３（ｍ，５Ｈ）；GAL－ＦＸＲ ＥＣ５０＝４７１１ｎＭ
一般的方法Ｉ
実施例２０７
３－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－７－イル）オキシ）安息香酸
Figure 0007228595000326
工程１． メチル ３－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－７－イル）オキシ）ベンゾエート
Figure 0007228595000327
 ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノナン－２,７－ジオール（３０ｍｇ、０.０７３ミリモル、一般的方法Ｈにおいて記載される合成物）、メチル ３－ヒドロキシベンゾエート（１２.３ｍｇ、０.０８１ミリモル）、Ｂｕ３Ｐ（０.０２９ｍＬ、０.１２ミリモル）および１,１'－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２９.７ｍｇ、０.１２ミリモル）を密封したバイアル中にて乾燥ジオキサン（０.３ｍＬ）に溶かした。該反応混合物を撹拌しながら１１０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム）に付して精製し、メチル ３－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－７－イル）オキシ）ベンゾエート（１０ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率２５％）を白色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０７． ３－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－７－イル）オキシ）安息香酸
メチル ３－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－７－イル）オキシ）ベンゾエートの加水分解は、実施例２０６の製造について一般的方法Ｈにおいて記載されるように達成された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.６４－７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.５７－７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９－７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３５（ｓ，１Ｈ）、４.３５－４.２１（ｍ，１Ｈ）、２.４２－２.２７（ｍ，１Ｈ）、２.１６－２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.９６－１.８３（ｍ，３Ｈ）、１.７９－１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６８－１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.５４－１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.４１－１.３０（ｍ，２Ｈ）、１.３０－１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.１５－１.０２（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４４７３ｎＭ
実施例２０８
４－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－７－イル）オキシ）安息香酸
Figure 0007228595000328
 表記化合物は、メチル ３－ヒドロキシベンゾエートの代わりにエチル ４－ヒドロキシベンゾエートを用い、実施例２０７を製造するための一般的方法Ｉにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６３－７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５８－７.５２（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、 ５.３３（ｓ，１Ｈ）、４.３２－４.２１（ｍ，１Ｈ）、２.３９－２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.１６－２.０４（ｍ，２Ｈ）、 １.９７－１.８４（ｍ，３Ｈ）、１.８０－１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.５５－１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.４３－１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.３０－１.１８（ｍ，２Ｈ）、１.１５－１.０３（ｍ，４Ｈ）；GAL－ＦＸＲ ＥＣ５０＝６６６０ｎＭ
実施例２０９
２－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）オキシ）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000329
工程１． ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８,１１－ジオキサジスピロ［３.２.４７.２４］トリデカン－２－オール
Figure 0007228595000330
 ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、１.２ｍＬ、３.０ミリモル）を４－ブロモ－５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール（０.８０ｇ、２.４ミリモル、一般的方法Ａにおいて記載される合成物）の－７８℃でのＴＨＦ（９.６ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加した。１０分後、８,１１－ジオキサジスピロ［３.２.４７.２４］トリデカン－２－オン（０.４７ｍｇ、２.４ミリモル）を約０.５ｍＬのＴＨＦの溶液として添加した。３０分後、該反応物を約５ｍＬのＭｅＯＨをゆっくりと添加することでクエンチさせ、ついで真空下で濃縮乾固させた。得られた残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ４０g カラム）に付して精製し、２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８,１１－ジオキサジスピロ［３.２.４７.２４］トリデカン－２－オール（０.７６ｇ、１.６９ミリモル、収率７０％）を白色の泡沫体として得た。
工程２． ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－７－オン
Figure 0007228595000331
 ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８,１１－ジオキサジスピロ［３.２.４７.２４］トリデカン－２－オール（０.４０ｇ、０.８９ミリモル）の室温でのＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の混合物に、ｐ－トルエンスルホン酸・一水和物（８４ｍｇ、０.４４ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ｐ－トルエンスルホン酸・一水和物（８４ｍｇ、０.４４ミリモル）をさらに添加した。１時間後、該反応物を１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ２４g カラム）に付して精製し、２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－７－オン（０.３２ｇ、０.７９ミリモル、収率８９％）をオフホワイト色の泡沫体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４８－７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４１－７.３５（ｍ，１Ｈ）、２.３６－２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.３３－２.３０（ｍ，１Ｈ）、２.３０－２.２２（ｍ，２Ｈ）、２.２１－２.１２（ｍ，５Ｈ）、２.１０－２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.３３－１.２４（ｍ，３Ｈ）、１.１９－１.１０（ｍ，２Ｈ）
工程３． ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノン－１－エン－７－オン
Figure 0007228595000332
 ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－７－オン（０.３７ｇ、０.９１ミリモル）を含有する反応フラスコに、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３.０ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ２４ｇカートリッジ）に付して精製し、２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノン－１－エン－７－オン（０.２８ｇ、０.７３ミリモル、収率８０％）を白色の泡沫体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４５－７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３９－７.３３（ｍ，１Ｈ）、５.８２（ｓ，１Ｈ）、２.４７（ｓ，２Ｈ）、２.３９－２.２８（ｍ，４Ｈ）、２.１８（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９－１.８２（ｍ，４Ｈ）、１.３４－１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.２１－１.１２（ｍ，２Ｈ）
工程４． ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノン－１－エン－７－オール
Figure 0007228595000333
 ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノン－１－エン－７－オン（１６５ｍｇ、０.４２ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（２.１ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１７.７ｍｇ、０.４７ミリモル）を数回に分けて添加した。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム）に付して精製し、２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノン－１－エン－７－オール（０.１４ｇ、０.３６ミリモル、収率８４％）を白色の固体として得た。
実施例２０９． ２－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）オキシ）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
表記化合物は、２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノナン－２,７－ジオールの代わりに２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノン－１－エン－７－オールを用い、実施例２０５を製造するための一般的方法Ｈにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＮＭＲは異性体の混合物（１：１）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.３５（ｓ，２Ｈ）、７.７８－７.５６（ｍ，８Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、５.７７（ｓ，１Ｈ）、５.２９－５.１１（ｍ，２Ｈ）、２.９９（ｓ，２Ｈ）、２.３８－２.１９（ｍ，４Ｈ）、２.０９－１.７４（ｍ，８Ｈ）、１.６９－１.４７（ｍ，８Ｈ）、１.２３－１.１７（ｍ，４Ｈ）、１.１３－１.０８（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１２８１ｎＭ
実施例２１０
６－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）オキシ）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000334
工程１． メチル ６－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）オキシ）キノリン－２－カルボキシレート
Figure 0007228595000335
 ２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノン－１－エン－７－オール）（３２ｍｇ、０.０８２ミリモル）、メチル ６－ヒドロキシキノリン－２－カルボキシレート（２０ｍｇ、０.０９８ミリモル）、１,１'－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３３ｍｇ、０.１３ミリモル）およびＢｕ３Ｐ（３２μＬ、０.１３ミリモル）を乾燥ジオキサン（０.４１ｍＬ）に溶かした。該反応混合物を密封した圧力バイアル中にて１００℃で一夜撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分間にわたる勾配に付し、ついで６０％で５分間保持する、Ｉｓｃｏ １２ｇカートリッジ）に付して精製し、メチル ６－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）オキシ）キノリン－２－カルボキシレート（２４ｍｇ、０.０４２ミリモル、収率５１％、ジアステレオマー混合物）を無色の油状物として得た。
実施例２１０． ６－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）オキシ）キノリン－２－カルボン酸
表記化合物は、メチル ２－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－７－イル）オキシ）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）オキシ）キノリン－２－カルボキシレートを用い、実施例２０５を製造するための一般的方法Ｈにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６０.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲは１：１の混合物を示した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.４１－８.３２（ｍ，２Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，４Ｈ）、７.７０－７.５６（ｍ，６Ｈ）、７.５０－７.３８（ｍ，４Ｈ）、６.００（ｓ，１Ｈ）、５.７６（ｓ，１Ｈ）、４.６４－４.４３（ｍ，２Ｈ）、３.１６（ｓ，１Ｈ）、２.８８（ｓ，１Ｈ）、２.３５－２.２９（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，１Ｈ）、２.２１（ｓ，１Ｈ）、２.０２－１.８０（ｍ，４Ｈ）、１.７１－１.４１（ｍ，１２Ｈ）、１.２４－１.１８（ｍ，４Ｈ）、１.１２－１.０７（ｍ，４Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝４８５ｎＭ
実施例２１１
２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,４－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000336
工程１． ５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）－４－ビニルイソキサゾール
Figure 0007228595000337
 メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１.１ｇ、３.２ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（７.５ｍＬ）中溶液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、３.８ｍＬ、３.８ミリモル）を１０分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、つづいて５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルバルデヒド（０.６ｇ、２.１ミリモル、一般的方法Ｃに記載の合成）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して直接精製し、５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）－４－ビニルイソキサゾール（０.５９ｇ、２.１ミリモル、収率９９％）を白色の結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４５－７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４０－７.３２（ｍ，１Ｈ）、６.３９（ｄｄ，Ｊ＝１７.９、１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７－４.９８（ｍ，１Ｈ）、２.２１－２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.３２－１.２４（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８.１、２.３Ｈｚ，２Ｈ）
工程２． １－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）エタン－１,２－ジオール
Figure 0007228595000338
 ５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）－４－ビニルイソキサゾール（０.５０ｇ、１.８ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（５.３ｍＬ）および水（５.３ｍＬ）中溶液に、４－メチルモルホリンｎ－オキシド（０.３１ｇ、２.７ミリモル）を、次に四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２.５％、０.３６ｍＬ、０.０３６ミリモル）を添加した。該反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温までの加温に供した。一夜撹拌した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機液を粗固体にまで濃縮し、次にそれをＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、１－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）エタン－１,２－ジオール（０.４９ｇ、１.５ミリモル、収率８７％）をオフホワイト色の結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４０－７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.３３－７.３９（ｍ，１Ｈ）、４.４９－４.６８（ｍ，１Ｈ）、３.７１－３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.６１－３.６９（ｍ，１Ｈ）、２.４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１.９３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４（ｄｄｄ，Ｊ＝３.５８、５.０２、８.４６Ｈｚ，１Ｈ）、２.０５（ｓ，１Ｈ）、１.２９－１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.２１－１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.０９－１.１７（ｍ，２Ｈ）
工程３． エチル ４－フルオロ－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート
Figure 0007228595000339
 ピペリジン－４－オン（４８.９ｍｇ、０.４９ミリモル）、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０.４９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４０２ｍｇ、１.２ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、エチル ４－フルオロ－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（４１ｍｇ、０.１３ミリモル、収率２６％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.１４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０－７.６８（ｍ，１Ｈ）、４.４６－４.３２（ｍ，２Ｈ）、４.０９－３.９４（ｍ，４Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，４Ｈ）、１.４７－１.３４（ｍ，３Ｈ）
工程４． エチル ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,４－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート
Figure 0007228595000340
 １－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）エタン－１,２－ジオール（２０.０ｍｇ、０.０６４ミリモル、工程２より）およびエチル ４－フルオロ－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（２０.５ｍｇ、０.０６４ミリモル、工程３より）のＤＣＥ（０.５ｍＬ）中混合物に、ｐ－トルエンスルホン酸・一水和物（２４.２ｍｇ、０.１３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して直接精製し、エチル ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,４－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（１９.０ｍｇ、０.０３１ミリモル、収率４８％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.１１－８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝１１.３、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７－７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３１（ｓ，１Ｈ）、５.０９－５.０３（ｍ，１Ｈ）、４.４１－４.３４（ｍ，２Ｈ）、４.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.３、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６－３.６７（ｍ，４Ｈ）、３.６０－３.５２（ｍ，１Ｈ）、２.２１－２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.８７－１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.４４－１.３７（ｍ，３Ｈ）、１.３０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５.０、２.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.２０－１.１３（ｍ，２Ｈ）
実施例２１１． ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,４－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
実施例３９を製造するための一般的方法Ｃにおいて記載されるように、表記化合物を得るために、エチル ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,４－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの加水分解が達成された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１２－８.２１（ｍ，１Ｈ）、７.６４－７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.５６－７.６２（ｍ，２Ｈ）、５.２３（ｂｒｔ，Ｊ＝７.３６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５１Ｈｚ，１Ｈ）、３.２１－３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｓ，２Ｈ）、２.３４－２.４０（ｍ，１Ｈ）、１.６８－１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.１７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，２Ｈ）、１.０９（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.９３－１.０７（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１３６０ｎＭ
実施例２１２
６－（２－（５－シクロプロピル－３－（ジシクロプロピルメチル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000341
 表記化合物は、実施例８２を製造するために記載されるように、２,６－ジフルオロベンズアルデヒドの代わりに２,２－ジシクロプロピルアセトアルデヒドを用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、３.６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，２Ｈ）、２.４９－２.４６（ｍ，２Ｈ）、２.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.８２（ｂｒｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.１５（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、０.９３（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.４３（ｂｒｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，２Ｈ）、０.３２－０.２４（ｍ，２Ｈ）、０.２１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝９.０、４.４Ｈｚ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝１５４６ｎＭ
実施例２１３
２－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000342
工程１． エチル ５－アミノ－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 0007228595000343
 エチル （Ｅ）－２－シアノ－３－エトキシアクリレート（１.６ｇ、９.４ミリモル）および（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（１.５ｇ、８.５ミリモル）のエタノール（８.５２ｍＬ）中溶液を密封した管中にて８５℃に加熱した。加熱を一夜続け、容量が最小となるまで該反応混合物を濃縮し、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して精製し、エチル ５－アミノ－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２.６ｇ、８.５ミリモル、収率１００％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.８９（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.７８－７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.７１－７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.００（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.３２（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －６０.６０（ｓ）
工程２． エチル ５－ブロモ－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
Figure 0007228595000344
 亜硝酸tert－ブチル（０.１４ｍＬ、１.０ミリモル）を、臭化銅（ＩＩ）（０.２０ｇ、０.９２ミリモル）およびエチル ５－アミノ－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（０.２５ｇ、０.８４ミリモル）の室温でのアセトニトリル（８.４ｍＬ）中懸濁液に、ゆっくりと添加した。１時間後、該反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチさせた。混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム）に付して精製し、エチル ５－ブロモ－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（０.１９ｇ、０.５２ミリモル、収率６２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９２－７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.８０－７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝７.４、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －６０.５２（ｓ）
工程３． tert－ブチル ２－（４－（エトキシカルボニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－カルボキシレート
Figure 0007228595000345
 トリ－ｏ－トリルホスフィン（１５.８ｍｇ、０.０５ミリモル）、tert－ブチル ２－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－カルボキシレート（０.２０ｇ、０.５７ミリモル）、エチル ５－ブロモ－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（０.１９ｇ、０.５２ミリモル）および２.０Ｍ水性リン酸カリウム（０.８５ｍＬ、１.７ミリモル）をジオキサン（３.３ｍＬ）に溶かし、該混合物を、窒素を２０分間にわたって吹き込むことで、脱気処理に付した。ＰｄＯＡｃ２（５.８ｍｇ、０.０３ミリモル）を加え、窒素を得られた混合物に１０分間吹き込んだ。反応容器を密封し、８０℃に加熱した。３時間後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム）に付して精製し、tert－ブチル ２－（４－（エトキシカルボニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－カルボキシレート（０.２４ｇ、０.４８ミリモル、収率９２％）を粘着性の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.８８－７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.７５－７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.４７－７.３９（ｍ，１Ｈ）、６.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４７（ｄｔ，Ｊ＝１３.２、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２０－３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.１８（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５５－１.４４（ｍ，４Ｈ）、１.４３（ｓ，９Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －６０.５１（ｓ，１F）
工程４． tert－ブチル ２－（４－（ヒドロキシメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－カルボキシレート
Figure 0007228595000346
 水素化アルミニウムリチウム（２.５ｍＬ、２.５ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）をtert－ブチル ２－（４－（エトキシカルボニル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－カルボキシレート（１.１ｇ、２.１ミリモル）の－５０℃でのＴＨＦ（８.３ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。該混合物を３５分間にわたって－１０℃の加温に供し、ついで４０分間にわたって０℃の状態とした。該反応物を０.１ｍＬの水、０.１ｍＬの１５％水性ＮａＯＨおよび０.３ｍＬの水を連続して添加することで０℃でクエンチさせた。該混合物を０℃で１０分間および室温で３０分間撹拌した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄した。該水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ２４ｇカラム）に付して精製し、tert－ブチル ２－（４－（ヒドロキシメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－カルボキシレート（０.７８ｇ、１.７ミリモル、収率８１％）をオフホワイト色の泡沫体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.８８－７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７５－７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.４４－７.３８（ｍ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５９（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －６０.４６（ｓ）
工程５． tert－ブチル ２－（４－ホルミル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－カルボキシレート
Figure 0007228595000347
 トリエチルアミン（９７μＬ、０.６９ミリモル）を、つづいて１－プロパンホスホン酸無水物（０.４１ｍＬ、０.６９ミリモル、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）を、tert－ブチル ２－（４－（ヒドロキシメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－カルボキシレート（０.１１ｇ、０.２３ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（１.３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１.０ｍＬ）中溶液に添加した。２０分後、該反応物をブラインでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。該水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム）に付して精製し、tert－ブチル ２－（４－ホルミル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－カルボキシレート（０.０８５ｇ、０.１８ミリモル、収率８０％）を白色の泡沫体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０.０５（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９１－７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.７８－７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.４９－７.４４（ｍ，１Ｈ）、６.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６－３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.２、８.９、３.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.２２（ｓ，２Ｈ）、１.４４（ｍ，１３Ｈ）
工程６． tert－ブチル ２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－カルボキシレート
Figure 0007228595000348
 三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７３.０μＬ、０.５５ミリモル）をtert－ブチル ２－（４－ホルミル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－カルボキシレート（８５ｍｇ、０.１８ミリモル）の室温でのジクロロメタン（１.８ｍＬ）中溶液に添加した。週末にわたって撹拌した後、該反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム）に付して直接精製し、tert－ブチル ２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－カルボキシレート（６６ｍｇ、０.１４ミリモル、収率７４％）を白色の泡沫体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.９１－７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.７８－７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.５１－７.４５（ｍ，１Ｈ）、６.９８－６.６１（ｍ，１Ｈ）、５.８０（ｓ，１Ｈ）、３.６１－３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.２、８.７、４.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.２１（ｓ，２Ｈ）、１.５５－１.４８（ｍ，４Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）
工程７． ２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン
Figure 0007228595000349
 トリフルオロ酢酸（０.２１ｍＬ、２.７ミリモル）をtert－ブチル ２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－カルボキシレート（６６ｍｇ、０.１４ミリモル）の室温でのジクロロメタン（１.４ｍＬ）中溶液に添加した。２時間後、該反応混合物を濃縮乾固させ、２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン・ＴＦＡを得た。該生成物をさらに精製または特徴付けることなく、その後の工程にて使用した。
実施例２１３． ２－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン・ＴＦＡ（３０ｍｇ、０.０６ミリモル、工程７より）、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（１９ｍｇ、０.０６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０.１８ミリモル）のジオキサン（０.３ｍＬ）中のスラリーを、密封したフラスコ中にて８０℃に加熱した。１.５時間後、該反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１０：４：１、０.６ｍＬ）およびＬｉＯＨ・一水和物（１３ｍｇ、０.３ミリモル）を添加した。該反応混合物を密封し、８０℃で２時間加熱した。該反応物を０.５ｍＬのＡｃＯＨを添加することでクエンチさせ、真空下で濃縮乾固させた。残渣を２ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、濾過し、その粗材料を分取ＬＣ／ＭＳに付し、以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１９－５９％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集をＭＳシグナルにより生じさせた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、２－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（２３ｍｇ、０.０４ミリモル、収率６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１７（ｓ，１Ｈ）、８.０３－７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.９３－７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０－７.０２（ｍ，１Ｈ）、５.９５（ｓ，１Ｈ）、３.７６－３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.６２－３.４９（ｍ，１Ｈ）、３.５０－３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.２２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.６９－１.４８（ｍ，４Ｈ）、さらなるピークは水シグナル抑制に起因して見られない；ＥＣ５０＝４８ｎＭ
実施例２１４
６－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000350
 表記化合物は、５－シクロプロピル－３－（２,６－ジフルオロフェニル）－４－（７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－２－イル）イソキサゾールの代わりに２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エンを用い、実施例８２を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２３.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４－７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.９３－７.８０（ｍ，３Ｈ）、７.７３－７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.３３－７.０２（ｍ，２Ｈ）、５.９８－５.９２（ｍ，１Ｈ）、３.３３－３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.２３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.７２－１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、さらなるピークは水シグナル抑制に起因して見られない；ＥＣ５０＝２６ｎＭ
実施例２１５
２－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000351
工程１． ２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン
Figure 0007228595000352
 tert－ブチル ２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－カルボキシレート（２３.４ｍｇ、０.０４８ミリモル）のＭｅＯＨ（０.６９ｍＬ）中溶液を、窒素をその混合物に５分間にわたって通気することにより、脱酸素化に付した。該混合物に、パラジウム炭素（１０重量％、２５.８ｍｇ、０.０２４ミリモル）を添加し、該反応フラスコに水素をスパージした。水素のバルーンを取り付け、該混合物を室温で撹拌した。２時間後、該反応混合物をセライトを通して濾過し（ＥｔＯＡｃ洗浄液）、真空下で濃縮させた。残渣をジクロロメタン（０.４７ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（４６.８μＬ）を該溶液に添加した。１時間後、溶媒を真空下で除去し、得られた材料を次の工程にて直接使用した。
実施例２１５． ２－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
表記化合物は、２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エンの代わりに２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナンを用い、実施例２１３を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１６（ｓ，１Ｈ）、８.０１－７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.９０－７.８４（ｍ，２Ｈ）、７.８３－７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３－７.０６（ｍ，１Ｈ）、２.８８（ｓ，１Ｈ）、２.７２（ｓ，１Ｈ）、２.１１－２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.６３（ｂｒｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、さらなるピークは水のピークの下にあり見られなかった；ＥＣ５０＝９９５ｎＭ
実施例２１６
２－（２－（１－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000353
 表記化合物は、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンの代わりに３,５－ジクロロ－４－ヒドラジニルピリジンを用い、実施例２１３を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.７４（ｓ，２Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１－６.６２（ｍ，１Ｈ）、６.０３（ｓ，１Ｈ）、３.９１－３.７８（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｓ，１Ｈ）、３.６１－３.４６（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，２Ｈ）、１.８９－１.６８（ｍ，４Ｈ）；ＥＣ５０＝８８ｎＭ
実施例２１７
２－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000354
 表記化合物は、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンの代わりに（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジンを用い、実施例２１３を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６－７.５４（ｍ，３Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｓ，１Ｈ）、３.６７－３.４４（ｍ，４Ｈ）、２.３１（ｓ，２Ｈ）、１.６３（ｄｔ，Ｊ＝４.９、１７.０Ｈｚ，４Ｈ）；ＥＣ５０＝２３０ｎＭ
実施例２１８
６－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸
Figure 0007228595000355
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ６－フルオロニコチネートを用い、実施例２１７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８－７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.６７－７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝５５.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｓ，１Ｈ）、３.８６－７.７８（ｍ，２Ｈ）、３.４５－３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，２Ｈ）、１.５９－１.４５（ｍ，２Ｈ）,）；ＥＣ５０＝１０８５ｎＭ
実施例２１９
６－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸
Figure 0007228595000356
 表記化合物は、エチル ６－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレートの代わりにメチル ６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボキシレートを用い、実施例２１４を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.０１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.９４－７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝５５.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５－６.８９（ｍ，２Ｈ）、５.９３（ｓ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.２７－３.１９（ｍ，２Ｈ）、２.９１（ｂｒｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.１８（ｓ，２Ｈ）、１.７２－１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.６０－１.５３（ｍ，２Ｈ）；ＥＣ５０＝１８０ｎＭ
実施例２２０
２－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000357
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ２－ブロモ－４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートを用い、実施例２１５を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１－７.７９（ｍ，３Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｔ，Ｊ＝５５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０－３.４０（ｍ，５Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、２.１１－２.０２（ｍ，２Ｈ）、２.０１－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５０（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＥＣ５０＝３７８ｎＭ
実施例２２１
２－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸
Figure 0007228595000358
 表記化合物は、エチル ２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートの代わりにメチル ２－ブロモ－４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレートを用い、実施例２１７を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.７８－７.５６（ｍ，５Ｈ）、７.１６（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｓ，１Ｈ）、３.６３－３.４３（ｍ，４Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，２Ｈ）、１.７１－１.５６（ｍ，４Ｈ）；ＥＣ５０＝１８２ｎＭ
実施例２２２
６－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸
Figure 0007228595000359
 表記化合物は、２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン・ＴＦＡの代わりに２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン・ＴＦＡを用い、実施例２１９を製造するための一般的方法Ｂにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７.９８（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１－７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.８４－７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｔ，Ｊ＝５５.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４－６.８４（ｍ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，２Ｈ）、３.０３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.９３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.０７－１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.９６－１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.６５（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５２（ｂｒｓ，２Ｈ）、さらなるピークは水シグナル抑制に起因して見られなかった；ＥＣ５０＝２７５ｎＭ
実施例２２３
６－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸
Figure 0007228595000360
 表記化合物は、（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジンの代わりに（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンを用い、実施例２１８を製造するための一般的方法Ａにおいて記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８.５６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.９２－７.８１（ｍ，３Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝５５.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｓ，１Ｈ）、３.８３－３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.３９－３.３１（ｍ，２Ｈ）、２.１９（ｓ，２Ｈ）、１.６０－１.３９（ｍ，４Ｈ）；ＥＣ５０＝２０５ｎＭ
実施例２２４
（２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）－６－（（６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボニル）オキシ）－３,４,５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸
Figure 0007228595000361
工程１． （２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｓ）－６－（（アリルオキシ）カルボニル）－３,４,５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレート
Figure 0007228595000362
 ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（実施例８５、３６.５ｍｇ、０.０５９ミリモル）およびＨＡＴＵ（２４.８ｍｇ、０.０６５ミリモル）のアセトニトリル（０.５ｍＬ）中混合物に、Ｎ－メチルモルホリン（０.０１３ｍＬ、０.１２ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で２５分間撹拌し、つづいてアリル （２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｒ）－３,４,５,６－テトラヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（１６.７ｍｇ、０.０７１ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１.５時間撹拌し、窒素でパージし、溶媒を除去した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム）に付して精製し、（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｓ）－６－（（アリルオキシ）カルボニル）－３,４,５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレート（３１.８ｍｇ、０.０３８ミリモル、収率６４％）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３１.５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２． 実施例２２４
（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,６Ｓ）－６－（（アリルオキシ）カルボニル）－３,４,５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレート（０.５０ｇ、０.６０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９.５ｍｇ、０.０６０ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（８.０ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０.１３ｍＬ、０.９６ミリモル）を添加した。０℃で４０分間撹拌した後、アセトニトリルを、つづいてセライトを添加した。次に該混合物を蒸発させて溶媒を除去し、カートリッジ中にローディングし、次にＣ－１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ Ｉｓｃｏ ＨＰ Ｃ－１８カラム、Ａ中１０－１００％Ｂ、移動相Ａ＝１０：９０ アセトニトリル：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ＝９０：１０ アセトニトリル：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、窒素でパージして溶媒を除去し、残渣を凍結乾燥させて（２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）－６－（（６－（２－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）メチル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボニル）オキシ）－３,４,５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（０.３４ｇ、０.４３ミリモル、収率６７％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９１.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２.９８－１２.８６（ｍ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，２Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝９.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.９９（ｓ，１Ｈ）、５.７６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８－３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.４６－３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.４３－３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.４０－３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.３３（ｓ，２Ｈ）、２.４１（ｓ，２Ｈ）、２.３７－２.３３（ｍ，１Ｈ）、１.７２－１.６３（ｍ，４Ｈ）、１.２６－１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.１９－１.１２（ｍ，２Ｈ）；ＦＸＲ ＥＣ５０＝７３ｎＭ
生物学的アッセイ
本発明の代表例としての化合物を一時的なヒトＦＸＲ／Ｇａｌ４－ルシフェラーゼ受容体アッセイにおいて試験し、アッセイ結果を他の分析データと一緒に実施例のセクションにて報告した。
Ｇａｌ４－ｈＦＸＲ融合構築受容体系を一次アッセイとして用い、化合物の活性を特徴付けた。ホタルルシフェラーゼ受容体ｃＤＮＡの上流のＧａｌ４プロモーター応答因子の５コピーを含む構築物がＨＥＫ２９３細胞において安定して発現された。この受容体細胞系は、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）溶液、５００μｇ／ｍＬのゼオシン、および１０％チャコール／デキストラン処理のウシ胎児血清（ｃｓ－ＦＢＳ）を補足した、ダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ；Gibco）中にて３７℃で、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で維持された。もう一つ別のプラスミドであって、ヒトサイトメガロウイルスプロモーターが、ｐｃＤＮＡ３.１ベクターにおいて、Ｇａｌ４転写因子からのＤＮＡ結合ドメインをヒトＦＸＲからのリガンド結合ドメインと融合させてなる、融合タンパク質をコードするｃＤＮＡの発現を指示するところのプラスミドが構築された。
トランスフェクションを行う前日に、レポーター細胞を培養中にてトリプシンを用いてプレートから切り離し、翌朝には約９０％のコンフルエンスを達成するのに十分な密度でＴ７５フラスコにてプレート培養させる。２５μｇのｐｃＤＮＡ３.１－Ｇａｌ４－ＦＸＲプラスミドを１.８７ｍＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ（Thermo-Fisher）中に、４０μＬのリポフェクタミン２０００（Thermo-Fisher）を１.８７ｍＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ中に別々に希釈することでトランスフェクション試薬を製造し、ついでその希釈したＤＮＡ溶液を上記の希釈したリポフェクタミン２０００溶液中に加え、室温で１５－２０分間インキュベートする。該混合物を、細胞に移す直前に、ＤＭＥＭ、１０％ｃｓ－ＦＢＳ、および１％Ｐ／Ｓからなる１０ｍＬの溶液でさらに希釈する。維持培地を細胞から吸引し、最終のトランスフェクション混合物を添加し、その後で該細胞を３７℃の加湿した５％ＣＯ２雰囲気下で一夜インキュベートする。このプロトコルはスケールアップすることができ、一時的にトランスフェクトされた細胞はアッセイレディフォーマットにて冷凍保存され得る。
化合物の試験には、１００ｎＬの化合物（ＤＭＳＯでの連続希釈）を、Echoアコースティックディスペンサー（Labcyte）で、Corning／Costar製の底部が透明の３８４ウェルの白色プレートのウェルに分配させる。トランスフェクトした細胞を採取し、計数し、希釈して、２５μＬ中に１０－２５,０００個の細胞が３８４ウェルの化合物アッセイプレートの各ウェルに配置されるようにする。化合物で処理した細胞を加湿５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃で一夜インキュベートする。翌朝、２５μＬのSteady-Glo（登録商標）（Promega）をプレートの各ウェルに加え、該混合物を振盪しながら１５分間インキュベートし、エンビジョン（Envision）（Perkin Elmer）プレートリーダーで発光を測定する。ＤＭＳＯ単独で処理した細胞からのバックグラウンド計数を修正前のすべての計数から減算し、その修正した値を８μＭ ＧＷ－４０６４で得られる対照応答のパーセンテージに変換する。これらのデータを４係数ロジスティックアゴニスト応答の式に適合させ、ＥＣ５０値を算定する。
急性のマウスインビボアッセイ
雄のＣ５７ＢＬ６／ＮＴａｃマウス（体重：２５－２８ｇ）をTaconic Labs（Hudson, NY）より購入し、Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ １８％ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ（Harlan Laboratories）を続ける。１週間にわたって順応させてから、体重でマウスを分類する。１回経口用量のビヒクルまたは実験用化合物をマウスに投与する。投与から１時間経過した後に、および研究の終わり（６時間後）に、顎下腺静脈を介して収集した血液から由来の血漿中での化合物の全身暴露を評価する。研究の終わりに、動物を殺し、速やかに解剖する。肝臓の中葉を分割し、半分を均質化して化合物の暴露について分析し、残りの半分をＲＮＡlater（Thermo-Fisher Scientific）中に確保する。回腸も切断し、ＲＮＡlater中に保存する。ＲＮＡlaterにて組織サンプルをＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓビーズで均質化する。ＭａｇＭａｘ－９６ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎキット（Thermo-Fisher Scientific）を用い、製造業者のプロトコルに従ってＲＮＡを抽出する。ＲＮＡ濃度をＮａｎｏ－Ｄｒｏｐ ８０００ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Thermo Fisher）で測定する。InvitrogenのＳｕｐｅｒ Ｓｃｒｉｐｔ（登録商標）ＶＩＬＯ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔを用い、製造業者のプロトコルに従って逆転写を行う。Applied BiosystemsのＴａｑｍａｎ ＰＣＲマスターミックス（master mixture）を用い、製造業者のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲを行う。プライマーはすべてThermo-Fisher Scientificより購入する。解析したマウス遺伝子は、Ｎｒ０ｂ２（小型ヘテロ二量体パートナー、ＳＨＰ（small heterodimer partner）をコードする）、Ａｂｃｂ１１（胆汁酸塩排出ポンプ、ＢＳＥＰをコードする）、Ｃｙｐ７ａ１、およびＣｙｐ８ｂ１を肝臓にて、ならびにＦｇｆ１５、Ｆａｂｐ６（回腸部胆汁酸結合タンパク質、Ｉ－ＢＡＢＰをコードする）、Ｓｌｃ５１ａ（有機溶質輸送体アルファサブユニット、ＯＳＴＡをコードする）、およびＳｌｃ５１ｂ（有機溶質輸送体ベータサブユニット、ＯＳＴＢをコードする）を回腸において含む。ＦＧＦ１５遺伝子発現における統計的有意性の変化が倍増で表され、ＣＹＰ７Ａ１発現がビヒクル対照に対する％減少として表される。
本発明の別の特徴が、発明を説明するために記載され、それを限定しないものとする、例示としての実施態様の上記した記載を読む過程で明らかとなるであろう。本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得る。本発明は本明細書に記載の発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、他のいずれの実施態様とも一緒になってさらなる実施態様を記載し得ることが理解される。実施態様の各々個々の構成要素がそれ自体独立した実施態様であることも理解される。その上、実施態様のいずれの構成要素もいずれかの実施態様からのありとあらゆる他の構成要素と合わさってさらなる実施態様を記載するものとする。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007228595000363
     ［式中：
    Ｘ１およびＸ４は、各々独立して、ＣまたはＮであり；
    Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＲ５、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
    Ｅ環は４－ないし６－員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、０～３個のＲ３で置換され；
    ＊はスピロ炭素原子を示し；
    ＹはＣＲ７またはＮであり；
    ｍおよびｎは、各々独立して、０、１、または２の整数であり；
    ｆは０、１、２、または３の整数であり；
    Ｚは、６－ないし１０－員のアリール、５－ないし１０－員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）、３－ないし１０－員のカルボシクリル、または４－ないし１０－員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、０～５個のＲ８で独立して置換され；
    Ｌ１は、共有結合、Ｏ、Ｓ、－ＮＲ１６－、－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－３アルキレン、Ｃ１－３ヘテロアルキレン、Ｃ２－４アルケニレン、Ｃ２－４アルキニレン、アリール、または５－または６－員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する）であり；ここで該アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアルキレン、およびヘテロアリールは、０～３個のＲ１１で各々独立して置換され；
    Ｌ２は、共有結合、Ｏ、Ｓ、－ＮＲ１７－、Ｃ１－３アルキレン、またはＣ１－３ヘテロアルキレンであり、ここで該アルキレンおよびヘテロアルキレンは、０～３個のＲ１５で独立して置換され；
    ＲＸは－Ｌ３－ＲＺであり；
    Ｌ３は、共有結合、Ｃ１－３アルキレン、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２－ＣＨ２－、または－ＯＣＨ２－であり、ここで該Ｃ１－３アルキレンは０～３個のＲ４で置換され；
    ＲＺは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、
    Figure 0007228595000364
     であり；
    Ｒｅは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、またはアリールであり；
    ＲＹは、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであるか；あるいは別に、２個のＲＹが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、架橋部分を形成する；ただし、ＹがＮであり、ＲＹがＹと隣接する炭素原子に結合する場合、その場合にはＲＹはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、またはハロアルコキシ以外の基とし；
    Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、またはＣ４－６ヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、各々、０～３個のＲ９で置換され；
    Ｒ２は、６－ないし１０－員のアリール、５－ないし１０－員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）、３－ないし１０－員のカルボシクリル、または４－ないし１０－員のヘテロシクリル（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは０～５個のＲ１０で独立して置換され；
    Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
    Ｒ４は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、またはアルキルアミノであるか；あるいはまた、２個のＲ４が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を形成し；
    Ｒ６、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
    Ｒ８およびＲ１０は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、＝Ｓ、－ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ－ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ-ＯＲａ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、－ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、それ自体がまたはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０～５個のＲｄで置換され；
    Ｒａは、各々独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
    Ｒｂは、各々独立して、水素またはＲａであり；
    Ｒｃは、各々独立して、Ｒｂであるか、あるいはまた、２個のＲｃはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する、４、５、６または７員のヘテロシクリルを形成し；
    Ｒｄは、各々独立して、Ｒａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、＝Ｓ、－ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ－ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ－ＯＲａ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、－ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、または－ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃであり；
    Ｒ９は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、またはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１１およびＲ１５は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ４－６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
    Ｒ１２は、水素、またはＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ１３は、水素、Ｃ１－１０アルキル、グリコシル、またはカルボキシ（トリヒドロキシ）テトラヒドロピラニルであり；および
    Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ４－６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである］
    で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. Figure 0007228595000365
     で示される部分が
    Figure 0007228595000366
     である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. Ｌ１が、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ１－３アルキレン、－（Ｃ１－３アルキレン）ａ－Ｏ－（Ｃ１－３アルキレン）ｂ－、－（Ｃ１－３アルキレン）ａ－Ｓ－（Ｃ１－３アルキレン）ｂ－、または－（Ｃ１－３アルキレン）ａ－ＮＨ－（Ｃ１－３アルキレン）ｂ－であり、ここで該Ｃ１－３アルキレンが０～３個のＲ１１で置換されており；
    ａが０または１の整数であり；
    ｂが０または１の整数である；ただし、ａおよびｂが共に１であることはなく；および
    Ｌ２が共有結合である、
    請求項１または２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. Figure 0007228595000367
     で示される部分が
    Figure 0007228595000368
     より選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｚがフェニル、または５－ないし１０－員のヘテロアリール（Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、０～５個のＲ８で独立して置換される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 0007228595000369
     ［式中：
    Ｚは、６員の単環式ヘテロアリール（１または２個の窒素原子を含有する）であるか、あるいは９－ないし１０員の二環式ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ、およびＳより独立して選択される１または３個のヘテロ原子を含有する）であり、ここで該単環式または二環式ヘテロアリールは、独立して、０～３個のＲ８で置換され；
    Ｒ２は、フェニルまたはピリジニルであり、ここで該フェニルおよびピリジニルは、各々独立して、０～２個のＲ１０で置換され；
    Ｒ８は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－４ハロアルコキシであり；
    Ｒ１０は、各々独立して、ハロ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、またはＣ１－４ハロアルコキシであり；
    ＲＸは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；および
    Ｒｅは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルである］
    で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. Ｘ１がＣであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＯであって、Ｘ４がＣであるか；またはＸ１がＮであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣであって、Ｘ４がＣであり；
    ＹがＣＨまたはＮであり；
    Figure 0007228595000370
     で示される部分が：
    Figure 0007228595000371
     より選択され；
    Ｌ１が、共有結合、Ｏ、または－ＯＣＨ２－である、ただし、ＹがＮである場合、Ｌ１は共有結合であり；
    Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、イミダゾロ［１,５－ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,１－ｆ］［１,２,４］トリアジニル、ピロロ［２,３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［２,３－ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３,２－ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニル、チアゾロ［５,４－ｂ］ピリジニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、またはキノキサリニルであり、各々、０～１個のＲ８で置換され；
    Ｒ８が、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３であり；
    Ｒｘが、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、－ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（カルボキシ（トリヒドロキシ）テトラヒドロピラニル）であり；
    Ｌ２が共有結合であり；
    Ｒ１が、－ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、またはメチルシクロプロピルであり；
    Ｒ２が、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジニルであり、ここで該フェニルおよびピリジニルは、独立して、１～３個のＲ１０で置換され；および
    Ｒ１０が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、または－ＯＣＦ３である、
    請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. Figure 0007228595000372
    Figure 0007228595000373
    Figure 0007228595000374
    Figure 0007228595000375
    Figure 0007228595000376
    Figure 0007228595000377
     より選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（１）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（２）;
    ２－（３－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４.５］デカ－３－エン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（３）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピコリン酸（４）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（５）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２,３－ｄ］ピリミジン－５－カルボン酸（６）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（７）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（８）;
    ３－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）安息香酸（９）;
    ４－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）安息香酸（１０）;
    ２－（３'－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,１'－シクロブタン］－２'－エン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（１１）;
    ６－（３'－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,１'－シクロブタン］－２'－エン－８－イル）ニコチン酸（１２）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（１３）;
    ４－（２－（３－（２－クロロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）安息香酸（１４）;
    ２－（３'－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,１'－シクロブタン］－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（１５）;
    ６－（３'－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,１'－シクロブタン］－８－イル）ニコチン酸（１６）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（１７）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピリダジン－３－カルボン酸（１８）;
    ５－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピラジン－２－カルボン酸（１９）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸（２０）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸（２１）;
    ５－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピリミジン－２－カルボン酸（２２）;
    ５－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピコリン酸（２３）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（２４）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（２５）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－カルボン酸（２６）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－５－フルオロニコチン酸（２７）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－５－フルオロニコチン酸（２８）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（２９）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸（３０）;
    （６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチノイル）グリシン（３１）;
    （２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボニル）グリシン（３２）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（３３）;
    ２－（６－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタ－５－エン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（３４）;
    ６－（６－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－アザスピロ［３.３］ヘプタ－５－エン－２－イル）ニコチン酸（３５）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（３６）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（３７）;
    （±）－２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（３８）;
    （±）－２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（３９）;
    エチル ２－（（１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ）－２'－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,４'－［１,３］ジオキソラン］－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシレート（４０）;
    ２－（（１Ｒ,５Ｓ）－２'－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－８－アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン－３,４'－［１,３］ジオキソラン］－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（４１）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（４２）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）ニコチン酸（４３）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,３－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）ピコリン酸（４４）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（４５）;
    ２－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（４６）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（４７）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（４８）;
    ２－（２－（３－（２,６－ジクロロフェニル）－５－イソプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（４９）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（５０）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（５１）;
    ２－（２－（３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）－５－イソプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（５２）;
    ７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸（５３）;
    ７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸（５４）;
    ７－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸（５５）;
    ７－（２－（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸（５６）;
    ７－（２－（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸（５７）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボン酸（５８）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（５９）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－７－（トリフルオロメチル）キノリン－５－カルボン酸（６０）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（６１）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）チアゾロ［５,４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（６２）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（６３）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－８－メトキシキノリン－５－カルボン酸（６４）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－５－カルボン酸（６５）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸（６６）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸（６７）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジフルオロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（６８）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（６９）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－６－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－４－カルボン酸（７０）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（７１）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－エトキシキノリン－２－カルボン酸（７２）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボン酸（７３）;
    ６－（２－（３－（３－クロロピリジン－４－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボン酸（７４）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボン酸（７５）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシニコチン酸（７６）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボン酸（７７）;
    ６－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボン酸（７８）;
    ７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジフルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸（７９）;
    ７－（２－（３－（３－クロロピリジン－４－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸（８０）;
    ７－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸（８１）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジフルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（８２）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（８３）;
    ６－（２－（３－（２,６－ジクロロフェニル）－５－イソプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（８４）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（８５）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（８６）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メチルキノリン－２－カルボン酸（８７）;
    ６－（２－（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（８８）;
    ６－（２－（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（８９）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（９０）;
    ６－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（９１）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（９２）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジフルオロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（９３）;
    ６－（２－（３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）－５－（１－メチルシクロプロピル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（９４）;
    ６－（２－（３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）－５－イソプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（９５）;
    ６－（２－（３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（９６）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３－フルオロ－５－メトキシピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（９７）;
    ６－（２－（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（９８）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（９９）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－６－カルボン酸（１００）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－６－カルボン酸（１０１）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）チアゾロ［５,４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（１０２）;
    ２－（２－（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（１０３）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－イソプロポキシキノリン－２－カルボン酸（１０４）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸（１０５）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－イソプロポキシキノリン－２－カルボン酸（１０６）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－エトキシキノリン－２－カルボン酸（１０７）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸（１０８）;
    ６－（２－（３－（３－クロロピリジン－４－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸（１０９）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－イソプロポキシキノリン－２－カルボン酸（１１０）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－イソプロポキシキノリン－２－カルボン酸（１１１）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸（１１２）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－エトキシキノリン－２－カルボン酸（１１３）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸（１１４）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メチルニコチン酸（１１５）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸(１１６);
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３,２－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（１１７）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（１１８）；
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸（１１９）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（１２０）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－５－メチルニコチン酸（１２１）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－６－カルボン酸（１２２）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピロロ［２,１－ｆ］［１,２,４］トリアジン－５－カルボン酸（１２３）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－２－メチルニコチン酸（１２４）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（１２５）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸（１２６）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－３－メチルイミダゾ［１,５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸（１２７）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１２８）;
    ７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）イソキノリン－３－カルボン酸（１２９）;
    ２－（（７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－２－イル）オキシ）酢酸（１３０）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（１３１）;
    ７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－８－メチルキノリン－３－カルボン酸（１３２）;
    ３－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（１３３）;
    ３－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（１３４）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ピロロ［２,１－ｆ］［１,２,４］トリアジン－５－カルボン酸（１３５）;
    ２－（２－（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（１３６）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジフルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（１３７）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（１３８）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（１３９）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－６－カルボン酸（１４０）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（１４１）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）キノリン－２－カルボン酸（１４２）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）キノリン－２－カルボン酸（１４３）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸（１４４）;
    ６－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸（１４５）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸（１４６）;
    ６－（２－（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシキノリン－２－カルボン酸（１４７）;
    ７－（２－（３－（２,６－ジクロロフェニル）－５－イソプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）シンノリン－３－カルボン酸（１４８）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸（１４９）;
    ６－（２－（３－（３－クロロピリジン－４－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸（１５０）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジフルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸（１５１）;
    ６－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸（１５２）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸（１５３）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸（１５４）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸（１５５）;
    ６－（２－（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸（１５６）;
    ６－（２－（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノリン－２－カルボン酸（１５７）;
    ７－（２－（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）イソキノリン－３－カルボン酸（１５８）;
    ７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）イソキノリン－３－カルボン酸（１５９）;
    ７－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）イソキノリン－３－カルボン酸（１６０）;
    ７－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）イソキノリン－３－カルボン酸（１６１）;
    ７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジフルオロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）イソキノリン－３－カルボン酸（１６２）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１６３）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（１６４）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（１６５）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－３－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸（１６６）;
    ６－（２－（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－エトキシキノリン－２－カルボン酸（１６７）;
    ６－（２－（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（１６８）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（１６９）;
    ７－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－８－メチルキノリン－３－カルボン酸（１７０）;
    ６－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸(１７１）;
    ５－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１７２）;
    ３－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（１７３）;
    ５－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（１７４）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボニトリル（１７５）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（１７６）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）チアゾロ［４,５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（１７７）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）キノキサリン－２－カルボン酸（１７８）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド（１７９）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロ－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド（１８０）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド（１８１）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロ－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド（１８２）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシアミド（１８３）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシアミド（１８４）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド（１８５）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド（１８６）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド（１８７）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボキシアミド（１８８）;
    ６－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボキシアミド（１８９）;
    ６－（２－（３－（３－クロロピリジン－２－イル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド（１９０）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－（ジフルオロメトキシ）キノリン－２－カルボキシアミド（１９１）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド（１９２）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド（１９３）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド（１９４）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド（１９５）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（メチルスルホニル）キノリン－２－カルボキシアミド（１９６）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロ－Ｎ－スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド（１９７）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド（１９８）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド（１９９）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド（２００）;
    Ｎ－シクロプロピル－２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド（２０１）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキシアミド（２０２）;
    エチル ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボキシレート（２０３）;
    ２－（２－（４－シクロプロピル－１－（２,６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（２０４）;
    ２－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３,５］ノナン－７－イル）オキシ）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（２０５）;
    ３－（（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－７－イル）オキシ）メチル）安息香酸（２０６）;
    ３－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－７－イル）オキシ）安息香酸（２０７）;
    ４－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシスピロ［３.５］ノナン－７－イル）オキシ）安息香酸（２０８）;
    ２－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）オキシ）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（２０９）;
    ６－（（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）スピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）オキシ）キノリン－２－カルボン酸（２１０）;
    ２－（２－（５－シクロプロピル－３－（２,６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）－１,４－ジオキサ－８－アザスピロ［４.５］デカン－８－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（２１１）;
    ６－（２－（５－シクロプロピル－３－（ジシクロプロピルメチル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（２１２）;
    ２－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（２１３）;
    ６－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボン酸（２１４）;
    ２－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（２１５）;
    ２－（２－（１－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）－４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（２１６）;
    ２－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（２１７）;
    ６－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸（２１８）;
    ６－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（２１９）;
    ２－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（２２０）;
    ２－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（２２１）;
    ６－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノナン－７－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（２２２）;
    ６－（２－（４－（ジフルオロメチル）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）ニコチン酸（２２３）；および
    （２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ）－６－（（６－（２－（５－シクロプロピル－３－（３,５－ジクロロピリジン－４－イル）イソキサゾール－４－イル）－７－アザスピロ［３.５］ノン－１－エン－７－イル）－４－（トリフルオロメチル）キノリン－２－カルボニル）オキシ）－３,４,５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（２２４）
    のいずれかより選択される、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. 医薬的に許容される担体、および請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
  11. 療法のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
  12. 病的線維症、がん、炎症性障害、代謝性障害または胆汁鬱滞性障害を治療するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
  13. 病的線維症が、肝線維症、腎線維症、胆管線維症、または膵臓線維症である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、または原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）を治療するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
  15. 特発性肺線維症（ＩＰＦ）を治療するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
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