BR112020008157A2 - compostos espirocíclicos como moduladores do receptor farnesoide x - Google Patents

compostos espirocíclicos como moduladores do receptor farnesoide x

Info

Publication number
BR112020008157A2
BR112020008157A2 BR112020008157-4A BR112020008157A BR112020008157A2 BR 112020008157 A2 BR112020008157 A2 BR 112020008157A2 BR 112020008157 A BR112020008157 A BR 112020008157A BR 112020008157 A2 BR112020008157 A2 BR 112020008157A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
independently
cyclopropyl
mmol
acid
Prior art date
Application number
BR112020008157-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph E. Carpenter
Yanting Huang
Ying Wang
Gang Wu
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of BR112020008157A2 publication Critical patent/BR112020008157A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I): (I), ou estereoisômeros, tautômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos, em que todas as variáveis são como definidas aqui. Estes compostos modulam a atividade de receptor farnesoide X (FXR), por exemplo, como agonistas. Esta invenção também se refere às composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e métodos de tratamento de uma doença, distúrbio, ou condição associada com a desregulação de FXR, tais como, fibrose patológica, rejeição de transplante, câncer, osteoporose e distúrbios inflamatórios, usando os compostos e composições farmacêuticas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ESPIROCÍCLICOS COMO MODULADORES DO RECEPTOR FAR- NESOIDE X".
REFERÊNCIA CRUZADA
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pediddo Provisório Norte-americano Número de Série 62/580068 depositado em 1 de no- vembro de 2017 que é incorporado aqui em sua íntegra.
DESCRIÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se geralmente aos compostos úteis como moduladores de receptor X farnesoide (FXR), composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e a seu uso em terapia, especialmente no tratamento ou profilaxia de doenças, distúrbios, e con- dições para as quais um modulador de FXR é indicado.
[0003] FXR ou NR1H4 (subfamília 1 de receptor nuclear, grupo H, membro 4) é um receptor nuclear que pode ativar a expressão de genes de direcionamento específico de uma maneira dependente do ligante. FXR é expresso no fígado, em todo o trato gastrointestinal, colon, ová- rio, glândula adrenal, rim, e na vesícula biliar e árvore biliar em huma- nos. FXR forma um heterodímero com Receptor X Retinoide (RXR) e se liga a elementos de resposta específica em genes de direcionamento para regular a transcrição de gene (B. M. Forman et a/., Cell 1995; 81: 687; W. Seol et al., Mol. Endocrinol. 1995; 9: 72). O heterodímero FXR/RXR tipicamente se liga a uma repetição invertida de uma sequên- cia de hexanucleotídeo de consenso (AGGTCA) separados por um único nucleotídeo, isto é, uma sequência IR-1. Os ligantes fisiológicos relevantes de FXR são ácidos biliares incluindo o ácido quenodesoxicó- lico e seu conjugado à taurina (D. J. Parks et a/., Science 1999; 284: 1365; M. Makishima et a/., Science 1999; 284: 1362). A ativação de FXR regula a expressão de múltiplos genes que codificam enzimas e trans- portadores envolvidos em síntese de ácido biliar, influxo, e efluxo a partir do fígado e intestino resultando em um decréscimo líquido em ácidos biliares endógenos totais em uma alca de realimentação negativa. FXR está envolvido em sinalização parácrina e endócrina super-regulando a expressão do Fator 15 de Crescimento de Fibroblasto de Citocina (roe- dores) ou 19 (primatas), que podem também contribuir para a regulação de concentrações de ácido biliar (Holt et al., Genes Dev. 2003; 17: 1581; Inagaki et a/., Cell Metab 2005; 2: 217). Portanto, FXR é considerado ser um regulador mestre de homeostase de ácido biliar.
[0004] Um uso de agonistas de FXR é para o tratamento de doen- ças nas quais os ácidos biliares são desregulados, including doenças colestáticas (por exemplo, cirrose biliar primária e colangite esclero- sante primária) que podem levar à fibrose, cirrose, cholangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular, insuficiência hepática, e morte. Embora con- centrações elevadas de ácido biliar no fígado tenham efeitos prejudici- ais, os ácidos biliares também afetam a microflora e a integridade do intestino delgado. Obstrução do fluxo biliar em humanos ou roedores causa proliferação de bactérias intestinais e lesão mucosal, o que pode levar à translocação bacteriana através da barreira mocosal e infecção sistêmica (Berg, Trends Microbiol. 1995; 3: 149—154). Camundongos com ausência de FXR tem níveis ileais aumentados de bactérias e uma barreira epitelial comprometida, embora a ativação de FXR intestinal de- sempenhe um importante papel na prevenção do crescimento bacteri- ano e manutenção da integridade do epitélio intestinal (Inagaki et al., Proc Natl Acad Sci 2006; 103: 3920-3925). Ao longo do tempo, camun- dongos nulos de FXR desenvolvem espontaneamente carcinoma hepa- tocelular, e isto pode ser anulado por reativação seletiva de FXR no in- testino (Degirolamo et al., Hepatology 61: 161-170). A ativação farma- cológica de FXR com um agonista de molécula pequena ou expressão transgênica de FXR no intestino pode normalizar as concentrações de ácido biliar, reduzir a proliferação celular nos dutos biliares hepáticos, e reduzir a infiltração de célula inflamatória, área necrótica, e fibrose he- pática em modelos de colestase de roedor (Liu et a/., J. Clin. Invest. 2003; 112:1678—1687; Modica et a/., Gastroenterology. 2012; 142: 355- 365). Alguns destes efeitos benefices observados em modelos preclíni- cos de colestase têm transladado para pacientes humanos, e o agonista de FXR, ácido obeticólico (OCA or OCALIVA'Y), foi aprovado para o tratamento de cirrose biliar primária (https://www.fda.gov/newse- vents/newsroom/pressannouncements/ ucm503964.htm).
[0005] Além de controlar a homeostase de ácido biliar, agonistas de FXR regulam a expressão hepática de centenas de centenas de genes que codificam proteínas envolvidas no metabolismo e transporte de co- lesterol e lipídios, homeostase de glicose, inflamação, quimiotaxia, e apoptose entre outras vias (Zhan et a/., PLOS One 2014; 9: e105930; lissennaggoer et al., J Hepatol 2016; 64: 1158-1166). Consistente com estes amplos efeitos sobre a expressão de gene, agonistas de FXR fo- ram também investigados em modelos pré-clínicos de fibrose, câncer, doenças inflamatórias, e distúrbios metabólicos, incluindo dislipidemia, obesidade, diabetes tipo 2, doença do fígado gordurosa não alcoólica (NAFLD) e síndrome metabólica (Crawley, Expert Opin. Ther. Patents 2010; 20:1047-1057).
[0006] Agonistas de FXR estão também sendo investigados em ex- periências clínicas humanas para o tratamento de NAFLD, uma forma mais avançada de doença do fígado gorduroso, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), e complicações associadas. NAFLD é uma das cau- sas mais comuns de doença hepática crônica no mundo atualmente (Vernon et al., Aliment Pharmacol Ther 2011;34:274-285). Os fatores de risco para o desenvolvimento de NAFLD incluem obesidade, diabe- tes melito tipo 2 (T2DM ), resistência à insulina, hipertensão, e dislipide- mia. Em uma experiência clínica de 6 semanas em pacientes de TºDM com NAFLD, o agonista de FXR OCA estatisticamente melhorou signi- ficativamente a sensibilidade à insulina e reduziu o peso corporal, mos- trando efeitos benéficos em alguns destes fatores de risco (Mudaliar et al., Gastroenterology 2013; 145: 574-582). NASH é a forma mais severa e progressiva de NAFLD e inclui as descobertas histológicas de estea- tose hepática, inflamação, e degeneração de balão com quantidades variáveis de fibrose pericelular (Sanyal et al., Hepatology 2015; 61:1392-1405). Em uma experiência clínica de 72 semanas em pacien- tes com NASH, OCA estatiscamente melhorou significativamente este- atose hepática, inflamação lobular, balonização de hepatócito, e fibrose, como avaliado por análises histológicas de biópsias de fígado (Neus- chwander-Tetri et a/., Lancet 2015; 385: 956-965). Estes dados também sugerem o potencial para agonistas de FXR para mostrar benefício so- bre resultados clínicos uma vez que NASH é a segunda causa indutora de carcinoma hepatocelular (HCC) e transplante de fígado nos Estados Unidos (Wong et al., Hepatology 2014; 59: 2188-2195).
[0007] A presente invenção fornece novos compostos para o trata- mento de uma doença distúrbio, ou condição associada com a atividade de receptor X farnesoide (FXR) em um paciente em necessidade do mesmo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0008] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (1), Fórmula (11) e Fórmula (Ill), bem como, os subgêneros e espécies dos mesmos, incluindo, estereoisômeros, tautômeros, sais far- maceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, que são úteis como moduladores de FXR.
[0009] Em outro aspecto, a presente invenção também fornece pro- cessos e intermediários para preparar os compostos da presente inven- ção.
[0010] Em outro aspecto, a presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmaceutica- mente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos.
[0011] Em outro aspecto, os compostos da invenção podem ser usados em terapia, sozinhos ou em combinação com um ou mais agen- tes terapêuticos adicionais.
[0012] Os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associados com atividade de re- ceptor farnesoide X (FXR) em um paciente em necessidade de tal tra- tamento administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou solvato do mesmo ao paciente. A doença, distúr- bio ou condição podem ser relacionados à fibrose patológica. Os com- postos da invenção podem ser usados sozinhos, em combinação com um ou mais compostos da presente invenção ou em combinação com um ou mais, por exemplo, um a dois, outros agentes terapêuticos.
[0013] Os compostos da invenção podem ser usados, como um agente único ou em combinação com outros agentes, no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição selecionada de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), doença renal crônica, doença renal diabética, colangite esclerosante pri- mária (PSC) e cirrose biliar primária (PBC). Os compostos da invenção podem ser usados, como um agente único ou em combinação com ou- tros agentes, no tratamento de fibrose pulmonar idiopática (IPF).
[0014] Os compostos da invenção podem ser usados para a fabri- cação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um paciente em necessidade de tal tratamento.
[0015] Outras características e vantagens da invenção ficarão evi- dentes a partir da descrição detalhada a seguir e reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0016] O presente pedido fornece compostos, incluindo todos os es- tereoisômeros, solvatos, profármacos e sais farmaceuticamente aceitá- veis e formas de solvato dos mesmos, de acordo com Fórmula (1). O presente pedido também fornece composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com Fórmula (1), ou um estereoi- sômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato dos mesmos, e opcionalmente pelo menos um agente terapêu- tico adicional. Adicionalmente, o presente pedido fornece métodos para tratar um paciente sofrendo de um distúrbio ou doença modulado por FXR, tais como, por exemplo, fibrose biliar, fibrose hepática, fibrose re- nal, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), colangite esclerosante primária (PSC), cirrose bi- liar primária (PBC), e fibrose pancreática, administrando a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, e opcionalmente em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional. |. COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[0017] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um com- posto de Fórmula (|):
EO xe * , O (RO: Ver (1), X' e X* são cada independentemente C ou N; X? e Xº são cada independentemente CR”, N, NRô, O, ou S; Anel E é uma heterociclila ou carbociclila de 4 a 6 membros,
em que a carbociclila e heterociclila são cada independentemente subs- tituída por O a 3 R?; * denota um átomo de carbono espiro; Yé CR? ou N; m e n são cada independentemente um número inteiro de O, 1,ou2;
fé um número inteiro de 0, 1,2, ou 3;
Zé arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, eS, carbociclila de 3 a 10 membros, ou heterociclila de 4 a 10 mem- bros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N,O,eS, em que a arila, heteroaril carbociclila, e heterociclila são in- dependentemente substituídas por O a 5 R$;
L' é uma ligação covalente, O, S, NR'6, -S(O)2-, C1-3 alqui- leno, C1.3 heteroalquileno, C24 alquenileno, C2-4 alquinileno, arila, ou uma heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de N, O, e S contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S; em que o alquileno, al- quenileno, arila, heteroalquileno e heteroarila são cada independente- mente substituído por O a 3 R'';
L? é uma ligação covalente, O, S, NR”7, C1.3 alquileno, ou C1. 3 heteroalquileno, em que o alquileno e heteroalquileno são independen- temente substituídos por O a 3 R';
RX é -L3-R?;
Lº é uma ligação covalente, um C1.3 alquileno, -C(O)NR'/?- CH72-, ou -OCH7z-, em que o C1.3 alquileno é substituído por O a 3 R$;
Rº é -CN, -C(0)OR'3, -C(O)NR/1$aR1*,
Gr Sr Gm bao Ad o ZE o o" Ó SE do 6 O)
sx Tm Do Doe DD.
Área NA o See o SR o Nes , o í o ; o
Eçoo NOS Cp om Õ%., 0 Oo, "oo.
NAN
Rº é C1.6 alquila, Ca.6 cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, ou haloalcoxialquila;
cada R* é independentemente hidrogênio, halo, ciano, hidro- xila, amino, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, amino- alquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi, ou haloalcóxi; ou alterna- tivamente dois R*Y, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam uma porção em ponte; e com a condição de que quando Y for N e RY for ligado a um átomo de carbono adjacente a Y, então RY não é halo, ciano, hidroxila, amino, alcóxi, ou haloalcóxi;
R' é C1.6 alquila, Ca.5 cicloalquila, ou Ca.6 heterociclila, em que a alquila ou cicloalquila é substituída por O a 3 Rº;
R? é arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O,eS, carbociclila de 3 a 10 membros, ou heterociclila de 4 a 10 mem- bros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N,O,eS, em que a arila, heteroarila, carbociclila, e heterociclila são independentemente substituídas por O a 5 R'º;
R?, Rº e R7 são cada independentemente hidrogênio, halo, ciano, hidroxila, amino, C1.6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxial- quila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi, ou haloalcóxi;
Rº é cada independentemente halo, oxo, ciano, hidroxila, amino, alquila, alcóxi, ou alquilamino; ou alternativamente, dois Rº, jun-
tamente com o(s) átomo(s) aos quais eles são ligados, formam uma por- ção carbociclila ou heterociclila;
Rô, R'º e R17 são cada independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, ou haloal- coxialquila;
Rº e R'º são cada independentemente halo, ciano, hidroxila, amino, oxo, -OR?, -SRº, =S, -NRºRº, =NH, =N-OH, =NRº, =N-OR?, -NO;,, -S(O)2R?, -S(O)NHRº, -S(O)NRºRº, -S(O) OR, -OS(O)-R, -OS (0O)2ORº, -P(O)(ORP)(ORº), -C(OJ)RP, -C(NRb)Rº, -C(0)ORº, -C(O)NRº Rº, -C(NRP)NRºRº, -OC(O)Rº, -NRºC(O)Rº, -OC(0)OR?, -NRPC(0)OR?, -OC(O)NRºRº, -NRºC(O)NRºRº, -NRPC(NRP)RP, -NRPC(NRP)NRºRº, C16 alquila, C1.6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, carbociclila, ou he- terociclila; em que a alquila, arila, heteroarila, carbociclila, e heterociclila, por si ou como parte de outro grupo, são cada independentemente subs- tituída por O a 5 R$;
Rº é cada independentemente C1.« alquila, haloalquila, hidro- xialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heterociclila, ou heterociclilalquila;
Rº é cada independentemente hidrogênio ou Rº?;
Rº é cada independentemente Rº ou alternativamente, os dois Rº são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar heterociclila de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S;
R$ é cada independentemente selecionado de Rº, alcóxi, ha- loalcóxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquila, hi- droxialquila, aminoalquila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, haloalcóxi, alcoxi- alcóxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arila- mino, aralquilamino, arilóxi, aralquilóxi, heteroarilóxi, heteroarilalquilóxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxila, amino, oxo, -ORº?, -SRº, =S, -NRº Rº,
=NH, =N-OH, =NRº, =N-ORº, -NO>, -S(O)2Rº, -S(O)NHRº, -S(O) NRºRº, -S(O) OR, -OS(O)-R?, -OS(O0)2OR", -P(O)(ORP)(OR!), -C (O)R?, -C(NRP)R, -C(0)OR?, -C(O)NRºRº, -C(NRP)NRºRº, -OC(O)JRº, -NRºC(O)Rº, -OC(0)ORº, -NRºC(0)ORº, -NRPC(O)NRºRº, -NRºC (NRº) Rb, e -NRºC(NRP)NRºRº; Rº é cada independentemente halo, ciano, hidroxila, amino, ou C1-6 alquila; R'! e R'º são cada independentemente halo, oxo, ciano, hi- droxila, amino, C1.6 alquila, Ca.6 cicloalquila, Ca.6 heterociclila, alquila- mino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxi- alquila, alcóxi ou haloalcóxi; R*? é hidrogênio ou C14 alquila; R'? é hidrogênio, C1-10 alquila, glicosila, ou carbóxi(tri-hi- dróxi)tetra-hidropiranila; e R'%º e R1º*º são cada independentemente hidrogênio, C1-6 al- quila, C3.6 cicloalquila, Ca-.6 heterociclila, alquilamino, haloalquila, hidro- xialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi, ou halo- alcóxi.
[0018] Deve ser notado por alguém versado na técnica que o círculo tracejado denota um anel aromático formado por X', X?, X%º, X4, e o átomo de carbono; e as linhas retas tracejadas são cada independente- mente uma ligação covalente opcional.
[0019] Em uma modalidade de Fórmula (1), X? é N ou NRº.
[0020] Em uma modalidade de Fórmula (1), dois RY, juntos formam uma porção em ponte de C1.3 alquileno. (R“); denota um ou mais grupos substituintes opcionais sobre quaisquer dos átomos de membro de anel adequados, e cada de RY é independente e pode ser o mesmo ou dife- rente.
[0021] Em qualquer uma das modalidades precedentes de Fórmula
R' A
E (1), a porção de » é Rº R' R pod se do
[0022] Em qualquer uma das modalidades precedentes de Fórmula (1), L! é uma ligação covalente, O, S, NH, C1.3 alquileno, -(C1-3 alqui- leno)a-O-(C1-3 alquileno)»-, -(C1-3 alquileno)a-S-(C1-3 alquileno)»-, ou -(C1- 3 alquileno)a-NH-(C1-3 alquileno)»-, em que o C1-3 alquileno é substituído por O a 3 R'1; a é um número inteiro de O ou 1; b é um número inteiro de O ou 1; contanto que a e b não sejam ambos 1; e L? seja uma ligação covalente.
[0023] Em qualquer uma das modalidades precedentes de Fórmula (1), o anel E é uma porção selecionada de: Es Es : EL ! E» JOD, LE . Te ; * E' e E? são independentemente CR?, CHR?, N, NR3, O ou S; a linha tracejada é uma ligação covalente opcional; isto é, a linha tracejada denota uma ligação covalente que está presente ou au- sente; té 0,1ou2;e cada R? é independentemente hidrogênio, halo, ciano, hidro- xila, amino, C1-.6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, amino- alquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi, ou haloalcóxi.
[0024] Em qualquer uma das modalidades precedentes de Fórmula (1),
Li
NOÉ & A a porção de (Rs é selecionada de nO AO LO o. o. ã 2º F- nº nO K nO E Zº em que o átomo de nitrogênio é ligado a L'.
[0025] Em qualquer uma das modalidades precedentes de Fórmula (1), Z é fenila ou heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroá- tomos independentemente selecionados de N, O, e S contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, em que a fenila e heteroarila são independentemente substituídas por 0 a 5 R$, em que R$ é o mesmo como definido acima.
[0026] Em qualquer uma das modalidades precedentes de Fórmula (1), Lº é uma ligação covalente.
[0027] Em qualquer uma das modalidades precedentes de Fórmula (1), -Z-R é . Ns Ns . Ns NARA HD 1 HOO+ MIO POO+ Nº) *y px Ss Ss SAN CO OG" KIO= He KI + RX R* We R Rº ” R
FD em que a porção Z é também substituída por O a 3 Rº, e Rº é o mesmo como definido acima.
[0028] Em qualquer uma das modalidades precedentes de Fórmula (1), Yé N.
[0029] Em qualquer uma das modalidades precedentes de Fórmula (1), Y é CH; e Lº é uma ligação covalente, O, S, NH, -O-(C1-3 alquileno)- , -S-(C1-3 alqguileno)-, ou -NH-(C1-3 alquileno)-.
[0030] Em qualquer uma das modalidades precedentes de Fórmula (1), R2 é fenila ou heteroarila de 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S contendo 1 a 3 heteroá- tomos independentemente selecionados de N, O, e S, em que a fenila ou heteroarila é substituída por O a 3 R'º.
[0031] Em qualquer uma das modalidades precedentes de Fórmula (1), L? é uma ligação covalente.
[0032] Em uma modalidade de Fórmula (I), o composto é represen- tado pela Fórmula (Il): * Ex Rr (1), X' é CouN; X? e Xº são cada independentemente CH, N, O, ou S; Z é fenila ou a heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S con- tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, em que a fenila e heteroarila são independentemente substituídas por O a 3 R$; R* é -C(O)OR'? ou -C(O)NH-S(O)2Rº; Rº é C1.6 alquila ou C3.6 cicloalquila; R' é C1.6 alquila ou Ca.5 cicloalquila, em que a alquila ou ci- cloalquila é substituída por O a 3 Rº; Rº? é fenila ou heteroarila de 6 membros contendo 1 a 3 he- teroátomos independentemente selecionados de N, O, e S contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, em que a fenila ou heteroarila é substituída por O a 3 R'1º; e Rô, Rº, R'º, e R1º são os mesmos como definido acima.
[0033] Em qualquer uma das modalidades precedentes de Fórmula A o " o E o " (Il), a porção de » é ou L o
[0034] Em qualquer uma das modalidades precedentes de Fórmula (11), R? é fenila ou piridinila, cada das quais é independentemente subs- tituída por O a 3 R'º.
[0035] Em qualquer uma das modalidades precedentes de Fórmula (1), nO SRA nO RA a porção de TS é SO .
[0036] Em qualquer uma das modalidades precedentes de Fórmula (1), Z é heteroarila bicíclica de 8 a 10 membros, em que a heteroarila é independentemente substituída por O a 3 Rº.
[0037] Em qualquer uma das modalidades precedentes de Fórmula (1), RX é -C(0)OH.
[0038] Em uma modalidade, os presentes compostos são represen- tados pela Fórmula (Ill): No So R? [D) ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos; em que: Z é heteroarila monocíclica de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, ou uma heteroarila bicíclica de 9 a 10 membros contendo 1 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, eS, em que a heteroarila monocíclica ou bicíclica é independente- mente substituída por O a 3 R$; R? é fenila ou piridinila, em que a fenila e piridinila são cada independentemente substituída por O a 2 R'º; R$ é cada independentemente halo, ciano, hidroxila, C1-« al- quila, C14 haloalquila, C14 alcóxi, ou C14 haloalcóxi; R'º é cada independentemente halo, C1-4 alquila, C1-4 haloal- quila, C1-4 alcóxi, ou C1-4 haloalcóxi; R* é -C(O0)OH ou -C(O)NH-S(O)2Rº; e Rº é C1.6 alquila ou C3.6 cicloalquila.
[0039] Em algumas modalidades de Fórmula (III), Z é uma hetero- arila selecionada de piridinila, benztiazolila, pirrolopiridinila, pirrolopirimi- dinila, indolila, quinolinila, imidazopiridinila, pirazolopirimidinila, e pirro- lotriazinila, em que a heteroarila é independentemente substituída por O a 3 Rà. Em algumas modalidades, a heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, ou 2 Rº.
[0040] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R? é fenila ou pi- ridinila, em que a fenila e piridinila são cada independentemente substi- tuída por 1 ou 2 R'º.
[0041] Em algumas modalidades de Fórmula (III), Rº é cada inde- pendentemente F, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -CF3, -OCF3, ou -OCHF>.
[0042] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R'º é cada inde- pendentemente Cl, -CH3, -CF3, ou -OCF3.
[0043] Em algumas modalidades de Fórmula (III), RX é -C(O)OH ou —C(O)NH-S(O)2Rº; e Rº é metila, etila, isopropila ou ciclopropila.
[0044] Em uma modalidade de Fórmula (1) ou Fórmula (II), X' é C.
[0045] Em uma modalidade de Fórmula (1) ou Fórmula (II), XP é N.
[0046] Em uma modalidade de Fórmula (1) ou Fórmula (11), XP é O.
[0047] Em uma modalidade de Fórmula (1), X* é C.
[0048] Em uma modalidade de Fórmula (I),) XX é Ce XºéC.
[0049] Em uma modalidade de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), um de XeX éNeooutrode XºeX éO.
[0050] Em uma modalidade de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), XP é Ne Xéo.
[0051] Em uma modalidade de Fórmula (1) ou Fórmula (II), XP é O e XºéN.
[0052] Em uma modalidade de Fórmula (1) ou Fórmula (II), X' é C; XéN;eXéO.
[0053] Em uma modalidade de Fórmula (1), X' é C; um de Xe Xº é Neooutrode X eX é O;eXécC.
[0054] Em uma modalidade de Fórmula (1), X' é C; Xé N Xºé O; eXxtéc.
[0055] Em uma modalidade de Fórmula (1), X' é C; Xé O; XX? É N; exXxtéc.
[0056] Em uma modalidade de Fórmula (1) ou Fórmula (II), X' é N; XéÉN e Xº éN.
[0057] Em uma modalidade de Fórmula (Il)) a porção de Ps " (R: é selecionada de: 7 Y/ ” Li Lt Lt
LILI SO HO
L1 L1 L
NOÉ NOÉ NOÉ o o o S Va e :
[0058] Em uma modalidade de Fórmula (1), Lº é uma ligação cova- lente, O, -CH2-, -CH20H2-, -OCH2-, -CH20CH2-, ou -NR'º-. Incluídos nesta modalidade são compostos em que L' é uma ligação covalente, O, ou -OCH>2-. Também incluídos nesta modalidade são compostos em que L' seja uma ligação covalente.
[0059] Em uma modalidade de Fórmula (l), a porção de Li
EO É r S h (Rr é selecionada de: Lt Lt 3 1 7 L L 7 y y Ho L L1 L
NOÉ NOÉ NOÉ Ho 2 LL 2
NOÉ NOÉ NOÉ o. o o S = 2 o e ;e L' é uma ligação covalente, O, -CH2-, -CH2CH>2-, -OCH>-, - CH20CH2-, ou -NR'$-. Incluídos nesta modalidade são compostos em que L' é uma ligação covalente, O, ou -OCH72-. Também incluídos nesta modalidade são compostos em que L' é uma ligação covalente.
[0060] Em uma modalidade de Fórmula (I), a porção de
[RR
ENO É r ú a (Rr é selecionada de: 1 Ne ny ny Vas to [a L1 uú NOÉ NOÉ NÉ o AO o — 2º e L1
NOÉ o = ;e L' é uma ligação covalente, -CH2-, -CH2CH2-, ou -CH20CHa- . Incluídos nesta modalidade são compostos em que L' é uma ligação covalente.
[0061] Em uma modalidade de Fórmula (l), a porção de
L
ENO É r S (Rr é selecionada de: [a 1 1
L L 7 y Yy
HO e ;e L' é uma ligação covalente, O, -CH2-, -CH2CH2-, -OCHa-, - CH20CH>2-, ou -NR'6-. Incluídos nesta modalidade são compostos em que L' é uma ligação covalente, O, ou -OCH72-. Também incluídos nesta modalidade são compostos em que L' é uma ligação covalente.
[0062] Em uma modalidade de Fórmula (1), Fórmula (Il), ou Fórmula (III), Z é arila ou heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 hetero- átomos independentemente selecionados de N, O, e S, em que a fenila e heteroarila são independentemente substituídas por O a 5 Rô. Incluí- dos nesta modalidade são compostos em que Z é fenila, piridinila, piri- dazinila, pirimidinila, pirazinila, benzo[d]limidazolila, benzo[d]isoxazolila, benzol[d]oxadiazolila, benzo[dltiazolila, imidazolo[1,5-a]piridinila, in- dazolila, indolila, pirazolo[4,3-b] piridinila, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazinila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[2,3-d]pirimidinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, tiazolo[4,5-b]piridinila, tiazolo[5,4-b]piridinila, ci- nolinila, isoquinolinila, quinolinila, ou quinoxalinila, cada substituído por zero a 1 Rº.
[0063] Em uma modalidade de Fórmula (l), a porção de
SI " A x (Rr é selecionada de: o ne - My q e O LISTS”
HO 7 AT” O” o. o. .. & o > L e L' é uma ligação covalente, O, ou -OCH>2-; e Z é fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, benzo
[d]imidazolila, benzo[d]isoxazolila, benzo[d]oxadiazolila, benzo[d]tia- zolila, imidazolo[1,5-a] piridinila, indazolila, indolila, pirazolo[4,3-b]piridi- nila, pirrolo[2,1-f][1,2, 4]triazinila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[2,3-c]piri- dinila, pirrolo[2,3-d]pirimidinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, tiazolo[4,5-b]piri- dinila, tiazolo[5,4-b]piridinila, cinolinila, isoquinolinila, quinolinila, ou quinoxalinila, cada substituída por zero a 1 Rº.
[0064] Em uma modalidade de Fórmula (1), Fórmula (Il), ou Fórmula (Ill), Lº é uma ligação covalente, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NHCH>2-, ou - OCcH>z-.
[0065] Em uma modalidade de Fórmula (1), Fórmula (1), ou Fórmula (111), L? é uma ligação covalente.
[0066] Em uma modalidade de Fórmula (1), Fórmula (Il), ou Fórmula (111), L? é -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NHCH>2-, ou -OCH>-.
[0067] Em uma modalidade de Fórmula (1), Fórmula (II), ou Fórmula (111), L? é uma ligação covalente ou -C(O)NHCH>-.
[0068] Em uma modalidade de Fórmula (1), Fórmula (Il), ou Fórmula (111), Rº é -CN, -C(O0)JOR'3, -C(O)NR1$aR1º, no À Re q“ PB. o ó ANN o SO N o Sd $º on e Nor ' ES ou SL .
[0069] Incluídos nesta modalidade são compostos em que L? é uma ligação covalente.
[0070] Em uma modalidade de Fórmula (1), Fórmula (Il), ou Fórmula (111), RX é -OCN, -C(0)OH, -C(0)O(C1-3 alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH (C1- 3 alguila), -C(O)NH(C3-6 ciclopropila), -C(O)NHCH2C(0)OH, -C(O) NHS(O)2(C1-3 alquila), -C(O)NHS(O)2(C3-6 ciclopropila), -OCH2C (O) OH, ou -C(O)O(carbóxi(tri-hidróxi)tetra-hidropiranila). Incluídos nesta modalidade são compostos em que R* é -CN, -C(0)JOH, -C(0)OCH>2
CH3, -C(O)NH>2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, - C(O)NH(ciclopropila), -C(O)NHCH2C(0)OH, -C(O)NHS(O0)2CH3, -C(O) NHS(O)2(ciclopropila), -OCH2C(O0)OH, ou -C(O)O(carbóxi(tri-hidróxi) te- tra-hidropiranila).
[0071] Em uma modalidade de Fórmula (1), Fórmula (II), ou Fórmula (Ill), L? é uma ligação covalente ou -CH(ciclopropil)-.
[0072] Em uma modalidade de Fórmula (1), Fórmula (II), ou Fórmula (11), Lº é uma ligação covalente.
[0073] Em uma modalidade de Fórmula (1), Fórmula (Il), ou Fórmula (11), L? é -CH(ciclopropil)- e R? é ciclopropila.
[0074] Em uma modalidade de Fórmula (1), Fórmula (II), ou Fórmula (III), R? é C3-6 cicloalquila, fenila, ou piridinila, em que a fenila e a piri- dinila são independentemente substituídas por 1 a 3 R'º.
[0075] Em uma modalidade de Fórmula (1), Fórmula (Il), ou Fórmula (III), R? é ciclopropila, ciclo-hexila, fenila, ou piridinila, em que a fenila e a piridinila são independentemente substituídas por 1 a 3 R'º.
[0076] Em uma modalidade de Fórmula (1), Fórmula (II), ou Fórmula (III), R? é ciclo-hexila, fenila, ou piridinila, em que a fenila e a piridinila são independentemente substituídas por 1 a 3 R'º; e Lº é uma ligação covalente.
[0077] Em uma modalidade de Fórmula (1), Fórmula (II), ou Fórmula (III), R' é C1-3 alquila, Ca-4 cicloalquila, ou Ca-s heterociclila, em que a alquila, cicloalquila, e heterociclila são cada substituída por O a 3 Rº;
[0078] Em uma modalidade de Fórmula (1), Fórmula (Il), ou Fórmula (III), R é -CHF2, -CH(CH3)2, ciclopropila, ou metilciclopropila.
[0079] Uma modalidade fornece um composto de acordo com a Fór- mula (|) em que: X'éC, XEN XCé O, eX é C;ou XT ÉéN, XéN, XºéC,e Xéc; Yé CH ou N;
[RR .s * , a porção de x (Rs é selecionada de: ms e Y 7
LILI ALSO
HO L L1 L1 o fo) fo = 2º > LL! C Y” C Y” n | 7 : o e LT ; L' é uma ligação covalente, O, ou -OCH>z- contanto que L' seja uma ligação covalente quando Y for N; Z é fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, benzo [d]imidazolila, benzo[d]isoxazolila, benzo[d]oxadiazolila, benzo[d]tiazo- lila, imidazolo[1,5-a]piridinila, indazolila, indolila, pirazolo[4,3-b]piridinila, pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazinila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[2,3-d]pirimidinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, tiazolo[4,5-b]piridinila, ti- azolo[5,4-b]piridinila, cinolinila, isoquinolinila, quinolinila, ou quinoxali- nila, cada substituída por zero a 1 Rº; Rº é F, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CHa, -OCH(CH3)2, -OCHF>, -OCF3, -OCH2CH20H, ou -CH2OCH2CH2SiI(CH3)a; R* é -CN, -C(0)OH, - C(O0)OCH2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NHCH2CH3, -C(O)
NHCH(CH3)2, -C(O)NH(ciclopropila), -C(O)NHCH2C0(0)OH, -C(O)NHS (O)2CH3, -C(O)NHS(O)2(ciclopropila), -OCH2C(0)OH, ou -C(0)O(car- bóxi(tri-hidróxi)tetra-hidropiranil); L? é uma ligação covalente; R' é -CHF2, -CH(CHs3)2, ciclopropila, ou metilciclopropila; R? é ciclo-hexila, fenila, ou piridinila, em que a fenila e a piri- dinila são independentemente substituída por 1 a 3 R'%; e R'º é cada independentemente F, Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, ou -OCF3.
[0080] Em uma modalidade, os presentes compostos são represen- tados pela Fórmula (Ill) ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos; em que: Z é uma heteroarila bicíclica de 9 a 10 membros contendo 1 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, em que a heteroarila bicíclica é independentemente substituída por 0 a 3 R$; R? é fenila ou piridinila, em que a fenila e piridinila são cada independentemente substituída por O a 2 R'º; Rº é cada independentemente F, CI, ciano, hidroxila, C1-3 al- quila, C1.2 haloalquila, C1.3 alcóxi, ou C1-2 haloalcóxi; R'º é cada independentemente F, Cl, C1-3 alquila, C1-2 fluoro- alquila, C1-4 alcóxi, ou C1-2 fluoroalcóxi; R* é -C(0)OH.
[0081] Em uma modalidade, os presentes compostos são represen- tados pela Fórmula (Ill) ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos; em que: Z é uma heteroarila bicíclica de 9 membros contendo 1 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, em que a heteroarila bicíclica é independentemente substituída por O a 3 R$; R? é fenila ou piridinila, em que a fenila e piridinila são cada independentemente substituída por O a 2 R'º; R$ é cada independentemente F, CI, ciano, hidroxila, C1-3 al- quila, C1-2 haloalquila, C1-3 alcóxi, ou C1-2 haloalcóxi; Rº é cada independentemente F, Cl, C1-3 alquila, C1-2 fluoro- alquila, C1-4 alcóxi, ou C1-2 fluoroalcóxi; e RX é -C(0)OH.
[0082] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos selecionados de:
V V CO,H = DX A ' CDAXA NA) 2 SN à N Na N !
N SO
V V o = COH OR CO H Ss AQ ' ds AQ '
N N es es
V V COH Ss COH o S oO DO <A & <TÃI F;CO (O F Cc (CD
V coH o Ss coH
ON SOS NY
QDO AOS = F F;C (CD F x )
N 4% o, COH o Ss coH o Ne PS NA Ns <T ms N CI (DZ a > Scr
N
H. se CH; s com bb Ss COH
PAOSIK QDA Cc N OCH; fail r 1/5 = F Cc Cc tz tz N , N , s COH Ss COH UT) NA TO NA fe s fel R = OCH. = CH [e 3 cl 3 NO tz N ” N , Ss NQ COH Ss CoH o s o DIOS" DSO Cc s Cc N Cc Cc tz NE
N J N
V V s CO H s CoH o o
IDA NA ITA NA N a N qo mo eo , ,
V V N= Ss CoH o coH o
IDA NA IDA NA fel N No F a
O SS RO > ” SA -S. oo COVA Nx | no s Om Ns S A O DX O SNS cr Cc Y a G F UNA o s - OX Não Ss AX
DSO BO Cc F Cc Cc al? Fr NO ' NO N , N ,
V NA É COoH o SO E com " N d N = a X ó NS So AS F FC (D e .
[0083] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos selecionados de: V = V NEN CO,H COo,H Cc Cc Cc (CD Cc (CD
F
DF D o CF; = N= Ns O O NS a NA CoH nO) EX) , N , MeO l N l N WS d WWZ ou Ns . WZ Yom " NO IX > N , N ,
F o V me = F = oH COo,H / DOOM DOODY * cl im EX, , N ,
F FE da do F = oH F = oH Cc CC? FC (à
> o F = oH D F3G — / co oO o / 2
N NO NY O Ns Ç 0 NDA N ci Re Cc (D N / , ,
FG F;C Va — = D-com o 4 CoH ? S <> N N DS N N bi áã Ns ' ÃO cc Má À N , F , nG FG — e o, e )- con com
OO AO ASDO NS Às. fel a o al
N N W ; W , ne V D o p= o H BA com OR 7 ? o / 2 NS O NA Ns <X à N F;C O FC O H;co " 3 o r = V né = / CcoH con o o Na O N N d O << N N FC O F;CO O O s nO H;CO 7 com — )-com O A" ASA NS de Cc cl cé a =N , -N ,
ne o V nO = H;C o /)-Cco,H nd Ns O N N o : /)-coH cl N O N N Cc O) a é F , -)N , D H;CO E /)-CcoH
TO O N N V fai o —
À N O F , ,
F nC o "o o Fm o o / / o ' E N N UNS A te) N N os ac o E. né so cn Cc
AZ N W ; Y ; 4 r o o Y FAN P =. / / ES << N N o. S NW “os o ne o = ne º F;C (D REA, , ( , o r O, o F mo Fm Oo / / o N N6. NH oO NW Nº NH Ns. Os Ns [SA dq” ; dq” FHC ca Na AZ V — /)-coH
ÓSOOL foi a e .
[0084] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos selecionados de:
V V CO,H oq Ss 2 o = Ns <O Ne NA p-com OS oO
V V N= = SO O NX >» COH SO O NA COH cc N À cc N À
N N es es
V V Ss COo,H SS AQ" <> <
N Cc (DZ ne F;CO. (DZ Fr V — Va o O N SR o O SAIO SS Cc ã cl N Cc (DZ cr (CD
V s com o Ss COoH OO" RO ne O F Cc ( Y , N , " Eus CO,H CO,;H o Ss. 2 o Ne PS NA Ns < ms N a O F Cc CS OCF;
N
48 ou bs Ss COoH Ss. CoH
OSODL ÓSO ct OCH; Cc 7 = = F TX) AX > N , N ,
F Y-F > mn V = coH )-coH fel ao “O CF; Ss com > Nn= e NA Se NA - a N a COH ca oc, a N A N 7 N , N , s coH Ss Na COH
ÓDO DSOSLIT fel N fel NOÊ a a; a N nN N nN MeO s coH bb N= DSO" DSO Cc N cl co o Cc N é N VP N , N , N= CO H OX o Ss 2) & OA DO << fe 2 a OCH CC “O ! N , ,
> o o V né —= F > om /)-conH o / DDODT SM DUO * fe FC () O , N ,
F o o F > om É — om / 9% N No o N AX Ns Ns Cc ne fl”? X nó | A AN ;
Y o F;C F o V A 7 )-con 4) N No e) << N N fei| RO Cc (> N S , ,
FC F;C V = = /)-conm A Dom DDODA Na nn a fell Cc Cc (> Cc
NO N , F , ns H;C, CH, sq /)-coH /)-con SOLTO" N= Ns fei| fei| o co NE N Zz N , N ,
V V N= con s CcoH OX 2 OR DO o ITA NA, fei| “O o e o H;CO V né = V — COoH /) con OX QE o
RIA NADA DA IA JAY
O O H3G D o Va É = nO X— COoH o /)-coH o / 2 IDA x N Ns. N n fai F;CO O) I—ÁÓ , =N , não n,CO V ne = b )-com con Y o Or : SO O Ns, ct Cc a ca NM O -N , F , H;CO "e V AN o : né — o SO VW ? CcoH o /)-comH N=, Se N N cl fel Cc CC) a =N , F ,
V V = N= OR O o CoH i NA / i << NÃ de NS N= ao O V Va [E A o“ s com Ss X ODOA ODDS To F & N a (D r ac (D YF
V 90 o o Ss SO o s SO os O A no N=> S A. no Cc “il Cc F al” F (Q ; ty ;
FG F =. o O A NH ' ) ( N= Oss TS N No, NE & 4º ATE Cc a ? NO > N , N ,
F F yo o V F = o F = o o / OR / ODODm — BAD am ne º — ne º F;C (D F;C CO , G ,
FE F o o F = o F = o o / o / Q Te N No. NH Te) N Nº NS A] Da: ' o FC ca PÁ NE” , , o Ss COH o NH Ss 2 > NA W x NA N N Nº a CH; NS N ca Fr s F
NE AS N , , > É > — /)- con > = SO OR OO om Cc fe! pn H
O SS SS
V o DE COoH
QT ANSA VE
P “O e .
[0085] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um com- posto selecionado de:
VW V s coH o = UT) XX NA Te O NA D-com Cc s Cc N
O O V = o /) CoH o Ss co,
ÓSOOL SOIS CI eo = F Cc (DZ ÇÃO , N , V N=N CO H Ss Co SS O AS ? S NÇ ? cI Cc N Cc (D a OCH; tz , N ,
F o CO,H F — oH o Ss 2
ODOR SOS foi N Ss a > CH; al
NO N Z N , N , F;3C D F;C - — )-com N= cl Cc
CI Cc S
NO N , F , H;C = HC, mr F;C CO,H 3 =— oO N x ? )- com Ns TD W N — ec Cc CI " == “ pP CI í ) N , N ,
né = MeO.
o CG /— Co H = so 40 é a N , =N , F3;C = o TD <ú Ole O +” Cc (o nã AS F N : e ; ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0086] Em uma modalidade, a presente invenção fornece, entre ou- tros, compostos selecionados de qualquer um dos exemplos como des- crito na especificação, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos.
[0087] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção têm valores de ECso de FXR < 5000 nM, usando o ensaio repórter de FXR/Gal4-luciferase humano transitório; em outra modalidade, os com- postos da presente invenção têm valores de EC5so de FXR < 1000 nM; em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores de EC5so de FXR < 500 nM; em outra modalidade, os compostos da pre- sente invenção têm valores de ECso de FXR < 200 nM; em outra moda- lidade, os compostos da presente invenção têm valores de EC5so de FXR < 100 nM; em outra modalidade, os compostos da presente invenção têm valores de EC5o de FXR < 50 nM. Il. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, UTILIDADES TERAPÊUTI-
CAS E COMBINAÇÕES
[0088] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição compreendendo pelo menos um dos compostos da pre-
sente invenção, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou um solvato dos mesmos.
[0089] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceutica- mente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato dos mesmos.
[0090] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, compreendendo um veículo farmaceutica- mente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me- nos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato dos mesmos.
[0091] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um pro- cesso para preparar um composto da presente invenção.
[0092] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um inter- mediário para preparar um composto da presente invenção.
[0093] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, como definido acima, também compreen- dendo um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0094] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associa- dos com desregulação de ácidos biliares em um paciente em necessi- dade de tal tratamento e o método compreende administrar uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ao paciente.
[0095] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associado com atividade de receptor farnesoide X (FXR) em um paciente em ne- cessidade de tal tratamento compreendendo administrar uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ao paciente.
[0096] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para o tratamento de uma doença, distúrbio, ou condição compre- endendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos com- postos da presente invenção, sozinhos, ou, opcionalmente, em combi- nação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos outro tipo de agente terapêutico.
[0097] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para obter um efeito agonizante de receptor farnesoide X (FXR) em um paciente compreendendo administrar uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto da presente invenção, ou um estereoisô- mero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ao paciente.
[0098] Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição que é associado com disfunção de FXR inclui fibrose patológica, câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos ou colestáticos.
[0099] Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição é associado com fibrose, incluindo fibrose hepática, biliar, renal, cardí- aca, dérmica, ocular e pancreática.
[00100] Em outras modalidades, a doença, distúrbio ou condição é associado com distúrbios proliferativos celulares, tal como, câncer. Em algumas modalidades, o câncer inclui desenvolvimento de tumor sólido ou neoplasia. Em outras modalidades, o câncer inclui metástase de tu- mor. Em algumas modalidades, o câncer é do fígado, vesícula biliar, intestino delgado, intestino grosso, rim, próstata, bexiga, sangue, osso,
cérebro, mama, sistema nervoso central, colo do útero, cólon, endomé- trio, esôfago, genitália, trato genitourinário, cabeça, laringe, pulmão, te- cido muscular, pescoço, mucosa oral ou nasal, ovário, pâncreas, pele, baço, estômago, testículo ou tireoide. Em outras modalidades, o câncer é um carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiplo ou seminoma.
[00101] Exemplos de doenças, distúrbios, ou condições associados com a atividade de FXR que podem ser prevenidos, modulados ou tra- tados de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limita- dos a, injeção de transplante, distúrbios fibróticos (por exemplo, fibrose hepática, fibrose de rim), distúrbios inflamatórios (por exemplo, hepatite aguda, hepatite crônica, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), sín- drome do intestino irritável (IBS), doença inflamatória intestinal (IBD)), bem como, distúrbios proliferativos celulares (por exemplo, câncer, mi- eloma, fibroma, carcinoma hepatocelular, câncer colorretal, câncer de próstata, leucemia, sarcoma de Kaposi, tumores sólidos).
[00102] Os distúrbios fibróticos, distúrbios inflamatórios, bem como, distúrbios proliferativos celulares que são adequados ser prevenidos ou tratados pelos compostos da presente invenção incluem, mas não são limitados a, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato- hepatite alcoólica ou não alcoólica (NASH), hepatite aguda, hepatite crônica, cirrose hepática, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite induzida por fármaco, cirrose biliar, hipertensão portal, falência regenerativa, hipofunção hepática, distúrbio de fluxo sanguíneo hepático, nefropatia, síndrome do intestino irritável (IBS), doença infla- matória intestinal (IBD), secreção pancreática anormal, hiperplasia pros- tática benigna, doença neuropática da bexiga, nefropatia diabética, glo- merulosclerose segmentar focal, nefropatia de IgA, nefropatia induzida por fármacos ou transplante, nefropatia autoimune, doença de lúpus,
fibrose hepática, fibrose renal, doença renal crônica (CKD), doença re- nal diabética (DKD), fibrose de pele, queloides, esclerose sistêmica, es- cleroderma, fibrose induzida por vírus, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença pulmonar intersticial, vneumonia intersticial inespecífica (NSIP), pneumonia intersticial usual (UIP), fibrose induzida por radiação, fibrose pulmonar familiar, fibrose das vias aéreas, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), tumor da medula espinhal, hérnia de disco interverte- bral, estenose do canal medular, insuficiência cardíaca, fibrose cardí- aca, fibrose vascular, fibrose perivascular, doença de pé e boca, câncer, mieloma, fibroma, carcinoma hepatocelular, câncer colorretal, câncer de próstata, leucemia, leucemia linfocítica crônica, sarcoma de Kaposi, tu- mores sólidos, infarto cerebral, hemorragia cerebral, dor neuropática, neuropatia periférica, degeneração macular relacionada à idade (AMD), glaucoma, fibrose ocular, cicatriz da córnea, retinopatia diabética, vitre- oretinopatia proliferativa (PVR), cicatriz de cirurgia de filtração de glau- coma pentfigóide cicatricial, doença de Crohn ou lúpus eritematoso sis- têmico; formação de queloide resultando em cicatrização anormal de feridas; fibrose ocorrendo após transplante de órgão, mielofibrose e mi- omas. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um distúrbio fibrótico, um distúrbio inflamatório, ou um distúrbio proliferativo celular, compreendendo administrar a um pa- ciente em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos outro tipo de agente terapêutico.
[00103] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um com- posto da presente invenção para uso em terapia.
[00104] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um com- posto da presente invenção para uso em terapia para o tratamento de um distúrbio fibrótico, um distúrbio inflamatório ou um distúrbio prolife- rativo celular dos mesmos.
[00105] Em outra modalidade, a presente invenção também fornece o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio fibrótico, um distúrbio inflamatório ou um distúrbio proliferativo celular dos mesmos.
[00106] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para o tratamento de um distúrbio fibrótico, um distúrbio inflamató- rio, ou um distúrbio proliferativo celular, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um primeiro e segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico é um composto da presente invenção.
[00107] Em outramodalidade, a presente invenção fornece uma pre- paração combinada de um composto da presente invenção e agente(s) terapêutico(s) adicional(is) para uso simultâneo, separado ou sequen- cial em terapia.
[00108] Em outramodalidade, a presente invenção fornece uma pre- paração combinada de um composto da presente invenção e agente(s) terapêutico(s) adicional(is) para uso simultâneo, separado eu sequen- cial no tratamento de um distúrbio fibrótico, um distúrbio inflamatório ou um distúrbio proliferativo celular.
[00109] Os compostos da presente invenção podem ser empregados em combinação com agente(s) terapêutico(s) adicional(is), tais como, um ou mais agentes terapêuticos antifibróticos e/ou anti-inflamatórios.
[00110] Em uma modalidade, agente(s) terapêutico(s) adicional(is) usados em composições farmacêuticas combinadas ou métodos com- binados ou usos combinados, são selecionados de um ou mais, preferi- velmente um a três, dos seguintes agentes terapêuticos: inibidores de receptor de TGFB (por exemplo, galunisertibe), inibidores de síntese de
TGFB (por exemplo, pirfenidona), inibidores de fator de desenvolvi- mento endotelial vascular (VEGF), fator de desenvolvimento derivado de plaquetas (PDGF) e receptor cinases de fator de desenvolvimento de fibroblasto (FGF) (por exemplo, nintedanibe), anticorpo monoclonal de integrina anti-avB6 humanizado (por exemplo, 3G9), pentraxina-2 re- combinante humana, Amiloide P de soro humano recombinante, anti- corpo humano recombinante contra TGFB-1, -2, e -3, antagonistas de receptor de endotelina (por exemplo, macitentan), interferon gama, ini- bidor cinase de terminal amino c-Jun (JNK) (por exemplo, 4-[[9-[(3S)- tetra-hidro-3-furanil]-8-[(2,4,6-trifluorofenil)amino]-9H-purin-2-ilJamino]-
trans-ciclo-hexanol, ácido 3-pentilbenzenoacético (PBI-4050), derivative porfirina tetra-substituído contendo manganês (III), eotaxina-2 direcio- nado ao anticorpo monoclonal, anticorpo interleucina-13 (I1L-13) (por exemplo, lebricizumabe, tralocinumabe), interleucina 4 (IL-4) e interleu- cina 13 (IL-13) direcionado ao anticorpo biespecífico, agonista receptor de NK1 taquicinina (por exemplo, Sarº, Met(O2)'!-Substância P), Cintre- dequina Besudotox, derivado de DNA recombinante humano, anticorpo monoclonal IgG1 kappa para fator de crescimento conjuntivo, e anti- corpo kappa de IgG1 totalmente humana, seletivo para ligante 2 de CC- quimiocina (por exemplo, carlumabe, CCX140), antioxidantes (por exemplo, N-acetilcisteína), inibidores de fosfodiesterase 5 (PDE5) (por exemplo, sildenafila), agentes para tratamento de doenças das vias aé- reas obstrutivas, tais como, antagonistas muscarínicos (por exemplo, tiotrópio, brometo de ipatrópio), agonistas B2 adrenérgicos (por exem- plo, salbutamol, salmeterol), corticosteroides (por exemplo, triancinlona, dexametasona, fluticasona), agentes imunossupressivos (por exemplo, tacrolimus, rapamicina, pimecrolimus) e agentes terapêuticos úteis para o tratamento de condições fibróticas, tais como, fibrose hepática, biliar e renal doença hepática gordurosa não alcoólica (NALFD), esteato-he-
patite não alcoólica (NASH), fibrose cardíaca, fibrose pulmonar idiopá- tica (IPF) e esclerose sistêmica.
Os agentes terapêuticos úteis para o tratamento de tais condições fibróticas incluem, mas não são limitados a, agonistas de FXR (por exemplo, OCA, GS-9674, e LJN452), inibido- res de LOXL2 (por exemplo, simtuzumabe), antagonistas de LPA1 (por exemplo, BMS-986020 e SAR 100842), moduladores de PPAR (por exemplo, elafibrinor, pioglitazona e saroglitazar, IVA337), inibidores de SSAO/VAP-1 (por exemplo, PXS-4728A e SZE5302), inibidores de ASK-1 (por exemplo, GS-4997 ou selonsertib), inibidores de ACC (por exemplo, CP-640186 e NDI-010976 ou GS-0976), miméticos de FGF21 (por exemplo, LY2405319 e BMS-986036), inibidores de caspase (por exemplo, enricasano), inibidores de NOX4 (por exemplo, GKT137831), inibidor de MGAT2 (por exemplo, BMS-963272), inibidores de aV inte- grina (por exemplo, abituzumabe) e conjugados de ácido biliar/ácido graxo (por exemplo, arancol). Os agonistas de FXR de várias modalida- des da presente invenção podem também ser usados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos, tais como, inibidores de CCR2/5 (por exemplo, cenicriviroc), inibidores de galectina-3 (por exemplo, TD- 139, GR-MD-02), antagonistas receptores de leucotrieno (por exemplo, tipelucaste, montelucaste), inibidores de SGLT2 (por exemplo, dapagli- flozina, remogliflozina), agonistas receptores de GLP-1 (por exemplo, liraglutida e semaglutida), inibidores de FAK (por exemplo, GSK- 2256098), agonistas inversos de CB1 (por exemplo, JD-5037), agonis- tas de CB2 (por exemplo, APD-371 e JBT-101), inibidores de autotaxina (por exemplo, GLPG1690), inibidores de prolil tRNA sintetase (por exemplo, halofugenona), agonistas de FPR2 (por exemplo, ZK-994), e agonistas de THR (por exemplo, MGL:3196). Em outra modalidade, agentes terapêuticos adicionais usados em composições farmacêuticas combinadas ou métodos combinados ou usos combinados, são seleci-
onados de um ou mais, preferivelmente um a três, de agentes de imu- noncologia, tais como, Alemtuzumabe, Atezolizumabe, Ipilimumabe, Ni- volumabe, Ofatumumabe, Pembrolizumabe e Rituximabe.
[00111] Oscompostos desta invenção podem ser administrados para qualquer um dos usos aqui descritos por qualquer meio adequado, por exemplo, por via oral, como comprimidos, cápsulas (cada uma das quais inclui liberação sustentada ou fórmula de liberação programada), pílu- las, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, como por injeção sub- cutânea, intravenosa, intramuscular, intrasternal ou por infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões estéreis injetáveis aquosas ou não aquosas); nasalmente, incluindo a administração nas membranas nasais, como por spray de inalação; topicamente, tais como sob a forma de creme ou unguento; ou retalmente como na forma de supositórios. Eles podem ser administrados sozinhos, mas geralmente serão admi- nistrados com um veículo farmacêutico selecionado com base na rotina de administração escolhida e na prática farmacêutica padrão.
[00112] O termo "composição farmacêutica" significa uma composi- ção que compreende um composto da invenção em combinação com menos um veículo adicional farmaceuticamente aceitável. Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um meio geralmente aceito na técnica para a liberação de agentes biologicamente ativos a animais, em particular, mamíferos, incluindo adjuvante, excipiente ou veículo, tais como diluentes, agentes conservantes, cargas, agentes de regula- ção de fluxo, agentes desintegrantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, adoçantes, agentes aromatizan- tes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngi- cos, agentes lubrificantes e agentes dispersantes, dependendo da na- tureza do modo de administração e formas de dosagem. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com uma série de fatores que se incluem na competência daqueles versados na téc- nica. Estes incluem, sem limitação: o tipo e natureza do agente ativo que está sendo formulado; o indivíduo ao qual a composição contendo agente deve ser administrada; a rotina pretendida de administração da composição; e a indicação terapêutica sendo alvejada. Os veículos far- maceuticamente aceitáveis incluem meios líquidos aquosos e não aquo- sos, bem como, uma variedade de formas sólidas e semissólidas de dosagem. Esses veículos podem incluir vários ingredientes e aditivos diferentes, além do agente ativo, sendo esses ingredientes adicionais incluídos na formulação por várias razões, por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinantes etc., bem conhecidos por aqueles versa- dos na técnica. As descrições de veículos adequados farmaceutica- mente aceitáveis, e os fatores envolvidos em sua seleção, são encon- trados em uma variedade de fontes prontamente disponíveis, como, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18º edição (1990).
[00113] Ostermos "tratando" ou "tratamento", como usados aqui, re- ferem-se a um método para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos, usando um composto ou uma composição da presente invenção. Para fins desta invenção, os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, porém, não são limitados a, um ou mais um dos seguintes: diminuição da gravidade e/ou frequência de um ou mais sintomas resultantes da doença, distúrbio ou condição; diminui- ção da extensão de ou causar regressão da doença, distúrbio ou condi- ção; estabilização da doença, distúrbio ou condição (por exemplo, pre- venindo ou retardando o agravamento da doença, distúrbio ou condi- ção); atraso ou retardo da progressão da doença, distúrbio ou condição; melhora do estado de doença, distúrbio ou condição; diminuição da dose de um ou mais outros medicamentos necessários para tratar a do- ença, distúrbio ou condição; e/ou aumento da qualidade de vida.
[00114] Oregime de dosagem para os compostos da presente inven- ção variará, é claro, dependendo de fatores conhecidos, como as carac- terísticas farmacodinâmicas do agente específico e seu modo e rotina de administração; a espécie, idade, sexo, saúde, condição médica e peso do receptor; a natureza e extensão dos sintomas; o tipo de trata- mento concomitante; a frequência do tratamento; a rotina de adminis- tração, a função renal e hepática do paciente e o efeito desejado.
[00115] Como orientação geral, a dose oral diária de cada ingredi- ente ativo, quando utilizada para os efeitos indicados, variará entre cerca de 0,01 a cerca de 5000 mg por dia, preferivelmente entre cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg por dia, e mais preferivelmente entre cerca de 0,01 a cerca de 250 mg por dia. Por rotina intravenosa, as doses mais preferidas variarão de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg / kg / minuto durante uma infusão de taxa constante. Os compostos desta invenção podem ser administrados em uma única dose diária, ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia.
[00116] Os compostos são tipicamente administrados em mistura com diluentes, excipientes ou veículos farmacêuticos adequados (cole- tivamente referidos aqui como veículos farmacêuticos) adequadamente selecionados com relação à forma de administração pretendida, por exemplo, comprimidos orais, cápsulas, elixires e xaropes, e consisten- tes com práticas farmacêuticas convencionais.
[00117] As formas de dosagem (composições farmacêuticas) ade- quadas para administração podem conter de cerca de 0,1 miligrama a cerca de 2000 miligramas de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Nestas composições farmacêuticas, o ingrediente ativo estará normal- mente presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 95% em peso, com base no peso total da composição.
[00118] Uma cápsula típica para administração oral contém pelo me- nos um dos compostos da presente invenção (250 mg), lactose (75 mg) e estearato de magnésio (15 mg). A mistura é passada através de uma peneira de 60 malhas e embalada em uma cápsula de gelatina nº 1.
[00119] Uma preparação injetável típica é produzida pela colocação asséptica de pelo menos de um dos compostos da presente invenção (250 mg) em um frasco, secagem por congelamento e vedação assep- ticamente. Para uso, os conteúdos do frasco são misturados com 2 mL de solução salina fisiológica, para produzir uma preparação injetável.
[00120] A presente invenção inclui dentro do seu escopo composi- ções farmacêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção, isoladamente ou em combinação com um veículo farmacêutico. Opcionalmente, os compostos da presente invenção po- dem ser usados sozinhos, em combinação com outros compostos da invenção, ou em combinação com um ou mais, preferivelmente um a três, outros agentes terapêuticos, por exemplo, inibidores de ASK-1, an- tagonistas de CCR2/5, inibidores da autotaxina, antagonistas do recep- tor LPA1 ou outro material farmaceuticamente ativo.
[00121] Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção podem ser usados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas na Phisician's Desk Reference, como nas patentes estabelecidas acima, ou conforme de outro modo determinado por alguém versado na técnica.
[00122] Particularmente quando fornecidos como uma unidade de dosagem única existe o potencial para uma interação química entre os ingredientes ativos combinados. Por esse motivo, quando o composto da presente invenção e um segundo agente terapêutico são combina- dos em uma única unidade de dosagem, eles são formulados de modo que, embora os ingredientes ativos sejam combinados em uma única unidade de dosagem, o contato físico entre os ingredientes ativos é mi- nimizado (isto é, reduzido). Por exemplo, um ingrediente ativo pode ser revestido entérico. Por revestimento entérico de um dos ingredientes ativos, é possível não apenas minimizar o contato entre os ingredientes ativos combinados, mas também é possível controlar a liberação de um desses componentes no trato gastrointestinal, de modo que um destes componentes não seja liberado no estômago, mas liberado no intestino. Um dos ingredientes ativos também pode ser revestido com um material que afeta uma liberação sustentada por todo o trato gastrointestinal e também serve para minimizar o contato físico entre os ingredientes ati- vos combinados. Além disso, o componente de liberação sustentada pode ser adicionalmente entérico revestido de modo que a liberação desse componente ocorra apenas no intestino. Ainda outro método en- volveria a formulação de um produto combinado, em que o componente é revestido com um polímero de liberação entérica e/ou sustentada e o outro componente também é revestido com um polímero, como um grau de viscosidade baixa de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ou outros materiais apropriados como conhecido na técnica, a fim de separar ainda mais os componentes ativos. O revestimento de polímero serve para formar uma barreira adicional à interação com o outro componente.
[00123] Essas, bem como outras formas de minimizar o contato entre os componentes dos produtos combinados da presente invenção são administradas em uma forma de dosagem única ou administradas em formas separadas, mas ao mesmo tempo da mesma maneira, serão fa- cilmente evidentes para aqueles versados na técnica, uma vez de posse da presente invenção.
[00124] Os compostos da presente invenção podem ser administra- dos sozinhos ou em combinação com um ou mais, preferivelmente um a três, agentes terapêuticos adicionais. Por "administrados em combi- nação" ou "terapia combinada", significa que o composto da presente invenção e um ou mais, preferivelmente um a três, agentes terapêuticos adicionais são administrados simultaneamente ao mamífero sendo tra- tado. Quando administrados em combinação, cada componente pode ser administrado ao mesmo tempo ou sequencialmente em qualquer or- dem, em diferentes pontos de tempo. Assim, cada componente pode ser administrado separadamente, mas suficientemente próximo do tempo, a fim de fornecer o efeito terapêutico desejado.
[00125] Os compostos da presente invenção são também úteis como compostos padrões ou de referência, por exemplo, como padrão ou con- trole de qualidade, em testes ou ensaios envolvendo agonistas de FXR. Esses compostos podem ser fornecidos em um Kit comercial, por exem- plo, para uso em pesquisas farmacêuticas envolvendo atividade ago- nista de FXR. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser usado como referência em um ensaio para comparar sua atividade conhecida com um composto com uma atividade desconhecida. Isso garantiria ao pesquisador que o ensaio estava sendo realizado adequa- damente e forneceria uma base de comparação, especialmente se o composto teste fosse um derivado do composto de referência. Ao de- senvolver novos ensaios ou protocolos, compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados para testar sua eficácia.
[00126] A presente invenção também inclui um artigo de fabricação. Como usado aqui, o artigo de fabricação pretendido inclui, mas não ser limitado a, kits e embalagens. O artigo de fabricação da presente inven- ção compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição far- macêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composi- ção, compreende: um primeiro agente terapêutico, compreendendo um composto da presente invenção ou uma forma de sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo; e (c) um folheto informativo que indica que a composição farmacêutica pode ser usada para tratamento de dislipi-
demias e sequelas das mesmas. Em outra modalidade, o folheto infor- mativo afirma que a composição farmacêutica pode ser usada em com- binação (como definido anteriormente) com um segundo agente tera- pêutico para o tratamento da fibrose e as sequelas da mesma. O artigo de fabricação pode ainda compreender: (d) um segundo recipiente, em que os componentes (a) e (b) estão localizados dentro do segundo re- cipiente e o componente (c) está localizado dentro ou fora do segundo recipiente. Localizado dentro do primeiro e segundo recipientes significa que o respectivo recipiente mantém o item dentro de seus limites.
[00127] O primeiro recipiente é um receptáculo usado para armaze- nar uma composição farmacêutica. Este recipiente pode ser usado para fabricação, armazenamento, expedição e/ou venda individual/a granel. O primeiro recipiente destina-se a abranger uma garrafa, jarra, frasco- nete, frasco, seringa, tubo (por exemplo, para uma preparação de creme) ou qualquer outro recipiente usado para fabricar, reter, armaze- nar ou distribuir um produto farmacêutico.
[00128] O segundo recipiente é usado para conter o primeiro recipi- ente e, opcionalmente, o folheto informativo. Exemplos do segundo re- cipiente incluem, mas não são limitados a, caixas (por exemplo, papelão ou plástico), engradados, caixas de papelão, sacolas (por exemplo, sa- colas de papel ou plásticas), bolsas e sacos. O folheto informativo pode ser fisicamente ligado à parte externa do primeiro recipiente por meio de fita adesiva, cola, grampo ou outro método de fixação, ou pode ficar dentro do segundo recipiente sem qualquer meio físico de fixação ao primeiro recipiente. Alternativamente, o folheto informativo está locali- zado na parte externa do segundo recipiente. Quando localizado na parte externa do segundo recipiente, é preferível que o folheto informa- tivo esteja fisicamente preso através de fita adesiva, cola, grampo ou outro método de fixação. Alternativamente, ele pode ser adjacente ou tocar a parte externa do segundo recipiente sem estar fisicamente fi- xado.
[00129] O folheto informativo é um rótulo, etiqueta, marcador, etc. que recita informações relacionadas à composição farmacêutica locali- zada no primeiro recipiente. As informações recitadas serão geralmente determinadas pela agência reguladora que rege a área em que o artigo de fabricação é vendido (por exemplo, a United States Food and Drug Administration). De preferência, o folheto informativo recita especifica- mente as indicações para as quais a composição farmacêutica foi apro- vada. O folheto informativo pode ser feito de qualquer material no qual uma pessoa possa ler as informações nele contidas. De preferência, o folheto informativo é um material imprimível (por exemplo, papel, plás- tico, papelão, papel alumínio, papel adesivo ou plástico, etc.) no qual as informações desejadas foram formadas (por exemplo, impressas ou aplicadas). Il. DEFINIÇÕES
[00130] Ao longo da especificação e revindicações anexas, uma dada fórmula e nome químico devem abranger todos os isômeros este- reos e ópticos e racematos dos mesmos onde tais isômeros existem. À menos que de outro modo indicado, todas as formas quirais (enantio- méricas e diastereoméricas) e racêmicas estão dentro do escopo da in- venção. Muitos isômeros geométricos de ligações duplas C=C, ligações duplas C=N, sistemas de anel e similares podem também estar presen- tes nos compostos, e todos tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos cis e trans (ou E- e Z) dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas oticamente ati- vas ou racêmicas. Formas, oticamente ativas, podem ser preparadas por resolução de formas racêmicas ou por síntese de materiais de par- tida oticamente ativos. Todos os processos usados para preparar com- postos da presente invenção e intermediários preparados aqui são con- siderados parte da presente invenção. Quando produtos enantioméricos ou diastereoméricos são preparados, eles podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracional. Dependendo das condições de processo, os produtos finais da presente invenção são obtidos em forma de sal ou forma livre (neu- tra). Tanto a forma livre quanto os sais destes produtos finais estão den- tro do escopo da invenção. Se assim for desejado, uma forma de um composto pode ser convertida em outra forma. Um ácido ou base livre pode ser convertido em um sal; um sal pode ser convertido no composto livre ou outro sal; uma mistura de compostos isoméricos da presente invenção pode ser separada nos isômeros individuais. Compostos da presente invenção, forma livre e sais dos mesmos, podem existir em formas tautoméricas múltiplas, em que átomos de hidrogênio são trans- postos para outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente reorganizadas. Deve ser notado que todas as formas tautoméricas, na medida em que elas possam existir, são incluídas na invenção. Como usado aqui, "um com- posto da invenção" ou "compostos da invenção" significa um ou mais compostos abrangidos por qualquer uma das Fórmulas (1), (Ila), e (IIb), ou estereoisômeros, tautômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos das mesmas.
[00131] Como usado aqui, o termo "alquila" ou "alquileno" destina-se a incluir ambos os grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada que possuem o número específico de átomos de car- bono. Enquanto “alquila” denota um radical alifático saturado monova- lente (tal como, etila), “alquileno” denota um radical alifático saturado bivalente (tal como, etileno). Por exemplo, "C: a Cio alquila" ou "Ci-10 alquila" destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, Ca, Cs, Cs, C7, Cs, Co, e C10 alquila. "C, a C10 alquileno" ou "C1-10 alquileno", destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, Ca, Cs, C6, C7, Cg, Co, E C1o alquileno. Adicionalmente, por exemplo, "C: a Cs alquila" ou "C1-6 alquila" denota alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono; e "C: a Cs alquileno" ou "C1-6 alquileno" denota alquileno tendo 1 a 6 átomos de carbono. Grupo alquila pode ser não substituído ou substituído por pelo menos um hidrogênio sendo substi- tuído por outro grupo químico. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-pro- pila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila), e pen- tila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila). Quando "C, alquila" ou "Co alquileno" for usado, ele destina-se a denotar uma ligação direta.
[00132] A menos que de outro modo indicado, o termo “alquila infe- rior” quando empregado aqui sozinho ou como parte de outro grupo in- clui ambos os hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada contendo 1 a 8 carbonos, e os termos “alquila” e “alk” quando empregados aqui so- zinhos ou como parte de outro grupo incluem ambos os hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada contendo 1 a 20 carbonos, preferivelmente 1a 10 carbonos, mais preferivelmente 1 a 8 carbonos, na cadeia normal, tais como, metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, isobutila, pen- tila, hexila, iso-hexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetilpen- tila, nonila, decila, undecila, dodecila, os vários isômeros de cadeia ra- mificada dos mesmos e similares.
[00133] “Heteroalquila” refere-se a um grupo alquila onde um ou mais átomos de carbono foram substituídos por um heteroátomo, tais como, O, N, ou S. Por exemplo, se o átomo de carbono de um grupo alquila que é ligado à molécula origem for substituído por um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S), os grupos heteroalquila resultantes são, respecti- vamente, um grupo alcóxi (por exemplo, -OCH;3, etc.), um alquilamino (por exemplo, -NHCH3, -N(CH;3)2, etc.), ou um grupo tioalquila (por exemplo, -SCH3). Se um átomo de carbono não terminal de um grupo alquila que não é ligado à molécula origem for substituído por um hete- roátomo (por exemplo, O, N, ou S), os grupos heteroalquila resultantes são, respectivamente, um alquil éter (por exemplo, -CH2CH2-O0-CH;s, etc.), uma alquilaminoalquila (por exemplo, -CHaNHCH3, -CH2N(CH;3)>, etc.), ou um tioalquil éter (por exemplo,-CH2-S-CH3). Se um átomo de carbono terminal de um grupo alquila for substituído por um heteroá- tomo (por exemplo, O, N, ou S), os grupos heteroalquila resultantes são, respectivamente, um grupo hidroxialquila (por exemplo, -CH2CH2-OH), um grupo aminoalquila (por exemplo, -CH2NH2), ou um grupo alquil tiol (por exemplo, -CH2CH2-SH). Um grupo heteroalquila pode ter, por exemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo C1-Cs heteroalquila significa um grupo heteroalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono.
[00134] "Alquenila" ou "alquenileno" destina-se a incluir cadeias hi- drocarboneto de configuração linear ou ramíificada tendo o número es- pecífico de átomos de carbono e uma ou mais, preferivelmente uma a duas, ligações duplas carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Enquanto “alquenila” denota um radi- cal monovalente, “alquenileno” denota um radical bivalente. Por exem- plo, "C2 a Cs alquenila" ou "C>-6 alquenila" (ou alquenileno) destina-se a incluir grupos C2, C3, Ca, Cs, e Cs alquenila. Exemplos de alquenila in- cluem, mas não são limitados a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-bu- tenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-he- xenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2-metil-2-propenila e 4-metil-3-pentenila.
[00135] —"Alquinila" ou "alquinileno" destina-se a incluir cadeias hidro- carboneto de configuração linear ou ramíificada tendo uma ou mais, pre- ferivelmente uma a três, ligações triplas carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Enquanto “al- quinila” denota um radical monovalente, “alquinileno” denota um radical bivalente. Por exemplo, "C2 a Cs alquinila" ou "Ca-6 alquinila" (ou alquini- leno) destina-se a incluir grupos C>2, C3, Ca, Cs, e Cs alquinila, tais como, etinila, propinila, butinila, pentinila, e hexinila.
[00136] “Como usado aqui, “arilalquila” (a.k.a. aralquila), “heteroarilal- quila” “carbociclilalquila” ou “heterociclilalquila” refere-se a um radical al- quila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp?, é subs- tituído por um radical arila, heteroarila, carbociclila ou heterociclila, res- pectivamente. Os grupos arilalquila típicos incluem, mas não são limita- dos a, benzila, 2-feniletan-1-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-1-ila, naftoben- zila, 2-naftofeniletan-1-ila e similares. Um grupo arilalquila, heteroarilal- quila, carbociclilalquila ou heterociclilalquila pode compreender 4 a 20 átomos de carbono e O a 5 heteroátomos, por exemplo, uma porção alquila pode conter 1 a 6 átomos de carbono.
[00137] O termo "benzila", como aqui usado, refere-se a um grupo metila sobre o qual um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo fenila, em que referido grupo fenila pode opcionalmente ser subs- tituída por 1 a 5 grupos, preferivelmente 1 a 3 grupos, -OH, -OCH;, CI, F, Br, 1, -CN, -NO;>, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CF3, -OCF3, -C(=0)CHs, -SCH3, -S(=0)CH3, -S(=0)2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CO2H, e -CO2CH3. “Benzila” pode também ser representado pela Fórmula “Bn”.
[00138] O termo “alcóxi inferior”, "alcóxi" ou "alquilóxi", “arilóxi” ou “aralcóxi”" refere-se a quaisquer dos acima mencionados grupos alquila, aralquila ou arila ligados a um átomo de oxigênio. "C, a Cs alcóxi” ou "C1-6 alcóxi” (ou alquilóxi), destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, Ca, Cs, e Cs alcóxi. Exemplos de grupos alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), e t-bu- tóxi. Similarmente, “alquiltio inferior”, "alquiltio", "tioalcóxi”, “ariltio” ou “aralquiltio” representam um grupo alquila, arila ou aralquila como defi-
nido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados atra- vés de uma ponte de enxofre; por exemplo, metil-S- e etil-S-.
[00139] Otermo “alcanoíla” ou “alquilcarbonila” como usado aqui so- zinho ou como parte de outro grupo refere-se à alquila ligada a um grupo carbonila. Por exemplo, alquilcarbonila pode ser representada por al- quil-C(O)-. "C1 a Cs alquilcarbonila" (ou alquilcarbonila), destina-se a in- cluir grupos C1, C2, C3, Ca, Cs, e Cs alquil-C(O)-.
[00140] O termo “alquilsulfonila” ou “sulfonamida” como aqui usado sozinho ou como parte de outro grupo refere-se à alquila ou amino li- gado a um grupo sulfonila. Por exemplo, alquilsulfonila pode ser repre- sentado por -S(O)2R', enquanto sulfonamida pode ser representado por -S(O)aNRºRº. R' é C1 a Cs alquila; e Rº e Rº são os mesmos como defi- nido abaixo para “amino”.
[00141] O termo “carbamato” como usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a oxigênio ligado a um grupo amido. Por exemplo, carbamato pode ser representado por N(RºRº)-C(0)-O-, e Rº e Rº são os mesmos como definido abaixo para “amino”.
[00142] Otermo“amido” como usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se ao amino ligado a um grupo carbonila. Por exem- plo, amido pode ser representado por N(RºR9)-C(O)-, e Rº e Rº são os mesmos como definido abaixo para “amino”.
[00143] Otermo “amino” é definido como -NRº'Rº, em que Rº* e Rº? são independentemente H ou C1-6 alquila; ou alternativamente, Rº* e Rº, tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros que é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, ciano, hidro- xila, amino, oxo, C1-6 alquila, alcóxi e aminoalquila. Quando Rº* ou Rº? (ou ambos) for C1-s alquila, o grupo amino pode também ser referido como alquilamino. Exemplos de grupo alquilamino incluem, sem limita-
ção, -NH>2, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino e simila- res.
[00144] O termo “aminoalquila” refere-se a um grupo alquila sobre o qual um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo amino. Por exemplo, aminoalquila pode ser representada por N(Rº!Rº2)-alqui- leno-. "C1 a Cs" ou “C1-6” aminoalquila" (ou aminoalquila) destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, Ca, Cs, e Cs aminoalquila.
[00145] O termo “halogênio” ou “halo” como usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a cloro, bromo, flúor e iodo, com cloro ou flúor sendo preferido.
[00146] "Haloalquila" destina-se a incluir ambos os grupos hidrocar- boneto alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada tendo o número específico de átomos de carbono substituídos por um ou mais halogê- nios. "C, a Cs haloalquila" ou "C1-6 haloalquila" (ou haloalquila), destina- se a incluir grupos C1, C2, Ca, Ca, Cs, e Cs haloalquila. Exemplos de haloalquila incluem, mas não são limitados a, fluorometila, difluorome- tila, trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila, pentacloroetila, 2,2,2- trifluoroetila, heptafluoropropila e heptacloropropila. Exemplos de halo- alquila também incluem "fluoroalquila" que se destina a incluir ambos os grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada tendo o número específico de átomos de carbono substituído por 1 ou mias átomos de flúor. O termo “poli-haloalquila” como aqui usado refere- se a um grupo “alquila” como definido acima que inclui de 2 a 9, preferi- velmente de 2 a 5, substituintes de halo, tais como, F ou CI, preferivel- mente F, tal como, polifluoroalquila, por exemplo, CF3CH2, CF3 ou CF3CF2CH>.
[00147] "Haloalcóxi” ou "haloalquilóxi” representa um grupo haloal- quila como definido acima com o número indicado de átomos de car- bono ligados através de uma ponte de oxigênio. Por exemplo, "C1 a Cs haloalcóxi” ou "C1-6 haloalcóxi”, destina-se a incluir grupos C1, C2, Ca,
Ca, Cs, € C6 haloalcóxi. Exemplos de haloalcóxi incluem, mas não são limitados a, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi e pentafluorotóxi. Outros exemplos de haloalcóxi também incluem "fluoroalcóxi” que representa um grupo fluoroalquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio. Similar- mente, "haloalquiltio" ou "tio-haloalcóxi” representa um grupo haloal- quila como definido acima com o número indicado de átomos de car- bono ligados através de uma ponte de enxofre; por exemplo, trifluoro- metil-S-, e pentafluoroetil-S-. O termo “poli-haloalquilóxi” como aqui usado refere-se a um grupo “alcóxi” ou “alquilóxi” como definido acima que inclui de 2 a 9, preferivelmente de 2 a 5, substituintes de halo, tais como, F ou CI, preferivelmente F, tal como, polifluoroalcóxi, por exem- plo, -OCH2CF3, -OCF3, ou -OCH2CF2CF3.
[00148] "Hidroxialquila" destina-se a incluir ambos os grupos hidro- carboneto alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada tendo o nú- mero específico de átomos de carbono substituídos por 1 ou mais hidro- xila (OH). "C1 a Cs hidroxialquila" (ou hidroxialquila), destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, Ca, Cs, e Cs hidroxialquila.
[00149] O termo "cicloalquila" refere-se a grupos alquila ciclizados, incluindo sistemas de anel mono, bi ou policíclicos. "C3 a C;7 cicloalquila" ou "Ca-7 cicloalquila" destina-se a incluir grupos C3, Ca, Cs, Ce, e C; ci- cloalquila. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não são limi- tados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e norbornila. Grupos cicloalquila ramificados, tais como, 1-metilciclopropila e 2-metil- ciclopropila são incluídos na definição de "cicloalquila".
[00150] O termo "ciclo-heteroalquila" refere-se aos grupos heteroal- quila ciclizados, incluindo sistemas de anel mono, bi ou policíclicos. "C3 a C; ciclo-heteroalquila" ou "Ca-7 ciclo-heteroalquila" destina-se a incluir grupos C3, Ca, Cs, Ce, e C;7 ciclo-heteroalquila. Exemplos de grupos ci-
clo-heteroalquila incluem, mas não são limitados a, oxetanila, tetra-hi- drofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, mor- folinila e piperazinila. Grupos ciclo-heteroalquila ramificados, tais como, piperidinilmetila, piperazinilmetila, morfolinilmetila, piridinilmetila, piridi- zilmetila, pirimidilmetila e pirazinilmetila, são incluídos na definição de "ciclo-heteroalquila".
[00151] Como usado aqui, o termo "azaciclila" refere-se a uma ciclo- heteroalquila contendo um ou mais átomos de nitrogênio no anel. Exem- plos de grupos azaciclila incluem, mas não são limitados a, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila e piperazinila.
[00152] Como usado aqui, "carbociclo", "carbociclila" ou "carbocícli- cos" destina-se a significar qualquer anel hidrocarboneto monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 membros ou policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ou 13 membros (incluindo bicíclico ou tricíclico) estável, qualquer dos quais pode ser saturado ou parcialmente insaturado. Isto é, o termo "carboci- clo", "carbociclila" ou "carbocíclico" inclui, sem limitação, cicloalquila e cicloalquenila. Exemplos de tais carbociclos incluem, mas não são limita- dos a, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ci- clo-hexila, ciclo-heptenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, adamantila, ciclo- octila, ciclooctenila, ciclooctadienila, [3,3,O]biciclo-octano, [4,3,O]biciclo- nonano, [4,4,O0]biciclodecano (decalina), [2,2,2]biciclo-octano, fluorenila, indanila, adamantila, e tetra-hidronaftila (tetralina)). Como mostrado acima, anéis em ponte são também incluídos na definição de carbociclo (por exemplo, [2,2 ,2]biciclooctano). Preferidos carbociclos, a menos que de outro modo especificado, são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci- clo-hexila, indanila e tetra-hidronaftila. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais, preferivelmente uma a três, átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. Preferidas pontes são um ou dois átomos de carbono. É notado que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel for em ponte, os substituintes recitados para o anel podem também estar presentes so- bre a ponte.
[00153] Além disso, o termo “carbociclila”, incluindo “cicloalquila” e “cicloalquenila”, quando empregado aqui sozinho ou como parte de ou- tro grupo inclui grupos hidrocarboneto cíclicos (contendo 1 ou 2 ligações duplas) saturados ou parcialmente insaturados contendo 1 a 3 anéis, incluindo monociclicalquila, biciclicalquila e triciclicalquila, contendo um total de 3 a 20 carbonos formando os anéis, preferivelmente 3 a 10 car- bonos ou 3 a 6 carbonos, formando o anel e que podem ser fundidos a 1 ou 2 anéis aromáticos como descrito para arila, que incluem ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, ciclo- decila e ciclododecila, ciclo-hexenila, CR RCOOA. qualquer dos quais grupos pode ser opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, tais como, halogênio, alquila, alcóxi, hidróxi, arila, arilóxi, arilalquila, cicloalquila, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acila, arilcarbo- nilamino, nitro, ciano, tiol e/ou alquiltio e/ou qualquer dos substituintes de alquila.
[00154] Como usado aqui, o termo "carbociclo bicíclico" ou "grupo carbocíclico bicíclico" destina-se a significar um sistema de anel carbo- cíclico estável de 9 ou 10 membros que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel benzo fundido a um segundo anel; e o segundo anel é um anel carbono de 5 ou 6 membros que é saturado ou parcialmente insaturado. O grupo carbocíclico bicíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. O grupo carbocíclico bicíclico descrito aqui pode ser substituído em qualquer carbono se o composto resultante for estável. Exemplos de um grupo carbocíclico bicíclico são, mas não limitados a, 1,2-di-hidronaftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila e indanila.
[00155] Como usado aqui, o termo "arila", quando empregado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a hidrocarbonetos aro- máticos monocíclicos ou policíclicos (incluindo bicíclicos e tricíclicos), incluindo, por exemplo, fenila, naftila, antracenila e fenantranila. As por- ções arila são bem conhecidas e descritas, por exemplo, em Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13º Ed., John Wiley & Sons, Inc., Nova lorque (1997). Em uma modalidade, o termo “arila” de- nota grupos aromáticos monocíclicos e bicíclicos contendo 6 a 10 car- bonos na porção de anel (tal como, fenila ou naftila incluindo 1-naftila e 2-naftila). Por exemplo, "Cs ou Ci19 arila" ou "Ce-10 arila" refere-se à fenila e naftila. A menos que de outro modo especificado, "arila", "Cs ou Cio arila", "Ce-10 arila", ou "resíduo aromático" podem ser não substituídos ou substituídos por 1 a 5 grupos, preferivelmente 1 a 3 grupos, selecio- nados de -OH, -OCHsz, F, CI, Br, 1, -CN, -NO;>, -NH>2, -N(CH3)H, -N(CH;3)>, -CF3, -OCF3, -C(O0)CH3, -SCH3, -S(0)CHs3, -S(0)2CH3, -CH3, -CH2C Hs, - CO>2H, e -CO2CHs.
[00156] “Como usado aqui, o termo "heterociclo", "heterociclila", ou "grupo heterocíclico" destina-se a significar um anel heterocíclico mono- cíclico de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou policíclico (incluindo bicíclico e tricíclico) de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros estável que é saturado, ou parcialmente insaturado, e que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, O e S; e incluindo qualquer grupo policíclico em que quaisquer dos acima definidos anéis heterocíclicos são fundidos a um anel carbocíclico ou arila (por exemplo, benzeno). Isto é, o termo "hete- rociclo", "heterociclila", ou "grupo heterocíclico" inclui sistemas de anel não aromáticos, tais como, heterocicloalquila e heterocicloalquenila. Os heteroátomos de enxofre e nitrogênio podem opcionalmente ser oxida- dos (isto é, NO e S(O),, em que p é 0, 1 ou 2). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). O anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos aqui podem ser substituídos sobre carbono ou sobre um átomo de ni- trogênio se o composto resultante for estável. Um nitrogênio no hetero- ciclo pode opcionalmente ser quaternizado. É preferido que quando o número total de átomos de S e O no heterociclo excede 1, então estes heteroátomos não sejam adjacentes um ao outro. É preferido que o nú- mero total de átomos de S e O no heterociclo não seja maior que 1. Exemplos de heterciclila incluem, sem limitação, azetidinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, piperonila, piranila, morfolinila, tetra-hidrofura- nila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, morfolinila, di-hidro- furo[2,3-b]tetra-hidrofurano.
[00157] “Como usado aqui, o termo "heterociclo bicíclico" ou "grupo heterocíclico bicíclico" destina-se a significar um sistema de anel hete- rocíclico de 9 ou 10 membros estável que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em N, O e S. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros compreendendo um anel heteroarila de 5 membros, um anel heteroarila de 6 membros ou um anel benzo, cada fundido a um se- gundo anel. O segundo anel é um anel monocíclico de 5 ou 6 membros que é saturado, parcialmente insaturado, ou insaturado, e compreende um heterociclo de 5 membros, um heterociclo de 6 membros ou um car- bociclo (contanto que o primeiro anel não seja benzo quando o segundo anel for um carbociclo).
[00158] O grupo heterocíclico bicíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. O grupo heterocíclico bicíclico descrito aqui pode ser substituído sobre carbono ou sobre um átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável. É preferido que quando o número to- tal de átomos de S e O no heterociclo excede 1, então estes heteroáto- mos não sejam adjacentes a um outro. É preferido que o número total de átomos de S e O no heterociclo não seja mais do que 1. Exemplos de um grupo heterocíclico bicíclico são, mas não limitados a, 1,2,3,4- tetra-hidroquinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, 5,6,7,8-tetra-hi- dro-quinolinila, 2,3-di-hidro-benzofuranila, cromanila, 1,2,3,4-tetra-hi- dro-quinoxalinila e 1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolinila.
[00159] Anéis em ponte são também incluídos na definição de hete- rociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais, preferivelmente uma a três, átomos (isto é, C, O, N, ou S) ligam dois átomos de nitrogê- nio ou carbono não adjacentes. Exemplos de anéis em ponte incluem, mas não são limitados a, um átomo de carbono, dois átomos de car- bono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio e um grupo carbono-nitrogênio. É notado que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é em ponte, os subs- tituintes recitados para o anel podem também estar presentes na ponte.
[00160] Como usado aqui, o termo "heteroarila" destina-se a signifi- car hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos e policíclicos (incluindo bi- cíclicos e tricíclicos) estáveis que incluem pelo menos um membro de anel de heteroátomo, tais como, enxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Os grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridinila, pirimidinila, pirazi- nila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imi- dazolila, tiazolila, indolila, pirroila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indo-
linila, benzodioxolanila e benzodioxano. Os grupos heteroarila são subs- tituídos ou não substituídos. O átomo de nitrogênio é substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se de- finido). Os heteroátomos de enxofre e nitrogênio podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N%+O e S(O),, em que pé 0, 1 ou 2).
[00161] Exemplos de heteroarila incluem, mas não são limitados a, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benztria- zolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazoli- nila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, ccomanila, cromenila, cino- linila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, imidazolopiri- dinila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isatinoila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isotiazolopiridinila, isoxazolila, isoxazolopiri- dinila, metilenodioxifenila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadi- azolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-0xadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-0xa- diazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolopiridinila, oxazolidinilperimi- dinila, oxindolila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fe- notiazinila, fenoxatianila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pi- razinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolopiridinila, pirazolila, piridazi- nila, pirido-oxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridinila, pirimi- dinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2-pirrolidonila, 2H-pirrolila, pirrolila, quina- zolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra- zolila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazo- lila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tiazolopiridinila, tienoti- azolila, tieno-oxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazo- lila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila.
[00162] Exemplos de heteroarila de 5 a 10 membros incluem, mas não são limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirazolila, imidazolila, imi- dazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, oxa- zolidinila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, triazolila, benzimi- dazolila, 1H-indazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benztetrazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, oxindolila, benzoxazoli- nila, benztiazolila, benzisotiazolila, isatinoila, isoquinolinila, octa-hi- droisoquinolinila, isoxazolopiridinila, quinazolinila, quinolinila, isotiazolo- piridinila, tiazolopiridinila, oxazolopiridinila, imidazolopiridinila, e pira- zolopiridinila. Exemplos de heterociclos de 5 a 6 membros incluem, mas não são limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirazi- nila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila e triazolila.
[00163] A menos que de outro modo indicado, "carbociclila" ou "he- terociclila" inclui um a três anéis adicionais fundidos ao anel carbocíclico ou ao anel heterocíclico (tais como, anéis arila, cicloalquila, heteroaril ou ciclo-heteroalquila), por exemplo, O. O AQ O Oo SS Do, SS o, XxX ,; o F , Ss Pá , N N. OO AI, OO, O NA NA o , N , OO DO ço LS AP II VANIZ NA Z à Io , e pode ser opcionalmente substituído através de átomos de carbono disponíveis com 1, 2 ou 3 grupos selecionados de hidrogênio, halo, ha- loalquila, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquenila, trifluorometila, trifluorometóxi, alquinila, cicloalquil-alquila, ciclo-heteroalquila, ciclo-he- teroalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, arilóxi, ariloxialquila, ari- lalcóxi, alcoxicarbonila, arilcarbonila, arilalquenila, aminocarbonilarila,
ariltio, arilsulfinila, arilazo, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, hetero- arilheteroarila, heteroarilóxi, hidróxi, nitro, ciano, tiol, alquiltio, ariltio, he- teroariltio, ariltioalquila, alcoxiariltio, alquilcarbonila, arilcarbonila, alqui- laminocarbonila, arilaminocarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, al- quilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilamino e arilsulfonaminocarbonila e/ou qualquer de um substituinte de alquila estabelecido aqui.
[00164] Quando quaisquer dos termos alquila, alquenila, alquinila, ci- cloalquila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroaril são usados como parte de outro grupo, o número de átomos de carbono e membros de anel são os mesmos como aqueles definidos nos termos por si mesmos. Por exemplo, alcóxi, haloalcóxi, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, haloalcóxi, alcoxialcóxi, haloalquilamino, alcoxialquila- mino, haloalcoxialquilamino, alquiltio e similares cada independente- mente contém o número de átomos de carbono que são os mesmos como definido para o termo “alquila”, tais como, 1 a 4 átomos de car- bono, 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, etc. Similar- mente, cicloalcóxi, heterociclilóxi, cicloalquilamino, heterociclilamino, aralquilamino, arilamino, arilóxi, aralquilóxi, heteroarilóxi, heteroarilalqui- lóxi e similares cada independentemente contém membros de anel que são os mesmos como definido para os termos “cicloalquila”, “heteroci- clila”, “arila”, e “heteroarila”, tais como, 3 a 6 membros, 4 a 7 membros, 6 a 10 membros, 5 a 10 membros, 5 ou 6 membros, etc.
[00165] De acordo com uma convenção usada na técnica, uma liga- ção apontando para uma linha em negrito, tal como, XY como usado nas fórmulas estruturais aqui, retrata a linha que é o ponto de ligação da porção ou substituinte ao núcleo ou estrutura de cadeia principal.
[00166] “De acordo com uma convenção usada na técnica, uma liga- ção ondulada ou com ondulações em uma fórmula estrutural, tal como x Y', é usada para retratar um centro estereogênico do átomo de car- bono ao qual X', Y', e Z' são ligados e se destinam a representar ambos os enantiômeros em uma figura única. Isto é, a fórmula estrutural com, tal como, ligação ondulada denota cada dos enantiômeros individual- Zz Zz mente, tais como, xy ou xx, bem como, uma mistura racêmica dos mesmos. Quando uma ligação ondulada ou com ondulações é li- gada a uma porção de ligação dupla (tal como, C=C ou C=N), ela inclui isômeros geométricos cis ou trans (ou E e Z) ou uma mistura dos mes- mos.
[00167] É entendido aqui que se uma porção carbocíclica ou hetero- cíclica pode ser ligada ou de outro modo ligada a um designado subs- trato através de diferentes átomos de anel sem denotar um ponto espe- cífico de ligação, então todos os pontos possíveis são pretendidos, se através de um átomo de carbono ou, por exemplo, um átomo de nitro- gênio trivalente. Por exemplo, os termos “piridinila” ou “piridila” significa 2, 3 ou 4-piridinila, o termo “tienila” significa 2 ou 3-tienila, e assim por diante.
[00168] “Quando uma ligação a um substituinte é mostrada para cru- zar uma ligação conectando dois átomos em um anel, então tal substi- tuinte pode ser ligado a qualquer átomo sobre o anel. Quando um subs- tituinte é listado sem indicar o átomo pelo qual tal substituinte é ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se tais combi- nações resultarem em compostos estáveis.
[00169] Alguém versado na técnica reconhecerá que substituintes e outras porções dos compostos da presente invenção devem ser seleci- onados a fim de fornecer um composto que é suficientemente estável para fornecer um composto farmaceuticamente útil que pode ser formu- lado em uma composição farmacêutica aceitavelmente estável. Com- postos da presente invenção que têm tal estabilidade são contemplados como incluídos no escopo da presente invenção.
[00170] O termo "contraíon" é usado para representar uma espécie negativamente carregada, tais como, cloreto, brometo, hidróxido, ace- tato e sulfato. O termo “íon de metal” refere-se a íons de metal de álcali, tais como, sódio, potássio ou lítio e íons de metal alcalino terroso, tais como, magnésio e cálcio, bem como, zinco e alumínio.
[00171] Como referido aqui, o termo "substituído" significa que pelo menos um átomo de hidrogênio (ligado um átomo de carbono ou hete- roátomo) é substituído por um grupo não hidrogênio, contanto que va- lências normais sejam mantidas e que a substituição resulte em um composto estável. Quando um substituinte for oxo (isto é, =O), então 2 hidrogênios sobre o átomo são substituídos. Os substituintes de oxo não estão presentes sobre porções aromáticas. Quando um sistema de anel (por exemplo, carbocíclicos ou heterocíclico) é referido ser substituído por um grupo carbonila ou uma ligação dupla, é pretendido que o grupo carbonila ou ligação dupla seja parte (isto é, dentro) do anel. As ligações duplas de anel, como usado aqui, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N). O termo “substituído” em referência à alquila, cicloalquila, hetero- alquila, ciclo-heteroalquila, alquileno, arila, arilalquila, heteroarila, hete- roarilalquila, carbociclila, e heterociclila, significa alquila, cicloalquila, he- teroalquila, ciclo-heteroalquila, alquileno, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, carbociclila e heterociclila, respectivamente, em que um ou mais átomos de hidrogênio, que são ligados ao carbono ou hete- roátomo, são cada independentemente substituído por um ou mais substituinte(s) de não hidrogênio.
[00172] Em casos em que existem átomos de nitrogênio (por exem- plo, aminas) sobre compostos da presente invenção, estes podem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agente oxidante (por exemplo, mCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para fornecer outros compostos desta invenção. Desse modo, os mostrados e reivindicados átomos de nitrogênio são considerados abranger tanto o nitrogênio mostrado quanto seu derivado de N-óxido (NO).
[00173] “Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em qualquer outra ocorrência. Desse modo, por exemplo, se um grupo for mostrado ser substituído por O, 1, 2, ou 3 grupos R, então referido grupo será não substituído quando for substituído por O grupo R, ou substituído por até três grupos R, e em cada ocorrência R é selecionado independente- mente da definição de R.
[00174] Também, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[00175] Como usado aqui, o termo “tautômero” refere-se a cada de dois ou mais isômeros de um composto que existem juntos em equilí- brio, e são prontamente permutados por migração de um átomo ou grupo dentro da molécula. Por exemplo, alguém versado na técnica prontamente entenderia que um 1,2,3-triazol existe em duas formas tau- toméricas como definido acima: Cs =— Cow
H 1H-1,2,3-triazol 2H-1,2,3-triazol .
[00176] Desse modo, esta invenção destina-se a abranger todos os possíveis tautômeros mesmo quando uma estrutura retrata somente um deles.
[00177] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do diagnóstico médico sólido, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica e/ou outro problema ou complicação, compatíveis com uma relação risco/benefício razoável.
[00178] Os compostos da presente invenção podem estar presentes como sais, que estão também dentro do escopo desta invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis são os preferidos. Como usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos derivados dos com- postos descritos em que o composto origem é modificado preparando sais de ácido ou base do mesmo. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto origem que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convenci- onais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de base ou ácido livre destes compostos com uma quantidade estequi- ométrica da apropriada base ou ácido em água ou em um solvente or- gânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos tipo éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferi- dos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Phar- maceutical Sciences, 18º Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), a descrição das quais é por este meio incorporada por referên- cia.
[00179] Seos compostos da presente invenção têm, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição de ácido. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos fortes, tais como, ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou um ácido halídrico, com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como, ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo,
ácido acético, que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio como ácido cloroacético, tais como, ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, malônico, succí- nico, maleico, fumárico, ftálico ou tereftálico, tais como, ácidos hidroxi- carboxílicos, por exemplo, ácido ascórbico, glicólico, lático, málico, tar- tárico ou cítrico, tais como, aminoácidos (por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico ou lisina ou arginina) ou ácido benzoico, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tais como, (C1-C4) alquila ou ácidos arilsulfônicos que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio, por exemplo, ácido metil ou p-tolueno sulfônico. Correspondentes sais de adição de ácido podem também ser formados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Os compostos da presente invenção tendo pelo menos um grupo ácido (por exemplo, COOH) po- dem também formar sais com bases. Sais adequados com bases são, por exemplo, sais de metal, tais como, sais de metal de álcali ou metal alcalino terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio ou magnésio, ou sais com amônia ou uma amina orgânica, tais como, morfolina, tiomor- folina, piperidina, pirrolidina, uma mono-, di- ou trialquilamina inferior, por exemplo, etila, terc-butila, dietila, di-isopropila, trietila, tributila ou di- metil-propilamina, ou uma alquilamina inferior de mono, di ou tri-hidróxi, por exemplo, mono, di ou trietanolamina. Correspondentes sais internos podem, além disso, ser formados. Os sais que são inadequados para usos farmacêuticos, porém, que podem ser empregados, por exemplo, para a isolação ou purificação de compostos livres de Fórmula (1) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são também incluídos.
[00180] Preferidos sais dos compostos de Fórmula (l) que contêm um grupo básico incluem monoclioridrato, hidrogenossulfato, metanos- sulfonato, fosfato, nitrato ou acetato.
[00181] Preferidos sais dos compostos de Fórmula (1) que contêm um grupo ácido incluem sais de sódio, potássio e magnésio e aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis.
[00182] Além disso, os compostos da presente invenção podem ter formas de profármaco. Qualquer composto que será convertido in vivo para fornecer o agente bioativo é um profármaco dentro do escopo e espírito da invenção. O termo “profármaco” como usado aqui abrange ambos os profármacos com base no resíduo de ácido carboxílico, isto é, “ésteres de profármaco”, e os profármacos com base em porção de miméticos de arginina, isto é, “profármacos de miméticos de arginina”. Tais profármacos são preferivelmente administrados oralmente visto que a hidrólise em muitos casos ocorre principalmente sob a influência das enzimas digestivas. Administração parenteral pode ser usada onde o éster per se é ativo, ou naqueles casos onde a hidrólise ocorre no sangue.
[00183] Os compostos da presente invenção contêm um grupo car- bóxi que pode formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que servem como profármacos, isto é, “ésteres de profármaco”, sendo hidrolisados no corpo para produzir os compostos da presente invenção per se. Exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolisáveis de compostos da presente invenção incluem C1 a Cs alquila, C1 a Cs alquilbenzila, 4-me- toxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, C1-6 alcanoilóxi-Ci-6s alquila (por exemplo, acetoximetila, pivaloiloximetila ou propioniloximetila), C1 a Cs alcoxicarbonilóxi-C1: a Cs alquila (por exemplo, metoxicarbonil-oxi- metila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgliciloximetila, (5- metil-2-0x0-1,3-dioxolen-4-il)-metila), e outros bem conhecidos ésteres fisiologicamente hidrolisáveis usados, por exemplo, nas técnicas de pe- nicilina e cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas na técnica. Os “ésteres de profármaco” po- dem ser formados reagindo a porção de ácido carboxílico dos compos- tos da presente invenção com álcool de alquila ou arila, haleto ou sulfo- nato empregando procedimentos conhecidos por aqueles versados na técnica. Além disso, várias formas de profármacos são bem conhecidas na técnica. Para exemplificação de tais derivados de profármaco, veja: Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), e Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985); Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Pro- drugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992); Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); e Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
[00184] Preparação de profármacos é bem conhecida na técnica e descrita em, por exemplo, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Princi- ples and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hidrolyse in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry e Enzymology, VCHA e Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, São Diego, CA (1999); Rautio, J. et al., Na- ture Review Drug Discovery, 17, 559-587, (2018).
[00185] Apresente invenção destina-se a incluir todos os isótopos de átomos ocorrendo nos presentes compostos. Os isótopos incluem aque- les átomos tendo o mesmo número atômico, porém, diferentes números de massa. Por meio de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem deutério (símbolo D ou ?H) e trítio (símbolo T ou ?H). Isótopos de carbono incluem *ºC e **C. Compostos isotopicamente mar- cados da invenção podem geralmente ser preparados por técnicas con- vencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por proces- sos análogos àqueles descritos aqui, usando um apropriado reagente isotopicamente marcadono lugar do reagente não marcado de outro modo empregado. Tais compostos têm uma variedade de usos poten- ciais, por exemplo, como padrões e reagentes em determinar a capaci- dade de um composto farmacêutico potencial ligar-se a receptores ou proteínas-alvo ou para imageamento de compostos desta invenção li- gados aos receptores biológicos in vivo ou in vitro.
[00186] "Composto estável" e "estrutura estável" são destinados a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver à isolação em um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formu- lação em um agente terapêutico eficaz. É preferido que os compostos da presente invenção não contenham um grupo N-halo, S(O)2H, ou S(O)H.
[00187] —Otermo'"solvato" significa uma associação física de um com- posto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente, sejam orgânicas ou inorgânicas. Esta associação física inclui ligação de hidro- gênio. As moléculas de solvente no solvato podem estar presentes em uma disposição regular e/ou uma disposição não ordenada. O solvato pode compreender uma quantidade estequiométrica ou não estequio- métrica das moléculas de solvente. "Solvato" abrange tanto solvatos de fase de solução quanto isoláveis. Os solvatos exemplares incluem, mas não são limitados a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanola- tos. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
[00188] O termo “glicosila” significa um radical monovalente livre ou porção de substituinte obtida removendo o grupo hidroxila hemiacetal da forma cíclica de um monossacarídeo e, por extensão, de um oligos- sacarídeo inferior. Em uma modalidade, o grupo glicosila tem a seguinte estrutura: Ho. Ho. 3
HO OH ABREVIAÇÕES
[00189] —Abreviações, como aqui usadas, são definidas como segue: "1 x" para uma vez, "2 x" para duas vezes, "3 x" para três vezes, ""C" para graus Celsius, "eq" para equivalente ou equivalentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para miligrama ou miligramas, "L" para litro ou litros, "mL" para mililitro ou mililitros, "uL" para microlitro ou microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol ou milimoles, "min" para minuto ou minutos, "h" para hora ou horas, "rt" para temperatura ambiente, “RBF” para frasco de base redonda, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por polegda quadrada, "conc." para concentrado, “RCM” para metátese de fechamento de anel, "sat" ou "sat'd " para saturado, “SFC” para cromatografia de fluido supercrítica, "MW" para peso mole- cular, "mp" para ponto de fusão, "ee" para excesso enantiomérico, "MS" ou "Mass Spec" para espectrometria de massa, "ESI" para espectros- copia de massa de ionização por eletrovaporização, "HR" para resolu- ção elevada, "HRMS" para espectrometria de massa de resolução ele- vada, "LCMS" para espectrometria de massa de cromatografia líquida, "HPLC" para cromatografia líquida de pressão elevada, "RP HPLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" ou "tlc" para cromatografia de camada fina, "RMN" para espectroscopia de ressonância magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia de efeito Overhauser nuclear, "'H" para pró- ton, "5" para delta, "s" para singleto, "d" para dupleto, "t" para tripleto, "q" para quarteto, "m" para multipleto, "br" para amplo, "Hz" para hertz, e "a", "B", "R", "S", "E", e "Z" são designações estereoquímicas famiília- res a alguém versado na técnica.
[00190] Além disso, as seguintes abreviações são empregadas nos Esquemas, Exemplos e outras partes deste documento: Me Metila Et Etila Pr Propila i-Pr Isopropila Bu Butila i-Bu Isobutila t-Bu terc-butila Ph Fenila Bn Benzila Boc ou BOC terc-butiloxicarbonila Boc20 di-terc-butil dicarbonato ACN acetonitrila AcOH ou HOAc Ácido acético AIC cloreto de alumínio AIBN Azobisisobutironitrila BBr3 Tribrometo de boro BCl3 Tricloreto de boro BEMP 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro- 1,3,2-diazafosforina BOP reagent Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetila- mino)fosfônio Burgess reagent 1-metóxi-N-trietilammoniossulfonil-metanimidato CBz carbobenzilóxi DCM ou CH2Cl2 diclorometano CH3CN ou ACN acetonitrila CDCI3 deutero-clorofórmio CHCIs clorofórmio mMCPBA ou m-CPBA Ácido meta-cloroperbenzoico Cs20O3 Carbonato de césio Cu(OAc)2 Acetato de cobre (Il) CiaNMe N-ciclo-hexil-N-metilciclo-hexanamina DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]Jundec-7-eno DCE 1,2 dicloroetano DEA dietilamina DMP ou Periodinano 1,1,1-tris(acetilóxi)-1,1-di-hidro-1,2-beniziodoxol-3- Dess-Martin (1H)-ona
DIC ou DIPCDI di-isopropilcarbodiimida
DIEA, DIPEA ou di-isopropiletilamina base de Hunig
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF dimetil formamida
DMSO Sulfóxido de dimetila cDNA DNA complementar
Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano
DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzeno
EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
EDCI Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbo- diimida
EDTA Ácido etilenodiaminatetra-acético
(S,S)- Trifluorometanossulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-
EtDuPhosRh(l) 2,5-dietilfosfolano)benzeno(1,5-ciclooctadieno)ródio (1)
EtaN ou TEA trietilamina
EtOAc Acetato de etila
Et2O dietil éter
EtoH etanol
GMF Filtro de microfibra de vidro
Grubbs | (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)di- cloro(fenilmetileno(triciclo-hexilfosfina)rutênio
Hc! Ácido clorídrico
HATU Hexafluorofosfato “de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N' N'-tetrametilurônio
HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)piperaxina-1-etanossulfônico
Hex hexanos
HOBt ou HOBT 1-hidroxibenzotriazo|
H2O2 Peróxido de hidrogênio
IBX Ácido 2-iodoxibenzoico
H2SO4a Ácido sulfúrico reagente Jones CrO3 em H2SO4 aquoso, 2 M K2COs Carbonato de potássio K2HPO.a Fosfato de potássio dibásico KOAc Acetato de potássio K3PO4s Fosfato de potássio LAH Hidreto de alumínio de lítio LG Grupo de saída LioH Hidróxido de lítio MeOH metanol MgSO.
Sulfato de magnésio MsCI Cloreto de metanossulfonila MsOH ou MSA Ácido metilsulfônico Nac! Cloreto de sódio NaH Hidreto de sódio NaHCO;3 Bicarbonato de sódio NazCO;3 Carbonato de sódio NaOH Hidróxido de sódio Na2SO;s Sulfite de sódio Na2SO4 Sulfato de sódio NBS N-bromossuccinimida NCS N-clorossuccinimida NH3 Amônia NHCI Cloreto de amônio NH.OH Hidróxido de amônio NH.COOH Formiato de amônio NMM N-metilmorfolina OTf triflato ou trifluorometanossulfonato Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O0) Pd(OAc)2 Acetato de paládio (Il) Pd/C Paládio sobre carbono Pd(dppf)Cl2 [1,1 “-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (11) Ph3PCI2 Dicloreto de trifenilfosfina PG Grupo de proteção
POCIs Oxicloreto de fósforo PPTS p-Toluenossulfonato de piridínio i-PrOH ou IPA isopropanol PS Poliestireno PtO2 Óxido de platina rt Temperatura ambiente RuPhos-Pd-G2 cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-isopropóxi-1,1"-bi- fenil)[2-(2'-amino-1,1"-bifenil)]paládio (11) SEM-CI Cloreto de 2-(trimetisili)etoximetila SiO2 Óxido de sílica SnCl2 Cloreto de estanho (11) TBAI lodeto de tetra-n-butilamônio TFA Ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TMSCHN>2 trimetilsilidiazometano T3P Anidrido de ácido propano fosfônico TRIS tris(hidroximetil)aminometano pTsOH Ácido p-toluenossulfônico TsCI Cloreto de p-toluenossulfonila IV. MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
[00191] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de algumas maneiras bem conhecidas por alguém versado na técnica de síntese orgânica usando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sin- tética, ou variações na mesma como apreciado por alguém versado na técnica. Os métodos preferidos incluem, mas não são limitados àqueles descritos abaixo. Todas as referências citadas aqui são pelo presente incorporadas, em sua íntegra, por referência. As reações são realizadas em um solvente ou mistura solvente apropriada para os reagentes e materiais empregados e adequada para as transformações que estão sendo realizadas. Será entendido por aqueles versados na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deve ser consistente com as transformações propostas. Isso irá às vezes exigir um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou para selecionar um esquema de processo particular sobre outro, de modo a obter um composto da invenção desejado. Restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reação serão facilmente evi- dentes para alguém versado na técnica e métodos alternativos devem então ser usados. Será também reconhecido que outra consideração importante no planejamento de qualquer via sintética neste campo é a escolha criteriosa do grupo de proteção usado para proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Um compêndio particularmente útil de métodos sintéticos que podem ser aplicáveis à preparação de compostos da presente invenção pode ser encontrado em Larock, R.C., Comprehensive Organic Transforma- tions, VCH, Nova York (1989).
[00192] Os compostos da presente invenção podem ser preparados usando as reações e técnicas descritas nesta seção. As reações são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais em- pregados e são adequados para as transformações sendo feitas. Além disso, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve-se entender que todas as condições de reação propostas, incluindo sol- vente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experi- mento e procedimentos de processamento, são selecionadas para se- rem as condições padrão para aquela reação, que deve ser facilmente reconhecida por alguém versado na técnica. Alguém versado na técnica de síntese orgânica entende que a funcionalidade presente em várias porções da molécula edital deve ser compatível com os reagentes e re- ações propostas. Nem todos os compostos de Fórmula (1) que se in- cluem em uma determinada classe podem ser compatíveis com algu- mas das condições de reação necessárias em alguns dos métodos des- critos. Tais restrições aos substituintes, que são compatíveis com as condições de reação, serão facilmente evidentes para alguém versado na técnica e métodos alternados devem ser usados. Um compêndio par- ticularmente útil de métodos sintéticos que podem ser aplicáveis à pre- paração de compostos da presente invenção pode ser encontrado em Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nova York (1989).
ESQUEMAS GENÉRICOS
[00193] “Compostos da presente invenção, representados pela Fór- mula (1), Fórmula (II), Fórmula (Ill), ou quaisquer subgêneros ou espé- cies das mesmas, podem ser preparados de acordo com as rotinas ge- rais mostradas nos esquemas 1 a 13 abaixo. ESQUEMA 1 R R: à ot R RY: xXx Im vtItZR x: Xº E i w hidrólise
4. 2 NH ———— / 00) N-L o XP EX * acoplamento — X*xi nn Z-R PO O 1 (a) RR R? x Re Rg x RY: Ex Im REURMO x PS 2 EX —-— OO nu N-R “x ln "Z-coM acoplamento * X EA P (I-b) 1º (o) o R Rº
[00194] O Esquema 1 descreve um método de preparar compostos de Fórmula |-a, I|-b, e |-c, um subconjunto de Fórmula |. O Intermediário 1 pode ser convertido nos produtos |-a através de acoplamento com X*- LI-Z-R* (Xº é um halogênio, triflato ou outro adequado grupo de saída, e é comercialmente disponível ou prontamente preparado por métodos conhecidos por alguém versado na técnica) sob condições que são bem conhecidas por alguém versado na técnica. Em exemplos onde L' re- presenta uma ligação covalente, produtos |-a podem ser obtidos através de uma variedade de reações de formação de ligação C-N entre inter- mediário 1 e um aril haleto adequado, triflato ou equivalente.
Alguns exem- plos incluem, mas não são limitados a, reação de Buchwald-Hartwig cata- lisada por Pd, acoplamento Ullmann mediado por Cu, aminação medi- ada por Ni, ou substituição aromática nucleofílica (SnAr). Alternativa- mente, o acoplamento Chan-Evans-Lam catalisado por cobre pode ser empregado com um ácido borônico ou parceito de acoplamento de és- ter.
Em cada caso, otimização de variáveis tais como catalisador, li- gante, solvente, base, aditivos e temperatura pode ser necessário.
Em outros exemplos, L' representa um ligante tal como, mas não limitado a, CO ou SO>. Em tais exemplos produtos |-a podem ser obtidos através do acoplamento de intermediário 1 com um ácido carboxílico adequado utilizando reagentes de acoplamento, tais como, mas não limitados a, T3P, EDC, DCC ou CDI na presença de uma base adequada, por exem- plo, trietilamina, base de Hunig, ou piridina com ou sem aditivos, tais como HOBT ou DMAP em um solvente apropriado, tal como diclorome- tano, acetato de etila, DMF ou THF.
Em alguns exemplos, cloretos de ácido carboxílico ou sulfonil cloretos podem ser reagidos com interme- diário 1 de modo a obter |-a agitando em um solvente apropriado, tal como diclorometano na presença de uma base, tal como trietilamina ou base de Hunig.
Em cada caso as condições específicas utilizadas, in- cluindo temperatura, pode exigir otimização que será evidente para al- guém versado na técnica.
Se |-a contém um éster ou nitrila, ele pode ser hidrolisado para o I-b de ácido carboxílico correspondente sob con- dições, tais como, mas não limitadas ao tratamento de |I-a com NaOH ou LiOH em solventes consistindo em MeOH, THF, e água em uma tem- peratura adequada para permitir a hidrólise.
Hidrólise mediada por ácido de ésteres particulares, tal como um terc-butil éster, pode ser necessá- ria em alguns casos para obter |-b.
Exemplos |-c podem ser obtidos pelo acoplamento de I-b com R'?-NH-R'* utilizando reagentes de acopla- mento tais como, mas não limitado a, T3P, EDC, DCC ou CDI na pre- sença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina, base de Hunig, ou piridina com ou sem aditivos, tais como HOBT ou DMAP em um sol- vente apropriado, tais como diclorometano, acetato de etila, DMF ou THF. Em cada caso as condições específicas utilizadas para obter |-c, incluindo temperatura e concentração, podem exigir otimização. ESQUEMA 2 RA) 1 jm , OE. S ” Er ã. E o ' A. a Xº m ão e X m x a” - ERA Nr desproteçãos. EAN uv acoplamento "= » o ma EE t É às Rº Rº & | desproteção B | redução x E R Rr xoX om Im x: x Im 1 O) E NH O) NH x DAN x DOS VP QD) VP (do
R R
[00195] O Esquema 2 descreve um método para a preparação de intermediários 1a, 1b, e 1c, um subconjunto de intermediário 1. O aco- plamento de intermediários 2, onde Xº é CI, Br ou |, e cetonas 3 pode ser realizado através de várias condições, tais como formação da arila Grignard, aril lítio, aril zinco ou outra espécie de metal de arila 2 com adição subsequente à cetona 3 para fornecer produtos de álcool terciá- rio 4. Cetonas 3 são comercialmente disponíveis ou podem ser prepa- radas por métodos que são bem conhecidas por alguém versado na técnica. Se condições apropriadamente acídicas (isto é HCl, TFA) são empregadas durante a remoção do grupo de proteção de amino, por exemplo, onde P* = Boc, alcenos 1a podem ser obtidos como o isolado primário (desproteção A). Em outros casos, onde P* = Boc, a hidroxila pode ser retida para produzir intermediários 1b se diluído ou condições fracamente acídicas, tais como TFA em DCM, são empregadas (des- proteção B). Adicionalmente, se P* = Cbz, hidrogenação mediada por paládio sobre carbono pode ser utilizada para remover o grupo de pro- teção sem eliminação da hidroxila para fornecer 1b (desproteção B). In- termediários de alcenos 1a podem ser reduzidos sob condições, tais como, mas não limitadas a, excesso de trietilsilano aquecido em TFA como solvente para fornecer intermediários 1c. Se grupos de proteção alternativos são requeridos para compatibilidade de grupo funcional, en- tão eles podem ser removidos por métodos conhecidos por alguém ver- sado na técnica. Métodos adicionais para remoção de grupo de prote- ção podem ser encontrados em Greene, T. e Wuts, P. G. M., Protecting groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 2006 e referências aqui inclusas. ESQUEMA 3 é 1. triflaçã E xo 3 o 6 pro R Rr Rr Re BOA desproteção — BOX Sa x x = Esquema 2 x x la ". Pr a aa)
[00196] O Esquema 3 descreve um método alternativo para a síntese de intermediário1a. Cetonas 3 podem ser convertidas no ácido ou éster borônico correspondente em duas etapas consistindo em formação de enol triflato e borilação Miyaura subsequente. Formação de triflato pode ser realizada tratando 3 com uma base, tal como LIHMDS em baixa tem- peratura em THF seguido por adição de reagente de Comin ou uma outra fonte doadora de triflato adequada. Condições típicas para borila- ção Miyaura incluem, mas não são limitados a, aquecer o triflato inter- mediário com bis(pinacolato)diboro (B2Pin2), acetato de potássio e um catalisador de paládio, tal como PdCl2(dppf)2 em um solvente adequado, tal como THF ou dioxano. Heteroaril haleto intermediário 2 pode sofrer acoplamento Suzuki com ácido borônico ou éster borônico 5 para pro- duzir alceno 6. Condições típicas para o acoplamento Suzuki incluem, mas não são limitados a, aquecer os intermediários 2 e 5 juntamente com um catalisador de paládio, ligante e base em uma temperatura ade- quada em um solvente desoxigenado ou mistura de solvente. Condi- ções específicas incluem, mas não são limitadas a, Pd(OAc)>, DPEPhos, K3PO, em dioxano / água a 90ºC. Em cada caso as condi- ções específicas utilizadas para obter 6, incluindo estequiometria, fonte de paládio, ligante, base, solvente, temperatura, e concentração pode exigir otimização independente. Remoção do grupo de proteção P* pode ser realizada como descrito no Esquema 2 para fornecer interme- diário 1a. ESQUEMA 4 RR Ho HO du Rº Rº ex o o A o As EA tda RÁ. & “á + AS" desproteção “ ÇA à; condensação vp O n 1 º na ROO RÉ o nO aa)
[00197] O Esquema 4 descreve um método para preparação de in- termediário 1d, um subconjunto de intermediário 1. Intermediário 7 pode sofrer condensação com diol 8 (comercialmente disponível ou pronta- mente preparado por métodos conhecidos por alguém versado na téc- nica) sob condições de desidratação levemente acídicas para produzir acetal 9. Condições para a conversão de 7 para 9 incluem, mas não são limitadas a, refluxar 7 e 8 em um solvente tais como tolueno na presença de peneiras moleculares de 4À e p-TSA catalítico. Remoção do grupo de proteção P* em casos onde P* = Boc, diluição ou condições fraca- mente acídicas, tais como TFA em DCM, podem ser utilizados para reter o acetal. Se grupos de proteção alternativos são exigidos para compa- tibilidade de grupo funcional, então eles podem ser removidos por mé- todos conhecidos por alguém versado na técnica. Métodos adicionais para remoção do grupo de proteção podem ser encontrados em Greene, T. e Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 2006 e referências aqui inclusas. ESQUEMA 5 RO, R' R' or * * 4 o 1. alquenilação A 77 n x. x H 2 dihidroxilação ão OH condensação OO wa R' R' xx RO xXx RO; a (er desproteção e. sm . a Jn Esquema 4 PP. ao Jn
[00198] O Esquema 5 descreve um método para preparação de in- termediário 1e, um subconjunto de intermediário 1. Aldeído intermediá- rio 7 pode ser convertido em diol 10 em duas etapas compreendendo alquenilação e di-hidroxilação. A etapa de alquenilação pode ser reali- zada com um reagente, tal como metil brometo trifenilfosfônio e uma base adequada, tal como, mas não limitada a, KOtBu ou NAHMDS em um solvente, tal como THF. Submetendo o alceno resultante a condi- ções, tais como, mas não limitadas a, OSOs e NMO em um solvente adequado fornece diol 10. Condensação de 10 com cetona 11 (comer- cialmente disponível ou prontamente preparada por métodos conheci- dos por alguém versado na técnica), sob condições, tais como, p-TSA catalítico em tolueno refluxante com um agente secante, tal como pe- neiras moleculares de 4Ã, forneceu cetal 12. Remoção do grupo de pro-
teção P* para fornecer intermediário 1e pode ser realizada como des- crito no Esquema 4. ESQUEMA 6 Rº xº x oH E om So x UR ta rr (10) o=( it ou e——o o Nu > ja acoplamento ln Z-R: condensação (as) a4)
R R xx! R xx Rs xs AA ” hidrólise a eu Dm. o hn Z-R Pr. o an Z-COH Rº (1d) R (Te)
[00199] Alternativamente, o esquema 6 descreve um método para a preparação de compostos |-d e |-e, um subconjunto de Fórmula |. Inter- mediário 14 pode ser obtido através de uma variedade de reações de acoplamento entre amino cetona 13 (comercialmente disponível ou prontamente preparado por métodos conhecidos por alguém versado na técnica) e um haleto adequado, triflato ou equivalente X*-L1-Z-R*, onde X* representa o haleto ou triflato. Alguns exemplos de tais reações de acoplamento incluem, mas não são limitadas a, reação de Buchwald- Hartwig catalisada por Pd, acoplamento de Ullmann mediada por Cu, aminação mediada por Ni, ou substituição aromática nucleofílica (SNAr) para fornecer intermediário 14. Condensação subsequente entre cetona 14 e diol 10 (esquema 5) sob condições que incluem misturar os rea- gentes na presença de um catalisador de ácido tipo p-TSA em um sol- vente, tal como DCE, pode fornecer produtos |-d. Se produtos |-d con- têm um éster ou nitrila eles podem ser hidrolisados para o ácido carbo- xílico correspondente |-e sob condições, tais como, mas não limitadas ao tratamento de |-d com NaOH ou LiOH em solventes consistindo em
MeOH, THF, e água em uma temperatura ambiente para permitir a hi- drólise. Hidrólise mediada por ácido de ésteres particulares, tal como um terc-butil éster, podem ser exigidos em alguns casos para obter |-e. ESQUEMA 7 x R R Nr Ro 1. a,NOH*HCI ÁS OE ==—R o halogenação O as) 2. halogenação Rº as) anulação N “ N x Rº RÚ a7) (2a)
[00200] O Esquema 7 descreve um método para preparação de in- termediário 2a, um subconjunto de intermediário 2. Aldeídos 15 (comer- cialmente disponíveis ou prontamente preparados por métodos conhe- cidos por alguém versado na técnica) podem ser condensados com clo- ridrato de hidroxilamina sob várias condições incluindo, mas não limita- das a, agitar ambos os reagentes em piridina em temperatura ambiente, ou gentilmente aquecer os reagentes na presença de uma base tipo hi- dróxido de sódio ou acetato de sódio em um solvente adequado, tal como etanol. As oximas resultantes podem ser convertidas para os ha- letos de hidroximoíla correspondentes 16 através de halogenação por reagentes, tais como, mas não limitados a, NCS ou NBS em um sol- vente adequado tais como DMF. Os haletos de hidroximoíla 16 sofre anulação com alquilenos terminais (comercialmente disponíveis ou prontamente preparados por alguém versado na técnica) sob condi- ções, tais como, mas não limitadas a trietilamina em diclorometano em temperatura ambiente para fornecer isoxazóis 3,5-substituídos 17. A po- sição 4 do isoxazol pode ser halogenada por reagentes, tais como, mas não limitados a, NBS ou NCS em um solvente adequado, tal como DMF para fornecer intermediários 2a de isoxazol 3,4,5-substituída.
ESQUEMA 8 ANE a à ==——R Sa azidação Neo E KI, Cu(ID) a. Eai as) anulação Ú DD”
[66] R o
[00201] O Esquema 8 descreve um método de preparar intermediário 2b, um subconjunto de intermediário 2. A síntese pode começar com azidação de amina 18a (comercialmente disponível ou prontamente pre- parada por métodos conhecidos por alguém versado na técnica) sob condições, tais como, mas não limitadas a, tratamento com nitrito de sódio em meio acídico (H2O0 / TFA) seguido por adição de azida de sódio em um solvente apropriado em uma temperatura adequada para forne- cer azida 19. Alternativamente, azida 19 pode ser obtida pela reação de haleto 18b (comercialmente disponível ou prontamente preparado por métodos conhecidos por alguém versado na técnica) com um sal de azida, tal como azida de sódio, em uma mistura de DMSO / água em uma temperatura apropriada. A azida 19 resultante pode ser anulada com uma alquina terminal comercialmente disponível para fornecer in- termediário de iodotriazol 2b sob condições, tais como, mas não limita- das a, perclorato de cobre (II), iodeto de potássio, e DBU em THF em temperatura ambiente.
ESQUEMA 9 o R v 9H Nano, HCl x 1 NBS E. : ol - = 2. R—= * ” Ro (o) Aço, R A CuSO, 5H,O, Ligante Roo
[00202] O Esquema 9 descreve um método de preparar o intermedi- ário 2c, um subconjunto de intermediário 2. Comercialmente disponível ou prontamente preparadas glicinas 20 N-substituídas fornecem sidno- nas 21 quando tratadas com nitrito de sódio, HCI e anidrido acético sob condições que podem ser encontrado em Fang, Y.; Wu, C.; Larock, R. C.; Shi, F. J. Org. Chem. 2011, 76, 8840. As sidnonas 21 podem ser convertidas nos intermediários de pirazol 2c em um processo de duas etapas envolvendo bromação com NBS seguido por cicloadição catali- sada por cobre com uma alquina como descrito em Decuypere, E.; Specklin, S.; Gabillet, S.; Audisio, D.; Liu, H.; Plougastel, L.; Kolodych S.; Taran, F. Org. Lett. 2015, 17, 362.
ESQUEMA 10
RR E AN Dir rá E o SOxe ico ant, a : OX 2) 3) PB 1 (da) ca o
[00203] O Esquema 10 descreve um método para preparação de in- termediário 4a, um subconjunto de intermediário 4. Um ácido borônico ou éster 22 apropriadamente substituído (comercialmente disponível ou prontamente preparado por métodos conhecidos por alguém versado na técnica) e um pirazol 23 tendo um halogênio adequadamente reativo ou equivalente X, (comercialmente disponível ou prontamente prepa- rado por métodos conhecidos por alguém versado na técnica) pode ser acoplado através da reação Suzuki catalisada por Pd para fornecer in- termediário 24. Condições típicas para o acoplamento Suzuki incluem, mas não são limitadas a, aquecer os reagentes 22 e 23 juntamente com um catalisador de paládio, ligante e base em uma temperatura ade- quada em um solvente desoxigenado ou mistura de solvente. Condi- ções específicas incluem, mas não são limitadas a, PdCl2(dppf)2, Na2CO;3 em THF / água a 120ºC. Em cada caso, as condições especiífi- cas utilizadas para obter 24, incluindo estequiometria, fonte de paládio,
ligante, base, solvente, temperatura, e concentração pode exigir otimi- zação independente. Os parceiros de acoplamento 22 e 23 são comer- cialmente disponíveis ou podem ser prontamente preparados por méto- dos conhecidos por alguém versado na técnica. Intermediário 24 pode ser desprotonada na posição 5 do pirazol por uma base suficientemente forte, tal como, mas não limitada a, n-BuLi, ou LDA em um solvente adequado, tal como THF ou Et2O. O ânion resultante de desprotonação de 24 pode ser aprisionado in situ com uma cetona 3 para fornecer in- termediário 2a. ESQUEMA 11 o o 1 1 ; por pt dhog 4 redução: So oxidação 4 | anulação N= OR" N= m— NA q R ao) Dr A? nr RW 05) nº 26) » (7a)
[00204] O Esquema 11 descreve um método de preparar intermedi- ário 7a, um subconjunto de intermediário 7. Haletos de hidroximoíla 16 (preparação descrita no Esquema 6) podem ser reagidos com B-cetoés- teres (comercialmente disponíveis ou prontamente preparados por mé- todos conhecidos por alguém versado na técnica) na presença de trieti- lamina ou uma outra base adequada em um solvente, tal como, mas não limitada a, DOM para fornecer isoxazol ésteres 25 3,4,5-substituí- dos. Redução do éster pode ser realizada por diversos reagentes inclu- indo, mas não limitados a, LiAlHa, DIBAL-H, ou LiBH, em um solvente apropriado. A hidroxila resultante de isoxazol 26 pode ser convertida para intermediários de aldeído 7a sob condições oxidativas incluindo, mas não limitadas à oxidação PCC, oxidação Dess-Martin, oxidação Swern, oxidação Ley em um solvente apropriado, tal como, mas não limitado a, DOM ou DCE.
ESQUEMA 12 Rº R : R' E, xXx E W. a Xz.R và E O à hidrólise, Xixi a acoplamento — X“. xi ln LR P em PBP O Rº Rº R Ro E R ER Do x n 'Z-com acoplamento x x a EA PV (08 FP (1h) o Rº Rº
[00205] O Esquema 12 descreve um método de preparar compostos I-f.l-g, I-h um subconjunto de Fórmula |. Em alguns exemplos L' repre- senta um átomo ligante, tal como, mas não limitado a, O, ou N e produ- tos I-f podem ser obtidos através do acoplamento de intermediário 27 com X*”-Z-R* (Xº representa um haleto ou triflato) sob condições que in- cluem, mas não são limitadas a, substituições aromáticas nucleofílicas (SnAr), arilação mediada por metal de transição (isto é, Pd, Cu, Ni), aco- plamento Mitsunobu, aminação redutiva ou alquilação. Se |-f contém um éster ou nitrila, ele pode ser hidrolisado para o |-g de ácido carboxílico correspondente sob condições, tais como, mas não limitadas a, trata- mento com NaOH ou LiOH em solventes consistindo em MeOH, THF, e água em uma temperatura adequada para permitir a hidrólise. Hidrólise mediada por ácido de ésteres particulares, tal como um terc-butil éster, pode ser exigida em alguns casos para obter |-g. Exemplos de |-h po- dem ser obtidos pelo acoplamento de |-g com R1?-NH-R'* utilizando re- agentes de acoplamento, tais como, mas não limitados a, T3P, EDC, DCC ou CDI na presença de uma base adequada, por exemplo, trietila- mina, base de Hunig, ou piridina com ou sem aditivos, tais como HOBT ou DMAP em um solvente apropriado, tal como diclorometano, acetato de etila, DMF ou THF. Em cada caso, as condições específicas utiliza-
das para obter |-f, |-g, e I|-h incluindo temperatura e concentração, po- dem exigir otimização. ESQUEMA 13 R E PN R Rs 2X Im 7 R xXx m hidrólise EP es BP O R Re 1 + R Y x x 2 com acoplamento X* x ln 2a PP VP (-k) oO Rº
R R
[00206] O Esquema 13 descreve um método de preparar compostos |-i, |-j, |-Kk um subconjunto de Fórmula |. Produtos |-i podem ser obtidos através de acoplamento de intermediário 28 com Xº-Z-R* (X* representa um haleto ou triflato) sob condições que incluem, formação da arila Grig- nard, aril lítio, aril zinco ou outras espécies de metal de arila de X”-Z-R* com adição subsequente a 28. Se |-i contém um éster ou nitrila, ele pode ser hidrolisado para o |-j de ácido carboxílico correspondente sob con- dições tais como, mas não limitadas a, tratamento com NaOH ou LioH em solventes consistindo em MeOH, THF, e água em uma temperatura adequada para permitir a hidrólise. Hidrólise mediada por ácido de és- teres particulares, tal como um terc-butil éster, pode ser exigida em al- guns casos para obter |-j. Exemplos de |-k podem ser obtidos pelo aco- plamento de |-j) com R'!?-NH-R'* utilizando reagentes de acoplamento, tais como, mas não limitados a, T3P, EDC, DCC ou CDI na presença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina, base de Hunig, ou piri- dina com ou sem aditivos, tais como HOBT ou DMAP em um solvente apropriado, tal como diclorometano, acetato de etila, DMF ou THF. Em cada caso, as condições específicas utilizadas para obter |-i, |-j, e I-k incluindo temperatura e concentração, podem exigir otimização.
ESQUEMA 14
RA ã AN R Rx R Rr x Se a po as Ko o m — desproteçãoA xº x RJ mo EH o OA XE * "Ed E o PV acoplamento Ss * %, “ Y” VP 0) -P Q) R RR Rº [e desproteção B Í redução R Rr R Rr x X o qm x * qm PP em VP Q7 w Rº
[00207] O Esquema 14 descreve um método para a preparação de intermediários 27a, 27b, e 27c, um subconjunto de intermediário 27. O acoplamento de intermediário 2 de heteroaril haleto e cetona 29 (comer- cialmente disponível ou prontamente preparado por métodos conheci- dos por alguém versado na técnica) pode ser realizado através de várias condições, tais como formação do arila Grignard, aril lítio, aril zinco ou outras espécies de metal de arila de 2 com adição subsequente à cetona 29 para fornecer produto de álcool terciário 30. Se condições apropria- damente acídicas (isto é HCl, TFA) são empregadas durante remoção do grupo de proteção de amino, por exemplo, onde P* = Boc, alcenos 27a podem ser obtidos como o isolado primário (desproteção A). Em outros casos, onde P* = Boc, a hidroxila pode ser retida para produzir intermediários 27b se diluída ou condições fracamente acídicas, tal como TFA em DCM, são empregadas. Adicionalmente, se P* = Cbz, hidrogenação mediada por paládio sobre carbono pode ser utilizada para remover o grupo de proteção sem eliminação da hidroxila para for- necer 27b. Intermediários de alceno 27a podem ser reduzidos sob con- dições, tais como, mas não limitadas a, excesso de trietilsilano aquecido em TFA como solvente para fornecer intermediários 27c. Se grupos de proteção alternativos são exigidos para compatibilidade de grupo funci-
onal, então eles podem ser removidos por métodos conhecidos por al- guém versado na técnica. Métodos adicionais para remoção do grupo de proteção podem ser encontrados em Greene, T. e Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 2006 e referências aqui inclusas.
EXEMPLOS
[00208] Os seguintes Exemplos são oferecidos como ilustrativo, como um escopo parcial e particulares modalidades da invenção e não são destinados a limitar o escopo da invenção. As abreviações e sim- bolos químicos têm seus significados usuais e habituais a menos que indicado de outro modo. A menos que de outro modo indicado, os com- postos descritos aqui foram preparados, isolados e caracterizados usando os esquemas e outros métodos aqui descritos ou podem ser preparados usando os mesmos.
[00209] — Como apropriado, as reações foram conduzidas sob uma at- mosfera de nitrogênio seco (ou argônio). Para reações anidrosas, sol- ventes DRISOLVO de EM foram empregados. Para outras reações, sol- ventes de grau reagente ou grau HPLC foram utilizados. A menos que de outro modo estabelecido, todos os reagentes comercialmente obti- dos foram usados como recebidos. Métodos de HPLC/MS e HPLC Preparatória/Analítica Empregados na Caracterização ou Purificação de Exemplos
[00210] Os espectros de RMN (ressonância magnética nuclear) fo- ram tipicamente obtidos em instrumentos Bruker ou JEOL 400 MHz e 500 MHz nos solventes indicados. Todos os deslocamentos químicos são reportados em ppm de tetrametilsilano com a ressonância de sol- vente como o padrão interno. Os dados de espectro de *HRMN são ti- picamente reportados como segue: deslocamento químico, multiplici- dade (s = singleto, br s = singleto amplo, d = dupleto, dd = dupleto de dupletos, t = tripleto, q = quarteto, sep = septeto, m = multipleto, app = aparente), constantes de acoplamento (Hz) e integração.
[00211] Otermo HPLC refere-se a um instrumento de cromatografia líquida de alto desempenho Shimadzu com um dos seguintes métodos:
MÉTODO GERAL A EXEMPLO 1 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico
V AO" Cc Fr (DP (1) Etapa 1. Oxima de 2,6-diclorobenzaldeído
OH N. o
[00212] Cloridrato de hidroxilamina (6,6 g, 95 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de 2,6-diclorobenzaldeído (11,1 g, 63,4 mmol) em piridina (31,7 mL) fornecendo uma exotermia leve. Após 10 minutos, o excesso de piridina foi removido sob vácuo e o re- síduo foi dividido entre EtrO e água. A camada orgânica foi sequencial- mente lavada com NHaCI aquoso saturado, salmoura e as camadas aquosas combinadas foram novamente extraídas com diversas peque- nas porções de Et2O. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO:,, filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer uma oxima de 2,6-diclorobenzaldeído (12,4 g, 65,3 mmol, 100% de produ- ção) como um sólido branco. O produto foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação. *H RMN (400MHz, CDCI3) 5 8,39 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H). Etapa 2. Cloreto de 2,6-dicloro-N-hidroxibenzimidoíla oH Na Cl No
[00213] Oxima de 2,6-diclorobenzaldeído (12,0 g, 63,1 mmol) foi dis- solvida em DMF (45,9 mL) e aquecida para 40 ºC. NCS (10,1 g, 76,0 mmol) dissolvido em DMF (38,3 mL) foi então adicionado à solução quente durante o espaço de aproximadamente 3 minutos. Após agitar durante a noite a 40 ºC, a mistura de reação foi resfriada para tempera- tura ambiente, vertida em gelo, e extraída com Et2O. A camada orgânica foi coletada e lavada com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram novamente extraídas com Et20. As camadas orgânicas combina- das foram secadas sobre Na2S0O:,, filtradas e concentradas até a secura sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO?2 (0 a 50% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 120 g) para fornecer cloreto de 2,6-dicloro-N-hidroxibenzimido(íla (13,3 g, 59,3 mmol, 94% de produ- ção) como um sólido branco ceroso. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,02 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 1H). Etapa 3. 5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol x À Cc Cl
[00214] —Ciclopropilacetileno (2,8 mL, 33,4 mmol) seguido por EtaN (3,7 mL, 26,7 mmol) foram adicionados a uma solução em temperatura ambiente de cloreto de 2,6-dicloro-N-hidroxibenzimido(íla (5,0 g, 22,3 mmol) em DCM (111 mL). A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite e foi concentrada em SiO> para purifica- ção. A mistura resultante foi purificada por cromatografia rápida sobre SiO> (O a 45% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 120 g) para fornecer
B5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (4,8 9, 18,9 mmol, 85% de pro- dução) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,43-7,39 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 2,13 (tt, J=8,2, 5,3 Hz, 1H), 1,16-1,07 (m, 4H).
Etapa 4. 4-Bromo-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol Cc Cl
[00215] — N-Bromossuccinimida (0,81 g, 4,6 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofe- nil)isoxazol (0,93 g, 3,7 mmol) em DMF (14,6 mL). A mistura de reação foi aquecida para 50 ºC. Após aquecer durante a noite, mais N-bromos- succinimida (0,81 g, 4,6 mmol) foi adicionado e o aquecimento foi con- tinuado. Após aquecer durante mais 24 horas, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e vertida em aproximadamente 100 mL de água gelada. O sólido resultante foi coletado por filtração por sucção e secado sob vácuo elevado para fornecer 4-bromo-5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol (1,14 g, 3,42 mmol, 94% de produção) como um pó branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,49-7,36 (m, 3H), 2,19 (tt, J= 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,36-1,29 (m, 2H), 1,24-1,16 (m, 2H). Etapa 5. terc-Butil 2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-2-hi- dróxi-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato To Soo
CI
[00216] — n-Butil lítio (8,1 mL, 20,3 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução a -78 ºC de 4-bromo-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxa-
zol (5,4 g, 16,2 mmol) em THF (64,9 mL) fornecendo uma solução mar- rom claro. Após 10 minutos, terc-butil 2-0x0-7-azaespiro[3,5]nonano-7- carboxilato (3,9 g, 16,2 mmol) foi adicionado como uma solução em 3 mL de THF. A temperatura foi mantida a -78 ºC durante 3 horas. A mis- tura de reação fria foi interrompida bruscamente pela lenta adição de 5 mL de metanol e em seguida concentrada sobre SiO,> para purificação por cromatografia rápida sobre SiO> (O a 80% de EtOAc/hexanos, co- luna Isco de 120 g) para fornecer terc-butil 2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclo- rofenil)isoxazol-4-il)-2-hidróxi-7-azaespiro[3,5]Jnonano-7-carboxilato (5,4 g, 10,9 mmol, 67% de produção) como um pó branco. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,47-7,35 (m, 3H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,70 (br d, J = 1,4 Hz, 2H), 1,46 (brt, J =3,0 Hz, 2H), 1,43 (s, 8H), 1,41-1,35 (m, 2H), 1,32-1,24 (m, 3H), 1,18- 1,12 (m, 2H). Etapa 6. 5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-(7-azaespiro[3,5]non-1-en- 2-il)isoxazol
D x Leo.
[00217] Ácido trifluoroacético (8,6 mL, 111,0 mmol) foi adicionado a um frasco contendo terc-butil 2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxa- zol-4-i1)-2-hidróxi-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato (5,5 g, 11,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora e o excesso de TFA foi removido em vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com K2CO;3 aquoso saturado e em seguida sal- moura. As camadas aquosas combinadas foram novamente extraídas com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO:;, filtrados e concentrados sob vácuo até a secura fornecendo 5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-(7-azaespiro[3,5]non-1-en-2-il)isoxazol
(4,2 g, 11,2 mmol, 100% de produção) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,43-8,24 (m, 1H), 7,71-7,57 (m, 3H), 5,89 (s, 1H), 3,33 (br s, 2H), 3,06 (br s, 2H), 3,00-2,88 (m, 2H), 2,35 (s, 1H), 2,34-2,25 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 3H), 1,27-1,11 (m, 4H). Exemplo 1. Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazo|-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico
[00218] “Carbonato de césio (0,1 g, 0,33 mmol) e etil 2-bromo-4-fluo- robenzol[dltiazol-6-carboxilato (60,8 mg, 0,20 mmol) foram adicionados a uma solução em temperatura ambiente de 5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro- fenil)-4-(7-azaespiro[3,5]non-1-en-2-il)isoxazol (50 mg, 0,13 mmol) em DMA (0,38 mL), e a mistura de reação foi aquecida para 90 ºC. Após aquecer durante 2 horas, a mistura de reação foi diluída com THF (1,0 mL), água (0,2 mL) e MeOH (0,1mL). Mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,02 g, 0,40 mmol) foi adicionado à mistura e o vaso de reação foi se- lado e aquecido para 90 ºC durante a noite. A reação foi então interrom- pida bruscamente pela adição de 0,5 mL de HCl a 1,0 N. A mistura re- sultante foi carregada sobre uma almofada de celita em um cartucho de carga seca |sco para purificação por cromatografia rápida de fase re- versa C-18 (10 a 100% de B em A, A = 10:90:0,1 MeCN:H20:TFA, B = 90:10:0,1 MeCN:H2O0:TFA, 18 minutos de gradiente linear, Coluna de ouro Isco 50 g C-18). As frações desejadas foram combinadas e con- centradas para fornecer ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)iso- xazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-car- boxílico (69 mg, 0,1 mmol, 88% de produção) como um sólido castanho. MS (ESI) m/z: 570,6 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 11,1, 1,4 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,78 (dt, JU = 13,1, 5,1 Hz, 2H), 3,63-3,51 (m, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,18 (tt, J = 8,4, 5,0 Hz, 1H), 1,80-1,74 (m, 4H), 1,38-1,28 (m, 2H), 1,21-1,11 (m, 2H); ECso de FXR = 7 nM; Camundongo in vivo (3 mg/kg, & 6h): Cip7a1 = -99%, Fgf15 = +18x; (30 mg/kg, & 6h):
Cip7ail = -99%, Fgf15 = +31x. EXEMPLO 2 Ácido —2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro[3,5 non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[dltiazol-6-carboxílico
V 200
CI (DP (2)
[00219] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-fluoronicotinato. MS (ESI) m/z: 496,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,61- 7,54 (m, 1H), 6,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,86-3,75 (m, 2H), 3,42-3,30 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 3H), 1,58-1,46 (m, 4H), 1,27-1,16 (m, 2H), 1,45-1,07 (m, 2H); EC5o de FXR = 31 nM. EXEMPLO 3 Ácido 2-(3-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-1-0xa-8-azaes- piro[4,5]dec-3-en-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico
F
LEO dà a Ss con
NON A ca ) (3)
[00220] — O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de terc-butil 2-0x0-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato por terc-butil 3-0x0-1-0xa- 8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato. MS (ESI) m/z: 586,3 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,14 (s, 1H), 7,70-7,51 (m, 4H), 5,67 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,74 (br s, 1H), 3,50 (br t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,34-2,23 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,59 (br d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,25-1,16 (m,
2H), 1,13-1,06 (m, 2H); EC5so de FXR = 240 nM. EXEMPLO 4 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro[3,5 non-1-en-7-il)picolínico
V
ÓSOQ a e “ Co, H * (4)
[00221] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-fluoropicolinato. MS (ESI) m/z: 495,8 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 7,70-7,57 (m, 4H), 7,24 (d, J =7,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,85-3,69 (m, 2H), 3,41-3,23 (m, 1H), 2,38-2,27 (m, 3H), 1,54 (br s, 4H), 1,28-1,17 (m, 3H), 1,17-1,09 (m, 3H); EC5so de FXR = 712 nM. EXEMPLO 5 Ácido —6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro[3,5 non-1-en-7-il)piridazina-3-carboxílico
V [ei (OD (5)
[00222] — O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-cloropiridazina-3- carboxilato. MS (ESI) m/z: 497,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) õ 7,76 (br d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,70-7,61 (m, 2 H), 7,61-7,53 (m, 1 H), 7,21 (br d, J = 9,8 Hz, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 3,88 (br d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,44 (br d, J = 4,6 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 1,91 (s, 1 H), 1,57 (br s, 4H), 1,29-1,16 (m, 2 H), 1,143 (br d, J = 2,1 Hz, 2 H) EC5o de FXR = 313 nM.
EXEMPLO 6 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-7-metil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico
V
Í N CI 1 (DP (6)
[00223] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 2-cloro-7-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxilato. MS (ESI) m/z: 550,1 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,78 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 1 H), 5,85 (s, 1 H), 3,99 (brd, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,81- 3,67 (m, 2 H), 3,53-3,39 (m, 1 H), 2,40-2,22 (m, 3 H), 1,89 (s, 1 H), 1,52 (br s, 4H), 1,29-1,16 (m, 2 H), 1,11 (brd, J = 2,4 Hz, 2 H). Picos adicio- nais sob DMSO e picos de H2O; ECs5o de FXR = 47 nM.
MÉTODO GERAL B EXEMPLO 7 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico co > N 7 7
[00224] Uma suspensão de S5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-(7- azaespiro[3,5]non-1-en-2-il)isoxazol (0,13 g, 0,34 mmol, síntese des- crita no Método Geral A), metil 6-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carboxilato (77 mg, 0,34 mmol) e Cs2CO;3 (0,22 g, 0,69 mmol) em dioxano (3,4 mL) foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio através da mistura durante 5 minutos. Cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',6"-
di-isopropóxi-1,1"-bifenil)[2-(2'-amino-1,1"-bifenil)]Jpaládio (11) (RuPhos- Pd-G2) (13,3 mg, 0,02 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi selada e aquecida para 90 ºC.
Após aquecer durante a noite, mais RuPhos-Pd-G2 (13,3 mg, 0,02 mmol) foi adicionado, nitrogênio foi bor- bulhado através da mistura e foi novamente selado e aquecido para 100 ºC.
Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de THF (1,0 mL), água (0,4 mL) e MeOH (0,1 mL). Mono-hidrato de hidróxido de lítio (27,9 mg, 0,67 mmol) foi adicionado à mistura e o vaso de reação foi selado e aquecido para 90 ºC.
Após aquecer durante 2 horas, a reação foi interrompida bruscamente com HCl a 1 N e em seguida concentrada sob vácuo em volume mínimo.
O resíduo foi apreendido em MeOH, filtrado, e o mate- rial bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 um; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 MM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a mM; Gradiente: 45 a 100% de B durante 24 minutos, então uma re- tenção de 10 minutos a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min.
As frações con- tendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-di- clorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-pir- rolo[2,3-b]piridina-3-carboxílico.
MS (ESI) m/z: 549,2 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,67 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,62-7,56 (m, 1 H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 3,81-3,71 (m, 3 H), 3,31 (td, J = 8,5, 3,5 Hz, 2H), 2,38-2,27 (m, 5H), 1,66-1,51 (m, 5H), 1,25-1,17 (m, 2H), 1,16-1,07 (m, 3 H); EC5so de FXR = 24 nM.
EXEMPLO 8 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
V OQ" Cc N CI 1 (OD (8)
[00225] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por metil 6-bromo-1- metil-1H-indol-3-carboxilato. MS (ESI) m/z: 548,2 [M+H]+; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,86-7,75 (m, 2 H), 7,71-7,63 (m, 2 H), 7,63-7,55 (m, 1 H), 6,97-6,86 (m, 2 H), 5,87 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,30-3,20 (m, 1 H), 2,96 (br t, J = 9,2 Hz, 2 H), 2,40-2,28 (m, 3 H), 1,77-1,68 (m, 2 H), 1,68- 1,57 (m, 2 H), 1,28-1,16 (m, 3 H), 1,14 (br d, J = 2,7 Hz, 2 H); EC5so de FXR = 45 nM. EXEMPLO 9 Ácido — 3-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)benzoico V COo,H 200 Cc [e (D (9)
[00226] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por etil 3-bromoben- zoato. MS (ESI) m/z: 495,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 7,66 (d, J =7,6 Hz, 2 H), 7,63-7,54 (m, 1 H), 7,45 (br s, 1 H), 7,38-7,26 (m, 2 H), 7,19 (br d, J =7,0 Hz, 1 H), 5,85 (s, 1 H), 3,30 (br d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,06-2,96 (m, 2 H), 2,37-2,25 (m, 3 H), 1,72-1,51 (m, 4H), 1,26-1,16 m, 2 H), 1,14 (brd, J = 2,7 Hz, 2 H); EC5o de FXR = 4200 nM. ( EXEMPLO 10 Ácido — 4-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)benzoico
V TD <> NAÇ D-com Cc
CI (DZ (10)
[00227] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por etil 4-bromoben- zoato. MS (ESI) m/z: 495,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,72 (br d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,68-7,52 (m, 3 H), 6,91 (br d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,83 (s, 1 H), 3,42 (br d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,12 (br t, J = 9,2 Hz, 2H), 2,39-2,24 (m, 3 H), 1,63-1,49 (m, 4H), 1,26-1,15 (m, 4 H), 1,12 (br s, 2 H); EC5o de FXR = 135 nM. EXEMPLO 11 Ácido — 2-(3'-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-8-azaespiro biciclo[3,2,1]octano-3,1'-ciclobutan]-2'-en-8-il)-4-fluorobenzo[dltiazol-6- carboxílico
V F
ÓDTO OVA, [ei (CD (11) Etapa 1. terc-Butil 3'-0x0-8-azaespiro[biciclo[3,2,1]octano-3,1'-ciclobu- tano]-8-carboxilato o O: N
ADA
[00228] —Acoplamento de cobre-zinco (28,3 g, 219 mmol) foi adicio- nado a uma solução de terc-butil 3-metileno-8-azabiciclo[3,2,1]octano-
8-carboxilato (4,9 g, 21,9 mmol) em dietil éter (43,0 mL). Cloreto de tri- cloroacetila (13,6 mL, 121 mmol) em DME (21,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 36 h. A reação foi cuidadosamente interrompida bruscamente com K2HPO. aquoso a 1 M (vigoroso borbulhamento) e em seguida filtrada através de celita (lavagem de Et2O). O filtrado foi concentrado sob vácuo e dilu- ído com MeOH (65,6 mL). Cloreto de amônio (4,49 g, 84 mmol) foi adi- cionado à mistura rapidamente agitada seguida por pó de zinco (8,0 9, 122 mmol) em duas porções iguais. Após 40 minutos de agitação, a mistura de reação foi filtrada através de celita (lavagem de MeOH) e concentrada até a secura. O resíduo foi apreendido em EtOAc e lavado com água e salmoura. As camadas aquosas foram novamente extraídas com EtOAc e os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO:., filtrados e concentrados até a secura sobre SiO>. A mistura resultante foi purificada por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 50% de EtOAc/ hex, coluna Isco de 80 g, detector de ELS usado) para fornecer terc- butil 3'-0x0-8-azaespiro[biciclo[3,2,1]octano-3,1'-ciclobutano]-8-carboxi- lato (1,1 g, 4,2 mmol, 20% de produção) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 4,50-4,13 (m, 2 H), 3,12 (d J= 1,8 Hz, 2H), 2,85 (br s, 2 H), 2,23-1,87 (m, 4 H), 1,86-1,66 (m, 4 H), 1,48 (s, 9H). Exemplo 11. Ácido — 2-(3'-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-8-azaespiro biciclo[3,2,1]Joctano-3,1'-ciclobutan]-2'-en-8-il)-4-fluorobenzo[dltiazol-6- carboxílico
[00229] —O composto do título foi preparado como descrito para a pre- paração de Exemplo 1 com substituição de terc-butil 2-0x0-7-azaespiro [3, 5]nonano-7-carboxilato por terc-butil 3'-0x0-8-azaespiro[biciclo[3,2,1] octano-3,1'-ciclobutano]-8-carboxilato. MS (ESI) m/z : 596,5 [M+H]*; Mistura de -6:4 de isômeros de olefina: *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8,21 (dd, J = 3,6, 1,4 Hz, 1 H), 7,75-7,46 (m, 5H), 6,28 (s, 1 H), 5,25
(s, 1 H), 4,49-4,29 (m, 2 H), 2,84 (s, 1 H), 2,17-1,89 (m, 7H), 1,85-1,59 (m, 3 H), 1,31-1,07 (m, 5H); EC5so de FXR = 189 nM. EXEMPLO 12 Ácido — 6-(3'-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-8-azaespiro biciclo[3,2,1]Joctano-3,1'-ciclobutan]-2'-en-8-il)nicotínico
V Om Cc Cc (CD "
[00230] O composto do título foi preparado como descrito para a pre- paração de Exemplo 11 com substituição de etil 2-bromo-4-fluoro- benzo[dltiazol-6-carboxilato por metil 6-fluoronicotinato. MS (ESI) m/z: 522,6 [M+H]*; *H RMN é para mistura de -6:4 de isômeros de olefina: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,66-8,51 (m, 1 H), 7,99-7,78 (m, 1 H), 7,71-7,48 (m, 3 H), 6,71-6,64 (m, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 5,18 (s, 1 H), 4,57 (br d, J = 3,5 Hz, 2 H), 2,80 (s, 1 H), 2,37-2,23 (m, 2 H), 2,01-1,82 (m, 5 H), 1,83-1,65 (m, 3 H), 1,63-1,45 (m, 3 H), 1,30-1,06 (m, 7 H); EC5o de FXR = 182 nM. EXEMPLO 13 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]nonan-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico 04”
CI N Cc Fr (13)
[00231] Trietilsilano (70,0 uL, 0,44 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol|-4-11)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico (Exemplo 1) (10 mg, 0,02 mmol) em TFA (175 uL). O frasco de reação foi selado e aquecido para 80 ºC. Após 30 minutos, a mistura de reação foi con- centrada até a secura e o resíduo foi apreendido em -2 mL de 1:1 de DMF e MeOH, filtrado e purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 um; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com acetato de amô- nio a 10 MM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 30 a 70% de B durante 20 minutos, então uma retenção de 5 minutos a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-di- clorofenil) isoxazol-4-11)-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)-4-fluorobenzo[d]ti- azol-6-carboxílico. MS (ESI) m/z: 572,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,16 (s, 1 H), 7,71-7,52 (m, 4 H), 3,45-3,34 (m, 1 H), 2,28- 2,17 (m, 1 H), 2,12-1,99 (m, 2 H), 1,78 (brt, J = 10,7 Hz, 2H), 1,74-1,65 (m, 2 H), 1,36-1,26 (m, 2 H), 1,22 (s, 2H), 1,12 (brd, J = 7,9 Hz, 3 H), 1,08-0,99 (m, 3 H); EC5so de FXR = 202 nM. EXEMPLO 14 Ácido — 4-(2-(3-(2-clorofenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5 non-1-en-7-il)benzoico
V Cc (O (4)
[00232] O composto do título foi obtido durante a preparação de Exemplo 10 de desalogenação mediada por Pd durante a etapa de ami- nação de Buchwald. Alternativamente, o composto do título pode ser preparado como descrito pelo exemplo 10 com a substituição de 2,6- diclorobenzaldeído por 2-clorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 461,1 [M+H]"; 17H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,72 (br d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,66-7,60 (m, 1 H), 7,59-7,52 (m, 1 H), 7,47 (br d, J = 4,0 Hz, 2 H), 6,92 (brd, J =
8,9 Hz, 2 H), 5,86 (s, 1 H), 3,49-3,38 (m, 1 H), 3,21-3,06 (m, 2 H), 2,92 (q, J=7,1 Hz, 1 H), 2,35 (s, 2 H), 2,32-2,22 (m, 1 H), 1,67-1,49 (mM, 4H), 1,23 (s, 3 H), 1,19-1,12 (m, 4 H), 1,10 (br d, Jy = 2,4 Hz, 2 H); EC5o de FXR = 885 nM. EXEMPLO 15 Ácido — 2-(3'-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-8-azaespiro biciclo[3,2,1]octano-3,1'-ciclobutan]-8-il)-4-fluorobenzo[dltiazol-6-car- boxílico
F 2070 cl Ss coH
CI (15)
[00233] O composto do título foi preparado como descrito para a pre- paração de Exemplo 13 com substituição de ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluoro- benzo[d]tiazol-6-carboxílico (Exemplo 1) por ácido 2-(3'-(5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-8-azaespiro[biciclo[3,2,1]octano-3,1'-ci- clobutan]-2'-en-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico (Exemplo 11). MS (ESI) m/z: 598,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,17 (s, 1 H), 7,68-7,52 (m, 4 H), 4,48-4,12 (m, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 3,58-3,34 (m, 1 H), 2,23-2,13 (m, 2 H), 2,11-2,03 (m, 1 H), 2,03-1,86 (m, 3 H), 1,83-1,72 (m, 1 H), 1,72-1,54 (m, 4 H), 1,33 (br d, J = 13,7 Hz, 1 H), 1,10 (brd, J = 8,2 Hz, 2H), 1,01 (brd, J = 2,4 Hz, 2 H); EC5so de FXR = 301 nM. EXEMPLO 16 Ácido — 6-(3'-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-8-azaespiro biciclo[3,2,1]octano-3,1'-ciclobutan]-8-il)nicotínico e NAF com " cl (16)
[00234] O composto do título foi preparado como descrito para a pre- paração de Exemplo 15 com substituição de ácido 2-(3'-(5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-8-azaespiro[biciclo[3,2,1]octano-3,1'-ci- clobutan]-2'-en-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico (Exemplo 11) com ácido 6-(3'-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-8-azaes- piro[biciclo[3,2,1]octano-3,1'-ciclobutan]-2'-en-8-il)nicotínico (Exemplo 12). MS (ESI) m/z: 523,9 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,57 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,70-7,51 (m, 3 H), 6,63 (br d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,66-4,48 (m, 1 H), 4,40 (br s, 1 H), 2,62- 2,57 (m, 1 H), 2,25-2,12 (m, 1 H), 2,12-1,98 (m, 2 H), 1,97-1,77 (mM, 3H), 1,59 (br t, J = 10,1 Hz, 4 H), 1,45 (br d, JU = 11,6 Hz, 1 H), 1,20 (brd, J = 13,4 Hz, 1 H), 1,10 (br d, Jy = 8,2 Hz, 2 H), 1,01 (br d, J = 2,4 Hz, 2H); EC5o de FXR = 646 nM. EXEMPLO 17 Ácido —2-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico
V 04”
F F;CO (CD 7
[00235] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de 2,6-diclo- robenzaldeído por 2-(trifluorometóxi)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 585,9 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,18 (br s, 1 H), 7,73-7,63 (m, 1H), 7,63-7,46 (m, 4 H), 5,92 (s, 1 H), 3,70 (br d, J = 2,2 Hz, 1 H), 3,64 (br s, 2 H), 3,55-3,43 (m, 1 H), 2,47-2,37 (m, 2 H), 2,37-2,26 (m, 1 H), 1,63 (br s, 4 H), 1,25-1,12 (m, 3 H), 1,10 (br s, 2 H); EC5so de FXR = 50 nM.
EXEMPLO 18 Ácido —6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)piridazina-3-carboxílico
V oq F;CO. (D "
[00236] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 17 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-cloropiridazina-3- carboxilato. MS (ESI) m/z: 513,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 7,78 (br d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,71-7,60 (m, 1 H), 7,59-7,44 (m, 3 H), 7,30 (br s, 1 H), 7,36-7,05 (m, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 3,55-3,38 (m, 2 H), 2,38 (s, 2 H), 2,33-2,22 (m, 1 H), 1,55 (br s, 4 H), 1,25-1,10 (m, 4 H), 1,06 (br s, 2 H), 0,98 (d, JU = 6,2 Hz, 1 H); EC5so de FXR = 1500 nM. EXEMPLO 19 Ácido — 5-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)pirazina-2-carboxílico
V ço c (DD (19)
[00237] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por metil 5-bromopi- razina-2-carboxilato. MS (ESI) m/z: 497,2 [M+H]*'; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,59 (br s, 1 H), 8,28 (br s, 1 H), 7,70-7,52 (m, 3 H), 5,85 (s, 1 H), 4,18-3,95 (m, 4 H), 3,53-3,35 (m, 2 H), 2,33 (br s, 3 H), 1,55 (br s, 4 H), 1,21 (brd, J = 5,0 Hz, 3 H), 1,11 (br s, 2 H), 1,00 (br d, J = 6,1 Hz, 1 H); EC5so de FXR = 110 nM.
EXEMPLO 20 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)quinolina-2-carboxílico y "a so N c1 (DZ (20)
[00238] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por metil 6-bromo- quinolina-2-carboxilato. MS (ESI) m/z: 546,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,91 (d J= 9,4 Hz, 1 H), 7,72-7,65 (m, 3 H), 7,63-7,55 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,86 (s, 1 H), 3,59-3,46 (m, 2 H), 3,20 (br t, J = 9,4 Hz, 2 H), 2,40- 2,30 (m, 3 H), 1,78-1,58 (m, 4 H), 1,29-1,23 (m, 2 H), 1,16-1,09 (m, 2H); EC5o de FXR = 63 nM; Camundongo in vivo (3 mg/kg, & 6h): Cip7a1 = -98%, Fgf15 = +30x. EXEMPLO 21 Ácido —6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)nicotínico
V o — F;CO (2 1)
[00239] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 17 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-fluoronicotinato. MS (ESI) m/z: 511,9 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,54 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,94-7,82 (m, 1 H), 7,72-7,60 (m, 1 H), 7,55-7,41 (m, 3 H), 6,80 (br d, Jy = 9,2 Hz, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 3,81 (br d, J = 15,3 Hz, 2
H), 3,46-3,27 (m, 2 H), 2,36 (s, 2 H), 2,31-2,20 (m, 1 H), 1,60-1,42 (m, 4 H), 1,23-1,11 (m, 4 H), 1,10-1,00 (m, 2 H); EC5o de FXR = 770 nM. EXEMPLO 22 Ácido — 5-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)pirimidina-2-carboxílico
V CI (CD (22)
[00240] — O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por metil 5-bromopi- rimidina-2-carboxilato. MS (ESI) m/z: 497,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,46 (br s, 2 H), 7,75-7,50 (m, 3 H), 5,85 (s, 1 H), 3,68 (br d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,51 (br s, 1 H), 3,21 (br s, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,71- 1,51 (m, 4 H), 1,27-1,16 (m, 2 H), 1,42 (br s, 2 H); EC5so de FXR = 1500 nM. EXEMPLO 23 Ácido — 5-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)picolínico
V oO "= c1 (DD "o
[00241] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por metil 5-bromopi- colinato. MS (ESI) m/z: 496,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,29 (br s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,70-7,54 (m, 3 H), 7,37-7,26 (m, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 3,83-3,68 (m, 1 H), 3,49 (br d, J = 13,1 Hz, 1 H),
3,24-3,11 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 1,68-1,50 (m, 4 H), 1,27-1,15 (m, 2H), 1,11 (brd, J = 2,1 Hz, 2 H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 1 H); EC5o de FXR = 340 nM. EXEMPLO 24 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)benzol[dl]tiazol-6-carboxílico
V c (D (24)
[00242] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por etil 2-bromobenzo[d]ti- azol-6-carboxilato. MS (ESI) m/z: 552,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,32 (s, 1 H), 7,83 (br d, J =7,9 Hz, 1 H), 7,72-7,56 (m, 3 H), 7,43 (br d, Jy = 8,2 Hz, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 3,71 (brd, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,17 (s, 1 H), 2,41-2,29 (m, 3 H), 1,64 (br s, 4 H), 1,30- 1,17 (m, 4 H), 1,14 (br d, J = 2,4 Hz, 2 H); EC5o de FXR = 17 nM. EXEMPLO 25 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico V ne o N CI (DD o
[00243] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 2-bromo-1-metil- 1H-benzo[d]limidazol-5-carboxilato. MS (ESI) m/z: 549,2 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,94 (s, 1 H), 7,78 (brd, J=8,2Hz, 1 H),
7,73-7,65 (m, 2 H), 7,65-7,57 (m, 1 H), 7,45 (br d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 3,24-3,11 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 1,82-1,72 (m, 2 H), 1,70 (br s, 2 H), 1,28-1,18 (m, 4 H), 1,15 (br d, JU = 2,1 Hz, 2H); EC5so de FXR = 1020 nM. EXEMPLO 26 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)benzo[d]oxazol-5-carboxílico
V o
OO c (DZ E Etapa 1. Metil 2-bromobenzo[d]oxazol-5-carboxilato
O N 'CO,Me
[00244] Nitrito de terc-butila (0,28 9, 2,7 mmol) foi adicionado lenta- mente a uma suspensão a O ºC de brometo de cobre (11) (0,55 g, 2,5 mmol) em acetonitrila (11,3 mL). Após 5 minutos, metil 2-amino- benzo[d]oxazol-5-carboxilato (0,43 g, 2,3 mmol) foi adicionado e a mis- tura de reação foi trazida para a temperatura ambiente. Após agitar du- rante a noite, a mistura foi concentrada sobre SiO> para purificação. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 60% de EtOAc/hexanos, coluna I|sco de 40 g) para fornecer metil 2-bromo- benzo[d]oxazol-5-carboxilato (0,16 g, 0,60 mmol, 27% de produção) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,44-8,35 (m, 1 H), 8,13 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H). Exemplo 26 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)benzo[d]oxazol-5-carboxílico
[00245] — O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 2-bromobenzo[d] oxazol-5-carboxilato. MS (ESI) m/z: 536,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,75 (s, 1 H), 7,71-7,63 (m, 3 H), 7,63-7,57 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 3,82-3,66 (m, 2 H), 3,47 (br d, JU =8,2 Hz, 1 H), 2,40-2,29 (m, 3 H), 1,72-1,56 (m, 4 H), 1,28-1,18 (m, 3 H), 1,15 (br d, J = 2,4 Hz, 2 H); ECso de FXR = 157 nM. EXEMPLO 27 Ácido —6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)-S-fluoronicotínico
V F F;CO (D m
[00246] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 17 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-cloro-5-fluoro- nicotinato. MS (ESI) m/z: 530,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 8,46 (br s, 1 H), 7,78-7,64 (m, 2 H), 7,63-7,47 (m, 3 H), 5,91 (s, 1 H), 3,78 (br d, J = 13,7 Hz, 2 H), 2,41 (s, 2 H), 2,35-2,25 (m, 1 H), 1,73-1,54 (m, 4 H), 1,24 (s, 1 H), 1,18 (brd, J =7,6 Hz, 2H), 1,11 (br s, 2H); EC5o de FXR = 1100 nM. EXEMPLO 28 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol|-4-i1)-7-azaespiro[3,5 non-1-en-7-il)-S-fluoronicotínico
V F cl º (OD (28)
[00247] O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-cloro-5-fluoro- nicotinato. MS (ESI) m/z: 514,1 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 8,45 (br s, 1 H), 7,81-7,69 (m, 1 H), 7,68-7,63 (m, 2 H), 7,62-7,56 (m, 1H), 5,86 (s, 1 H), 3,76 (br s, 1 H), 2,34 (br s, 3 H), 1,60 (br s, 4 H), 1,29- 1,17 (m, 3 H), 1,14 (br s, 2 H). Picos adicionais foram perdidos devido à supressão de água no experimento de *H RMN; EC5o de FXR = 453 nM. EXEMPLO 29 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico
V Ss COH Eco ". F F;C (D (9)
[00248] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de 2,6-diclo- robenzaldeído por 2-(trifluorometil)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 570,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,20 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,96- 7,90 (m, 1 H), 7,87-7,73 (m, 2 H), 7,63-7,53 (m, 2 H), 5,79 (s, 1 H), 3,81- 3,63 (m, 3 H), 2,33 (s, 4 H), 1,69-1,54 (m, 4 H), 1,23-1,15 (m, 3 H), 1,13 (dt, J = 5,4, 2,8 Hz, 2 H); EC5so de FXR = 14 nM. EXEMPLO 30 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)nicotínico
V FC () e
[00249] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 29 com substituição de etil 2-
bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-fluoronicotinato. MS (ESI) m/z : 496,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,58 (d, J =2,0 Hz, 1 H), 7,96-7,90 (m, 1 H), 7,88 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,85- 7,73 (m, 2 H), 7,57 (d, J =7,0 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 3,86-3,78 (m, 2 H), 3,44-3,33 (m, 2 H), 2,32-2,24 (m, 3 H), 1,51 (br t, J = 5,5 Hz, 4 H), 1,24-1,15 (m, 2 H), 1,15-1,08 (m, 2 H); EC5so de FXR = 110 nM.
EXEMPLO 31 (6-(2-(5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-11)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)nicotinoil)alicina
V N HN FC () GS)
[00250] Etapa A. T3P (45,2 ul, 0,08 mmol) e EtaN (21,4 ul, 0,15 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3- (2-(trifluorometil )fenil )isoxazol|-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)nicotí- nico (Exemplo 30) (19 mg, 0,04 mmol) e metil 2-aminoacetato, HCI (9,6 mg, 0,08 mmol) em DCE (0,19 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente e a mistura de reação bruta foi carregada direta- mente sobre um cartucho de SiO> para purificação por cromatografia rápida sobre SiO> (O a 100% de EtOAc/hex, coluna Isco de 4 g) para fornecer metil 2-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4- il)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)nicotinamido)acetato (10 mg, 0,018 mmol, 46,0% de produção) como uma espuma branca.
[00251] Etapa B. Metil 2-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fe- nil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)nicotinamido)acetato (10 mg, 0,02 mmol) foi dissolvido em THF (136 uL), água (27,2 uL), MeOH (13,6 uL) e em seguida mono-hidrato de hidróxido de lítio (3,7 mg, 0,09 mmol) foi adicionado à mistura. O vaso de reação foi selado e aquecido para 60 ºC. Após aquecer durante 2 horas, a reação foi interrompida bruscamente com HCl a 1 N e em seguida concentrada sob uma cor- rente de nitrogênio em volume mínimo. O resíduo foi apreendido em DMF, filtrado e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS prepa- rativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 um; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com ace- tato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 20 a 60% de B durante 19 mi- nutos, então uma retenção de 5 minutos a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer (6-(2-(5-ciclopropil-3- (2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)nicoti- noil)glicina (7,7 mg, 0,01 mmol, 79% de produção). MS (ESI) m/z: 552,9 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,78 (br d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,70 (br s, 1 H), 8,13 (brt, JU = 6,6 Hz, 2 H), 8,05-7,92 (m, 2 H), 7,78 (br d, J =7,3 Hz, 1 H), 7,04 (br d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 4,06 (br d, J=5,5 Hz, 2 H), 4,02-3,90 (m, 2 H), 1,71 (br s, 4 H), 1,45 (s, 2 H), 1,42- 1,35 (m, 2 H), 1,33 (br d, J = 2,4 Hz, 2 H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 2 H); EC5o de FXR = 5300 nM. EXEMPLO 32 (2-(2-(5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carbonil)alicina V o oo ". F F;C (D "”
[00252] — O composto do título foi preparado como descrito para a pre- paração de Exemplo 31 com substituição de ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3- (2-(trifluorometil)fenil)isoxazol|-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)nicotí-
nico (Exemplo 30) com ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)iso- xazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-car- boxílico (Exemplo 29). MS (ESI) m/z: 627,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,80 (br s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,93 (brd, J=7,3 Hz, 1 H), 7,86-7,72 (m, 2 H), 7,62 (br d, J = 11,9 Hz, 1 H), 7,57 (br d, J =7,3 Hz, 1H), 5,78 (s, 1 H), 3,92 (br s, 1 H), 3,69 (br d, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,37- 2,25 (m, 3 H), 1,71-1,55 (m, 4 H), 1,27-1,16 (m, 3 H), 1,12 (brd, J= 2,4 Hz, 2 H); mais picos de *H RMN foram perdidos devido à supressão de água no experimento de *H RMN; ECs5o de FXR = 1500 nM. EXEMPLO 33 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-2-hidróxi-7- azaespiro[3,5]nonan-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico oo” cl fe! À (33)
[00253] O composto do título foi obtido como um isolado menor du- rante a preparação de Exemplo 1 no Método Geral A e foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 um; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 25- 65% de B durante 19 minutos, então uma retenção de 5 minutos a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga. MS (ESI) m/z: 588,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,18 (br s, 1 H), 7,67-7,48 (m, 3 H), 6,38 (s, 1 H), 3,67 (br s, 1 H), 3,54 (br s, 1 H), 2,90 (s, 1 H), 2,74 (s, 1 H), 2,38 (br d, J = 12,8 Hz, 2 H), 2,31-2,18 (m, 1 H), 1,98 (br s, 2 H), 1,54 (br s, 2 H), 1,18-1,06 (m, 2 H), 1,01-0,90 (m, 2 H); EC5so de FXR = 4800 nM.
EXEMPLO 34 Ácido 2-(6-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-2-azaes- piro[3,3]hept-5-en-2-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico
V F FC (OD ”
[00254] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 29 com substituição de terc-butil 2-0X0-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato por terc-butil 6-0x0-2-aza- espiro[3,3]heptano-2-carboxilato. MS (ESI) m/z: 542,6 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 12,96 (br s, 1 H), 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,99- 7,89 (m, 1 H), 7,87-7,74 (m, 2 H), 7,65-7,51 (m, 2 H), 5,67 (s, 1 H), 4,34 (d, J =9,2 Hz, 2 H), 4,24 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 2,83 (s, 2 H), 2,37-2,21 (m, 1 H), 1,17-1,09 (m, 2 H), 0,92-0,79 (m, 2 H); EC5so de FXR = 400 nM. EXEMPLO 35 Ácido 6-(6-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-2-azaes- piro[3,3]hept-5-en-2-il)nicotínico
V o — 00 " (O (35)
[00255] — O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 34 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-fluoronicotinato. MS (ESI) m/z : 468,6 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,97-7,87 (m, 2 H), 7,86-7,74 (m, 2 H), 7,59 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 4,17 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 4,06 (d, JU = 9,2 Hz, 2 H), 2,78 (s, 2 H), 2,36-2,26 (m, 1 H), 1,24-1,17 (m, 2 H), 1,17-1,09 (m, 2 H); EC5o de FXR = 4300 nM.
EXEMPLO 36 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]nonan-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico DOOS" FC Fr (36)
[00256] O composto do título foi preparado como descrito para a pre- paração de Exemplo 13 com substituição de ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluoro- benzo[d]tiazol-6-carboxílico (Exemplo 1) por ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluoro- benzol[d]tiazol-6-carboxílico (Exemplo 29). MS (ESI) m/z: 572,4 [M+H]*; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,12 (s, 1 H), 7,91 (d J=7,6Hz, 1 H), 7,85-7,72 (m, 2 H), 7,60-7,53 (m, 3 H), 3,90 (s, 1 H), 3,39 (br d, J = 9,2 Hz, 2 H), 2,27-2,14 (m, 1 H), 2,09-1,96 (m, 2 H), 1,91 (s, 2H), 1,77 (brt, J=10,8 Hz, 2 H), 1,73-1,62 (m, 2 H), 1,45-1,34 (m, 2 H), 1,17-1,08 (m, 2H), 1,07-0,97 (m, 2 H); EC5so de FXR = 116 nM. EXEMPLO 37 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]nonan-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico TS NF p-com F3C (37)
[00257] O composto do título foi preparado como descrito para a pre- paração de Exemplo 36 com substituição de ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3- (2-(trifluorometil)fenil )isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-flu- orobenzo[d]tiazol-6-carboxílico (Exemplo 29) por ácido 6-(2-(5-ciclopro- pil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-
iDNnicotínico (Exemplo 30). MS (ESI) m/z: 498,4 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,55 (br s, 1 H), 7,90 (d, J =7,9 Hz, 1 H), 7,85 (br s, 1H), 7,82-7,68 (m, 2 H), 7,55 (d, J =7,3 Hz, 1 H), 6,76 (br d, J =8,9 Hz, 1 H), 3,65-3,50 (m, 1 H), 3,46-3,29 (m, 2 H), 2,26-2,15 (m, 1 H), 2,04- 1,93 (m, 2 H), 1,90 (s, 1 H), 1,72 (brt, J = 10,8 Hz, 2 H), 1,61-1,48 (m, 2 H), 1,32-1,20 (m, 2 H), 1,15-1,08 (m, 2 H), 1,04-0,95 (m, 2 H); EC5o de FXR = 1400 nM.
MÉTODO GERAL C EXEMPLO 38 Ácido —(+)-2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-1,3-dioxa- 8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico bs TS" Cc (38) Etapa 1. Metil 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-carboxilato x > am Cc Cl
[00258] A um frasco de base redonda de 50 ml contendo metil 3-ci- clopropil-3-oxopropanoato (1,3 g, 8,9 mmol) foi adicionada trietilamina (2,5 mL, 17,8 mmol). A solução clara resultante foi agitada em tempera- tura ambiente durante 15 minutos e foi resfriada em um banho de água gelada. À solução em agitação foi adicionada uma solução de cloreto de 2,6-dicloro-N-hidroxibenzimidoíla (2,0 g, 8,9 mmol, síntese descrita no Método Geral A) em EtOH (4 mL) durante o espaço de 10 minutos fornecendo uma suspensão branca. Após a adição, a suspensão resul- tante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por croma- tografia rápida sobre SiO> (0 a 10% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 80 g) para fornecer metil 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-car- boxilato (2,4 9, 7,7 mmol, 87% de produção) como um sólido branco. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,45-7,39 (m, 2 H), 7,39-7,33 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 2,93 (tt, J = 8,5, 5,2 Hz, 1 H), 1,47-1,40 (m, 2 H), 1,34-1,27 (m, 2H). Etapa 2. (5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il) metano! E oH
CI CI
[00259] A uma solução de metil 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)iso- xazol-4-carboxilato (3,0 g, 9,6 mmol) em THF (11,1 mL) a 0 ºC foi adici- onado hidreto de di-isobutil alumínio a 1 M (20,2 mL, 20,2 mmol) em tolueno. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reação foi resfriada para O ºC e interrom- pida bruscamente pela adição de MeOH (2 mL) e HCI aquoso a 1 M (-75 mL). A mistura foi então extraída com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO,. e concentrada para fornecer (5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol|-4- il)metano! (2,5 g, 8,9 mmol, 92% de produção) como um sólido branco, que foi usado sem outra purificação. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,46 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,41-7,36 (m, 1 H), 4,44 (s, 2H), 2,22 (tt, J = 8,5, 5,2 Hz, 1 H), 1,42 (br s, 1 H), 1,35-1,25 (m, 2 H), 1,23 - 1,11 (m, 2H). Etapa 3. 5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-carbaldeído
RA À o Cl Cl
[00260] A uma solução de (5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol- 4-il)]metanol (2,1 g, 7,4 mmol) em DCM (37,0 mL) foi adicionada uma mistura de clorocromato de piridínio (6,4 9, 29,6 mmol) e peneiras mo- leculares 3Á finamente moídas (6,1 g). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida filtrada atra- vés de uma almofada de celita. A almofada foi lavada com MeOH/DCM. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia rá- pida sobre SiO> (0 a 100% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 80 g) para fornecer 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-carbaldeído (1,9 g, 6,8 mmol, 93% de produção) como um sólido branco. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 9,67 (s, 1 H), 7,49-7,44 (m, 2 H), 7,43-7,37 (m, 1 H), 2,82 (tt, J = 8,3, 5,2 Hz, 1 H), 1,52-1,45 (m, 2 H), 1,40-1,33 (m, 2H). Etapa 4. (+)-terc-Butil 2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol|-4-il)- 1,3-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato o As OA Ns a fe.
[00261] Ácido 4-metilbenzenossulfônico (1,7 mg, 10,0 umol) seguido por terc-butil 4-hidróxi-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (23,1 mg, 0,10 mmol) e 100 mg de peneiras moleculares 3Á secadas no forno fo- ram adicionados a uma suspensão em temperatura ambiente de 5-ci- clopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-carbaldeído (28,2 mg, 0,1 mmol) em tolueno (0,5 mL). A suspensão resultante foi aquecida para 150 ºC durante a noite. Os sólidos foram filtrados e lavados com DCM (-10 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO>2 (0 a 100% de EtOAc/DCM, coluna Isco de 40 g) para fornecer terc-butil 2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-1,3- dioxa-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato (12,0 mg, 0,02 mmol, 23% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 495,1 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,45-7,37 (m, 2 H), 7,36-7,30 (m, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 3,76 (br. s., 1 H), 3,61 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,47 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,14 (br. s., 1 H), 2,94 (br. s., 1 H), 2,37-2,14 (m, 1 H), 1,85-1,65 (m, 1 H), 1,46 (s, 10H), 1,38-1,23 (m, 3 H), 1,22-1,12 (m, 2 H), 1,04 (br. s., 1 H); EC5so de FXR = 4,8 nM. Etapa 5. (+)-2-(5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-1,3-dioxa- 8-azaespiro[4,5]decano IN o Ns, CI e
[00262] Ácido trifluoroacético (0,10 mL, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de (+)-terc-butil 2-(5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-1,3-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano-8- carboxilato (60 mg, 0,12 mmol) em DCM (2 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O excesso de ácido trifluoroacético foi removido sob vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc (5 mL) e K2HPO, aquoso a 1 M (5 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada até a secura. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. Exemplo 38. (+)-Etil 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol|-4-il)- 1,3-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxi- lato
[00263] Carbonato de césio (74,2 mg, 0,23 mmol) e etil 2-bromo-4- fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato (41,5 mg, 0,14 mmol) foram adiciona- dos a uma solução em temperatura ambiente de 2-(5-ciclopropil-3-(2,6-
diclorofenil)isoxazol-4-il)-1,3-dioxa-8-azaespiro[4,5)decano (36 mg, 0,09 mmol) em N N-dimetilacetamida (0,26 mL). Após 10 minutos de agitação em temperatura ambiente, a mistura de reação foi aquecida para 50 ºC. Após 3 horas, a mistura de reação foi parcialmente concen- trada e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO2 (5 a 100% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 24 g) para produzir (+)-etil 2- (2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-1,3-dioxa-8-azaes- piro[4,5]decan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato (23 mg, 0,04 mmol, 39% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 618,0 [M+H]*; *H RMN (500MHz, CDCI3) 5 8,10 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J =11,3, 1,4 Hz, 1 H), 7,50-7,40 (m, 2 H), 7,39-7,33 (m, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,01 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,91 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,66 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,59-3,46 (m, 2 H), 3,40-3,16 (m, 1 H), 2,34-2,16 (m, 1 H), 1,93 (dd, J = 13,8, 2,5 Hz, 1 H), 1,81-1,66 (m, 1 H), 1,64-1,52 (m, 2 H), 1,42 (t, J =7,2 Hz, 3 H), 1,34 (dd, J = 5,0, 2,2 Hz, 2 H), 1,24-1,05 (m, 2 H); EC5o de FXR = 620 nM.
EXEMPLO 39 Ácido —(+)-2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-1,3-dioxa- 8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico o O" a (39)
[00264] LiIOH aquoso a 1,0 M (130 uL, 0,13 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de etil 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)-1,3-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-4-fluoro- benzol[d]tiazol-6-carboxilato (16 mg, 0,03 mmol, Exemplo 38) em 1:1 de MeOH : THF (260 uL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida o excesso de solventes foi re- movido. Ácido acético foi adicionado até o -pH 5 ser ativado e a mistura foi extraída com diclorometano (10 mL). A camada orgânica foi coletada,
secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi triturado com uma mistura de 5:1 de hexano : DCM para fornecer ácido (+)-2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-1,3-dioxa-8- azaespiro[4,5]decan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico (12,3 mg, 0,02 mmol, 81% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 590,0 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,04 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,39-7,31 (m, 2 H), 7,30-7,22 (m, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 3,92 (d, J= 11,4 Hz, 1 H), 3,79 (br. s., 1 H), 3,57 (d, J =8,1 Hz, 1 H), 3,46 (d, J=8,1 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,22-2,09 (m, 1 H), 1,83 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 1,59 (td, J = 12,6, 4,5 Hz, 1 H), 1,53-1,41 (m, 1 H), 1,31- 1,20 (m, 2 H), 1,15-0,95 (m, 3 H); EC5o de FXR = 230 nM. EXEMPLO 40 Etil — 2-((1R,3S,5S)-2'-(5-ciclopropil-3-(2 ,6-diclorofenil)isoxazol|-4-i1)-8- azaespiro[biciclo[3,2,1]octano-3,4'-[1,3]dioxolan]-8-il)-4-fluorobenzo[d tiazol-6-carboxilato Ones fail Cc F (40)
[00265] — O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral C para a preparação de Exemplo 38 com substituição de terc-butil 4-hidróxi-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato com terc-butil (1R,3S, 5S)-3-hidróxi-3-(hidroximetil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato. MS (ESI) m/z: 644,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,13 (d, J = 1,54 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 1,54, 11,22 Hz, 1 H), 7,37-7,45 (m, 2 H), 7,29-7,35 (m, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 4,41 (q, JU =7,04 Hz, 4 H), 3,98 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 3,54 (d, J =7,70 Hz, 1 H), 2,12-2,39 (m, 5 H), 2,07 (br d, J=13,20 Hz, 1 H), 1,78 (brt, J = 9,35 Hz, 1 H), 1,37-1,49 (m, 4 H), 1,22- 1,32 (m, 2 H), 1,12 (dd, J = 1,76, 8,36 Hz, 2 H); ECso de FXR = 3400 nM.
EXEMPLO 41 Ácido 2-((1R,5S)-2"-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-8-azaes- piro[biciclo[3,2,1]octano-3,4'-[1,3]dioxolan]-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6- carboxílico See Cc Cc F (41)
[00266] O composto do título foi preparado como descrito Método Geral C para a preparação de Exemplo 39 com substituição de terc-butil 4-hidróxi-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato com terc-butil (1R,3S, 5S)-3-hidróxi-3-(hidroximetil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato. MS (ESI) m/z: 616,6 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,19 (s, 1 H), 7,80 (br d, J = 11,00 Hz, 1 H), 7,37-7,47 (m, 2 H), 7,30-7,36 (m, 1 H), 5,71-6,01 (m, 1 H), 4,29-4,64 (m, 2 H), 3,98 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 3,78 (s, 1 H), 3,54 (d, J=7,70 Hz, 2 H), 1,99-2,39 (m, 7 H), 1,88 (s, 1 H), 1,78 (s, 1 H), 1,58-1,68 (m, 1 H), 1,41-1,52 (m, 1 H), 1,20-1,35 (m, 3 H), 1,12 (dd, J = 1,65, 8,47 Hz, 2 H), 0,82-1,04 (m, 2 H); EC5so de FXR = 1700 nM. EXEMPLO 42 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-i1)-1,3- dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico Ss Co H Em = F F;CO (42)
[00267] O composto do título foi preparado como descrito Método Geral C para a preparação de Exemplo 39 com substituição de 2,6-di- clorobenzaldeído por 2-(trifluorometóxi)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 606,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,11 (s, 1 H), 7,70-7,62
(m, 1 H), 7,59-7,48 (m, 4 H), 5,94 (s, 1 H), 3,84-3,67 (m, 1 H), 3,64-3,37 (m, 1 H), 3,24-3,15 (m, 1 H), 2,94-2,89 (m, 1 H), 2,46-2,39 (m, 1 H), 1,90 (s, 1 H), 1,85 (br d, JU = 13,1 Hz, 1 H), 1,75-1,64 (m, 1 H), 1,64-1,53 (m, 1 H), 1,22-1,05 (m, 7 H); EC5o de FXR = 1000 nM. EXEMPLO 43 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazo|-4-i1)-1,3- dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)nicotínico a LA AA, p-com > F;CO' (43)
[00268] O composto do título foi preparado como descrito Método Geral C para a preparação de Exemplo 42 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-fluoronicotinato. MS (ESI) m/z: 532,4 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,58 (s, 1 H), 7,92-7,86 (m, 2 H), 7,69-7,63 (m, 2 H), 7,58-7,48 (m, 7 H), 6,83 (d, J =9,2 Hz, 4 H), 5,94 (s, 6H), 3,96 (br d, JU = 14,0 Hz, 1 H), 3,93-3,83 (m, 1 H), 3,67-3,50 (m, 1 H), 3,41-3,29 (m, 1 H), 3,17 (s, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1 H), 1,75 (br d, J = 13,1 Hz, 1 H), 1,61-1,50 (m, 1 H), 1,47-1,38 (m, 1 H), 1,17 (br d, J =7,0 Hz, 2 H), 1,14-1,07 (m, 2H); EC5o de FXR = 5300 nM. EXEMPLO 44 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazo|-4-i1)-1,3- dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)picolínico je CoH F;CO (44)
[00269] O composto do título foi preparado como descrito Método Geral C para a preparação de Exemplo 42 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-fluoropicolinato.
MS (ESI) m/z: 532,4 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,72-7,63 (m, 1 H), 7,63-7,43 (m, 5 H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 3,90-3,72 (m, 2 H), 3,64-3,44 (m, 2 H), 3,33 (br t, J=9,9 Hz, 1 H), 3,13 (br t, J = 10,7 Hz, 1 H), 1,74 (brd, J = 13,4 Hz, 1 H), 1,58 (br t, J = 9,8 Hz, 1 H), 1,50-1,39 (m, 1 H), 1,17 (brd, J=7,0 Hz, 4 H), 1,14-1,07 (m, 2 H); EC5o de FXR = 5000 nM. EXEMPLO 45 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-metilbenzo[d]tiazol-6-carboxílico
V COoH 204 CH; Cc (DZ "
[00270] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 2-cloro-4-metil- benzo[dltiazol-6-carboxilato. MS (ESI) m/z: 566,1 [M+H]*; *"H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,14 (br s, 1 H), 7,67 (brd, J = 1,2 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,62-7,57 (m, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 3,71 (brd, J = 11,9 Hz, 1 H), 3,59- 3,41 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,39-2,29 (m, 3 H), 1,91 (s, 1 H), 1,72-1,55 (m, 4 H), 1,30-1,18 (m, 4 H), 1,16-1,10 (m, 2 H); EC5so de FXR = 11 nM. EXEMPLO 46 Ácido 2-(2-(3-(3-cloropiridin-2-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico Ot fe =N F VW (46)
[00271] O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de 2,6-diclo- robenzaldeído por 3-cloropicolinaldeído. MS (ESI) m/z: 537,2 [M+H]"; *'H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,69 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,15 (d, Jy = 8,2 Hz, 1 H), 7,64 (dd, Jy = 8,2, 4,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,91 (s, 1 H), 3,82-3,64 (m, 1 H), 3,56-3,40 (m, 1 H), 2,37 (s, 2H), 2,35-2,27 (m, 1 H), 1,74-1,56 (m, 4 H), 1,28-1,17 (m, 2 H), 1,17-1,09 (m, 2H); EC5o de FXR = 200 nM. EXEMPLO 47 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico
O e í “ N (47)
[00272] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de 2,6-diclo- robenzaldeído por 3,5-dicloroisonicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 5711 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,86 (s, 2 H), 8,17 (s, 1 H), 7,58 (brd, J = 11,4 Hz, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 3,73 (br d, J = 13,8 Hz, 2H), 3,66- 3,44 (m, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 2,40-2,28 (m, 1 H), 1,69 (br s, 4 H), 1,32- 1,20 (m, 4 H), 1,19-1,10 (m, 2 H); EC5o de FXR = 25 nM. EXEMPLO 48 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico
V c (CD Fr F (48)
[00273] O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de 2,6-diclo- robenzaldeído por 2,6-dicloro-4-fluorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 588,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,22 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,60 (br d, J = 11,3 Hz, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 3,74 (br s, 1 H), 3,55 (br d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,33-3,14 (m, 1 H), 3,04-2,95 (m, 1 H), 2,41 (s, 2 H), 2,39-2,29 (m, 1 H), 1,68 (br s, 4 H), 1,23 (br d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,16 (br d, J = 2,4 Hz, 2 H); ECso de FXR = 115 nM. EXEMPLO 49 Ácido 2-(2-(3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropilisoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5 non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico ne CH;
SO - o F Cc (DZ ”
[00274] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de ciclopro- pilacetileno por isopropilacetileno. MS (ESI) m/z: 572,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,13 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 7,46-7,39 (m, 2 H), 7,39-7,32 (m, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 3,83-3,71 (m, 2 H), 3,57 (ddd, J=13,0,7,9, 4,7 Hz, 2 H), 3,40-3,29 (m, 1 H), 2,63 (s, 1 H), 2,36 (s, 2 H), 1,84-1,71 (m, 4 H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 6H); EC5so de FXR = 57 nM. EXEMPLO 50 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-6-carboxílico
O al o OCF; N W (50) Etapa 1. Metil 2-amino-4-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-6-carboxilato
Ss CO,Me
HNA CT N OCF;
[00275] —Bromo (0,22 mL, 4,2 mmol) dissolvido em ácido acético (2,8 mL) foi adicionado a uma solução a O ºC de metil 4-amino-3-(trifluoro- metóxi)benzoato (1,0 g, 4,2 mmol) e tiocianato de sódio (1,4 g, 17,0 mmol) em ácido acético (5,7 mL). A mistura de reação foi trazida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Mais bromo (0,22 mL, 4,2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 50 ºC. Após aquecer durante o fim de semana, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi coletada, secadoa sobre Na2SO:;, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO2 (0 a 100% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 24 g) para fornecer metil 2-amino-4-(trifluorometóxi)benzo[d]ti- azol-6-carboxilato (0,21 g, 0,72 mmol, 17% de produção) como um só- lido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,27 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,94 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,85 (br s, 2 H), 3,96 (s, 3 H). Etapa 2. Metil 2-bromo-4-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-6-carboxilato Ss CO,Me BrÁA CT
N OCF;
[00276] Nitrito de terc-butila (0,11 mL, 0,86 mmol) foi adicionado a uma suspensão rapidamente agitada de brometo de cobre (11) (0,18 9, 0,79 mmol) em acetonitrila (3,6 mL). Após 5 minutos, a mistura marrom escuro resultante foi adicionada a um frasco contendo metil 2-amino-4- (trifluorometóxi)benzo[a]tiazol-6-carboxilato (0,21 g, 0,72 mmol) sus- penso em acetonitrila (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 2,5 horas e foi então diluída com EtOAc e SiO,» foi adicionado. A mistura foi concentrada para fornecer um sólido de fluxo livre que foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 40% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 24 g) para fornecer metil 2-
bromo-4-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-6-carboxilato (0,13 g, 0,37 mmol, 51% de produção) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,06 (quin, J = 1,4 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3 H); ?F RMN (377 MHz, CDCI3) 5 -57,69 (s).
Exemplo 50. Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol- 4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-6- carboxílico
[00277] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 47 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 2-bromo-4-(trifluo- rometóxi)benzo[d]tiazol-6-carboxilato. MS (ESI) m/z: 637,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,62 (s, 2 H), 8,24 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 3,83-3,74 (m, 2 H), 3,62-3,51 (m, 2 H), 2,43 (s, 2 H), 2,22-2,11 (m, 1 H), 1,83-1,69 (m, 5 H), 1,30 (br d, J = 4,6 Hz, 2H), 1,18 (brd, J = 7,6 Hz, 2H); EC5o de FXR = 11 nM. EXEMPLO 51 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-5-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxílico josesses cl 'OMe Cc a N W (51) Etapa 1. Etil 2-bromo-S5-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxilato Ss CO,Et
A N 'OMe
[00278] O composto do título pode ser preparado pelo procedimento de duas etapas descrito no Exemplo 50 para a preparação de metil 2- bromo-4-(trifluorometóxi)benzo[d]tiazol-6-carboxilato com a substituição de metil 4-amino-3-(trifluorometóxi)benzoato por etil 2-amino-4-metoxi- benzoato. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,23 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 4,40
(q, J =7,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 3 H), 1,41 (t, J=7,0 Hz, 3 H). Exemplo 51. Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol- 4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-5-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxílico
[00279] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 47 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por etil 2-bromo-5-metoxi- benzo[dltiazol-6-carboxilato. MS (ESI) m/z: 583,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,62 (s, 2 H), 8,36 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 3,81-3,68 (m, 3 H), 3,60-3,47 (m, 2 H), 2,59 (s, 2 H), 2,43 (s, 2 H), 2,20-2,09 (m, 1 H), 1,85-1,67 (m, 4 H), 1,30 (br d, J = 4,6 Hz, 2 H), 1,48 (br d, J =7,7 Hz, 2 H); EC5so de FXR = 72 nM. EXEMPLO 52 Ácido — 2-(2-(3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-5-isopropilisoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[dltiazol-6-carboxílico 48 cu, 204" fe A) ' N (52)
[00280] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 47 com substituição de ciclopro- pilacetileno por isopropilacetileno. MS (ESI) m/z: 573,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,65 (s, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 7,75 (br d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,83 (s, 1 H), 3,84-3,75 (m, 2 H), 3,66-3,50 (m, 2 H), 3,36 (dquin, J=13,8,6,9 Hz, 1 H), 2,39 (s, 2 H), 1,88-1,69 (m, 4 H), 1,46 (br d, J = 6,9 Hz, 6 H); EC5o de FXR = 58 nM.
EXEMPLO 53 Ácido 7-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol|-4-i1)-7-azaespiro[3,5 non-1-en-7-il)cinolina-3-carboxílico Pr às coH Ss , Cc (> (3)
[00281] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por etil 7-clorocino- lina-3-carboxilato, HCI. MS (ESI) m/z: 547,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,54 (br s, 1 H), 8,02 (br d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,83 (brd, J = 8,85 Hz, 1 H), 7,67-7,75 (m, 2 H), 7,59-7,66 (m, 2 H), 5,91 (s, 1 H), 3,69 (br s, 2 H), 3,32-3,46 (m, 1 H), 3,21 (s, 1 H), 2,40 (m, 3 H), 1,61- 1,83 (m, 4 H), 1,14-1,36 (m, 4 H); EC5o de FXR = 46 nM. EXEMPLO 54 Ácido 7-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)cinolina-3-carboxílico V N=N o CG /) co " (O (54)
[00282] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 53 com substituição de 2,6-di- clorobenzaldeído por 2-(trifluorometil)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 547,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,52 (s, 1 H), 7,99 (d, J= 9,16 Hz, 1 H), 7,94 (brd, J =7,63 Hz, 1 H), 7,81 (br dd, JU =7,63, 14,04 Hz, 3 H), 7,59 (br d, J = 6,41 Hz, 2 H), 5,72-5,87 (m, 1 H), 3,66 (br d, JU = 13,73 Hz, 2 H), 3,33 (br t, J = 8,39 Hz, 1 H), 3,17 (dd, J = 5,49, 10,38 Hz, 1 H), 2,33 (m, 3 H), 1,65 (br dd, J = 3,36, 12,51 Hz, 4 H), 1,08-1,380 (m, 4 H);
EC5o de FXR = 177 nM. EXEMPLO 55 Ácido 7-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)cinolina-3-carboxílico
NEN S Y S /> com " (= Cc x (55)
[00283] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 53 com substituição de 2,6-di- clorobenzaldeído por 3,5-dicloroisonicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 548,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-ds) 5 8,92 (s, 1 H), 8,74 (s, 2H), 8,14 (d, J = 9,63 Hz, 1 H), 7,90-8,07 (m, 1 H), 7,15-7,32 (m, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 3,96 (br d, Jy = 13,75 Hz, 2 H), 3,53-3,76 (m, 2 H), 2,56 (s, 2H), 2,36 (s, 1 H), 1,84 (br t, J = 4,13 Hz, 4 H), 1,19-1,47 (m, 4 H); EC5o de FXR = 191 nM. EXEMPLO 56 Ácido 7-(2-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)cinolina-3-carboxílico V N=N o & /> con O (56)
[00284] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 53 com substituição de 2,6-di- clorobenzaldeído por 2-cloro-6-fluorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 531,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,54 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,70-7,53 (m, 3 H), 7,45 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 3,69 (br s, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 2,35 (br s, 1 H), 1,68 (br s, 4 H), 1,27-1,08 (m, 4 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; ECso de FXR = 194 nM.
EXEMPLO 57 Ácido — 7-(2-(3-(2-cloro-6-metilfenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)cinolina-3-carboxílico Pr às coH Ss , Cc (> 7)
[00285] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 53 com substituição de 2,6-di- clorobenzaldeído por 2-cloro-6-metilbenzaldeído. MS (ESI) m/z: 527,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,54 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,86-7,77 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,49-7,43 (m, 2 H), 7,39-7,33 (m, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 3,72-3,65 (m, 2 H), 3,37-3,23 (m, 2 H), 2,43-2,30 (m, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 1,71-1,59 (m, 4 H), 1,26-1,08 (m, 4 H); EC5so de FXR = 227 nM. EXEMPLO 58 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(difluorometóxi)quinolina-2-carboxílico Sr o F3C > (58) Etapa 1. Metil 6-bromo-4-(difluorometóxi)quinolina-2-carboxilato
F or NÓ CO,Me
[00286] Auma suspensão agitada de Cs2CO;3 (0,98 g, 3,0 mmol) em DMF (5 mL) a 0 ºC foram adicionados metil 6-bromo-4-hidroxiquinolina-
2-carboxilato (0,28 g, 1,0 mmol) e clorodifluoroacetato de sódio (0,46 9, 3,0 mmol). A mistura de reação foi agitada com aquecimento a 80 ºC durante 30 minutos. Após resfriar a mistura de reação para a tempera- tura ambiente, água (25 mL) foi adicionada, e a suspensão resultante foi agitada durante 1 hora. O sólido foi coletado por filtração por sucção e lavado com água (2 x 5 mL). Após secar sob vácuo durante a noite, metil 6-bromo-4-(difluorometóxi)quinolina-2-carboxilato (0,28 g, 0,81 mmol, 81% de produção) foi obtido como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 333,9 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,38 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,02 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 2,20, 9,24 Hz, 1 H), 7,85 (t, J=1,10 Hz, 1 H), 6,61-7,17 (m, 1 H), 4,09 (s, 3 H). Exemplo 58 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(difluorometóxi)quinolina-2-carboxílico
[00287] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 54 com substituição de etil 7- clorocinolina-3-carboxilato, HCI por metil 6-bromo-4-(difluorometóxi)qui- nolina-2-carboxilato. MS (ESI) m/z: 612,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,95 (br d, J = 9,24 Hz, 1 H), 7,77-7,84 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,54-7,68 (m, 3 H), 7,43 (br d, JU = 6,60 Hz, 1 H), 7,25 (br d, JU = 2,20 Hz, 1 H), 6,69-7,12 (m, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 3,45-3,63 (m, 2 H), 3,27 (ddd, J =4,18,8,14, 12,54 Hz, 2 H), 2,37 (s, 2H), 2,15 (ddd, J = 3,30, 5,01, 8,42 Hz, 1 H), 1,65-1,86 (m, 4 H), 1,10-1,33 (m, 4 H); EC5so de FXR = 2,3 nM. EXEMPLO 59 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxílico
O Cc a = OCH; N Ná (59)
[00288] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 47 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 2-bromo-4-metoxi- benzo[dltiazol-6-carboxilato. MS (ESI) m/z: 583,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Metanol-ds) 5 8,74 (s, 2 H), 7,99 (d, J = 1,54 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 1,32 Hz, 1 H), 5,90-6,01 (m, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,72-3,88 (m, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 2,51 (s, 2 H), 2,25-2,40 (m, 1 H), 1,78 (br d, J = 4,18 Hz, 4 H), 1,12-1,37 (m, 4 H); EC5o de FXR = 4,1 nM. EXEMPLO 60 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-7-(trifluorometil)quinolina-S-carboxílico CF; o | ) so Ne COoH Cc + " Etapa 1. Etil 7-(trifluorometil)quinolina-5-carboxilato Ns CF;
CS COJEt
[00289] Uma solução de ácido 3-amino-5-(trifluorometil)Denzoico (0,51g, 2,5 mmol), glicerol (0,36 mL, 5,0 mmol) e sal de sódio de ácido 3-nitrobenzenossulfônico (1,679 g, 7,46 mmol) em 75% de H2SO. (5,9 mL) foi aquecida para 100 ºC durante 1,5 horas e em seguida para 140 ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida EtOH (10 mL) foi adicionado e a mistura de re- ação foi aquecida para 85 ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e vertida em 40 mL de água ge- lada com 3,3 g de NaOH. K2HPO;, a 1 M foi adicionado até a solução atingir pH-7. A solução foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S0O:,, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO2(0 a 100% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 24 g) para fornecer uma mis- tura de etil 7-(trifluorometil) quinolina-5-carboxilato e etil 5-(trifluorome- til)quinolina-7-carboxilato (0,34 g, 1,3 mmol, 51% de produção) como um sólido bege. MS (ESI) m/z: 270,0 [M+H]*. Etapa 2. 1-Óxido de 5-(etoxicarbonil)-7-(trifluorometil)quinolina
Q Ns CF;
CS COJEt
[00290] Ácido m-cloroperoxibenzoico (0,2 g, 0,87 mmol) foi adicio- nado porção a porção a uma solução de etil 7-(trifluorometil)quinolina- 5-carboxilato (0,18 g, 0,67 mmol) em diclorometano (5,1 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O volume de sol- vente foi reduzido em -25% e a mistura de reação bruta foi carregada diretamente sobre uma coluna de SiO> para purificação por cromatogra- fia rápida sobre SiO>2 (0 a 10% de MeOH/DCM, coluna Isco de 24 9) para fornecer 1-óxido de 5-(etoxicarbonil)-7-(trifluorometil)quinolina (0,20 g, 0,68 mmol, 100% de produção) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,36 (s, 1 H), 8,97 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,53 (dd, JU = 9,1, 6,1 Hz, 1H), 4,583 (q, J =7,3 Hz, 2 H), 1,50 (t, Jy = 7,2 Hz, 3 H); **F RMN (377 MHz, CDCI3) 5 -62,91 (s). Etapa 3. Etil 2-cloro-7-(trifluorometil)quinolina-5-carboxilato CNN CF; IDO! CO, Et
[00291] —Oxicloreto de fósforo (0,039 mL, 0,42 mmol) seguido por DMF (0,014 mL, 0,18 mmol) foram adicionados a uma solução a O ºC de 1-óxido de 5-(etoxicarbonil)-7-(trifluorometil)quinolina (0,1 g, 0,35 mmol) em diclorometano (3,5 mL). Após 5 minutos, a mistura de reação foi trazida para a temperatura ambiente. Após agitar em temperatura ambiente durante 30 horas, a mistura de reação bruta foi purificada por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 70% de EtOAc/hex, coluna Isco de 12 g, produto eluiu por volta de 20% de EtOAc) para fornecer uma mis- tura de etil 2-cloro-7-(trifluorometil)quinolina-5-carboxilato e etil 2-cloro- B5-(trifluorometil)quinolina-7-carboxilato como um sólido branco. A mis- tura foi usada na etapa seguinte. Exemplo 60 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-7-(trifluorometil)quinolina-S-carboxílico
[00292] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 47 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por etil 2-cloro-7-(trifluoro- metil)quinolina-5-carboxilato. MS (ESI) m/z: 615,1 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 9,06 (br d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,64 (s, 2 H), 8,18 (br s, 1 H), 8,15 (br s, 1 H), 7,15 (br d, JU = 9,6 Hz, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 4,07-3,83 (m, 2 H), 3,66-3,49 (m, 2 H), 2,45 (s, 2 H), 2,30-2,12 (m, 1 H), 1,73 (br s, 4 H), 1,38-1,26 (m, 2 H), 1,20 (br d, J = 7,9 Hz, 2 H); EC5o de FXR = 7,2 NM. EXEMPLO 61 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-metilbenzo[d]tiazol-6-carboxílico cl T rei (> CH; a (61)
[00293] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 47 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 2-bromo-4-metil- benzo[dltiazol-6-carboxilato. MS (ESI) m/z: 566,9 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 8,64 (s, 2 H), 8,09 (d, J = 1,10 Hz, 1 H), 7,74 (d, J =
0,66 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 5,67-6,00 (m, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,54 (br d, J=8,36 Hz, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,45 (s, 2 H), 2,25 (s, 1 H), 2,00 (s, 1 H), 1,64-1,89 (m, 4 H), 1,05-1,44 (m, 5 H); EC5so de FXR = 7,2 nM. EXEMPLO 62 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)tiazolo[5,4-b]piridina-S-carboxílico Na. 2 CO H “A, (62) Etapa 1. 4-(7-(5-Clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-7-azaespiro[3,5]non-1- en-2-il)-S-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)'Isoxazol
N CI >
N
[00294] Uma suspensão de 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4- (7-azaespiro[3,5]non-1-en-2-il)'soxazol (150 mg, 0,40 mmol), 2-bromo- B5-clorotiazolo[5,4-b]piridina (119 mg, 0,48 mmol) e carbonato de césio (325 mg, 1,0 mmol) em DMA (1,2 mL) foi aquecida a 50 ºC durante 3 horas. A mistura de reação bruta foi purificada diretamente por croma- tografia rápida sobre SiO> (0 a 100% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 40 g) para produzir 4-(7-(5-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-7-azaespiro [3,5]non-1-en-2-il)-S5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol — (166 mg, 0,29 mmol, 73% de produção) como uma goma. MS (ESI) m/z: 543,9 [M+H]*; *'H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,63 (s, 2 H), 7,60 (d, J = 8,36 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,36 Hz, 1 H), 5,81 (s, 1 H), 3,73 (td, J = 5,06, 13,42 Hz, 2 H), 3,49 (ddd, J = 4,62, 8,03, 13,09 Hz, 2 H), 2,44 (s, 2H), 2,10-2,25 (m, 1 H), 1,70-1,81 (m, 4 H), 1,13-1,36 (m, 4 H). Etapa 2. Metil 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)-
7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)tiazolo[5,4-b]piridina-S-carboxilato NX CO,Me Cc
[00295] “Uma mistura de 4-(7-(5-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-2-il)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazo| (100 mg, 0,18 mmol), metanol (5 mL, 0,18 mmol), 1,3-bis(difenilfosfa- nil)propano (9,1 mg, 0,022 mmol), acetato de paládio (11) (4,9 mg, 0,022 mmol) e carbonato de potássio (40,6 mg, 0,29 mmol) em DMF (2,5 mL) foi aquecida sob CO (3,38 kg/cm? (48 psi)) em um frasco de pressão a 85 ºC durante um dia. A mistura foi diluída com acetato de etila (10 mL) e filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado sob vácuo até a secura. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 mL) e lavado com água (10 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO., ani- droso, filtrada e concentrada até a secura sob vácuo. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia rápida sobre SiO>2 (0 a 100% de EtOAc/hexa- nos, coluna Isco de 40 g) para produzir metil 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5- dicloropiridin-4-il)|Isoxazol|-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)tiazolo [5,4-b]piridina-5-carboxilato com aproximadamente 85% de pureza. O material foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (ES!) m/z: 568,0 [M+H]*. Exemplo 62. Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol- 4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)tiazolo[5,4-b]piridina-S-carboxílico
[00296] A uma solução de metil 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiri- din-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)tiazolo[5,4-b]piridina -B5-carboxilato (20 mg, 0,04 mmol) em 1:1 de metanol/THF (0,35 mL) foi adicionado NaOH a 1 N (0,11 mL, 0,11 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 60 ºC durante 15 minutos. A mistura de reação bruta foi acidificada com TFA e purificada diretamente por cromatografia rápida de fase reversa C-18 (10 a 100% de B em A, A = 10:90:01 de MeCN:H2O:TFA, B = 90:10:0,1 de MeCN:H2O0:TFA, 18 minutos de gra- diente linear, coluna de ouro Isco 12 g C-18) para produzir ácido 2-(2- (5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)tiazolo[5,4-b]piridina-S-carboxílico (11 mg, 0,019 mmol, 54% de produção) como um sólido vermelho. MS (ESI) m/z: 554,0 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,67 (s, 2 H), 8,17 (d J = 8,36 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 5,74-5,95 (m, 1 H), 3,75-3,98 (m, 2 H), 3,48- 3,69 (m, 2 H), 2,48 (s, 2 H), 2,11-2,26 (m, 1 H), 1,82 (brt, J = 4,95 Hz, 4 H), 1,14-1,51 (m, 4 H); EC5so de FXR = 24 nM. EXEMPLO 63 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il) benzo[dltiazol-6-carboxílico FO"
CI EX > N (63)
[00297] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 47 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por etil 2-clorobenzo[ad]ti- azol-6-carboxilato. MS (ESI) m/z: 552,9 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Me- tanol-da) 5 8,67 (s, 2 H), 8,31 (d, J = 1,54 Hz, 1 H), 7,99 (dd, JU = 1,76, 8,58 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,58 Hz, 1 H), 5,76-5,99 (m, 1 H), 3,79 (br d, J = 13,64 Hz, 2 H), 3,48-3,68 (m, 2 H), 2,50 (s, 2 H), 2,15- 2,34 (m, 1 H), 2,04 (s, 1 H), 1,70-1,89 (m, 4 H), 1,16-1,40 (m, 4 H); EC5o de FXR = 62 nM.
EXEMPLO 64 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-8-metoxiquinolina-5S-carboxílico MeO o N= X, N (64) Etapa 1. Metil 8-metoxiquinolina-5-carboxilato x OMe CO,Me
[00298] Uma solução de ácido 3-amino-4-metoxibenzoico (3,3 g, 19,7 mmol), glicerol (2,9 mL, 39,5 mmol) e sal de sódio de ácido 3-nitro- benzenossulfônico (13,3 g, 59,2 mmol) em 75% de H2SO. (47,0 mL) foi aquecida para 100 ºC durante 2 horas e em seguida 140 ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida MeOH (40 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 60 ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e vertida em água gelada e tornada básica com NH.OH a 12 M. A mistura resultante foi extraída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi também extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secadas sobre MgSO:, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi carregada seco sobre SiO»> e purificada por cromato- grafia rápida sobre SiO> (0 a 100% de EtOAc/hexanos) para fornecer metil 8-metoxiquinolina-S-carboxilato (2,2 g, 9,9 mmol, 50% de produ- ção) como um sólido branco. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 9,50 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1 H), 9,00 (dd, J = 3,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,19 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H).
Etapa 2. 1-Óxido de 8-metóxi-5-(metoxicarbonil)quinolina KW OMe CO,Me
[00299] Ácido m-cloroperoxibenzoico (0,97 g, 4,3 mmol) foi adicio- nado porção a porção a uma solução de metil 8-metoxiquinolina-5-car- boxilato (0,72 g, 3,3 mmol) em diclorometano (25,5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O volume de solvente foi reduzido em -25% e a mistura de reação bruta foi carregada direta- mente sobre uma coluna de SiO, para purificação por cromatografia rá- pida sobre SiO2 (0 a 10% de MeOH/DCM, coluna Isco de 40 g) para fornecer 1-óxido de 8-metóxi-5-(metoxicarbonil)quinolina (0,6 g, 2,6 mmol, 78% de produção) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,02 (dd, J = 8,9, 1,0 Hz, 1 H), 8,47 (dd, J = 6,2, 1,1 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,9, 6,1 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 4,11 (s, 3 H), 3,99 (s, 3 H). Etapa 3. Metil 2-cloro-8-metoxiquinolina-5-carboxilato CI N. Ve CO,Me
[00300] —“Oxicloreto de fósforo (0,29 mL, 3,1 mmol) seguido por DMF (0,10 mL, 1,3 mmol) foram adicionados a uma solução a O ºC de 1-óxido de 8-metóxi-5-(metoxicarbonil)quinolina (0,6 g, 2,6 mmol) em diclorome- tano (26 mL). Após 5 minutos, a mistura de reação foi trazida para a temperatura ambiente. Após 24 horas, a mistura de reação bruta foi pu- rificada por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 5% de EtOAc/hexanos, seguidos por O a 10% de DCM/MeOH, coluna Isco de 40 g) para forne- cer metil 2-cloro-8-metoxiquinolina-S-carboxilato (0,58 g, 2,3 mmol, 90% de produção) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,35 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,78 (d, J= 9,0 Hz, 1
H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H). Exemplo 64. Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol- 4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-8-metoxiquinolina-5-carboxílico
[00301] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 47 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 2-cloro-8-metoxi- quinolina-5-carboxilato. MS (ESI) m/z: 577,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 9,16 (br d, J = 9,6 Hz, 1 H), 8,61 (s, 2 H), 8,08 (br d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,09 (br d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,92 (br d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,85 (s, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 4,02-3,83 (m, 2 H), 3,71 (s, 1 H), 3,62-3,47 (m, 2 H), 2,41 (s, 2 H), 2,26-2,11 (m, 1 H), 1,73 (br s, 4 H), 1,29 (br d, J = 4,6 Hz, 2 H), 1,17 (br d, J =7,9 Hz, 2 H); EC5o de FXR = 49 nM. EXEMPLO 65 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)quinolina-S-carboxílico o N= cl = N Á (65)
[00302] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 47 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 2-cloroquinolina-5- carboxilato. MS (ESI) m/z: 547,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 8,92-8,86 (m, 1 H), 8,85 (s, 2 H), 7,79 (br d, J =7,0 Hz, 1 H), 7,73 (br d, J =7,9 Hz, 1 H), 7,57 (brt, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31 (brd, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 3,98-3,85 (m, 2 H), 3,48 (br d, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,39 (br s, 3 H), 1,59 (br s, 4 H), 1,33-1,19 (m, 3 H), 1,16 (br s, 2 H); EC5o de FXR = 65 nM.
EXEMPLO 66 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)nicotínico cl EX) N (66)
[00303] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 47 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-fluoronicotinato. MS (ESI) m/z: 497,1 [M+H]*'; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,88 (s, 2 H), 8,60 (d, JU = 1,8 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 3,93-3,74 (m, 2 H), 2,44-2,30 (m, 3 H), 1,56 (br s, 4 H), 1,32-1,20 (m, 4 H), 1,17 (br d, J =2,7 Hz, 2H); EC5o de FXR = 342 nM. EXEMPLO 67 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)nicotínico
V TS <D NA D-com Cc
CI (Q F (67)
[00304] —O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 66 com substituição de 3,5-di- cloroisonicotinaldeído por 2,6-dicloro-4-fluorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 514,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,61 (s, 1 H), 7,91 (br d, J =8,9 Hz, 1 H), 7,78 (br d, J =8,2 Hz, 2H), 6,85 (br d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,94 (s, 1 H), 3,95-3,80 (m, 2 H), 2,44-2,29 (m, 3 H), 1,94 (s, 2H), 1,57 (br s, 4 H), 1,29-1,18 (m, 2 H), 1,17 (br s, 2 H); sinais adicionais perdidos devido à supressão de água em *H RMN; ECs5o de FXR = 493 nM. EXEMPLO 68 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-difluoropiridin-4-i)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico go” = r F AX Ç "
[00305] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de 2,6-diclo- robenzaldeído por 3,5-difluoroisonicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 539,0 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 8,81 (s, 2 H), 8,21 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 1,5, 11,5 Hz, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 3,88-3,40 (m, 4 H), 2,51 (s, 2 H), 2,40-2,28 (m, 1 H), 1,70 (dd, J = 4,7, 7,0 Hz, 4 H), 1,30- 1,06 (m, 4 H); EC5so de FXR = 442 nM. EXEMPLO 69 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3-fluoro-5-metoxipiridin-4-il)isoxazo|-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico O"
F H;3CO (CS Fr Ns (69)
[00306] O composto do título foi obtido como um isolato adicional du- rante a preparação de Exemplo 68 por deslocamento de um flúor por MeOH. MS (ESI) m/z: 551,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 8,40 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J= 1,5, 11,6 Hz, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,84 (dt, J = 4,9, 13,7 Hz, 2 H), 3,61 (ddd, J = 4,2, 8,2, 13,0 Hz, 2 H), 2,53 (s, 2 H), 2,32 (tt, J= 5,4, 8,0 Hz, 1 H), 1,79 (dt, J = 5,0, 10,2 Hz, 4 H), 1,22 (ddd, J = 2,5, 6,3, 7,7
Hz, 4 H); EC5o de FXR = 730 nM. EXEMPLO 70 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-6-metoxibenzo[d]tiazol-4-carboxílico OMe O << Cc N al CcoH
N PC N (70) Etapa 1. Metil 2-amino-6-metoxibenzo[d]tiazol-4-carboxilato Ss OMe
HNÁ O
N CO,Me
[00307] —Metil 2-amino-5-metoxibenzoato (190 mg, 1,0 mmol) foi dis- solvido em acetonitrila (5,2 mL). Tiocianato de amônio (120 mg, 1,6 mmol) foi adicionado, seguido por tribrometo de benziltrimetilamônio (409 mg, 1,0 mmol). Após 3,5 horas, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO; saturado, então salmoura, secada sobre Na>2SO:, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO2 (0 a 100% de EtOAc/hexanos, gra- diente de 17 minutos, coluna Isco de 12 g) para fornecer metil 2-amino- 6-metoxibenzo[d]tiazol-4-carboxilato (100 mg, 0,42 mmol, 40% de pro- dução). *H RMN (400MHz, CDCI3) 5 7,51 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J =2,6 Hz, 1 H), 5,89 (br. s., 2 H), 3,99 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H). Etapa 2. Metil 2-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-4-carboxilato Ss OMe BrAÁA OD
N CO,Me
[00308] —Brometo de cobre (Il) (159 mg, 0,71 mmol) e nitrito de terc- butila (85 ul, 0,71 mmol) foram dissolvidos em MeCN (1,7 mL) e deixa- dos agitar 10 minutos. Metil 2-amino-6-metoxibenzo[d]tiazol-4-carboxi- lato (100 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em MeCN (2,5 mL) e a solução de cobre foi adicionada. Após 2 horas, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com HCl a 1 N, NaHCO; saturado, então salmoura, secada sobre Na2SO;, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer metil 2-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-4-carboxilato. O produto foi usado sem outra purificação. *H RMN (400MHz, CDCI3) 5 7,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,46 (d, JU =2,6 Hz, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H). Exemplo 70. Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol- 4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-6-metoxibenzo[d]tiazol-4-carboxílico
[00309] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 47 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por ácido 2-bromo-6-metoxi- benzo[dltiazol-4-carboxílico. MS (ESI) m/z: 583,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,88 (s, 2 H), 7,74 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,39 (d J= 2,7 Hz, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,73-3,62 (m, 2 H), 3,56-3,45 (m, 2 H), 2,43 (s, 2 H), 2,36 (td, JU = 4,3, 8,5 Hz, 1 H), 1,70 (br t, J = 6,2 Hz, 4 H), 1,28-1,13 (m, 4 H); EC5so de FXR = 4400 nM. EXEMPLO 71 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxílico
V Oo Nx N OCH; FC ( -.
[00310] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 29 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 2-bromo-4-metoxi- benzo[dltiazol-6-carboxilato. MS (ESI) m/z: 582,2 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Metanol-ds) 5 7,98 (d, J = 1,54 Hz, 1 H), 7,86-7,93 (m, 1 H), 7,75 (br d, J = 1,98 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 1,54 Hz, 1 H), 7,48-7,53 (m, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,70-3,89 (m, 2 H), 3,56 (br d, J = 8,36 Hz, 2
H), 2,43 (s, 2 H), 2,30 (s, 1 H), 1,62-1,83 (m, 4 H), 1,11-1,30 (m, 4 H); EC5o de FXR = 9,4 nM. EXEMPLO 72 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-etoxiquinolina-2-carboxílico V RE = ss O Que FC (D 72)
[00311] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 54 com substituição de etil 7- clorocinolina-3-carboxilato, HCl por metil 6-bromo-4-etoxiquinolina-2- carboxilato. MS (ESI) m/z: 590,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3-d) 8,57-8,80 (m, 1 H), 7,71-7,88 (m, 3 H), 7,56-7,68 (m, 2 H), 7,42-7,48 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 4,58 (d, J = 7,04 Hz, 2 H), 3,47-3,70 (m, 2 H), 3,33 (br dd, J = 4,18, 9,02 Hz, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,09-2,21 (m, 1 H), 1,76 (br t, Jy = 4,95 Hz, 4 H), 1,67 (t, J = 7,04 Hz, 3 H), 1,28 (dd, J = 2,53, 4,95 Hz, 2 H), 1,15 (dd, J = 2,64, 8,36 Hz, 2H); EC5o de FXR = 10 nM. EXEMPLO 73 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(difluorometóxi)quinolina-2-carboxílico o F = OH Cc Cc Ç 7 "
[00312] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 58 com substituição de 2-(triflu- orometil)benzaldeído por 3,5-dicloroisonicotinaldeído. MS (ESI) m/z:
613,0 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,63 (s, 2 H), 7,95 (d, J = 9,24 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,59 (dd, J = 2,75, 9,57 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 3,44-3,64 (m, 2 H), 3,29 (br s, 2 H), 2,44 (s, 2 H), 2,19 (ddd, J = 3,30, 5,01, 8,42 Hz, 1 H), 1,68-1,93 (m, 5 H), 1,31-1,37 (m, 2 H), 1,18 (s, 2 H); ECso de FXR = 16 nM. EXEMPLO 74 Ácido 6-(2-(3-(3-cloropiridin-4-il)-S5-ciclopropilisoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(difluorometóxi)quinolina-2-carboxílico So F = oH
CI SN N nó (74)
[00313] O composto do título foi obtido como um isolado menor da preparação de Exemplo 73. MS (ESI) m/z: 579,1 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, Metanol-ds) 5 8,78 (s, 1 H), 8,65 (d, Jy = 4,95 Hz, 1 H), 8,19 (d J = 9,63 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 2,48, 9,63 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,51-7,59 (m, 2 H), 7,36-7,46 (m, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 3,65-3,75 (m, 2 H), 3,44 (ddd, J = 3,71, 8,60, 12,72 Hz, 2 H), 2,55 (s, 2 H), 2,29-2,37 (m, 1 H), 1,77- 1,89 (m, 4 H), 1,17-1,27 (m, 4 H); EC5o de FXR = 38 nM. EXEMPLO 75 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazo|-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(difluorometóxi)quinolina-2-carboxílico o F = oH FC (Nx (75)
[00314] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 58 com substituição de 2-(triflu- orometil)benzaldeído por 4-(trifluorometil)nicotinaldeído. MS (ESI) m/z:
613,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 8,94-8,82 (m, 1 H), 8,12- 7,98 (m, 2 H), 7,84-7,70 (m, 3 H), 7,58-7,18 (m, 2 H), 5,77 (s, 1 H), 3,65- 3,53 (m, 2 H), 3,37-3,23 (m, 2 H), 2,46 (s, 2 H), 2,32 (tt, J = 5,5, 8,0 Hz, 1H), 1,78 (dt, J = 4,9, 10,3 Hz, 4 H), 1,29-1,15 (m, 4 H); EC5o de FXR = nM. EXEMPLO 76 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-metoxinicotínico
OQ al e! OCH; N rn (76)
[00315] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 47 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-cloro-4-metoxini- cotinato. MS (ESI) m/z: 527,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,83 (s, 2 H), 8,32 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 3,83-3,70 (m, 6 H), 3,48-3,36 (m, 2 H), 2,40-2,31 (m, 3 H), 1,57 (br s, 4 H), 1,28-1,19 (m, 2H), 1,16-1,09 (m, 2 H); EC5o de FXR = 2149 nM. EXEMPLO 77 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol|-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(difluorometóxi)quinolina-2-carboxílico So F ” oH o N o F3C X »
[00316] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 58 com substituição de 2-(triflu- orometil)benzaldeído por 2-(trifluorometil)nicotinaldeído. MS (ESI) m/z:
613,2 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 9,02-8,93 (m, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,09 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,91 (d, J= 5,3 Hz, 1 H), 7,83-7,76 (m, 2H), 7,60-7,20 (m, 2 H), 5,78 (s, 1 H), 3,72-3,49 (m, 2 H), 3,38-3,29 (m, 2H), 2,46 (s, 2 H), 2,33 (tt, J = 5,6, 7,9 Hz, 1 H), 1,78 (dt, J = 4,8, 10,1 Hz, 4 H), 1,35-1,10 (m, 4 H); EC5so de FXR = 68 nM. EXEMPLO 78 Ácido 6-(2-(3-(3-Cloropiridin-2-il)-S5-ciclopropilisoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(difluorometóxi)quinolina-2-carboxílico So F = oH Cc RN =. (78)
[00317] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 58 com substituição de 2-(triflu- orometil)benzaldeído por 3-cloropicolinaldeído. MS (ESI) m/z: 579,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 8,65 (dd, J = 1,4, 4,8 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 1,4, 8,3 Hz, 1 H), 7,89-7,85 (m, 2 H), 7,66-7,27 (m, 3 H), 5,89 (s, 1 H), 3,71-3,60 (m, 2 H), 3,44-3,34 (m, 2 H), 2,46 (s, 2 H), 2,34 (tt, J = 5,7, 7,6 Hz, 1 H), 1,81 (dt, J = 4,5, 9,5 Hz, 4 H), 1,23 (ddq, J = 2,4, 5,1, 7,3 Hz, 4 H); EC5so de FXR = 121 nM. EXEMPLO 79 Ácido — 7-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)cinolina-3-carboxílico V N=N . 0P" “+ (79)
[00318] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 53 com substituição de 2,6-di- clorobenzaldeído por 2,6-difluorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 515,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,56 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 9,2
Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,69 (ddd, J = 6,6, 8,4, 15,1 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,00 (s, 1 H), 3,76-3,67 (m, 2H), 2,48 (s, 2H), 2,35 (td, J = 4,0, 8,2 Hz, 1 H), 1,76-1,63 (m, 4 H), 1,18 (ddt, J=2,7, 5,4, 25,3 Hz, 4 H), ausência de sinais adicionais devido à su- pressão de sinal de água; EC5o de FXR = 733 nM. EXEMPLO 80 Ácido 7-(2-(3-(3-Cloropiridin-4-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)cinolina-3-carboxílico N=N . EO CG > com AZ (80)
[00319] O composto do título foi obtido como um isolado menor du- rante a preparação de Exemplo 55 de redução de um cloro durante a etapa de acoplamento Buchwald catalisada por Pd. MS (ESI) m/z: 514,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 8,88 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,65 (d, J = 4,95 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 9,63 Hz, 1 H), 8,00 (s, 2H), 7,55 (d, J = 4,95 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 1,93 Hz, 1 H), 5,95-6,01 (m, 1 H), 3,90- 4,09 (m, 2 H), 3,67 (br dd, J = 5,36, 8,12 Hz, 2 H), 3,02 (s, 2H), 2,34 (s, 1H), 1,85 (br s, 4 H), 1,17-1,41 (m, 4 H); EC5so de FXR = 1360 nM. EXEMPLO 81 Ácido — 7-(2-(5-ciclopropil-3-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazo|-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)cinolina-3-carboxílico F;C (Cd (Ss
[00320] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 53 com substituição de 2,6-di- clorobenzaldeído por 4-(trifluorometil)nicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 548,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 9,04 (d, J= 5,1 Hz, 1 H),
8,86 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,02-7,94 (m, 2 H), 7,78 (d, J= 9,8 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 3,69-3,61 (m, 2 H), 2,39-2,26 (m, 3 H), 1,70- 1,58 (m, 4 H), 1,18 (dt, J = 5,1, 38,7 Hz, 4 H), ausência de sinais adici- onais devido à supressão de sinal de água; EC5o de FXR = 1540 nM. EXEMPLO 82 D F3C COo,H Cc Cc (OD (83)
[00322] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 82 com substituição de 2,6-di- fluorobenzaldeído por 2,6-diclorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 614,1
[M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,22 (br s, 1 H), 8,09 (br s, 1 H), 7,79 (br d, Jy = 8,85 Hz, 1 H), 7,62-7,68 (m, 2 H), 7,49-7,62 (m, 2H), 7,06 (br s, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 3,55 (br s, 1 H), 3,31-3,51 (m, 1 H),2,55 (s, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 1,66 (br s, 4 H), 1,17-1,25 (m, 2 H), 1,13 (br s, 2 H); EC5o de FXR = 38 nM. EXEMPLO 84 Ácido 6-(2-(3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropilisoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5 non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico 4% ou, FG = o QD so N º (CD (84)
[00323] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 83 com substituição de ciclopro- pilacetileno por isopropilacetileno. MS (ESI) m/z: 612,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,46-8,30 (m, 1 H), 8,06-7,95 (m, 1 H), 7,56 (td, J = 4,1, 2,6 Hz, 1 H), 7,44-7,36 (m, 2 H), 7,35-7,29 (m, 1 H), 7,23-7,17 (m, 1H), 5,77 (s, 1 H), 3,61-3,46 (m, 2 H), 3,40-3,19 (m, 4 H), 2,33 (br s, 3 H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 8 H), 1,26 (s, 1 H); EC5o de FXR = 127 nM. EXEMPLO 85 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico F3C Cc Cc Ss N é (85) Etapa 1. Oxima de 3,5-dicloroisonicotinaldeído oH Ns o | é
[00324] Cloridrato de hidroxilamina (11,8 g, 170 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de 3,5-dicloroisonicotinaldeído (20 g, 114 mmol) em piridina (50 mL). Após 10 minutos, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para remover excesso de piridina. O sólido foi coletado por filtração por sucção, lavado com água e secado sob vácuo para fornecer oxima de 3,5-dicloroisonicotinaldeído (21,7 g, 114 mmol, 100 % de produção) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) 5 12,32 (s, 1 H), 8,71 (s, 2H), 8,28 (s, 1 H). Etapa 2. Cloreto de 3,5-dicloro-N-hidróxi-isonicotinimido(íla
OH Na Cl no | vê
[00325] “Oxima de 3,5-dicloroisonicotinaldeído (21,7 g, 114 mmol) foi suspenso em DMF (114 mL). N-Clorossucinimida (16,7 g, 125 mmol) foi adicionado em três porções fornecendo uma solução amarelo claro. Após agitar durante 3 horas, a mistura de reação foi vertida sobre gelo e extraída com Et2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura e as camadas aquosas combinadas foram novamente extraídas com Et2O. Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO:;, filtrados e con- centrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 60% de EtOAc/hex, coluna Isco de 120 g) para fornecer cloreto de 3,5-dicloro-N-hidróxi-isonicotinimidoí(la (24,8 g, 110 mmol, 97% de produção) como cristais esbranquiçados. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,72 (s, 1 H), 8,62 (s, 2H). Etapa 3. 5-Ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol x À
CI SN CI | é
[00326] Etinilciclopropano (12,1 mL, 143 mmol) seguido por Eta;N (18,4 mL, 132 mmol) foram adicionados a uma solução em temperatura ambiente de cloreto de 3,5-dicloro-N-hidróxi-isonicotinimido(la (24,8 9, 110 mmol) em DCM (440 mL). Após agitar durante a noite em tempera- tura ambiente, a mistura de reação foi concentrada até a secura sob vácuo e em seguida apreendida em EtOAc/água. A camada orgânica foi lavada com salmoura e as camadas aquosas combinadas foram nova- mente extraídas com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob vácuo para forne- cer 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol (27,3 g, 107 mmol, 97 % de produção) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,63 (s, 2 H), 6,09 (s, 1 H), 2,24-2,11 (m, 1 H), 1,23-1,07 (m, 4 H). Etapa 4. 4-Bromo-B5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)'soxazo]l Cc SS CI | é
[00327] —N-Bromossuccinimida (24,8 g, 139 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropi- ridin-4-il)isoxazol (27,3 g, 107 mmol) em DMF (143 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura de reação foi vertida sobre gelo e extraída com Et2O. A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura e as camadas aquosas foram novamente extraídas com Et2O0. Os extratos orgânicos combinados fo- ram secados sobre Na2SOs,, filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer um sólido amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 30% de EtOAc/hex, coluna Isco de 220 g) para fornecer 4-bromo-BS-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)iIsoxazol (29,0 g, 74,9 mmol, 81% de produção) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,65 (s, 2 H), 2,19 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1 H), 1,36-1,28 (m, 2H), 1,25-1,17 (mM, 2H). Etapa 5. terc-Butil 2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)'soxazol|-4-il)- 2-hidróxi-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato A oH CIR AE Nº Boc | é
[00328] — n-Butil lítio (22,5 mL, 56,1 mmol) foi adicionado lentamente (ao longo de -30 minutos) a uma solução a -78 ºC de 4-bromo-5-ciclo- propil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol (15 g, 44,9 mmol) em THF (150 mL). Após 10 minutos, terc-butil 2-0x0-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carbo- xilato (10,8 g, 44,9 mmol) como uma solução em 8 mL de THF foi adici- onada lentamente à mistura em agitação fria. Após 2,5 h, a reação foi interrompida bruscamente pela lenta adição de 15 mL de NHaCI aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram também extraídas com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram seca- dos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer um resíduo sólido laranja. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 100% de EtOAc/DCM, coluna Isco de 220 g, produto eluiu como um pico baixo amplo) para fornecer terc-butil 2-(5-ciclopropil- 3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol|-4-i1)-2-hidróxi-7-azaespiro[3,5]nonano- 7-carboxilato (6,6 g, 13,4 mmol, 30% de produção) como uma espuma castanha. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,65 (s, 2 H), 3,34-3,25 (m, 2H), 3,24-3,17 (m, 2 H), 2,25-2,11 (m, 4 H), 2,09 (s, 1 H), 1,78-1,65 (m, 2H), 1,49-1,42 (m, 11 H), 1,42-1,35 (m, 2 H), 1,34-1,28 (m, 2 H), 1,22-1,11
(m, 2H). Etapa 6. 5-Ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-(7-azaespiro[3,5]non- 1-en-2-il)isoxazol RA ú To. | é
[00329] Ácido trifluoroacético (5,8 mL, 76 mmol foi adicionado a um frasco contendo terc-butil 2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxa- zol-4-i1)-2-hidróxi-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato (3,8 g, 7,6 mmol). Após 3 horas, a mistura de reação foi concentrada até a secura. O resí- duo foi apreendido em EtOAc e basificado com K2C0O;3 aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura e as camadas aquosas combinadas foram novamente extraídas com EtOAc. Os extratos orgà- nicos foram secados sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-(7-azaespiro[3,5] non-1-en-2-il)|isoxazol como uma espuma castanha que foi usada sem outra purificação. Etapa 7. Etil 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol|-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxilato “ DA AS com
N
[00330] Uma suspensão de 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4- (7-azaespiro[3,5]non-1-en-2-il)isoxazol (2,0 g, 5,3 mmol, etil 6-cloro-4- (trifluorometil)quinolina-2-carboxilato (1,9 g, 6,4 mmol e Cs2CO;3 (3,5 9, 10,6 mmol) foi desgaseificada borbulhando N> através da mistura em agitação durante 10 minutos. Cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-isopro- póxi-1,1"-bifenil)[2-(2-amino-1,1"-bifenil)]paládio (11) (RuPhos-Pd-G2)
(0,20 g, 0,27 mmol) foi adicionado e o vaso de reação foi selado e aque- cido para 70 ºC. Após aquecer durante a noite, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada através de celita e concentrada até a secura sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO, (0 a 100% de EtOAc/hex, coluna Isco de 80 g) para fornecer etil 6-(2-(5- ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazo|-4-11)-7-azaespiro[3,5]non-1- en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxilato (1,2 g, 1,8 mmol, 34% de produção como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,64 (s, 2H), 8,36 (s, 1 H), 8,20 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,60 (dd, JU =9,5, 2,6 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 4,56 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,63-3,53 (m, 2 H), 3,32 (ddd, J = 12,8, 8,5, 3,9 Hz, 2 H), 2,45 (s, 2 H), 2,20 (tt, J =8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,89-1,72 (m, 4 H), 1,49 (t, J =7,2 Hz, 3 H), 1,36-1,29 (m, 2 H), 1,24- 1,14 (m, 2 H); *?ºF RMN (377 MHz, CDCI3) 5 -62,65 (s, 3F). Exemplo 85. Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazo]- 4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxíi- lico
[00331] Etil 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol|-4-i1)- 7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxilato (1,2 g, 1,8 mmol) foi apreendido em THF (12 mL) e em seguida hidróxido de lítio (0,43 g, 18,0 mmol) foi adicionado à mistura. A reação foi selada e aquecida para 50 ºC. Após aquecer durante 30 minutos, a mistura de reação bruta foi carregada sobre celita para purificação por cromatogra- fia rápida de fase reversa C-18 (10 a 100% de B em A, A = 10:90:0,1 de MeCN:H2O:TFA, B = 90:10:0,1 de MeCN:H2O0:TFA, 18 minutos de gra- diente linear, coluna de ouro Isco 100 g C-18). As frações desejadas foram combinadas e concentradas para fornecer ácido 6-(2-(5-ciclopro- pil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)- 4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico, Exemplo 85 (1,0 g, 1,6 mmol, 89% de produção) como um sólido vermelho. MS (ESI) m/z: 615,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,66 (s, 2 H), 8,45 (s, 1 H), 8,06
(d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 9,7, 2,6 Hz, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 3,65-3,58 (m, 2 H), 3,41-3,32 (m, 2 H), 2,47 (s, 2 H), 2,25- 2,16 (m, 1 H), 1,89-1,76 (m, 4 H), 1,37-1,31 (m, 2H), 1,25-1,17 (mM, 2H); 1º9F RMN (377 MHz, CDCI3) 5 -62,85 (s, 3F); EC5so de FXR = 53 nM; Camundongo in vivo (3 mg/kg, & 6 H): Cip7a1 = -94%, Fgf15=+19x. EXEMPLO 86 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico D F3;C o Rm são N Cc F (86)
[00332] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 82 com substituição de 2,6-di- fluorobenzaldeído por 2,6-dicloro-4-fluorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 632,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-a6) 5 8,21 (s, 1 H), 8,08 (br d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,88 (br d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,77 (d J=8,5 Hz, 2H), 7,08 (br s, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 3,91 (s, 1 H), 3,70-3,56 (m, 2 H), 3,36-3,23 (m, 3 H), 2,40 (s, 1 H), 2,38-2,28 (m, 1 H), 1,76-1,60 (m, 4 H), 1,28-1,18 (m, 2 H), 1,16 (br d, J = 2,7 Hz, 2H); EC5o de FXR = 68 nM. EXEMPLO 87 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-metilquinolina-2-carboxílico Hj;C Cc cl (> N (87)
[00333] O composto do título foi preparado como descrito para a pre-
paração de Exemplo 85 com substituição de etil 6-cloro-4-(trifluorome- til)quinolina-2-carboxilato por etil 6-bromo-4-metilquinolina-2-carboxi- lato. MS (ESI) m/z: 561,0 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,63 (s, 2 H), 7,90-8,14 (m, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,11 (br s, 1 H), 5,79-5,91 (m, 1 H), 3,45-3,61 (m, 2 H), 3,27 (ddd, J = 3,74, 8,58, 12,54 Hz, 2H), 2,69 (s, 3 H), 2,44 (s, 2 H), 2,19 (s, 1 H), 1,78-2,03 (m, 4 H), 1,27-1,39 (m, 4 H); EC5o de FXR = 76 nM. EXEMPLO 88 Ácido 6-(2-(3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico D F3C CO,H Cc (D (8)
[00334] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 82 com substituição de 2,6-di- fluorobenzaldeído por 2-cloro-6-fluorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 597,9 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,21 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,63 (td, J = 6,1, 8,3 Hz, 1 H), 7,52 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,41 (t J = 8,7 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 3,63-3,52 (m, 2 H), 3,34-3,25 (m, 2 H), 2,40 (s, 2 H), 2,32 (td, J = 4,3, 8,5 Hz, 1 H), 1,76-1,63 (m, 4 H), 1,26-1,09 (m, 4 H); EC5so de FXR = 150 nM. EXEMPLO 89 Ácido —6-(2-(3-(2-Cloro-6-metilfenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico D F3C
A OR so N Cc (D (89)
[00335] O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral B para a preparação de Exemplo 82 com substituição de 2,6-di- fluorobenzaldeído por 2-cloro-6-metilbenzaldeído. MS (ESI) m/z: 594,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,21 (s, 1 H), 8,07 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 2,6, 9,5 Hz, 1 H), 7,50-7,40 (m, 2 H), 7,36 (dd, J =2,9,5,8 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 3,63-3,55 (m, 2 H), 3,31- 3,22 (m, 2 H), 2,42-2,31 (m, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 1,74-1,59 (m, 4 H), 1,25- 1,10 (m, 4 H); EC5so de FXR = 202 nM. EXEMPLO 90 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol|-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico F3C 200 Ns, "AS (90)
[00336] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 82 com substituição de 2,6-di- fluorobenzaldeído por 4-(trifluorometil)nicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 615,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,05 (d, J= 5,1 Hz, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,82-7,76 (m, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 5,85 (s, 1 H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,28-3,21 (m, 2 H), 2,40-2,30 (m, 3 H), 1,73-1,61 (m, 4 H), 1,28-1,11 (m, 4 H); EC5o de FXR = 195 nM. EXEMPLO 91 Ácido 6-(2-(3-(3-cloropiridin-2-il)-S5-ciclopropilisoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico F3C CcoH =N CI í r sm
[00337] O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral B para a preparação de Exemplo 82 com substituição de 2,6-di- fluorobenzaldeído por 3-cloropicolinaldeído. MS (ESI) m/z: 581,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,69 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,07 (br d, J= 9,5 Hz, 1 H), 7,86 (br d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1 H), 7,07 (br s, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 3,70-3,52 (m, 1 H), 3,31 (brt, J = 8,9 Hz, 1 H), 2,42-2,27 (m, 3 H), 1,75-1,57 (m, 4 H), 1,27-1,17 (m, 2 H), 1,14 (br d, J = 2,7 Hz, 2H); EC5o de FXR = 219 nM. EXEMPLO 92 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazo|-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico F3C o o Fo Ns F3C nZ (92)
[00338] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 82 com substituição de 2,6-di- fluorobenzaldeído por 2-(trifluorometil)nicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 615,3 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,93 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1 H), 8,20-8,13 (m, 1 H), 8,09 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 4,7,7,9 Hz, 1 H), 7,83-7,72 (m, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 3,56-3,48 (m, 2 H), 3,26-3,17 (m, 2 H), 2,40-2,29 (m, 3 H), 1,65 (ddd, J =6,0, 11,1, 18,2 Hz, 4 H), 1,27-1,08 (m, 4 H); EC5o de FXR = 253 nM. EXEMPLO 93 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-difluoropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico F;C Na
F ne N (93)
[00339] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 82 com substituição de 2,6-di- fluorobenzaldeído por 3,5-difluoroisonicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 583,0 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,80 (s, 2 H), 8,21 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 2,6, 9,7 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,14 (s, 1 H), 3,66-3,57 (m, 2 H), 3,43-3,27 (m, 2 H), 2,51 (s, 2H), 2,41-2,30 (m, 1 H), 1,72 (q, J = 4,9, 5,4 Hz, 4 H), 1,27-1,10 (mn, 4 H); EC5o de FXR = 511 nM. EXEMPLO 94 Ácido 6-(2-(3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-5-(1-metilciclopropil)isoxazo|-4-il)- 7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico H5C. F.G o (> Ú à. (94)
[00340] O composto do título foi preparado como descrito para a pre- paração de Exemplo 85 com substituição de ciclopropilacetileno por 1- etinil-1-metilciclopropano. MS (ESI) m/z: 629,2 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,87 (s, 2 H), 8,22 (br s, 1 H), 8,08 (br d, JU = 9,2 Hz, 1 H), 7,85 (br d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,09 (br s, 1 H), 6,07 (s, 1 H), 3,67- 3,54 (m, 1 H), 3,39-3,25 (m, 1 H), 3,02-2,88 (m, 1 H), 2,36 (s, 2 H), 1,78- 1,61 (m, 4 H), 1,45 (s, 3 H), 1,32-1,21 (m, 2 H), 1,18 (br t, JU =7,3 Hz, 2 H), 1,08 (br s, 2 H), 0,99 (br s, 2 H); EC5o de FXR = 507 nM. EXEMPLO 95 Ácido — 6-(2-(3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-5-isopropilisoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico HC, cu, F;C " 200" = Cc AX E Gs)
[00341] O composto do título foi preparado como descrito para a pre- paração de Exemplo 85 com substituição de ciclopropilacetileno por iso- propilacetileno. MS (ESI) m/z: 617,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCIs) 8,90-8,52 (m, 2 H), 8,42 (br d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,18-7,93 (m, 1 H), 7,70-7,45 (m, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 3,56 (br s, 2 H), 3,42-3,25 (m, 3 H), 2,37 (s, 2H), 1,78 (br s, 4 H), 1,44 (br d, J = 6,9 Hz, 6 H), Ácido OH não observado, uma quinolina C-H sob pico de CDCl3; EC5o de FXR = 37 nM. EXEMPLO 96 Ácido —6-(2-(3-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico D F3C
SS S UE c () F (96)
[00342] O composto do título foi obtido como um isolado menor du- rante a preparação de Exemplo 86 por redução de um cloro durante a etapa de acoplamento Buchwald catalisada por Pd. MS (ESI) m/z: 598,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,21 (br s, 1 H), 8,08 (br s, 1 H), 7,86 (br d, Jy = 9,9 Hz, 1 H), 7,63 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,56 (br dd, J =8,3, 6,1 Hz, 1 H), 7,42-7,31 (m, 1 H), 7,11 (br s, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 3,61 (brd, J = 13,8 Hz, 2 H), 3,44-3,24 (m, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,37-2,24 (m, 1 H), 1,83-1,63 (m, 3 H), 1,35-1,05 (m, 5 H) Ausência de sinais adi- cionais devido à supressão de água no experimento de *H RMN; EC5o de FXR = 869 nM.
EXEMPLO 97 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3-fluoro-5-metoxipiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico F3;C Ns,
F H;jCO. (> N (97)
[00343] O composto do título foi obtido como um isolato adicional du- rante a preparação de Exemplo 93 por deslocamento de um flúor com MeOH durante a etapa de hidrólise. MS (ESI) m/z: 595,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 8,40 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,34 (t, J= 3,2 Hz, 2 H), 8,18 (br s, 1 H), 7,86-7,77 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 5,98 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,72-3,62 (m, 2 H), 3,45-3,36 (m, 2 H), 2,52 (s, 2 H), 2,37-2,28 (m, 1 H), 1,88-1,72 (m, 4 H), 1,21 (q, J = 3,5, 6,1 Hz, 4 H); EC5o de FXR = 1940 nM. EXEMPLO 98 Ácido 6-(2-(3-ciclo-hexil-5-ciclopropilisoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non- 1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico F;C COoH (98)
[00344] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 82 com substituição de 2,6-di- fluorobenzaldeído por ciclo-hexanocarbaldeído. MS (ESI) m/z: 552,4 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,23 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,91 (d, J= 9,9 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 3,76-3,65 (m, 2 H), 2,78-2,67 (m, 3 H), 2,21 (dq, J = 5,3, 8,6 Hz, 1 H), 1,97-1,22 (m, 8 H), 1,47-1,19 (m, 6 H), 1,12-0,94 (m, 4 H), ausência de sinais adi- cionais devido à supressão de sinal de água; EC5o de FXR = 1720 nM.
EXEMPLO 99 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico D F3;C
COH " O (99)
[00345] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 82 com substituição de 2,6-di- fluorobenzaldeído por 2-(trifluorometil)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 614,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 8,33 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 7,89 (d, J =7,15 Hz, 1 H), 7,68-7,81 (m, 3 H), 7,51 (d, J=7,15 Hz, 1 H), 7,21 (br s, 1 H), 5,67-5,86 (m, 1 H), 3,60 (br s, 2 H), 3,36 (br d, J =3,58 Hz, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 2,31 (s, 1 H), 1,66-1,94 (m, 4 H), 1,11- 1,40 (m, 4 H); EC5o de FXR = 92 nM. Método Geral D EXEMPLO 100 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)quinoxalina-6-carboxílico fe é == (100) Etapa 1. 4-(7-(6-Bromoquinoxalin-2-il)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-2-il)-5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol
V Cc OS
[00346] Uma suspensão de S5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-(7-
azaespiro[3,5]non-1-en-2-il)isoxazol (25 mg, 0,07 mmol, síntese des- crita no Método Geral A), 6-bromo-2-cloroquinoxalina (19,5 mg, 0,08 mmol) e Cs2C0O; (43,4 mg, 0,13 mmol) em dioxano (0,3 mL) foi desga- seificada por borbulhamento de nitrogênio através da mistura durante 5 minutos. Cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',6"-di-isopropóxi-1,1"-bifenil)[2-(2"- amino-1,1"-bifenil)]paládio (11) (RuPhos-Pd-G2) (2,59 mg, 3,33 umol) foi adicionado e a mistura de reação foi selada e aquecida para 90 ºC du- rante 6 horas. A mistura de reação bruta purificada diretamente por cro- matografia rápida sobre SiO> (0 a 100% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 12 g) para produzir 4-(7-(6-bromoquinoxalin-2-il)-7-azaespiro[3,5] non-1-en-2-il)-S-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol (26 mg, 0,04 mmol, 64% de produção) como uma goma. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,57 (s, 1 H), 8,03 (d, Jy = 2,2 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=8,8,2,2 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,46-7,42 (m, 2 H), 7,40-7,34 (m, 1 H), 5,80 (s, 1H), 3,94 (dt, J = 13,5, 5,1 Hz, 2 H), 3,66-3,50 (m, 2 H), 244 (s, 2H), 2,21 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1 H), 1,76 (t, J = 5,6 Hz, 4 H), 1,36-1,30 (m, 2 H), 1,22-1,15 (m, 2H).
Etapa 2. 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-/-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)quinoxalina-6-carbonitrila > 204" a O N
[00347] Um frasco de micro-ondas contendo 4-(7-(6-bromoquinoxa- lin-2-il)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-2-il)-S-ciclopropil-3-(2,6-diclorofe- nil)isoxazol (20 mg, 0,03 mmol), Xantphos (4,0 mg, 6,9 umol), Pd2(dba)s (6,3 mg, 6,9 umol) e cianeto de zinco (4,0 mg, 0,03 mmol) foi purgado três vezes com nitrogênio e DMF anidroso (0,5 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 110 ºC durante 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e la- vada com salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na>2SO:,, filtrada e concentrada até a secura sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO2 (0 a 100% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 12 g) para produzir 2-(2-(5-ciclopropil- 3-(2,6-diclorofenil)isoxazol|-4-11)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)quinoxa- lina-6-carbonitrila (11,5 mg, 0,02 mmol, 60% de produção) como uma goma. '*H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,65 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,74-7,68 (m, 1 H), 7,67-7,62 (m, 1 H), 7,48-7,42 (m, 2 H), 7,40-7,34 (m, 1 H), 5,79 (s, 1 H), 4,02 (dt, J = 13,5, 5,0 Hz, 2 H), 3,68-3,59 (m, 2 H), 2,46 (s, 2 H), 2,20 (tt, J =8,4, 5,1 Hz, 1 H), 1,77 (tl J=5,6 Hz, 4 H), 1,37-1,31 (m, 2 H), 1,24-1,15 (m, 2H).
[00348] Exemplo 100. Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-i1)-7-azaespiro [3,5]non-1-en-7-il)quinoxalina-6-carboxílico
[00349] A uma solução de 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)iso- xazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)quinoxalina-6-carbonitrila (11,5 mg, 0,02 mmol) em EtOH (72,5 JL) foi adicionado NaOH (21,8 uL, 0,11 mmol). A mistura de reação foi selada e aquecida para 90 ºC durante 2 horas. A mistura de reação bruta foi purificada por cromatografia rápida de fase reversa C-18 (10 a 100% de B em A, A = 10:90:0,1 de MeCN: H2O:TFA, B = 90:10:0,1 de MeCN:H2O:TFA, 18 minutos de gradiente linear, coluna de ouro Isco 24 gq C-18). As frações desejadas foram com- binadas e concentradas para fornecer ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)quinoxalina-6- carboxílico (9,6 mg, 0,017 mmol, 79% de produção) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 546,9 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 8,69 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 1,98 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 1,87, 8,69 Hz, 1 H), 7,59 (d, Jy = 8,58 Hz, 1 H), 7,37-7,52 (m, 3 H), 5,80 (s, 1 H), 4,03 (td, J =4,98, 13,59 Hz, 2 H), 3,52-3,73 (m, 2 H), 2,43 (s, 2 H), 2,18-2,32 (m, 1H), 1,72 (brt, J = 5,50 Hz, 4 H), 1,07-1,40 (m, 6 H); EC5o de FXR = 33 nM. EXEMPLO 101 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)quinoxalina-6-carboxílico
V " O (101)
[00350] — O composto do título foi preparado como descrito para a pre- paração de Exemplo 100 com substituição de 2,6-diclorobenzaldeído por 2-(trifluorometil)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 547,0 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 8,81-8,91 (m, 1 H), 8,50 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 1,98, 8,80 Hz, 1 H), 7,85-7,99 (m, 1 H), 7,71-7,80 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 7,46-7,57 (m, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 3,96-4,35 (m, 2 H), 3,60-3,89 (m, 2 H), 2,46 (s, 1 H), 2,31 (s, 1 H), 1,63-1,90 (m, 4 H), 1,10-1,44 (m, 4 H); EC5o de FXR = 17 nM. EXEMPLO 102 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)tiazolo[5,4-b]piridina-5-carboxílico
V " (OD (102)
[00351] O composto do título foi preparado como descrito para a pre- paração de Exemplo 62 com substituição de 3,5-dicloroisonicotinaldeído por 2-(trifluorometil)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 553,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,15 (br d, J = 8,25 Hz, 1 H), 7,83 (br d, JU =7,43 Hz, 1H), 7,76 (br d, J = 8,25 Hz, 1 H), 7,62-7,73 (m, 2 H), 7,46 (br d, J = 6,60 Hz, 1 H), 5,57-5,82 (m, 1 H), 3,78 (br d, J = 11,55 Hz, 2 H), 3,46- 3,65 (m, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 2,15 (br d, J = 4,68 Hz, 1 H), 1,24-1,38 (m,
4 H), 1,18 (m, 4 H); EC5o de FXR = 18 nM. EXEMPLO 103 Ácido — 2-(2-(3-(2-cloro-6-metilfenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[dltiazol-6-carboxílico
V 200"
F "” (O (103)
[00352] — O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de 2,6-diclo- robenzaldeído por 2-cloro-6-metilbenzaldeído. MS (ESI) m/z: 549,9 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,21 (s, 1 H), 7,60 (d, J= 11,5 Hz, 1 H), 7,48-7,42 (m, 2 H), 7,40-7,33 (m, 1 H), 5,80 (s, 1 H), 3,78-3,69 (m, 2 H), 3,53-3,45 (m, 2 H), 2,43-2,29 (m, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 1,66 (br s, 4 H), 1,24-1,10 (m, 4 H); EC5o de FXR = 19 nM. EXEMPLO 104 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-isopropoxiquinolina-2-carboxílico H;3C É né — )-com SSOST* “ O (104)
[00353] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 99 com substituição de etil 6- cloro-4-(trifluorometil) quinolina-2-carboxilato por metil 6-bromo-4-iso- propoxiquinolina-2-carboxilato. MS (ESI) m/z: 604,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) à 8,08-8,36 (m, 1 H), 7,83-8,03 (m, 2 H), 7,64- 7,82 (m, 3 H), 7,51 (br d, J = 6,60 Hz, 1 H), 7,43 (br s, 1 H), 5,63-5,84 (m, 1 H), 5,20-5,46 (m, 1 H), 3,62 (br s, 4 H), 2,42 (br s, 2 H), 2,29 (br d,
J = 4,40 Hz, 1 H), 1,75 (br s, 4 H), 1,60 (br s, 6 H), 1,20 (br s, 4 H); EC5so de FXR = 59 nM. EXEMPLO 105 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-metoxiquinolina-2-carboxílico VW MeO “O (105)
[00354] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 99 com substituição de etil 6- cloro-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxilato por metil 6-bromo-4-meto- xiquinolina-2-carboxilato. MS (ESI) m/z: 576,1 [M+H]'; *H RMN (400 MHz, Metanol-ds) 5 8,10 (d, J = 9,46 Hz, 1 H), 7,86-7,93 (m, 1 H), 7,72- 7,85 (m, 3 H), 7,71 (s, 1 H), 7,47-7,60 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 5,61-5,86 (m, 1 H), 4,31 (s, 3 H), 3,51-3,68 (m, 2 H), 3,21-3,31 (m, 2 H), 2,41 (s, 2 H), 2,23-2,36 (m, 1 H), 1,72-1,89 (m, 4 H), 1,11-1,22 (m, 4 H); EC5o de FXR = 62 nM. EXEMPLO 106 Ácido —6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-isopropoxiquinolina-2-carboxílico no FCO. (106)
[00355] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 104 com substituição de 2-(tri- fluorometil)benzaldeído por 2-(trifluorometóxi)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 620,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,65 (br d, JU = 9,63 Hz, 1H), 7,83 (brd, J =7,70 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,54-7,59 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 1,38, 7,70 Hz, 1 H), 7,42 (br d, J =7,15 Hz, 3 H), 5,87 (s, 1 H),
5,16-5,27 (m, 1 H), 3,53-3,66 (m, 2 H), 3,39 (td, JU = 3,78, 12,52 Hz, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,19 (brt, J = 4,95 Hz, 1 H), 1,79-1,93 (m, 4 H), 1,62 (d, J = 6,05 Hz, 6 H), 1,30 (dd, J = 2,34, 4,81 Hz, 2 H), 1,17 (dd, J = 2,61, 8,39 Hz, 2 H); EC5so de FXR = 21 nM. EXEMPLO 107 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-etoxiquinolina-2-carboxílico o H;C = Ne Cc ce X =x (107)
[00356] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 72 com substituição de 2-(triflu- orometil)benzaldeído por 3,5-dicloroisonicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 591,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,68 (br d, J = 9,46 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 7,79-7,87 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 2,42 Hz, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 4,59 (d, J = 7,04 Hz, 2 H), 3,57 (br s, 2 H), 3,35 (br s, 2H), 2,45 (s, 2 H), 2,14-2,27 (m, 1 H), 1,82 (br s, 4 H), 1,67 (t, JU =7,04 Hz, 3 H), 1,06-1,50 (m, 4 H); EC5so de FXR = 31 nM. EXEMPLO 108 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-metoxiquinolina-2-carboxílico MeO Cc [e À =N (108)
[00357] —O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 107 com substituição de metil 6- bromo-4-etoxiquinolina-2-carboxilato por metil 6-bromo-4-metoxiquinolina- 2-carboxilato. MS (ESI) m/z: 577,0 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, Metanol- da) 5 8,68 (s, 2 H), 8,11 (d, J = 9,46 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 2,53, 9,57 Hz, 1
H), 7,72 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 2,42 Hz, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 4,380 (s, 3 H), 3,57 (br s, 2 H), 3,22-3,32 (m, 2 H), 2,48 (s, 2 H), 2,13-2,36 (m, 1 H), 1,81 (brd, JU =4,18 Hz, 4 H), 1,17-1,34 (m, 4 H); EC5o de FXR = 32 nM; Camundongo in vivo (3 mg/kg, Q 6 H): Cip7a1 =-97%, Fgf15=+14x. EXEMPLO 109 Ácido 6-(2-(3-(3-cloropiridin-4-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-metoxiquinolina-2-carboxílico MeO
S QD
A =z (109)
[00358] O composto do título foi obtido como um isolado menor du- rante a preparação de Exemplo 108 por redução de um cloro durante a etapa de acoplamento Buchwald catalisada por Pd. MS (ESI) m/z: 543,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,65 (s, 2 H), 8,03 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,40 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 4,16 (s, 3H), 3,44-3,59 (m, 2 H), 3,12-3,37 (m, 2 H), 2,45 (s, 2 H), 1,82 (br d, J = 2,42 Hz, 7 H), 1,13-1,44 (m, 8 H), 0,91 (s, 3 H); EC5o de FXR = 140 nM. EXEMPLO 110 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-isopropoxiquinolina-2-carboxílico
PR
SS F (110)
[00359] —O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 104 com substituição de 2-(tri- fluorometil)benzaldeído por 2,6-dicloro-4-fluorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 622,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,96 (br d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 (br s, 2 H), 7,43-7,27 (m, 1 H), 7,24-7,16 (m, 2 H), 5,84 (s, 1
H), 5,02-4,88 (m, 1 H), 3,46 (br s, 3 H), 3,36-3,15 (m, 2 H), 2,40 (s, 2H), 2,21-2,12 (m, 1 H), 1,81 (br d, JU = 10,2 Hz, 4 H), 1,50 (br s, 6 H), 1,28 (br s, 2H), 1,14 (br d, J =7,4 Hz, 2 H); EC5o de FXR = 37 nM. EXEMPLO 111 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-isopropoxiquinolina-2-carboxílico "6 , n;e — S eo co Ê ( =y (111)
[00360] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 104 com substituição de 2-(tri- fluorometil)benzaldeído por 2,6-dicloro-4-fluorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 605,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 8,73 (s, 2 H), 8,18 (d, J = 9,63 Hz, 1 H), 7,98 (br d, J = 2,75 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,46 (d, J =2,75 Hz, 1 H), 5,87-6,03 (m, 1 H), 5,28-5,46 (m, 1 H), 3,56-3,78 (m, 2H), 3,40 (td, J = 4,47, 8,67 Hz, 2 H), 2,51 (s, 2 H), 2,25-2,36 (m, 1 H), 1,71-1,94 (m, 4 H), 1,61 (d, J = 6,05 Hz, 6 H), 1,03-1,34 (m, 4 H); EC5o de FXR = 47 nM. EXEMPLO 112 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-metoxiquinolina-2-carboxílico D MeO SS Rm a CS F (112)
[00361] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 108 com substituição de 3,5- dicloroisonicotinaldeído por 2,6-dicloro-4-fluorobenzaldeído. MS (ESI)
m/z: 594,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,96 (br d, JU = 9,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1 H), 7,54 (br d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,40 (br s, 1 H), 7,21 (br d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,85 (s, 1 H), 4,14 (s, 3 H), 3,74 (s, 1 H), 3,61-3,39 (m, 2 H), 3,39-3,19 (m, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 2,18 (br d, J = 4,6 Hz, 1 H), 1,83 (br d, J = 12,4 Hz, 4 H), 1,30 (br d, J = 3,7 Hz, 2H), 1,17 (brd, J = 7,0 Hz, 2H); EC5o de FXR = 54 nM. EXEMPLO 113 Ácido —6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-etoxiquinolina-2-carboxílico V ne — SS OS Que AO) (113)
[00362] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 72 com substituição de 2-(triflu- orometil)benzaldeído por 2-(trifluorometóxi)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 606,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,68 (br d, J = 9,35 Hz, 1 H), 7,72-8,01 (m, 2 H), 7,47-7,66 (m, 2 H), 7,35-7,44 (m, 3 H), 5,70-5,99 (m, 1 H), 4,60 (q, J = 6,97 Hz, 2 H), 3,53-3,77 (m, 3 H), 3,37-3,43 (m, 2H), 2,51 (s, 2H), 2,13-2,23 (m, 1 H), 1,78-1,88 (m, 4 H), 1,66-1,78 (m, 3 H), 1,25-1,35 (m, 2 H), 1,11-1,23 (m, 2 H); EC5o de FXR = 116 nM. EXEMPLO 114 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)benzo[d]oxazol-6-carboxílico Va 2040" º (O (114)
[00363] O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 2-clorobenzo[d] oxazol-6-carboxilato. MS (ESI) m/z: 536,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,78-7,92 (m, 2 H), 7,63-7,67 (m, 2 H), 7,53-7,63 (m, 1 H), 7,28 (d, J = 8,16 Hz, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 3,65-3,81 (m, 2 H), 3,46-3,57 (m, 2 H), 2,37 (s, 2 H), 2,23-2,36 (m, 1 H), 1,59-1,71 (m, 4 H), 1,11-1,29 (m, 4 H); EC5o de FXR = 127 nM. EXEMPLO 115 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-metilnicotínico V CH; º (OD (115)
[00364] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-fluoro-4-meti- Inicotinato. MS (ESI) m/z: 510,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 8,55 (s, 1 H), 7,63-7,70 (m, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 5,71-6,02 (m, 1 H), 3,81 (brd, J = 13,43 Hz, 2 H), 3,26-3,40 (m, 2 H), 243 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 1,52 (br s, 4 H), 1,08-1,34 (m, 4 H); EC5o de FXR = 132 nM. EXEMPLO 116 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)nicotínico V CF; º (OD (116)
[00365] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2-
bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-cloro-4-(trifluoro- metil)nicotinato. MS (ESI) m/z: 564,2 [M+H]*; 'H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,63 (s, 1 H), 7,64-7,68 (m, 2 H), 7,60 (dd, J = 7,02, 8,85 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 5,77-6,14 (m, 1 H), 3,88 (br d, J = 13,43 Hz, 2H), 2,55 (s, 3 H), 2,35 (s, 2H), 1,56 (br s, 4 H), 1,21 (brd, J = 8,24 Hz, 2H), 1,11-1,17 (m, 2 H); EC5o de FXR = 135 nM.
EXEMPLO 117 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-3-carboxílico P ne to <Óeou º (O (117)
[00366] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por metil 6-cloro-1- metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-3-carboxilato. MS (ESI) m/z: 549,1 [M+H]*; 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,64 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,64-7,70 (m, 2 H), 7,60 (br d, J =7,02 Hz, 1 H), 7,14-7,34 (m, 1 H), 6,97-7,09 (m, 1 H), 5,74-5,99 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,67 (br s, 1 H), 3,29 (br s, 1 H), 2,89 (s, 1 H), 2,73 (s, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,64 (brd, J = 16,48 Hz, 4 H), 1,05-1,36 (m, 4 H); EC5so de FXR = 139 nM. EXEMPLO 118 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)pirimidina-S-carboxílico
V º (OD (118)
[00367] O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 2-cloropirimidina-5- carboxilato. MS (ESI) m/z: 497,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8,73 (s, 2 H), 7,64-7,71 (m, 2 H), 7,62 (s, 1 H), 5,80-5,92 (m, 1 H), 3,94-4,27 (m, 2 H), 2,35 (m, 3 H), 1,54 (br s, 4 H), 1,08-1,30 (m, 4 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5so de FXR = 171 nM. EXEMPLO 119 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)pirimidina-S-carboxílico V CF; TD nO -com º (OD (119)
[00368] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por etil 2-cloro-4-(trifluoro- metil)pirimidina-5-carboxilato. MS (ESI) m/z: 565,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,80 (s, 1 H), 7,64 (s, 2 H), 7,60 (br d, J =7,02 Hz, 1 H), 5,79-5,92 (m, 1 H), 4,01 (br s, 2 H), 2,34 (m, 3 H), 1,55 (m, 4 H), 1,09-1,30 (m, 4 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; ECso de FXR = 316 nM. EXEMPLO 120 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-6-metilpirimidina-4-carboxílico V x CH;
RO s Cco,H Cc (CD e
[00369] — O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 2-cloro-6-metilpiri- midina-4-carboxilato. MS (ESI) m/z: 511,4 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,63-7,71 (m, 2 H), 7,60 (br d, J =7,32 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 5,84-5,90 (m, 1 H), 3,99 (br d, Jy = 12,82 Hz, 2 H), 2,32 (m, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 1,50 (br s, 4 H), 1,07-1,26 (m, 4 H), ausência de sinais adicio- nais devido à supressão de sinal de água; EC5so de FXR = 1390 nM. EXEMPLO 121 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-S-metilnicotínico V H;C Cc º (OD (121)
[00370] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-fluoro-5-metilni- cotinato. MS (ESI) m/z: 510,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,55 (br s, 1 H), 7,87 (br s, 1 H), 7,52-7,76 (m, 3 H), 5,74-5,94 (m, 1 H), 3,08-3,45 (m, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 2,32 (m, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 1,52-1,85 (m, 4 H), 1,18-1,35 (m, 4 H); EC5o de FXR = 2590 nM. EXEMPLO 122 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)quinolina-6-carboxílico
V o = º (O (122)
[00371] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6-
cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por metil 2-cloroqui- nolina-6-carboxilato. MS (ESI) m/z: 546,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 8,52-8,61 (m, 1 H), 8,45 (d, J = 9,63 Hz, 1 H), 8,38 (dd, J = 1,51, 8,67 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 7,55-7,62 (m, 3 H), 7,50-7,55 (m, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 4,11 (br d, J = 14,03 Hz, 2 H), 3,65- 3,90 (m, 2 H), 2,56 (s, 2 H), 2,34 (s, 1 H), 2,06 (s, 1 H), 1,90 (br t, J = 4,26 Hz, 4 H), 1,14-1,33 (m, 4 H); EC5so de FXR = 40 nM.
EXEMPLO 123 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)pirrolo[2,1-f1[1,2 4]triazina-S-carboxílico
V o N=— º (O (123) Etapa 1. Etil 2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carboxilato COJEt NÓ =
[00372] Uma mistura de etil 2,4-dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5- carboxilato (1,3 g, 3,4 mmol), e acetato de sódio (3,8 g, 45,9 mmol) em uma mistura de EtOAc (80 mL) e 2-propanol (16 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão). Após 2,5 horas, a mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celita, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 100% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 80 g) para fornecer etil 2-cloropir- rolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carboxilato (470 mg, 2,1 mmol, 61% de pro- dução) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 226,1 [M+H]"; *H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 9,46 (s, 1 H), 7,77 (d, J= 2,6 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 4,43 (d, J =7,2 Hz, 2H), 1,44 (tl J =7,1 Hz, 3H).
[00373] Exemplo 123. Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)
isoxazol-4-il)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazina- 5-carboxílico
[00374] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por etil 2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazina-5-carboxilato. MS (ESI) m/z: 535,9 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,19 (br s, 1 H), 7,57-7,69 (m, 4 H), 7,04 (br s, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 3,75-3,96 (m, 2 H), 2,34 (m, 3 H), 1,56 (br s, 4 H), 1,17- 1,27 (m, 2 H), 1,09-1,17 (m, 2 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5so de FXR = 40 nM.
EXEMPLO 124 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-2-metilnicotínico
V H; º (O (124)
[00375] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-cloro-2-metilnico- tinato. MS (ESI) m/z: 510,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 7,90 (br d, J = 9,00 Hz, 1 H), 7,64-7,72 (m, 2 H), 7,54-7,63 (m, 1 H), 6,65 (br d, Jy = 8,92 Hz, 1 H), 5,76-5,97 (m, 1 H), 3,78-3,96 (m, 2 H), 3,34 (br s, 1 H), 2,55 (m, 3 H), 2,33 (br s, 3 H), 1,52 (br s, 4 H), 1,10-1,25 (m, 4 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5so de FXR = 78 nM.
EXEMPLO 125 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
V o COH
OQ º (O e (125)
[00376] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por metil 6-bromo-1- metil-3a,7a-di-hidro-1H-indazol-3-carboxilato. MS (ESI) m/z: 549,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-das) 5 8,19-8,31 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 1,38 Hz, 1 H), 7,53-7,70 (m, 3 H), 7,49 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 4,53 (s, 3 H), 3,52-3,85 (m, 5 H), 2,61 (s, 2 H), 2,36 (s, 1 H), 1,97- 2,22 (m, 5 H), 1,09-1,51 (m, 5 H); EC5o de FXR = 96 nM. EXEMPLO 126 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxílico
V fell NAS º (O " (126) Etapa 1. Etil 2-(5-bromopiridin-2-il)-2-(hidróxi-imino)acetato nO.
SÁ Ç gy Oo
[00377] Nitrito de sódio (28,3 mg, 0,41 mmol) em água (0,5 mL) foi adicionado a uma mistura de etil 2-(5-bromopiridin-2-il) acetato (100 mg, 0,41 mmol) em ACOH (0,5 mL) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e água (0,5 mL) foi adicionada.
A agitação foi mantida durante 1 hora e a mistura de reação foi basifi- cada com K2HPO, aquoso a 1 M para pH 8-9. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi secada sobre MgSO:,, fil- trada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 2. Etil 6-bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxi- lato CO Et FF = CF;
[00378] Etil 2-(5-bromopiridin-2-il)-2-(hidróxi-imino)acetato (4,5 9, 16,5 mmol) foi suspenso em THF (50 mL). TFA (6,2 mL) foi adicionado seguido por adição porção a porção de pó de zinco (2,2 g, 33,0 mmol). Anidrido trifluoroacético (4,7 mL, 33,0 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de celita e concentrada sob vácuo. Piridina (25 mL) foi adicionada ao resí- duo seguida por lenta adição de anidrido trifluoroacético (4,7 mL, 33,0 mmol). Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia rápida sobre SiO2 (O a 100% de EtOAc/he- xanos, coluna Isco de 80 g) para fornecer etil 6-bromo-3-(trifluorome- til)imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxilato (5 g, 14,8 mmol, 90% de produ- ção) como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,38 (s, 1 H), 8,24 (dd, J = 9,7, 0,9 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 9,6, 1,4 Hz, 1 H), 4,50 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,46 (t, J=7,2Hz, 3 H).
[00379] Exemplo 126. Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)-7-azaespiro — [3,5]non-1-en-7-il)-3-(trifluorometil)|Inidazo [1,5-a]piridina-1-carboxílico
[00380] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por etil 6-bromo-3-
(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxilato. MS (ESI) m/z: 603,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 8,11-8,18 (m, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,50-7,59 (m, 3 H), 7,46 (dd, J = 1,79, 10,04 Hz, 1 H), 5,85 (s, 1 H), 3,06 (ddd, J = 3,30, 8,60, 12,04 Hz, 2 H), 2,43 (s, 2 H), 2,33 (s, 1 H), 2,06 (s, 1 H), 1,59-1,91 (m, 4 H), 1,05-1,37 (m, 5 H); EC5o de FXR = 102 nM.
EXEMPLO 127 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridina-1-carboxílico
V cl NA º (OD Ee (127) Etapa 1. Metil 6-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]piridina-1-carboxilato CO, Me
FE CH;
[00381] Carbonato de potássio (0,14 g, 0,98 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 6-bromo-3-metilimidazo[1,5-a]piridina-1-carboxi- lico (0,1 g, 0,39 mmol) em DMF (0,78 mL). Após 5 minutos, iodometano (0,04 mL, 0,59 mmol) foi adicionado à suspensão espessa e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mis- tura de reação foi diluída com Et2O e água. A camada orgânica foi la- vada com salmoura e as camadas aquosas combinadas foram nova- mente extraídas com Et2O. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob vácuo para forne- cer cristais brancos de uma pureza adequada para levar para a etapa seguinte. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,08 (dd, J = 9,6, 1,0 Hz, 1 H), 8,00-7,97 (m, 1 H), 7,14 (dd, J = 9,7, 1,5 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 2,70 (s, 3H).
[00382] Exemplo 127. Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridi- na-1-carboxílico
[00383] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 126 com substituição de etil 6- bromo-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxilato por metil 6- bromo-3-metilimidazo[1,5-a] piridina-1-carboxilato. MS (ESI) m/z: 549,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 7,96-8,14 (m, 1 H), 7,41-7,70 (m, 5 H), 5,86 (s, 1 H), 3,35-3,49 (m, 2 H), 3,13 (ddd, J = 3,58, 8,73, 12,17 Hz, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,44 (s, 2 H), 2,25-2,37 (m, 1 H), 2,06 (s, 2 H), 1,66-1,90 (m, 4 H); EC5o de FXR = 267 nM. EXEMPLO 128 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxílico
V
OQ ' NO “CO º (O e (128)
[00384] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por metil 6-bromo-1- metil-1H-indol-2-carboxilato. MS (ESI) m/z: 548,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 8,10-8,23 (m, 1 H), 8,04 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 7,44-7,67 (m, 3 H), 7,18 (d, Jy = 2,20 Hz, 1 H), 5,85 (s, 1 H), 4,87 (s, 3 H), 3,48 (br dd, J = 5,09, 11,97 Hz, 2 H), 3,33 (br s, 2 H), 3,04-3,25 (m, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 2,18-2,35 (m, 1 H), 1,61-1,97 (m, 4 H), 1,04-1,36 (m, 4 H); EC5o de FXR = 287 nM.
EXEMPLO 129 Ácido — 7-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)isoquinolina-3-carboxílico
V
OQ º (O (129)
[00385] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por metil 7-cloroiso- quinolina-3-carboxilato. MS (ESI) m/z: 546,3 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,19-8,84 (m, 1 H), 8,66-8,34 (m, 1 H), 8,05-7,69 (m, 1 H), 7,66- 7,50 (m, 1 H), 7,49-7,29 (m, 3 H), 5,78 (s, 1 H), 3,52 (br d, J = 2,6 Hz, 3 H), 3,39-3,21 (m, 2 H), 2,99 (s, 1 H), 2,47-2,32 (m, 2 H), 2,26-2,10 (m, 1 H), 1,78 (br s, 4 H), 1,38-1,23 (m, 2 H), 1,22-1,09 (m, 2 H); EC5o de FXR = 341 nM. EXEMPLO 130 Ácido 2-((7-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)quinoxalin-2-il)óxi)acético Va 0 Cc N= 9 (OD “Xxo(130) Etapa 1. terc-Butil 2-((7-bromoquinoxalin-2-il)óxi)acetato Br N “X XX
[00386] Carbonato de potássio (0,10 g, 0,75 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de 7-bromoquinoxalin-2-ol (11 9, 0,5 mmol) em acetona (5 mL). Após 5 minutos, terc-butil 2-bromoa- cetato (0,15 g, 0,75 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante a noite. NH.CI aquoso saturado (20 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi extraída com Et2O (3 x 10 mL). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secadas sobre MgSO:,, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 100% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 40 g) para produzir terc- butil 2-((7-bromoquinoxalin-2-il)óxi)acetato (26 mg, 0,07 mmol, 15% de produção). MS (ESI) m/z: 340,9 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) à 8,48-8,67 (m, 1 H), 7,98 (d, J = 1,98 Hz, 1 H), 7,91 (d, J =8,80 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 2,20, 8,80 Hz, 1 H), 4,94 (s, 2H), 1,51 (s, 9 H).
[00387] “Exemplo 130. Ácido 2-((7-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)quinoxalin-2-il)óxi)acético
[00388] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por terc-butil 2-((7- bromoquinoxalin-2-il)óxi)acetato e hidrólise do ferc-butil éster com TFA em vez de LioH. MS (ESI) m/z: 577,0 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Me- tanol-da) 5 8,37 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 9,02 Hz, 1 H), 7,48-7,61 (m, 4 H), 7,37 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 3,50-3,65 (m, 2 H), 3,39 (dt, J = 4,29, 8,53 Hz, 2 H), 2,48 (s, 2 H), 2,34 (s, 1 H), 1,76- 1,96 (m, 4 H), 1,16-1,30 (m, 4 H); EC5o de FXR = 373 nM. EXEMPLO 131 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-1-((2-(trimetilsili)etóxi)Metil)-1 H-indol-3-carboxílico
V OQ"
CI N o (D Sos (131) Etapa 1. Metil 6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1H-indol-3-carboxi- lato
CO,Me
O Br NS
[00389] Hidreto de sódio (48,0 mg, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de metil 6-bromo-1H-indol-3-carboxi- lato (0,25 g, 1,0 mmol) em THF (50 mL). Após agitar durante 15 minutos, SEM-CI (0,21 mL, 1,2 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada a 25 ºC durante a noite. Água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação fornecendo um precipitado pegajoso. O solvente foi decan- tado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 30% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 24 g) para produzir metil 6- bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Mmetil)-1 H-indol-3-carboxilato (0,36 g, 0,83 mmol) como uma goma. MS (ESI) m/z: 384,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,06 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 1,65 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 1,65, 8,53 Hz, 1 H), 5,48 (s, 2 H), 4,80 (s, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 1,29 (br t, J =7,15 Hz, 3 H), -0,23-0,22 (m, 11 H).
[00390] Exemplo 131. Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)-7-azaespiro [3,5]non-1-en-7-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Mme- til)-1 H-indol-3-carboxílico
[00391] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por metil 6-bromo-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H-indol-3-carboxilato. MS (ESI) m/z: 664,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-das) 5 8,10-8,23 (m, 1 H), 8,04 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 7,44-7,67 (m, 3 H), 7,18 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 5,85 (s, 1 H), 4,87 (s, 3 H), 3,48 (br dd, J = 5,09, 11,97 Hz, 2 H), 3,33 (br s, 2 H), 3,04-3,25 (m, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 2,18-2,35 (m, 1 H), 1,61-1,97 (m, 4 H), 1,04-1,36 (m, 4 H); EC5so de FXR = 445 nM.
EXEMPLO 132 Ácido — 7-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro [3,5]non-1-en-7-il)-8-metilquinolina-3-carboxílico
V o a O H;C N> (132)
[00392] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por metil 7-bromo-8- metilquinolina-3-carboxilato. MS (ESI) m/z: 560,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 9,11-9,45 (m, 2 H), 8,14 (d, J = 9,08 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 9,08 Hz, 1 H), 7,42-7,65 (m, 3 H), 5,83-6,00 (m, 1 H), 3,35-3,45 (m, 2 H), 3,10-3,30 (m, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,48 (s, 2 H), 2,34 (s, 1 H), 1,66-1,94 (m, 4 H), 1,18-1,43 (m, 4 H); EC5o de FXR = 958 nM. EXEMPLO 133 Ácido — 3-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-indazol-6-carboxílico
V o No
O º (O SOM 133)
[00393] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 7 com substituição de metil 6- cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxilato por metil 3-bromo-1- metil-1H-indazol-6-carboxilato. MS (ESI) m/z: 549,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-das) 5 8,19-8,31 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 1,38 Hz, 1 H), 7,53-7,70 (m, 3 H), 7,49 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 4,53 (s, 3 H), 3,52-3,85 (m, 5 H), 2,61 (s, 2 H), 2,36 (s, 1 H), 1,97-2,22 (m, 5H), 1,09-1,51 (m, 5 H); EC5o de FXR = 1175 nM.
EXEMPLO 134 Ácido 3-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaes- bpiro[3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-indazol-6-carboxílico
V nº CH o " (OD SOM 134)
[00394] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 133 com substituição de 2,6- diclorobenzaldeído por 2-(trifluorometil)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 549,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 8,07-8,17 (m, 1 H), 7,86- 7,96 (m, 1 H), 7,72-7,85 (m, 3 H), 7,69 (br d, J = 8,80 Hz, 1 H), 7,52 (d, J =6,88 Hz, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,43-3,71 (m, 4 H), 3,12- 3,28 (m, 2 H), 2,41 (s, 2 H), 2,31 (s, 1 H), 1,58-1,97 (m, 5 H), 1,06-1,33 (m, 5 H); EC5o de FXR = 3314 nM. EXEMPLO 135 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)pirrolo[2,1-fI[1,2 A]triazina-S-carboxílico
V N= (O (135)
[00395] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 123 com substituição de 2,6- diclorobenzaldeído por 2-(trifluorometil)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 536,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 9,00-9,33 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 9,46 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,67-7,83 (m, 3 H), 7,51 (dd, J = 1,65, 7,15 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 3,76-4,07 (m, 2 H), 3,58 (br dd, J = 6,05, 13,75 Hz, 2 H), 2,46 (s, 2H), 2,31 (s, 1 H), 2,05 (s, 1 H), 1,76 (t, J = 5,61 Hz, 4 H), 1,10-1,38 (m, 5H);
EC5o de FXR = 87 nM. EXEMPLO 136 Ácido 2-(2-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[dltiazol-6-carboxílico
V Ot Ns F N Fr º (O (136)
[00396] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de 2,6-diclo- robenzaldeído por 2-cloro-6-fluorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 554,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,18 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,68- 7,61 (m, 1 H), 7,58 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 3,54-3,45 (m, 2 H), 2,40 (s, 2 H), 2,33 (dt, J = 3,4, 8,3 Hz, 1 H), 1,65 (q, J = 4,8, 5,3 Hz, 4 H), 1,25-1,08 (m, 4 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5o de FXR = 37 nM. EXEMPLO 137 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico SessAITA
F F o: F YZ (137)
[00397] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de 2,6-diclo- robenzaldeído por 2,6-difluorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 538,1 [M+H]*; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,20 (br s, 1 H), 7,75-7,50 (m, 2 H), 7,33 (t, J= 8,1 Hz, 2 H), 6,02 (s, 1 H), 3,79-3,67 (m, 2 H), 2,47 (s, 2 H), 2,38- 2,27 (m, 1 H), 1,71-1,65 (m, 1 H), 1,18 (dtd, J = 3,6, 6,5, 29,1 Hz, 4 H),
ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5so de FXR = 155 nM. EXEMPLO 138 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol|-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico DOS"
FCT F nZ (138)
[00398] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de 2,6-diclo- robenzaldeído por 2-(trifluorometil)nicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 571,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,92 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,17 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 4,8, 7,9 Hz, 1H), 7,57 (dd, J= 1,5, 11,4 Hz, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 3,69 (br s, 2 H), 3,54- 3,40 (m, 2 H), 2,38-2,26 (m, 3 H), 1,64-1,57 (m, 4 H), 1,28-1,06 (m, 4 H); EC5o de FXR = 319 nM. EXEMPLO 139 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol|-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico 04" FC = F VA (139)
[00399] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 1 com substituição de 2,6-diclo- robenzaldeído por 4-(trifluorometil)nicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 571,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 9,01 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,61-7,51 (m, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 3,76-3,65 (m, 2 H), 2,33 (s, 2 H), 2,32-2,26 (m, 1 H),
1,63 (br s, 4 H), 1,25-1,08 (m, 4 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5o de FXR = 482 nM. EXEMPLO 140 Ácido —2-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)quinolina-6-carboxílico
V F;CO- () (140)
[00400] —O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 122 com substituição de 2,6- diclorobenzaldeído por 2-(trifluorometóxi)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 562,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,30 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 9,34 Hz, 1 H), 7,88-8,05 (m, 1 H), 7,68 (br t, J =7,70 Hz, 1 H), 7,49-7,57 (m, 4 H), 7,25 (br d, J = 9,34 Hz, 1 H), 5,79-6,01 (m, 1 H), 3,95 (brd, J = 12,79 Hz, 2 H), 3,75 (br s, 2 H), 3,43-3,64 (m, 1 H), 2,40 (s, 2 H), 2,21-2,37 (m, 1 H), 1,57 (br s, 4 H), 1,12-1,27 (m, 4 H); EC5so de FXR = 133 nM. EXEMPLO 141 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
V
N "O a)
[00401] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 8 com substituição de 2,6-diclo- robenzaldeído por 2-(trifluorometil)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 548,1 [M+H]*; H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 8,27 (d, J = 8,58 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,89-7,96 (m, 1 H), 7,87 (d, J = 1,98 Hz, 1 H), 7,75-7,82 (m, 2 H), 7,51-7,58 (m, 1 H), 7,46 (dd, J = 2,20, 8,80 Hz, 1 H), 5,55-6,26 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,59-3,82 (m, 4 H), 2,59 (s, 2 H), 2,34 (s, 1 H), 2,01-
2,21 (m, 5 H), 1,01-1,45 (m, 4 H); EC5o de FXR = 142 nM. EXEMPLO 142 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(2-hidroxietóxi)quinolina-2-carboxílico no = — Cc ms (142) Etapa 1. Metil 6-bromo-4-(2-hidroxietóxi)quinolina-2-carboxilato
HO Br *
[00402] —Metil 6-bromo-4-hidroxiquinolina-2-carboxilato (0,25 g, 0,87 mmol), 2-bromoetan-1-01l (0,19 mL, 2,7 mmol) e carbonato de potássio (0,37 g, 2,7 mmol) em acetonitrila (15 mL) foram aquecidos para 80 ºC. Após 16 horas, mais 2-bromoetan-1-ol (0,19 mL, 2,7 mmol) foi adicio- nado. Após 16 horas, a mistura de reação foi diluída com água (25 mL), extraída com acetato de etila (2 x 25 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel para isolar metil 6-bromo-4-(2-hidro- xietóxi)quinolina-2-carboxilato (0,25 g, 0,78 mmol, 88% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,51 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,06-8,01 (m, 1 H), 8,00-7,93 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,35 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 3 H), 3,91-3,84 (m, 2H).
[00403] “Exemplo 142. Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin- 4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(2-hidroxietóxi)quino- lina-2-carboxílico
[00404] O composto do título foi preparado como descrito para a pre- paração de Exemplo 85 com substituição de etil 6-cloro-4-(trifluorome- til)quinolina-2-carboxilato por metil 6-bromo-4-(2-hidroxietóxi)quinolina-
2-carboxilato. MS (ESI) m/z: 606,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol- da) 5 8,74 (s, 2 H), 8,13 (d, J = 9,63 Hz, 1 H), 7,83-7,93 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,56-7,65 (m, 1 H), 5,89-5,97 (m, 1 H), 4,52-4,66 (m, 2 H), 4,11 (br d, J = 3,85 Hz, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 3,41 (s, 2 H), 2,50 (s, 2 H), 2,30- 2,38 (m, 1 H), 1,73-1,91 (m, 4 H), 1,28-1,55 (m, 4 H); ECso de FXR = 147 NM. EXEMPLO 143 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(2-hidroxietóxi)quinolina-2-carboxílico É mo - COo,H SSO0T* "O (143)
[00405] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 142 com substituição de 3,5- dicloroisonicotinaldeído por 2-(trifluorometil)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 606,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 7,84-7,99 (m, 2 H), 7,76 (t, J = 8,12 Hz, 2 H), 7,48-7,58 (m, 4 H), 5,65-5,90 (m, 1 H), 4,36 (tl, J = 4,54 Hz, 2 H), 3,97-4,14 (m, 2 H), 3,42-3,48 (m, 2 H), 3,12-3,19 (m, 2 H), 2,39 (s, 2 H), 2,24-2,36 (m, 1 H), 1,63-1,89 (m, 4 H), 1,00-1,33 (m, 4 H); EC5o de FXR = 159 nM. EXEMPLO 144 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazo|-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-metoxiquinolina-2-carboxílico o N N Nx Qcon o Hn;co
[00406] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 108 com substituição de 3,5-
dicloroisonicotinaldeído por 2-(trifluorometil)nicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 577,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,88 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,13-7,96 (m, 2 H), 7,85 (dd, J = 4,7, 7,9 Hz, 1 H), 7,67 (brs, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,22 (br s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 3,42 (br s, 2 H), 3,13 (br s, 2 H), 2,29 (br s, 3 H), 1,59 (br s, 4 H), 1,23-1,05 (m, 4 H); EC5o de FXR = 156 nM. EXEMPLO 145 Ácido 6-(2-(3-(3-cloropiridin-2-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-metoxiquinolina-2-carboxílico NS —XY-com O no (145)
[00407] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 108 com substituição de 3,5- dicloroisonicotinaldeído por 3-cloropicolinaldeído. MS (ESI) m/z: 543,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,69 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 2,8, 9,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 4,7, 8,3 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,26 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 4,09 (s, 3 H), 3,18 (br t, J = 9,4 Hz, 2 H), 2,34 (br s, 3 H), 1,74-1,59 (m, 4 H), 1,24-1,09 (m, 4 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5so de FXR = 160 nM. EXEMPLO 146 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol|-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-metoxiquinolina-2-carboxílico F;C (x H;CO (146)
[00408] O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral B para a preparação de Exemplo 108 com substituição de 3,5- dicloroisonicotinaldeído por 4-(trifluorometil)nicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 577,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,82 (s, 1 H), 8,02-7,87 (m, 2 H), 7,63 (dd, J = 2,8, 9,4 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 2,32 (br s, 3 H), 1,71-1,59 (m, 4 H), 5 1,25-1,08 (m, 4 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5o de FXR = 185 nM. EXEMPLO 147 Ácido 6-(2-(3-ciclo-hexil-5-ciclopropilisoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non- 1-en-7-il)-4-metoxiquinolina-2-carboxílico H;CO (147)
[00409] —O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 108 com substituição de 3,5- dicloroisonicotinaldeído por ciclo-hexanocarbaldeído. MS (ESI) m/z: 514,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,78-7,68 (m, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,33 (d, J= 2,8 Hz, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 4,12 (s, 3 H), 3,58-3,66 (m, 2 H), 3,34-3,26 (m, 2 H), 2,73 (br s, 3 H), 2,24-2,17 (m, 1 H), 2,00-1,62 (m, 8 H), 1,48-1,18 (m, 6 H), 1,11-0,95 (m, 4 H); EC5so de FXR = 1063 nM. EXEMPLO 148 Ácido 7-(2-(3-(2,6-diclorofenil)-5-isopropilisoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5 non-1-en-7-il)cinolina-3-carboxílico 46 em, NEN o CG /) co
O º * (148)
[00410] O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral B para a preparação de Exemplo 53 com substituição de ciclopro- pilacetileno por isopropilacetileno. MS (ESI) m/z: 549,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,52 (br dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,85-7,74 (m, 1 H), 7,72-7,62 (m, 1 H), 7,62-7,52 (m, 1 H), 7,49-7,37 (m, 2 H), 7,37-7,28 (m, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 3,69-3,58 (m, 1 H), 3,46-3,37 (m, 1 H), 3,37-3,25 (m, 2 H), 2,59 (s, 2 H), 2,35 (s, 1 H), 1,78 (br s, 4 H), 1,43 (br d, J = 6,9 Hz, 6 H); EC5so de FXR = 548 nM. EXEMPLO 149 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)quinolina-2-carboxílico N (149)
[00411] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 20 com substituição de 2,6-di- clorobenzaldeído por 3,5-dicloroisonicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 547,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,86 (s, 2 H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 12,7, 9,0 Hz, 2 H), 7,75-7,57 (m, 1 H), 7,21 (brd, J=1,5 Hz, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 3,63-3,46 (m, 2 H), 3,00 (s, 1 H), 240 (s, 2H), 2,39-2,31 (m, 1 H), 1,79-1,61 (m, 4 H), 1,31-1,21 (m, 4 H), 1,17 (br d, J = 2,6 Hz, 2 H); EC5so de FXR = 205 nM. EXEMPLO 150 Ácido 6-(2-(3-(3-cloropiridin-4-il)-S-ciclopropilisoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)quinolina-2-carboxílico N (150)
[00412] O composto do título foi obtido como um isolado menor du- rante a preparação de Exemplo 149 de redução de um cloro durante a etapa de acoplamento Buchwald catalisada por Pd. MS (ESI) m/z: 513,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d65) 5 8,84 (s, 1 H), 8,69 (br d, J=4,9 Hz, 1 H), 8,20 (br d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,94 (br dd, JU = 12,1, 9,0 Hz, 2H), 7,68 (br d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,22 (br s, 1 H), 7,14 (br s, 2 H), 6,01 (s, 1 H), 3,65-3,44 (m, 3 H), 2,46-2,39 (m, 2 H), 2,39-2,27 (m, 2 H), 1,80-1,61 (m, 3 H), 1,28-1,17 (m, 2 H), 1,19-1,09 (m, 2H); EC5o de FXR = 4345 nM. EXEMPLO 151 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)quinolina-2-carboxílico V =
F ' (O (151)
[00413] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 20 com substituição de 2,6-di- clorobenzaldeído por 2,6-difluorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 514,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,22 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 9,0, 13,8 Hz, 2 H), 7,74-7,63 (m, 2 H), 7,33 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 3,59-3,51 (m, 2 H), 3,22 (dd, J= 12,1, 22,7 Hz, 2 H), 2,46 (s, 2 H), 2,35 (ddd, J = 5,2, 8,5, 13,2 Hz, 1 H), 1,80-1,60 (m, 4 H), 1,28-1,09 (m, 4 H); EC5so de FXR = 1991 nM. EXEMPLO 152 Ácido 6-(2-(3-(3-cloropiridin-2-il)-S-ciclopropilisoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)quinolina-2-carboxílico Cc =N Z (152)
[00414] O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral B para a preparação de Exemplo 20 com substituição de 2,6-di- clorobenzaldeído por 3-cloropicolinaldeído. MS (ESI) m/z: 513,2 [M+H]*; 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,68 (br d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,21 (br s, 1H), 8,13 (brd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,95 (br s, 1 H), 7,68 (brd, J =5,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1 H), 7,22 (br s, 1 H), 5,91 (br s, 1 H), 3,51 (br s, 1 H), 3,26 (br d, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,41-2,25 (m, 3 H), 1,69 (br s, 4 H), 1,20 (br d, J =7,7 Hz, 2 H), 1,14 (br d, Jy = 2,0 Hz, 2 H); Picos adicionais perdidos sob sinal de DMSO; EC5o de FXR = 1633 nM. EXEMPLO 153 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazo|-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)quinolina-2-carboxílico Co,H FC a nZ (153)
[00415] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 20 com substituição de 2,6-di- clorobenzaldeído por 2-(trifluorometil)nicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 547,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,89 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,19 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,85 (dd, J = 4,8, 7,9 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 3,52-3,42 (m, 2 H), 3,20-3,12 (m, 2 H), 2,29 (br s, 3 H), 1,67-1,53 (m, 4 H), 1,26-1,06 (m, 4 H); EC5so de FXR = 1282 nM. EXEMPLO 154 Ácido — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol|-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)quinolina-2-carboxílico Co,H "AS (154)
[00416] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 20 com substituição de 2,6-di- clorobenzaldeído por 4-(trifluorometil)nicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 547,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,03 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,99-7,88 (m, 3 H), 7,66 (dd, J = 2,5, 9,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J= 2,7 Hz, 1 H), 5,82 (s, 1 H), 3,22-3,16 (m, 2 H), 2,36-2,19 (m, 3 H), 1,70-1,58 (m, 4 H), 1,24-1,11 (m, 4 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5o de FXR = 554 NM. EXEMPLO 155 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)quinolina-2-carboxílico V == a OS F (155)
[00417] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 20 com substituição de 2,6-di- clorobenzaldeído por 2,6-dicloro-4-fluorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 564,1 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,20 (br d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,96 (br t, J = 9,6 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,69 (brd, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,22 (br s, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 3,91 (s, 1 H), 3,54 (brd, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,35-3,07 (m, 2 H), 2,42-2,28 (m, 3 H), 1,81-1,61 (m, 4 H), 1,22 (br d, J =7,9 Hz, 2H), 1,15 (brd, J = 2,7 Hz, 2 H); sinais adicionais perdidos devido à supressão de água em experimento de *H RMN; EC5o de FXR = 523 nM.
EXEMPLO 156 Ácido —6-(2-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)quinolina-2-carboxílico V = coH º (OD (156)
[00418] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 20 com substituição de 2,6-di- clorobenzaldeído por 2-cloro-6-fluorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 530,4 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,20 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 9,0, 15,1 Hz, 2 H), 7,66 (q, J = 7,4, 10,2 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 3,57- 3,48 (m, 2 H), 3,21 (br s, 2 H), 2,40 (s, 2 H), 2,39-2,28 (m, 1 H), 1,76- 1,60 (m, 4 H), 1,26-1,08 (m, 4 H); EC5o de FXR = 326 nM. EXEMPLO 157 Ácido — 6-(2-(3-(2-cloro-6-metilfenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)quinolina-2-carboxílico V = foi ” (OD (157)
[00419] —O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 20 com substituição de 2,6-di- clorobenzaldeído por 2-cloro-6-metilbenzaldeído. MS (ESI) m/z: 526,4 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,01- 7,88 (m, 2 H), 7,68 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,47-7,41 (m, 2 H), 7,35 (t, J= 4,5 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 3,24-3,14(m, 2 H), 2,35 (q, J = 12,5 Hz, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 1,72-1,58 (m, 4 H), 1,25-1,08 (m, 4 H), au- sência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5o de FXR = 223 nM. EXEMPLO 158 Ácido 7-(2-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-ciclopropilisoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)isoquinolina-3-carboxílico V ”» CO,H SO AL ? º (OD (158)
[00420] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 129 com substituição de 2,6- diclorobenzaldeído por 2-cloro-6-fluorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 530,2 [M+H]*; *'H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,09 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,73-7,59 (m, 2 H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,50-7,36 (m, 2 H), 5,91 (s, 1 H), 3,28-3,20 (m, 2 H), 2,40 (s, 2H), 2,34 (tt, J = 5,0, 8,2 Hz, 1 H), 1,73-1,59 (m, 4 H), 1,27-1,09 (m, 4 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5o de FXR = 459 nM. EXEMPLO 159 Ácido 7-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)isoquinolina-3-carboxílico V =N Co,H 00 | = (O (159)
[00421] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 129 com substituição de 2,6- diclorobenzaldeído por 2-(trifluorometil)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 546,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,09 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,93 (dd, J = 13,4, 8,4 Hz, 2 H), 7,85-7,73 (m, 2 H), 7,66 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,56 (d, J =7,3 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 5,78 (s,
1 H), 3,52 (br dd, J = 12,6, 5,2 Hz, 2 H), 2,36-2,20 (m, 3 H), 1,75-1,56 (m, 4 H), 1,26-1,17 (m, 2 H), 1,16-1,08 (m, 2 H), 1,02 (d, J = 6,2 Hz, 1 H); sinais de próton adicionais foram perdidos devido à supressão de água; ECs5o de FXR = 254 nM. EXEMPLO 160 Ácido — 7-(2-(5-ciclopropil-3-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol|-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)isoquinolina-3-carboxílico =N "PAS (160)
[00422] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 129 com substituição de 2,6- diclorobenzaldeído por 4-(trifluorometil)nicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 547,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 9,08 (s, 1 H), 9,03 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,97 (d, J= 5,2 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,70-7,64 (m, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 5,82 (s, 1 H), 3,26- 3,18 (m, 2 H), 2,37-2,29 (m, 3 H), 1,72-1,57 (m, 4 H), 1,25-1,10 (m, 4 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5o de FXR = 1608 nM. EXEMPLO 161 Ácido 7-(2-(3-(3-cloropiridin-2-il)-S-ciclopropilisoxazol|-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)isoquinolina-3-carboxílico =N
SS QD CI (>) (161)
[00423] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 129 com substituição de 2,6- diclorobenzaldeído por 4-(trifluorometil)nicotinaldeído. MS (ESI) m/z:
513,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,10 (s, 1 H), 8,69 (br d, J =4,6 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,15 (br d, J =7,9 Hz, 1 H), 7,96 (brd, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,69 (br d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 3,67-3,41 (m, 1 H), 3,37-3,12 (m, 2H), 2,41-2,22 (m, 3 H), 1,81-1,55 (m, 5 H), 1,21 (brd, J =7,9 Hz, 2H), 1,14 (br d, J = 2,4 Hz, 2 H); EC5so de FXR = 2324 nM. EXEMPLO 162 Ácido 7-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-difluorofenil)isoxazol|-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)isoquinolina-3-carboxílico V =N COoOH S (OD (162)
[00424] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 129 com substituição de 2,6- diclorobenzaldeído por 2,6-difluorobenzaldeído. MS (ESI) m/z: 514,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,10 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,96 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,70 (q, J = 6,7, 7,3 Hz, 2H), 7,42 (s, 1 H), 7,33 (t, J=8,2 Hz, 2 H), 6,00 (s, 1 H), 3,61-3,53 (m, 2 H), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,46 (s, 2 H), 2,39-2,28 (m, 1 H), 1,77-1,57 (m, 4 H), 1,28-1,08 (m, 4 H); EC5o de FXR = 2824 nM. EXEMPLO 163 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)nicotínico V CF; TS O ND-com " (OD (163)
[00425] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 116 com substituição de 2,6-
diclorobenzaldeído por 2-(trifluorometil)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 564,4 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,63 (s, 1 H), 7,92 (br d, J =7,93 Hz, 1 H), 7,79 (br dd, J = 7,63, 11,90 Hz, 2 H), 7,56 (br d, J = 7,02 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 3,72-4,11 (m, 2 H), 2,55 (s, 2 H), 2,29 (s, 1 H), 1,41-1,64 (m, 4 H), 1,15-1,24 (m, 2 H), 1,11 (brd, J = 2,44 Hz, 2 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; ECso de FXR = 344 nM. EXEMPLO 164 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
V o coH “ O . (164)
[00426] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 125 com substituição de 2,6- diclorobenzaldeído por 2-(trifluorometil)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 549,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 8,27 (d, J = 8,58 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,89-7,96 (m, 1 H), 7,87 (d, J = 1,98 Hz, 1 H), 7,75- 7,82 (m, 2 H), 7,51-7,58 (m, 1 H), 7,46 (dd, J = 2,20, 8,80 Hz, 1 H), 5,55- 6,26 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,59-3,82 (m, 4 H), 2,59 (s, 2 H), 2,34 (s, 1 H), 2,01-2,21 (m, 5 H), 1,01-1,45 (m, 4 H); EC5so de FXR = 392 nM. EXEMPLO 165 Ácido —6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
V o CO H o (O . (165)
[00427] O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral B para a preparação de Exemplo 125 com substituição de 2,6- diclorobenzaldeído por 2-(trifluorometóxi)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 565,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,74-7,67 (m, 1 H), 7,65 (br d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,62-7,47 (m, 4 H), 7,38 (br d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 4,09 (s, 3 H), 3,27 (br d, J = 4,6 Hz, 1 H), 3,03 (br s, 1 H), 2,41 (s, 2 H), 2,37-2,27 (m, 1 H), 1,82-1,64 (m, 4 H), 1,24 (s, 2H), 1,21- 1,15 (m, 2 H), 1,12 (br d, J = 2,4 Hz, 2H); EC5so de FXR = 2975 nM. EXEMPLO 166 Ácido —6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)-3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridina-1-carbo- xílico
V "O e. (166)
[00428] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 126 com substituição de 2,6- diclorobenzaldeído por 2-(trifluorometóxi)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 619,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,04 (d, J = 9,77 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,47-7,61 (m, 5 H), 5,82-5,99 (m, 1 H), 3,20-3,50 (m, 2 H), 3,00 (br s, 2 H), 2,39 (s, 2 H), 2,23-2,35 (m, 1 H), 1,56-1,86 (m, 4 H), 1,05-1,33 (m, 4 H); EC5so de FXR = 494 nM. EXEMPLO 167 Ácido 6-(2-(3-ciclo-hexil-5-ciclopropilisoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non- 1-en-7-il)-4-etoxiquinolina-2-carboxílico fo ne —
TR (167)
[00429] O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral B para a preparação de Exemplo 72 com substituição de 2-(triflu- orometil)benzaldeído por ciclo-hexanocarbaldeído. MS (ESI) m/z: 528,4 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 7,99 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,76 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,34 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 4,41 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,66-3,55 (m, 2 H), 3,33-3,23 (m, 2 H), 2,73 (br s, 3 H), 2,24-2,16 (m, 1 H), 1,17-1,61(m, 8 H), 1,51 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,47-1,16 (m, 6 H), 1,11-0,94 (m, 4 H); EC5so de FXR = 3096 nM. EXEMPLO 168 Ácido 6-(2-(3-ciclo-hexil-5-ciclopropilisoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non- 1-en-7-il)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico Ns |
N H5;C (168)
[00430] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 8 com substituição de 2,6-diclo- robenzaldeído por ciclo-hexanocarbaldeído. MS (ESI) m/z: 486,4 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,31 br (s, 1 H), 7,19 (br s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,50 (br s, 2H), 2,77-2,69 (m, 3 H), 2,20 (tt, J = 5,1, 8,7 Hz, 1 H), 2,04-1,64 (m, 8 H), 1,52-1,19 (m, 6 H), 1,12-0,94 (m, 4 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; ECs5o de FXR = 3972 nM. EXEMPLO 169 Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-6-metilpirimidina-4-carboxílico V CH;
QDO . CcoH " (O (169)
[00431] O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral A para a preparação de Exemplo 120 com substituição de 2,6- diclorobenzaldeído por 2-(trifluorometil)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 511,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,92 (br d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,70-7,87 (m, 2 H), 7,56 (br d, J =7,32 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 5,64- 5,92 (m, 1 H), 3,97 (br d, J = 13,12 Hz, 2 H), 2,55 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,91 (s, 1 H), 1,47 (br s, 4 H), 1,15-1,26 (m, 2H), 1,11 (brd, JU =2,14 Hz, 2H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5o de FXR = 1300 nM. EXEMPLO 170 Ácido 7-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-8-metilquinolina-3-carboxílico
VW ” O A com H;C N—= Ene O K
[00432] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 132 com substituição de 2,6- diclorobenzaldeído por 2-(trifluorometil)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 560,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 8,10-8,23 (m, 1 H), 8,04 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 7,44-7,67 (m, 3 H), 7,18 (d, y =2,20 Hz, 1 H), 5,85 (s, 1 H), 4,87 (s, 3 H), 3,48 (br dd, JU = 5,09, 11,97 Hz, 2 H), 3,33 (br s, 2 H), 3,04-3,25 (m, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 2,18-2,35 (m, 1 H), 1,61-1,97 (m, 4 H), 1,04-1,36 (m, 4 H); EC5so de FXR = 1747 nM. EXEMPLO 171 Ácido 6-(2-(3-(3-cloropiridin-2-il)-S5-ciclopropilisoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)nicotínico a =N W (171)
[00433] O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral A para a preparação de Exemplo 2 com substituição de 2,6-diclo- robenzaldeído por 3-cloropicolinaldeído. MS (ESI) m/z: 463,2 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,68 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,2, 4,9 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 3,88-3,76 (m, 1 H), 3,45-3,33 (m, 1 H), 3,27 (dd, J = 10,5, 6,0 Hz, 1 H), 3,21-3,11 (m, 1 H), 2,41-2,24 (m, 3 H), 1,53 (br t, J = 5,2 Hz, 4 H), 1,29-1,16 (m, 2H), 1,16-1,08 (m, 2 H), 1,01 (d, J =6,1 Hz, 1 H); EC5o de FXR = 1871 nM. EXEMPLO 172 Ácido —5-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxílico V 7 COM “O (172)
[00434] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 17 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por etil 5-cloro-1-metil-1H- pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilato. MS (ESI) m/z: 565,9 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,46 (s, 1 H), 7,66-7,77 (m, 1 H), 7,47-7,64 (m, 3 H), 6,78 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,52-3,68 (m, 2 H), 3,15 (br d, J = 9,16 Hz, 2 H), 2,38 (m, 3 H), 1,52-1,78 (m, 4 H), 1,09-1,37 (m, 4 H); EC5o de FXR = 2366 nM. EXEMPLO 173 Ácido —3-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-6-carboxílico
V o N O Y NH co 4 F;CO O con 173)
[00435] O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral B para a preparação de Exemplo 113 com substituição de metil 6- bromo-4-etoxiquinolina-2-carboxilato por metil 3-bromo-1-metil-1H-pira- zolo[4,3-b]piridina-6-carboxilato. MS (ESI) m/z: 566,2 [M+H]"; *"H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,78 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,65-7,74 (m, 2H), 7,40-7,63 (m, 3 H), 5,91 (s, 1 H), 3,83-3,84 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 2,36- 2,44 (m, 2 H), 2,32 (br s, 1 H), 1,59-1,77 (m, 4 H), 1,15-1,23 (m, 2H), 1,11 (br d, J = 2,44 Hz, 2 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5so de FXR = 2791 nM. EXEMPLO 174 Ácido —5-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico
V 20x =N ") 74)
[00436] O composto do título foi obtido por meio de hidrólise de 5-(2- (S-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol|-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-indazol-3-carbonitrila sob as condi- ções descritas no Método Geral D para a preparação de Exemplo 100. MS (ESI) m/z: 565,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,67-7,76 (m, 1 H), 7,65 (br d, JU = 9,16 Hz, 1 H), 7,48-7,61 (m, 3 H), 7,38 (brd, J = 8,54 Hz, 1 H), 7,02-7,31 (m, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 3,27 (br d, J = 4,58 Hz, 2 H), 3,03 (br s, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,37-2,45 (m, 2 H), 2,33 (br s, 1 H), 1,59-1,89 (m, 4 H), 1,05-1,21 (m, 4 H); EC5o de FXR = 236 nM. EXEMPLO 175 6-(2-(5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxilfenil)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-indazol-3-carbonitrila >
ODOOL (175)
[00437] Uma suspensão de 5-ciclopropil-4-(7-azaespiro[3,5]non-1- en-2-i1)-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol (18 mg, 0,046 mmol), 6-bro- mo-1-metil-1H-indazol-3-carbonitrila (16,3 mg, 0,069 mmol) e Cs2CO;3 (30,0 mg, 0,092 mmol) em dioxano (154 uL) foi desgaseificada por bor- bulhamento de nitrogênio através da mistura durante 5 min. Cloro(2-di- ciclo-hexilfosfino-2',6'-di-isopropóxi-1,1"-bifenil)[2-(2'-amino-1,1"-bifenil)] paládio (11) (RuPhos-Pd-G2) (1,791 mg, 2,305 umol) foi adicionado e a mistura de reação foi selada e aquecida para 90 ºC. Após 24 horas, 2 mL de metanol foram adicionados, os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condi- ções: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 um; Fase mó- vel A: 5:95 de acetonitrila : água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com 0,1% de ácido trifluoroa- cético; Gradiente: 35 a 75% de B durante 25 minutos, então uma reten- ção de 5 minutos a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas para fornecer 6-(2-(5- ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol|-4-il)-7-azaespiro[3,5]non- 1-en-7-il)-1-metil-1H-indazol-3-carbonitrila (11,1 mg, 0,019 mmol, 42% de produção). MS (ESI) m/z: 545,9 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO- ds) 5 7,63-7,80 (m, 4 H), 7,48-7,62 (m, 3 H), 7,32 (br d, J = 9,77 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 5,80-6,18 (m, 1 H), 4,23 (s, 3 H), 3,19-3,51 (m, 2H), 3,04 (br t, J = 9,16 Hz, 2 H), 2,35-2,42 (m, 2 H), 2,31 (br s, 1 H), 1,54- 1,81 (m, 4 H), 1,03-1,33 (m, 4 H); EC5o de FXR = 3244 nM. EXEMPLO 176 Ácido —6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol-4-i1)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-indazol-3-carboxílico Va
OG F;CO. no OQ ne (176)
[00438] “O composto do título foi obtido por meio de hidrólise de 6-(2- (S-ciclopropil-3-(2-(trifluorometóxi)fenil)isoxazol|-4-il)-7-azaespiro[3,5] non-1-en-7-il)-1-metil-1H-indazol-3-carbonitrila (Exemplo 175) sob as condições descritas no Método Geral D para a preparação de Exemplo
100. MS (ESI) m/z: 565,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,82 (br d, J = 8,85 Hz, 1 H), 7,64-7,75 (m, 1 H), 7,49-7,62 (m, 4 H), 7,08 (br d, Jy = 8,54 Hz, 1 H), 6,94 (br s, 1 H), 5,80-6,02 (m, 1 H), 4,01 (brs, 3 H), 3,08 (br t, J = 9,16 Hz, 2 H), 2,39 (s, 2 H), 2,22-2,35 (m, 1 H), 1,59-1,74 (m, 4 H), 1,18 (br d, J = 7,93 Hz, 2 H), 1,11 (brd, J = 2,14 Hz, 2H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5so de FXR = 2975 nM. EXEMPLO 177 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il) tiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxílico
V Ss coH 204 º (OD (177) Etapa 1. 4-(7-(6-Bromotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)-7-azaespiro[3,5]non-1- en-2-il)-S-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol
V Ss Br [e
C
[00439] Carbonato de césio (83 mg, 0,26 mmol) foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4- (7-azaespiro[3,5]non-1-en-2-il)isoxazol (50 mg, 0,102 mmol, síntese descrita no Método Geral A) e 6-bromo-2-clorotiazolo[4,5-b]piridina (38,2 mg, 0,15 mmol) em DMA (0,25 mL). A mistura de reação foi aque-
cida para 50 ºC durante 4 horas e a mistura de reação bruta foi purifi- cada por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 100% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 12 g) para fornecer 4-(7-(6-bromotiazolo[4,5-b]piridin-2- iI)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-2-il)-S5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxa- zol (51 mg, 0,082 mmol, 81% de produção). *H RMN (500 MHz, CDCI3) 8,40 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 1,93 Hz, 1 H), 7,41-7,50 (m, 2 H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 3,68-3,94 (m, 2 H), 3,40-3,63 (m, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 2,14-2,28 (m, 1 H), 1,67-1,85 (m, 5 H), 1,28-1,39 (m, 3 H), 1,10-1,22 (m, 2H). Etapa 2. 2-(2-(5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carbonitrila
V
ODOSII cl NON Cc (CD
[00440] Um frasco de micro-ondas contendo 4-(7-(6-bromotiazolo [4,5-b]piridin-2-il)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-2-il)-S5-ciclopropil-3-(2,6-di- clorofenil)isoxazol (30 mg, 0,051 mmol), Xantphos (5,9 mg, 10,2 umol), Pd2(dba)3 (9,3 mg, 10,2 umol) e cianeto de zinco (6,0 mg, 0,051 mmol) foi purgado três vezes com nitrogênio e em seguida DMF anidroso (0,5 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 110 ºC durante 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada sob vácuo até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO2 (O a 100% de EtOAc/he- xanos, coluna Isco de 12 g) para produzir 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-di- clorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)tiazolo[4,5-b]piri- dina-6-carbonitrila (15,5 mg, 0,028 mmol, 54% de produção) como uma goma. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,54-8,79 (m, 1 H), 7,87-8,19 (m, 1 H), 7,42-7,49 (m, 2 H), 7,29-7,41 (m, 2 H), 5,71-5,87 (m, 1 H), 3,75-4,02
(m, 2 H), 3,63 (br d, J = 3,96 Hz, 2 H), 2,44 (s, 2 H), 2,12-2,36 (m, 2H), 1,79 (t, JU = 5,72 Hz, 4 H), 1,62 (br s, 3 H), 1,29-1,38 (m, 2 H), 1,09-1,25 (m, 3 H), 0,88 (dd, J = 3,30, 7,92 Hz, 1 H).
[00441] Exemplo 177. Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-car- boxílico
[00442] — O composto do título foi obtido por meio de hidrólise de 2-(2- (5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en- 7-il)tiazolo[4,5-b]piridina-6-carbonitrila sob as condições descritas no Método Geral D para a preparação de Exemplo 100. MS (ESI) m/z: 552,9 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 8,93 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,45-7,70 (m, 4 H), 5,87 (s, 1 H), 3,58- 4,43 (m, 5 H), 2,52 (s, 2 H), 2,33 (s, 1 H), 1,83 (t, J = 5,72 Hz, 4 H), 1,10- 1,43 (m, 5 H); EC5so de FXR = 121 nM. EXEMPLO 178 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)quinoxalina-2-carboxílico
V o F;C () x (178) Etapa 1. 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazo|-4-11)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)quinoxalina-2-carbonitrila
V S O AQ x FC (D =D
[00443] Uma suspensão de 5-ciclopropil-4-(7-azaespiro[3,5]non-1- en-2-i1)-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol (30 mg, 0,08 mmol, síntese descrita no Método Geral A), 6-cloroquinoxalina-2-carbonitrila (18,7 mg,
0,10 mmol) e Cs2CO;3 (52,2 mg, 0,16 mmol) em dioxano (0,40 mL) foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio através da mistura du- rante 5 min. Cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',6"-di-isopropóxi-1,1"-bifenil)[2- (2'-amino-1,1"-bifenil)]Jpaládio (11) (RuPhos-Pd-G2) (3,11 mg, 4,01 umol) foi então adicionado e a mistura de reação foi selada e aquecida para 90 ºC durante 6 horas. A mistura bruta purificada diretamente por cro- matografia rápida sobre SiO> (0 a 100% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 12 g) para produzir 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxa- zol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)quinoxalina-2-carbonitrila (31 mg, 0,056 mmol, 70% de produção) como uma goma. MS (ESI) m/z: 528,1 [M+H]'; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,83 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,84-7,77 (m, 1 H), 7,68-7,60 (m, 2 H), 7,58 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J =7,0, 1,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 3,61 (dt, J = 13,4, 5,0 Hz, 2 H), 3,38 (ddd, J = 13,0, 8,1, 4,4 Hz, 2H), 2,39 (s, 2H), 2,15 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1 H), 1,80-1,69 (m, 4 H), 1,32-1,26 (m, 2 H), 1,19-1,12 (m, 2H).
[00444] “Exemplo 178. Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fe- nil)isoxazol|-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)quinoxalina-2-carboxílico
[00445] —O composto do título foi obtido por meio de hidrólise de 6-(2- (5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol|-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non- 1-en-7-il)quinoxalina-2-carbonitrila sob as condições descritas no Mé- todo Geral D para a preparação de Exemplo 100. MS (ESI) m/z: 547,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 9,45 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 7,82 (br d, J =7,43 Hz, 1 H), 7,55-7,74 (m, 3 H), 7,39-7,55 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 1,93 Hz, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 3,51-3,66 (m, 2 H), 3,31- 3,51 (m, 2 H), 2,41 (s, 2H), 1,98-2,20 (m, 1 H), 1,62-1,81 (m, 4 H), 1,24- 1,37 (m, 2 H), 1,09-1,24 (m, 2 H); EC5so de FXR = 172 nM.
Método Geral E EXEMPLO 179 2-(2-(5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro[3,5]non- 1-en-7-il)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxamida V º o ss Cc N
F º (OD (179)
[00446] Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol|-4-il)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico (Exem- plo 1, 15 mg, 0,03 mmol, síntese descrita no Método Geral A) foi dissol- vido em THF (0,26 mL) em um frasco de base redonda de 5 mL que foi equipado com um agitador magnético sob nitrogênio. CDI (12,8 mg, 0,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60 ºC durante 1 hora seguida por adição de ciclopropanossulfonamida (12,7 mg, 0,10 mmol) e DBU (11,9 uL, 0,08 mmol). A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 6 horas. A mistura bruta foi purificada por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 um; Fase móvel A: 5:95 de acetoni- trila : água com 0,1% de TFA; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com 0,1% de TFA; Gradiente: 5 a 100% de B durante 20 minutos, então uma retenção a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas para fornecer 2-(2-(5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7- il)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxamida (12,0 mg, 0,02 mmol, 64% de produção). MS (ESI) m/z: 673,0 [M+H]*'; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,11 (d, J = 1,54 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 1,43, 11,99 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 0,66 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 5,69 (s, 1 H), 3,64-3,74 (m, 2 H), 3,27-3,35 (m, 2 H), 2,06-2,18 (s, 2 H), 1,88-1,93 (m, 2 H), 1,04-1,16 (m, 4 H), 0,64-0,92 (m, 8 H); EC5o de
FXR = 13 nM. EXEMPLO 180 2-(2-(5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro[3,5]non- 1-en-7-il)-4-fluoro-N-(metilsulfonil)benzo[dltiazol-6-carboxamida é so
ROS
F º (CD (180)
[00447] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral E para a preparação de Exemplo 179 com substituição de ciclo- propanossulfonamida por metanossulfonamida. MS (ESI) m/z: 646,9 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,11 (s, 1 H), 7,67 (s, 2H), 7,54-7,65 (m, 2 H), 6,94-7,35 (m, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 2,90 (s, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,28-2,44 (s, 2 H), 1,92 (m, 1 H), 1,60-1,71 (m, 4 H), 1,22 (brd, J=7,93 Hz, 2 H), 1,12-1,18 (m, 2 H), ausência de sinais adicionais de- vido à supressão de sinal de água; EC5so de FXR = 35 nM. EXEMPLO 181 2-(2-(5-Ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-fluorobenzo[dltiazol-6- carboxamida o o o os Ns N Cc TS F N (181)
[00448] — O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral E para a preparação de Exemplo 179 com substituição de 2,6- diclorobenzaldeído por 3,5-dicloroisonicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 674,0 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,68 (br s, 1 H), 8,66 (s, 2 H), 7,92 (d, J = 1,38 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 1,24, 10,87 Hz, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 3,71-3,94 (m, 2 H), 3,58 (ddd, J = 4,54, 7,84, 12,93 Hz, 2 H), 2,47
(s, 2 H), 2,07-2,30 (m, 2 H), 1,73-1,88 (m, 4 H), 1,47 (dd, J = 1,93, 4,68 Hz, 2 H), 1,34 (dd, J = 2,34, 4,81 Hz, 2 H), 1,10-1,29 (m, 4 H); EC5o de FXR = 60 nM. EXEMPLO 182 2-(2-(5-Ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-fluoro-N-(metilsulfonil)benzo[d]tiazol-6-carboxa- mida 9 A em, ss Cc N A i N (182)
[00449] —O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral E para a preparação de Exemplo 181 com substituição de ciclo- propanossulfonamida por metanossulfonamida. MS (ESI) m/z: 648,0 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,65 (s, 2 H), 8,03 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,40 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 4,16 (s, 3 H), 3,44-3,59 (m, 2 H), 3,12-3,37 (m, 2 H), 2,45 (s, 2 H), 1,82 (br d, J = 2,42 Hz, 7 H), 1,13-1,44 (m, 8 H), 0,91 (s, 3 H); EC5o de FXR = 688 nM. EXEMPLO 183 6-(2-(5-Ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazo|-4-i1)-7-azaespiro[3,5 non-1-en-7-il)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carbo- xamida F3C Ss o 200 ss Cc o > N (183)
[00450] — O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral E para a preparação de Exemplo 179 com substituição de ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro[3,5]non-
1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico (Exemplo 1) por ácido 6- (2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol|-4-il)-7-azaespiro[3,5] non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico (Exemplo 85). MS (ESI) m/z: 718,2 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Acetona-ds) 5 8,62-8,83 (m, 1 H), 8,43 (br d, J = 1,76 Hz, 1 H), 8,11 (br dd, J = 1,87, 8,69 Hz, 1 H), 7,88 (s, 2 H), 7,32-7,69 (m, 2 H), 3,89-4,29 (m, 2 H), 3,47-3,80 (m, 2 H), 2,38-2,62 (m, 2 H), 2,13-2,28 (m, 1 H), 1,65-1,78 (m, 1 H), 0,95-1,34 (m, 5 H); EC5o de FXR = 55 nM.
EXEMPLO 184 6-(2-(5-Ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-N-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carbo- xamida F;C = o foi o “A N (184)
[00451] — O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral E para a preparação de Exemplo 183 com substituição de ciclo- propanossulfonamida por metanossulfonamida. MS (ESI) m/z: 691,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Acetona-ds) 5 8,62-8,83 (m, 1 H), 8,43 (br d, J = 1,76 Hz, 1 H), 8,11 (br da, J = 1,87, 8,69 Hz, 1 H), 7,88 (s, 2H), 7,32-7,69 (m, 2 H), 3,89-4,29 (m, 2 H), 3,47-3,80 (m, 2 H), 2,38-2,62 (m, 2H), 2,13-2,28 (m, 1 H), 1,65-1,78 (m, 1 H), 0,95-1,34 (m, 5 H); EC5o de FXR = 73 nM; Camundongo in vivo (3 mg/kg, & 6 H): Cip7a1 = -99%, Fgf15=+28x.
EXEMPLO 185 6-(2-(5-Ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-i)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-(difluorometóxi)-N-(metilsulfonil)quinolina-2-carbo- xamida . F = o Dt. s Cc o Cc (> N (185)
[00452] — O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral E para a preparação de Exemplo 184 com substituição de etil 6- cloro-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxilato por metil 6-bromo-4-(diflu- orometóxi)quinolina-2-carboxilato. MS (ESI) m/z: 690,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-ds) 5 8,75 (br s, 2 H), 8,14 (br d, J = 8,53 Hz, 1 H), 7,83 (br s, 2 H), 7,10-7,65 (m, 2 H), 5,81-6,14 (m, 1 H), 3,67 (br d, J = 5,50 Hz, 2 H), 3,42 (br s, 2 H), 2,68 (br s, 2 H), 2,54 (br s, 3 H), 2,23-2,48 (m, 1 H), 1,70-1,93 (m, 4 H), 1,11-1,56 (m, 4 H); ECso de FXR = 16 nM. EXEMPLO 186 6-(2-(5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-(difluorometóxi)-N-(metilsulfonil)quinolina-2-carbo- xamida
F V A =. Ss o "O (186)
[00453] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral E para a preparação de Exemplo 185 com substituição de 3,5- dicloroisonicotinaldeído por 2-(trifluorometil)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 689,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 8,03 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,67-7,81 (m, 4 H), 7,51 (d, J = 7,15 Hz, 1 H), 7,20-
7,49 (m, 1 H), 7,32 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 3,50-3,68 (m, 1 H), 3,23-3,32 (m, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 2,31 (s, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 1,67- 1,87 (m, 4 H), 1,14-1,29 (m, 4 H); EC5o de FXR = 13 nM. EXEMPLO 187 6-(2-(5-Ciclopropil-3-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(difluorometóxi)-N-(metilsulfonil)quinolina-2- carboxamida So F = o o F3C (Cd G (187)
[00454] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral E para a preparação de Exemplo 185 com substituição de 3,5- dicloroisonicotinaldeído por 4-(trifluorometil)nicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 690,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,93 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 4,8, 7,9 Hz, 1 H), 7,86-7,55 (m, 3 H), 7,15 (d, J= 2,7 Hz, 1 H), 3,35 (s, 3 H), 3,29-3,21 (m, 2 H), 2,38-2,28 (m, 3 H),1,66 (q, J=7,1,7,7 Hz, 4H), 1,25-1,08 (m, 4 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5so de FXR = 63 nM. EXEMPLO 188 6-(2-(5-Ciclopropil-3-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazo|-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-(difluorometóxi)quino- lina-2-carboxamida So F = o 0H. o "PAL (188)
[00455] O composto do título foi preparado como descrito no Método
Geral E para a preparação de Exemplo 187 com substituição de meta- nossulfonamida por ciclopropanossulfonamida. MS (ESI) m/z: 716,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,92 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 4,7, 8,0 Hz, 1 H), 7,84-7,49 (m, 3 H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 5,82 (s, 1 H), 3,38- 3,19 (m, 2 H), 3,14-3,06 (m, 1 H), 2,36-2,28 (m, 3 H), 1,70-1,59 (m, 4 H), 1,25-1,01 (m, 8 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5so de FXR = 43 nM. EXEMPLO 189 6-(2-(3-(3-Cloropiridin-2-il)-S-ciclopropilisoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5 non-1-en-7-il)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-(difluorometóxi)quinolina-2-car- boxamida So F = o oo o CI ( (189)
[00456] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral E para a preparação de Exemplo 188 com substituição de 4-(tri- fluorometil)nicotinaldeído por 3-cloropicolinaldeído. MS (ESI) m/z: 682,0 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,68 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,84-7,45 (m, 4 H), 7,15 (s, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 3,26-3,16 (m, 2 H), 3,04 (br s, 1 H), 2,38-2,28 (m, 3 H), 1,73-1,61 (m, 4 H), 1,26-0,87 (m, 8 H), ausência de sinais adicio- nais devido à supressão de sinal de água; ECso de FXR = 48 nM.
EXEMPLO 190 6-(2-(3-(3-Cloropiridin-2-il)-S-ciclopropilisoxazol|-4-i1)-7-azaespiro[3,5 non-1-en-7-il)-4-(difluorometóxi)-N-(metilsulfonil)quinolina-2-carboxa- mida
F o F — o o TO La [ ac (Ss Á (190)
[00457] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral E para a preparação de Exemplo 189 com substituição de ciclo- propanossulfonamida por metanossulfonamida. MS (ESI) m/z: 655,8 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,69 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,90-7,55 (m, 4 H), 7,16 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 5,89 (s, 1 H), 3,61-3,53 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,30- 3,22 (m, 2 H), 2,39-2,29 (m, 3 H), 1,74-1,61 (m, 4 H), 1,23-1,10 (m, 4 H); EC5o de FXR = 168 nM. EXEMPLO 191 6-(2-(5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-N-(ciclopropilsulfonil)-4-(difluorometóxi)quino- lina-2-carboxamida So F = o o DÁ R Ne N Nº ANSA o F;C é nº (191)
[00458] — O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral E para a preparação de Exemplo 188 com substituição de 4-(tri- fluorometil)nicotinaldeído por 2-(trifluorometil)nicotinaldeído. MS (ESI) m/z: 716,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,04 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,04-7,96 (m, 2 H), 7,88-7,54 (m, 3 H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 3,27-3,18 (m, 2 H), 3,09 (da, JU = 3,6,4,2,8,1
Hz, 1 H), 2,39-2,29 (m, 3 H), 1,73-1,58 (m, 4 H), 1,26-0,97 (m, 8 H), ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; EC5o de FXR = 140 nM. EXEMPLO 192 6-(2-(5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(difluorometóxi)-N-(metilsulfonil)quinolina-2- carboxamida So F > o o eo À. Not ne” nZ (192)
[00459] —O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral E para a preparação de Exemplo 191 com substituição de ciclo- propanossulfonamida por metanossulfonamida. MS (ESI) m/z: 690,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,03 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,01-7,90 (m, 2 H), 7,77-7,42 (m, 3 H), 7,13 (d, J= 2,7 Hz, 1 H), 5,81 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,51-3,40 (m, 2 H), 3,19-3,09 (m, 2 H), 2,96 (s, 3 H), 2,39-2,27 (m, 3 H), 1,74-1,57 (m, 4 H), 1,26-1,07 (m, 4 H); EC5so de FXR = 238 nM. EXEMPLO 193 6-(2-(5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro[3,5]non- 1-en-7-il)-N-(ciclopropilsulfonil)quinolina-2-carboxamida V = so Pr N DP o º ( (193)
[00460] O composto do título foi preparado como descrito para a pre- paração de Exemplo 179 com substituição de etil 2-bromo-4-fluorobenzo [d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-bromoquinolina-2-carboxilato. MS (ESI) m/z: 649,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,26 (d, J =
8,58 Hz, 1 H), 7,94-8,05 (m, 2 H), 7,73 (br d, J = 9,51 Hz, 1 H), 7,65-7,69 (m, 2 H), 7,60 (dd, J = 7,24, 8,92 Hz, 1 H), 7,18-7,33 (m, 1 H), 5,76-6,04 (m, 1 H), 3,55 (br d, J = 12,79 Hz, 2H), 2,55 (s, 2 H), 2,27-2,41 (m, 2H), 1,56-1,74 (m, 4 H), 1,05-1,27 (m, 8 H); ausência de sinais adicionais devido à supressão de sinal de água; ECs5o de FXR = 178 nM. EXEMPLO 194 6-(2-(5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-7-azaespiro[3,5]non- 1-en-7-il)-N-(metilsulfonil)quinolina-2-carboxamida V NXÃ o o / Ú º (O (194)
[00461] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral E para a preparação de Exemplo 193 com substituição de ciclo- propanossulfonamida por metanossulfonamida. MS (ESI) m/z: 623,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,28 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 7,94- 8,07 (m, 2 H), 7,75 (dd, J = 2,14, 9,46 Hz, 1 H), 7,65-7,71 (m, 2H), 7,57- 7,64 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 2,14 Hz, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 3,47-3,69 (m, 2 H), 3,06-3,39 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 2,37 (m, 3 H), 1,53-1,84 (m, 4 H), 0,93-1,29 (m, 4 H); EC5o de FXR = 255 nM. EXEMPLO 195 6-(2-(5-Ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-i)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-metóxi-N-(metilsulfonil)quinolina-2-carboxamida H;CO " o
IS “A, (195)
[00462] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral E para a preparação de Exemplo 184 com substituição de etil 6- cloro-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxilato por metil 6-bromo-4-meto- xiquinolina-2-carboxilato. MS (ESI) m/z: 653,9 [M+H]'; *H RMN (500
MHz, Metanol-ds) 5 8,73 (s, 2 H), 8,15 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 7,83-7,98 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,65-7,74 (m, 1 H), 5,85-6,07 (m, 1 H), 4,28 (s, 3 H), 3,59-3,80 (m, 2 H), 3,47 (br d, J = 13,20 Hz, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 2,54 (s, 2 H), 2,34 (s, 1 H), 1,74-2,02 (m, 4 H), 1,19-1,32 (m, 4 H); ECs5o de FXR = 75 nM. EXEMPLO 196 6-(2-(5-Ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-metóxi-N-(metilsulfonil)quinolina-2-carboxamida D H;CO = o Ss o " (OD (196)
[00463] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral E para a preparação de Exemplo 195 com substituição de 3,5- dicloroisonicotinaldeído por 2-(trifluorometil)benzaldeído. MS (ESI) m/z: 653,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, Metanol-da) 5 8,08 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 7,89 (br d, Jy =7,15 Hz, 1 H), 7,69-7,83 (m, 4 H), 7,42-7,57 (m, 2H), 5,63-5,98 (m, 1 H), 4,24 (s, 3 H), 3,51-3,63 (m, 2 H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,35 (s, 3 H), 2,44 (s, 2 H), 2,31 (m, 1 H), 1,79 (m, 4 H), 1,21 (mM, 4 H); EC5o de FXR = 155 nM. EXEMPLO 197 2-(2-(5-Ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-fluoro-N-sulfamoilbenzo[d]tiazol-6-carboxamida O : [o] Xe NH2 8 <O No foi! Cc (o F N (197)
[00464] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral E para a preparação de Exemplo 181 com substituição de ciclo- propanossulfonamida por diamida sulfúrica. MS (ESI) m/z: 649,0 [M+H]*;
1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,58 (s, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 7,53 (brd, J = 11,28 Hz, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 3,66-3,84 (m, 2 H), 3,44-3,59 (m, 2 H), 2,40 (s, 2 H), 2,07-2,21 (m, 1 H), 1,72 (br s, 4 H), 1,21-1,34 (m, 2 H), 1,16 (br d, J =6,05 Hz, 2 H); EC5so de FXR = 381 nM. Método Geral F EXEMPLO 198 2-(2-(5-Ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-i)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-fluoro-N-metilbenzo[d]ltiazol-6-carboxamida o
CI ) | N (198)
[00465] Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)'soxazol-4- iI)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico (15 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em DCE (1 mL). 2,4,6-Trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P) (0,03 mL, 0,05 mmol) seguido por metilamina (1,6 mg, 0,05 mmol) e piridina (6,4 ul, 0,08 mmol) foram adicionados à mistura de reação e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação bruta foi diretamente purificada cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 100% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 12 g) para produzir 2-(2-(5- ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1- en-7-il)-4-fluoro-N-metilbenzo[d]tiazol-6-carboxamida (10 mg, 0,016 mmol, 62% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 584,0 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,63 (s, 2 H), 7,85 (d, J = 1,54 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 1,54, 11,22 Hz, 1 H), 6,04 (br d, J = 4,62 Hz, 1 H), 5,81 (s, 1 H), 3,65-3,88 (m, 2 H), 3,42-3,60 (m, 2 H), 3,01 (d, J = 4,84 Hz, 3 H), 2,44 (s, 2 H), 2,06-2,24 (m, 1 H), 1,66-1,89 (m, 4 H), 1,32 (dd, J =2,53,4,95 Hz, 2 H), 1,07-1,21 (m, 2 H); EC5so de FXR = 311 nM.
EXEMPLO 199 2-(2-(5-Ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-i)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-fluoro-N-isopropilbenzo[dltiazol-6-carboxamida [o] o A i N (199)
[00466] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral F para a preparação de Exemplo 198 com substituição de metila- mina por isopropilamina. MS (ESI) m/z: 612,0 [M+H]"; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,63 (s, 2 H), 7,76-7,95 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 11,22 Hz, 1H), 5,81 (s, 1 H), 4,29 (m, 2 H), 3,64-3,93 (m, 2 H), 3,53 (m, 1 H), 2,44 (s, 2H), 2,18 (s, 1 H), 1,73-1,94 (m, 4 H), 1,32 (m, 2 H), 1,26 (d, J = 6,60 Hz, 6 H), 1,20 (m, 2 H); EC5o de FXR = 431 nM. EXEMPLO 200 2-(2-(5-Ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-i)isoxazol-4-il)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-N-etil-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxamida o Cc X; Ô N (200)
[00467] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral F para a preparação de Exemplo 198 com substituição de metila- mina por etilamina. MS (ESI) m/z: 598,0 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,56 (s, 2 H), 7,78 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 1,54, 11,22 Hz, 1 H), 6,02 (s, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 3,60-3,80 (m, 2 H), 3,30-3,56 (m, 5 H), 2,37 (s, 2 H), 1,98-2,21 (m, 2 H), 1,45-1,77 (m, 7 H), 0,74-1,33 (m, 13 H); EC5so de FXR = 68 nM.
EXEMPLO 201 N-Ciclopropil-2-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxamida o
A - = F “ N (201)
[00468] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral F para a preparação de Exemplo 198 com substituição de metila- mina por ciclopropilamina. MS (ESI) m/z: 610,0 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 8,63 (s, 2 H), 7,83 (d, J = 1,54 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 1,54, 11,22 Hz, 1 H), 6,20 (br d, J = 2,64 Hz, 1 H), 3,76 (td, J = 5,06, 13,20 Hz, 2 H), 3,45-3,64 (m, 2 H), 2,89 (dt, J = 3,30, 6,93 Hz, 1 H), 2,44 (s, 2 H), 2,18 (tt, J = 5,03, 8,39 Hz, 1 H), 1,69-1,81 (m, 4 H), 1,31 (dd, J = 2,53, 4,95 Hz, 2 H), 1,13-1,24 (m, 2 H), 0,87 (br d, J = 5,50 Hz, 2 H), 0,55-0,69 (m, 2 H); EC5o de FXR = 150 nM. EXEMPLO 202 2-(2-(5-Ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxamida o Ss N = F ' VW (202)
[00469] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral F para a preparação de Exemplo 198 com substituição de metila- mina por cloreto de amônio. MS (ESI) m/z: 570,0 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, Metanol-ds) 5 8,63 (s, 2 H), 7,92 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 1,54, 11,66 Hz, 1 H), 5,72-5,99 (m, 1 H), 3,72 (br d, J = 13,64 Hz, 2 H), 3,43-3,57 (m, 2 H), 2,41 (s, 2 H), 2,18-2,28 (m, 1 H), 1,60-1,79 (m, 4 H), 1,08-1,17 (m, 4 H); EC5o de FXR = 155 nM.
EXEMPLO 203 Etil — 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxilato F3C
A QD so a N (203)
[00470] Uma suspensão de 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4- (7-azaespiro[3,5]non-1-en-2-il)isoxazol (0,1 g, 0,27 mmol, síntese des- crita no Método Geral A), etil 6-cloro-4-(trifluorometil)quinolina-2-carbo- xilato (0,097 g, 0,32 mmol) e Cs2CO; (0,17 g, 0,53 mmol) em dioxano (1,8 mL) foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio através da mistura durante 5 min. Cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',6"-di-isopropóxi- 1,1"-bifenil)[2-(2"-amino-1,1"-bifenil)]paládio (11) (RuPhos-Pd-G2) (10,3 mg, 0,013 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi selada e aquecida para 70 ºC. Após aquecer durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com EtOAçc, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO>2 (0 a 80% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 40 g) para fornecer etil 6-(2-(5- ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1- en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxilato (61,7 mg, 0,095 mmol, 36% de produção) como um sólido vermelho. MS (ESI) m/z: 643,1 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,67 (s, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 9,7, 2,6 Hz, 1 H), 7,25 (br s, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 4,57 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 3,66-3,53 (m, 2 H), 3,34 (ddd, J = 12,8, 8,6, 4,3 Hz, 2 H), 2,47 (s, 2 H), 2,29-2,18 (m, 2 H), 1,87-1,77 (m, 4 H), 1,50 (t, J =7,2 Hz, 3 H), 1,39-1,31 (m, 2 H), 1,26-1,18 (m, 2 H); EC5o de FXR = 946 nM.
Método Geral G EXEMPLO 204 Ácido 2-(2-(4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-7-aza- espiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico Cc AS hr (204) Etapa 1. (2,6-diclorofenil)hidrazina
EN OS
[00471] A uma solução de 2,6-dicloroanilina (5,0 g, 30,9 mmol) em TFA (50 mL) foi adicionada água (10 mL). A mistura de reação foi res- friada para O ºC e nitrito de sódio (2,1 g, 30,9 mmol) foi adicionado Du- rante 0,5 horas, seguido por gradual adição de azida de sódio (5,1 9, 78,0 mmol) dissolvida em um volume mínimo de água. A mistura foi agi- tada a O ºC durante 10 minutos, e deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura de reação foi filtrada, o sólido foi la- vado com água, secado ao ar e coletado. O filtrato foi diluído com EtOAc, lavado com NaHCO; aquoso saturado e salmoura, secado sobre MgSO:,, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 20% de EtOAc/hexanos). O sólido isolado anteriormente e o produto de cromatografia foram combinados para fornecer 2-azido-1,3-diclorobenzeno (5,6 g, 29,9 mmol, 97% de produção) como um sólido castanho. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,31 (d, Jy = 8,3 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,1 Hz, 1 H). Etapa 2. 4-Ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-5-iodo-1H-1,2,3-triazol
E Os
[00472] A uma solução em temperatura ambiente de 2-azido-1,3-di- clorobenzeno (4,5 g, 23,7 mmol) em THF (120 mL) foram adicionados iodeto de potássio (15,8 g, 95 mmol) e hexa-hidrato de perclorato de cobre (11) (15,8 g, 42,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 ºC durante 5 minutos, seguida por adição de DBU (3,9 mL, 26,1 mmol) e ciclopropilacetileno (2,3 mL, 27,3 mmol). A mistura marrom resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de rea- ção foi filtrada através de uma almofada de SiO> e concentrada até a secura sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida so- bre SiO> (0 a 20% de EtOAc/hexanos) para fornecer 4-ciclopropil-1-(2,6- diclorofenil)-5-iodo-1H-1,2,3-triazol (1,8 g, 4,8 mmol, 20% de produção) como um sólido branco. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,51-7,55 (m, 2 H), 7,45-7,50 (m, 1 H), 1,85-1,94 (m, 1 H), 1,14-1,21 (m, 2 H), 1,03-1,10 (m, 2H). Etapa 3. terc-Butil 2-(4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5- i1)-2-hidróxi-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato Sae ? eo a
[00473] — n-Butil lítio (2,5 M em hexanos, 0,26 mL, 0,66 mmol) foi adi- cionado lentamente a uma solução a -78 ºC de 4-ciclopropil-1-(2,6-di- clorofenil)-5-iodo-1H-1,2,3-triazol (0,2 g, 0,53 mmol) em THF (21 mL) fornecendo uma solução marrom escuro. Após 5 minutos, uma solução de terc-butil 2-0x0-7-azaespiro[3,5]Jnonano-7-carboxilato (0,15 g, 0,63 mmol) em 0,25 mL de THF foi adicionada lentamente por meio de se- ringa. A reação foi continuada a -78 ºC durante 2 horas e trazida para O ºC durante 45 minutos. A reação foi interrompida bruscamente pela lenta adição de aproximadamente 1 mL de MeOH e em seguida con- centrada sobre SiO> para purificação. O resíduo foi purificado por cro- matografia rápida sobre SiO2 (0 a 100% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 24 g) para fornecer terc-butil 2-(4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H- 1,2,3-triazol-5-il)-2-hidróxi-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato (75 mg, 0,15 mmol, 29% de produção) como uma espuma branca. Etapa 4. 2-(4-Ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-11)-7-aza- espiro[3,5]nonan-2-ol A Nº
[00474] terc-Butil 2-(4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol- B5-i1)-2-hidróxi-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato (75 mg, 0,152 mmol) foi apreendido em TFA (117 uL, 1,520 mmol). Após 1 hora, o excesso de TFA foi removido em vácuo. O sólido foi secado sob vácuo durante a noite e em seguida usado diretamente na etapa seguinte. MS (ESI) m/z: 393,1 [M+H]*. Etapa 5. Etil 2-(2-(4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)- 2-hidróxi-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxi- lato OS AUS"
F
[00475] Carbonato de césio (61,9 mg, 0,19 mmol) seguido por etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato (34,7 mg, 0,11 mmol) foram adicionados a uma solução em temperatura ambiente de 2-(4-ciclopro- pil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]nonan-2-o], TFA (38,6 mg, 0,08 mmol) em DMA (0,22 mL) e a mistura de reação foi aquecida para 90 ºC. Após 2 horas de aquecimento, a mistura de reação bruta foi carregada diretamente sobre um cartucho de SiO> Isco de 12 g para purificação por cromatografia rápida (O a 100% de EtOAc/hexa- nos, coluna Isco de 12 g) para fornecer etil 2-(2-(4-ciclopropil-1-(2,6-di- clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-hidróxi-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)-4- fluorobenzo[dltiazol-6-carboxilato (48 mg, 0,08 mmol, 100% de produ- ção). MS (ESI) m/z: 616,2 [M+H]*.
[00476] Exemplo 204. Ácido 2-(2-(4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)- 1H-1,2,3-triazol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]ti- azol-6-carboxílico
[00477] —Oxicloreto de fósforo (V) (45,4 ul, 0,49 mmol) seguido por EtaN (22,6 uL, 0,416 mmol) foram adicionados a um frasco contendo etil 2-(2-(4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-hidróxi-7- azaespiro[3,5]nonan-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato (interme- diário 33, 10 mg, 0,02 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 60 ºC durante 5 horas e concentrada sob vácuo para remover excesso de POCIz. O resíduo foi dissolvido em THF (133 uL), água (53,3 uL), MeEOH (13,33 uL) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (8,4 mg, 0,20 mmol) fo- ram adicionados à mistura. O vaso de reação foi selado e aquecido para 80 ºC e, após aquecer durante o fim de semana, foi interrompido brus- camente com HCl a 1 N, diluído com MeOH e filtrado. A solução foi pu- rificada por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 um; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 MM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Gradi- ente: 10 a 60% de B durante 19 minutos, então uma retenção de 5 mi- nutos a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrí- fuga para fornecer ácido 2-(2-(4-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1H-1,2,3- triazol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[dltiazol-6-car- boxílico (4,6 mg, 8,1 mmol, 40% de produção). MS (ESI) m/z: 570,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,19 (s, 1 H), 7,85-7,77 (m, 2 H), 7,75-7,67 (m, 1 H), 7,58 (br d, J = 11,6 Hz, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 3,73 (brd, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,53 (br d, J = 11,9 Hz, 1 H), 2,36 (s, 2 H), 2,13- 2,00 (m, 1 H), 1,77-1,59 (m, 4 H), 1,10-1,02 (m, 2 H), 0,99 (brd, J = 2,7 Hz, 2 H); EC5so de FXR = 26 nM. Método Geral H EXEMPLO 205 Ácido 2-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-2-hidroxispiro 3,5]nonan-7-il)Óxi)-4-fluorobenzo[altiazol-6-carboxílico F, NE oH AO Cc Cc OS (205) Etapa 1. 7-(terc-Butildimetilsililóxi)espiro[3,5]nonan-2-ona o=<X( -ors
[00478] Uma solução de terc-butildimetilclorosilano (0,28 g, 1,9 mmol) em DCM (3 mL) foi lentamente adicionada a uma solução a 0º C de 7-hidroxiespiro[3,5]nonan-2-ona (0,25 g, 1,6 mmol) e imidazol (0,22 g, 3,2 mmol) em DCM (5 mL). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mis- tura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc e NaHCO; aquoso saturado. A fase orgânica foi isolada, lavada com salmoura, secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer 7-((terc-butildimetilsilil)óxi)espiro[3,5]nonan-2-ona (0,408 9, 1,520 mmol, 94% de produção) como um óleo incolor. MS (ESI) m/z: 269,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 3,90-3,56 (m, 1 H), 2,75 (br d, J = 5,5 Hz, 4 H), 1,94-1,80 (m, 2 H), 1,77-1,64 (m, 2 H), 1,62-1,40 (m, 4 H), 0,90 (s, 9 H), 0,07 (s, 6H). Etapa 2. 7-((terc-Butildimetilsilil)óxi)-2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofe- nil)isoxazol-4-il)espiro[3,5]nonan-2-ol A oH CI Cl OTBS
[00479] — n-Butil lítio (0,74 mL, 1,8 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução a -78 ºC de 4-bromo-5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxa- zol (0,49 g, 1,5 mmol, síntese descrita no Método Geral A) em THF (5,9 mL) fornecendo uma solução marrom claro. Após 10 minutos, 7-((terc- butildimetilsilil)óxi)spiro[3,5]nonan-2-ona (0,40 g, 1,5 mmol) foi adicio- nado como uma solução em —-3 mL de THF. A reação foi continuada a - 78 ºC, e após 30 minutos, foi interrompida bruscamente pela lenta adi- ção de 5 mL de MeOH e em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO2 (0 a 30% de EtOAc/hexanos, cartucho de SiO> Isco de 40 g) para fornecer 7- ((terc-butildimetilsilil)óxi)-2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- iN)espiro[3,5]nonan-2-ol (0,48 g, 0,92 mmol, 62% de produção) como uma espuma branca. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,47-7,41 (m, 2 H), 7,40-7,34 (m, 1 H), 3,61-3,47 (m, 1 H), 2,25 (s, 1 H), 2,21-2,08 (m, 3 H), 2,04-1,88 (m, 3 H), 1,60 (br d, J = 12,1 Hz, 2 H), 1,45-1,36 (m, 1 H), 1,34-1,18 (m, 6 H), 1,17-1,08 (m, 2 H), 0,87 (s, 9 H), 0,03 (s, 6H). Etapa 3. 2-(5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)espiro[3,5]no- nano-2,7-diol
A OH CI Cl oOH
[00480] A uma solução em temperatura ambiente de 7-((terc-butildi- metilsilil)óxi)-2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4- il)spiro[3,5]nonan-2-o1 (0,23 g, 0,43 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 0,86 mL, 0,86 mmol). A mis- tura de reação foi agitada durante a noite, interrompida bruscamente com fosfato de potássio aquoso a 1,5 M, e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com sal- moura, secados sobre Na2SO;, filtrados, e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO>7 (24 g, 0 a 100% de EtOAc/hexanos durante 7 minutos, em seguida retenção a 100% durante 5 minutos, coluna SiO> Isco de 24 g) para fornecer 2-(5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)spiro[3,5]nonano-2,7-diol (0,16 g, 0,39 mmol, 91% de produção) como uma espuma branca. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,47-7,42 (m, 2 H), 7,41-7,35 (m, 1 H), 3,57 (br s, 1 H), 2,27 (s, 1 H), 2,22-2,09 (m, 3 H), 2,04-1,92 (m, 3 H), 1,80- 1,63 (m, 2 H), 1,52-1,50 (m, 1 H), 1,48-1,36 (m, 1 H), 1,36-1,23 (m, 6 H), 1,18-1,08 (m, 3 H). Etapa 4. Metil 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-2-hi- droxiespiro[3,5]nonan-7-ilóxi)-4-fluorobenzo[altiazol-B6-carboxilato F, EA ou AD" So
[00481] “Uma solução de 2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol- 4-il)espiro[3,5]nonano-2,7-diol (33 mg, 0,081 mmol) em THF anidroso (1 mL) em temperatura ambiente foi adicionado KOtBu (19,0 mg, 0,17 mmol). Após 5 minutos, metil 2-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxi- lato (28,1 mg, 0,097 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante 5 minutos. A reação foi interrom- pida bruscamente com NH4CI aquoso saturado, e a mistura resultante foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na>SO:, filtrados e con- centrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 50% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 12 g) para for- necer metil 2-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol|-4-i1)-2-hidro- xiespiro[3,5]nonan-7-il)óxi)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato (33 mg, 0,053 mmol, 66% de produção) como uma espuma branca. MS (ESI) m/z: 617,2 [M+H]*.
[00482] Exemplo 205. Ácido 2-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)-2-hidroxiespiro[3,5]nonan-7-il)óxi)-4-fluorobenzo[altiazol- 6-carboxílico
[00483] A uma mistura de metil 2-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofe- nil)isoxazol-4-i1)-2-hidroxiespiro[3,5]nonan-7-il)óxi)-4-fluorobenzo[dltia- zol-6-carboxilato (33 mg, 0,053 mmol) foram adicionados MeOH (0,1 mL), água (0,40 mL) e THF (0,50 mL), seguidos por mono-hidrato de hidróxido de lítio (9,1 mg, 0,22 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70 ºC durante 30 minutos e concentrada sob vácuo para remover THF e MeOH. A mistura de reação foi neutralizada com HCl aquoso a 1 N para -pH 4 e a suspensão resultante foi extraída com três vezes com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram concentrados sob vá- cuo e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 um; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com acetato de amô- nio a 10 MM; Fase móvel B: 95:5 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 20 a 100% de B) durante 19 minutos, então uma retenção de 5 minutos a 100% de B). As frações desejadas foram combinadas e concentradas para fornecer ácido 2-((2-(5-ciclopropil-3- (2, ,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-2-hidroxiespiro[3,5]nonan-7-il)Óxi)-4-fluo- robenzo[altiazol-6-carboxílico (5 mg, 8,2 umol, 15% de produção) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z: 603,2 [M+H]'; *H RMN (500
MHz, DMSO-d6) 5 8,31 (br s, 1 H), 7,72-7,65 (m, 1 H), 7,64-7,58 (m, 2 H), 7,58-7,51 (m, 1 H), 5,18-5,02 (m, 1 H), 3,60-3,42 (m, 1 H), 2,38-2,30 (m, 1 H), 2,17-2,06 (m, 2 H), 2,00-1,85 (m, 3 H), 1,85-1,75 (m, 1 H), 1,65- 1,51 (m, 2 H), 1,50-1,40 (m, 1 H), 1,40-1,32 (m, 1 H), 1,31-1,17 (m, 2H), 1,17-1,02 (m, 4 H); EC5so de GAL-FXR = 2618 nM. EXEMPLO 206 Ácido —3-(((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-2-hidroxies- piro[3,5]nonan-7-il)óxi)Metil)benzoico ão. CO,H Cc Cc AS (206)
[00484] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral H para a preparação de Exemplo 205 com substituição de metil 2-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 3-(bromometil) benzoato. MS (ESI) m/z: 542,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,90-7,78 (m, 2 H), 7,65-7,59 (m, 2 H), 7,58-7,52 (m, 1 H), 7,50 (br d, J =7,3 Hz, 1 H), 7,46-7,40 (m, 1 H), 5,26 (s, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 3,20-3,10 (m, 1 H), 2,39-2,29 (m, 1 H), 2,12-2,01 (m, 2 H), 1,95-1,82 (m, 3 H), 1,73- 1,55 (m, 2 H), 1,41-1,17 (m, 4 H), 1,16-1,03 (m, 5 H); EC5so de GAL-FXR = 4711 NM. Método Geral | EXEMPLO 207 Ácido — 3-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-2-hidroxies- piro[3,5]nonan-7-il)Óxi)benzoico NE oH O. Cc cl o com (207)
Etapa 1. Metil 3-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-2-hi- droxiespiro[3,5]nonan-7-il)óxi)benzoato o OH O Cc Pei o CoMe
[00485] —2-(5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)spiro[3,5]no- nano-2,7-diol (30 mg, 0,073 mmol, síntese descrita no Método Geral H), metil 3-hidroxibenzoato (12,3 mg, 0,081 mmol), BusP (0,029 mL, 0,12 mmol) e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (29,7 mg, 0,12 mmol) foram dis- solvidos em dioxano seco (0,3 mL) em um frasco selado. A mistura de reação foi aquecida com agitação a 110 ºC durante duas horas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados fo- ram lavados com salmoura, secados sobre Na2S0O:, filtrados e concen- trados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO>2 (0 a 50% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 12 g) para fornecer metil 3-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol|-4-il)-2-hidroxiespiro [3,5]nonan-7-il)óxi)benzoato (10 mg, 0,018 mmol, 25% de produção) como uma espuma branca. MS (ESI) m/z: 542,2 [M+H]*.
[00486] “Exemplo 207. Ácido 3-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)-2-hidroxiespiro[3,5]nonan-7-il)Óxi)benzoico
[00487] A hidrólise de metil 3-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)iso- xazol-4-il)-2-hidroxiespiro[3,5)nonan-7-il)óxi)benzoato foi realizada como descrito no Método Geral H para a preparação de Exemplo 206. MS (ESI) m/z: 528,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,64-7,58 (m, 2 H), 7,57-7,51 (m, 1 H), 7,46 (br d, J =7,9 Hz, 1 H), 7,39-7,32 (m, 2H),7,12 (brd, J=6,4 Hz, 1 H), 5,35 (s, 1 H), 4,35-4,21 (m, 1 H), 2,42- 2,27 (m, 1 H), 2,16-2,02 (m, 2 H), 1,96-1,83 (m, 3 H), 1,79-1,68 (m, 1 H), 1,68-1,59 (m, 1 H), 1,54-1,43 (m, 1 H), 1,41-1,30 (m, 2 H), 1,30-1,20 (m,
2H), 1,15-1,02 (m, 4 H); EC5o de FXR = 4473 nM. EXEMPLO 208 Ácido — 4-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-2-hidroxies- piro[3,5]nonan-7-il)Óxi)benzoico g x om SS” CI Cl o (208)
[00488] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral | para a preparação de Exemplo 207 com substituição de metil 3- hidroxibenzoato por etil 4-hidroxibenzoato. MS (ESI) m/z: 528,1 [M+H]*; 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 7,82 (br d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,63-7,60 (m, 2 H), 7,58-7,52 (m, 1 H), 6,92 (br d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,33 (s, 1 H), 4,32-4,21 (m, 1 H), 2,39-2,30 (m, 1 H), 2,16-2,04 (m, 2 H), 1,97-1,84 (m, 3 H), 1,80-1,60 (m, 2 H), 1,55-1,44 (m, 1 H), 1,43-1,31 (m, 2 H), 1,30- 1,18 (m, 2 H), 1,15-1,03 (m, 4 H); EC5o de GAL-FXR = 6660 nM. EXEMPLO 209 Ácido 2-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)espiro[3,5]non- 1-en-7-il)Óxi)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico
V o
SO 1 E O O conços Etapa 1. 2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-8,11-dioxadies- piro[3,2,47,2tridecan-2-ol x X om O.
Cc fai )
[00489] — n-Butil lítio (2,5 M em hexanos, 1,2 mL, 3,0 mmol) foi adicio- nado lentamente a uma solução a -78 º*C de 4-bromo-B5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol (0,80 g, 2,4 mmol, síntese descrita no Método Ge- ral A) em THF (9,6 mL). Após 10 minutos, 8,11-dioxadiespiro[3,2,47,2] tri- decan-2-ona (0,47 mg, 2,4 mmol) foi adicionado como uma solução em —-0,5 mL de THF. Após 30 minutos, a reação foi interrompida brusca- mente pela lenta adição de aproximadamente 5 mL de MeOH e em se- guida concentrada sob vácuo até a secura. O resíduo resultante foi pu- rificado por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 60% de EtOAc/hexa- nos, coluna Isco de 40 g) para fornecer 2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofe- nil)isoxazol-4-i1)-8,11-dioxadiespiro[3,2,47,2Jtridecan-2-ol (0,76 g, 1,69 mmol, 70% de produção) como uma espuma branca. Etapa 2. 2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-2-hidroxies- piro[3,5]nonan-7-ona Ss oH cl cl o
[00490] A uma mistura de 2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxa- zol-4-i1)-8,11-dioxadiespiro[3,2,4”,2Jtridecan-2-0l (0,40 g, 0,89 mmol) em MeOH (4 mL) e água (4 mL) em temperatura ambiente foi adicionado mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (84 mg, 0,44 mmol). A mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e mais mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (84 mg, 0,44 mmol) foi adicionado. Após uma hora, a reação foi interrompida bruscamente com K2HPO, a 1 M (20 mL), e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO:, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO2 (0 a 100% de EtOAc/hex, coluna Isco de 24 g) para fornecer 2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol|-4-il)-
2-hidroxiespiro[3,5]nonan-7-ona (0,32 g, 0,79 mmol, 89% de produção) como um espuma esbranquiçada. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,48- 7,43 (m, 2 H), 7,41-7,35 (m, 1 H), 2,36-2,33 (m, 1 H), 2,33-2,30 (m, 1 H), 2,30-2,22 (m, 2 H), 2,21-2,12 (m, 5 H), 2,10-2,02 (m, 2 H), 1,75 (tl J = 6,6 Hz, 2 H), 1,33-1,24 (m, 3 H), 1,19-1,10 (m, 2H).
Etapa 3. 2-(5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)espiro[3,5]non- 1-en-7-ona
D E by So,
[00491] Aum frasco de reação contendo 2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclo- rofenil)isoxazol-4-il)-2-hidroxiespiro[3,5]nonan-7-ona (0,37 g, 0,91 mmol) foi adicionado TFA (1 mL, 13,0 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com K2HPO-sa 1 M, salmoura, secado sobre Na2SO:,, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO>2 (0 a 30% de EtOAc/hexanos, cartucho Isco de 24 g) para fornecer 2-(5-ciclopropil-3- (2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)spiro[3,5]non-1-en-7-o0na (0,28 g, 0,73 mmol, 80% de produção) como uma espuma branca. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,45-7,40 (m, 2 H), 7,39-7,33 (m, 1 H), 5,82 (s, 1 H), 2,47 (s, 2 H), 2,39-2,28 (m, 4 H), 2,18 (tt, J = 8,4, 5,0 Hz, 1 H), 1,99-1,82 (m, 4 H), 1,34-1,28 (m, 2 H), 1,21-1,12 (m, 2H). Etapa 4. 2-(5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)espiro[3,5]non- 1-en-7-ol
D W x So.
[00492] A uma solução de 2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxa- zol-4-il)espiro[3,5]non-1-en-7-ona (165 mg, 0,42 mmol) em MeOH (2,1 mL) a O ºC foi adicionado NaBH, (17,7 mg, 0,47 mmol) em diversas porções. A mistura de reação foi agitada a O ºC durante 30 minutos e concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com H2O e salmoura, secado sobre Na2SO:, filtrado e concentrado em vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 100% de EtOAc/hexanos, coluna Isco de 12 g) para fornecer 2-(5-ciclo- propil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)espiro[3,5]non-1-en-7-o0l (0,14 9, 0,36 mmol, 84% de produção) como um sólido branco.
[00493] “Exemplo 209. Ácido 2-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)espiro[3,5]non-1-en-7-il)óxi)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-car- boxílico
[00494] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral H para a preparação de Exemplo 205 com substituição de 2-(5- ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)espiro[3,5]nonano-2,7-diol por 2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)espiro[3,5]non-1-en- 7-o0l. MS (ESI) m/z: 585,1 [M+H]"; RMN representa mistura de 1:1 de isômeros. *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,35 (s, 2 H), 7,78-7,56 (m, 8 H), 6,00 (s, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 5,29-5,11 (m, 2 H), 2,99 (s, 2 H), 2,38- 2,19 (m, 4 H), 2,09-1,74 (m, 8 H), 1,69-1,47 (m, 8 H), 1,23-1,17 (mM, 4 H), 1,13-1,08 (m, 4 H); EC5so de FXR = 1281 nM. EXEMPLO 210 Ácido 6-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)espiro[3,5]non- 1-en-7-il)óxi)quinolina-2-carboxílico
VP Sr a Cl (QD sh COM (210)
Etapa 1. Metil 6-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)espiro [3,5]non-1-en-7-il)Óxi)quinolina-2-carboxilato
V
SO Cc (CD “. CO, Me
[00495] —2-(5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)es- piro[3,5]non-1-en-7-o1) (32 mg 0,082 mmol), metil 6-hidroxiquinolina-2- carboxilato (20 mg, 0,098 mmol), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (33 mg, 0,13 mmol) e BusP (32 ul, 0,43 mmol) foram dissolvidos em dioxano seco (0,41 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 100 ºC em um frasco de pressão selado. Após resfriar para a tempe- ratura ambiente, água foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura, secadas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO,? (0 a 60% de EtOAc/hexanos, gradiente de 10 minutos, em seguida re- tenção a 60% durante 5 minutos, cartucho Isco de 12 g) para fornecer metil 6-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)espiro[3,5]non- 1-en-7-il)óxi)quinolina-2-carboxilato (24 mg, 0,042 mmol, 51% de produ- ção, mistura de diastereômeros) como um óleo incolor.
[00496] Exemplo 210. Ácido 6-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)espiro[3,5]non-1-en-7-il)Óxi)quinolina-2-carboxílico
[00497] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral H para a preparação de Exemplo 205 com substituição de metil 2-((2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)-2-hidroxiespiro[3,5] nonan-7-il)Óxi)-4-fluorobenzo[d]tiazol-B6-carboxilato por metil 6-((2-(5-ci- clopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol|-4-il)espiro[3,5]non-1-en-7-il)Óxi) quinolina-2-carboxilato. MS (ESI) m/z: 560,9 [M+H]*; *H RMN repre- senta mistura de 1:1. *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,41-8,32 (m, 2
H), 8,03 (d, Jy = 8,5 Hz, 4 H), 7,70-7,56 (m, 6 H), 7,50-7,38 (m, 4 H), 6,00 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 4,64-4,43 (m, 2 H), 3,16 (s, 1 H), 2,88 (s, 1 H), 2,35-2,29 (m, 2 H), 2,27 (s, 1 H), 2,21 (s, 1 H), 2,02-1,80 (m, 4 H), 1,71- 1,41 (m, 12H), 1,24-1,18 (m, 4 H), 1,12-1,07 (m, 4 H); EC5so de FXR = 485 nM. EXEMPLO 211 Ácido — 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazo|-4-il)-1,4-dioxa-8- azaespiro[4,5]decan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico 9 Cc OA, (211) Etapa 1. 5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4-vinilisoxazol o H ND /n CI Cl
[00498] A uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (1,1 g, 3,2 mmol) em THF (7,5 mL) a 0 ºC foi adicionado KOtBu (1 M em THF, 3,8 mL, 3,8 mmol) gota a gota durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos seguida por adição de 5-ciclopropil-3-(2,6- diclorofenil)isoxazol-4-carbaldeído (0,6 g, 2,1 mmol, síntese descrita no Método Geral C). A mistura de reação foi agitada a 0ºC durante 30 mi- nutos e diretamente purificada por cromatografia rápida sobre SiO> (0- 25% de EtOAc/hexanos) para fornecer 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)- 4-vinilisoxazol (0,59 g, 2,1 mmol, 99% de produção) como um sólido cristalino branco. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,45-7,40 (m, 2 H), 7,40- 7,32 (m, 1 H), 6,39 (dd, J = 17,9, 11,6 Hz, 1 H), 5,11 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 5,07-4,98 (m, 1 H), 2,21-2,04 (m, 1 H), 1,32-1,24 (m, 2 H), 1,45 (br dd, J=8,1,2,3 Hz, 2H).
Etapa 2. 1-(5-Ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)etano-1,2-diol xo oH CI &"
[00499] A uma solução a O ºC de 5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)-4- vinilisoxazol (0,50 g, 1,8 mmol) em THF (5,3 mL) e água (5,3 mL) foi adicionado n-óxido de 4-metilmorfolina (0,31 g, 2,7 mmol) e em seguida tetróxido de ósmio (2,5% em tBuOH, 0,36 mL, 0,036 mmol). A mistura de reação foi agitada a O ºC durante 2 horas e em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após agitar durante a noite, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. O orgânico foi concentrado em um sólido cru, que foi então purificado por cromato- grafia rápida sobre SiO> (0 a 75% de EtOAc/hexanos) para fornecer 1- (5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)etano-1,2-diol (0,49 g, 1,5 mmol, 87% de produção) como um sólido cristalino esbranquiçado. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 7,40-7,45 (m, 2 H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 4,49- 4,68 (m, 1 H), 3,71-3,78 (m, 1 H), 3,61-3,69 (m, 1 H), 2,42 (brd, J=1,93 Hz, 1 H), 2,34 (ddd, J = 3,58, 5,02, 8,46 Hz, 1 H), 2,05 (s, 1 H), 1,29- 1,36 (m, 1 H), 1,21-1,28 (m, 1 H), 1,09-1,17 (m, 2H). Etapa 3. Etil 4-fluoro-2-(4-0xopiperidin-1-il)benzo[d]tiazol-6-carboxilato << | 2 >COEt
[00500] — Uma mistura de piperidin-4-0na (48,9 mg, 0,49 mmol), etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato (150 mg, 0,49 mmol) e Cs2CO;3 (402 mg, 1,2 mmol) em DMF (1,5 mL) foi aquecida a 60 ºC du- rante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi pu-
rificado por cromatografia rápida sobre SiO> (O a 60% de EtOAc/hexa- nos) para fornecer etil 4-fluoro-2-(4-0xopiperidin-1-il)benzo[dltiazol-6- carboxilato (41 mg, 0,13 mmol, 26% de produção) como um sólido cas- tanho. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,14 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,80-7,68 (m, 1 H), 4,46-4,32 (m, 2 H), 4,09-3,94 (m, 4 H), 2,67 (t, J=6,3 Hz, 4H), 1,47-1,34 (m, 3 H). Etapa 4. Etil 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-i1)-1,4- dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato a eo o Cc PIS CO,Et
[00501] A uma mistura de 1-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol -4-il)etano-1,2-diol (20,0 mg, 0,064 mmol, de etapa 2) e etil 4-fluoro-2- (4-0xopiperidin-1-il)benzo[d]tiazol-6-carboxilato (20,5 mg, 0,064 mmol, de etapa 3) em DCE (0,5 mL) foi adicionado mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (24,2 mg, 0,13 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi dire- tamente purificada por cromatografia rápida sobre SiO2 (0 a 30% de EtOAc/hex) para fornecer etil 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)iso- xazol-4-11)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-4-fluorobenzo[dltiazol- 6-carboxilato (19,0 mg, 0,031 mmol, 48% de produção) como um sólido castanho. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,11-8,07 (m, 1 H), 7,72 (dd, J = 11,3, 1,4 Hz, 1 H), 7,47-7,41 (m, 2 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,381 (s, 1 H), 5,09-5,03 (m, 1 H), 4,41-4,34 (m, 2 H), 4,16 (dd, JU = 8,3, 6,1 Hz, 1 H), 3,86-3,67 (m, 4 H), 3,60-3,52 (m, 1 H), 2,21-2,15 (m, 1 H), 1,87-1,81 (m, 2 H), 1,44-1,37 (m, 3 H), 1,30 (br dd, J =5,0, 2,2 Hz, 3 H), 1,20-1,13 (m, 2H).
[00502] “Exemplo 211. Ácido 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil) isoxazol-4-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-4-fluorobenzo[d]ti- azol-6-carboxílico
[00503] A hidrólise de etil 2-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxa- zol-4-i1)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6- carboxilato para fornecer o composto do título foi realizada como des- crito no Método Geral C para a preparação de Exemplo 39. MS (ESI) m/z: 590,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,12-8,21 (m, 1 H), 7,64-7,68 (m, 2 H), 7,56-7,62 (m, 2 H), 5,23 (br t, J = 7,36 Hz, 1 H), 4,24 (t, J = 7,15 Hz, 1 H), 3,51 (br d, J = 9,51 Hz, 1 H), 3,21-3,40 (m, 1 H), 2,55 (s, 2 H), 2,34-2,40 (m, 1 H), 1,68-1,83 (m, 2 H), 1,37 (br s, 1 H), 1,17 (br d, J = 8,25 Hz, 2 H), 1,09 (br s, 2 H), 0,93-1,07 (m, 2 H); EC5o de FXR = 1360 nM. Exemplo 212 Ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(diciclopropilmetil)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro 3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico F3C COo,H (212)
[00504] — O composto do título foi preparado como descrito para a pre- paração de Exemplo 82 com substituição de 2,6-difluorobenzaldeído por 2,2-diciclopropilacetaldeído. MS (ESI) m/z: 564,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,14 (s, 1 H), 8,03 (br d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,83 (br d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,04 (br s, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 3,60 (br s, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,49-2,46 (m, 2 H), 2,14 (br s, 1 H), 1,82 (brt, JU = 8,7 Hz, 1 H), 1,70 (br s, 4 H), 1,15 (br s, 2H), 1,10 (br d, J = 7,9 Hz, 2 H), 1,01 (brd, J = 7,9 Hz, 2 H), 0,93 (br s, 2 H), 0,43 (br d, J = 3,7 Hz, 2 H), 0,32-0,24 (m, 2H), 0,21 (br dd, J = 9,0, 4,4 Hz, 2 H); EC5o de FXR = 1546 nM.
EXEMPLO 213 Ácido 2-(2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico
F F F SO, "N Ss CoH (213) Etapa 1. Etil 5-amino-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato CO Et sm “o
[00505] Uma solução de etil (E)-2-ciano-3-etoxiacrilato (1,6 9, 9,4 mmol) e (2-(trifluorometil)fenil)hidrazina (1,5 g, 8,5 mmol) em etanol (8,52 mL) foi aquecida para 85 ºC em um tubo selado. O aquecimento foi continuado durante a noite, a mistura de reação foi concentrada em volume mínimo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 100% de EtOAc/hex, coluna Isco de 40 g) para fornecer etil 5- amino-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato (26 9, 8,5 mmol, 100 % de produção) como um sólido marrom. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,89 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,78-7,71 (m, 1 H), 7,71-7,64 (m, 1 H), 7,48 (d, J =7,7 Hz, 1 H), 5,00 (br s, 2 H), 4,32 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). ?F RMN (377 MHz, CDCI3) -60,60 (s). Etapa 2. Etil 5-bromo-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato COJEt Sr “O
[00506] Nitrito de terc-butila (0,14 mL, 1,0 mmol) foi adicionado len-
tamente a uma suspensão em temperatura ambiente de brometo de co- bre (11) (0,20 g, 0,92 mmol). Após 1 hora, a reação foi interrompida brus- camente com NaHCO; aquoso saturado. A mistura foi apreendida em EtOAc e lavada com água e salmoura. As camadas aquosas combina- das foram novamente extraídas com EtOAc e os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO:, filtrados e concentrados até a secura sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 50% de EtOAc/hex, coluna Isco de 12 g) para fornecer etil 5-bromo-1- (2-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxilato (0,19 g, 0,52 mmol, 62 % de produção) como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,17 (s, 1 H), 7,92-7,86 (m, 1 H), 7,80-7,69 (m, 2 H), 7,43 (dd, J=7,4, 1,4 Hz, 1 H), 4,40 (q, J =7,3 Hz, 2 H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). **F RMN (377 MHz, CDCI3) 5 -60,52 (s). Etapa 3. terc-Butil 2-(4-(etoxicarbonil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pira- zol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-eno-7-carboxilato CO,Et "O Nº Boc
[00507] —Tri-o-tolifosfina (15,8 mg, 0,05 mmol), terc-butil 2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-azaespiro[3,5]non-1-eno-7-carboxi- lato (0,20 g, 0,57 mmol) etil 5-bromo-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pira- zol-4-carboxilato (0,19 g, 0,52 mmol) e fosfato de potássio aquoso a 2,0 M (0,85 mL, 1,7 mmol) foram dissolvidos em dioxano (3,3 mL) e a mis- tura foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio durante 20 mi- nutos. PdOAc> (5,8 mg, 0,03 mmol) foi adicionado e nitrogênio foi bor- bulhado através da mistura resultante durante 10 minutos. O vaso de reação foi selado e aquecido para 80 ºC. Após 3 horas, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. As cama- das aquosas combinadas foram novamente extraídas com EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO:;, filtradas e concentra- das até a secura sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 80% de EtOAc/hex, coluna Isco de 12 g) para fornecer terc-butil 2-(4-(etoxicarbonil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pira- zol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-eno-7-carboxilato (0,24 g, 0,48 mmol, 92% de produção) como um sólido pegajoso. *H RMN (400 MHz, CDCI;3) 8,07 (s, 1 H), 7,88-7,81 (m, 1 H), 7,75-7,65 (m, 2 H), 7,47-7,39 (m, 1 H), 6,39 (br s, 1 H), 4,34 (q, J =7,0 Hz, 2 H), 3,47 (dt, J = 13,2, 5,1 Hz, 2H), 3,20-3,09 (m, 2 H), 2,18 (br s, 2 H), 1,55-1,44 (m, 4 H), 1,43 (s, 9 H), 1,40 (t, J =7,0 Hz, 3 H). *?*F RMN (377 MHz, CDCI3) 5 -60,51 (s, 1F). Etapa 4. terc-Butil 2-(4-(hidroximetil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pira- zol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-eno-7-carboxilato
OH "O Nº Boc
[00508] “Hidreto de alumínio de lítio (2,5 mL, 2,5 mmol, solução a 1 M em THF) foi adicionado gota a gota a uma solução a -50 ºC de terc-butil 2-(4-(etoxicarbonil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-il)-7-azaespiro [3,5]non-1-eno-7-carboxilato (1,1 g, 2,1 mmol) em THF (8,3 mL). A mis- tura foi aquecida para -10 ºC durante 35 minutos e em seguida trazida para O ºC durante 40 minutos. A reação foi interrompida bruscamente a O ºC com adições sequenciais de 0,1 mL de água, 0,1 mL de NaOH aquoso a 15% e 0,3 mL de água. A mistura foi agitada a O ºC durante minutos e em temperatura ambiente durante 30 minutos. As cama- das foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e sal- moura. As camadas aquosas foram novamente extraídas com EtOAc e os orgânicos combinados foram secados sobre Na2S0O:, filtrados e con- centrados até a secura sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia rápida sobre SiO> (0 a 100% de EtOAc/hex, coluna Isco de 24 9) para fornecer terc-butil 2-(4-(hidroximetil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-
pirazol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-eno-7-carboxilato (0,78 g, 1,7 mmol, 81% de produção) como um espuma esbranquiçada. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,88-7,83 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,75-7,64 (m, 2H), 7,44- 7,38 (m, 1 H), 4,64 (d, JU =5,7 Hz, 2H), 1,59 (t, J = 5,8 Hz, 1 H). *F RMN (377 MHz, CDCI3) 5 -60,46 (s).
Etapa 5. terc-Butil 2-(4-formil-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-il)-7- azaespiro[3,5]non-1-eno-7-carboxilato & “O Nº Boc
[00509] Trietilamina (97 ul, 0,69 mmol) seguido por anidrido 1-pro- panofosfônico (0,41 mL, 0,69 mmol, solução a 50% em EtOAc) foram adicionados a uma solução a O ºC de terc-butil 2-(4-(hidroximetil)-1-(2- (trifluorometil)fenil)-1 H-pirazol-5-il)-7-azaespiro[3,5]non-1-eno-7-carbo- xilato (0,11 g, 0,23 mmol) em diclorometano (1,3 mL e DMSO (1,0 mL). Após 20 minutos, a reação foi interrompida bruscamente com salmoura e diluída com EtOAc. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO:,, filtra- dos e concentrados até a secura sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 100% de EtOAc/hex, coluna Isco de 12 g) para fornecer terc-butil 2-(4-formil-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H- pirazol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-eno-7-carboxilato (0,085 g, 0,18 mmol, 80% de produção) como uma espuma branca. *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 10,05 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,91-7,84 (m, 1 H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 1 H), 6,27 (br d, J = 2,2 Hz, 1 H), 3,56-3,43 (m, 2H), 3,16 (ddd, J = 13,2, 8,9, 3,7 Hz, 2 H), 2,22 (s, 2H), 1,44 (m, 13H). Etapa 6. terc-Butil 2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pira- zol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-eno-7-carboxilato
F
F “O Nº Boc
[00510] —Trifluoreto de dietilaminosúlfur (73,0 uL, 0,55 mmol) foi adici- onado a uma solução em temperatura ambiente de terc-butil 2-(4-formil- 1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-eno-7- carboxilato (85 mg, 0,18 mmol) em diclorometano (1,8 mL). Após agitar durante o fim de semana, a mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia rápida sobre SiO> (0 a 80% de EtOAc/hex, coluna Isco de 12 g) para fornecer terc-butil 2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometil) fenil)-1H-pirazol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-eno-7-carboxilato (66 mg, 0,14 mmol, 74% de produção) como uma espuma branca. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,91-7,83 (m, 2 H), 7,78-7,68 (m, 2 H), 7,51-7,45 (m, 1 H), 6,98-6,61 (m, 1 H), 5,80 (s, 1 H), 3,61-3,45 (m, 2 H), 3,16 (ddd, J = 13,2, 8,7, 4,1 Hz, 2 H), 2,21 (s, 2 H), 1,55-1,48 (m, 4 H), 1,46 (s, 9H). Etapa 7. 2-(4-(Difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-il)-7- azaespiro[3,5]non-1-eno
F
F ao NH
[00511] Ácido trifluoroacético (0,21 mL, 2,7 mmol foi adicionado a uma solução em temperatura ambiente de terc-butil 2-(4-(difluorometil)- 1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-eno-7- carboxilato (66 mg, 0,14 mmol) em diclorometano (1,4 mL). Após 2 ho- ras, a mistura de reação foi concentrada até a secura para fornecer 2- (4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirazol-5-i1)-7-azaespiro [3,5]non-1-eno, TFA. O produto foi usado em etapas subsequentes sem outra purificação ou caracterização.
[00512] “Exemplo 213. Ácido 2-(2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorome- til)fenil)-1H-pirazol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d] tiazol-6-carboxílico
[00513] “Uma suspensão de 2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fe- nil)- 1 H-pirazol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-eno, TFA (30 mg, 0,06 mmol, de etapa 7), etil 2-bromo-4-fluorobenzo[dltiazol-6-carboxilato (19 mg, 0,06 mmol) e Cs20CO;3 (59 mg, 0,18 mmol) em dioxano (0,3 mL) foi aque- cida para 80 ºC em um frasco selado. Após 1,5 horas, a mistura de re- ação foi resfriada para a temperatura ambiente e THF/H2O0/MeOH (10:4:1, 0,6 mL) e mono-hidrato de LIOH (13 mg, 0,3 mmol) foram adi- cionados. A mistura de reação foi selada e aquecida para 80 ºC durante 2h. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de 0,5 mL de AcOH e concentrada até a secura sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 2 mL de MeOH, filtrado e o material bruto foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 200 mm * 19 mm, partículas de 5 um; Fase móvel A: 5:95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Fase móvel B: 95:5 de aceto- nitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: uma retenção de O minuto a 19% de B, 19 a 59% de B durante 20 minutos, então uma retenção de 4 minutos a 100% de B; Taxa de fluxo: 20 mL/min; Tempe- ratura de Coluna: 25 ºC. A coleta de fração foi acionada por sinais de MS. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e se- cadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer ácido 2-(2-(4- (difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirazol-5-i1)-7-azaespiro[3,5] non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico (23 mg, 0,04 mmol, 67% de produção). MS (ESI) m/z: 579,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,17 (s, 1 H), 8,03-7,93 (m, 2 H), 7,93-7,81 (m, 2 H), 7,66 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 7,30-7,02 (m, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 3,76-3,65 (m, 1 H), 3,62-3,49 (m, 1 H), 3,50-3,40 (m, 1 H), 2,22
(br s, 2 H), 1,69-1,48 (m, 4 H); Picos adicionais em falta devido à su- pressão de água; EC5o = 48 nM. EXEMPLO 214 Ácido 6-(2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxílico
F F NN Y—coH nO) FC E (214)
[00514] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 82 com substituição de 5-ciclo- propil-3-(2,6-difluorofenil)-4-(7-azaespiro[3,5]non-1-en-2-il)isoxazol por 2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-eno. MS (ESI) m/z: 623,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,20 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 8,04-7,93 (m, 2 H), 7,93-7,80 (m, 3 H), 7,73-7,65 (m, 1 H), 7,33-7,02 (m, 2 H), 5,98-5,92 (m, 1 H), 3,33-3,22 (m, 1 H), 2,23 (br s, 2 H), 1,72-1,62 (m, 2 H), 1,60 (br s, 2 H); Picos adicionais em falta devido à supressão de água; ECso = 26 nM. EXEMPLO 215 Ácido 2-(2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-i1)-7- azaespiro[3,5]nonan-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico
F F F SO, "N Ss COoOH (O) (215) Etapa 1. 2-(4-(Difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-il)-7- azaespiro[3,5])nonano
F F
SO nO)
[00515] Uma solução de terc-butil 2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluoro- metil)fenil)-1H-pirazol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-eno-7-carboxilato (23,4 mg, 0,048 mmol) em MeOH (0,69 mL) foi desoxigenada por bor- bulhamento de nitrogênio através da mistura durante 5 minutos. À mis- tura foi adicionado paládio sobre carbono (10% por peso, 25,8 mg, 0,024 mmol) e o frasco de reação foi purgado com hidrogênio. Um balão de hidrogênio foi afixado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura de reação foi filtrada através de celita (lavagem de EtOAc) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclo- rometano (0,47 mL) e ácido trifluoroacético (46,8 uL) foi adicionado à solução. Após 1 hora, o solvente foi removido sob vácuo e o material resultante foi usado diretamente na etapa seguinte.
[00516] “Exemplo 215. Ácido 2-(2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorome- til)fenil)-1H-pirazol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)-4-fluorobenzo[dl]ti- azol-6-carboxílico
[00517] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 213 com substituição de 2-(4- (difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirazol-5-11)-7-azaes- piro[3,5]non-1-eno por 2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H- pirazol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]nonano. MS (ESI) m/z: 581,2 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,16 (s, 1 H), 8,01-7,91 (m, 1 H), 7,90-7,84 (m, 2 H), 7,83-7,77 (m, 1 H), 7,62 (br d, J =7,9 Hz, 1 H), 7,56 (brd, J = 11,3 Hz, 1 H), 7,33-7,06 (m, 1 H), 2,88 (s, 1 H), 2,72 (s, 1 H), 2,11-2,02 (m, 1 H), 1,97 (br t, J = 10,4 Hz, 1 H), 1,86 (br d, J = 8,2 Hz, 2 H), 1,63 (br d, J = 1,5 Hz, 2 H), 1,50 (br s, 2 H); Picos adicionais perdidos sob pico de água; EC5so = 995 nM.
EXEMPLO 216 Ácido 2-(2-(1-(3,5-dicloropiridin-4-il)-4-(difluorometil)- 1 H-pirazol-5-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico N. OVO La, N (216)
[00518] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 213 com substituição de (2-(tri- fluorometil)fenil)hidrazina por 3,5-dicloro-4-hidrazinailpiridina. MS (ESI) m/z: 580,1 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,74 (s, 2H), 8,15 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,76 (br d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,01-6,62 (m, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 3,91-3,78 (m, 2 H), 3,74 (s, 1 H), 3,61-3,46 (m, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 1,89-1,68 (m, 4 H); EC5so = 88 nM. EXEMPLO 217 Ácido 2-(2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-5-il)- 7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico
N OO eos neo) (217)
[00519] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 213 com substituição de (2-(tri- fluorometil)fenil)hidrazina por (2-(trifluorometóxi)fenil)nhidrazina. MS (ESI) m/z: 559,2 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,16 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,66 — 7,54 (m, 3 H), 7,15 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 3,67 — 3,44 (m, 4 H), 2,31 (s, 2 H), 1,63 (dt, J = 4,9, 17,0 Hz, 4 H); EC5o = 230 nM.
EXEMPLO 218 Ácido —6-(2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-5-il)- 7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)nicotínico
F F
OD neo) (218)
[00520] — O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 217 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 6-fluoronicotinato. MS (ESI) m/z: 521,3 [M+H]"; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,58 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,78 — 7,68 (m, 2H), 7,67 — 7,57 (m, 2 H), 7,16 (t, J = 55,1 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 3,86 — 7,78 (m, 2 H), 3,45 — 3,36 (m, 2 H), 2,29 (s, 2H), 1,59 — 1,45 (m, 2 H),); EC5o = 1085 nM. EXEMPLO 219 Ácido 6-(2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-i1)-7- azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico R ne SOS Xeon O) (219)
[00521] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 214 com substituição de etil 6- bromo-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxilato por metil 6-bromo-1-me- til-1H-indol-3-carboxilato. MS (ESI) m/z: 557,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,94 — 7,83 (m, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,18 (t, J = 55,1 Hz, 1 H), 6,95 — 6,89 (m, 2 H), 5,93 (s, 1 H), 3,75(s, 3 H), 3,27 — 3,19 (m, 2 H), 2,91 (br t, J = 10,4 Hz, 2 H), 2,18 (s, 2H),
1,72 1,63 (m, 2 H), 1,60 — 1,53 (m, 2 H); EC5so = 180 nM. EXEMPLO 220 Ácido 2-(2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-i1)-7- azaespiro[3,5]nonan-7-il)-4-metilbenzo[dltiazol-6-carboxílico
F F neo) CH; (220)
[00522] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 215 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 2-bromo-4-metil- benzo[dltiazol-6-carboxilato. MS (ESI) m/z: 577,2 [M+H]*; *"H RMN (500 MHz, DMSO-d;s) 5 8,12 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,91-7,79 (m, 3 H), 7,66 (s, 1 H), 7,62 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,19 (t, J = 55,6 Hz, 1 H), 3,70-3,40 (m, 5 H), 2,44 (s, 3 H), 2,11-2,02 (m, 2 H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,86 (br d, J = 9,3 Hz, 2 H), 1,63 (br s, 2 H), 1,50 (br s, 2 H); ECs5so = 378 nM. EXEMPLO 221 Ácido —2-(2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-pirazol-5-il)- 7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-metilbenzo[d]tiazol-6-carboxílico
F F neo) CH; (221)
[00523] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 217 com substituição de etil 2- bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxilato por metil 2-bromo-4-metil- benzo[dltiazol-6-carboxilato. MS (ESI) m/z: 591,1 [M+H]*; *"H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,14 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,78-7,56 (m, 5 H), 7,16 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 6,07 (s, 1 H), 3,63-3,43 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H), 2,32
(s, 2 H), 1,71-1,56 (m, 4 H); EC5o = 182 nM. EXEMPLO 222 Ácido 6-(2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-i1)-7- azaespiro[3,5]nonan-7-il)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico F. F sl (O) (222)
[00524] O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral B para a preparação de Exemplo 219 com substituição de 2-(4- (difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-i1)-7-azaespiro[3,5] non-1-eno, TFA por 2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pi- razol-5-i1)-7-azaespiro[3,5]nonano, TFA. MS (ESI) m/z: 559,1 [M+H]*; 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6s) 5 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,91-7,85 (m, 2 H), 7,84-7,79 (m, 2 H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,19 (t, J = 55,5 Hz, 1 H), 6,94-6,84 (m, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 3,03 (br s, 2 H), 2,93 (br s, 2 H), 2,07-1,99 (m, 2 H), 1,96-1,89 (m, 2 H), 1,81 (br d, J = 9,5 Hz, 2 H), 1,65 (br s, 2 H), 1,52 (br s, 2 H), pico adicional em falta devido à supressão de água; ECs5o = 275 nM. EXEMPLO 223 Ácido 6-(2-(4-(difluorometil)-1-(2-(trifluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-5-il)- 7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)nicotínico
F F neo) (223)
[00525] —O composto do título foi preparado como descrito no Método Geral A para a preparação de Exemplo 218 com substituição de (2-(tri- fluorometóxi)fenil)hidrazina por (2-(trifluorometil)fenil)hidrazina. MS (ESI) m/z: 505,3 [M+H]*; *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,56 (d, J =
2,4 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,92 — 7,81 (m, 3 H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 6,80 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 3,83-3,74 (m, 2 H), 3,39-3,31 (m, 2 H), 2,19 (s, 2 H), 1,60-1,39 (m, 4 H); EC5o = 205 nM. Exemplo 224 Ácido — (283SA4S,5R,6S)-6-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4- iNisoxazol-4-il)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina- 2-carbonil)óxi)-3,4,5-tri-hidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carboxílico oH HO, F3C om — p o oH TS N ú o o cl e—é =N (224) Etapa 1. (2S8,3R,4S,5S,6S)-6-((Alilóxi)carbonil)-3,4,5-tri-hidroxitetra-hi- dro-2H-piran-2-il / 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazo|-4- i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-carboxi- lato oH nO, = o O, ES ER do B fo a—Ê =N
[00526] A uma mistura de ácido 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiri- din-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)qui- nolina-2-carboxílico (Exemplo 85, 36,5 mg, 0,059 mmol) e HATU (24,8 mg, 0,065 mmol) em acetonitrila (0,5 mL) foi adicionado N-metilmorfo- lina (0,013 mL, 0,12 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de re- ação foi agitada em temperatura ambiente durante 25 minutos seguida por adição de alil (2S8,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-tetra-hidroxitetra-hidro-2H-
piran-2-carboxilato (16,7 mg, 0,071 mmol). A mistura resultante foi agi- tada em temperatura ambiente durante 1,5 horas e purgada com nitro- gênio para remover o solvente. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia rápida sobre SiO2 (0 a 100% de EtOAc/CH2Cl2, coluna Isco de 12 g) para fornecer (2S8,3R,4S,5S,6S)-6-((allilóxi)carbonil)-3,4,5-tri-hidroxite- tra-hidro-2H-piran-2-il/ 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxa- zol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorometil)quinolina-2-car- boxilato (31,8 mg, 0,038 mmol, 64% de produção) como um sólido la- ranja. MS (ESI) m/z: 831,5 [M+H]*. Etapa 2. Exemplo 224.
[00527] A uma mistura de (2S8,3R,4S,5S,6S)-6-((alilóxi)carbonil)- 3,4,5-tri-hidroxitetra-hidro-2H-piran-2-il 6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloro- piridin-4-il)isoxazol-4-i1)-7-azaespiro[3,5]non-1-en-7-il)-4-(trifluorome- til)quinolina-2-carboxilato (0,50 g, 0,60 mmol) e tetracis(trifenilfos- fina)paládio (0) (69,5 mg, 0,060 mmol) em THF (8,0 mL) a 0 ºC foi adi- cionado Et3N (0,13 mL, 0,96 mmol). Após agitar a O ºC durante 40 min, acetonitrila foi adicionada seguida por celita. A mistura foi então evapo- rada para remover os solventes, carregada em um cartucho e em se- guida purificada por cromatografia rápida de fase reversa C-18 (coluna Isco HP C-18 de 100 g, 10 a 100% de B em A, Fase móvel A = 10:90 de acetonitrila: água com 0,05% de ácido trifluoroacético; Fase móvel B = 90:10 de acetonitrila: água com 0,05% de ácido trifluoroacético). As frações coletadas contendo produto desejado foram purgadas com ni- trogênio para remover os solventes e o resíduo foi liofilizado para forne- cer ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((6-(2-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorome- til)fenil)isoxazol-4-il)]metil)-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)-4-(trifluorome- til)quinolina-2-carbonil)óxi)-3,4,5-tri-hidroxitetra-hidro-2H-piran-2-carbo- xílico (0,34 g, 0,43 mmol, 67% de produção) como um sólido marrom claro. MS (ESI) m/z: 791,2 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) à 12,98-12,86 (m, 1 H), 8,87 (s, 2 H), 8,26 (s, 1 H), 8,11 (d, J= 9,5 Hz, 1
H), 7,89 (br dd, J = 9,8, 2,5 Hz, 1 H), 7,06 (br s, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 5,76 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 3,90 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,68-3,57 (m, 2 H), 3,46- 3,43 (m, 1 H), 3,43-3,41 (m, 1 H), 3,40-3,38 (m, 1 H), 3,33 (s, 2 H), 2,41 (s, 2 H), 2,37-2,33 (m, 1 H), 1,72-1,63 (m, 4 H), 1,26-1,19 (m, 2 H), 1,19- 1,12 (m, 2H); EC50 de FXR = 73 nM.
ENSAIOS BIOLÓGICOS
[00528] Os compostos exemplificados da presente invenção foram testados em ensaio repórter de FXR/Gal4-luciferase humana transitória, e os resultados do ensaio foram reportados na seção Exemplos com outros dados analíticos.
[00529] Um sistema repórter de construção de fusão Gal4-hFXR foi usado como o ensaio primário para caracterizar a atividade de com- posto. Uma construção incluindo 5 cópias do elemento de resposta do promotor Gal4 a montante de um cDNA repórter de vaga-lume luciferase foi estavelmente expressa em células HEK293. Esta linhagem de célula repórter foi mantida em Dulbecco's Modified Eagle's medium (DMEM; Gibco) suplementada com solução a 1% de penicilina-estreptomicina (P/S), 500 ug/mL de Zeocina e 10% de soro bovino fetal tratado com carvão vegetal/dextrana (cs-FBS) a 37ºC em uma atimosfera de CO2 a 5% umidificada. Outro plasmídeo foi construído, no qual o promotor de citomegalovírus humanos no vetor pcDNA3.1 direciona a expressão do CDNA codificando uma proteína de fusão compreendida do domínio de ligação ao DNA do fator de transcrição Gal4 fundido ao domínio de liga- ção ao ligantede FXR humano.
[00530] No dia anterior à transfecção, as células repórter em cultura são destacadas da placa com tripsina e semeadas em um frasco T75 em uma densidade suficiente para obter aproximadamente 90% de con- fluência na manhã seguinte. Os reagentes de transfecção são prepara- dos separadamente diluindo 25 ug do plasmídeo pcDNA3.1-Gal4-FXR em 1,87 mL de Opti-MEM (Thermo-Fisher), e 40 ul de Lipofectamina
2000 (Thermo-Fisher) em 1,87 mL de Opti-MEM, e em seguida adicio- nando a solução de DNA diluída na solução de Lipofectamine 2000 di- luída e incubando em temperatura ambiente durante 15 a 20 minutos. À mistura é novamente diluída com 10 mL de uma solução compreendida de DMEM, 10% de cs-FBS, e 1% de P/S imediatamente antes da trans- ferência para as células. O meio de cultura de manutenção é aspirado das células e a mistura de transfecção final é adicionada antes das cé- lulas serem incubadas durante a noite a 37ºC em uma atmosfera de CO> a 5% umidificada. Este protocolo pode ser ampliado, e as células transitoriamente transfectadas podem ser criopreservadas em um for- mato pronto para o ensaio.
[00531] —Paratestaro composto, 100 nL dos compostos (diluições se- rialis em DMSO) são dispensados com um dispensador acústico Echo (Labcyte) nas cavidades de uma placa branca de 384 cavidades de base transparente Corning/Costar. As células transfectadas são coleta- das, contadas, e diluídas de modo que 10-25.000 células em 25 uL se- jam semeadas em cada cavidade da placa de ensaio de compôsto de 384 cavidades. As células tratadas com o composto são incubadas du- rante a noite a 37ºC em uma atmosfera de CO> a 5% umidificada. Na manhã seguinte 25 ul de Steady-Glo (Promega) são adicionados a cada cavidade da placa, a mistura é incubada durante 15 minutos com agitação, e a luminescência é medida em uma leitora de placa Envision (Perkin Elmer). As contagens de base de células tratadas com DMSO apenas são subtraídas de todas as contagens brutas, e os valores cor- rigidos são convertidos para uma percentagem da resposta de controle obtida com 8 uM de GW-4064. Estes dados são ajustados para uma equação de resposta do agonista log de 4 parâmetros para calcular um valor ECs5o.
[00532] Ensaio /n Vivode Camundongo Agudo:
[00533] “Camundongos C57BL6/NTac machos, pesando 25 a 289,
são adquiridos de Taconic Labs (Hudson, NY) e mantidos sob dieta de roedor de proteína a 18% global Teklad (Harlan Laboratories). Após 1 semana de aclimação, os camundongos são classificados em grupos com base no peso corporal.
Aos camundongos é administrada uma única dose oral de veículo ou composto experimental.
A exposição ao composto sistêmico é avaliada em plasma derivado de sangue coletado através da veia submandibular em 1 hora após a dose, e no término do estudo (6 horas). No término do estudo, os animais são eutanizados e rapidamente dissecados.
O lóbulo mediano do fígado é dividido, com metade sendo homogeneizada e analisado quanto à exposição ao com- posto, e a outra metade salva em RNAlater (Thermo-Fisher Scientific). O íleo é também dissecado e preservado em RNAlater.
As amostras de tecido em RNAlater são homogeneizadas com contas de MP Biomedi- cals.
RNA é extraída usando o Kit de Isolação de RNA Total MagMax- 96 (Thermo-Fisher Scientific) de acordo com o protocolo do fabricante.
A concentração de RNA é determinada com o Espectrofotômetro Nano- Drop 8000 (Thermo Fisher). Transcrição reversa é feita com o Kit de Síntese de cDNA Invitrogen's SuperScript& VILO de acordo com o pro- tocolo do fabricante.
PCR de tempo real é feito com mistura mestre de PCR Taqgman de Applied Biosystems de acordo com o protocolo do fa- bricante.
Todos os iniciadores são adquiridos de Thermo-Fisher Scien- tific.
Os genes de camundongo analisados incluem NrOb2 (que codifica o parteiro de heterodímero pequeno, SHP), Abcb11 (que codifica a bomba de excreção de sal biliar, BSEP), Cyp7a1, & Cyp8b1 no fígado, e Fgf15, Fabp6 (que codifica a proteína de ligação ao ácido biliar ileal, I-BABP), Slc51a (que codifica a subunidade alfa de transportador soluto orgânico, OSTA), e Slc51b (que codifica a subunidade beta de transpor- tador soluto orgânico, OSTB) no íleo.
As mudanças estatísticas signifi- cantes em expressão de gene FGF15 são expressas como vezes de aumento e expressão de CYP7a: como uma redução percentual relativa ao controle de veículo.
[00534] Outros aspectos da invenção devem tornar-se evidentes no curso das Descrições acima de modalidades exemplares que são dadas para ilustração da invenção e não se destinam a ser limitantes da mesma. A presente invenção pode ser representada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou atributos essenciais da mesma. Esta invenção abrange todas as combinações de aspectos pre- feridos da invenção mencionados aqui. Deve-se entender que qualquer e todas as modalidades da presente invenção podem ser tomadas em conjunto com qualquer outra forma ou modalidades para descrever mo- dalidades adicionais. Entende-se também que cada elemento individual das modalidades é sua própria modalidade independente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade deve ser combinado com qual- quer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descre- ver uma modalidade adicional.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fór- mula (1): Fr > OS Rº xe : h Se (RO: Voz (O), ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo; em que: X' e X* são cada independentemente C ou N; X? e X? são cada independentemente CR”, N, NRô, O, ou S; Anel E é uma heterociclila ou carbociclila de 4 a 6 membros, em que a carbociclila e heterociclila são cada independentemente subs- tituída por O a 3 Rº; * denota um átomo de carbono espiro; YéCR' ou N; m e n são cada independentemente um número inteiro de O, 1,ou2; f é um número inteiro de 0, 1, 2, ou 3; Zé arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, eS, carbociclila de 3 a 10 membros, ou heterociclila de 4 a 10 mem- bros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N,O,eS, em que a arila, heteroaril carbociclila, e heterociclila são in- dependentemente substituídos por O a 5 R3; L' é uma ligação covalente, O, S, -NR'6-, -S(O)2-, C1-3 alqui- leno, C1-3 heteroalquileno, C2.4 alquenileno, C2.4 alquinileno, arila ou uma heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de N, O, e S contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S; em que o alquileno, al- quenileno, arila, heteroalquileno e heteroarila são cada independente- mente substituídos por O a 3 R''; L? é uma ligação covalente, O, S, -NR7-, C1.3 alquileno, ou C1-3 heteroalquileno, em que o alquileno e heteroalquileno são indepen- dentemente substituídos por O a 3 R'*; R* é —-L3-R?; L? é uma ligação covalente, C1-3 alquileno, -C(O)NR'?-CH>2- ou -OCH>z-, em que o C1.3 alquileno é substituído por O a 3 R$; Rº é -CN, -C(0)OR'3, -C(O)NR14aR14s, se se : se Ás As o FF o or o o 0 o : O se fa Doe DD , Õ dr ao! OA OP" ae o, 0 Oo, “0 oH ou Ni d.
Rº é C1.6 alquila, Ca.6 cicloalquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, ou arila; R* é cada independentemente hidrogênio, halo, ciano, hidro- xila, amino, C1-6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxialquila, amino- alquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi, ou haloalcóxi; ou alterna- tivamente dois RY, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam uma porção em ponte; e com a condição de que quando Y for N e RY for ligado a um átomo de carbono adjacente a Y, então RY não é halo, ciano, hidroxila, amino, alcóxi ou haloalcóxi; R' é C1.6 alquila, Ca.5 cicloalquila, ou Ca.6 heterocíclila, em que a alquila, cicloalquila e heterociclila são cada substituída por 0 a 3 Rº;
R? é arila de 6 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, carbociclila de 3 a 10 membros, ou heterociclila de 4 a 10 mem- bros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N,O,eS, em que a arila, heteroarila, carbociclila, e heterociclila são independentemente substituídos por O a 5 R'º;
R?, Rº, e R' são cada independentemente hidrogênio, halo, ciano, hidroxila, amino, C1.6 alquila, alquilamino, haloalquila, hidroxial- quila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou haloalcóxi;
Rº é cada independentemente halo, oxo, ciano, hidroxila, amino, alquila, alcóxi ou alquilamino; ou alternativamente, dois R$, to- mados juntamente com o(s) átomo(s) aos quais eles são ligados, for- mam uma porção carbociclila ou heterociclila;
Rô, R'º e R'7 são cada independentemente hidrogênio, C1-s alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila ou haloal- coxialquila;
R$ e R'º são cada independentemente halo, ciano, hidroxila, amino, oxo, -ORº?, -SRº, =S, -NRºRº, =NH, =N-OH, =NRº, =N-ORº, -NO;,, -S(O)2R?, -S(O)2NHR!, -S(O)2NRºRº, -S(0)2ORº, -OS(O)2Rº, -OS(0)2OR", -P(O)(ORP)(ORP), -C(O)Rº, -C(NR)RP, -C(0)ORP, -C(O)NRºRº, -C(NRº) NRºRº, -OC(O)RP, -NRºC(O)Rº, -OC(0)ORº, -NRPC(O0)OR", -NRºC(O) NRºRº, -NRºC(NR9)Rº, -NRºC(NRP)NRºRº, C1+ alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, carbociclila, ou heterociclila; em que a al- quila, arila, heteroarila, carbociclila e heterociclila, por si ou como parte de outro grupo, são cada independentemente substituída por O a 5 Rº;
Rº é cada independentemente C1-6 alquila, haloalquila, hidro- xialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, carbociclila, carbociclilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila;
Rº é cada independentemente hidrogênio ou Rº;
Rº é cada independentemente Rº ou alternativamente, os dois Rº são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar heterociclila de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S; R$ é cada independentemente Rº, alcóxi, haloalcóxi, alquila- mino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, cicloalcóxi, heterociclilóxi, haloalcóxi, alcoxialcóxi, haloal- quilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquila- mino, arilóxi, aralquilóxi, heteroarilóxi, heteroarilalquilóxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxila, amino, oxo, -ORº?, -SRº, =S, -NRºRº, =NH, =N-OH, =NR?, =N-OR?, -NO>, -S(O)2Rº, -S(O)aNHRº, -S(O)aNRºRº, -S(0)2ORº, -OS(O)2Rº, -OS(0)2ORº, -P(O)(ORP)(ORP), -C(O)Rº, -C(NRb)RP, -C(O) ORº, -C(O)NRºRº, -C(NRP)NRºRº, -OC(O)Rº, -NRºC(O)Rº, -OC(0)OR?, -NRºC(0)OR?, -NRºC(O)NRºRº, -NRPC(NRP)Rº, ou -NRPC(NRP)NRºRº; Rº é cada independentemente halo, ciano, hidroxila, amino ou C1.6 alquila; R'! e R'º são cada independentemente halo, oxo, ciano, hi- droxila, amino, C1-.6 alquila, Ca. cicloalquila, Ca.6 heterociclila, alquila- mino, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxi- alquila, alcóxi ou haloalcóxi; R*? é hidrogênio ou C14 alquila; R'*? é hidrogênio, C1-10 alquila, glicosila, ou carbóxi(tri-hi- dróxi)tetra-hidropiranila; e R'%*º é R1ºº são cada independentemente hidrogênio, C1-6 al- quila, Ca. cicloalquila, Ca-.6 heterociclila, alquilamino, haloalquila, hidro- xialquila, aminoalquila, alcoxialquila, haloalcoxialquila, alcóxi ou halo- alcóxi.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um este- reoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo; caracterizado pelo fato de que:
R 1 R a o R " o) EX Do) Nv a porção >» é ' "a ou L.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo; caracterizado pelo fato de que: L' é uma ligação covalente, O, S, NH, C1.3 alquileno, -(C1-3 alquileno)a-O-(C1-3 alquileno)»-, -(C1-3 alquileno)a-S-(C1-3 alquileno)»-, ou -(C1-3 alquileno)a-NH-(C1-3 alquileno)»-, em que o C1-3 alqguileno é substi- tuído por O a 3 R''; a é um número inteiro de O ou 1; b é um número inteiro de O ou 1; contanto que a e b não sejam ambos 1; e L? seja uma ligação covalente.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou solvato do mesmo; caracterizado pelo fato de que: ss , a porção x (Rº: é selecionada de:
LL SO o o o = 2º So Vas
1 Lt nO Ú NO LI” o
O a
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou solvato do mesmo; caracterizado pelo fato de que Z é fenila ou heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 hetero- átomos independentemente selecionados de N, O, e S, em que a fenila e heteroarila são independentemente substituídas por 0 a 5 Rº.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (III): nO RX So R (11) ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo; em que: Z é heteroarila monocíclica de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, ou uma heteroarila bicíclica de 9 a 10 membros contendo 1 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, e S, em que a heteroarila monocíclica ou bicíclica é independente- mente substituída por O a 3 R$; Rº? é fenila ou piridinila, em que a fenila e piridinila são cada independentemente substituída por O a 2 R'º; R$ é cada independentemente halo, ciano, hidroxila, C1-1 al- quila, C14 haloalquila, C1-4 alcóxi ou C14 haloalcóxi; R'º é cada independentemente halo, C14 alquila, C1-4 haloal- quila, C14 alcóxi, ou C14 haloalcóxi; RX é -C(O0)OH ou -C(O)NH-S(O)2Rº; e
Rº é C1-6 alquila ou Ca.6 cicloalquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um este- reoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo; caracterizado pelo fato de que: X'ÉéC,XéN Né O, eX é CiouX éN, XCÉN, WC éC, e Xéc; YéCHouN;
L
BY É r S a porção (Rs é selecionada de: Lt ut 4 1 7 L L 7 a y y
HO Lt L1 L1
NOÉ NOÉ NOÉ
HO L L1 L1
NOÉ NOÉ NOÉ o o o & = 2º fo)
E Lt L N
NOÉ NOÉ AO o
LL e ; L' é uma ligação covalente, O, ou -OCH>2- contanto que L' seja uma ligação covalente quando Y for N; Z é fenila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, benzo [d]imidazolila, benzo[d]isoxazolila, benzo[d]oxadiazolila, benzo[d]tiazo-
lila, imidazolo[1,5-a] piridinila, indazolila, indolila, pirazolo[4,3-b]piridini- la, pirrolo[2,1-f][1,2, 4]triazinila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[2,3-c]piri- dinila, pirrolo[2,3-d]pirimidinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, tiazolo[4,5-b]piridi- nila, tiazolo[5,4-b]piridinila, cinolinila, isoquinolinila, quinolinila, ou quino- xalinila, cada substituída por zero a 1 R3; Rô é F, -CHa, -CF3, -OCHa, -OCH2C Ha, -OCH(CH3)2, -OCHF>, -OCF3, -OCH2CH2O0H, ou -CH20OCH2CH2Si(CH3)3; R* é -CN, -C(0)OH, -C(O0)JOCH2CHa, -C(O)NH>2, -C(O)NH (CH3), -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NH(ciclopropila), - C(O)NHCH2C(0)OH, -C(O)NHS(O0)2CHsa, -C(O)NHS(O)2(ciclopropila), - OCH2C(0)OH, ou -C(O0)O(carbóxi(tri-hidróxi)tetra-hidropiranila); L? é uma ligação covalente; R' é -CHF2, -CH(CHsa)2, ciclopropila, ou metilciclopropila; Rº? é ciclo-hexila, fenila, ou piridinila, em que a fenila e a piri- dinila são independentemente substituídas por 1 a 3 R'º; e R'º é cada independentemente F, Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, ou -OCF3.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um este- reoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
V V s com TIAD NA )-com ” O A qd . a (D F Cc (DZ
V VD AS nº AS né r VW ES N Q" oo" Cc (CD ne Eco O F
PV — V com S com o / a o DO O ITA NA, fail fel ao +
V Co Ss com o Ê 2 o
QXOSLT QOQOS fel nc O F cr (O F , N , HC, CH; Ss CoH o Ss COH
DO ODOR cl N cl x Cc (7 F cr (CS ocF; , N , HO o, S com s com Ó-ÇOT OR B cl N "OCH; Cc Rn Cc = Cc = F N Né N é
F > N=N D q o 4/7 con CcoH OSOO BOOO0RT fal Cc (> FC (2 CF; s CoH N= o o S NA Ns NR A fe N ec con = OCH. = Cc s cl
NO NE N , N , s COH Ss NQ COH o o Ny O <A O IJ cl fel = CH. = Cc 5 cl
NO NO N ' N
H;CO Ss CO,H NA ts IS do NA A Cc N fai coH ca Cc
NE NO , N N ,
V O A ODAS" i N Ns A ds NA a CcoH N N Cc (> Re O OCH; N , , s o o V Ee = Fr = oH /)-com o ODODT* QDO cl FC (DZ E , N ,
F F o Vs = oH 2% oH o / te) N Nx o TD N “ CI = O. =
Ç FC N ; VN ; > o F A OH V ne o / com e) N NO ns O NW O | Cc Re a (D d N 1 , ,
FC VV ES No o ) com o com O Or Ns o xa ac a GS a”
NO N , F , He F3C = 4 cm — /)-com com NS N N : o N No N= Ns, P ' cl cl Cc e
NE NE N , N ,
V > N= co com o NY 2) o Ú Ss. 2
DOT ODOR cl FC O n5C (DZ rY n;óe o H;CO V me — V A comu )-com
BQIADIT DIAL FC. O F;C O , , n5óC o V a, mé — BC /AN coH Oo O? o QAKAIAA Ns fel F;CO O e , =x ,
HC H;CO o > ! — HC =, o )-com -. : )-com E N N UIDAX x Ns “ fe a a O =N , F , o D H;CO o — H53C = fo / CcoH OST" SOS
J N N CI Ns. Cc cr O a =N , F , V Va o = o NA Co e NA : NÃ ds N AQD-com Ns N-NO—
O O V V o S co,H : o Ss ? o S NH ITA SA IA SAM o-d2o F x cl N Á SS À So ' ,
o x 5 NH OS — ÁSOTO u & IDA ITS 0-5 $% fm DE cl í (é, a AZ S ; ,
F FG o = A // Y IR N No. NH ” O SS o NE São o né = <q a e | '
N r
F o é A É = V F mA o ; % ç N N No. NH o N NH e o SS O " as “ ne º H3C nel VN ; “O ,
E FE o o o É = a io. NH ( ss N “o o N No, NE q " Nã, s 4 <( Ea 5 FC (Nx : x s coH Ss NH NA o. ? N N e << Nem N-N a í cl í a cc — | X ú ; XÁ S
V FR — )-com > )-com S < AQ . DSO < ã cl a O ao | ,
V NA com OR N Ss
QOOAQS FC ()D e
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado de qualquer um dos exemplos como descrito na especificação, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
10. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um com- posto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9 ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9 ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia no tratamento de fibrose patológica, câncer, distúr- bios inflamatórios, distúrbios metabólicos ou colestáticos.
13. Composto para uso de acordo com reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a fibrose patológica é fibrose hepática, fibrose renal, fibrose biliar ou fibrose pancreática.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9 ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia no tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), doença re- nal crônica, doença renal diabética, colangite esclerosante primária (PSC) ou cirrose biliar primária (PBC).
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 1 a 9 ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia no tratamento de fibrose pulmonar idiopática (IPF).
BR112020008157-4A 2017-11-01 2018-10-31 compostos espirocíclicos como moduladores do receptor farnesoide x BR112020008157A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762580068P 2017-11-01 2017-11-01
US62/580,068 2017-11-01
PCT/US2018/058326 WO2019089672A1 (en) 2017-11-01 2018-10-31 Spirocyclic compounds as farnesoid x receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020008157A2 true BR112020008157A2 (pt) 2020-10-06

Family

ID=64332185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020008157-4A BR112020008157A2 (pt) 2017-11-01 2018-10-31 compostos espirocíclicos como moduladores do receptor farnesoide x

Country Status (19)

Country Link
US (1) US11078198B2 (pt)
EP (1) EP3704114B1 (pt)
JP (1) JP7228595B2 (pt)
KR (1) KR20200083528A (pt)
CN (1) CN111278821B (pt)
AR (1) AR113819A1 (pt)
AU (1) AU2018357878A1 (pt)
BR (1) BR112020008157A2 (pt)
CA (1) CA3081424A1 (pt)
CL (1) CL2020001140A1 (pt)
CO (1) CO2020005486A2 (pt)
EA (1) EA202091101A1 (pt)
ES (1) ES2933184T3 (pt)
IL (1) IL274322A (pt)
MX (1) MX2020004400A (pt)
PE (1) PE20201184A1 (pt)
SG (1) SG11202003825TA (pt)
TW (1) TW201922737A (pt)
WO (1) WO2019089672A1 (pt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3159261A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Amorphous form of nitrogen-containing tricyclic compound and use thereof
CN114945361A (zh) 2020-01-15 2022-08-26 法国国家卫生及研究医学协会 Fxr激动剂在治疗丁型肝炎病毒感染中的用途
CN111592557A (zh) * 2020-05-09 2020-08-28 河北合佳医药科技集团股份有限公司 一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法
CN117202905A (zh) 2021-01-14 2023-12-08 埃尼奥制药公司 Fxr激动剂和ifn用于治疗hbv感染的协同效果
CN117320722A (zh) 2021-04-28 2023-12-29 埃尼奥制药公司 使用fxr激动剂作为联合治疗强烈增强tlr3激动剂的作用
KR20220153888A (ko) * 2021-05-12 2022-11-21 에이치케이이노엔 주식회사 신규한 벤조티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 간질환 예방 또는 치료 용도

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993013101A1 (en) 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
AU4999897A (en) 1996-10-25 1998-05-15 Merck & Co., Inc. Heteroaryl spiroethercycloalkyl tachykinin receptor antagonists
WO2006006490A1 (ja) 2004-07-08 2006-01-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ化合物
SG162803A1 (en) * 2005-06-27 2010-07-29 Exelixis Inc Imidazole based lxr modulators
JP5081161B2 (ja) 2005-12-19 2012-11-21 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ファルネソイドｘ受容体アゴニスト
JP5399262B2 (ja) * 2006-12-08 2014-01-29 エグゼリクシス パテント カンパニー エルエルシー Ｌｘｒおよびｆｘｒのモジュレーター
US20100035918A1 (en) 2007-01-30 2010-02-11 Biogen Idec Ma Inc Imidazolone Compounds and Methods of Making and Using the Same
WO2009005998A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
WO2009009059A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Biogen Idec Ma Inc. Spiro compounds as antagonists of tgf-beta
TW200906823A (en) 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
EP2217596B8 (en) 2007-10-22 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and their use as modulators of the activity of gpr119
JP2012509309A (ja) 2008-11-21 2012-04-19 ファイザー・インク Ｆａａｈ阻害剤としての１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド化合物
US8440710B2 (en) 2009-10-15 2013-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. HSL inhibitors useful in the treatment of diabetes
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
JO3154B1 (ar) 2011-06-17 2017-09-20 Glaxosmithkline Llc عوامل مضادة لـ trpv4
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
AU2013209958B2 (en) 2012-01-16 2017-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyran-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
NZ702334A (en) 2012-06-13 2016-11-25 Hoffmann La Roche New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
WO2014054053A1 (en) 2012-10-03 2014-04-10 Advinus Therapeutics Limited Spirocyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
US9403810B2 (en) * 2014-05-14 2016-08-02 Novartis Ag Carboxamide derivatives
WO2015172747A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Zhaoyin Wang Spirocyclic molecules as mth1 inhibitors
EP3034501A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
CN107106555A (zh) 2014-12-18 2017-08-29 诺华股份有限公司 氮杂双环辛烷衍生物作为fxr激动剂在治疗肝脏和胃肠疾病中的应用
CN106146483A (zh) 2015-04-23 2016-11-23 上海迪诺医药科技有限公司 杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂
CN106946867B (zh) 2016-01-06 2019-11-12 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途
WO2017133521A1 (zh) 2016-02-01 2017-08-10 山东轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
CN107021958A (zh) 2016-02-01 2017-08-08 山东轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
KR20180115270A (ko) 2016-02-22 2018-10-22 노파르티스 아게 Fxr 효능제를 사용하는 방법
KR20180115700A (ko) 2016-02-22 2018-10-23 노파르티스 아게 Fxr 효능제를 사용하는 방법
WO2017189651A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189652A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10080743B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201155A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. lSOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
AR108711A1 (es) 2016-06-13 2018-09-19 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
SG11201810600WA (en) 2016-06-13 2018-12-28 Gilead Sciences Inc Fxr (nr1h4) modulating compounds
CN108430998B (zh) 2016-09-28 2021-07-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途
CN106632294A (zh) 2016-12-15 2017-05-10 宁波百纳西药业有限公司 一种螺环化合物及其药物用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200083528A (ko) 2020-07-08
PE20201184A1 (es) 2020-11-03
CN111278821B (zh) 2023-10-03
JP7228595B2 (ja) 2023-02-24
MX2020004400A (es) 2020-08-06
AU2018357878A1 (en) 2020-06-18
CL2020001140A1 (es) 2020-08-21
JP2021501806A (ja) 2021-01-21
WO2019089672A1 (en) 2019-05-09
US20190127362A1 (en) 2019-05-02
IL274322A (en) 2020-06-30
CN111278821A (zh) 2020-06-12
EP3704114A1 (en) 2020-09-09
ES2933184T3 (es) 2023-02-02
CO2020005486A2 (es) 2020-05-15
AR113819A1 (es) 2020-06-17
US11078198B2 (en) 2021-08-03
EA202091101A1 (ru) 2020-08-06
EP3704114B1 (en) 2022-11-23
SG11202003825TA (en) 2020-05-28
CA3081424A1 (en) 2019-05-09
TW201922737A (zh) 2019-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020008157A2 (pt) compostos espirocíclicos como moduladores do receptor farnesoide x
ES2944657T3 (es) Compuestos de alqueno como moduladores del receptor farnesoide X
US11370785B2 (en) Multicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
ES2963652T3 (es) Compuestos espirocíclicos de alquenos como moduladores del receptor x farnesoide

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2746 DE 22-08-2023 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.