JP7264905B2 - ファルネソイドx受容体モジュレーターとしての多環化合物 - Google Patents
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Description
本願は、2017年11月1日付け出願の米国仮特許出願番号62/580,064の利益を主張するものであり、その全ての内容を本明細書に組み入れる。
本発明は、一般に、ファルネソイドX受容体(farnesoid X receptor、FXR)モジュレーターとして有用な化合物に、かかる化合物を含む医薬組成物に、ならびにそれらの療法における使用、特に疾患、障害および症状の治療または予防においてそのためにFXRモジュレーターが示唆される使用に関する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
1の実施態様において、本発明は、式(I):
X1およびX4は、各々独立して、CまたはNであり;
X2およびX3は、各々独立して、CR5、N、NR6、O、またはSであり;
Eは、CR3、CR3aR3b、N、NR4、O、またはSであり;
直線状の破線は任意の共有結合であり;
Yは、CR7またはNであり;
hおよびmは、各々独立して、1または2の整数であり;
gおよびnは、各々独立して、0、1、または2の整数であり;
dおよびfは、各々独立して、0、1、2、または3の整数であり;
Zは、6-ないし10-員のアリール、5-ないし10-員のヘテロアリール(N、OおよびSより独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する)、3-ないし10-員のカルボシクリル、または4-ないし10-員のヘテロシクリル(N、OおよびSより独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する)であり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、0~5個のR8で置換され;
L1は、共有結合、O、S、-NR17-、-S(O)2-、C1-3アルキレン、C1-3ヘテロアルキレン、C2-4アルケニレン、C2-4アルキニレン、アリール、または5-または6-員のヘテロアリール(N、OおよびSより独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有し、N、OおよびSより独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有する)であり;ここで該アルキレン、ヘテロアルキレン、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、0~3個のR11で置換され;
L2は、共有結合、O、S、NR18、C1-3アルキレン、またはC1-3ヘテロアルキレンであり、ここで該アルキレンおよびヘテロアルキレンは、独立して、0~3個のR16で置換され;
RXは-L3-RZであり;
L3は、共有結合、C1-3アルキレン、-O(C1-3アルキレン)-、または-C(O)NR12-CH2-であり、ここで該C1-3アルキレンは0~3個のR15で置換され;
RZは、-CN、-NO2、-C(O)R16、-C(O)OR13、-C(O)NR14aR14b、-NR12C(O)R12、メチルテトラゾリル、
Reは、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり;
RY1およびRY2は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであるか;あるいはまた2個のRY1が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、架橋部分を形成する;ただし、YがNであり、RY1がYに隣接する炭素原子と結合する場合、その時にはRY1はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、またはハロアルコキシ以外であり;
R1は、C1-6アルキル、C3-5シクロアルキル、またはC4-6ヘテロシクリルであって、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは、独立して、0~3個のR9で置換され;
R2は、6-ないし10-員のアリール、5-ないし10-員のヘテロアリール(、N、OおよびSより独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する)、3-ないし10-員のカルボシクリル、または4-ないし10-員のヘテロシクリル(N、OおよびSより独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する)であり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、0~5個のR10で置換され;
R3およびR4は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり;
R3aおよびR3bは、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R5およびR7は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R6、R17およびR18は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり;
R8およびR10は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、-ORa、-SRa、=S、-NRcRc、=NH、=N-OH、=NRa、=N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-OC(O)NRcRc、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb、-NRbC(NRb)NRcRc、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、それ自体が、あるいはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0~5個のRdで置換され;
Raは、各々独立して、C1-6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり;
Rbは、各々独立して、水素またはRaであり;
Rcは、各々独立して、Rbであるか、あるいはまた、2個のRcはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、4-、5-、6-または7員のヘテロシクリル(N、OおよびSより独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する)を形成し;
Rdは、各々独立して、Ra、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、-ORa、-SRa、=S、-NRcRc、=NH、=N-OH、=NRa、=N-ORa、-NO2、-S(O)2Ra、-S(O)2NHRb、-S(O)2NRcRc、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb、または-NRbC(NRb)NRcRcであり;
R9は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、またはC1-6アルキルであり;
R11およびR16は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R12は、各々独立して、水素またはC1-4アルキルであり;
R13は、水素、C1-10アルキル、またはグリコシルであり;
R14aおよびR14bは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C4-6ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R15は、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、またはアルキルアミノであるか;あるいはまた、2個のR15が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を形成し;および
R16は、C1-4アルキル、5-ないし6員のヘテロアリール(N、OおよびSより独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する)、3-ないし6員のカルボシクリル、または4-ないし6-員のヘテロシクリル(N、OおよびSより独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する)であり、ここで該ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、0~5個のR8で独立して置換される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
式(I)の上記した実施態様のいずれか1つにおいて、EはCR3、CR3aR3b、またはNR4である。
式(I)の上記した実施態様のいずれか1つにおいて、2個のRY1は、一緒になって、C1-3アルキレンの架橋部分を形成する。(RY1)fは、いずれか適切な環構成員の原子上の1または複数の任意の置換基を意味し、RY1は、各々、独立しており、同一または異なるものとすることができる。
式(I)の上記した実施態様のいずれか1つにおいて、Zはフェニルまたは5-ないし10-員のヘテロアリール(N、OおよびSより独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する)であり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、0~5個のR8で独立して置換され、ここでR8は上記にて定義されるとおりである。
式(I)の上記した実施態様のいずれか1つにおいて、L1は共有結合である。
式(I)の上記した実施態様のいずれか1つにおいて、YはCHであり;L1は共有結合、O、S、NH、-O-(C1-3アルキレン)-、-S-(C1-3アルキレン)-、または-NH-(C1-3アルキレン)-である。
式(I)の上記した実施態様のいずれか1つにおいて、L2は共有結合である。
X1はCまたはNであり;
X2およびX3は、各々独立して、CH、N、O、またはSであり;
Zは、フェニルまたは5-ないし10-員のヘテロアリール(N、OおよびSより独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する)であり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、0~3個のR8で置換され;
RXは-C(O)OR13であり;
R1は、C1-6アルキルまたはC3-5シクロアルキルであり、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは、各々、0~3個のR9で置換され;
R2は、フェニルまたは6員のヘテロアリール(N、OおよびSより独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有する)であり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、各々、0~3個のR10で置換され;
nは0または1の整数であり;および
R8、R9、R10、およびR13は上記にて定義されるとおりである]
で示される。
式(II)の上記した実施態様のいずれか1つにおいて、RXは-C(O)OHである。
直線状の破線は任意の共有結合であり;
Zは、ナフチルまたは9-ないし10員の、NおよびSより独立して選択される1または2個の原子を含有する、二環式ヘテロアリールであり、ここで該ナフチルおよびヘテロアリールは、各々独立して、0~3個のR8で置換され;
RXは、-C(O)OH、または
R1はシクロプロピルまたはCF3であり;
R2はフェニルまたはピリジルであって、ここで該フェニルおよびピリジルは、各々独立して、0~3個のR10で置換され;
nは0または1の整数であり;
R8は、各々独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、-OC1-4アルキル(0ないし1個のC1-4アルコキシで置換される)、-O(CH2)0-1(C3-6シクロアルキル)、またはテトラゾリルであり;および
R10は、独立して、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシである]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
式(III)のいくつかの実施態様において、R1はシクロプロピルである。式(III)の別の実施態様において、R1は-CF3である。
式(III)のいくつかの実施態様において、R10は、各々独立して、Cl、-CH3、-CF3、または-OCF3である。
式(I)または式(II)の1の実施態様において、X2はNである。
式(I)または式(II)の1の実施態様において、X3はOである。
式(I)の1の実施態様において、X4はCである。
式(I)の1の実施態様において、X1はCであり、X4はCである。
式(I)または式(II)の1の実施態様において、X2はNであり、X3はOである。
式(I)または式(II)の1の実施態様において、X2はOであり、X3はNである。
式(I)または式(II)の1の実施態様において、X1はCであり;X2はNであって;X3はOである。
式(I)の1の実施態様において、X1はCであり;X2はNであり;X3はOであって;X4はCである。
式(I)の1の実施態様において、X1はCであり;X2はOであり;X3はNであって;X4はCである。
式(I)または式(II)の1の実施態様において、X1はNであり;X2はNであって;X3はNである。
式(I)、式(II)または式(III)の1の実施態様において、EはCR3である。EがCHであるところの化合物はこの実施態様に含まれる。
式(I)の1の実施態様において、hは1であり、mは1である。
式(I)の1の実施態様においてhおよびmの一方は1であり、hおよびmの他方は2である。
式(I)の1の実施態様において、hは2であり、mは2である。
式(I)の1の実施態様において、gおよびnの一方は0であり、gおよびnの他方は1である。YがCHまたはNであるところの化合物はこの実施態様に含まれる。
式(I)の1の実施態様において、gが1であり、nが1である。YがCHまたはNであるところの化合物はこの実施態様に含まれる。
式(I)の1の実施態様において、hは1または2であり;mは1または2であり;gは0または1であり;nは0または1であり;YはNであって;EはCH、CH2、またはNHである。
式(I)の1の実施態様において、EはCH、CH2、またはNHである。
式(I)の1の実施態様において、L1は共有結合である。
式(I)の1の実施態様において、L2は-CH(シクロプロピル)-であって;R2はシクロプロピルである。
式(I)、式(II)または式(III)の1の実施態様において、R1はC3-5シクロアルキルである。
式(I)、式(II)または式(III)の1の実施態様において、R1はシクロプロピルである。
L1は、共有結合、-CH2-、-CH2CH2-、-S(O)2-、またはフェニルであり;
Zは、シクロプロピル、シクロブチル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンゾ[d]チアゾリル、インドリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、イミダゾ[3,4-a]ピリジニル、チアゾロ[5,4-b]ピリジニル、ナフタレニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、またはシンノリニルであって、各々、0~2個のR8で置換され;
Rxは、-CN、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)OCH2CH3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)NHS(O)2(シクロプロピル)、-NHC(O)CH3、-OCH2C(O)OH、-C(O)(アゼチジニル)、-C(O)(ジフルオロアゼチジニル)、-C(O)(モルホリニル)、-C(O)(メチルオキサジアゾリル)、-C(O)(ピペリジニル)、-C(O)(ヒドロキシピペリジニル)、-C(O)(ピロリジニル)、カルボキシ(トリヒドロキシ)ピラニル、テトラゾリル、またはメチルテトラゾリルであって;
R8は、各々独立して、F、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2OH、-OCH2CHF2、-OCH2CH2OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-O(シクロブチル)、-O(シクロペンチル)、-O(オキセタニル)、-O(テトラヒドロフラニル)、または-OCH2(シクロプロピル)である。
X1およびX4が、各々独立して、CまたはNであり;
X2が、CHまたはNであり;
X3が、CH、N、またはOであり;
L1が、共有結合、-CH2-、-CH2CH2-、-S(O)2-、またはフェニルであり;
Zが、シクロプロピル、シクロブチル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンゾ[d]チアゾリル、インドリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、イミダゾ[3,4-a]ピリジニル、チアゾロ[5,4-b]ピリジニル、ナフタレニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、またはシンノリニルであって、各々、0~2個のR8で置換され;
Rxが、-CN、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(O)OCH2CH3、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)N(CH3)(CH2CH2OCH3)、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)NHS(O)2(シクロプロピル)、-NHC(O)CH3、-OCH2C(O)OH、-C(O)(アゼチジニル)、-C(O)(ジフルオロアゼチジニル)、-C(O)(モルホリニル)、-C(O)(メチルオキサジアゾリル)、-C(O)(ピペリジニル)、-C(O)(ヒドロキシピペリジニル)、-C(O)(ピロリジニル)、カルボキシ(トリヒドロキシ)ピラニル、テトラゾリル、またはメチルテトラゾリルであり;
R1がシクロプロピルであり;
L2が、共有結合または-CH(シクロプロピル)-であり;
R2が、シクロプロピル、フェニル、またはピリジニルであって、ここで該フェニルおよびピリジニルは、独立して、1~2個のR10で置換され;
R8が、各々独立して、F、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2OH、-OCH2CHF2、-OCH2CH2OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-O(シクロブチル)、-O(シクロペンチル)、-O(オキセタニル)、-O(テトラヒドロフラニル)、または-OCH2(シクロプロピル)であり;および
R10が、各々独立して、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、または-CH=CH2である、
化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
いくつかの実施態様において、該疾患、障害または症状は、肝臓、胆管、腎臓、心臓、皮膚、眼および膵臓線維症を含む線維症に付随する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
本発明の化合物は、1または複数の抗線維性および/または抗炎症性治療薬などの付加的な治療薬と組み合わせて利用されてもよい。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、すべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も化合物においても存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス-およびトランス-(あるいはE-およびZ-)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態は別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく;本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることを理解すべきである。本明細書にて使用される場合、「本発明の化合物」は、式(I)、(II)、および(III)のいずれか1つの式によって包含される1または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
ヘテロ環でのSおよびO原子の総数が1を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのSおよびO原子の総数は1を越えないことが好ましい。二環式ヘテロ環基の例は、限定されないが、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリニル、および1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニルである。
酸基を含有する、式(I)の化合物の好ましい塩は、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩、および医薬的に許容される有機アミンを包含する。
Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
Bundgaard, H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」、Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers(1991);
Bundgaard, H.、Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38(1992);
Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);および
Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)
を参照のこと。
本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野において公知の合成方法と一緒に、あるいは当業者によって認識されるようにそれに変形を加えて用い、有機合成の分野における当業者に周知の多くの方法にて製造され得る。本明細書中に引用される文献はすべて出典明示により本明細書の一部とされる。反応は、利用される試薬および材料に適し、変換を行うのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。有機合成の分野における当業者であれば、分子上に存する官能基が提案されている変形と調和しなければならないことを理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、あるいは一の特定のプロセススキームを別のプロセススキームに優先して選択するとの、一の判断を求めることとなるであろう。反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者であれば簡単に理解することであり、それならば別法を用いなければならない。この分野にていくつかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別に主として考慮することは、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を賢く選別することであることも理解されよう。Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York(1989)において、本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要を見出すことができる。
式(I)、式(II)、式(III)で示される本発明の化合物、あるいはそのいずれかの下位群または種の化合物は、以下のスキーム1~7にて示される一般的経路に従って製造され得る。
NMR(核磁気共鳴)スペクトルは、典型的には、BrukerまたはJEOL製400MHzおよび500MHz装置にて、指示される溶媒を用いて得られた。すべての化学シフトは、内部標体として溶媒共鳴したテトラメチルシランからのppmの単位で報告される。1H NMRスペクトルデータは、典型的には、次のように:化学シフト、多重度(s=一重項、brs=ブロードな一重項、d=二重項、dd=二重項の二重項、t=三重項、q=四重項、sep=七重項、m=多重項、app=明らかな)、カップリング定数(Hz)、および積分比を用いて報告される。
HPLCなる語は、以下の1つの方法を用いる、島津製高性能液体クロマトグラフィー装置をいう。
実施例1
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸
工程1. エチル 2-アミノ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート
4-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イリデンメチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール(9.5mg、0.024ミリモル)、エチル 2-ブロモ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(11.1mg、0.037ミリモル、市販品)および炭酸セシウム(23.8mg、0.073ミリモル)のDMA(0.1mL)中混合物を65℃で3時間かねつした。該粗反応混合物に、THF(160μL)、MeOH(80μL)および1M水性水酸化リチウム、(84μL、0.084ミリモル)を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。室温で一夜撹拌した後、さらなる1M水性水酸化リチウム(1.0M、0.05mL、0.05ミリモル)を添加し、該反応混合物を室温で一夜撹拌した。揮発性溶媒を蒸発させ、残渣を0℃に冷却し、1N HClで酸性にした。過剰量の溶媒を真空下で除去し、残渣を1:1 DMF/DMSO(2mL)に溶かし、濾過し、その粗材料を分取LC/MSに付し、以下の条件:カラム:エックスブリッジ(XBridge)C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:15分間にわたって35-100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(7.9mg、0.013ミリモル、収率55%)を得た。MS(ESI)m/z:584.4 [M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.12(s,1H)、7.66-7.47(m,4H)、5.70(s,1H)、3.48(brs,4H)、2.46(s,2H)、2.15(s,2H)、2.12-2.05(m,1H)、1.62-1.46(m,4H)、1.19-1.11(m,2H)、1.05-0.98(m,2H);HLE GAL-FXR EC50=41nM
実施例2
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸
実施例3
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸
実施例3. 2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸
4-((7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール(一般的方法Bの工程9を参照のこと、25.0mg、0.064ミリモル)、エチル 2-ブロモ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(29.2mg、0.096ミリモル)およびCs2CO3(62.6mg、0.19ミリモル)のDMA(0.5mL)中混合物を65℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、THF(160μL)、MeOH(80μL)、H2O(80μL)、および水酸化リチウム・一水和物(9.2mg、0.38ミリモル)を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。過剰量の溶媒を真空下で除去し、懸濁液を0℃に冷却し、TFAで酸性にした。該混合物をDMSO(約2mL)に溶かし、濾過し、分取LC/MSに付して次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって26-66%Bとし、ついで100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸.(18.2mg、0.031ミリモル、収率48%)を得た。MS(ESI)m/z:586.2 [M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.17(d,J=1.5Hz,1H)、7.93(d,J=7.8Hz,1H)、7.79(dt,J=7.5、28.6Hz,2H)、7.56(dd,J=9.5、18.2Hz,2H)、3.50(brs,2H)、3.44(brs,2H)、2.45(d,J=7.7Hz,2H)、2.25(tt,J=5.0、8.3Hz,1H)、2.15-2.01(m,1H)、1.78(brt,J=9.8Hz,2H)、1.51(dt,J=5.7、26.6Hz,4H)、1.33(dd,J=8.4、11.6Hz,2H)、1.11(dt,J=3.3、6.7Hz,2H)、1.01(dd,J=4.1、6.8Hz,2H);HLE GAL-FXR EC50=85nM
実施例4
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸
実施例5
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)アミノ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸
炭酸セシウム(32.2mg、0.099ミリモル)を5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-N-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)イソキサゾール-4-アミン、TFA(20mg、0.039ミリモル)およびエチル 2-ブロモ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(18.0mg、0.06ミリモル)の室温でのDMA(0.2mL)中溶液に添加した。反応混合物を50℃で加熱した。1時間後、1.5mLのTHF/水/MeOH(10/4/1)およびLiOH(2.8mg、0.12ミリモル)を該混合物に添加し、それを50℃で1時間加熱した。揮発性溶媒を真空下で除去し、該混合物をDMFで希釈し、固体を濾過した。該濾液を分取HPLC(フェノメネックス・アキシア・ルナ(Phenomenex Axia Luna)C18 5μ 30x100mmカラム、A中5~100%Bの10分間の勾配、A=10:90:0.1 MeCN:H2O:TFA、B=90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA)に付して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮して2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)アミノ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(7.2mg、0.012ミリモル、収率31%)を得た。MS(ESI)m/z:587.1 [M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.12(d,J=1.54Hz,1H)、7.74(dd,J=1.43、11.11Hz,1H)、7.40-7.52(m,3H)、3.47-3.78(m,6H)、2.13-2.31(m,3H)、1.61-1.78(m,6H)、1.25-1.33(m,2H)、1.11-1.24(m,2H);HLE GAL-FXR EC50=60nM
実施例6
2-(2-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸
2-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン・HCl(23mg、0.053ミリモル)、エチル 2-ブロモ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(19.3mg、0.064ミリモル)およびCs2CO3(51.7mg、0.16ミリモル)のDMF(0.3mL)中混合物を90℃で2.5時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、1.0M水性NaOH(0.27mL、0.27ミリモル)を加え、該反応物を90℃で2時間加熱した。該反応混合物を濾過して固体を取り除き、濾液を分取LC/MSに付し、次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって30-70%Bとし、ついで100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、2-(2-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(3.8mg、6.5マイクロモル、収率12%)を得た。MS(ESI)m/z:584.1 [M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.05-8.21(m,1H)、7.77(d,J=8.24Hz,2H)、7.64-7.72(m,1H)、7.57(brd,J=4.58Hz,1H)、5.77(brs,1H)、1.80-1.87(m,1H)、1.63(brs,4H)、0.96-1.04(m,2H)、0.91(brd,J=2.75Hz,2H)、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった;HLE GAL-FXR EC50=402nM
実施例7
2-(2-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸
2-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン(21mg、0.054ミリモル)、エチル 2-ブロモ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(19.7mg、0.065ミリモル)およびCs2CO3(52.9mg、0.16ミリモル)のDMF(0.3mL)中混合物を90℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、1.0M水性NaOH(0.27mL、0.27ミリモル)を添加し、該反応混合物を90℃で8時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取LC/MSに付し、次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって30-70%Bとし、ついで100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、2-(2-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(2.3mg、3.9マイクロモル、収率7%)を得た。MS(ESI)m/z:583.0 [M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.09-8.15(m,1H)、7.60-7.70(m,3H)、7.54(brt,J=8.24Hz,2H)、7.34(s,1H)、5.69(brs,1H)、4.23(d,J=7.02Hz,1H)、1.60(brs,4H)、1.23(t,J=7.17Hz,2H)、0.87(brd,J=6.71Hz,2H)、0.55(brd,J=3.97Hz,2H)、さらなるシグナルは水シグナル抑制に起因して見られなかった;HLE GAL-FXR EC50=201nM
実施例8
2-(2-((1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸
2-((1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン・HCl(23mg、0.054ミリモル)、エチル 2-ブロモ-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(19.8mg、0.065ミリモル)およびCs2CO3(52.9mg、0.16ミリモル)のDMF(0.3mL)中混合物を90℃で90分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1.0M水性NaOH(0.27mL、0.27ミリモル)を添加した。反応混合物を90℃で一夜撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を分取LC/MSに付し、以下の条件:カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって28-68%Bとし、ついで100%Bで7分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、2-(2-((1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(14.2mg、0.024ミリモル、収率45%)を得た。MS(ESI)m/z:583.2 [M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.14(s,1H)、7.50-7.56(m,3H)、7.32-7.37(m,1H)、7.30(s,1H)、6.32(brs,1H)、3.55(brd,J=3.66Hz,1H)、1.70(brs,2H)、1.44-1.52(m,2H)、1.33-1.41(m,2H)、1.04(brd,J=2.44Hz,2H)、0.98-1.02(m,2H)、さらなるシグナルは水のシグナル抑制に起因して見られなかった;HLE GAL-FXR EC50=422nM
実施例9
3-((2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)安息香酸
実施例10
4-((2-((3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)スルホニル)安息香酸
実施例50
4-((7-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イリデン)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール
実施例82
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-N-(シクロプロピルスルホニル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボキシアミド
実施例172
4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-N,N-ジメチルキノリン-2-カルボキシアミド
実施例185
(4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-イル)(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノン
1-(6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1-オン
無水酢酸(1.3μL、0.014ミリモル)を、5-シクロプロピル-4-((7-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イリデン)メチル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(5mg、9.3マイクロモル)およびトリエチルアミン(2.6μL、0.019ミリモル)/ジクロロメタン(1mL)に添加した。15分後、該反応混合物を真空下で濃縮させ、残渣をメタノールに溶かし、逆相HPLCを用いて精製し、1-(6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1-オン(1.9mg、収率35%)を単離した。MS(ESI)m/z:578.4[M+H];1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 7.68-7.64(m,1H)、7.57-7.51(m,3H)、6.99-6.95(m,1H)、6.75(brt,J=8.9Hz,1H)、6.70-6.63(m,1H)、5.82(brs,1H)、4.52-4.42(m,2H)、3.62-3.53(m,1H)、3.41-3.34(m,1H)、3.07-2.98(m,2H)、2.96-2.87(m,2H)、2.79-2.73(m,1H)、2.71-2.62(m,1H)、2.47-2.42(m,2H)、2.11-2.07(m,3H)、2.05(s,3H)、1.58-1.48(m,4H)、1.13-1.13(m,1H)、1.17-1.10(m,2H)、1.05-1.01(m,2H)
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシアミド
実施例145
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-((6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボニル)オキシ)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸
tert-ブチル 2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート
MS(ESI)m/z:345.9 [M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.22-8.36(m,1H)、8.03(d,J=9.02Hz,1H)、7.78(dd,J=2.20、9.02Hz,1H)、7.50(s,1H)、6.00-6.48(m,1H)、4.43(dt,J=3.96、12.76Hz,2H)、4.01(s,3H)
本発明の代表例としての化合物を一時的なヒトFXR/Gal4-ルシフェラーゼ受容体アッセイにおいて試験し、アッセイ結果を他の分析データと一緒に表1にて報告した。
雄のC57BL6/NTacマウス(体重:25-28g)をTaconic Labs(Hudson, NY)より購入し、Teklad Global 18% Protein Rodent Diet(Harlan Laboratories)を続ける。1週間にわたって順応させてから、体重でマウスを分類する。1回経口用量のビヒクルまたは実験用化合物をマウスに投与する。投与から1時間経過した後に、および研究の終わり(6時間後)に、顎下腺静脈を介して収集した血液から由来の血漿中での化合物の全身暴露を評価する。研究の終わりに、動物を殺し、速やかに解剖する。肝臓の中葉を分割し、半分を均質化して化合物の暴露について分析し、残りの半分をRNAlater(Thermo-Fisher Scientific)中に確保する。回腸も切断し、RNAlater中に保存する。RNAlaterにて組織サンプルをMP Biomedicalsビーズで均質化する。MagMax-96 Total RNA Isolationキット(Thermo-Fisher Scientific)を用い、製造業者のプロトコルに従ってRNAを抽出する。RNA濃度をNano-Drop 8000 Spectrophotometer(Thermo Fisher)で測定する。InvitrogenのSuper Script(登録商標)VILO cDNA Synthesis Kitを用い、製造業者のプロトコルに従って逆転写を行う。Applied BiosystemsのTaqman PCRマスターミックス(master mixture)を用い、製造業者のプロトコルに従ってリアルタイムPCRを行う。プライマーはすべてThermo-Fisher Scientificより購入する。解析したマウス遺伝子は、Nr0b2(小型ヘテロ二量体パートナー、SHP(small heterodimer partner)をコードする)、Abcb11(胆汁酸塩排出ポンプ、BSEPをコードする)、Cyp7a1、およびCyp8b1を肝臓にて、ならびにFgf15、Fabp6(回腸部胆汁酸結合タンパク質、I-BABPをコードする)、Slc51a(有機溶質輸送体アルファサブユニット、OSTAをコードする)、およびSlc51b(有機溶質輸送体ベータサブユニット、OSTBをコードする)を回腸において含む。FGF15遺伝子発現における統計的有意性の変化が倍増で表され、CYP7A1発現がビヒクル対照に対する%減少として表される。
Claims (12)
- 式(I):
であり;
EはCH、CH 2 、またはNHであり;
であり;
L 1 は共有結合、-CH 2 -、-CH 2 CH 2 -、-S(O) 2 -、またはフェニルであり;
Zはシクロプロピル、シクロブチル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンゾ[d]チアゾリル、インドリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、イミダゾ[3,4-a]ピリジニル、チアゾロ[5,4-b]ピリジニル、ナフタレニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、またはシンノリニルであり、各々、0~2個のR 8 で置換され;
R x は-CN、-C(O)OH、-CH 2 C(O)OH、-C(O)OCH 2 CH 3 、-C(O)CH 3 、-C(O)NH 2 、-C(O)N(CH 3 ) 2 、-C(O)N(CH 3 )(CH 2 CH 3 )、C(O)N(CH 2 CH 3 ) 2 、-C(O)N(CH 3 )(CH 2 CH 2 OCH 3 )、-C(O)NH(シクロプロピル)、-C(O)NHS(O) 2 (シクロプロピル)、-NHC(O)CH 3 、-OCH 2 C(O)OH、-C(O)(アゼチジニル)、-C(O)(ジフルオロアゼチジニル)、-C(O)(モルホリニル)、-C(O)(メチルオキサジアゾリル)、-C(O)(ピペリジニル)、-C(O)(ヒドロキシピペリジニル)、-C(O)(ピロリジニル)、カルボキシ(トリヒドロキシ)ピラニル、テトラゾリル、またはメチルテトラゾリルであり;
R 1 はシクロプロピルであり;
L 2 は共有結合または-CH(シクロプロピル)-であり;
R 2 はシクロプロピル、フェニル、またはピリジニルであり、ここで該フェニルおよびピリジニルは、独立して、1~2個のR 10 で置換され;
R 8 は各々独立して、F、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH 2 CH(CH 3 ) 2 、-CHF 2 、-CF 3 、-CH 2 OH、-CH 2 CH 2 OCH 3 、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-OCH(CH 3 ) 2 、-OCHF 2 、-OCF 3 、-OCH 2 CH 2 OH、-OCH 2 CHF 2 、-OCH 2 CH 2 OCH 3 、-C(O)OC(CH 3 ) 3 、-O(シクロブチル)、-O(シクロペンチル)、-O(オキセタニル)、-O(テトラヒドロフラニル)、または-OCH 2 (シクロプロピル)であり;および
R 10 は、各々独立して、Cl、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CF 3 、-OCF 3 、または-CH=CH 2 である]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - EがCHである、請求項1または2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
-
L1が、共有結合またはフェニルであり;
Rxが、-C(O)OHであり;
L2が、共有結合であり;
R2が、1~2個のR 10 で置換されたフェニルであり;
R8が、各々独立して、F、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2OH、-OCH2CHF2、-OCH2CH2OCH3、または-C(O)OC(CH3) 3 であり;および
R10が、各々独立して、Cl、-CH3、-CH2CH3、または-CF 3 である、
請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (1);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (2);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (3);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (4);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)アミノ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (5);
2-(2-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (6);
2-(2-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (7);
2-(2-((2-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-4H-2l4-ピラゾール-3-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (8);
3-((2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)安息香酸 (9);
4-((2-((3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)スルホニル)安息香酸 (10);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (11);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピコリン酸 (12);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)アミノ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ニコチン酸 (13);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)アミノ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピコリン酸 (14);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)アミノ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリダジン-3-カルボン酸 (15);
2-(3’-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)アミノ)-8-アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン-3,1’-シクロブタン]-8-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (16);
6-(3’-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)アミノ)-8-アザスピロ[ビシクロ[3.2.1]オクタン-3,1’-シクロブタン]-8-イル)ニコチン酸 (17);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)アミノ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (18);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)アミノ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸 (19);
2-(2-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (20);
6-(2-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ニコチン酸 (21);
6-(2-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ニコチン酸 (22);
6-(2-((1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ニコチン酸 (23);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (24);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (25);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (26);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (27);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 (28);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (29);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (30);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (31);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (32);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-カルボン酸 (33);
7-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)シンノリン-3-カルボン酸 (34);
7-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)イソキノリン-3-カルボン酸 (35);
7-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)シンノリン-3-カルボン酸 (36);
7-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)イソキノリン-3-カルボン酸 (37);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (38);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (39);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (40);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (41);
1-(4-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)フェニル)シクロブタン-1-カルボン酸 (42);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3-メチルキノリン-2-カルボン酸 (43);
4-(2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)エチル)安息香酸 (44);
2-(4-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)フェニル)酢酸 (45);
1-(4-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸 (46);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-ナフトエ酸 (47);
4-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ベンゾニトリル (48);
3-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ベンゾニトリル (49);
4-((7-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イリデン)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール (50);
4-((7-(3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イリデン)メチル)-5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール (51);
4-((2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)メチル)安息香酸 (52);
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((7-(4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イリデン)メチル)イソキサゾール (53);
7-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)シンノリン-3-カルボン酸 (54);
6-(2-((3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-ナフトエ酸 (55);
6-(2-((3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (56);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-3-カルボン酸 (57);
6-(2-((3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (58);
6-(2-((3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (59);
2-(2-((3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (60);
2-(4-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)フェノキシ)酢酸 (61);
5-シクロプロピル-4-((7-(1-メチル-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-6-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イリデン)メチル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール (62);
3-((2-((3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)スルホニル)安息香酸 (63);
3-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)安息香酸 (64);
7-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)シンノリン-3-カルボン酸 (65);
4-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)安息香酸 (66);
4-((2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)スルホニル)安息香酸 (67);
3-((2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)スルホニル)安息香酸 (68);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (69);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (70);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (71);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (72);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (73);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-カルボン酸 (74);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3-メチルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-カルボン酸 (75);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (76);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1-(ジフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸 (77);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-メチルキノリン-2-カルボン酸 (78);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (79);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-イソプロポキシキノリン-2-カルボン酸 (80);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (81);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-N-(シクロプロピルスルホニル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボキシアミド (82);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-イソプロポキシキノリン-2-カルボン酸 (83);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-イソプロポキシキノリン-2-カルボン酸 (84);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-イソプロポキシキノリン-2-カルボン酸 (85);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (86);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(シクロプロピルメトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (87);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (88);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (89);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-イソプロポキシキノリン-2-カルボン酸 (90);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (91);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(2-ヒドロキシエトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (92);
2-(4-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-メトキシフェノキシ)酢酸 (93);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(2-ヒドロキシエトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (94);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(2-ヒドロキシエトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (95);
2-(4-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-エチルフェノキシ)酢酸 (96);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(2-メトキシエトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (97);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(2-メトキシエトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (98);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-エトキシキノリン-2-カルボン酸 (99);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-エトキシキノリン-2-カルボン酸 (100);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (101);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-5-メトキシベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (102);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-カルボン酸 (103);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-5-メトキシベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (104);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-5-メトキシベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (105);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(ジシクロプロピルメチル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (106);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(ジシクロプロピルメチル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (107);
4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (108);
4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (109);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(2-メトキシエトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (110);
1-(tert-ブトキシカルボニル)-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸 (111);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸 (112);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-カルボン酸 (113);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-カルボン酸 (114);
4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (115);
4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (116);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-8-メトキシキノリン-5-カルボン酸 (117);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-8-メトキシキノリン-5-カルボン酸 (118);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-8-メトキシキノリン-5-カルボン酸 (119);
4-(シクロペンチルオキシ)-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (120);
4-(シクロペンチルオキシ)-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (121);
4-(シクロペンチルオキシ)-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (122);
4-(シクロペンチルオキシ)-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (123);
4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (124);
4-(シクロペンチルオキシ)-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (125);
2-(2-((3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (126);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (127);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (128);
エチル 6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボキシレート (129);
2-(7-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (130);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (131);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ニコチン酸 (132);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸 (133);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)キノリン-2-カルボン酸 (134);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (135);
6-(2-((3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (136);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(オキセタン-3-イルオキシ)キノリン-2-カルボン酸 (137);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(オキセタン-3-イルオキシ)キノリン-2-カルボン酸 (138);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(オキセタン-3-イルオキシ)キノリン-2-カルボン酸 (139);
6-(2-((3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (140);
5-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-エトキシピコリン酸 (141);
5-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-エトキシピコリンアミド (142);
5-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-エトキシピコリン酸 (143);
5-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-エトキシピコリンアミド (144);
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-((6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボニル)オキシ)-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸 (145);
5-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-エトキシピコリンアミド (146);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(2-ヒドロキシプロピル)キノリン-2-カルボン酸 (147);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (148);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(2,2-ジフルオロエトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (149);
2-(2-((3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (150);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キノリン-2-カルボン酸 (151);
(S)-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キノリン-2-カルボン酸 (152);
6-(2-((3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (153);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(ヒドロキシメチル)キノリン-2-カルボン酸 (154);
2-(2-((3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-5-(メトキシメチル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (155);
5-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリン酸 (156);
5-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリン酸 (157);
6-(2-((3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-5-(メトキシメチル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (158);
2-(2-((3-(3-クロロ-5-ビニルピリジン-4-イル)-5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (159);
6-(2-((3-(3-クロロ-5-ビニルピリジン-4-イル)-5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (160);
6-(2-((3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸 (161);
6-(2-((3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(2-メトキシエトキシ)キノリン-2-カルボン酸 (162);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリン酸 (163);
4-シクロブトキシ-6-(2-((3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (164);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(3,5-ジビニルピリジン-4-イル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (165);
6-(2-((3-(3-クロロ-5-エチルピリジン-4-イル)-5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボン酸 (166);
4-(トリフルオロメチル)-6-(2-((5-(トリフルオロメチル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (167);
4-メトキシ-6-(2-((5-(トリフルオロメチル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (168);
4-フルオロ-2-(2-((5-(トリフルオロメチル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸 (169);
2-(2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)チアゾール-5-カルボニトリル (170);
4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボキシアミド (171);
4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-N,N-ジメチルキノリン-2-カルボキシアミド (172);
4-シクロブトキシ-N-シクロプロピル-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボキシアミド (173);
4-((2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)スルホニル)安息香酸 (174);
5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((7-((2-メトキシ-4-ニトロフェニル)スルホニル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)イソキサゾール (175);
N-(5-((2-((5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)スルホニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド (176);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボキシアミド (177);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-N,N-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-カルボキシアミド (178);
1-(6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1-オン (179);
6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシアミド (180);
(4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-イル)(モルホリノ)メタノン (181);
4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルキノリン-2-カルボキシアミド (182);
4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-N,N-ジエチルキノリン-2-カルボキシアミド (183);
4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-N-エチル-N-メチルキノリン-2-カルボキシアミド (184);
(4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-イル)(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノン (185);
(4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (186);
アゼチジン-1-イル(4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-イル)メタノン (187);
(4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン (188);
(4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン (189);
(4-シクロブトキシ-6-(2-((5-シクロプロピル-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-イル)(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン (190);
N,N-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-6-(2-((5-(トリフルオロメチル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボキシアミド (191);
2-(2-((3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-フルオロ-N,N-ジメチルベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシアミド (192);および
6-(2-((5-(トリフルオロメチル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール-4-イル)メチレン)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)キノリン-2-カルボン酸 (193)
より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 医薬的に許容される担体、および請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 療法において使用するための請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、病的線維症、がん、炎症性障害、代謝性または胆汁鬱滞性障害を治療するための医薬組成物。
- 病的線維症が肝線維症、腎線維症、胆管線維症、または膵臓線維症である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎(PSC)、または原発性胆汁性肝硬変(PBC)を治療するための医薬組成物。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、特発性肺線維症(IPF)を治療するための医薬組成物。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016096115A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Gilead Sciences, Inc. | Hydroxy containing fxr (nr1h4) modulating compounds |
CN106146483A (zh) | 2015-04-23 | 2016-11-23 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂 |
WO2017118294A1 (zh) | 2016-01-06 | 2017-07-13 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | Fxr受体调节剂及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993013101A1 (en) | 1991-12-27 | 1993-07-08 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound |
AU4999897A (en) | 1996-10-25 | 1998-05-15 | Merck & Co., Inc. | Heteroaryl spiroethercycloalkyl tachykinin receptor antagonists |
JP2002532729A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-02 | グラクソ グループ リミテッド | 核内受容体のリガンドのアッセイ |
ATE381542T1 (de) | 2001-08-13 | 2008-01-15 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen |
AU2003290700A1 (en) | 2002-11-22 | 2004-06-18 | Smithkline Beecham Corporation | Farnesoid x receptor agonists |
WO2006006490A1 (ja) | 2004-07-08 | 2006-01-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | スピロ化合物 |
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US7863302B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-01-04 | Eli Lilly And Company | Compounds and methods for modulating FX-receptors |
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EP1894924A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-05 | Phenex Pharmaceuticals AG | Heterocyclic FXR binding compounds |
CL2007003035A1 (es) | 2006-10-24 | 2008-05-16 | Smithkline Beechman Corp | Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos, |
EP2108017A2 (en) | 2007-01-30 | 2009-10-14 | Biogen Idec MA, Inc. | Imidazolone compounds as tgf-beta family type i receptors, alk5 and/or alk4 antagonists |
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MX2009013946A (es) | 2007-07-02 | 2010-03-10 | Glaxosmithkline Llc | Agonistas del receptor de farnesoide x. |
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TW200906823A (en) | 2007-07-16 | 2009-02-16 | Lilly Co Eli | Compounds and methods for modulating FXR |
CN101910151A (zh) | 2007-10-22 | 2010-12-08 | 先灵公司 | 双环杂环衍生物及其作为gpr119活性调节剂的用途 |
EP2128158A1 (en) | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Phenex Pharmaceuticals AG | Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds |
CA2741839A1 (en) | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Pfizer Inc. | 1-oxa-8-azaspiro [4,5] decane-8-carboxamide compounds as faah inhibitors |
US20120115869A1 (en) | 2009-07-15 | 2012-05-10 | Merck Serono S.A. | Tetrazole derivatives |
EP2289883A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-03-02 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
US8440710B2 (en) | 2009-10-15 | 2013-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | HSL inhibitors useful in the treatment of diabetes |
US20140039007A1 (en) | 2010-12-20 | 2014-02-06 | David C. Tully | Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors |
CU24152B1 (es) | 2010-12-20 | 2016-02-29 | Irm Llc | 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr |
CN103370315A (zh) * | 2010-12-20 | 2013-10-23 | Irm责任有限公司 | 用于调控法尼醇x受体的组合物和方法 |
EP2545964A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-16 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
PL2861566T3 (pl) | 2012-06-13 | 2017-06-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Nowy diazaspirocykloalkan i azaspirocykloalkan |
EP2903985A1 (en) | 2012-10-03 | 2015-08-12 | Advinus Therapeutics Limited | Spirocyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
WO2015172747A1 (en) | 2014-05-16 | 2015-11-19 | Zhaoyin Wang | Spirocyclic molecules as mth1 inhibitors |
EP3034499A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Novel FXR (NR1H4) modulating compounds |
CA2970866A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Azabicyclooctane derivatives as fxr agonists for use in the treatment of liver and gastrointestinal diseases |
EA201890725A1 (ru) | 2015-09-16 | 2018-08-31 | Метакрайн, Инк. | Агонисты фарнезоидного х-рецептора и их применение |
CN107021958A (zh) | 2016-02-01 | 2017-08-08 | 山东轩竹医药科技有限公司 | Fxr受体激动剂 |
CN108602811B (zh) | 2016-02-01 | 2021-11-16 | 轩竹生物科技有限公司 | Fxr受体激动剂 |
SI3419624T1 (sl) | 2016-02-22 | 2021-05-31 | Novartis Ag | Postopki za uporabo agonistov FXR |
WO2017145041A1 (en) | 2016-02-22 | 2017-08-31 | Novartis Ag | Methods for using fxr agonists |
US10080743B2 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
US10080741B2 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
WO2017189651A1 (en) | 2016-04-26 | 2017-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
US10149835B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-12-11 | Elmore Patent Law Group, P.C. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
JP6678779B2 (ja) | 2016-06-13 | 2020-04-08 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Fxr(nr1h4)調節化合物 |
AR108711A1 (es) | 2016-06-13 | 2018-09-19 | Gilead Sciences Inc | Compuestos moduladores de fxr (nr1h4) |
CN108430998B (zh) | 2016-09-28 | 2021-07-09 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途 |
CN106632294A (zh) | 2016-12-15 | 2017-05-10 | 宁波百纳西药业有限公司 | 一种螺环化合物及其药物用途 |
WO2018170173A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Metacrine, Inc. | Farnesoid x receptor agonists and uses thereof |
US20200131132A1 (en) | 2017-03-15 | 2020-04-30 | Metacrine, Inc. | Farnesoid x receptor agonists and uses thereof |
DK3596053T3 (da) | 2017-03-15 | 2023-09-25 | Organovo Inc | Farnesoid-x-receptoragonister og anvendelser deraf |
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US20200131142A1 (en) | 2017-03-15 | 2020-04-30 | Metacrine, Inc. | Farnesoid x receptor agonists and uses thereof |
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WO2016096115A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Gilead Sciences, Inc. | Hydroxy containing fxr (nr1h4) modulating compounds |
CN106146483A (zh) | 2015-04-23 | 2016-11-23 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂 |
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