ES2963652T3 - Compuestos espirocíclicos de alquenos como moduladores del receptor x farnesoide - Google Patents

Compuestos espirocíclicos de alquenos como moduladores del receptor x farnesoide Download PDF

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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I), o estereoisómeros, tautómeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que todas las variables son como se definen en el presente documento. Estos compuestos modulan la actividad del receptor farnesoide X (FXR), por ejemplo, como agonistas. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a métodos para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociada con la desregulación del FXR, tal como fibrosis patológica, rechazo de trasplantes, cáncer, osteoporosis y trastornos inflamatorios, mediante el uso de los compuestos y composiciones farmacéuticas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos espirocíclicos de alquenos como moduladores del receptor x farnesoide
La presente invención se refiere en general a compuestos útiles como moduladores del receptor X farnesoide (FXR), a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a su uso en terapia, en especial en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, trastornos y afecciones para los que esté indicado un modulador de FXR.
El FXR o NR1H4 (subfamilia de receptores nucleares 1, grupo H, miembro 4) es un receptor nuclear que puede activar la expresión de genes diana específicos de manera dependiente del ligando. El FXR se expresa en el hígado, en todo el tubo digestivo, en el colon, en el ovario, en la glándula suprarrenal, en el riñón y en la vesícula biliar y el árbol biliar en seres humanos. El FXR forma un heterodímero con el receptor X retinoide (RXR) y se une a elementos de respuesta específicos en genes diana para regular la transcripción genética (B. M. Formanet al.,Cell 1995; 81: 687; W. Seolet al.,Mol. Endocrinol. 1995; 9: 72). El heterodímero FXR/RXR normalmente se une a una repetición invertida de una secuencia hexanucleotídica de consenso (AGGTCA) separada por un único nucleótido, es decir, una secuencia IR-1. Los ligandos fisiológicos relevantes de FXR son los ácidos biliares, incluidos el ácido quenodesoxicólico y su conjugado con taurina (D. J. Parkset al.,Science 1999; 284: 1365; M. Makishimaet al.,Science 1999; 284: 1362). La activación del FXR regula la expresión de múltiples genes que codifican enzimas y transportadores implicados en la síntesis de ácidos biliares, la entrada y la salida del hígado y el intestino, lo que da lugar a una disminución neta del total de ácidos biliares endógenos en un bucle de retroalimentación negativa. El FXR participa en la señalización paracrina y endocrina al regular positivamente la expresión de la citocina factor de crecimiento de fibroblastos 15 (roedores) o 19 (primates), lo que también puede contribuir a la regulación de las concentraciones de los ácidos biliares (Holtet al.,Genes Dev. 2003; 17; 1581; Inagakiet al.,Cell Metab 2005; 2: 217). Por lo tanto, se considera que el FXR es un regulador maestro de la homeostasis de los ácidos biliares.
Un uso de los agonistas del FXR es para el tratamiento de enfermedades en las que los ácidos biliares están desregulados, incluidas las enfermedades colestásicas (p. ej., cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria) que pueden provocar fibrosis, cirrosis, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular, insuficiencia hepática y muerte. Si bien las concentraciones elevadas de ácidos biliares en el hígado tienen efectos nocivos, los ácidos biliares también afectan a la microflora y a la integridad del intestino delgado. La obstrucción del flujo de bilis en seres humanos o roedores provoca la proliferación de bacterias intestinales y lesión de la mucosa, lo que puede conducir a una translocación bacteriana a través de la barrera mucosa e infección sistémica (Berg, Trends Microbiol. 1995; 3: 149 154). Los ratones que carecen de FXR tienen niveles elevados de bacterias en el íleon y una barrera epitelial deteriorada, mientras que la activación del FXR intestinal desempeña una función importante en la prevención del crecimiento bacteriano excesivo y el mantenimiento de la integridad del epitelio intestinal (Inagakiet al.,Proc Natl Acad Sci 2006; 103: 3920-3925). Con el paso del tiempo, los ratones sin FXR presentan de forma espontánea carcinoma hepatocelular y esto puede anularse mediante la reactivación selectiva del FXR en el intestino (Degirolamoet al.,Hepatology 61: 161-170). La activación farmacológica del FXR con una molécula pequeña agonista o la expresión transgénica del FXR en el intestino puede normalizar las concentraciones de los ácidos biliares, disminuir la proliferación celular en las vías biliares hepáticas y reducir la infiltración de células inflamatorias, el área necrótica y la fibrosis hepática en modelos de colestasis en roedores (Liuet al.,J. Clin. Invest. 2003; 112:1678-1687; Modicaet al.,Gastroenterology. 2012; 142: 355-365). Algunos de estos efectos beneficiosos observados en modelos preclínicos de colestasis se han trasladado a pacientes humanos y el agonista de FXR, el ácido obeticólico (OCA u OCALIVA™), ha sido aprobado para el tratamiento de la cirrosis biliar primaria (https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ ucm503964. htm).
Además de controlar la homeostasis de los ácidos biliares, los agonistas del FXR regulan la expresión hepática de cientos de genes que codifican proteínas implicadas en el metabolismo y transporte del colesterol y los lípidos, la homeostasis de la glucosa, la inflamación, la quimiotaxia y la apoptosis, entre otras vías (Zhanet al.,PLoS One 2014; 9: e105930; Ijssennaggeret al.,J Hepatol 2016; 64: 1158-1166). Acorde con estos amplios efectos sobre la expresión genética, los agonistas del FXR también se han investigado en modelos preclínicos de fibrosis, cáncer, enfermedades inflamatorias y trastornos metabólicos, incluidos la dislipidemia, la obesidad, la diabetes de tipo 2, la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA) y el síndrome metabólico (Crawley, Expert Opin. Ther. Patents 2010; 20:1047-1057).
Los agonistas del FXR también se están investigando en ensayos clínicos en seres humanos para el tratamiento de la EHNA, una forma más avanzada de la esteatosis hepática, la esteatohepatitis no alcohólica (ENA), y complicaciones asociadas. La EHNA es una de las causas más comunes de hepatopatía crónica en el mundo actual (Vernonet al.,Aliment Pharmacol Ther 2011;34:274-285). Los factores de riesgo para contraer la EHNA incluyen la obesidad, la diabetes mellitus de tipo 2 (DM2), la resistencia a la insulina, la hipertensión y la dislipidemia. En un ensayo clínico de 6 semanas en pacientes con DM2 y EHNA, el agonista del FXR OCA mejoró de forma estadísticamente significativa la sensibilidad a la insulina y redujo el peso corporal, mostrando efectos beneficiosos sobre algunos de estos factores de riesgo (Mudaliaret al.,Gastroenterology 2013; 145: 574-582). La ENA es la forma más grave y progresiva de la EHNA e incluye los signos histológicos de esteatosis hepática, inflamación y degeneración vacuolar con cantidades variables de fibrosis pericelular (Sanyalet al.,Hepatology 2015; 61:1392-1405). En un ensayo clínico de 72 semanas en pacientes con EHNA, el OCA mejoró de forma estadísticamente significativa la esteatosis hepática, la inflamación lobular, la degeneración vacuolar de los hepatocitos y la fibrosis según lo evaluado mediante análisis histológicos de biopsias hepáticas (Neuschwander-Tetriet al.,Lancet 2015; 385: 956-965). Estos datos también sugieren el potencial de que los agonistas de FXR muestren mejoras en los resultados clínicos ya que la ENA es la segunda causa principal de carcinoma hepatocelular (CHC) y trasplante de hígado en los Estados Unidos (Wonget al.,Hepatology 2014; 59: 2188-2195).
El documento WO 2017/118294; EP3034501 y EP3034499 describen compuestos que son útiles como moduladores de la actividad de los receptores X farnesoides. Los documentos WO 2008/051942 y WO 2007/076260 describen otros agonistas de los receptores X farnesoides.
La presente invención proporciona compuestos novedosos para tratar una enfermedad, un trastorno o una afección asociados con la actividad del receptor X farnesoide (FXR) en un paciente que lo necesite.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) y (II) así como los subgéneros y especies de los mismos, que incluyen estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, que son útiles como moduladores del FXR.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona procesos y productos intermedios para elaborar los compuestos de la presente invención.
En otro aspecto, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
En otro aspecto, los compuestos de la invención se pueden usar en terapia, ya sea solos o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos.
Los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociados con la actividad del receptor farnesoide X (FXR) en un paciente que necesita dicho tratamiento administrando una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, al paciente. La enfermedad, trastorno o afección puede estar relacionado con fibrosis patológica. Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con uno o más compuestos de la presente invención o junto con uno o más, por ejemplo, uno o dos, agentes terapéuticos diferentes.
Los compuestos de la invención se pueden usar, bien como un único agente o en combinación con otros agentes, en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada entre esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), enfermedad renal crónica, enfermedad renal diabética, colangitis esclerosante primaria (PSC) y cirrosis biliar primaria (PBC). Los compuestos de la invención se pueden usar, bien como un único agente o en combinación con otros agentes, en el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática (IPF).
Los compuestos de la invención se pueden usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un paciente que necesita dicho tratamiento.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
Descripción detallada
La presente solicitud proporciona compuestos, incluyendo todos los estereoisómeros, solvatos y formas de sal farmacéuticamente aceptable y de solvato de los mismos, según la fórmula (I). La presente solicitud también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según la fórmula (I), o un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo y opcionalmente al menos otro agente terapéutico. Además, la presente solicitud proporciona un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo y, opcionalmente junto con al menos otro agente terapéutico más, para su uso en el tratamiento de un paciente que sufre una enfermedad o trastorno modulado por FXR, tal como, por ejemplo, fibrosis biliar, fibrosis hepática, fibrosis renal, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), colangitis esclerosante primaria (CEP), cirrosis biliar primaria (PBC) y fibrosis pancreática.
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; en donde
X1 y X4 son cada uno independientemente C o N;
X2 y X3 son cada uno independientemente CR5, N, NR6, O o S;
Y es CR7 o N:
m y n son cada uno independientemente un número entero de 0, 1 o 2;
h y g son cada uno independientemente un número entero de 1 o 2;
d y f son cada uno independientemente un número entero de 0, 1,2 o 3;
Z es arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, carbociclilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde el arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo están independientemente sustituidos con de 0 a 5 R8;
L1 es un enlace covalente, O, S, NR17, -S(O)2-, alquileno C1-3, heteroalquileno C1-3, alquenileno C2-4, alquinileno C2-4, arilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el alquileno, heteroalquileno, arilo y heteroarilo están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 3 R11;
L2 es un enlace covalente, O, S, NR18, alquileno C1-3 o heteroalquileno C1-3, en donde el alquileno y el heteroalquileno están independientemente sustituidos con de 0 a 3 R16;
RX es -L3-RZ;
L3 es un enlace covalente, un alquileno C1-3 o -C(O)NR12-CH2-, en donde el alquileno C1-3 está sustituido con de 0 a 3 R15;
RZ es -CN, -C(O)OR13, -C(O)NR14aR14b,
Re es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo; cada uno de RY1 y RY2 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; o como alternativa dos RY1, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un resto puente; y con la condición de que cuando Y es N y RY1 está unido a un átomo de carbono adyacente a Y, entonces RY1 no es halo, ciano, hidroxilo, amino, alcoxi o haloalcoxi;
R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3.5o heterociclilo C4-6, en donde el alquilo y el cicloalquilo están independientemente sustituidos con de 0 a 3 R9;
R2 es arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, carbociclilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde el arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo están independientemente sustituidos con de 0 a 5 R10;
R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo;
R5 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C<1>-<6>, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R6, R17 y R18 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C i-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R8 y R10 son cada uno independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO<2>, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -OC(O)NRcRc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc, alquilo C<1-6>, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; en donde el alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 5 Rd;
cada Ra es independientemente alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;
cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra;
cada Rc es independientemente Rb o, como alternativa, los dos Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;
cada Rd es independientemente Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO<2>, -S(O)<2>Ra, -S(O)<2>NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb o -NRbC(NRb)NRcRc;
cada R9 es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino o alquilo C<1-6>;
R11 y R16 son cada uno independientemente halo, oxo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<4-6>, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;
cada R12 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
cada R13 es hidrógeno, alquilo C1-10 o glicosilo;
R14a y R14b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C4-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; y cada R15 es independientemente halo, oxo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo, alcoxi o alquilamino; o, como alternativa, dos R15, tomados junto con el átomo o átomos a los que están unidos, forman un resto carbociclilo o heterociclilo.
Un experto en la materia entenderá que el círculo discontinuo en la fórmula (I) representa un anillo aromático formado por X1, X2, X3, X4 y el átomo carbono; y la línea ondulada o sinuosa indica la inclusión de isómeros geométricos, por ejemplo, R3 y R4 pueden estar en las posiciones cis o trans.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I), X2 es N o NR6.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I), dos RY1, juntos forman un resto puente alquileno C1-<3>. (RY1)f representa uno o más grupos sustituyentes opcionales en cualquiera de los átomos miembros del anillo adecuados, y cada RY1 es independiente y pueden ser iguales o diferentes.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I), el
resto es
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I), L1 es un enlace covalente, O, S, NH, alquileno C1-3, -(alquilen C1-3)a-O-(alquileno C1-3)b-, -(alquilen C1-3)a-S-(alquileno C1-3)b- o -(alquilen C1-3)a-NH-(alquileno C1-3)b-, en donde el alquileno C<1-3>está sustituido con de 0 a 3 R11; y L2 es un enlace covalente.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I), el
resto es:
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I), Z es fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el fenilo y el heteroarilo están independientemente sustituidos con de 0 a 5 R8, en donde R8 es como se ha definido anteriormente.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I), L1 es un enlace covalente.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I), -Z-Rx se selecciona entre
en donde el resto Z está a su vez sustituido con de 0 a 3 R8, y R8 es como se ha definido anteriormente.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I), Y es N.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I), Y es CH; y L1 es un enlace covalente, O, S o NH. En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I), R2 es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, en donde el fenilo o el heteroarilo está sustituido con de 0 a 5 R10.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I), L2 es un enlace covalente.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (I), R3y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6.
En una realización de fórmula (I), el compuesto se representa por la fórmula (II):
en donde
X1 es C o N;
cada uno de X2 y X3 es independientemente CH, N, O o S;
Z es fenilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el fenilo y el heteroarilo están independientemente sustituidos con de 0 a 3 R8;
RX es -C(O)OR13;
cada RY es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C<1>-<6>, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi;
f es un número entero de 0, 1 o 2;
R1 es alquilo C i-6 o cicloalquilo C3-5, en donde el alquilo y el cicloalquilo están independientemente sustituidos con de 0 a 3 R9;
R2 es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, en donde el fenilo y el heteroarilo están sustituidos con de 0 a 3 R10; y h, g, m, n, R8, R9, R10y R13 son somo se definen en la reivindicación 1.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (II), el
resto es un resto anular es
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (II), R2 es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con de 0 a 3 R10.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (II), m y n son ambos 1.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (II), f es 0.
En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (II), Z es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, en donde el heteroarilo está independientemente sustituido con de 0 a 3 R8. En una cualquiera de las realizaciones anteriores de fórmula (II), RX es -C(O)OH.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), X1 es C.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), X2 es N.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), X3 es O.
En una realización de fórmula (I), X4 es C.
En una realización de fórmula (I), X1 es C y X4 es C.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), uno de X2 y X3 es N y el otro de X2 y X3 es O.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), X2 es N y X3 es O.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), X2 es O y X3 es N.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), X1 es C; X2 es N; y X3 es O.
En una realización de fórmula (I), X1 es C; uno de X2 y X3 es N y el otro de X2 y X3 es O; y X4 es C.
En una realización de fórmula (I), X1 es C; X2 es N; X3 es O; y X4 es C.
En una realización de fórmula (I), X1 es C; X2 es O; X3 es N; y X4 es C.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), X1 es N; X2 es N; y X3 es N.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), el
resto es
En una realización de fórmula (I), L1 es un enlace covalente, alquileno C1-3, heteroalquileno C1-3, alquenileno C2-4, alquinileno C2-4, arilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el alquileno, heteroalquileno, arilo y heteroarilo están cada independientemente sustituidos con de 0 a 3 R11.
En una realización de fórmula (I), L1 es un enlace covalente, alquileno C1-3, heteroalquileno C1-3, alquenileno C2-4 o alquinileno C<2>-<4>; en donde el alquileno y el heteroalquileno están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 3 R11.
En una realización de fórmula (I), L<1>es un enlace covalente, alquileno C1-3, -(alquilen C<1>-<3>)-O- u -O-(alquileno C1-3)-, en donde el alquileno C<1-3>está sustituido con de 0 a 3 R11.
En una realización de fórmula (I), L<1>es un enlace covalente, alquileno C1-2, -CH<2>O- u -OCH2-, en donde el alquileno C<1-3>está sustituido con de 0 a 3 R11.
En una realización de fórmula (I), L1 es un enlace covalente o -CH<2>O-.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), Z es fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el fenilo y el heteroarilo están independientemente sustituidos con de 0 a 3 R8.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), Z es un heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 9 miembros o heteroarilo de 10 miembros, en donde el 5 heteroarilo de miembros, heteroarilo de 6 miembros, heteroarilo de 9 miembros y heteroarilo de 10 miembros están independientemente sustituidos con de 0 a 3 R8.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), Z es fenilo, pirazolilo, piridinilo, benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo o naftiridinilo, cada uno sustituido con de 0 a 2 R8.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), cada R<8>es independientemente F, Cl, ciano, hidroxilo, amino, -ORa, -NRcRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(O)ORb, alquilo C<1>-<4>, fluoroalquilo C<1>-<2>, carbociclilo o heterociclilo; en donde el alquilo, carbociclilo y heterociclilo, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 4 Rd.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), cada R<8>es independientemente F, Cl, -ORa, -NRcRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C<3-6>o heterociclilo de 5 a<6>miembros; en donde el alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 4 Rd.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), cada R<8>es independientemente F, -CH3, -CH<2>CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH<2>OCH3, -OCH3, -OCD3, -<o>C<h2>CH3, -OCH(CH3)2, ciclopropilo, metilpiperazinilo, -O(ciclopropilo), -O(ciclobutilo), -O(fluorociclobutilo), -O(oxetanilo) u -O(tetrahidrofuranoílo).
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), RX es -L<3>-RZ, en donde L<3>es un enlace covalente o un alquileno C1-2, en donde el alquileno C<1-2>está sustituido con de 0 a 3 R15; y RZ es -CN, -C(O)OR13, -C(O)NR<14>aR14b,
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), RX es -L3-RZ, en donde L3 es un enlace covalente o un alquileno C<1-2>, en donde el alquileno C<1-2>está sustituido con de 0 a 2 R15; y RZ es -CN, -C(O)OR13 o -C(O)NR14aR14b.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), RX es -CN, -C(O)OH, -CH2C(O)OH o -C(O)NH2.
En una realización de fórmula (I), R3 es hidrógeno o -CH3.
En una realización de fórmula (I), R4 es hidrógeno o -CH3.
En una realización de fórmula (I), cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno o -CH3.
En una realización de fórmula (I), R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), R1 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5 o heterociclilo C4-6, en donde el alquilo y el cicloalquilo están sustituidos con de 0 a 3 R9.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), R1 es alquilo C<1-3>o cicloalquilo C<3-5>, en donde el alquilo y el cicloalquilo están sustituidos con de 0 a 3 R9.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), R1 es -CH(CH<3>)<2>o cicloalquilo C<3-4>.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), R1 es -CH(CH<3>)<2>o ciclopropilo.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), R1 es ciclopropilo.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), R1 es -CH(CH3)2.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), L2 es un enlace covalente, O, NR18, alquileno C1-2, -OCH2- o -CH2O-. En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), L2 es un enlace covalente, alquileno C1-2, -OCH2- o -CH2O-.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), L2 es un enlace covalente o -CH2-.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), R2 es fenilo, heteroarilo de 5 a<6>miembros, carbociclilo de 3 a<6>miembros o heterociclilo de 4 a<6>miembros, en donde el fenilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo están independientemente sustituidos con de 0 a 5 R10.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), R2 es fenilo o heteroarilo de 5 a<6>miembros, en donde el fenilo y el heteroarilo están independientemente sustituidos con de 0 a 4 R10.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), R2 es fenilo o heteroarilo de<6>miembros, en donde el fenilo y el heteroarilo están independientemente sustituidos con de 0 a 4 R10.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), R2 es fenilo o piridinilo, cada uno sustituido con 1 o 2 R10.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), cada R10 es independientemente F, Cl, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-3 o fluoroalquilo C1-2.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), cada R10 es independientemente F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2 o -CF<3>.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), cada R10 independientemente Cl o -CF3.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), R2 es fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, carbociclilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 6 miembros, en donde el fenilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo están independientemente sustituidos con de 0 a 5 R10; y cada R10 es independientemente F, Cl, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-3 o fluoroalquilo C1-2.
En una realización de fórmula (I) o fórmula (II), R2 es fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, carbociclilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 6 miembros, en donde el fenilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo están independientemente sustituidos con de 0 a 5 R10; y cada R10 es independientemente F, Cl, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>F, -CHF<2>o -CF<3>.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; en donde:
X1 es C;
X2 es N;
X3 es O;
X4 es C;
resto es
L1 es un enlace covalente, alquileno C<1-2>, -CH<2>O- u -OCH<2>-;
cada uno de R3 y R4 es independientemente hidrógeno o -CH<3>;
Z es fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el fenilo y el heteroarilo están independientemente sustituidos con de 0 a 3 R8;
cada R8 es independientemente F, Cl, -ORa, -NRcRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, alquilo C<1-4>, fluoroalquilo C1-2, cicloalquilo C3-6y heterociclilo de 5 a 6 miembros; en donde el alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 4 Rd.
RX es -L3-RZ;
L3 es un enlace covalente o alquileno C1-2, en donde el alquileno C1-2 está sustituido con de 0 a 2 R15;
RZ es -CN, -C(O)OR13 o -C(O)NR14aR14b;
R13 es hidrógeno y alquilo C1-2;
cada uno de R14a y R14b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-2 o ciclopropilo;
R1 es ciclopropilo;
L2 es un enlace covalente, alquileno C1-2, -OCH2- o -CH2O-;
R2 es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, en donde el fenilo y el heteroarilo están sustituidos con de 0 a 3 R10; cada R8 es independientemente F, Cl, ciano, hidroxilo, amino, -ORa, -NRcRc, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -NRbC(O)ORb, alquilo C1-4, fluoroalquilo C1-2, carbociclilo o heterociclilo; en donde el alquilo, carbociclilo y heterociclilo, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 4 Rd;
cada Rd es independientemente F, Cl, alquilo C1-2 o fluoroalquilo C1-2; y
cada R10 es independientemente F, Cl, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-3 o fluoroalquilo C1-2.
Una realización proporciona un compuesto de fórmula (I), o un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; en donde:
X1 es C;
X2 es N;
X3 es O;
X4 es C;
resto es
L1 es un enlace covalente o -CH2O-;
Z es fenilo, pirazolilo, piridinilo, benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo o naftiridinilo, cada uno sustituido con de 0 a 2 R8;
RX es -CN, -C(O)OH, -CH<2>C(O)OH o -C(O)NH<2>;
R1 es ciclopropilo;
L2 es un enlace covalente;
R2 es fenilo o piridinilo, cada uno sustituido con 1 o 2 R10;
R3 es hidrógeno;
R4 es hidrógeno;
cada R8 es independientemente F, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CF<3>, -CH<2>OCH<3>, -OCH<3>, -OCD<3>, -OCH<2>CH<3>, -OCH(CH3)2, ciclopropilo, metilpiperazinilo, -O(ciclopropilo), -O(ciclobutilo), -O(fluorociclobutilo), -O(oxetanilo) u -O(tetrahidrofuranoílo); y
cada R10 independientemente Cl o -CF3.
En una realización, la presente invención proporciona, entre otros, compuestos seleccionados entre uno cualquiera de los ejemplos según se describen en la memoria descriptiva o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
II. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, UTILIDADES TERAPÉUTICAS Y COMBINACIONES
En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para elaborar un compuesto de la presente invención.
En otra realización, la presente invención proporciona un intermedio para elaborar un compuesto de la presente invención.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como se ha definido anteriormente que comprende además uno o más de otros agentes terapéuticos.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con desregulación de los ácidos biliares en un paciente que necesita dicho tratamiento.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con la actividad del receptor farnesoide X (FXR) en un paciente que necesita dicho tratamiento.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para provocar un efecto agonizante del receptor farnesoide X (FXR) en un paciente.
En algunas realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección está asociada con disfunción de FXR incluye fibrosis patológica, cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos o colestásicos.
En algunas realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección está asociada con fibrosis, que incluye fibrosis hepática, biliar, renal, cardíaca, dérmica, ocular y pancreática.
En otras realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección está asociada con trastornos de proliferación celular, tales como cáncer. En algunas realizaciones, el cáncer incluye crecimiento de tumor sólido o neoplasia. En otras realizaciones, el cáncer incluye metástasis tumoral. En algunas realizaciones, el cáncer es de hígado, vesícula biliar, intestino delgado, intestino grueso, riñón, próstata, vejiga, sangre, huesos, cerebro, mama, sistema nervioso central, cuello uterino, colon, endometrio, esófago, genitales, tracto genitourinario, cabeza, laringe, pulmón, tejido muscular, cuello, mucosa oral o nasal, ovario, páncreas, piel, bazo, estómago, testículo o tiroides. En otras realizaciones, el cáncer es un carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple o seminoma.
Los ejemplos de enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con la actividad de FXR que se pueden prevenir, modular o tratar según la presente invención incluyen, rechazo de trasplante, trastornos fibróticos (por ejemplo, fibrosis hepática, fibrosis renal), trastornos inflamatorios (por ejemplo, hepatitis aguda, hepatitis crónica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), síndrome del intestino irritable (IBS), enteropatía inflamatoria (IBD)), así como trastornos de proliferación celular (por ejemplo, cáncer, mieloma, fibroma, carcinoma hepatocelular, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, leucemia, sarcoma de Kaposi, tumores sólidos).
Los trastornos fibróticos, trastornos inflamatorios, así como trastornos de proliferación celular que son adecuados para prevenir o tratar mediante los compuestos de la presente invención incluyen, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), esteatohepatitis alcohólica o no alcohólica (NASH), hepatitis aguda, hepatitis crónica, cirrosis hepática, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, hepatitis inducida por fármacos, cirrosis biliar, hipertensión portal, fallo regenerativo, hipofunción hepática, trastorno del flujo sanguíneo hepático, nefropatía, síndrome del intestino irritable (IBS), enteropatía inflamatoria (IBD), secreción pancreática anormal, hiperplasia benigna de próstata, enfermedad neuropática de la vejiga, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, nefropatía por IgA, nefropatía inducida por fármacos o trasplante, nefropatía autoinmunitaria, nefritis por lupus, fibrosis hepática, fibrosis renal, enfermedad renal crónica (CKD), enfermedad renal diabética (DKD), fibrosis dérmica, queloides, esclerosis sistémica, esclerodermia, fibrosis inducida por virus, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), enfermedad pulmonar intersticial, pneumonía intersticial no específica (NSIP), pneumonía intersticial usual (UIP), fibrosis inducida por radiación, fibrosis pulmonar familiar, fibrosis de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), tumor de la médula espinal, hernia de disco intervertebral, estenosis del canal espinal, insuficiencia cardíaca, fibrosis cardíaca, fibrosis vascular, fibrosis perivascular, fiebre aftosa, cáncer, mieloma, fibroma, carcinoma hepatocelular, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, leucemia, leucemia linfocítica crónica, sarcoma de Kaposi, tumores sólidos, infarto cerebral, hemorragia cerebral, dolor neuropático, neuropatía periférica, degeneración macular senil (AMD), glaucoma, fibrosis ocular, cicatrices corneales, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), penfigoide cicatricial cicatrización de cirugía de glaucoma con filtración, enfermedad de Crohn o lupus eritematoso sistémico; formación de queloides como resultado de cicatrización anormal de heridas; fibrosis producida después de trasplante de órgano, mielofibrosis y fibroides. En una realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico para su uso en el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno de proliferación celular.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapia.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapia para el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno de proliferación celular.
En otra realización, la presente divulgación proporciona un método para el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno de proliferación celular, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer y un segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención.
En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno de proliferación celular.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con otro u otros agentes terapéuticos, tales como uno o más agentes terapéuticos antifibróticos y/o antiinflamatorios.
En una realización, uno o más agentes terapéuticos adicionales usados en las composiciones farmacéuticas combinadas o métodos combinados o usos combinados, se seleccionan entre uno o más, preferiblemente de uno a tres, de los siguientes agentes terapéuticos: inhibidores de los receptores de TGFp (por ejemplo, galunisertib), inhibidores de la síntesis de TGFp (por ejemplo, pirfenidona), inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), cinasas receptoras del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) (por ejemplo, nintedanib), anticuerpo monoclonal humanizado anti-integrina avp6 (por ejemplo, 3G9), pentraxina-2 humana recombinante, amiloide P sérico recombinante humano, anticuerpo recombinante humano contra TGFp-1, -2 y -3, antagonistas del receptor de endotelina (por ejemplo, macitentan), interferón y, inhibidor de cinasa amino terminal c-Jun (JNK) (por ejemplo, 4-[[9-[(3S)-tetrahidro-3-furanil]-8-[(2,4,6-trifluorofenil)amino]-9H-purin-2-il]amino]-trans-ciclohexanol, ácido 3-pentilbencenoacético (PBI-4050), derivado de porfirina tetra sustituido que contiene manganeso (III), anticuerpo monoclonal dirigido a eotaxina-2, anticuerpo de interleucina-13 (IL-13) (por ejemplo, lebrikizumab, tralokinumab), anticuerpo biespecífico dirigido a interleucina 4 (IL-4) e interleucina 13 (IL-13), agonista del receptor de taquicinina NK1 (por ejemplo, Sar9, Met(O<2>)11-sustancia P), cintredequina besudotox, derivado de ADN recombinante humano, anticuerpo monoclonal kappa IgG1 para factor de crecimiento conectivo y anticuerpo kappa IgG1 completamente humano, selectivo para el ligando 2 de quimiocina CC (por ejemplo, carlumab, CCX140), antioxidantes (por ejemplo, N-acetilcisteína), inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) (por ejemplo, sildenafilo), agentes para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias tales como antagonistas muscarínicos (por ejemplo, tiotropio, bromuro de ipatropio), antagonistas p2 adrenérgicos (por ejemplo, salbutamol, salmeterol), corticosteroides (por ejemplo, triamcinolona, dexametasona, fluticasona), agentes inmunosupresores (por ejemplo, tacrolimus, rapamicina, pimecrolimus) y agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de afecciones fibróticas, tales como fibrosis hepática, biliar y renal, esteatosis hepática no alcohólica (EHNA), esteatohepatitis no alcohólica (ENA), fibrosis cardíaca, fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y esclerosis sistémica. Los agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de dichas afecciones fibróticas incluyen, agonistas de FXR (por ejemplo, OCA, g S-9674 y LJN452), inhibidores de LOXL2 (por ejemplo, simtuzumab), antagonistas de LPA1 (por ejemplo, BMS-986020 y Sa R 100842), moduladores de PPAR (por ejemplo, elafibrinor, pioglitazona y saroglitazar, IVA337), inhibidores de SSAO/VAP-1 (por ejemplo, PXS-4728A y SZE5302), inhibidores de ASK-1 (por ejemplo, GS-4997 o selonsertib), inhibidores de ACC (por ejemplo, CP-640186 y NDI-010976 o GS-0976), miméticos de FGF21 (por ejemplo, LY2405319 y BMS-986036), inhibidores de caspasa (por ejemplo, emricasan), inhibidores de NOX4 (por ejemplo, GKT137831), inhibidor de MGAT2 (por ejemplo, BMS-963272), inhibidores de integrina aV (por ejemplo, abituzumab) y conjugados de ácidos biliares/ácidos grasos (por ejemplo, aramchol). Los agonistas de FXR de diversas realizaciones de la presente invención se pueden usar también en combinación con uno o más agentes terapéuticos tales como los inhibidores de CCR2/5 (por ejemplo, cenicriviroc), inhibidores de galectina-3 (por ejemplo, TD-139, GR-MD-02), antagonistas del receptor de leucotrieno (por ejemplo, tipelukast, montelukast), inhibidores de SGLT2 (por ejemplo, dapagliflozina, remogliflozina), agonistas del receptor de GLP-1 (por ejemplo, liraglutida y semaglutida), inhibidores de FAK (por ejemplo, GSK-2256098), antagonistas inversos de c B1 (por ejemplo, JD-5037), agonistas de CB2 (por ejemplo, Ap D-371 y JBT-101), inhibidores de autotaxina (por ejemplo, GLPG1690), inhibidores de la prolil ARNt sintetasa (por ejemplo, halofugenona), agonistas de FPR2 (por ejemplo, ZK-994) y agonistas de THR (por ejemplo, MGL:3196). En otra realización, uno o más agentes terapéuticos adicionales usados en las composiciones farmacéuticas combinadas o métodos combinados o usos combinados, se seleccionan entre uno o más, preferiblemente de uno a tres, de agentes inmunooncológicos, tales como alemtuzumab, atezolizumab, ipilimumab, nivolumab, ofatumumab, pembrolizumab y rituximab.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar para cualquiera de los usos descritos en el presente documento por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, inyección intramuscular o intraesternal o técnicas de infusión (por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, que incluye la administración a las membranas nasales, tal como por pulverización por inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; o por vía rectal, tal como en forma de supositorios. Se pueden administrar solos, pero por lo general se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.
La expresión "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo adicional farmacéuticamente aceptable. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a los medios generalmente aceptados en la materia para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, que incluyen, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas farmacéuticas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan según diferentes factores incluidos dentro del alcance de los expertos habituales en la materia. Estos incluyen: el tipo y la naturaleza del agente activo que se formula; el sujeto al que se va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirigen. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir diversos ingredientes y aditivos diferentes además del agente activo, estando incluidos dichos ingredientes adicionales en la formulación por distintas razones, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes bien conocidos por los expertos habituales en la materia. Las descripciones de los vehículos farmacéuticamente aceptables, y los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes disponibles con facilidad tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición (1990).
Los términos "tratar" o "tratamiento", como se usan en el presente documento, se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, que incluyen resultados clínicos, usando un compuesto o una composición de la presente invención. Para los fines de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, uno o más de los siguientes: reducir la gravedad y/o frecuencia de uno o más síntomas resultantes de la enfermedad, trastorno o afección; disminuir la extensión de o provocar la regresión de la enfermedad, trastorno o afección; estabilizar la enfermedad, trastorno o afección (por ejemplo, prevenir o retrasar el agravamiento de la enfermedad, trastorno o afección); retrasar o ralentizar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección; aliviar la enfermedad, trastorno o patología; disminuir la dosis de una o más de otras medicaciones necesarias para tratar la enfermedad, trastorno o afección; y/o aumentar la calidad de vida.
La pauta posológica para los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, el estado médico y el peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado.
A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usan para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 5000 mg al día, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1000 mg al día y, lo más preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 250 mg al día. Por vía intravenosa, las dosificaciones más preferidas variarán de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos se administran habitualmente mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos (en su conjunto denominados vehículos farmacéuticos) seleccionados de manera adecuada con respecto a la forma de administración pretendida, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elixires y jarabes y conformes con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Las formas farmacéuticas (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener desde aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 2000 miligramos de principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas, el principio activo habitualmente estará presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso con respecto al peso total de la composición.
Una cápsula habitual para administración oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de 60 mesh y se envasa en una cápsula de gelatina n.° 1.
Una preparación inyectable habitual se produce colocando asépticamente al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg) en un vial, liofilizándolo y sellándolo asépticamente. Para su uso, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo o en combinación con un vehículo farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más, preferentemente de uno a tres, agentes terapéuticos diferentes, por ejemplo, inhibidores de ASK-1, antagonistas de CCR2/5, inhibidores de autotaxina, antagonistas del receptor de LPA1 u otro material farmacéuticamente activo.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en elPhysicians' Desk Reference,como en las patentes indicadas anteriormente o como determine de otro modo un experto en la materia.
En particular cuando se proporcionan en forma de dosis unitaria, existe la posibilidad de una interacción química entre los principios activos combinados. Por esta razón, cuando se combinan el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico en una sola dosis unitaria, se formulan de tal forma que aunque se combinen los principios activos en una sola forma farmacéutica, se minimice el contacto físico entre los principios activos (es decir, se reduzca). Por ejemplo, un principio activo puede recubrirse entéricamente. Al recubrir entéricamente uno de los principios activos, es posible no solamente minimizar el contacto entre los principios activos combinados, sino también, es posible controlar la liberación de uno de estos compuestos en el tracto gastrointestinal de modo que uno de estos compuestos no se libera en el estómago sino que más bien se libera en los intestinos. También puede recubrirse uno de los principios activos con un material que efectúe una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede estar además recubierto entéricamente de modo que la liberación de este componente tenga lugar solamente en el intestino. Otra estrategia más podría implicar la formulación de un producto combinado en el cual el primer componente se recubre con un polímero de liberación sostenida y/o entérica y el otro componente también se recubre con un polímero tal como una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de bajo grado de viscosidad u otros materiales apropiados, como se conoce en la materia, para separar más los componentes activos. El recubrimiento polimérico tiene como función formar una barrera adicional frente a la interacción con el otro componente.
Estas y otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, tanto si se administran en una sola forma farmacéutica como si se administran en formas separadas pero al mismo tiempo y de la misma manera, serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia, una vez provistos de la presente divulgación.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más, preferentemente de uno a tres, de otros agentes terapéuticos. Por "administrar en combinación" o "terapia de combinación" se refiere a que el compuesto de la presente invención y uno o más, preferentemente de uno a tres, de otros agentes terapéuticos se administra de forma concurrente al mamífero que se está tratando. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en distintos momentos en el tiempo. Por lo tanto, cada componente se puede administrar por separado pero lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo como patrón de calidad o control, en pruebas o ensayos que implican agonistas de FXR. Dichos compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en la investigación farmacéutica que implica actividad agonista de FXR. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención podría usarse como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador que el ensayo se estaría realizando de manera apropiada y proporcionaría una base para la comparación, en especial si el compuesto de ensayo fuera un derivado del compuesto de referencia. A la hora de desarrollar nuevos ensayos o protocolos, se podrían usar los compuestos según la presente invención para evaluar su eficacia.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero no se limite a, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de dislipidemias y las secuelas de las mismas. En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento de fibrosis o las secuelas de la misma. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo recipiente y el componente (c) se ubica dentro o fuera del segundo recipiente. Ubicado dentro del primer y el segundo recipientes significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo utilizado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente cubra
un frasco, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente
usado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno que se utiliza para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto del envase puede estar unido físicamente al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión, o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de fijación al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto del envase
se ubica en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que
el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro método de fijación. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.
El prospecto del envase es un rótulo, etiqueta, marcador, que proporciona la información relacionada con la composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente. La información proporcionada normalmente la determinará el organismo de control gubernamental de la zona en la que se va a comercializar el artículo manufacturado (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos).
Preferentemente, el prospecto describe específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse de cualquier material en el que una persona pueda leer la información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico con reverso adhesivo) sobre el cual se ha plasmado la información deseada (por ejemplo, imprimido o aplicado).
III. DEFINICIONES
A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química o nombre dados abarcarán todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y racematos de los mismos cuando existan dichos isómeros.
A menos que se indique de otro modo, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas
están dentro del alcance de la presente invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas anulares, pueden estar también presentes en los compuestos y todos estos isómeros estables
están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricoscisytrans(oEy Z) de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar en forma de una mezcla de isómeros o en formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas se pueden preparar por resolución de las formas racémicas o por síntesis de los materiales de
partida ópticamente activos. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los productos intermedios elaborados con los mismos forman parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, estos se pueden separar por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos
finales de la presente invención se obtienen tanto en forma libre (neutra) como de sal. Tanto la forma libre como las
sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Si así se desea, una forma de un compuesto
se puede convertir en otra forma. Una base o ácido libre se puede convertir en una sal; una sal se puede convertir en
el compuesto libre o en otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención se puede separar en
los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden
existir en múltiples formas tautoméricas, en las cuales los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Debe entenderse
que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invención. Como se
usa en el presente documento, "un compuesto de la invención" o "compuestos de la invención" significa uno o más compuestos abarcados por una cualquiera de las fórmulas (I), (IIa) y (IIb), o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, tanto de cadena ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Mientras
que "alquilo" representa un radical alifático, saturado, monovalente (tal como etilo), "alquileno" representa un radical alifático, saturado, bivalente (tal como etileno). Por ejemplo, "alquilo C<1>a C<10>" o "alquilo C<1- 10>" pretende incluir grupos
alquilo C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>, Ce, C<7>, C8, Cg y C<10>. "alquileno C<1>a C<10>" o "alquileno C<1-1>C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>, Ce, C<7>, C8, Cg y C<10>. Además, por ejemplo, "alquilo C<1>a Ce" o "alquilo C<1-6>" representa un alquilo
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y "alquileno C<1>a Ce" o "alquileno C<1-6>" representa un alquileno que tiene de 1
a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrógeno que se reemplaza con otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "alquilo Co" o "alquileno Co", se pretende indicar un enlace directo.
A menos que se indique de otro modo, la expresión "alquilo inferior" como se emplea en el presente documento, solo
o como parte de otro grupo, incluye hidrocarburos de cadena tanto lineal como ramificada que contienen de 1 a 8 carbonos y los términos "alquilo" y "alq" como se emplean en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye hidrocarburos de cadena tanto lineal como ramificada que contienen de 1 a 20 carbonos, preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo donde uno o más átomos de carbono se han reemplazado con un heteroátomo, tal como, O, N o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquilo que está unido a la molécula precursora se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S) los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH<3>), uno alquilamino (por ejemplo, -NHCH<3>, -N(CH<3>)<2>) o un grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH<3>). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no está unido a la molécula precursora se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un alquil éter (por ejemplo, -CH<2>CH<2>-O-CH<3>), un alquilaminoalquilo (por ejemplo, -CH<2>NHCH<3>, -CH<2>N(CH<3>)<2>) o un tioalquil éter (por ejemplo, -CH<2>-S-CH<3>). Si un átomo de carbono terminal del grupo alquilo se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH<2>CH<2>-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH<2>NH<2>) o un grupo alquil tiol (por ejemplo, -CH<2>CH<2>-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemplo, de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo heteroalquilo C<1>-C<6>significa un grupo heteroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente uno o dos, dobles enlaces carbono-carbono, que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Mientras que "alquenilo" representa un radical monovalente, "alquenileno" representa un radical bivalente. Por ejemplo, "alquenilo C<2>a C6" o "alquenilo C<2-6>" (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.
"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que tienen uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Mientras que "alquinilo" representa un radical monovalente, "alquinileno" representa un radical bivalente. Por ejemplo, "alquinilo C<2>a C6" o "alquinilo C<2-6>" (o alquinileno), pretende incluir los grupos alquilo C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
Como se usa en el presente documento, "arilalquilo" (también conocido como aralquilo), "heteroarilalquilo", "carbociclilalquilo" o "heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, se reemplaza con un radical arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo, respectivamente. Los grupos arilalquilo habituales incluyen, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo. El grupo arilalquilo, heteroarilalquilo, carbociclilalquilo o heterociclilalquilo puede comprender de 4 a 20 átomos de carbono y de 0 a 5 heteroátomos, por ejemplo, el resto alquilo puede contener de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, -OH, -OCH<3>, Cl, F, Br, I, -CN, -NO<2>, -NH<2>, -NH(CH<3>), -N(CH<3>)<2>, -CF<3>, -OCF<3>, -C(=O)CH<3>, -SCH<3>, -S(=O)CH<3>, -S(=O)<2>CH<3>, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CO<2>H y -CO<2>CH<3>. El "bencilo" también se puede representar por la fórmula "Bn".
La expresión "alcoxi inferior", "alcoxi" o "alquiloxi", "ariloxi" o "aralcoxi" se refiere a cualquiera de los anteriores grupos alquilo, aralquilo o arilo unidos a un átomo de oxígeno. "Alcoxi C<1>a C6" o "alcoxi C<1-6>" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, npropoxi e isopropoxi) y f-butoxi. De forma similar, "alquiltio inferior", "alquiltio", "tioalcoxi", "ariltio" o "aralquiltio" representa un grupo alquilo, arilo o aralquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.
El término "alcanoílo" o "alquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo unido a un grupo carbonilo. Por ejemplo, alquilcarbonilo puede estar representado por alquil-C(O)-. "Alquilcarbonilo C<1>a C6" (o alquilcarbonilo), pretende incluir los grupos alquil C<1>, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y C6-C(O)-.
El término "alquilsulfonilo" o "sulfonamida", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo o amino unido a un grupo sulfonilo. Por ejemplo, el alquilsulfonilo puede estar representado por -S(O)<2>R', mientras que la sulfonamida puede estar representada por -S(O)<2>NRcRd. R' es alquilo C<1>a C6; y Rc y Rd son como se definen a continuación para "amino".
El término "carbamato", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a oxígeno unido a un grupo amido. Por ejemplo, el carbamato puede estar representado por N(RcRd)-C(O)-O-, y Rc y Rd son como se definen a continuación para "amino".
El término "amido", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a amino unido a un grupo carbonilo. Por ejemplo, amido puede estar representado por N(RcRd)-C(O)-, y Rc y Rd son como se definen a continuación para "amino".
El término "amino" se define como -NRc1Rc2, en donde Rc1 y Rc2 son independientemente H o alquilo Ci-a; o, como alternativa, Rc1 y Rc2, tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, alquilo Ci-a, alcoxi y aminoalquilo. Cuando Rc1 o Rc2 (o ambos) es alquilo Ci-a, el grupo amino también se puede denominar alquilamino. Los ejemplos de grupo alquilamino incluyen, -NH<2>, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino.
El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo amino. Por ejemplo, aminoalquilo puede estar representado por N(Rc1Rc2)-alquileno-. "Aminoalquilo Ci a
Ca" o "Ci-a" (o aminoalquilo), pretende incluir los grupos aminoalquilo Ci, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y Ca.
El término "halógeno" o "halo", como se usa en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo, prefiriéndose cloro o flúor.
"Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, de cadena tanto ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con uno o más halógenos. "Haloalquilo Ci a Ca" o "haloalquilo Ci-a" (o haloalquilo), pretende incluir los grupos haloalquilo Ci, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y Ca. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo", que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con i o más átomos de flúor. El término "polihaloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo "alquilo" como se ha definido anteriormente que incluye de 2 a 9, preferentemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferentemente F, tal como polifluoroalquilo, por ejemplo, CF<3>CH<2>, CF<3>o CF<3>CF<2>CH<2>.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi Ci a Ca" o "haloalcoxi
Ci-a", pretende incluir los grupos haloalcoxi Ci, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y Ca. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. Otros ejemplos de haloalcoxi también incluyen "fluoroalcoxi", que representa un grupo fluoroalquilo como se ha definido anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. De forma similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-. El término "polihaloalquiloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" como se ha definido anteriormente que incluye de 2 a 9, preferentemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferentemente F, tal como polifluoroalcoxi, por ejemplo, -OCH<2>CF<3>, -OCF<3>u -OCH<2>CF<2>CF<3>.
"Hidroxialquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados, de cadena tanto ramificada como lineal, que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con i o más hidroxilos (OH). "Hidroxialquilo Ci a Ca"
(o hidroxialquilo), pretende incluir grupos hidroxialquilo Ci, C<2>, C<3>, C<4>, C<5>y Ca.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, que incluyen sistemas anulares mono, bi o policíclicos.
"Cicloalquilo C<3>a C<7>" o "cicloalquilo C<3-7>" pretende incluir grupos cicloalquilo C<3>, C<4>, C<5>, Ca grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. En la definición de "cicloalquilo" están incluidos los grupos cicloalquilo ramificados tales como i-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo.
El término "cicloheteroalquilo" se refiere a grupos heteroalquilo ciclados, que incluyen sistemas anulares mono, bi o policíclicos. "Cicloheteroalquilo C<3>a C<7>" o "cicloheteroalquilo C<3-7>" pretende incluir grupos cicloheteroalquilo C<3>, C<4>, C<5>,
Ca y C<7>. Los ejemplos de grupos cicloheteroalquilo incluyen, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo. Los grupos cicloheteroalquilo ramificados, tales como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo y pirazinilmetilo, están incluidos en la definición de "cicloheteroalquilo".
Como se usa en el presente documento, el término "azaciclilo" se refiere a un cicloheteroalquilo que contiene uno o más átomos de nitrógeno en el anillo. Los ejemplos de grupos azaciclilo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
Como se usa en el presente documento, "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo hidrocarburo monocíclico de 3, 4, 5, a, 7 u 8 miembros o policíclico de 5, a, 7, 8, 9, i0 , i i , i2 o i3 miembros (que incluye bicíclico o tricíclico), cualquiera de los cuales puede estar saturado o parcialmente insaturado. Es decir, el
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término "carbocido", "carbocidilo" o "carbocídico" incluye cicloalquilo y cicloalquenilo. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, indanilo y tetrahidronaftilo. Se produce un anillo puenteado cuando uno o más, preferentemente de uno a tres, átomos de carbono enlazan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Cabe señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes mencionados para el anillo también pueden estar presentes en el anillo.
Además, el término "carbocidilo", que incluye "cicloalquilo" y "cicloalquenilo", como se emplea en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 o 2 dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos, que incluyen alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos formando los anillos, preferentemente de 3 a 10 carbonos o de 3 a 6 carbonos, formando el anillo y que pueden estar condensados a 1 o 2 anillos, según se describe para arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,
cualquiera de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema anular carbocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado o parcialmente insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo", como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (que incluyen bicíclicos y tricíclicos), que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo y fenantranilo. Los restos arilo se conocen bien y se describen, por ejemplo, en Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). En una realización, el término "arilo" representa grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción anular (tales como fenilo o naftilo, que incluye 1-naftilo y 2-naftilo). Por ejemplo, "arilo C<6>o C<10>" o "arilo C<6-10>" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique de otro modo, "arilo", "arilo C<6>o C<10>", "arilo C<6-10>" o "resto aromático" puede estar sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, seleccionados entre -OH, -OCH<3>, F, Cl, Br, I, -CN, -NO<2>, -NH<2>, -NH(CH<3>), -N(c H<3>)<2>, -CF<3>, -OCF<3>, -C(O)CH3, -SCH<3>, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CO<2>H y -CO<2>CH<3>.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" pretende significar un anillo heterocíclico estable monocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros (que incluyen bicíclico y tricíclico) que está saturado o parcialmente insaturado, y que contiene átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado a un anillo carbocíclico o arilo (por ejemplo, benceno). Es decir, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" incluye sistemas anulares no aromáticos, tales como heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo. Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, en caso de estar definido). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que, cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo es superior a 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Los ejemplos de heterociclilo incluyen azetidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, piperonilo, piranilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, morfolinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema anular heterocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no es benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que, cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo es superior a 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Los ejemplos de grupo heterocíclico bicíclico son 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo.
Los anillos puenteados también están incluidos en la definición de heterociclo. Se produce un anillo puenteado cuando uno o más, preferentemente de uno a tres, átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes mencionados para el anillo también pueden estar presentes en el anillo.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" pretende indicar hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos (que incluyen bicíclicos y tricíclicos) estables, que incluyen al menos un miembro del anillo heteroátomo, tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno está sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, en caso de estar definido). Los heteroátomos de nitrógeno y de azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^ O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
Los ejemplos de heteroarilo incluyen acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatianilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
Los ejemplos de heteroarilo de 5 a 10 miembros incluyen piridinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo. Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo.
A menos que se indique de otro modo, "carbociclilo" o "heterociclilo" incluye de uno a tres anillos adicionales condensados al anillo carbocíclico o al anillo heterocíclico (tales como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, por ejemplo,
y puede estar opcionalmente sustituido en los atomos de carbono disponibles con 1,2 o 3 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino y arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo indicados en el presente documento.
Cuando cualquiera de los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se usan como parte de otro grupo, el número de átomos de carbono y miembros del anillo son los mismos que los definidos en los términos por sí mismos. Por ejemplo, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, alquiltio, cada uno independientemente contiene el número de átomos de carbono que es igual al definido para el término "alquilo", tal como de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono. De forma similar, cicloalcoxi, heterocicliloxi, cicloalquilamino, heterociclilamino, aralquilamino, arilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, cada uno independientemente contiene miembros del anillo que son iguales a los definidos para los términos "cicloalquilo", "heterociclilo", "arilo" y "heteroarilo", tales como de 3 a 6 miembros, de 4 a 7 miembros, de 6 a 10 miembros, de 5 a 10 miembros, 5 o 6 miembros.
Según una convención usada en la técnica, un enlace que señala una línea en negrita, tal como según se usa en las fórmulas estructurales en el presente documento, representa el enlace que es el punto de unión del resto o el sustituyente al núcleo o la estructura principal.
Según una convención usada en la técnica, un enlace ondulado o sinuoso en una fórmula estructural, tal como
Z'
X ' ^ Y '
se usa para representar un centro estereogénico del átomo de carbono al cual X', Y' y Z' están unidos y se pretende representar a ambos enantiómeros en una única figura. Es decir, una fórmula estructural con dicho enlace ondulado denota cada uno de los enantiómeros por separado, tal como
así como una mezcla racémica de los mismos. Cuando un enlace ondulado o sinuoso está unido a un resto doble enlace (tal como C=C o C=N), este incluye los isómeros geométricoscis-otrans-(o E- yZ-)o una mezcla de los mismos.
En el presente documento se entiende que si un resto carbocíclico o heterocíclico puede estar unido o de otro modo enlazado a un sustrato designado mediante diferentes átomos en el anillo sin denotar un punto de unión específico, entonces se pretenden todos los puntos posibles, ya sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, los términos "piridinilo" y "piridilo" significan 2-, 3- o 4-piridinilo; el término "tienilo" significa 2 o 3-tienilo y así sucesivamente.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el que dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido mediante cualquier átomo de dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
Un experto en la materia reconocerá qué sustituyentes y otros restos de los compuestos de la presente invención deberían seleccionarse para proporcionar un compuesto que es suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil, el cual se puede formular en una composición farmacéuticamente estable aceptable. Se contempla que los compuestos de la presente invención que tienen dicha estabilidad están dentro del alcance de la invención.
El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato. La expresión "ion metálico" se refiere a iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio e iones de metales alcalinotérreos tales como calcio, así como cinc y aluminio.
Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno (unido al átomo de carbono o al heteroátomo) está sustituido con un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes oxo no están presentes en los restos aromáticos. Cuando se dice que un sistema anular (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o el doble enlace forme parte (es decir, esté dentro) del anillo. Los dobles enlaces de anillo, como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N). El término "sustituido" en referencia a alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo y heterociclilo, se refiere a alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo y heterociclilo, respectivamente, en los que uno o más átomos de hidrógeno, que están unidos al carbono o al heteroátomo, está cada uno independientemente sustituido con uno o más sustituyentes distintos de hidrógeno.
En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos tratándolos con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógenos) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0, 1, 2 o 3 grupos R, entonces dicho grupo está sin sustituir cuando está sustituido con 0 grupos R o está sustituido con hasta tres grupos R y cada vez que aparece R se selecciona independientemente a partir de la definición de R.
Además, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
Como se usa en el presente documento, el término "tautómero" se refiere a cada uno de dos o más isómeros de un compuesto que existen en equilibrio, y que son fácilmente intercambiables mediante la migración de un átomo o grupo dentro de la molécula. Por ejemplo, un experto en la materia entenderá con facilidad que un 1,2,3-triazol existe en dos formas tautoméricas como se ha definido anteriormente:
1H-1,2,3-triazol 2H-1,2,3-triazol
Por lo tanto, esta divulgación pretende incluir todos los tautómeros posibles incluso cuando una estructura representa solamente uno de ellos.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de sales, que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica elaborando sales ácidas o básicas del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
Si los compuestos de la presente invención tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, estos pueden formar sales de adición de ácido. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido halídrico, con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, ácido acético, los cuales están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, por halógeno como ácido cloroacético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, Itálico o tereftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, (por ejemplo ácido aspártico o glutámico o lisina o arginina) o ácido benzoico o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquil o arilsulfónicos (C<1>-C<4>) que están sin sustituir o sustituidos, por ejemplo con halógeno, por ejemplo ácido metil- o ptoluenosulfónico. También se pueden formar sales de adición de ácido correspondientes que tienen, si se desea, un centro básico adicional presente. Los compuestos de la presente invención que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden sales con bases. Las sales con bases adecuadas son, por ejemplo, sales metálicas, tales como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoniaco o una amina orgánica, tales como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono, di o trialquilamina inferior, por ejemplo etil, terc-butil, dietil, diisopropil, trietil, tributil o dimetil-propilamina o una mono, di o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono, di o trietanolamina. Pueden formarse además las sales internas correspondientes. Las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que se pueden emplear, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos libres de fórmula (I) s sus sales farmacéuticamente aceptables, también están incluidas.
Las sales preferidas de los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo básico incluyen monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato, nitrato o acetato.
Las sales preferidas de los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo ácido incluyen sales de sodio, potasio y magnesio y aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Además, los compuestos de la presente invención pueden tener forma de profármaco. Cualquier compuesto que se conviertain vivopara proporcionar el agente bioactivo es un profármaco. El término "profármaco", como se usa en el presente documento, abarca tanto los profármacos basados en el resto ácido carboxílico, es decir, "ésteres profármaco" como los profármacos basados en el resto mimético de arginina, es decir, "profármacos de miméticos de arginina". Dichos profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos ocurre principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre.
Los compuestos de la presente invención contienen un grupo carboxi que puede formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos, es decir, "ésteres de profármacos", hidrolizándose en el cuerpo para proporcionar los compuestos de la presente invenciónper se.Los ejemplos de los ésteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de la presente invención incluyen alquilo C<1>a Ce, alquilbencilo C<1>a Ce, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C<1-6>-alquilo C<1-6>(por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C<1>a C6-alquilo C<1>a C6 (por ejemplo, metoxicarboniloximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de la penicilina y la cefalosporina. Dichos ésteres se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas en la materia. Los "ésteres de profármaco" se pueden formar haciendo reaccionar el resto ácido carboxílico de los compuestos de la presente invención con alcohol, haluro o sulfonato alquílico o arílico, empleando procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Además, son bien conocidas en la materia distintas formas de profármacos. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:
Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K.et al.,eds., Methods in Enzymology, 112: 309-396, Academic Press (1985);
Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P.et al.,eds., A Textbook of Drug Design and Development, pág. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
Bundgaard, H.et al.,J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y
Kakeya, N.et al.,Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, RU (1994); Testa, B.et al.,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999); Rautio, J.et al.,Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587, (2018).
La presente invención pretende incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio (símbolo D o 2H) y tritio (símbolo T o 3H). Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención isotópicamente marcados generalmente pueden prepararse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo apropiado marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Dichos compuestos tienen una diversidad de usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la habilidad de un posible compuesto potencial para unirse a proteínas o receptores diana, o compuestos de esta invención para la obtención de imágenes unidos a receptores biológicosin vivooin vitro.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y su formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)<2>H o S(O)H.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la materia.
El término "glicosilo" significa un radical libre monovalente o un resto sustituyente obtenido al eliminar el grupo hidroxilo hemiacetal de la forma cíclica de un monosacárido y, por extensión, de un oligosacárido inferior. En una realización, el grupo glicosilo tiene la estructura siguiente:
Las abreviaturas, como se usan en el presente documento, se definen como sigue: "1x" para una vez, "2x" para dos veces, "3x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, " jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "RBF" para matraz de fondo redondo, "atm" para atmósfera, "kPa (psi)" para kilopascal (libras por pulgada cuadrada), "conc." para concentrado, "RCM" para metátesis de cierre de anillo, "sat." para saturado, "SFC" para cromatografía de fluidos supercríticos, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, "MS" o "Espec. Masas" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopía de masas con ionización por electropulverización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" para cromatografía líquida con espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía de capa fina, "RMN" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singulete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuartete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.
ABREVIATURAS
Las abreviaturas, como se usan en el presente documento, se definen como sigue: "1x" para una vez, "2x" para dos veces, "3x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, " jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "RBF" para matraz de fondo redondo, "atm" para atmósfera, "kPa (psi)" para kilopascal (libras por pulgada cuadrada), "conc." para concentrado, "RCM" para metátesis de cierre de anillo, "sat." para saturado, "SFC" para cromatografía de fluidos supercríticos, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, "MS" o "Espec. Masas" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopía de masas con ionización por electropulverización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" para cromatografía líquida con espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía de capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopia nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singulete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuartete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.
Además, las abreviaturas siguientes se emplean en os esquemas, ejemplos y otros sitios en el presente documento:
Me metilo
Et etilo
Pr propilo
i-Pr isopropilo
Bu butilo
i-Bu isobutilo
f-Bu ferc-butilo
Ph fenilo
Bn bencilo
Boc o BOC ferc-butiloxicarbonilo
Boc2O dicarbonato de di-ferc-butilo
ACN acetonitrilo
AcOH u HOAc ácido acético
AlCl3 cloruro de aluminio
AIBN azobisisobutironitrilo
BBr3 tribromuro de boro
BCl3 tricloruro de boro
BEMP 2-ferc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina
reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
reactivo de Burgess 1-metoxi-N-trietilammoniosulfonil-metanimidato
CBz carbobenciloxi
DCM o CH<2>Cl<2>diclorometano
CH<3>CN o ACN acetonitrilo
CDCl3 deutero-cloroformo
CHCl3 cloroformo
mCPBA o m-CPBA ácido mefa-cloroperbenzoico
Cs<2>CO<3>carbonato de cesio
Cu(OAc)<2>acetato de cobre (II)
Cy2NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE 1.2- dicloroetano
DEA dietilamina
DMP o Dess-Martin 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-beniziodoxol-3-(1H)-ona
Peryodinano DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida
DIEA, DIPEA o diisopropiletilamina
base de Hunig, DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME 1.2- dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
ADNc ADN complementario
Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano
DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno
EDC W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida
EDCI clorhidrato de A/-(3-dimtetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida
EDTA ácido etilendiaminatetraacético
(S,S)-EtDuPhosRh(I) trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S,SS)-2,5-dietilfosfolano)benceno(1,5-ciclooctadien)rodio (I)
Et<3>N o TEA trietilamina
EtOAc acetato de etilo
Et2O éter dietílico
EtOH etanol
GMF filtro de microfibra de vidrio
Grubbs II (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)(triciclohexilfosfina)rutenio
HCl ácido clorhídrico
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperaxin-1-etanosulfónico
Hex hexanos
HOBt o HOBT 1-hidroxibenzotriazol
H2O2 peróxido de hidrógeno
IBX ácido 2-yodoxibenzoico
H2SO4 ácido sulfúrico
reactivo de Jones CrO<3>en H<2>SO<4>acuoso, 2 M
K2CO3 carbonato potásico
K2HPO4 fosfato potásico dibásico
KOAc acetato potásico
K3 PO4 fosfato potásico
LAH hidruro de litio y aluminio
LG grupo saliente
LiOH hidróxido de litio
MeOH metanol
MgSO<4>sulfato de magnesio
MsCl cloruro de metanosulfonilo
MsOH o MSA ácido metilsulfónico
NaCl cloruro sódico
NaH hidruro sódico
NaHCO<3>bicarbonato sódico
Na<2>CO<3>carbonato sódico
NaOH hidróxido sódico
Na<2>SO<3>sulfito sódico
Na<2>SO<4>sulfato sódico
NBS N-bromosuccinimida
NCS N-clorosuccinimida
NH3 amoniaco
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OH hidróxido de amonio
NH4COOH formiato amónico
NMM N-metilmorfolina
OTf triflato o trifluorometanosulfonato
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
Pd/C paladio sobre carbono
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)
PhbPCh dicloruro de trifenilfosfina
PG grupo protector
POCl3 oxicloruro de fósforo
PPTS p-toluenosulfonato de piridinio
i-PrOH o IPA isopropanol
PS Poliestireno
PtO2 óxido de platino
ta temperatura ambiente
RuPhos-Pd-G2 cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II)
SEM-Cl cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo
SiO2 óxido de sílice
SnCl<2>cloruro de estaño (II)
TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMSCHN2 trimetilsilildiazometano
T3P ácido propano fosfónico anhídrido
Tris tris(hidroximetil)aminometano
pTsOH ácido p-toluenosulfónico
TsCl cloruro de p-toluenosulfonilo
IV. MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de diversas maneras bien conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la materia de la química orgánica de síntesis, o variaciones de los mismos, según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen los descritos a continuación. Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente o mezcla disolvente apropiada para los reactivos y materiales empleados y adecuada para las transformaciones que se van a realizar. Los expertos en la materia de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. En ocasiones esto requerirá una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso particular frente a otro para obtener un compuesto deseado de la invención. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la materia y entonces deben usarse métodos alternativos. También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Se puede encontrar un compendio particularmente útil de los métodos de síntesis que pueden ser aplicables a la preparación de los compuestos de la presente invención en Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nueva York (1989).
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, que incluyen disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se escogen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que debe reconocer con facilidad un experto en la materia. Un experto en la materia de la síntesis orgánica comprende que la funcionalidad presente en las diversas porciones de la molécula señalada debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. No todos los compuestos de fórmula (I) que entran dentro de una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción, serán fácilmente evidentes para un experto en la materia y deberá usar métodos alternativos. Se puede encontrar un compendio particularmente útil de los métodos de síntesis que pueden ser aplicables a la preparación de los compuestos de la presente invención en Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, Vc H, Nueva York (1989).
ESQUEMAS GENÉRICOS
Los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (I), fórmula (II) o cualquier subgénero o especie de los mismos, pueden prepararse según las rutas generales mostradas en los ESQUEMAS 1 a 5 siguientes.
ESQUEMA 1
El esquema 1 describe un método para preparar compuestos de fórmulaI-a, 1-byI-c,un subconjunto de la fórmulaI.
La reducción del éster intermedio1puede realizarse con diversos reactivos que incluyen LiAlH<4>, DIBAL-H o LiBH<4>en un disolvente apropiado tal como Et<2>O o THF para dar el alcoholo primario intermedio2.El hidroxilo resultante del producto intermedio2se puede convertir en el producto intermedio halogenado3mediante la reacción de Appel (PPh<3>, CX<4>) en un disolvente tal como DCM, o calentando2con HBr acuoso, o HCl en un disolvente tal como DCE. El producto intermedio3se puede convertir en el fosfonio4correspondiente por la reacción del haluro3con reactivos tales como PPh<3>en un disolvente de reflujo tal como tolueno. La olefinación de Wittig entre el fosfonio4y la cetona o aldehído5(disponible en el mercado o fácilmente preparada por métodos conocidos por un experto en la materia ) se pueden usar para obtener una mezcla E-Z mezcla del alqueno6en condiciones que incluyen el tratamiento del fosfonio4con una base tal como, LiHMDS, LDA, NaH, KOfBu o n-BuLi, seguido de la adición de5en un disolvente adecuado tal como THF. Los isómeros de olefina habitualmente se pueden separar con SO<2>o cromatografía SFC. Como alternativa, calentar3puro en trialquiloxi fosfito tal como, trietoxi fosfito, puede proporcionar el correspondiente fosfonato4.Se puede emplear olefinación de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) para acoplar4y5en condiciones similares a las descritas para la olefinación de Wittig. El alqueno6obtenido en condiciones de olefinación HWE habitualmente favorece la formación del isómeroEy, si se obtiene una mezcla de isómerosE-Z,estos se pueden separar con SÍO<2>o cromatografía SFC. La eliminación del grupo protector P* se puede realizar con diversas condiciones que variarán dependiendo de la naturaleza de P* y de la compatibilidad con los otros grupos funcionales presentes en6.En la mayoría de los ejemplos P* = Boc, y se pueden usar apropiadamente condiciones ácidas (es decir TFA, HCl) para facilitar la eliminación del grupo protector para dar el producto intermedio7.Sin embargo, si se requieren otros grupos protectores por la compatibilidad del grupo funcional, estos se pueden eliminar por métodos conocidos por un experto en la materia. Se pueden encontrar otros métodos para el grupo protector en Greene, T. y Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, NY, 2006 y las referencias en los mismos. El producto intermedio 7 se puede convertir en los productosI-amediante acoplamiento con X6-L1-Z-Rx (disponible en el mercado o preparado con facilidad mediante métodos conocidos por un experto en la materia, donde X6 representa un haluro, triflato o equivalente) en condiciones que conoce bien un experto en la materia. Los productosI-ase pueden obtener a través de diversas reacciones de formación de enlaces C-N entre el producto intermedio7y un aril haluro, triflato o equivalente adecuado. Algunos ejemplos incluyen, reacción de Buchwald-Hartwig catalizada por Pd, acoplamiento de Ullmann mediado por Cu, aminación mediada por Ni o sustitución aromática nucleófila (SNAr). Como alternativa, se puede emplear el acoplamiento de Chan-Evans-Lam catalizado por Cu si X6 representa un ácido o éster borónico que se puede obtener en el mercado o por borilación del aril haluro correspondiente. En cada caso, se puede requerir la optimización de las variables de la reacción de acoplamiento tales como catalizador, ligando, disolvente, base, aditivos y temperatura. SiI-acontiene un éster o nitrilo, este se puede hidrolizar al ácido carboxílicoI-bcorrespondiente en condiciones tales como tratamiento con NaOH o LiOH en disolventes que consisten en MeOH, THF y agua a una temperatura adecuada para permitir la hidrólisis. La hidrólisis mediada por ácido de ésteres particulares, tales como un éster de ferc-butilo, se puede requerir en algunos casos para obtener1-b.Los ejemplosI-cse pueden obtener mediante el acoplamiento deI-bcon R7-N-R8 (disponible en el mercado o preparado con facilidad mediante métodos conocidos por un experto en la materia) utilizando reactivos de acoplamiento tales como T3P, EDC, DCC o CDI en presencia de una base adecuada, por ejemplo, trietilamina, base de Hunig o piridina con o sin aditivos tales como HOBT o DMAP en un disolvente apropiado tal como diclorometano, acetato de etilo, DMF o THF. En cada caso, las condiciones específicas utilizadas para obtenerI-c,que incluyen temperatura y concentración, pueden requerir optimización.
El esquema 2 describe un método para preparar el producto intermedio1a,un subconjunto del producto intermedio1.
Los aldehidos8(disponibles en el mercado o preparados con facilidad mediante métodos conocidos por un experto en la materia) se pueden condensar con clorhidrato de hidroxilamina en diversas condiciones que incluyen la agitación de ambos reactivos en piridina a temperatura ambiente o el calentamiento suave de los reactivos en presencia de una base como hidróxido sódico o acetato sódico en un disolvente adecuado tal como etanol. Las oximas resultantes se pueden convertir en los haluros de hidroximoílo9correspondientes mediante halogenación con reactivos tales como NCS o NBS en un disolvente adecuado tal como DMF. Los haluros de hidroximoílo9se pueden hacer reaccionar con p-cetoésteres (disponibles en el mercado o preparados con facilidad mediante métodos conocidos por un experto en la materia) en presencia de trietil amina u otra base adecuada en un disolvente tal como DCM para dar el isoxalol éster 3,4,5-sustituido intermedio1a.
El esquema 3 describe un método para preparar el producto intermedio2b,un subconjunto del producto intermedio2.
La síntesis puede comenzar con la azidación de la amina10a(disponible en el mercado o preparada con facilidad por métodos conocidos por un experto en la materia) en condiciones tales como tratamiento con nitrito sódico en medio ácido (H<2>O/TFA) seguido de la adición de azida sódica en un disolvente apropiado, tal como agua a una temperatura adecuada para dar la azida11.Como alternativa, se puede obtener la azida11calentando el haluro10b(disponible en el mercado o preparado con facilidad mediante métodos conocidos por un experto en la materia) con una sal de azida, tal como azida sódica, en una mezcla de DMSO/agua a una temperatura apropiada. La azida11resultante se puede someter a ciclación con un alquino12calentando los reactivos en un disolvente tal como tolueno para dar2b.
Los alquinos12están disponibles en el mercado o se pueden obtener por diferentes métodos que incluyen la desprotección del alquino terminal correspondiente y el atrapamiento del anión resultante con formaldehído o un equivalente de formaldehído.
El esquema 4 describe un método para preparar el producto intermedio1c,un subconjunto del producto intermedio1.
Los a-cetoésteres13(disponibles en el mercado o preparados con facilidad mediante métodos conocidos por un experto en la materia) se pueden condensar con N,N-dimetilformamida dimetil acetal14calentando en un disolvente adecuado tal como EtOH o MeOH para dar el producto intermedio15.Las hidrazinas16se pueden someter a anulación con los productos intermedios15para dar los productos intermedios1ccalentando los dos reactivos en un disolvente apropiado tal como EtOH o MeOH. Las hidrazinas16están disponibles en el mercado o se pueden preparar tratando la amina correspondiente con un reactivo tal como nitrito sódico en un medio ácido, o el acoplamiento del haluro de arilo correspondiente con hidrazina.
El esquema 5 describe un método para preparar el producto intermedio2a,un subconjunto del producto intermedio2.
Un ácido o éster borónico sustituido de manera apropiada17(disponible en el mercado o preparado con facilidad mediante métodos conocidos por un experto en la materia) y un pirazol18que porta un halógeno reactivo adecuado o X equivalente, (disponible en el mercado o preparado con facilidad mediante métodos conocidos por un experto en la materia) se puede acoplar mediante reacción de Suzuki catalizada por Pd, para dar el producto intermedio19.Las condiciones habituales para el acoplamiento de Suzuki incluyen, calentar los reactivos17y18junto con un catalizador de paladio, un ligando y una base a una temperatura adecuada en un disolvente desoxigenado o una mezcla de disolventes. Las condiciones específicas incluyen, PdCh(dppf)<2>, Na<2>CO<3>en THF/agua a 120 °C. En cada caso las condiciones específicas utilizadas para obtener19,que incluyen estequiometría, fuente de paladio, ligando, base, disolvente, temperatura y concentración, pueden requerir optimización independiente. El producto intermedio19se puede desprotonar en la posición 5 del pirazol mediante una base suficientemente fuerte tal como n-BuLi o LDA en un disolvente adecuado tal como THF o Et<2>O. El anión resultante de la desprotonación de19se puede atraparin situcon un equivalente de formilo tal como DMF para producir el aldehído intermedio20.La reducción del aldehído20se puede realizar con diferentes reactivos que incluyen LiAlH<4>, DIBAL-H o LiBH<4>en un disolvente apropiado tal como THF o Et<2>O para dar el producto intermedio2a.
Ejemplos
Las abreviaturas y símbolos químicos tienen sus significados normales y habituales a menos que se indique de otro modo. A menos que se indique de otro modo, los compuestos descritos en el presente documento se han preparado, aislado y caracterizado usando los esquemas y otros métodos divulgados en el presente documento o se pueden preparar usando los mismos.
Según sea adecuado, las reacciones se llevan a cabo en atmósfera de nitrógeno seco (o argón). Para reacciones anhidras, se emplearon disolventes DRISOLV® de EM. Para otras reacciones, se utilizaron disolventes de calidad de reactivo o calidad de HPLC. A menos que se indique de otro modo, todos los reactivos obtenidos en el mercado se usaron según se recibieron.
Métodos de HPLC/EM y HPLC preparativa/analítica empleados en la caracterización o purificación de los ejemplos Habitualmente los espectros de la RMN (resonancia magnética nuclear) se obtuvieron con instrumentos Bruker o JEOL de 400 MHz y 500 MHz en los disolventes indicados. Todos los desplazamientos químicos se indican en ppm a partir de tetrametilsilano con la resonancia del disolvente como patrón interno. Los datos espectrales de la RMN 1H normalmente se indican como sigue: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singulete, s a = singulete ancho, d = doblete, dd = doblete de dobletes, t = triplete, c = cuadruplete, sep = septuplete, m = multiplete, ap = aparente), constantes de acoplamiento (Hz) e integración.
El término HPLC se refiere a un instrumento de cromatografía líquida de alta resolución Shimadzu con uno de los métodos siguientes:
EJEMPLOS 1 Y 2
Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxiquinolin-2-carboxílico (1) y ácido (E)-6-(6-(2-(3-(3-cloropiridin-4-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxiquinolin-2-carboxílico (2)
Etapa 1.3,5-dicloroisonicotinaldehído oxima
A una solución de 3,5-dicloroisonicotinaldehído (8,0 g, 45,5 mmol) en piridina (22,73 ml) a temperatura ambiente se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (3,47 g, 50,0 mmol) en porciones durante 3 min. La mezcla se agitó a ta durante 10 min y después se concentró al vacío a sequedad para dar 3,5-dicloroisonicotinaldehído oxima en bruto (12,6 g) en forma de un sólido de color castaño. MS (ESI)m/z:190,9 (M+H)+. El producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa 2. Cloruro de 3,5-dicloro-N-hidroxiisonicotinimidoílo
A una suspensión de 3,5-dicloroisonicotinaldehído oxima (12,6 g, < 45,5 mmol) en DMF (91 ml) a ta se le añadió NCS (6,38 g, 47,8 mmol) en porciones durante 5 min. La mezcla se agitó a ta durante 80 min, se vertió sobre hielo, se extrajo con EtOAC (dos veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío. El residuo oleoso se sometió a columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0-40 % de EtOAc en hexano para proporcionar cloruro de 3,5-dicloro-N-hidroxiisonicotinimidoílo (9,76 g, 43,3 mmol, 95 % de rendimiento en dos etapas) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI)m/z:226,8 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) (isómero principal) 59,14 (s, 1H), 8,62 (s, 2H).
Etapa 3. 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo
A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (6,15 g, 43,3 mmol) se le añadió Et3N (12,07 ml, 87 mmol). La solución transparente resultante se agitó a ta durante 30 min, después se enfrió con un baño de agua con hielo, seguido de la adición de una solución de cloruro de 3,5-dicloro-N-hidroxiisonicotinimidoílo (9,76 g, 43,3 mmol) en EtOH (19,68 ml) durante 10 min. La suspensión resultante se agitó a ta durante 90 min y después se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cargó sobre una columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante un cartucho sólido, eluyendo con EtOAc/hexano (0-30 %) para dar 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (12,36 g, 39,6 mmol, 91 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI)m/z:312,9 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,62 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,93 (tt,J= 5,06, 8,36 Hz, 1H), 1,43 (dd,J= 2,75, 4,95 Hz, 2H), 1,30-1,35 (m, 2H).
Etapa 4. Ácido 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxílico
Una mezcla de 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (2,18 g, 6,96 mmol) y LiOH (monohidrato) (1,022 g, 24,37 mmol) en THF (7 ml), MeOH (3,5 ml) y agua (3,5 ml) se agitó a ta durante una noche. Se añadió ácido acético (1,594 ml, 27,8 mmol) gota a gota durante 2 min y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se cargó sobre una columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante un cartucho sólido, eluyendo con 0-20 % de MeOH en DCM para proporcionar ácido 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxílico (2,01 g, 6,72 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESl)m/z:298,9 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,83 (s, 2H), 2,85-2,98 (m, 1H), 1,34 (td,J= 2,89, 8,31 Hz, 2H), 1,29 (dd,J= 2,64, 5,06 Hz, 2H).
Etapa 5. (5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metanol
A una solución de ácido 5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-carboxílico (4,43 g, 14,81 mmol) en THF (10 ml) a ta se le añadió complejo de borano tetrahidrofurano (1 M en THF) (98 ml, 98 mmol) lentamente durante 30 min. La reacción se agitó a ta durante 4 h. Se añadió más complejo de borano tetrahidrofurano (20,74 ml, 20,74 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 3 días. La reacción se enfrió con un baño de agua con hielo y se añadió MeOH gota a gota para inactivar la reacción hasta que cesó el burbujeo. El baño de agua con hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 30 min. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluído con 0-90 % de EtOAc/hexano para proporcionar (5-cidopropil-3-(3,5-didoropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metanol (1,72 g, 6,03 mmol, 40,7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. MS (ESI)m/z:284,9 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,60-8,65 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,18 (tt,J= 5,14, 8,39 Hz, 1H), 1,29 (dd,J= 1,76, 5,72 Hz, 2H), 1,18 (dd,J= 2,42, 8,36 Hz, 2H).
Etapa<6>.4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol
A una solución de (5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metanol (3,6 g, 12,63 mmol) en DCM (40 ml) se le añadió trifenilfosfina (4,97 g, 18,94 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de una solución de CBr<4>(6,28 g, 18,94 mmol) en DCM (20 ml) durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo se sometió a una columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0-20 % de EtOAc en hexano para proporcionar 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol (4,36 g, 12,53 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI)m/z:348,9 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,65 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 2,10-2,16 (m, 1H), 1,27-1,34 (m, 2H), 1,19-1,25 (m, 2H).
Etapa 7. ((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metil)fosfonato de dietilo
Una mezcla de 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol (198 mg, 0,569 mmol) y fosfito de trietilo (195 pl, 1,138 mmol) se calentó a 110 °C durante una noche. Después de enfriar a ta, la mezcla se cargó sobre una columna ultrarrápida sobre gel de sílice y se eluyó con 0-100 % de EtOAc en hexano para proporcionar ((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metil)fosfonato de dietilo (223 mg, 0,550 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI)m/z:405,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,65 (s, 2H), 3,91 4,07 (m, 4H), 2,80-2,97 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 1H), 1,23 (t,J= 7,04 Hz, 10H).
Etapa<8>. (E)-6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de tere-butilo
A una solución de ((5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)metil)fosfonato de dietilo (0,68 g, 1,678 mmol) y 6-formil-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de tere-butilo (0,416 g, 1,846 mmol) en THF (11,19 ml) a -78 °C se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF) (3,69 ml, 3,69 mmol) gota a gota durante 10 min. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de gel de sílice y se concentró al vacío para proporcionar un aceite en bruto. El aceite en bruto se purificó con una columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0-40 % de EtOAc en hexano para proporcionar una mezcla de isómeros cis y trans. La mezcla isomérica se sometió cromatografía SFC (Berger MG II, Columna: Chiralpak IC, 21 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil: MeOH al 15 %/CO<2>al 85 %, Condiciones de caudal: 45 ml/min, 12.000 KPa (120 bar), 40 °C) para proporcionar (E)-6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2carboxilato de tere-butilo (315 mg, 0,661 mmol, 39,4 % de rendimiento) en forma de un sólido ceroso. MS (ESI)m/z:476,1 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,62 (s, 2H), 5,91 (dd,J= 1,10, 16,07 Hz, 1H), 5,53 (dd,J= 7,04, 16,07 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,68-2,85 (m, 1H), 2,29 (ddd,J= 2,53, 7,98, 10,18 Hz, 2H), 2,09 (ddd,J= 3,30, 5,12, 8,31 Hz, 1H), 1,88 (d a,J= 9,90 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,19-1,27 (m, 2H), 1,08-1,18 (m, 2H).
Etapa 9. (E)-4-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)vinil)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol
A (E)-6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de tere-butilo (151 mg, 0,317 mmol) en Dc M (0,30 ml) a 0 °C se le añadió TFA (0,293 ml, 3,80 mmol). La reacción se agitó durante 30 min y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió EtOAc, se neutralizó con solución saturada de Na<2>CO<3>. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar (E)-4-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)vinil)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol (115 mg, 0,306 mmol, 96% de rendimiento) en forma de un sólido ceroso.<m>S (ESI)m/z:376,0 (M+H)+; RMN<1>H (400 MHz, cloroformo-d) 58,62 (s, 2H), 5,93 (d a,J= 16,07 Hz, 2H), 5,48 (dd,J= 6,82, 16,07 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,77 (d a,J= 7,92 Hz, 1H), 2,34-2,44 (m, 2H), 2,05-2,13 (m, 1H), 1,84-1,99 (m, 2H), 1,21-1,27 (m, 2H), 1,12-1,19 (m, 2H).
Etapa 10. Ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxiquinolin-2-carboxílico y ácido (E)-6-(6-(2-(3-(3-cloropiridin-4-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxiquinolin-2-carboxílico
Una mezcla de (E)-4-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)vinil)-5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol (22 mg, 0,058 mmol), 6-bromo-4-metoxiquinolin-2-carboxilato de metilo (20,78 mg, 0,070 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'bifenil)[2-(2'amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (2,271 mg, 2,92 ^mol) y Cs<2>CO<3>(57,1 mg, 0,175 mmol) en dioxano (0,8 ml) se desgasificó y después se calentó a 100 °C durante 4 h. Después de refrigerar a ta, se añadió solución de hidróxido sódico (solución ac. 2 M) (0,146 ml, 0,292 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se filtró y se sometió a purificación por HPLC prep. (Columna: XBridge C18, 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 ^m; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1%; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 0-100% de B durante 3 minutos, después una retención de 0,75 minutos al 100 % de B; Caudal: 1 ml/min) para proporcionar ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxiquinolin-2-carboxílico (6,1 mg, 7,49 ^mol, 12,8% de rendimiento) y ácido (E)-6-(6-(2-(3-(3-cloropiridin-4-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxiquinolin-2-carboxílico en forma de sus sales de TFA. MS (ESI)m/z:577,3 (M+H)+; RMN<1>H (500 MHz, DMSO-d<6>) 58,87 (s, 2H), 7,93 (s a, 1H), 7,45 (s a, 1H), 7,05 (s a, 1H), 6,73 (s a, 1H), 6,11 (d a,J= 16,07 Hz, 1H), 5,60 (dd a,J= 7,07, 16,07 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,97 (s a, 2H), 3,69-3,88 (m, 2H), 2,82-2,93 (m, 1H), 2,32-2,43 (m, 3H), 1,93 (d a,J= 9,26 Hz, 2H), 1,17-1,22 (m, 2H), 1,06-1,13 (m, 2H). MS (ESI)m/z:543,3 [M+H]+; Los valores CE<50>para los ejemplos 1 y 2 son 155 nM y 501 nM, respectivamente; RMN<1>H (500<m>H<z>, DMSO-d<6>)desplazamiento químico distinguible 58,87 (s,<1>H), 8,72 (d a,J= 4,88 Hz,<1>H), 7,87-7,99 (m,<1>H), 7,59 (d,J= 4,88 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,98 (d a,J= 8,24 Hz, 1H), 6,71 (s a, 1H), 6,03-6,19 (m, 1H), 5,66 (d a,J= 7,63 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,81-2,93 (m, 1H), 2,33-2,40 (m, 2H), 1,95 (s a, 1H), 1,13-1,20 (m, 2H), 1,08 (d a,J= 2,75 Hz, 2H).
EJEMPLO 3
Ácido (£)-4-ciclobutoxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)quinolin-<2>-carboxílico
Etapa 1.2-(trifluorometil)nicotinaldehído oxima
Una solución de 2-(trifluorometil)nicotinaldehído (1,96 g, 11,19 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0,856 g, 12,31 mmol) en piridina<( 6>ml) se agitó a ta durante 1 h. La piridina se eliminó al vacío para dar el producto deseado (2,12 g, 100 %) en forma de un sólido de color blanco: LCMS (ES): m/z 191,0 [M+H]+.
Etapa 2. 2-cloro-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)eten-1-ol
Se disolvió 2-(trifluorometil)nicotinaldehído oxima (2,12 g, 11,15 mmol) en DMF (20 ml) y se añadió 1-cloropirrolidin-2,5-diona (2,0 g, 14,98 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 16 h. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con diclorometano (4 x 60 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 15:85) para proporcionar 2,21 g<( 88>% de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) (el isómero principal) 512,82 (s, 1H),<8 , 8 8>(dd,J= 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,26 (dd,J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd,J= 8,0, 4,6 Hz, 1H). LCMS (ES): m/z 224,9 [M+H]+.
Etapa 3. 5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de metilo (1,616 g, 11,37 mmol) y trietilamina (2,76 ml, 19,77 mmol) se agitó a ta durante 25 min y después se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución de 2-cloro-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)eten-1-ol (2,21 g, 9,88 mmol) en etanol (25 ml) durante 10 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO<3>(20 ml) y salmuera, se secó sobre MgSO<4>anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 60:40) para proporcionar 1,85 g (59,9% de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-cf) 58,83 (dd,J= 4,6, 1,8 Hz, 1H), 7,78 (dd,J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (dd,J= 7,9, 4,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,01-2,72 (m, 1H), 1,45-1,22 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 313,0 [M+H]+.
Etapa 4. (5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol
Se añadió una solución de DIBAL-H (23,7 ml, 23,70 mmol, 1 M en tolueno) gota a gota a una solución en agitación de 5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-carboxilato de metilo (1,85 g, 5,92 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 45 min. Se añadió acetato de etilo (210 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con<6>ml de solución acuosa saturada de sal de Rochelle. La mezcla resultante se agitó a ta durante 0,5 h. La capa orgánica se separó y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 20:80) para proporcionar 1,29 g (77 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,96-8,74 (m, 1H), 7,89 (ddd,J= 7,9, 1,6, 0,7 Hz, 1H), 7,60 (dd,J= 7,9, 4,7 Hz, 1H), 4,45 (d,J= 4,9 Hz, 2H), 2,24-2,04 (m, 1H), 1,36-1,04 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 285,0 [M+H]+.
Etapa 5. 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol
A una solución de (5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)metanol (1,29 g, 4,54 mmol) en DCM (16,5 ml) se le añadió trifenilfosfina (2,14 g, 8,17 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 15 min y después se enfrió a 0 °C antes de añadir una solución de CBr<4>(2,71 g, 8,17 mmol) en DCM (16.5 ml) durante 5 min. La mezcla resultante se dejó calentar a ta y se agitó durante 2 h. Después de evaporar el disolvente, el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 60:40) para proporcionar 1,4 g (89 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco: LCMS (ES): m/z 348,9 [M+H]+.
Etapa<6>. ((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)metil)fosfonato de dietilo
Una solución de 4-(bromometil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol (Producto intermedio<6>, 1,4 g, 4,03 mmol) y fosfito de trietilo (1,383 ml, 8,07 mmol) en dioxano (2.9 ml) se calentó a 120 °C en un vial cerrado herméticamente durante 3 h. Los volátiles se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 0:100) para proporcionar 1,61 g (99 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,82 (dd,J= 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd,J= 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (dd,J= 7,9, 4,7 Hz, 1H), 4,10-3,90 (m, 4H), 2,80 (d,J= 20,1 Hz, 2H), 2,27-2,09 (m, 1H), 1,30-1,20 (m,<8>H), 1,17-1,09 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 405,1 [M+H]+.
Etapa 7. (E)-6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de tere-butilo
A una solución de ((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)metil)fosfonato de dietilo (332 mg, 0,821 mmol) en THF (4,8 ml) a -78 °C se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1,806 ml, 1,806 mmol, 1 M en THF) gota a gota. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. Después se añadió una solución de 6-formil-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de tere-butilo (200 mg, 0,888 mmol) en THF (1,9 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6,5 h. La reacción se interrumpió con solución saturada de NH4Cl (1 ml). La mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con H2O<(8>ml) y salmuera, se secó sobre MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 20:80) para proporcionar 260 mg (67% de rendimiento) de la mezcla de isómeros E y Z en forma de un aceite incoloro: LCMS (E<s>): m/z 476,2 [M+H]+.
Los isómeros Z y E se separaron por el método de SFC (Instrumento: Berger MG II (CTR-L409-PSFC1); Columna: Chiralpak IC, 21 x 250 mm, 5 micrómetros; Fase móvil MeOH al 30 %/CO<2>al 70 %; Caudal: 45 ml/min, 15.000 KPa (150 bar), 40 °C) para proporcionar (E)-6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ferc-butilo (150 mg) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5<8 , 8 8>(dd,J= 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (dd,J= 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (dd,J= 7,8, 4,7 Hz, 1H), 5,91 (dd,J= 16,1, 1,3 Hz, 1H), 5,53 (dd,J= 16,1, 7,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,78 (h,J= 7,8 Hz, 1H), 2,39-2,21 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,97-1,78 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,34-1,07 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 476,2 [M+H]+.
Etapa<8>. (E)-4-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)vinil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol
A una mezcla de (£)-6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-carboxilato de ferc-butilo (150 mg, 0,315 mmol) en DCM (0,292 ml) se le añadió TFA (0,292 ml, 3,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se evaporó para dar el producto en bruto en forma de un aceite viscoso. El producto en bruto se diluyó con CHCl<3>(10 ml) y se lavó con solución de hidróxido sódico (2 ml, solución acuosa<1>n). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 118 mg (100 % de rendimiento) del producto deseado en forma de una espuma de color pardo claro. LCMS (ES): m/z 376,1 [M+H]+.
Etapa 9. (E)-4-ciclobutoxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)quinolin-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de (£)-4-(2-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)vinil)-5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol (29 mg, 0,070 mmol), 6-bromo-4-ciclobutoxiquinolin-2-carboxilato de metilo (30 mg, 0,089 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'bifenil)[2-(2'amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (8,20 mg, 10,56 ^mol) y Cs<2>CO<3>(87 mg, 0,268 mmol) en dioxano (1,1 ml) se desgasificó y después se calentó a 105 °C en un vial cerrado herméticamente durante 1,5 h. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con DCM (3 ml). El filtrado se concentró para dar un producto en bruto que se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 0:100) para proporcionar 34 mg (75 % de rendimiento) del producto deseado en forma de una espuma de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,91 (dd,J= 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,83 (dd,J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd,J= 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,97 (dd,J= 9,1,2,7 Hz, 1H), 6,85 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 5,96 (dd,J= 16,1, 1,3 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 16,1,7,1 Hz, 1H), 4,97 (p,J= 7,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,94-2,80 (m, 1H), 2,71-2,57 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 2H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,17-2,08 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 3H), 1,90-1,75 (m, 1H), 1,32-1,13 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 631,4 [M+H]+.
Etapa 10. Ácido (E)-4-ciclobutoxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)quinolin-2-carboxílico
Una solución de (£)-4-ciclobutoxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)quinolin-2-carboxilato de metilo (34 mg, 0,054 mmol) e hidróxido sódico (0,15 ml, 0,150 mmol, acuoso 1<m>) en metanol (0,9 ml) y tetrahidrofurano (0,3 ml) se calentó a 60 °C durante 2 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18 OBD, 30 * 100 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Gradiente: 55-100 % de B durante 10 minutos, después una retención de 5 minutos al 100 % de B; Caudal: 40 ml/min) para proporcionar 25,5 mg (62 % de rendimiento) del producto deseado (sal TFA) en forma de un sólido de color naranja: LCMS (ES): m/z 617,4 [M+H]+; CE<50>=<8 6>nM; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d<6>) 58,99 (dd,J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 8,13 (dd,J= 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,04-7,97 (m, 1H), 7,94 (dd,J= 7,9, 4,7 Hz, 1H), 7,34-7,20 (m, 1H), 7,22-7,08 (m, 1H), 6,74 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,11 (dd,J= 16,2, 1,3 Hz, 1H), 5,53 (dd,J= 16,1,7,5 Hz, 1H), 5,21-5,08 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,92-2,78 (m, 1H), 2,64-2,47 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 3H), 2,31-2,19 (m, 2H), 2,02 1,86 (m, 3H), 1,84-1,70 (m, 1H), 1,30-1,02 (m, 4H).
PRODUCTO INTERMEDIO 1
(R)-6-bromo-4-((tetrahidrofuran-3-¡l)ox¡)quinol¡n-2-carbox¡lato de metilo
Etapa 1.4-metilbencenosulfonato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
A una mezcla de (S)-tetrahidrofuran-3-ol (1 g, 11,35 mmol) y piridina (1,836 ml, 22,70 mmol) en CH<2>Cl<2>(20 ml) a ta se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (3,3 g, 17,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante<2>h. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua y después HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 50:50) para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (1,9 g, 69 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 57,81 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 5,14 (tt,J= 4,8, 2,5 Hz, 1H), 3,99-3,75 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,17-2,05 (m, 2H). MS (ESI): m/z 243,1 [M+H]+.
Etapa 2. (R)-6-bromo-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinolin-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-bromo-4-h¡drox¡qu¡nol¡n-2-carbox¡lato de metilo (208 mg, 0,737 mmol), 4-metilbencenosulfonato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (357 mg, 1,475 mmol) y K<2>CO<3>(306 mg, 2,212 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se calentó a 110 °C en un vial cerrado herméticamente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH<2>Cl<2>(10 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 0:100) para proporcionar (R^-bromo^-^tetrahidrofuran^-iOoxOquinolin^-carboxilato de metilo (190 mg, 73 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,38 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,84 (dd,J= 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,34-5,25 (m, 1H), 4,20 4,14 (m, 2H), 4,14-3,95 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 2,56-2,17 (m, 2H). MS (ESI): m/z 352,0 [M+H]+.
PRODUCTO INTERMEDIO 2
(S^-bromo^-^tetrahidrofuran^-iOoxOquinolin^-carboxilato de metilo
Se obtuvo (S^-bromo^-^tetrahidrofuran^-iOoxOquinolin^-carboxilato de metilo siguiendo los mismos procedimientos del producto intermedio<1>usando el (R)-tetrahidrofuran-3-ol disponible en el mercado: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,38 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,84 (dd,J= 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,32-5,25 (m, 1H), 4,19-4,14 (m, 2H), 4,13-3,93 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 2,52-2,22 (m, 2H). MS (ESI): m/z 352,0 [M+H]+.
6-bromo-4-(oxetan-3-iloxi)quinolin-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 6-bromo-4-hidroxiquinolin-2-carboxilato de metilo (439 mg, 1,56 mmol), 3-yodooxetano (526 mg, 2,86 mmol) y K<2>CO<3>(645 mg, 4,67 mmol) en DMF<(8>ml) se calentó a 85 °C en un vial cerrado herméticamente durante<6>h. Se añadió otra porción de 3-yodooxetano (200 mg, 1,08 mmol) y de K<2>CO<3>(100 mg, 0,72 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C en un vial cerrado herméticamente durante otras 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH<2>Cl<2>(20 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 20:80) para proporcionar 6-bromo-4-(oxetan-3-iloxi)quinolin-2-carboxilato de metilo (287 mg, 54 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,45 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,87 (dd,J= 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,54 (tt,J= 6,0, 4,9 Hz, 1H), 5,15 (ddd,J= 7,2, 6,0, 1,0 Hz, 2H), 4,90 (ddd,J= 7,6, 5,0, 1,0 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H). MS (ESI): m/z 340,0 [M+H]+.
PRODUCTO INTERMEDIO 4
7-cloro-1-metilisoquinolin-3-carboxilato de metilo
Etapa 1. (R)-7-cloro-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de metilo
A una solución de (R)-2-acetamido-3-(4-clorofenil)propanoato de metilo (0,606 g, 2,370 mmol) en DCM (15,80 ml) a 0 °C se le añadió dicloruro de oxalilo (1,422 ml, 2,84 mmol) gota a gota durante 3 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante una hora y después a ta durante otra hora. La reacción se enfrió de nuevo a 0 °C y se añadió cloruro de hierro (111) (0,461 g, 2,84 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta ta., se agitó a ta. durante 1,5 h, se filtró a través de una capa de gel de SiO<2>y se concentró al vacío. El residuo oleoso se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0-60 % de EtOAc en hexano para dar (R)-7-cloro-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de metilo (0,616 g, 1,996 mmol, 84%de rendimiento) en forma de un aceite. MS (ESI)m/z:238,0 (M+H)+.
Etapa 2. 7-cloro-1-metilisoquinolin-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de (R)-7-cloro-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de metilo (0,60 g, 1,944 mmol) y Pd al 10 %-C (0,621 g, 0,583 mmol) en DCE (4,86 ml) en un tubo cerrado herméticamente se calentó a 110 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se cargó sobre una columna ultrarrápida sobre gel de sílice mediante un cartucho sólido y se eluyó con 0-50% de EtOAc/hexano para dar 7-cloro-1-metilisoquinolin-3-carboxilato de metilo (110 mg, 0,467 mmol, 24,01 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. MS (ESI)m/z:236,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,44 (s, 1H), 8,16-8,19 (m, 1H), 7,92 (d,J= 8,58 Hz, 1H), 7,72 (dd,J= 1,98, 8,80 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,03 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 5
7-bromo-1-metoxiisoquinolin-3-carboxilato de etilo
Etapa 1.2-óxido de 7-bromo-3-(etoxicarbonil)isoquinolina
A una solución de 7-bromoisoquinolin-3-carboxilato de etilo (456 mg, 1,628 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0 °C se le añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (547 mg, 2,442 mmol) en una porción. La solución resultante se agitó a ta durante<2 2>h, después se inactivó con solución saturada de NaHCO<3 ( 20>ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (24 g de gel de sílice, carga sólida, 60-95 % de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 2-óxido de 7-bromo-3-(etoxicarbonil)isoquinolina (340 mg, 1,148 mmol, 70,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2. 7-bromo-1-cloroisoquinolin-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-óxido de 7-bromo-3-(etoxicarbonil)isoquinolina (190 mg, 0,642 mmol) y tricloruro de fosforilo (4 ml, 42,9 mmol) se calentó a 100 °C durante 3 h y después se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó por HPLC prep. (Columna: Phenomenex Luna<a>X<i>A 5 u C1821,2 x 100. Disolvente A: H<2>O al 90 %-ACN al 10 %-T<f>A al 0,1 %; Disolvente B: ACN al 10 %-H2O al 90 % TFA al 0,1 %. % inicial de B = 32, % inicial de B = 100). Las fracciones correctas se combinaron, se neutralizaron con solución saturada de NaHCO3, se concentraron al vacío y se extrajeron con diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se filtraron. La eliminación del disolvente proporcionó 7-bromo-4-cloroisoquinolin-3-carboxilato de etilo (61 mg, 0,194 mmol, 30,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI)m/z:313,9 [M+H]+: R<m>N 1H (500 MHz, DMSO-d<6>) 5 8,75 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,33 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 8,19 (dd,J=<8>,<8>, 1,9 Hz, 1H), 4,42 (c,J= 1,1 Hz, 2H), 1,39 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
Etapa 3. 7-bromo-1-metoxiisoquinolin-3-carboxilato de etilo
A una suspensión de 7-bromo-1-cloroisoquinolin-3-carboxilato de etilo (134 mg, 0,426 mmol) en MeOH (5 ml) a 0 °C se le añadió metanolato sódico en MeOH (0,316 ml, 1,704 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. Se añadió más metanolato sódico en MeOH (0,316 ml, 1,704 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante otras 2 h. La reacción se interrumpió a 0 °C con solución saturada de NH4Cl (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (4 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (12 g de gel de sílice, carga sólida, 8-25 % de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 7-bromo-1-metoxiisoquinolin-3-carboxilato de metilo (80 mg, 0,270 mmol, 63,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI)m/z:295,9 [M+H]+.
PRODUCTO INTERMEDIO<6>
2-bromo-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo
Etapa 1. 5-cloro-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
A una mezcla de 2,6-dicloro-4-metilpiridin-3-amina (0,500 g, 2,82 mmol) y tiocianato potásico (0,823 g, 8,47 mmol) en etanol (7.5 ml) a ta se le añadió ácido clorhídrico concentrado (10,04 ml, 330 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó a 100 °C durante 44 h. Se añadió más tiocianato potásico (0,823 g, 8,47 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante otras 31 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. Al residuo se le añadió solución 1 N de NaOH (10 ml), seguido de K<2>CO<3>sólido, hasta que se basificó la mezcla (pH = 9-10). La mezcla se extrajo con diclorometano (4 x<4 0>ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (80 g de gel de sílice, carga sólida,<0 - 6>% de metanol/diclorometano) para proporcionar 5-doro-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (0,331 g, 1,658 mmol, 58,7%de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. MS (ESI)m/z:199,9 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 57,90 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 2,41 (s, 3H).
Etapa 2. (5-cloro-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-2-il)carbamato de tere-butilo
A una suspensión de 5-cloro-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (0,329 g, 1,648 mmol) en diclorometano<(8>ml) a 0 °C se le añadió dicarbonato de di-tere-butilo (0,539 g, 2,472 mmol) en diclorometano (2 ml), seguido de D<m>A<p>(0,030 g, 0,247 mmol). La mezcla heterogénea se agitó a ta durante 1 h. La solución se diluyó con diclorometano (120 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (40 g de gel de sílice, carga sólida, 5-35 % de acetato de etilo/hexano) para proporcionar (5-cloro-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-2-il)carbamato de tere-butilo (0,404 g, 1,348 mmol, 82% de rendimiento) en forma de un sólido de color beis.
Etapa 3. 2-((tere-butox¡carbonil)am¡no)-7-met¡lt¡azolo[5,4-b]p¡r¡d¡n-5-carbox¡lato de metilo
Una mezcla de (5-cloro-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-2-il)carbamato de tere-butilo (0,404 g, 1,348 mmol), metanol (15 ml, 1,348 mmol), 1,3-bis(difenilfosfanil)propano (0,067 g, 0,162 mmol), acetato de paladio (II) (0,036 g, 0,162 mmol) y carbonato potásico (0,298 g, 2,156 mmol) se calentó en atmósfera de CO (344,738 KPa (50 psi) en una botella de presión a 90 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se filtró a través de Celite. Se concentró la fracción filtrada al vacío a sequedad. Al residuo se le añadió agua (15 ml). El material insoluble se recogió en forma de un sólido de color beis mediante filtración por succión. La torta de filtro se volvió a purificar por cromatografía ultrarrápida (40 g de gel de sílice, carga sólida, 10-50% acetato de etilo/hexano) para proporcionar 2-((terebutoxicarbonil)amino)-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (0,278 g, 0,860 mmol, 63,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beis. MS (ESI)m/z:324,0 [M+H]+.
Etapa 4. 2-amino-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A una suspensión de 2-((tere-butoxicarbonil)amino)-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (0,278 g, 0,860 mmol) en diclorometano<(6>ml) a 0 °C se le añadió 2,2,2-trifluoroacetaldehído<( 6>ml, 0,860 mmol) durante 2 min. La solución resultante se agitó a ta durante 1,5 h y después se concentró al vacío a sequedad. Al residuo se le añadió solución saturada de NaHCO<3 ( 10>ml) y el producto precipitado, 2-amino-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (0,163 g, 0,730 mmol, 85 % de rendimiento), se recogió en forma de un sólido de color beis. MS (ESI)m/z:223,9 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d<6>) 58,22 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Etapa 5. 2-bromo-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo
A bromuro de cobre (II) (0,200 g, 0,896 mmol) en acetonitrilo (7 ml) a 0 °C se le añadió nitrito de tere-butilo (0,154 ml, 1,290 mmol), seguido de 2-amino-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (160 mg, 0,717 mmol). La mezcla se agitó a ta durante<6>h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (40 g de gel de sílice, carga sólida, 20-80 % acetato de etilo/hexano) para proporcionar 2-bromo-7-metiltiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxilato de metilo (74 mg, 0,258 mmol, 36,0 % de rendimiento), en forma de un sólido de color castaño. (ESI)m/z:286,8 [M+H]+.
6-bromo-4-(metoximetil)quinolin-2-carboxilato de metilo
Etapa 1.6-bromo-4-(hidroximetil)quinolin-2-carboxilato de metilo
A una mezcla de 6-bromoquinolin-2-carboxilato de metilo (0,52 g, 1,954 mmol), sulfato de hierro (II) heptahidrato (0,163 g, 0,586 mmol) y hierro (0,109 g, 1,954 mmol) en MeOH (3 ml) y H2O (2 ml) a 0 °C se le añadió H<2>SO<4>concentrado (0,104 ml, 1,954 mmol), seguido de solución al 50 % de H<2>O<2>(0,405 ml, 11,73 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 4 h y después a 60 °C durante 1 h. Después se diluyó con agua, se basificó con hidróxido de amonio y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0-100% de EtOAc/hexano para proporcionar 6-bromo-4-(hidroximetil)quinolin-2-carboxilato de metilo (286 mg, 0,966 mmol, 49,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. Ms (ESI)m/z:298,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,30-8,35 (m, 1H), 8,19 (dd,J= 3,19, 5,39 Hz, 2H), 7,86 (dd,J= 2,09, 9,13 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,09 (s, 3H).
Etapa 2. 6-bromo-4-(metoximetil)quinolin-2-carboxilato de metilo
A 6-bromo-4-(hidroximetil)quinolin-2-carboxilato de metilo (0,286 g, 0,966 mmol) en DMF (6,44 ml) a 0 °C se le añadió NaH (al 60 % en aceite mineral, 0,077 g, 1,932 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min antes de añadir yodometano (0,180 ml, 2,90 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 5 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0-30 % de EtOAc/hexano para dar 6-bromo-4-(metoximetil)quinolin-2-carboxilato de metilo (71 mg, 0,229 mmol, 23,70 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ESI)m/z:312,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,25-8,27 (m, 1H), 8,17-8,22 (m, 2H), 7,86 (dd,J= 2,20, 9,02 Hz, 1H), 4,92 (d,J= 0,88 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,54 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO<8>
6-cloro-4-metoxi-1,5-naftiridin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1.2-((6-cloropiridin-3-il)amino)maleato de dietilo
A 6-cloropiridin-3-amina (6,43 g, 50 mmol) en AcOH (18 ml) a ta se le añadió (Z)-1,4-dietoxi-1,4-dioxobut-2-en-2-olato de sodio (11,56 g, 55,0 mmol) en porciones durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2,5 días. El AcOH se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con agua, solución saturada de Na<2>CO<3>(¡precaución!) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por una columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-20 % de EtOAc/hexano para proporcionar 2-((6-cloropiridin-3-il)amino)maleato de dietilo (3,36 g, 11,25 mmol, 22,50 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 299,1 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 59,63 (s, 1H), 8,02 (d,J= 2,86 Hz, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 5,61 (s, 1H), 4,19-4,27 (m, 4H), 1,32 (t,J= 7,15 Hz, 3H), 1,20 (t,J= 7,04 Hz, 3H).
Etapa 2. 6-cloro-4-hidroxi-1,5-naftiridin-2-carboxilato de etilo
Se añadió 2-((6-doropiridin-3-N)amino)maleato de dietilo (1,50 g, 5,02 mmol) en porciones a difenil éter en ebullición, con agitación vigorosa (25 ml) durante 15 min. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 20 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta. Se añadió hexano (25 ml). El producto en bruto insoluble se recogió por filtración. Después se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 0-100 % a 100 % de EtOAc) para proporcionar 0,37 g (29 % de rendimiento) de 6-cloro-4-hidroxi-1,5-naftiridin-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color rosa: RMN 1H (400 MHz, metanol-d^ 58,35 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,22 (sa, 1H), 4,53 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 1,47 (t,J= 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 253,1 [M+H]+.
Etapa 3. 6-cloro-4-metoxi-1,5-naftiridin-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de 6-cloro-4-hidroxi-1,5-naftiridin-2-carboxilato de etilo (225 mg, 0,892 mmol), yodometano (320 mg, 2,25 mmol) y K<2>CO<3>(327 mg, 2,36 mmol) en DMF (9 ml) se calentó a 65 °C en un vial cerrado herméticamente durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con CH<2>Q<2>(10 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexanos:EtOAc, 100:0 a 0:100) para proporcionar 167 mg (71%de rendimiento) de 6-cloro-4-metoxi-1,5-naftiridin-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,50 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 4,59 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 1,52 (t,J= 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 267,0 [M+H]+.
Los ejemplos 4 a 28 de la tabla 1 se sintetizaron según los procedimientos descritos para los ejemplos 1 a 3 anteriores.
TABLA 1
(continuación)
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Ácido (£)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3,3]heptan-2-il)metoxi)-3-metilpicolínico
Etapa 29A. Espiro[3,3]heptan-2,6-dimetanol
A una solución enfriada de espiro[3.3]heptan-2,6-dicarboxilato de dietilo (5 g, 20,81 mmol) en THF (60 ml) a -78 °C se le añadió LAH 1 M en THF (41,6 ml, 41,6 mmol) gota a gota durante un periodo de 10 min. Después de la adición, el baño de refrigeración se eliminó y la solución resultante se dejó calentar a TA y se mantuvo a TA durante 30 min. La reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición de EtOAc (100 ml), seguido de HCl 1 N (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de 40 g de gel de sílice, eluyendo con 0-100 % de EtOAc/Hex) para dar espiro[3.3]heptan-2,6-diildimetanol (2870 mg, 18,37 mmol,<8 8>% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI)m/z:313,2 (2M+H)+; RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 53,56 (d,J= 6,9 Hz, 4H), 2,37 (td,J= 7,5, 14,9 Hz, 2H), 2,15 (ddd,J= 3,3, 8,0, 11,3 Hz, 2H), 2,01 (ddd,J= 3,3, 8,0, 11,5 Hz, 2H), 1,78 (dd,J= 7,4, 11,3 Hz, 2H), 1,70 (dd,J= 7,6, 11,4 Hz, 2H), 1,23 (s a, 2H).
Etapa 29B. (6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)espiro[3.3]heptan-2-il)metanol
A una suspensión en agitación de espiro[3.3]heptan-2,6-diildimetanol (3090 mg, 19,78 mmol) e imidazol (1616 mg, 23,73 mmol) en THF (50 ml) a TA se le añadió una solución de difenilsilano de terc-butilcloro (5165 mg, 18,79 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con H<2>O, se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de 120 g de gel de sílice, eluyendo con<0>-<1 0 0>% de EtoAc/Hexanos) para proporcionar(6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)espiro[3.3]heptan-2-il)metanol (3700 mg, 9,38 mmol, 47,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI)m/z:417,2 (M+Na)+; RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,72-7,59 (m, 4H), 7,47-7,34 (m,<6>H), 3,66-3,49 (m, 4H), 2,48-2,28 (m, 2H), 2,21-2,04 (m, 2H), 1,94 (ddd,J= 3,3, 8,2, 11,3 Hz, 2H), 1,88-1,70 (m, 3H), 1,68-1,51 (m, 1H), 1,18 (s a, 1H), 1,05 (s, 9H).
Etapa 29C. 6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)espiro[3.3]heptan-2-carbaldehído
A una solución de (6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)espiro[3.3]heptan-2-il)metanol (1500 mg, 3,80 mmol) en CH<2>Cl<2>(15 ml) a TA se le añadió peryodinano de Dess-Martin (1612 mg, 3,80 mmol) en CH<2>Cl<2>(10 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a TA durante 20 min. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (cartucho de 40 g de gel de sílice, eluyendo con 0-70 % de EtOAc/hexanos) para dar 6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)espiro[3.3]heptan-2-carbaldehído (1178 mg, 79 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI)m/z:393,1 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 59,69 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,71-7,59 (m, 4H), 7,50-7,33 (m,<6>H), 3,57 (d a,J= 6,2 Hz, 2H), 3,14-2,85 (m, 1H), 2,46-2,17 (m, 3H), 2,16-2,00 (m, 3H), 1,98-1,71 (m, 3H), 1,11-1,02 (m, 9H).
Etapa 29D. (E)-4-(2-(6-(((fe/'c-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)v¡n¡l)-5-c¡cloprop¡l-3-(3,5-d¡clorop¡r¡d¡n-4-il)isoxazol
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón v¡gorosa de ((5-c¡cloprop¡l-3-(3,5-d¡clorop¡r¡d¡n-4-¡l)¡soxazol-4-¡l)met¡l)fosfonato de d¡et¡lo (225 mg, 0,555 mmol) y 6-(((fe/'c-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-carbaldehído (218 mg, 0,555 mmol) en THF (3,7 ml) a -78 °C se le añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de l¡t¡o (1 M en THF) (1222 pl, 1,222 mmol) gota a gota durante 10 m¡n. La reacc¡ón se dejó calentar después a Ta , se ag¡tó durante 1 h. Se añad¡eron 2 ml de MeOH, se ag¡tó durante 10 m¡n, la reacc¡ón se concentró y se purificó por cromatografía ultrarráp¡da (cartucho de 24 g de gel de síl¡ce, eluyendo con 0-100% de EtOAc/hexanos) para proporc¡onar (E)-4-(2-(6-(((fe/'c-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)v¡n¡l)-5-c¡doprop¡l-3-(3,5-d¡dorop¡r¡d¡n-4-¡l)¡soxazol (175 mg, 0,272 mmol, 49,0 % de rend¡m¡ento) en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI)m/z:643,2 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,65 (d,J= 0,8 Hz, 2H), 7,68 (d a,J= 6,3 Hz,<6>H), 7,49-7,35 (m, 4H), 5,90 (dd,J= 1,1, 16,2 Hz, 1H), 5,62 (dd,J= 7,2, 16,0 Hz, 1H), 3,58 (d,J= 6,3 Hz, 2H), 2,87-2,71 (m, 1H), 2,47-2,33 (m, 1H), 2,26-1,97 (m, 4H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,78-1,58 (m, 3H), 1,32 1,22 (m, 2H), 1,20-1,13 (m, 2H), 1,11-1,05 (m, 9H).
Etapa 29E. (E)-(6-(2-(5-ddoprop¡l-3-(3,5-d¡dorop¡r¡d¡n-4-¡l)¡soxazol-4-¡l)v¡n¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)metanol
A una soluc¡ón de (E)-4-(2-(6-(((fe/'c-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)v¡n¡l)-5-c¡cloprop¡l-3-(3,5-d¡clorop¡r¡d¡n-4-¡l)¡soxazol (170 mg, 0,264 mmol) en THF (1,3 ml) se le añad¡ó n-Bu4NF (soluc¡ón 1,0 M en THF, 4,2 ml, 4,2 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 2 h y se concentró al vacío. El res¡duo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (0-100% de EtOAc en hexano) para proporc¡onar (E)-(6-(2-(5-c¡cloprop¡l-3-(3,5-d¡clorop¡r¡d¡n-4-¡l)¡soxazol-4-¡l)v¡n¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)metanol (96 mg, 0,237 mmol, 90 % de rend¡m¡ento) en forma de un ace¡te ¡ncoloro. MS (ESI)m/z:405,1 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 58,63 (s, 2H), 5,89 (dd,J= 1,0, 16,1 Hz, 1H), 5,59 (dd,J= 7,2, 16,0 Hz, 1H), 3,54 (d,J=<6 , 6>Hz, 2H), 2,83-2,71 (m, 1H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,24-2,01 (m, 4H), 1,91 (ddd,J= 3,3, 8,1, 11,4 Hz, 1H), 1,80-1,57 (m, 4H), 1,28-1,22 (m, 3H), 1,18-1,09 (m, 2H).
Etapa 29F. (E)-5-((6-(2-(5-c¡cloprop¡l-3-(3,5-d¡clorop¡r¡d¡n-4-¡l)¡soxazol-4-¡l)v¡n¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)metox¡)-3-met¡lp¡col¡nato de met¡lo
(E)-(6-(2-(5-c¡cloprop¡l-3-(3,5-d¡clorop¡r¡d¡n-4-¡l)¡soxazol-4-¡l)v¡n¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)metanol (24 mg, 0,059 mmol), 5-h¡drox¡-3-met¡lp¡col¡nato de met¡lo (9,90 mg, 0,059 mmol), Ph<3>P (20,19 mg, 0,077 mmol) y (E)-d¡azen-1,2-d¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo (15,16 pl, 0,077 mmol) se d¡solv¡eron en THF seco (296 pl) y se calentaron a 90 °C en un v¡al cerrado hermét¡camente durante 2 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacc¡ón se purificó d¡rectamente por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (0-60 % de EtOAc en hexano) para proporc¡onar (E)-5-((6-(2-(5-c¡cloprop¡l-3-(3,5-d¡clorop¡r¡d¡n-4-¡l)¡soxazol-4-¡l)v¡n¡l)esp¡ro[3.3]heptan-2-¡l)metox¡)-3-met¡lp¡col¡nato de met¡lo (32 mg, 0,035 mmol, 58,5 % de rend¡m¡ento) en forma de una espuma de color blanco. MS (ESI)m/z:554,1 (M+H)+.
Etapa 29G. Ejemplo 29. Ác¡do (E)-5-((6-(2-(5-c¡cloprop¡l-3-(3,5-d¡clorop¡r¡d¡n-4-¡l)¡soxazol-4-¡l)v¡n¡l)esp¡ro[3,3]heptan-2il)metoxi)-3-metilpicolínico
A (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-3-metilpicolinato de metilo (32 mg, 0,058 mmol) se le añadió THF (0,5 ml), MeOH (0,1 ml) y agua (0,4 ml). A la reacción se le añadió hidróxido de litio hidrato (9,69 mg, 0,231 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró para eliminar el THF y el MeOH. Al residuo se le añadió agua (2 ml), se acidificó con ácido acético (0,033 ml, 0,577 mmol) a aproximadamente pH 4. La suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 29 % de B, 29-69 % de B durante 20 minutos, después una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min) para proporcionar 12,9 mg (41 % de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: MS (ESI)m/z:540,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5<8 , 86>(d, J = 2,4 Hz, 2H), 8,12 (s a, 1H), 7,31 (s a, 1H), 6,06 (d a, J = 15,9 Hz, 1H), 5,50 (dd,J= 7,5, 16,0 Hz, 1H), 4,00 (d a, J = 6,7 Hz, 2H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,58-2,42 (m, 4H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,25-2,03 (m, 3H), 1,96-1,79 (m, 2H), 1,76-1,55 (m, 3H), 1,23-1,14 (m, 2H), 1,11-1,03 (m, 2H).
EJEMPLOS 30 Y 31
Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-3-metilpicolínico (Enantiómero 1) y ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro [3.3]heptan-2-il)metoxi)-3-metilpicolínico (Enantiómero 2)
Etapa 30A. (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-3-metilpicolinato de metilo
El compuesto del título se preparó según los métodos descritos para la síntesis del ejemplo I (etapa 1F), partiendo de (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3,3]heptan-2-il)metanol y 5-hidroxi-3-metilpicolinato de metilo, para dar una mezcla racémica. MS (ESl)m/z:553,3 (M+H)+.
Etapa 30B. (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-3-metilpicolinato de metilo (Enantiómero 1 y enantiómero 2)
El (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-3-metilpicolinato de metilo (100 mg) se separó por SfC (Instrumento: PIC Solution s Fc prep-200; Columna: Chiralpak IC, 30 x 250 mm, 5 micrómetros; fase móvil ACN al 20 % (TFA al 0,1 %)/CO<2>al 80 %; Caudal: 85 ml/min, 15.000 KPa (150 bar), 40 °C) para proporcionar el primer eluyente (36 mg) en forma del enantiómero 1 y el segundo eluyente (35 mg) en forma del enantiómero 2. Enantiómero 1: MS (ESI)m/z:553,3 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 58,20 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,81 (d a,J= 7,7 Hz, 1H), 7,68-7,55 (m, 2H), 7,39 (d a,J= 7,2 Hz, 1H), 7,02 (s a, 1H), 5,85 (d a,J= 16,2 Hz, 1H), 5,56 (dd a,J= 7,2, 16,0 Hz, 1H), 4,09-3,88 (m, 5H), 2,86-2,72 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 4H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 2H), 2,02-1,84 (m, 2H), 1,81-1,62 (m, 3H), 1,31-1,20 (m, 2H), 1,15-1,05 (m, 2H). Enantiómero2:MS (ESI)m/z:553,3 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 58,20 (d,J =2,8 Hz, 1H), 7,81 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,68-7,55 (m, 2H), 7,39 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 5,85 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 5,56 (dd,J= 7,2, 16,0 Hz, 1H), 4,00-3,91 (m, 5H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,66-2,56 (m, 4H), 2,26-2,16 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 2H), 2,02-1,83 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 3H), 1,24-1,19 (m, 2H), 1,15-1,08 (m, 2H).
Etapa 30C. Ejemplo 30. Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-3-metilpicolínico (Enantiómero 1)
El compuesto del título se preparó según los métodos descritos para la síntesis del ejemplo I (Etapa 1G), partiendo de (£)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro [3.3]heptan-2-il)metoxi)-3-metilpicolinato de metilo (Enantiómero 1). MS (ESI) m/z: 539,5 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 58,06 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,68-7,57 (m, 2H), 7,39 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 5,86 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 5,57 (dd,J= 7,3, 16,1 Hz, 1H), 3,97 (d,J=<6 , 6>Hz, 2H), 2,84-2,70 (m, 4H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,30-2,16 (m, 2H), 2,12 1,96 (m, 3H), 1,90 (dd,J= 7,7, 11,3 Hz, 1H), 1,80-1,66 (m, 3H), 1,25-1,19 (m, 2H), 1,16-1,08 (m, 2H).
Etapa 30D. Ejemplo 31. Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-3-metilpicolínico (Enantiómero 2)
El compuesto del título se preparó según los métodos descritos para la síntesis de ejemplo I (Etapa 1G), partiendo de (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-3-metilpicolinato de metilo (Enantiómero 2). MS (ESI) m/z: 539,5 [M+H]+; CE<50>= 139; RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,66-7,56 (m, 2H), 7,39 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 5,86 (d,J= 16,0 Hz, 1H), 5,57 (dd,J= 7,3, 16,1 Hz, 1H), 3,97 (d,J= 6,3 Hz, 2H), 2,83-2,71 (m, 4H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,28 2,17 (m, 2H), 2,13-1,97 (m, 3H), 1,90 (dd a,J= 7,7, 11,3 Hz, 1H), 1,80-1,65 (m, 3H), 1,25-1,19 (m, 2H), 1,15-1,08 (m, 2H).
EJEMPLO 32
Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3,3]heptan-2-il)metoxi)-3-isopropoxipicolínico
Etapa 32A. (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3,3]heptan-2-il)metoxi)-3-isopropoxipicolinonitrilo
El compuesto del título se preparó según los métodos descritos para la síntesis del ejemplo I (Etapa 1F), partiendo de (£)-5-((6-(2-(5-ddopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3,3]heptan-2-il)metanol y 5-hidroxi-3-isopropoxipicolinonitrilo. MS (ESI)m/z:564,2 (M+H)+.
Etapa 32B. Ejemplo 32. Ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3,3]heptan-2-il)metoxi)-3-isopropoxipicolínico
A una solución en agitación de (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-3-isopropoxipicolinonitrilo (26 mg, 0,032 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió NaOH (0,065 ml, 0,323 mmol) y la reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. La reacción se concentró, se añadieron 2 ml de H<2>O, después se acidificó con ácido acético a aproximadamente pH 4. La suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron, el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Columna: XBridge C18, 200 mm * 19 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: una retención de 0 minutos al 29 % de B, 29-69 % de B durante 20 minutos, después una retención de 4 minutos al 100 % de B; Caudal: 20 ml/min) para proporcionar el compuesto del título (7,1 mg, 37 % de rendimiento). MS (ESI)m/z:583,1 (M+H)+. RMN 1H (500 Mh z , DMSO-d<6>) 57,94-7,88 (m, 1H), 7,85-7,71 (m, 3H), 7,48 (d a, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,93 (d,J= 16,1 Hz, 1H), 5,50 (dd,J= 7,4, 16,1 Hz, 1H), 4,69 (td, J = 6,0, 11,9 Hz, 1H), 4,00 (d a, J = 6,5 Hz, 2H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,57-2,43 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 1H), 2,21-2,02 (m, 3H), 1,95-1,79 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 3H), 1,26 (d,J= 6,0 Hz,<6>H), 1,19-1,09 (m, 2H), 1,07-1,00 (m, 2H).
EJEMPLO 33
(E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3,3]heptan-2-il)metoxi)-3-isopropoxipicolinamida
El compuesto del título (1,1 mg,<6>% de rendimiento) se obtuvo como producto secundario durante la síntesis del ejemplo 32 (Etapa 32B). MS (ESI)m/z:582,1 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d<6>) 57,97-7,89 (m, 1H), 7,86-7,72 (m, 3H), 7,55-7,41 (m, 2H), 7,21 (s a, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,96 (d a, J = 15,9 Hz, 1H), 5,45 (dd a,J= 7,5, 16,0 Hz, 1H), 4,78-4,63 (m, 1H), 3,99 (d a, J = 6,7 Hz, 2H), 2,78-2,68 (m, 1H), 2,60-2,48 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 2,19-1,97 (m, 3H), 1,93-1,73 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 3H), 1,26 (d a, J = 5,8 Hz,<6>H), 1,17-1,10 (m, 2H), 1,07-1,00 (m, 2H).
PRODUCTOS INTERMEDIOS
Preparación del producto intermedio para el ejemplo 54. 7-hidroxicinolin-3-carboxilato de etilo
Etapa 54A. 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cinolin-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 7-clorocinolin-3-carboxilato de etilo (616 mg, 2,60 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (859 mg, 3,38 mmol) y acetato potásico (766 mg, 7.81 mmol) en dioxano (13 ml) se roció con nitrógeno mientras se agitaba durante 2 min. Después se añadió PdCl<2>(dppf) (381 mg, 0,521 mmol) y la reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con H<2>O, se extrajo con EtOAc (3x), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (cartucho de gel de sílice de 40 g, eluyendo con 0-100 % de EtOAc/hexanos, después 0-10% de MeOH/EtOAc para proporcionar 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cinolin-3-carboxilato de etilo (260 mg, 0,792 mmol, 30,4 % de rendimiento) en forma de un aceite de color parduzco. MS (ESI) m/z: 329,0 (M+H)+.
Etapa 54B. 7-hidroxicinolin-3-carboxilato de etilo
Se añadió NaOH (1,585 ml, 1,585 mmol), seguido de H<2>O<2>(0,243 ml, 2,377 mmol) a una solución a 0 °C de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cinolin-3-carboxilato de etilo (260 mg, 0,792 mmol) en THF (4 ml). La reacción se mantuvo a 0 °C. Después de 15 minutos, la reacción se diluyó con EtOAc y se inactivó con Na<2>SO<3>acuoso y se lavó con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (cartucho de 24 g de gel de sílice, eluyendo con 0-100 % de EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 0,206 mmol, 26,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ESI)m/z:219,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d<4>) 5 ,73 (s, 1H), 8,06 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,59-7,45 (m, 1H), 4,55 (c,J =7,2 Hz, 2H), 1,49 (t,J =7,2 Hz, 3H).
Preparación del producto intermedio para el ejemplo 32. 5-hidroxi-3-isopropoxipicolinonitrilo
ETAPA A. Producto intermedio 32A. 5-fluoro-3-isopropoxipicolinonitrilo
A una solución en agitación de isopropóxido sódico (82 mg, 1,0mmol) en 2-propanol (2 ml) se le añadió 3,5-difluoropicolinonitrilo (140 mg, 1,0 mmol) en 2-propanol (2 ml). La reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadió una cantidad adicional de isopropóxido sódico (30 mg) y la reacción se completó después de 20 min. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H<2>O, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de gel de sílice de 40 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 20 min; B al 0 % a B al 100 %; caudal = 40 ml/min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 0.33 mmol, 33 % de rendimiento) en forma de un líquido transparente. MS (ESI) 180,3 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 58,15 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,09 (dd,J= 9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,65 (dt,J= 12,1,6,1 Hz, 1H), 1,47 (d,J= 6,1 Hz,<6>H).
ETAPA B. Producto intermedio 32B. 5-(terc-butoxi)-3-isopropoxipicolinonitrilo
A una solución en agitación del producto intermedio 2A (62 mg, 0,34 mmol) en THF (1 ml) a 0 °C se le añadióterc-butóxido sódico (0,38 ml, 0,38 mmol) (1 M en THF). La mezcla se calentó a ta y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H<2>O, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de gel de sílice de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 15 min; B al 0 % a B al 100 %; caudal = 12 ml/min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 0.30 mmol, 87 % de rendimiento) en forma de un líquido transparente. MS (ESI) 235,2 (M+H)+. RMN 1H (400<m>H<z>, CLOROFORMO-d) 57,98 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 6,87 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 4,65-4,52 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,42 (d,J= 6,2 Hz,<6>H).
ETAPA C. Producto intermedio 32C. 5-hidroxi-3-isopropoxipicolinonitrilo
A una solución en agitación del producto intermedio 2B (70 mg, 0,30 mmol) en DCM<(6>ml) se le añadió TFA (0,23 ml, 3,0 mmol). La reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H<2>O, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de gel de sílice de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 15 min; B al 0% a B al 100%; caudal = 12 ml/min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 0.22 mmol, 75 % de rendimiento) en forma de un líquido transparente. MS (ESI) 179,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 57,93 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 6,96 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 4,68 (spt,J= 6,1 Hz, 1H), 1,44 (d,J= 6,1 Hz,<6>H).
Preparación del producto intermedio para el ejemplo 62. 3-ciclobutoxi-5-hidroxipicolinonitrilo
ETAPA A. Producto intermedio 62A. 5-bromo-3-ciclobutoxipicolinonitrilo
A una solución en agitación de 5-bromo-3-nitropicolinonitrilo (150 mg, 0,658 mmol) en ciclobutanol (474 mg, 6,58 mmol) se le añadió NaOH (395 pl, 1,974 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 20min. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1 M. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se añadió a una columna sobre gel de sílice (24 g) y se eluyó con 0-70 % de EtOAc en hexanos para dar el compuesto del título (85 mg, 0,336 mmol, 51,0%de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ESI) 253,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,32 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,34 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 4,79-4,69 (m, 1H), 2,59 2,46 (m, 2H), 2,39-2,24 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 1H), 1,84-1,69 (m, 1H).
ETAPA B. Producto intermedio 62B. 3-ciclobutoxi-5-hidroxipicolinonitrilo
A una solución en agitación del producto intermedio 3A (85 mg, 0,336 mmol) en DMSO (672 pl) se le añadió ácido acetohidroxámico (76 mg, 1,008 mmol) y K<2>CO<3>(232 mg, 1,679 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H<2>O, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de gel de sílice de 12 g; A = Hex, B = EtOAc; grad. de 15 min; 0 % de B a 70 % de B; caudal = 24 ml/min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (63 mg, 0,331 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) 191,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,90 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,76 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 4,78-4,67 (m, 1H), 2,59-2,41 (m, 2H), 2,35-2,19 (m, 2H), 2,00-1,87 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 1H).
Preparación del producto intermedio para el ejemplo 59. 3-hidroxi-1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
ETAPA A. Producto intermedio 59A. 4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó según los métodos descritos en Organic Letters, 16(23), 6120-6123; 2014.
ETAPA B. Producto intermedio 59B. 3-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo
Se añadieron TBDMS-Cl (1329 mg, 8,81 mmol) e imidazol (640 mg, 9,40 mmol) a una suspensión en agitación de 5A<( 10 0 0>mg, 5,88 mmol) en acetonitrilo (14 ml). La reacción se agitó a ta durante<1>h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con H<2>O, se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de 40 g de gel de sílice, eluyendo con 0-30 % de EtOAc/ hexanos). Las fracciones del producto deseado se recogieron para proporcionar 3-((tercbutildimetilsilil)oxi)-4-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (1,34 g, 4,71 mmol, 80 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) 285,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d<6>) 54,37 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,39 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,27 (s,<6>H).
ETAPA C. Producto intermedio 59C. 3-((fe/'c-but¡ld¡met¡lsil¡l)ox¡)-1-¡soprop¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de etilo
3-((fe/'c-but¡ldimet¡ls¡l¡l)ox¡)-4-met¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de metilo (120 mg, 0,444 mmol), propan-2-ol (53,3 mg, 0,888 mmol), Ph3P (210 mg, 0,799 mmol) y (E)-diazen-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (157 pl, 0,799 mmol) se disolvieron en THF seco (2219 pl) y se calentaron a 100 °C en un vial cerrado herméticamente durante 16 h. Después de enfriar a Ta, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida (12 g, eluyendo con 0-60% de EtOAc/Hex) para dar 3-((fe/'c-but¡ld¡met¡lsil¡l)ox¡)-1-¡soprop¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de etilo (145 mg, 0,444 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI) 327,2 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 55,42-5,20 (m, 1H), 4,33 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,38 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H), 1,30 1,24 (m, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,25 (s,<6>H).
ETAPA D. Producto intermedio 59. 3-hidrox¡-1-¡soprop¡l-4-met¡l-1H-pirazol-5-carbox¡lato de etilo
A una solución de 3-((fe/'c-but¡ld¡met¡lsil¡l)ox¡)-1-¡soprop¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de etilo (145 mg, 0,444 mmol) en THF (2 ml) se le añadió TBa F (0,666 ml, 0,666 mmol). La reacción se agitó a Ta durante 16 h. La reacción se diluyó con H<2>O, se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de 12 g de gel de sílice, eluyendo con 0-60 % de EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto del título (73 mg, 0,344 mmol, 77%de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. M<s>(ESI) 213,1 (M+H)+RMN 1H (500 MHz, DMSO-d<6>) 59,88 (s a, 1H), 5,36-5,10 (m, 1H), 4,27 (d a,J= 6,3 Hz, 2H), 1,99 (s a, 3H), 1,40-1,10 (m, 9H).
Preparación del producto intermedio para el ejemplo 60. 1-cicloprop¡l-5-h¡drox¡-1H-pirazol-3-carbox¡lato de etilo
A una suspensión de diclorhidrato de ciclopropilhidrazina (0,515 g, 3,55 mmol) en THF (3,55 ml) se le añadió Et3N (1,089 ml, 7,81 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después se añadió but-2-indioato de dietilo (0,570 ml, 3,55 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. Después de enfriar a TA, las sales se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con 0-100% de EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto del título (150 mg, 0,765 mmol, 21,53% de rendimiento). MS (ESI) 197,0 (M+H)+; 1H RMN 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 511,01 (s, 1H),), 6,16 (s, 1H), 4,35 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 1,37 (d,J= 7,2 Hz, 3H), 1,13-0,97 (m, 4H).
Preparación del producto intermedio para el ejemplo<6 6>. 6-hidrox¡-4-(4-met¡lpiperaz¡n-1-¡l) quinolin-2-carboxilato de metilo
ETAPA A. Producto intermedio<6 6>A. 6-(bencilox¡)-4-cloroquinol¡n-2-carbox¡lato de metilo
6-(bencilox¡)-4-h¡drox¡qu¡nolin-2-carbox¡lato de metilo (400 mg, 1,293 mmol) y tricloruro de fosforilo (1216 pl, 12,93 mmol) se calentaron a 100 °C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con fosfato de potasio acuoso/agua, se extrajo con DCM y se secó sobre Na<2>SO4, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de 24 g de gel de sílice, eluyendo con 0-100% de EtOAc/Hexanos) para proporcionar 6-(benciloxi)-4-cloroquinolin-2-carboxilato de metilo (370 mg, 1,129 mmol, 87% de rendimiento) en forma de una espuma de color amarillo. MS (ESI) 328,2 (M+H)+.
ETAPA B. Producto intermedio<6 6>B. 6-(benciloxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolin-2-carboxilato de metilo
A una solución de 6-(benciloxi)-4-cloroquinolin-2-carboxilato de metilo (226 mg, 0,690 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió 1-metilpiperazina (0,230 ml, 2,069 mmol), seguido de base de Hunig (0,361 ml, 2,069 mmol). La reacción se sometió a microondas a 120 grados C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (5x) y salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (cartucho de 12 g de gel de sílice, eluyendo con 20-100% de EtOAc/Hex, después 0-10% de MeOH/EtOAc) para dar 6-(benciloxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolin-2-carboxilato de metilo (45 mg, 0,115 mmol, 16,67%de rendimiento) en forma de un sólido de color beis claro. MS (ESI) 392,0 (M+H)+.
ETAPA C. Producto intermedio<6 6>.6-hidroxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolin-2-carboxilato de metilo
A una solución de 6-(benciloxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolin-2-carboxilato de metilo (65 mg, 0,166 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (40 mg, 0,038 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H<2>a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, el filtrado se concentró para dar 6-hidroxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)quinolin-2-carboxilato de metilo (41 mg, 0,136 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ESI) 302,0 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, METANOL-d<4>) 58,03-7,99 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,34 (dd,J= 2,3, 4,8 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,50-2,38 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
Los ejemplos siguientes se prepararon según los métodos descritos en otras partes del presente documento usando materiales de partida, reactivos y condiciones adecuados.
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EVALUACION BIOLOGICA
Los compuestos ejemplificados de la presente invención se probaron en el ensayo indicador transitorio de FXR/Gal4-luciferasa humana y los resultados del ensayo se presentaron en la tabla 1 y los ejemplos 1 a 3 junto con otros datos analíticos.
Se utilizó un sistema indicador de construcción de fusión Gal4-hFXR como ensayo principal para caracterizar la actividad del compuesto. Una construcción que incluía 5 copias del elemento de respuesta del promotor Gal4 cadena arriba de un ADNc indicador de luciferasa de luciérnaga se expresó de manera estable en células HEK293. Esta línea celular indicadora se mantuvo en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM; Gibco) complementado con solución de penicilina-estreptomicina (P/S) al 1 %, zeocina 500 pg/ml y suero bovino fetal tratado con carbón/dextrano (cs-FBS) al 10 % a 37 °C en una atmósfera humidificada de CO<2>al 5 %. Se construyó otro plásmido en el que el promotor del citomegalovirus humano en el vector pcDNA3.1 dirige la expresión del ADNc que codifica una proteína de fusión compuesta por el dominio de unión al ADN del factor de transcripción Gal4 fusionado con el dominio de unión al ligando del FXR humano.
El día anterior a la transfección, las células indicadoras en cultivo se separan de la placa con tripsina y se siembran en un matraz T75 a una densidad suficiente para alcanzar aproximadamente un 90 % de confluencia a la mañana siguiente. Los reactivos de transfección se preparan diluyendo por separado 25 pg del plásmido pcDNA3.1-Gal4-FXR en 1,87 ml de Opti-MEM (Thermo-Fisher) y 40 pl de Lipofectamine 2000 (Thermo-Fisher) en 1,87 ml de Opti- MEM, y añadiendo a continuación la solución de ADN diluida a la solución de Lipofectamine 2000 diluida e incubando a temperatura ambiente durante 15-20 minutos. La mezcla se diluye adicionalmente con 10 ml de una solución compuesta de DMEM, cs-FBS al 10 % y P/S al 1 % inmediatamente antes de transferir a las células. El medio de cultivo de mantenimiento se aspira de las células y se añade la mezcla de transfección final antes de que las células se incuben durante una noche a 37 °C en una atmósfera humidificada de CO<2>al 5 %. Este protocolo se puede ampliar y las células transfectadas de forma transitoria se pueden crioconservar en un formato listo para ensayo.
Para pruebas de compuestos, se distribuyen 100 nl de los compuestos (diluciones en serie en DMSO) con un dosificador acústico Echo (Labcyte) en los pocillos de una placa blanca de 384 pocillos con fondo transparente Corning/Costar. Las células transfectadas se recogen, se cuentan y se diluyen de manera que se siembren entre 10 y 25000 células en 25 pl en cada pocillo de la placa de ensayo de compuestos de 384 pocillos. Las células tratadas con el compuesto se incuban durante una noche a 37 °C en una atmósfera humidificada de CO<2>al 5 %. A la mañana siguiente, se añaden 25 pl de Steady-Glo (Promega) a cada pocillo de la placa, la mezcla se incuba durante 15 min con agitación y se mide la luminiscencia en un lector de placas Envision (Perkin Elmer). Los recuentos de fondo de las células tratadas solo con DMSO se restan de todos los recuentos sin procesar y los valores corregidos se convierten en un porcentaje de la respuesta de control lograda con GW-4064 8 pM. Estos datos se ajustan a una ecuación logarítmica de agonista-respuesta de 4 parámetros para calcular un valor de CE<50>.
Ejemplo de ensayoin vivo: PK/PD aguda en ratón
Se adquieren ratones macho C57BL6/NTac, con un peso de entre 25 y 28 g, de Taconic Labs (Hudson, NY) y se mantienen con dieta proteica para roedores Teklad Global 18 % (Harlan Laboratories). Tras 1 semana de aclimatación, los ratones se clasifican en grupos según su peso corporal. Se administra a los ratones una única dosis oral de vehículo o compuesto experimental. La exposición sistémica al compuesto se evalúa en plasma procedente de sangre extraída a través de la vena submandibular 1 hora después de la dosis y al finalizar el estudio (6 h). A la finalización del estudio, los animales son sacrificados y diseccionados rápidamente. Se divide el lóbulo medial del hígado, del que una mitad se homogeneiza y se analiza para determinar la exposición al compuesto y la otra mitad se guarda en RNAlater (Thermo-Fisher Scientific). También se disecciona el íleon y se conserva en RNAlater. Las muestras de tejido en RNAlater se homogeneizan con perlas de MP Biomedicals. Se extrae el ARN utilizando el kit de aislamiento de ARN total MagMax-96 (Thermo-Fisher Scientific) según el protocolo del fabricante. Se determina la concentración de ARN con el espectrofotómetro Nano-Drop 8000 (Thermo Fisher). Se realiza transcripción inversa con el kit de síntesis de ADNc SuperScript® VILO de Invitrogen según el protocolo del fabricante. Se realiza PCR en tiempo real con la mezcla maestra de PCR Taqman de Applied Biosystems según el protocolo del fabricante. Todos los cebadores se adquieren de Thermo-Fisher Scientific. Los genes de ratón analizados incluyen Nr0b2 (que codifica el pequeño compañero heterodimérico, SHP), Abcb11 (que codifica la bomba exportadora de sales biliares, BSEP), Cyp7a1, y Cyp8b1 en el hígado y Fgf15, Fabp6 (que codifica la proteína de unión a ácidos biliares ileales, I-BABP), Slc51a (que codifica la subunidad alfa del transportador de solutos orgánicos, OSTA) y Slc51b (que codifica la subunidad beta del transportador de solutos orgánicos, OSTB) en el íleon. Los cambios estadísticamente significativos en la expresión del gen de FGF15 se expresan como un factor de aumento y la expresión de CYP<7>A<1>, como porcentaje de reducción en relación con el control del vehículo.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):
    o un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; en donde X1 y X4 son cada uno independientemente C o N; X2 y X3 son cada uno independientemente CR5, N, NR6, O o S; Y es CR7 o N: m y n son cada uno independientemente un número entero de 0, 1 o 2; h y g son cada uno independientemente un número entero de 1 o 2; d y f son cada uno independientemente un número entero de 0, 1,2 o 3; Z es arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, carbociclilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde el arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo están independientemente sustituidos con de 0 a 5 R8; L1 es un enlace covalente, O, S, NR17, -S(O)2-, alquileno C1-3, heteroalquileno C1-3, alquenileno C2-4, alquinileno C2-4, arilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; en donde el alquileno, heteroalquileno, arilo y heteroarilo están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 3 R11; L2 es un enlace covalente, O, S, NR18, alquileno C1-3 o heteroalquileno C1-3, en donde el alquileno y el heteroalquileno están independientemente sustituidos con de 0 a 3 R16; RX es -L3-RZ; L3 es un enlace covalente, alquileno C1-3 o -C(O)NR12-CH2-, en donde el alquileno C1-3 está sustituido con de 0 a 3 R15; RZ es -CN, -C(O)OR13, -C(O)NR14aR14b,
    Re es alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C3-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo; cada uno de RY1 y RY2 es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; o como alternativa dos RY1, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un resto puente; y con la condición de que cuando Y es N y RY1 está unido a un átomo de carbono adyacente a Y, entonces RY1 no es halo, ciano, hidroxilo, amino, alcoxi o haloalcoxi; R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5 o heterociclilo C4-6, en donde el alquilo y el cicloalquilo están independientemente sustituidos con de 0 a 3 R9; R2 es arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, carbociclilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde el arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo están independientemente sustituidos con de 0 a 5 R10; R23 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo; R5 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; R6, R17 y R18 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; R8 y R10 son cada uno independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO<2>, -S(O)2Ra, -S(O)2NHRb, -S(O)2NRcRc, -S(O)2ORb, -OS(O)2Rb, -OS(O)2ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -OC(O)NRcRc, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb, -NRbC(NRb)NRcRc, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo; en donde el alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, por sí mismos o como parte de otro grupo, están cada uno independientemente sustituidos con de 0 a 5 Rd; cada Ra es independientemente alquilo C1-6, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra; cada Rc es independientemente Rb o, como alternativa, los dos Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; cada Rd es independientemente Ra, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalcoxi, heterocicliloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilamino, alcoxialquilamino, haloalcoxialquilamino, arilamino, aralquilamino, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, alquiltio, halo, ciano, hidroxilo, amino, oxo, -ORa, -SRa, =S, -NRcRc, =NH, =N-OH, =NRa, =N-ORa, -NO<2>, -S(O)<2>Ra, -S(O)<2>NHRb, -S(O)<2>NRcRc, -S(O)<2>ORb, -OS(O)<2>Rb, -OS(O)<2>ORb, -P(O)(ORb)(ORb), -C(O)Rb, -C(NRb)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(O)Rb, -NRbC(O)Rb, -OC(O)ORb, -NRbC(O)ORb, -NRbC(O)NRcRc, -NRbC(NRb)Rb o -NRbC(NRb)NRcRc; cada R9 es independientemente halo, ciano, hidroxilo, amino o alquilo C1-6; R11 y R16 son cada uno independientemente halo, oxo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C4-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; cada R12 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; y cada R13 es hidrógeno, alquilo C1-10 o glicosilo; R14a y R14b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C4-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; y cada R15 es independientemente halo, oxo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo, alcoxi o alquilamino; o, como alternativa, dos R15, tomados junto con el átomo o átomos a los que están unidos, forman un resto carbociclilo o heterociclilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el
    resto es un resto anular
  3. 3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el
    resto es:
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Z es fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el fenilo y el heteroarilo están independientemente sustituidos con de 0 a 5 R8.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: L1 es un enlace covalente; y -Z-Rx se selecciona entre:
    en donde el resto Z está a su vez sustituido con de 0 a 3 R8.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde: L2 es un enlace covalente; y R2 es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, en donde el fenilo y el heteroarilo están independientemente sustituidos con de 0 a 5 R10.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, que se representa por la fórmula (II):
    en donde X1 es C o N; cada uno de X2 y X3 es independientemente CH, N, O o S; Z es fenilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el fenilo y el heteroarilo están independientemente sustituidos con de 0 a 3 R8; RX es -C(O)OR13; cada RY es independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, alquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, alcoxi o haloalcoxi; f es un número entero de 0, 1 o 2; R1 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-5, en donde el alquilo y el cicloalquilo están independientemente sustituidos con de 0 a 3 R9; R2 es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, en donde el fenilo y el heteroarilo están independientemente sustituidos con de 0 a 3 R10.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde: X1 es C; X2 es N; X3 es O; X4 es C;
    resto es
    L1 es un enlace covalente o -CH2O-; Z es fenilo, pirazolilo, piridinilo, benzo[d]tiazolilo, tiazolo[5,4-b]piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo o naftiridinilo, cada uno sustituido con de 0 a 2 R8; RX es -CN, -C(O)OH, -CH<2>C(O)OH o -C(O)NH<2>; R1 es ciclopropilo; L2 es un enlace covalente; R2 es fenilo o piridinilo, cada uno sustituido con 1 o 2 R10; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; cada R8 es independientemente F, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CF<3>, -CH<2>OCH<3>, -OCH<3>, -OCD<3>, -OCH<2>CH<3>, -OCH(CH<3>)<2>, ciclopropilo, metilpiperazinilo, -O(ciclopropilo), -O(ciclobutilo), -O(fluorociclobutilo), -O(oxetanilo) u -O(tetrahidrofuranoílo); y cada R10 independientemente es Cl o -CF<3>.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre uno cualquiera de: ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxiquinolin-2-carboxílico (1); ácido (E)-6-(6-(2-(3-(3-cloropiridin-4-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxiquinolin-2-carboxílico; ácido (£)-4-ciclobutoxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-4-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)benzoico; ácido (E)-6-(6-(2-(3-(3-cloropiridin-4-il)-5-ciclopropilisoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(trifluorometil)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-2-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-7metiltiazolo[5,4-b]piridin-5-carboxílico; ácido (E)-2-(6-(2-(5-cidopropN-3-(3,5-didoropiridin-4-N)isoxazol-4-N)viml)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-cidopropN-3-(3,5-didoropiridin-4-N)isoxazol-4-N)viml)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-N)-4-isopropoxiquinolin-2-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-isopropoxiquinolin-2-carboxílico; ácido (E)-7-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-1-metilisoquinolin-3-carboxílico; ácido (E)-7-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-1-etilisoquinolin-3-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-isopropoxiquinolin-2-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxiquinolin-2-carboxílico; ácido (E)-4-ciclobutoxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(oxetan-3-iloxi)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-7-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-1-metoxiisoquinolin-3-carboxílico; ácido (R,E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinolin-2-carboxílico; ácido (S,E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxiquinolin-2-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(oxetan-3-iloxi)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(oxetan-3-iloxi)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-etoxiquinolin-2-carboxílico; ácido (R,E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(metoximetil)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxi-1.5- naftiridin-2-carboxílico; ácido (£)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3,3]heptan-2-il)metoxi)-3-metilpicolínico; ácido (£)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-3-metilpicolínico; ácido (£)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3,3]heptan-2-il)metoxi)-3-isopropoxipicolínico; (£)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3,3]heptan-2-il)metoxi)-3-isopropoxipicolinamida; (E)-4-ciclopropoxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)quinolin-2-carboxamida; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-(metoxid3)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxi-1.5- naftiridin-2-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-metoxiquinolin-2-carboxílico; ácido 6-(6-((E)-2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-((1r,3r)-3-fluorociclobutoxi)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-4-ciclopropoxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)quinolin-2-carboxílico; ácido 6-(6-((E)-2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-((1s,3s)-3-fluorociclobutoxi)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-8-fluoro-4-metoxiquinolin-2-carboxílico; ácido (E)-3-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)-5-metoxibenzoico; (E)-4-ciclopropoxi-6-(6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2il)quinolin-2-carbonitrilo; ácido (E)-4-cidopropoxi-6-(6-(2-(5-cidopropil-3-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-4-il)vinil)-2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-5-((6-(2-(5-cidopropil-3-(3,5-didoropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; ácido (E)-6-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-4-(trifluorometil)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-3-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)benzoico; (E)-3-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)benzamida; (E)-2-(4-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)fenil)acetamida; ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-3-metilpicolínico; ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico; ácido (E)-6-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-4-(trifluorometil)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-6-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)quinolin-2-carboxílico; ácido (E)-7-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)cinolin-3-carboxílico; ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-3-(trifluorometil)picolínico; ácido (E)-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-3-(trifluorometil)picolínico; ácido (E)-7-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)cinolin-3-carboxílico; ácido (E)-3-ciclobutoxi-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)picolínico; ácido (E)-3-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-1-isopropil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxílico; ácido (E)-1-ciclopropil-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-1H-pirazol-3-carboxílico; ácido (E)-3-ciclopropoxi-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)picolínico; ácido (E)-3-ciclobutoxi-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)picolínico; (E)-3-ciclobutoxi-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)picolinamida; (E)-3-ciclopropoxi-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)picolinamida; (E)-3-ciclobutoxi-5-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)picolinamida; ácido (E)-6-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(3,5-dicloropiridin-4-il)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il) quinolin-2-carboxílico; o ácido (E)-6-((6-(2-(5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-il)vinil)espiro[3.3]heptan-2-il)metoxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il) quinolin-2-carboxílico, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
  11. 11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en terapia.
  12. 12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para uso en terapia para tratar fibrosis patológica, cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos o colestásicos.
  13. 13. El compuesto o estereoisómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para su uso según la reivindicación 12, en donde la fibrosis patológica es fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis biliar o fibrosis pancreática.
  14. 14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en terapia para tratar esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), enfermedad renal crónica, enfermedad renal diabética, colangitis esclerosante primaria (PSC) o cirrosis biliar primaria (PBC).
  15. 15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en terapia para tratar fibrosis pulmonar idiopática (IPF).
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