KR20220128402A - D형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하기 위한 fxr 작용제의 용도 - Google Patents

D형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하기 위한 fxr 작용제의 용도 Download PDF

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줄리 루시포라
다비드 듀랑텔
크리스토프 라미에르
베누아 랑콤
뱅상 로트이유
파트리스 안드레
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인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔)
에콜 노르말 쉬페리외르 드 리옹
위니베르시테 끌로드 베르나르 리옹 Ⅰ
상뜨르 나쇼날 드 라 러쉐르쉬 샹띠피끄
엔요 파마
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Abstract

본 발명은 D형 감염의 치료를 위한 파르네소이드 X 수용체(FXR: farnesoid X receptor) 작용제의 용도에 관한 것이다.

Description

D형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하기 위한 FXR 작용제의 용도
본 발명은 의학 분야, 특히 간장학(hepatology) 및 바이러스학, 더욱 특히 D형 간염 바이러스(HDV)에 의한 감염의 치료 분야에 관한 것이다.
D형 간염 바이러스(HDV) 감염은 간-관련 사망 및 간세포 암종으로의 급속한 진행으로 인한 가장 중증 형태의 만성 바이러스 간염이다. 세계 보건 기구(WHO)는 1,500만명 내지 2,000만명의 사람들이 HDV에 의해 감염된다고 추정한다(www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-d). HDV 부담의 가장 최근의 메타-분석은 D형 간염 유병률(prevalence)의 과소평가를 시사하며; 사실상, 혈청 유병률(seroprevalence)은 세계 인구 중 0.98%로 높고 전반적인 만성 B형 간염 환자 중 10.58%로 높을 것이다(문헌[Chen H-Y et al. Gut 2019;68:512-521]). 특정 항-HDV 요법의 부재 시, 현재의 지침은 일반적으로 페길화된(Pegylated)-인터페론-알파-2a(PEG-IFN-α2a)의 피하 주사를 권고하는데, 이는 비-특이적 면역-자극자이며, 다소 독성이고 환자에 의해 불량하게 지지된다. 이는 종종 HBV 바이러스혈증(viremia)을 제어하는 뉴클레오사이드 유사체에 더하여 사용된다. 지속된 바이러스학적 반응의 전체 비율은 낮다. 사실상, 치료 시 약 25%의 반응률과 치료 중단 후 높은 수준의 재발이 보고되었다. 이에, HDV에 의한 감염의 치료를 위한 새로운 치료제 및 전략의 충족되지 않은 필요성이 존재한다. 그러나, 이들 환자에 대한 치료제의 개발에서 몇몇 어려움이 존재한다.
HDV 게놈은 2개의 바이러스 단백질: 작은 델타 항원 및 큰 델타 항원(HDAg-S 및 HDAg-L)을 인코딩하는 단일 개방 리딩 프레임을 함유하는 음극성(negative polarity)의 단일-가닥 RNA(1700개 뉴클레오타이드)이다. HDV RNA 게놈의 복제는 감염된 세포의 핵에서 수행되고, 롤링 서클(rolling circle) 기전에 의해 발생하며, 뒤이어 내인성 리보자임에 의한 절단 및 리게이션(ligation)이 발생하여, 항게놈성(antigenomic) 원형 단량체의 형성을 이끈다. 이들 원형 항게놈성 단량체로부터, 동일한 기전은 새로운 게놈성 원형 RNA 단량체를 생산한다. HDV는 게놈 복제 단계 동안 DNA-의존적 숙주 RNA-중합효소(들)를 이용하는 것으로 가정된다. HDV는 바이러스 mRNA의 복제와 전사 둘 다를 위해 적어도 RNA 중합효소 II를 사용하지만, RNA 중합효소 I 및 III의 역할 또한 시사된다(문헌[Mentha N et al. J Adv Res. 2019 May; 17:3-15]). 이 과정 동안, 바이러스 선형 mRNA가 또한 합성되어, HDAg-S 및 HDAg-L의 합성을 이끈다. HDAg-S(195개 아미노산)와 비교하여, HDAg-L(214개 아미노산)은 HDAg-S 유전자의 정지 코돈에 상응하는 위치에서 항게놈 HDV RNA의 ADAR-1-매개 RNA 편집으로 비롯된 19개 내지 20개 아미노산의 추가 도메인을 이의 C-말단에 함유한다(문헌[Wong SK, Lazinski DW. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Nov 12;99(23):15118-23]). HDAg-S는 복제 단계 동안 HDV 축적에 관여한다. 특히, HDAg-S는 수많은 세포성 단백질(100개 초과의 식별된 상호작용물)과 상호작용하는 것으로 생각되고, 전사 조절에 관여하는 세포성 단백질, 예컨대 Yin Yang 1(YY1), 히스톤 아세틸전이효소(HAT) p300 Creb 결합 단백질(p300/CBP) 및 선택성 인자 1(SL1)과 회합되어 핵 복합체에 존재하며, 이는 RNA 중합효소 I의 예비-개시 복합체에 속한다(문헌[Huang W-H et al. J Virol. 2008 Aug;82(15):7313-24]; 문헌[Li Y-J등 J Virol. 2006 Jul;80(13):6478-86]). HDAg-S와 세포성 히스톤 H1.4와의 상호작용은 또한 바이러스 복제에 미치는 결과와 함께 기재되어 있다(문헌[Lee C-Z, Sheu J-C. Virology. 2008 May 25;375(1):197-204]). HDAg-S는 주로 복제 단계에 관여하는 반면, HDAg-L은 비리온 출아(budding)에 필수적이다. HDAg-L 내 19개 내지 20개 아미노산 추가 도메인은 세포성 파르네실전이효소에 대한 기질인 CXXX-박스 모티프를 함유하며, 이 효소는 파르네실기를 이러한 CXXX-박스의 시스테인에 첨가한다. 이러한 파르네실화 과정은 비리온 조립에 필수적인 것으로 보였다(문헌[Glenn J et al. Science. 1992 May 29;256(5061):1331-3]). 이 단계 동안, HDV는 그 자체의 사용 및 감염을 확산시키거나 유지시킬 수 있는 감염성 HDV 비리온의 분비를 위해 HBV 표면 항원을 이용한다. HBV 및 HDV 비리온은 동일한 외피 단백질을 함유하고, 체액성-반응 관점에서 구별 불가능하다. 결과적으로, HBV와 HDV는 동일한 진입 수용체, 즉, 간세포의 기저측막(baso-lateral membrane)에서 담즙산(BA)의 주요 수송체인 소듐 타우로콜레이트 공동수송 폴리펩타이드(NTCP)를 공유한다(문헌[Yan H et al. eLife [Internet]. 2012 Nov 13 [cited 2019 Sep 3];1]. https://elifesciences.org/articles/00049에서 입수 가능함). 이러한 바이러스 공생의 결과, HDV 전염은 일반적으로 HBV 동시감염(co-infection) 또는 중복감염(super-infection)을 통해 발생한다. 그러나, 간세포 진입을 위한 HB 항원(HBAg)의 중요한 역할 외에도, 상기 기재된 HDV 생활 주기의 다른 단계, 특히 복제 과정은 HBV에 의존적이지 않고, 그 자체가 질환의 중증도 및 간경변과 HCC로의 급속한 진행에 기여한다. 이에 더하여, HDV 중복감염의 전형적인 경로에서, HBV 감염의 마커가 통상 저해되며, IgM 항-HBc 및 HBV DNA는 시험 음성일 수 있을 것이다(문헌[Romeo R, Perbellini R. World J Hepatol 2015;7:2389-95]; 문헌[Schaper M et al. J Hepatol. 2010;52:658-64]). 그러나, HBV 복제는 통상 HDV 감염의 급성기 동안 낮은 수준까지 억제된다. 이러한 억제는 만성 D형 간염 확립의 경우 지속되게 된다.
HDV 및 HBV에 의한 동시감염은 각각의 바이러스에 특이적인 특질을 혼합하고 일부는 둘 다에 공통적인 복잡한 상황이다. 중요하게는, 최근의 연구는, 뉴클레오타이드 유사체에 의해 HBV 특이적 중합효소를 저해하는 HBV 치료를 위한 표준 치유를 PEG-IFN-2a를 이용한 HDV 표준 치유 치료에 첨가하는 것이 치료 종료 시 HDV 반응률을 개선하지 않는다고 보고한다(문헌[Wedemeyer H et al. Lancet Infect. Dis. 2019;19:275-286]; 문헌[Mentha N et al. J. Adv. Res. 2019;17:3-17]). 이들 발견은 HDV 복제 단계를 표적화하는 대안적인 치료 옵션이 D형 간염에 필요함을 명확하게 강조한다. 사실상, 비리온 조립에서 의무 단계인 효소 파르네실 전이효소의 저해제인 로나파르닙(lonafarnib)은 HBV와 독립적으로 HDV 복제를 억제시킨다(출원 미국 특허 US 20110129549A1 호; 문헌[Mentha N, Clnts.google.com/patAlfaiate D. J. Adv. Res. 2019;17:3-17). 그러나, 이의 독성은 항-HDV 요법에서 이의 넓은 용도를 방지한다. HBV HBsAg와의 HDV 상호작용을 표적화하는 몇몇 다른 항바이러스성 분자가 현재 개발중에 있다: HBsAg가 NTCP에 결합하는 것을 저해함으로써 간세포 내로의 HDV 진입을 차단하는 미르클루덱스 B(myrcludex B), HBsAg mRNA를 포함한 HBV mRNA를 침묵화하는 siRNA, 및 간세포로부터의 HBsAg 방출을 저해하고 간염 델타 항원과 상호작용하는 것으로 생각되는 REP 2139(문헌[Ye X et al. ACS Infect. Dis. 2019;5:738-5:7]; 문헌[Mentha N et al. J. Adv. Res. 2019;17:3-17]).
그 후에, 항-HDV 치료는 적어도 하나의 HDV 복제 단계를 저해해야 한다. 복제 단계는 HDAg-L의 프레닐화(prenylation)와 같이 HDV 특이적일 수 있거나, HBsAg 합성, 방출 또는 기능을 저해함으로써 HBV와 공유될 수 있다. 이상적으로, D형 간염의 치료는 각각의 바이러스의 특정 복제 단계를 저해함으로써 HDV 복제, 뿐만 아니라 HBV 복제를 억제시켜야 한다. 바이러스 둘 다의 공통적인 HBsAg 의존성을 표적화하는 화합물 외에, HDV 복제와 HBV 복제를 둘 다 특이적으로 억제시킬 수 있는 이러한 분자는 어느 것도 보고된 바 없다. 2개의 바이러스를 저해하는 분자는 적극적인 연구의 대상체인데, 치료가 단지 하나의 바이러스만 표적화할 때 제2 바이러스가 어떻게 반응할지를 예측하는 것이 어렵기 때문이다. 다른 것이 저해될 때 하나의 바이러스의 활성화 또는 재활성화의 위험이 존재한다. 예를 들어, HCV에 대한 항바이러스제의 개발에서, HBV에 의해 동시감염된 환자에서 HCV가 표적화되었을 때 HBV의 재활성화가 발생하였음이 관찰되었다(문헌[Ma et al, Gastroenterology, 2018, 154, 795-798]). 따라서, HBV 및 HDV에 의해 동시감염된 환자는 일반적으로 임상 시험에서 배제된다. 사실상, 2016년의 검토는, HDV에 의해 동시감염된 1000명 미만의 환자가 임상 시험에 포함되었음을 보고한다(문헌[Guglielmi S et al, 2016, Revue medicale Suisse, 12, 1415-1418]).
발명자들은, HDV 단독-감염 모델에서 HDV RNA 게놈 복제를 방지하는 몇몇 FXR 작용제의 능력을 식별하였다. 이 결과는 특히 놀라운데, 왜냐하면 FXR 작용제가 HBV cccDNA 형성과 전사의 알려진 저해제라면(문헌[Mouzannar K et al. FASEB J. 2018;33:2472-33:2]), HDV에 미치는 효과가 HBV의 존재와 독립적이기 때문이다. 따라서, HDV 상에서 FXR 작용제의 작용 기전은 특정 HDV 복제 단계에 작용하는 새롭고 독창적인 것이다. 이에 더하여, 발명자들은 2개의 HDV 단백질, 즉, 짧은 D형 간염 항원(HDAg-S) 및 긴 D형 간염 항원(HDAg-L)의 생성을 저해하는 몇몇 FXR 작용제의 능력을 실증하였다. HBV 및 HDV 동시감염 모델에서, 발명자들은 FXR 작용제가 바이러스의 복제와 생성을 둘 다 억제시켰음을 보여주었다. 그 후에, 이들 발견은 HDV 및 HBV 복제를 특이적으로 그리고 독립적으로 저해하는 새로운 항바이러스성 분자 부류를 이용하여 D형 간염 감염, 특히 만성 D형 간염 감염을 치료하기 위한 새로운 방식을 연다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 D형 간염 바이러스(HDV) 감염의 치료에 사용하기 위한 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제에 관한 것이다.
선택적으로, 대상체는 만성 HDV 감염을 앓고 있다.
선택적으로, FXR 작용제는 선택적 FXR 작용제이다.
특정 양태에서, FXR 작용제는 LJN452(트로피펙소르(Tropifexor)), LMB763(니두펙소르(Nidufexor)), GS-9674(실로펙소르(Cilofexor)), PX-102(PX-20606), PX-104(페넥스 104(Phenex 104)), OCA(오칼리바(Ocaliva)), EDP-305, TERN-101(LY2562175), MET-409, GW4064, WAY362450(투로펙소레이트 이소프로필(Turofexorate isopropyl)), 펙사라민(Fexaramine), AGN242266(AKN-083), BAR502, 및 EYP001로 이루어진 군으로부터 선택된다.
매우 특정 양태에서, FXR 작용제는 EYP001이다.
선택적으로, FXR 작용제는 바람직하게는 IFN-α1a, IFN-α1b, IFN-α2a, IFN-α2b, 및 IFN-λ1a 또는 이의 페길화된 형태, 더 바람직하게는 PEG-IFN-α2a(예를 들어, 페가시스(Pegasys)), PEG-IFN-α2b(예를 들어, 비라페론페그(ViraferonPeg) 또는 인트로나(Introna)) 또는 PEG-IFN-λ1a로 이루어진 군으로부터 선택되는 인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 람다 또는 이의 페길화된 형태와 병용되어 사용하기 위한 것이다.
선택적으로, FXR 작용제는 항-HDV 제제, 바람직하게는 뉴클레오사이드 유사체 또는 파르네실 전이효소(farnesyl transferase) 저해제와 병용되어 사용하기 위한 것이다. 특정 양태에서, 상기 항-HDV 제제는 리바비린(ribavirin), 리토나비르(ritonavir), 로나파르닙(lonafarnib) 및 EBP 921로 이루어진 군으로부터 선택된다.
선택적으로, FXR 작용제는 항-HBV 제제, 바람직하게는 뉴클레오사이드 유사체와 병용되어 사용하기 위한 것이다. 특정 양태에서, 상기 뉴클레오사이드 유사체는 라미부딘(lamivudine), 아데포비르(adefovir), 텔비부딘(telbivudine), 엔테카비르(entecavir), 테노포비르(tenofovir) 및 엠트리시타빈(emtricitabine)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
선택적으로, FXR 작용제는 항-HBV/HDV 제제, 바람직하게는 뉴클레오사이드 유사체, 핵산 중합체 또는 NTCP 저해제와 병용되어 사용하기 위한 것이다. 특정 양태에서, 상기 항-HBV/HDV 제제는 에제티미베(ezetimibe), 미르클루덱스 B(myrcludex B), 핵산 중합체 REP 2139 및 핵산 중합체 REP 2165로 이루어진 군으로부터 선택된다.
선택적으로, 대상체는 HDV 감염에 대한 이전 치료에 반응하는데 실패하였다. 제1 양태에서, 이전 치료는 PEG-IFNα를 이용한 치료이다. 다른 특정 양태에서, 이전 치료는 항-HDV 제제를 이용한 치료이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 D형 간염 바이러스(HDV) 감염의 치료에 사용하기 위한 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제에 관한 것이다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 D형 간염 바이러스(HDV) 감염의 치료 방법에 관한 것이며, 치료적 유효량의 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 D형 간염 바이러스(HDV)의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 FXR 작용제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 D형 간염 바이러스(HDV) 감염의 치료에 사용하기 위한 FXR 작용제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
환자
본원에 사용된 바와 같이 "D형 간염 바이러스 감염 환자"는 임의 B형 간염 바이러스 유전자형, 예를 들어, 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8로 감염되는 환자를 의미한다.
본 발명에 따르면, 용어 "대상체" 또는 "환자" 및 "이를 필요로 하는 대상체" 또는 "이를 필요로 하는 환자"는 D형 간염 바이러스로 감염되거나 감염될 가능성이 있는 인간 또는 비-인간 포유 동물로 의도된다. 본 발명의 일부 양태에서, 대상체는 만성 HDV 감염을 앓고 있다.
용어 "동시감염 환자"는 HBV 및 HDV로 동시에 감염된 개체를 지칭한다. 용어 "중복감염 환자"는 먼저 HBV로 감염되고 그 후에 HDV로 감염된 개체를 지칭한다.
본 발명의 양태에 따르면, 용어 "치료 실패 환자"는 HDV 감염에 대한 이전 치료에 실패한 개체를 지칭한다. 결과적으로, 본원에 사용된 바와 같이 "치료 실패 환자"는 일반적으로 치료에 반응하는 데 실패하였거나("무반응자"로 지칭됨) 처음에는 치료에 반응하였으나 치료 반응이 유지되지 않은 HDV-감염 환자("재발자"로 지칭됨)를 지칭한다.
더 구체적으로, HDV에 대한 어떠한 효과적인 치료, 또는 만성 HDV의 치료를 위한 임의 FDA-승인된 약물이 존재하지 않긴 하지만, 페길화된 면역계 조절제 인터페론 알파(PEG-IFN-α)는 현재 임상 실험에 사용되고 있고 따라서 HDV 감염에 대한 치유 표준으로서 여겨진다. 결과적으로, 본원에 사용된 바와 같이 "치료 실패 환자"는 일반적으로 PEG-IFN-α 치료에 반응하는 데 실패하였거나("무반응자"로 지칭됨) 처음에는 PEG-IFN-α 치료에 반응하였으나 치료 반응이 유지되지 않은 HDV-감염 환자("재발자"로 지칭됨)를 지칭한다.
치료
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하다"는, 질환에 걸릴 위험에 있거나 질환에 걸린 것으로 의심되는 환자, 뿐만 아니라 아프거나 질환 또는 의학적 병태를 앓고 있는 것으로 진단된 환자의 치료를 포함하여 예방적 또는 방지적 치료, 뿐만 아니라 치유적 또는 질환 변형 치료를 둘 다 지칭하고, 임상적 재발의 억제를 포함한다. 치료는 의학적 장애를 갖고 있거나 궁극적으로는 장애를 얻을 수 있는 대상체에게 투여되어, 장애 또는 재발성 장애를 방지하거나, 치유하거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 하나 이상의 증상을 개선하거나, 이러한 치료의 부재 하에 예상된 것보다 대상체의 생존율을 연장시킬 수 있다.
치료의 효능은 표준 프로토콜을 사용하여 모니터링될 수 있다. 사실상, 치료에 뒤이어, 혈청 내 HDV 수준(바이러스 부하(viral load))의 결정 및 혈청 알라닌 아미노전이효소(ALT) 수준의 측정이 이어질 수 있다. 예를 들어, 환자는 이의 혈청 내 HDV RNA의 존재에 대해 평가될 수 있다. HDV RNA(IU/mL)는 치료 동안 규칙적인 간격으로, 예를 들어, 제1일(투여전, 및 투여후 4시간, 8시간, 및 12시간째) 및 투여전 제2일, 제3일, 제8일, 제15일, 제29일, 및 제12주, 제24주, 제36주, 제48주, 제72주(적용 가능할 때), 그리고 추적조사 시 측정될 수 있다. 이에, 치료의 효능은 국제적으로 허용된 매개변수를 사용하여 모니터링될 수 있다: a) 혈청 HDV RNA 수준은 바이러스 복제에 미치는 효과를 평가하기 위해 민감한 정량적 RT-PCR-기초 검정을 사용하여 모니터링된다. b) ALT 및/또는 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)의 혈청 수준은 간 염증 및 간세포 사멸에 미치는 영향을 평가하기 위해 모니터링된다.
치료는, 단지 하나의 FXR 작용제만 투여되는 단일-제제 치료, 또는 또 다른 치료제, 예컨대 다른 FXR 작용제 또는 항바이러스제와의 병용 요법에 상응할 수 있다.
치료는 HDV 감염으로 진단된 개체에게 투여될 수 있다. 임의 상기 치료 계획은 HDV 감염에 대한 이전 치료에 실패한 개체(치료 실패 환자)에게 투여될 수 있다.
FXR 작용제
용어 "FXR"은 과생리학적(supraphysiological) 수준의 파르네솔(farnesol)에 의해 활성화되는 핵 수용체인 파르네소이드(farnesoid) X 수용체를 지칭한다(문헌[Forman et al., 세포, 1995,81,687-693]). FXR은 NR1H4, 레티노이드 X 수용체-상호작용 단백질 14(RIP14) 및 담즙산 수용체(BAR)로도 알려져 있다. 보존적 DNA-결합 도메인(DBD) 및 C-말단 리간드-결합 도메인(LBD)을 함유하여, FXR은 1차 담즙산 케노데옥시콜산(CDCA) 및 이의 타우린 및 글리신 접합체를 포함한 여러 가지 천연 발생 담즙산(BA)에 결합하고 이에 의해 활성화된다. 활성화 시, FXR-RXR 헤테로이량체는 표적 유전자의 프로모터 영역에 결합하고 담즙산 항상성에 관여하는 몇몇 유전자의 발현을 조절한다. 간 FXR 표적 유전자는 2개의 주요 군에 속한다. 제1 군은 외수송을 증가시키고 이의 합성을 저하시킴으로써 간 담즙산 농도를 저하시키는 기능을 한다. FXR 표적 유전자의 제2 군, 예컨대 인지질 수송 단백질 PLTP 및 아포지질단백질은 혈청 내 지질단백질 수준을 조절하고, 혈장 트리글리세라이드 농도를 저하시킨다. FXR-조절 유전자의 더 상세한 목록에 대해서는 예를 들어, 국제공개 WO 03/016288 호, 22 ~ 23쪽을 참조한다. 미국 특허 제 6,005,086 호는 포유 동물 FXR 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 개시한다. FXR에 대한 인간 폴리펩타이드 서열은 기탁 번호 NM_005123, Q96RI1, NP_005114 AAM53551, AAM53550, AAK60271 하에 뉴클레오타이드 및 단백질 데이터베이스에 기탁되어 있다.
본 명세서에서, 용어 "FXR 작용제"는 당업계에서의 이의 일반적인 의미를 갖고, 특히 파르네소이드 X 수용체(FXR)를 표적화하고 이에 결합함으로써 기능을 하며 Maloney et al.(문헌[J. Med. Chem. 2000, 43:2971-2974])에 기재된 검정에서 FXR을 배경(background)보다 적어도 40%만큼 활성화시키는 화합물을 지칭한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 FXR 작용제는 선택적 FXR 작용제이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "선택적 FXR 작용제"는 LXRα, LXRβ, PPARα, PPARγ, PPARδ, RXRα, RARγ, VDR, PXR, ERα, ERβ, GR, AR, MR 및 PR로 이루어진 핵 수용체 중 하나 이상, 이상적으로는 실질적으로 모두, 또는 패널에 대해 어떠한 유의한 교차-반응성도 나타내지 않는 FXR 작용제를 지칭한다. 유의한 교차-반응성을 결정하는 방법은 문헌[J. Med. Chem. 2009, 52, 904-907]에 기재되어 있다.
FXR 작용제는 당업자에게 잘 알려져 있다.
예를 들어, 당업자는 FXR 작용제를 하기 공개문헌으로부터 쉽게 식별할 수 있다(이의 개시내용은 본원에 인용되어 포함됨):
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
전형적으로, FXR 작용제는 스테로이드 FXR 작용제 및 비-스테로이드 FXR 작용제 부류를 포함한다.
본 발명의 소정의 실시형태에서, FXR 작용제는 하기 공개문헌에 개시된 FXR 조절제로서 작용하는 저분자 화합물로부터 선택되고: EP1392714; EP1568706; JP2005281155; US20030203939; US2005080064; US2006128764; US20070015796; US20080038435; US20100184809; US20110105475; US6,984,560; WO2000037077; WO200040965; WO200076523; WO2003015771; WO2003015777; WO2003016280; WO2003016288; WO2003030612; WO2003016288; WO2003080803; WO2003090745; WO2004007521; WO2004048349; WO2004046162; WO2004048349; WO2005082925; WO2005092328; WO2005097097; WO2007076260; WO2007092751; WO2007140174; WO2007140183; WO2008002573; WO2008025539; WO2008025540; WO200802573; WO2008051942; WO2008073825; WO2008157270; WO2009005998; WO2009012125; WO2009027264; WO2009080555; WO2009127321; WO2009149795; WO2010028981; WO2010034649; WO2010034657; WO2017218330; WO2017218379; WO2017201155; WO2017201152; WO2017201150; WO2017189652; WO2017189651; WO2017189663; WO2017147137; WO2017147159; WO2017147174; WO2017145031; WO2017145040; WO2017145041; WO2017133521; WO2017129125; WO2017128896; WO2017118294; WO2017049172; WO2017049176; WO2017049173; WO2017049177; WO2016173397; WO2016173493; WO2016168553; WO2016161003; WO2016149111; WO2016131414; WO2016130809; WO2016097933; WO2016096115; WO2016096116; WO2016086115; WO2016073767; WO2015138986; WO2018152171; WO2018170165, WO2018170166, WO2018170173, WO2018170182, WO2018170167; WO2017078928; WO2014184271; WO2013007387; WO2012087519; WO2011020615; WO2010069604; WO2013037482; US2017275256; WO2005080064; WO2018190643; WO2018215070; WO2018215610; WO2018214959; WO2018081285; WO2018067704; WO2019007418; WO2018059314; WO2017218337; WO2020231917; WO2020211872; WO2020168143; WO2020168148; WO2020156241; WO2020150136; WO2020114307; WO2020061118; WO2020061114; WO2020061112; WO2020061113; WO2020061116, WO2020061117; WO2020011146; WO2020001304; WO2019160813; WO2019120088; WO2019118571; WO2019089667; WO2019089672; WO2019089665; WO2019089664; WO2019089670; 이의 개시내용은 본원에 인용되어 포함된다.
일 양태에서, FXR 작용제는 하기 특허 출원에 개시된 임의 FXR 작용제일 수 있다: WO2017/049172, WO2017/049176, WO2017/049173, WO2017/049177, WO2018/170165, WO2018/170166, WO2018/170173, WO2018/170182, 및 WO2018/170167.
FXR 작용제의 구체적인 예는 EYP001, GW4064(PCT 공보 WO 00/37077 또는 미국 특허 US 2007/0015796 호에 개시된 바와 같음), 6-에틸-케노데옥시콜산, 특히 3α,7α-디하이드록시 7α-디하이드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오산, INT-747로도 지칭됨; INT-777; 6-에틸-우르소데옥시콜산, INT-1103, UPF-987, WAY-362450, MFA-1, GW9662, T0901317, 펙사라민, 3β-아지도-6α-에틸-7α-하이드록시-5β-콜란-24-오산, 트로피펙소르(LJN452), 펙사라민-3(Fex-3), BAR502, BAR704, PX20606, PX20350, 3α,7α,11β-트리하이드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오산(TC-100), 6-(4-{[5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일]메톡시}피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산, 3,6-디메틸-1-(2-메틸페닐)-4-(4-페녹시페닐)-4,8-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-e][1,4]티아제핀-7-온; 오베티콜산(obeticholic acid), 콜산, 데옥시콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로디하이드로푸시데이트, 타우로데옥시콜산, 콜레이트, 글리코콜레이트, 데옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 타우로우르소데옥시콜산, 글리코우르소데옥시콜산, 7-B-메틸 콜산, 메틸 리토콜산, GSK-8062(CAS No. 943549-47-1)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, FXR 작용제는 천연 담즙산, 바람직하게는 케노데옥시콜산[CDCA] 또는 타우린-접합 또는 글리신-접합 CDCA[타우로-CDCA 또는 글리코-CDCA] 및 천연 담즙산의 합성 유도체, 바람직하게는 6-에틸-CDCA 또는 타우린-접합 또는 글리신-접합 6-에틸-CDCA, 천연 비-스테로이드성 작용제, 바람직하게는 디테르페노이드(Diterpenoid), 예컨대 카페스톨(Cafestol) 및 카와웰(Kahweol), 또는 합성 비-스테로이드성 FXR 작용제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, FXR 작용제는 오베티콜산(Intercept Pharma), 콜산(CT-RS); GS-9674(실로펙소르)(Phenex Pharmaceuticals AG), 트로피펙소르(LJN452)(Novartis Pharmaceuticals), EYP001, EDP-305, 스테로이드성 비-카복실산 FXR 작용제(Enanta Pharmaceuticals), 투로펙소레이트 이소프로필(Pfizer), INT-767(Intercept Pharmaceuticals), LY-2562175(Lilly), AGN-242266(이전에 AKN-083, Allergan), EP-024297(Enanta Pharmaceuticals), M-480(Metacrine), MET-409(Metacrine), RDX-023(Ardelyx), GW6046, 카페스톨, 펙사라민 및 CAS No. 1192171-69-9에 의해 식별된 화합물 PXL007(EYP001 또는 EYP001a라고도 함)(국제공개 WO 2009127321 호에 기재됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, FXR 작용제는 INT-747, EDP-305에 의해 식별된 화합물, 스테로이드성 비-카복실산 FXR 작용제(Enanta Pharmaceuticals) 및 CAS No. 1192171-69-9(국제공개 WO 2009127321 호에 기재됨)에 의해 식별된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, FXR 작용제는 LJN452(트로피펙소르), GS-9674(실로펙소르), LMB763(니두펙소르), OCA(오칼리바), EDP-305, TERN-001 및 PXL007(EYP001이라고도 함)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, FXR 작용제는 표 1에 개시된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[표 1]
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
발명의 바람직한 양태에서, FXR 작용제는 EYP001이다.
본 발명에 유용한 추가의 FXR 작용제는 예컨대 국제공개 WO 2000/37077 호에 기재된 검정에 기초하여 당업자에 의해 일상적으로 식별될 수 있으며, 이의 교시내용은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다. 전형적으로, FXR 작용제는 핵 수용체-펩타이드 검정을 사용하여 식별된다. 이 검정은 형광 공명 에너지 전이(FRET)를 이용하고, 추정상(putative) 리간드가 FXR에 결합하는지의 여부를 시험하는 데 사용될 수 있다. FRET 검정은, 리간드가 핵 수용체에서 입체배좌 변화를 유도하여 전사 활성화에 필요한 공동활성자 단백질과의 상호작용을 용이하게 한다는 원리에 기초한다. FRET에서, 형광 공여기 분자는 비-방사성 쌍극자-쌍극자 상호작용을 통해 에너지를 수용기 분자(이는 통상 형광 분자임)에 전달한다.
전형적으로, 본 발명의 FXR 작용제는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여된다. 상기 기재된 바와 같은 FXR 작용제의 "치료적 유효량"이란, 임의 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익/위험 비에서 D형 간염 바이러스 감염을 치료하기에 충분한 FXR 작용제의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 이상적인 의학적 판단의 범위 내에서 담당의에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이 요법; 이용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도; 치료 연속기간; 이용되는 특정 작용제와 병용되는 약물; 및 의학 분야에 잘 알려진 유사한 인자를 포함한 여러 가지 인자에 의존할 것이다. 예를 들어, 원하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 것보다 더 낮은 수준에서 화합물의 용량을 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차 증가시키는 것은 당업계 내에서 잘 알려져 있다. 그러나, 생성물의 일일 투여량은 일일당 성인당 0.01 내지 1,000 mg의 광범위한 범위에 걸쳐 다양해질 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 치료될 환자에게의 투여량의 증상적 조정을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 250 및 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 의약은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 바람직하게는 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 유효량의 약물은 통상 일일당 0.0002 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중, 특히 일일당 약 0.001 mg/kg 내지 7 mg/kg 체중의 투여량 수준에서 공급된다.
병용 요법
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명에 따른 FXR 작용제는 적어도 하나의 다른 치료제와 병용되어, 바람직하게는 적어도 하나의 다른 항바이러스제와 병용되어, 더 바람직하게는 면역계 조절제, 항-HDV 제제, 항-HBV 제제, 항-HDV/HBV 제제 및 이들의 임의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 다른 항바이러스제와 병용되어 대상체에게 투여될 수 있다. 이들 제제는 더욱 특히 이후에 정의된다.
이에, 본 발명은
- 적어도 하나의 다른 치료제와 병용된, HDV 감염, 특히 만성 HDV 감염의 치료를 위한 FXR 작용제; 또는
- 적어도 하나의 다른 치료제와 병용된, HDV 감염, 특히 만성 HDV 감염의 치료를 위한 FXR 작용제를 포함하는 약학적 조성물; 또는
- HDV 감염, 특히 만성 HDV 감염의 치료를 위한 FXR 작용제 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 약학적 조성물; 또는
- HDV 감염, 특히 만성 HDV 감염의 치료를 위한 동시적인, 별개의 또는 순차적인 사용을 위한 병용된 조제물로서 FXR 작용제 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 키트; 또는
- 치료적 유효량의 FXR 작용제 및 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HDV 감염, 특히 만성 HDV 감염의 치료 방법; 또는
- 치료적 유효량의 FXR 작용제 및 치료적 유효량의 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HDV 감염, 특히 만성 HDV 감염의 치료 방법
에 관한 것이다.
용어 "면역계 조절제"는 인터페론 유형(IFN)의 신호전달 단백질, 바람직하게는 인터페론 알파(IFN-α) 또는 인터페론 람다(IFN-λ), 더 바람직하게는 페길화된 인터페론 알파(PEG-IFN-α) 또는 페길화된 인터페론 람다(PEG-IFN-λ), 더욱 더 바람직하게는 PEG-IFN-α2a, PEG-IFN-α2b 또는 PEG-IFN-λ1a을 지칭한다.
일 양태에서, IFN은 컨센서스(consensus) IFN-α(예를 들어, INFERGEN®, Locteron®), IFN-α1b(예를 들어, HAPGEN®), IFN-α2a(Roferon-A®, MOR-22, 인터 2A(Inter 2A), 인뮤타그(Inmutag), 인페론(Inferon)), 페길화된 IFN-α2a(예를 들어, 페가시스®, YPEG-IFNα-2a, PEG-INTRON®, 페가페론(Pegaferon)), IFN-α2b(예를 들어, INTRON A®, 알파로나(Alfarona), 비오페론(Bioferon), 인터 2B, 시트페론(citpheron), 자비넥스(Zavinex), 가나파르(Ganapar) 등), 페길화된 IFN-α2b(예를 들어, Pegintron®, 알부페론(Albuferon), AOP2014/P1101, 알게론(Algeron), 파이 게 빈(Pai Ge Bin)), IFN-α2c(예를 들어 베로포르 알파(Berofor Alpha)), 및 IFN-유사 단백질(예를 들어, 노바페론(Novaferon), HSA-IFN-α2a 융합 단백질, HSA-IFN-α2b 융합 단백질)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
IFN은 매일, 매주 또는 매주 2, 3, 4, 5, 또는 6회 투여될 수 있다. 치료 기간은 일반적으로 장기간이며, 예를 들어 2주 내지 수개월이다. 예를 들어, 기간은 3 ~ 4개월 내지 24개월 이하이다. 투여량은 1 백만 단위(million units) 내지 20 백만 단위, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19 백만 단위로 다양할 수 있다. IFN은 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 또는 종양내 투여, 바람직하게는 피하 또는 근육내 투여에 의해 투여될 수 있다.
특정 양태에서, IFN은 치료 시작 시 FXR 작용제와 병용된다. 선택적으로, IFN을 이용한 치료는 중단되는 반면, FXR 작용제를 이용한 치료는 유지된다. 예를 들어, FXR 작용제 및 IFN을 이용한 제1 치료 기간은 수일 또는 수주(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9일 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9주) 지속될 수 있고, 뒤이어 IFN의 부재 하에 FXR 작용제를 이용한 치료 기간이 이어진다. 이러한 제2 단계는 수일, 수주 또는 수개월 지속될 수 있다.
특정 양태에서, IFN은 IFNα2a, IFNα2b 또는 이의 페길화된 형태이고, 1주 1회, 예를 들어 1 μg 내지 500 μg, 바람직하게는 10 μg 내지 500 μg, 더 바람직하게는 100 μg 내지 250 μg, 예컨대 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200 μg으로 다양한 투여량으로, 그리고 2 ~ 4개월 내지 최대 24개월 동안 피하로 투여된다. 매우 구체적인 양태에서, 치료는 12주 내지 52주, 바람직하게는 45주 내지 52주, 예를 들어 48주 지속된다. 더 구체적인 양태에서, IFN은 IFNα2a 또는 이의 페길화된 형태이다.
용어 "항-HDV 제제"는 HDV 복제, HDV 비리온 조립을 저해하거나 감염성 세포 내로의 HDV 비리온 진입을 저해함으로써 HDV 감염을 치료하는 임의 화합물을 지칭한다. 일부 항-HDV 제제는 당업자에게 알려져 있다(문헌[Deterding et al. 2019, AIDS Rev., 21, 126-134]; 문헌[Gilman et al. 2019, World J Gastroenterol, 25, 4580-4597] 참조). 바람직하게는, 항-HDV 제제는 리바비린, 리토나비르, 로나파르닙 및 EBP 921로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히, HDV 복제의 저해는 감염된 세포에서 복제된 HDV RNA 복사체의 수의 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90% 또는 100%의 감소에 상응한다. 복사체의 수를 측정하는 기법, 특히 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 기초한 기법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 바람직하게는, HDV 복제를 저해하는 항-HDV 제제는 뉴클레오사이드 유사체이다.
특히, HDV 비리온 조립의 저해는 감염된 세포에서 조립된 HDV 비리온의 양의 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100%의 감소에 상응한다. 비리온의 양을 정량화하는 기법, 특히 효소-연결 면역흡착 검정(ELISA)에 기초한 기법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 바람직하게는, HDV 비리온 조립을 저해하는 항-HDV 제제는 파르네실 전이효소 저해제이다.
특히, 감염성 세포 내로의 HDV 비리온 진입의 저해는 감염성 세포에서 HDV 비리온 진입의 양의 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100%의 감소에 상응한다.
용어 "항-HBV 제제"는 HBV 복제를 저해하거나, HBV 비리온 조립을 저해하거나, 감염성 세포 내로의 HBV 비리온 진입을 저해함으로써 HBV 감염을 치료하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 종래의 인터페론, 페길화된 인터페론, 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 유사체와 같은 항-HBV 제제는 당업자에 의해 알려져 있다(Terrault et al. 2018 참조). 바람직하게는, HBV 복제를 저해하는 항-HBV 제제는 뉴클레오사이드 유사체, 더 바람직하게는 뉴클레오사이드 유사체 역전사효소 저해제이고, 더욱 더 바람직하게는, 항-HBV 제제는 라미부딘, 아데포비르, 텔비부딘, 엔테카비르, 테노포비르 및 엠트리시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히, HBV 복제의 저해는 감염된 세포에서 복제되는 HBV DNA의 양의 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90% 또는 100%의 감소에 상응한다.
더 낮은 수준의 HBV DNA의 복제는 HBV 비리온 조립의 수준을 감소시키는 데 도움을 주며, 이는 다시 다른 표적 세포의 더 낮은 수준의 감염을 유도한다. 따라서, 이는 HDV 비젼의 조립을 위해 HBV 항원을 제공하는 더 낮은 가능성을 발생시킨다.
특히, HBV 비리온 조립의 저해는 감염된 세포에서 조립되는 HBV 비리온의 양의 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100%의 감소에 상응한다.
HBV 비리온의 HBV 비리온 조립의 더 낮은 수준은 다른 표적 세포의 감염의 더 낮은 수준을 유도하고, 따라서 HDV 비젼의 조립을 위해 HBV 항원을 제공하는 더 낮은 가능성을 유도한다.
특히, 감염성 세포 내로의 HBV 비리온 진입의 저해는 감염성 세포에서 HBV 비리온 진입의 양의 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100%의 감소에 상응한다.
용어 "감염성 세포"는 세포 내로의 HDV 비리온 또는 HBV 비리온 진입에 필요한 NTCP 수용체를 발현하는 비리온에 접근 가능한 세포를 지칭한다. 세포, 특히 숙주 세포는 순환형 비리온과 이의 접촉을 방지하기 위한 어떠한 생물학적 또는 물리학적 장벽이 존재하지 않을 때 접근 가능한 것으로 여겨진다.
HBV 비리온과 HDV 비리온이 동일한 진입 수용체, 즉, NTCP를 공유할 때, 항-HBV 제제에 의한 NTCP의 도킹(docking)-매개 차단은 HBV 비리온의 세포 진입을 효과적으로 저해하며, 또한 HDV 비리온의 세포 진입을 저해한다.
용어 "항-HBV/HDV 제제"는 HBV 및 HDV 비리온 조립을 저해하거나 감염성 세포 내로의 HBV 및 HDV 비리온 진입을 저해함으로써 HDV 및/또는 HBV 감염을 치료하는 화합물을 지칭한다. 바람직하게는, 항-HBV 제제는 에제티미베, 미르클루덱스 B, 핵산 중합체 REP 2139 및 핵산 중합체 REP 2165 또는 이들의 임의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히, HBV 및 HDV 비리온 조립의 저해는 감염된 세포에서 조립되는 HBV 비리온 또는 HDV 비리온의 양의 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100%의 감소에 각각 상응한다. 바람직하게는, HBV 또는 HDV 비리온 조립을 저해하는 항-HBV/HDV 제제는 핵산 중합체, 더 바람직하게는 HBAgs 분비를 차단하는 핵산 중합체이다.
특히, 감염성 세포 내로의 HBV 비리온 및 HDV 비리온 진입의 저해는 감염성 세포에서 HBV 비리온 또는 HDV 비리온 진입의 양의 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100%의 감소에 상응한다. 바람직하게는, 감염성 세포에서 HBV 또는 HDV 진입을 저해하는 항-HBV/HDV 제제는 NTCP 저해제, 더 바람직하게는 NTCP-도킹 저해제이다.
발명의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명에 따른 FXR 작용제는 상기 정의된 바와 같은 면역계 조절제, 항-HDV 제제, 항-HBV 제제, 항-HDV/HBV 제제 및 이들의 임의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 다른 항바이러스제와 병용되어 대상체에게 투여될 수 있다. 바람직하게는 상기 다른 항바이러스제는 인터페론 유형의 면역계 조절제, 뉴클레오사이드 유사체, 뉴클레오타이드 유사체, 핵산 중합체, 파르네실 전이효소 저해제, 프로테아제 저해제, NTCP 저해제 및 이들의 임의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는, 본 발명에 따른 FXR 작용제는 PEG-IFN-α2a, PEG-IFN-α2b 또는 PEG-IFN-λ1a, 리바비린, 리토나비르, 로나파르닙 및 EBP 921, 라미부딘, 아데포비르, 텔비부딘, 엔테카비르, 테노포비르 및 엠트리시타빈, 에제티미베, 미르클루덱스 B, 핵산 중합체 REP 2139 및 핵산 중합체 REP 2165 및 이들의 임의 조합과 병용되어 대상체에게 투여될 수 있다.
구체적인 양태에 따르면, 본 발명에 따른 FXR 작용제는 PEG-IFN-α2a와 병용되어 대상체에게 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 따른 FXR 작용제는 미르클루덱스 B와 병용되어 대상체에게 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 따른 FXR 작용제는 리토나비르와 병용되어 대상체에게 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 따른 FXR 작용제는 로나파르닙과 병용되어 대상체에게 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 따른 FXR 작용제는 아데포비르와 병용되어 대상체에게 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 따른 FXR 작용제는 PEG-IFN-α2a 및 다른 제제, 바람직하게는 PEG-IFN-α2a 및 미르클루덱스 B와 병용되어 대상체에게 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 따른 FXR 작용제는 PEG-IFN-α2a 및 리토나비르와 병용되어 대상체에게 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 따른 FXR 작용제는 PEG-IFN-α2a 및 로나파르닙과 병용되어 대상체에게 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 따른 FXR 작용제는 PEG-IFN-α2a 및 아데포비르와 병용되어 대상체에게 투여될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 병용 요법의 투여는 동시적이어서, FXR 작용제 및 적어도 하나의 다른 제제는 대상체에게 동시에 투여된다.
본 발명의 다른 양태에서, 병용 요법의 투여는 순차적이어서, FXR 작용제 및 적어도 하나의 다른 제제는 결정된 시간 지연, 바람직하게는 약 1 내지 10일, 더 바람직하게는 약 1 내지 24시간, 더욱 더 바람직하게는 약 1 내지 12시간을 두고 대상체에게 순차적으로 투여된다.
구체적인 양태에서, FXR 작용제는 인터페론과 병용되지 않는다.
본 발명은 하기 도면 및 실시예에 의해 추가로 예시될 것이다. 그러나, 이들 실시예 및 도면은 본 발명의 범위를 제한하는 방식으로 해석되지 않아야 한다.
도 1. FXRα 작용제는 HBV-HDV 동시감염된 dHepaRG 세포에서 HDV 복제를 저해한다. 분화된 HepaRG 세포는 100 GE/세포의 MOI로 HBV에 의해 그리고 10 GE/세포의 MOI로 HDV에 의해 감염되었다. 감염후 제3일로부터 제13일까지, 세포는 10 μM의 GW4064, 인터페론 α-2a(1000 IU/mL) 또는 비히클로 처리되었다. 세포 및 상층액은 세포내 HBV 및 HDV RNA 및 분비된 항원 정량화를 위해 제13일에 수합되었다. 결과는 3개의 생물학적 복제물로 수행된 2개 실험의 평균 +/- SD이다.
도 2. FXRα 작용제는 HDV에 의해 중복감염된 HBV-감염 dHepaRG에서 HDV 복제를 저해한다. 분화된 HepaRG 세포는 100 GE/세포의 MOI로 HBV에 의해 그리고 7일 후에 10 GE/세포의 MOI로 HDV에 의해 감염되었다. 감염후 제10일로부터 제17일까지, 세포는 1, 5 또는 10 μM의 GW4064, 인터페론 α-2a(1000 IU/mL) 또는 비히클로 처리되었다. 세포 및 상층액은 세포내 HDV RNA 정량화를 위해 제17일에 수합되었다. 결과는 3개의 생물학적 복제물로 수행된 3개 실험(dHepaRG에서)의 평균 +/- SD이다.
도 3. FXRα 작용제는 HDV에 의해 중복감염된 HBV-감염 PHH에서 HDV 복제를 저해한다. PHH는 100 GE/세포의 MOI로 HBV에 의해 그리고 4일 후에 10 GE/세포의 MOI로 HDV에 의해 감염되었다. HBV-감염후 제7일로부터 제14일까지, 세포는 1, 5 또는 10 μM의 GW4064, 인터페론 α-2a(1000 IU/mL) 또는 비히클로 처리되었다. 세포 및 상층액은 세포내 HDV RNA 정량화를 위해 HBV 감염후 제14일에 수합되었다. 결과는 3개의 생물학적 복제물로 수행된 1개 실험의 평균 +/- SD이다.
도 4. FXRα 작용제는 HDV에 의해 중복감염된 HBV-감염 dHepaRG에서 HDV 단백질의 생성을 저해한다. 분화된 HepaRG 세포는 100 GE/세포의 MOI로 HBV에 의해 그리고 7일 후에 10 GE/세포의 MOI로 HDV에 의해 감염되었다. HBV-감염후 제10일로부터 제17일까지, 세포는 1, 5 또는 10 μM의 GW4064, 인터페론 α-2a(1000 IU/mL) 또는 비히클로 처리되었다. 세포는 HBV 감염후 제17일에 수합되고 단백질 추출 및 WB 분석을 위해 용해되었다. 그래프는 각각의 블롯의 밀도측정 분석을 나타내고, 결과는 B-튜불린의 수준으로 정규화된 HDAgs의 비로서 제시된다.
도 5. FXRα 작용제는 HDV에 의해 중복감염된 HBV-감염 PHH에서 HDV 단백질의 생성을 저해한다. PHH는 100 GE/세포의 MOI로 HBV에 의해 그리고 4일 후에 10 GE/세포의 MOI로 HDV에 의해 감염되었다. HBV-감염후 제7일로부터 제14일까지, 세포는 1, 5 또는 10 μM의 GW4064, 인터페론 α-2a(1000 IU/mL) 또는 비히클로 처리되었다. 세포 및 상층액은 세포내 HDV RNA 정량화를 위해 HBV 감염후 제14일에 수합되고 단백질 추출 및 WB 분석을 위해 용해되었다. 그래프는 각각의 블롯의 밀도측정 분석을 나타내고, 결과는 B-튜불린의 수준으로 정규화된 HDAgs의 비로서 제시된다.
도 6. FXRα 작용제는 단독감염된 dHepaRG 세포에서 HDV 복제를 저해한다. 분화된 HepaRG 세포는 25 GE/세포의 MOI로 HDV에 의해 감염되었다. 감염후 제4일로부터 제11일까지, 세포는 1 또는 10 μM의 GW4064, 10 μM의 6-ECDCA 및 1 μM의 트로피펙소르로 처리되었다. HDV 감염후 제11일에, 세포는 수집되고 총 세포내 HDV RNA는 qPCR에 의해 정량화되었다.
도 7. FXRα 작용제는 단독감염된 dHepaRG 세포에서 HDV 게놈 RNA의 양을 저하시킨다. 분화된 HepaRG 세포는 25 GE/세포의 MOI로 HDV에 의해 감염되었다. 감염후 제4일로부터 제11일까지, 세포는 1 또는 10 μM의 GW4064, 10 μM의 6-ECDCA 및 1 μM의 트로피펙소르로 처리되었다. HDV 감염후 제11일에, 세포는 수집되고 HDV 게놈 RNA는 노던 블롯에 의해 분석되었다.
도 8. FXRα 작용제로 처리된 HBV/HDV 동시감염된 dHepaRG에서 발생기(nascent) HDV RNA의 수준의 저하. dHepaRG는 HBV(100 vge/세포)와 HDV(10 vge/세포)에 의해 동시감염되었다. 6일 후에, 세포는 GW4064(10 μM) 또는 인터페론 α-2a(1000 U/mL)로 4일 동안 처리되었다. 세포는 표지된 우리딘과 함께 2시간 동안 인큐베이션되거나 인큐베이션되지 않고(모의(mock)-EU), 세척되고, 수합되었다. 총 세포내 HDV RNA, 뿐만 아니라 EU-표지 HDV RNA(발생기 세포내 HDV RNA)는 단리되고 RT-qPCR 분석에 의해 정량화되었다. 대조군으로서, 세포는 발생기 RNA의 전사를 차단하기 위해, 표지된 우리딘과 함께 인큐베이션하기 전 20분째에 액티노마이신 D(10 μg/mL, ActD)로 처리된다. 결과는 3개의 생물학적 복제물로 수행된 1개의 실험의 평균 +/- SD이다.
도 9. GW4064는 HDV 입자의 감염성을 감소시킨다. dHepaRG 세포는 HBV의 경우 500 vge/세포 및 HDV의 경우 50 vge/세포로 HBV 및 HDV에 의해 동시감염되었다. 세포는 3일 후에 GW4064(10 μM), IFN-α(500 UI/mL) 또는 라미부딘(LAM, 10 μM)으로 10일 동안 처리되거나 처리되지 않았다. (a) 감염된 dHepaRG 세포의 상층액은 수집되고, PEG 침전에 의해 농축되고, 세포외 HDV RNA의 수준은 qRT-PCR 분석에 의해 평가되었다. (b 내지 c) 미접촉 HuH7.5-NTCP 세포는 (b) 500 vge/세포로 또는 (c) 지시된 바와 같이 상이한 농축된 상층액으로 감염되었다. 6일 후에, 세포내 HDV RNA의 수준은 RT-qPCR 분석에 의해 평가되었다. RT-qPCR의 결과는 3개의 생물학적 복제물로 각각 수행된 3개의 독립적인 실험의 평균 +/- SD이다.
실시예
결과
HDV 감염에 미치는 FXR 작용제의 영향을 결정하기 위해, 시험관 내 감염을 분화된 HepaRG 세포(dHepaRG) 및 1차 인간 간세포(PHH)에서 수행하였다.
분화 후, HepaRG 세포는 HBV에 의한 단독감염, 또는 동시감염 또는 중복감염에서 시험관 내에서 생성되는 HDV 비리온의 감염에 취약하다. HBV/HDV 동시감염된 또는 중복감염(superinfected)된 세포의 경우, 이 모델은 세포 내로의 침투, 핵 내로의 바이러스 게놈의 전좌, 바이러스 게놈의 복제 및 바이러스 mRNA의 합성, 뿐만 아니라 HBV HBs 외피 단백질을 보유하는 감염성 비리온의 조립 및 분비와 함께 바이러스 주기의 이후의 단계를 포함한 HDV 복제 주기의 모든 단계의 연구를 가능하게 한다. HDV 단독감염된 세포에서, 새로-합성된 HBV 외피 단백질이 결여되어 있으므로 조립 과정을 제외한 바이러스 주기의 모든 단계가 조사될 수 있다.
PHH는 또한, HBV에 의한 단독감염, 또는 동시감염 및 중복감염에서 시험관 내에서 생성된 HDV 비리온에 의한 감염에 취약하다.
FXR 조절제를 이용한 처리는 HBV/HDV 동시감염된 HepaRG 세포에서 HDV 복제를 저해한다
발명자들은 우선, 시험관 내에서 동시감염된 dHepaRG 세포에서 HDV 복제에 미치는 FXRα 작용제의 영향을 평가하였다. 세포를 HBV 및 HDV에 의해 동시에 감염시켰다. 감염후 3일째에, 세포를 10 μM 또는 1000 IU/mL의 인터페론 α-2a에서 FXR 작용제 GW4064로 10일 동안 처리하였다. 감염후 제13일에, 세포 및 상층액을 수집하였다. HDV 및 HBV RNA의 세포내 양을 정량화하고, 뿐만 아니라 분비된 HBe 및 HBs 항원을 정량화하였다.
총 세포내 HDV RNA의 양은 HepaRG에서 10 μM의 GW4064에 의해 60%만큼 저하되었다(도 1a). 바이러스 RNA의 이러한 저하는 인터페론 α-2a에서 관찰되는 것과 필적할 만하였다. 이전에 기재된 GW4064의 항-HBV 활성이 세포내 HBV RNA 및 분비된 HBs와 HBe 항원의 양에서 입증되었다(도 1b, 1c 및 1d).
FXR 조절제를 이용한 처리는 HBV 및 HDV 중복감염된 세포에서 HDV 복제를 저해한다
HDV 복제에 미치는 FXRα 작용제의 영향을 또한, HBV-감염된 간세포(dHepaRG 세포와 PHH 둘 다)의 HDV 중복감염의 시험관 내 모델에서 평가하였다. 세포를 HBV 및 7일 이후에 HDV에 의해 성공적으로 감염시켰다. HDV 감염후 3일째에, 세포를 1, 5 및 10 μM 또는 1000 IU/mL의 인터페론 α-2a에서 GW4064로 7일 동안 처리하였다. 총 HDV RNA의 세포내 양을 RT-qPCR에 의해 정량화하였다.
dHepaRG 세포와 PHH 둘 다에서, FXR 작용제 GW4064를 10 μM 이용한 처리는 에서 HepaRG 세포에서 총 세포내 HDV RNA의 양을 최대 60%(도 2) 및 PHH에서 45%(도 3) 저하시켰다. 효과는 1 μM에서 이미 매우 두드러졌다. 바이러스 RNA의 이러한 저하는 1000 IU/mL의 인터페론 α-2a로 관찰된 것과 필적할 만하였다.
중요하게는, GW4064를 이용한 처리는 또한, 웨스턴 블롯 분석에 의해 검출되는 바와 같이 중복감염된 dHepaRG 세포(도 4)와 PHH(도 5) 둘 다에서 HDV 항원(HDAg)의 양을 저하시켰다. 주목할 만하게는, FXRα 작용제는 HDAg-L(큰 HDV 항원)과 HDAg-S(작은 HDV 항원)를 둘 다 동일한 비율로 저하시켰으며, 즉, 모델 둘 다에서 이의 양을 75% 감소시켰다. HDAgs의 저해는 1000 IU/mL의 인터페론 α-2a로 수득된 것보다 10 μM의 GW4064를 이용한 처리 후 약간 더 높았다. 종합하자면, 이들 결과는, FXRα 작용제 GW4064가 mRNA 수준에서 HDV를 저해하는 가능성이 있으며 이는 단백질 수준에서 매우 강한 저해를 이끈다는 것을 나타낸다.
FXR 조절제를 이용한 처리는 HDV 단독감염된 세포에서 HDV 복제를 저해한다
HDV의 FXRα-매개 저해가 HBV에 독립적인지 결정하기 위해, 발명자들은 HDV 단독감염된 dHepaRG 세포에서 FXRα 작용제의 영향을 분석하였다. HDV 단독에 의한 감염후 4일째에, 세포를 3개의 상이한 FXRα 작용제로 7일 동안 처리하였다: 10 μM 6-ECDCA, 1 및 10 μM GW4064 및 1 μM 트로피펙소르. 총 HDV RNA의 양에 미치는 처리의 영향을 RT-qPCR에 의해 분석하였다. 게놈 HDV RNA의 양에 미치는 FXR 작용제의 특정 영향을 노던 블롯 분석에 의해 평가하였다.
10 μM의 GW4064, 6-ECDCA 및 트로피펙소르는 모두 RT-qPCR(도 6)에 의해 측정된 바와 같이 총 HDV RNA의 양, 그리고 또한 노던 블롯(도 7)에 의해 검출되는 게놈 RNA의 양을 약 60%만큼 저하시켰다.
전체적으로, 이들 결과는 FXRα 작용제가 HBV 감염에 미치는 이의 저해 효과와 독립적인 방식으로 HDV 감염을 저해함을 나타낸다. 더욱이, 별도의 구조를 갖는 3개의 상이한 FXRα 작용제는 HDV 저해에서 필적할 만한 효율을 보여주었다.
FXR 조절제를 이용한 처리는 발생기 HDV RNA의 합성을 저해한다.
HDV에 미치는 FWR 작용제의 작용 방식에 대한 초기 이해를 얻기 위해, 발명자들은 HBV/HDV 동시감염된 dHepaRG 세포에서 런온 검정을 수행하여, 총 HDV RNA 양이 나타났기 때문에 발생기 HDV RNA가 또한 저해될 수 있는지의 여부를 결정하였다. dHepaRG 세포를 HBV 및 HDV와 함께 동시에 감염시켰다. 감염후 6일째에, 세포를 런온 실험 전에 10 μM의 GW4064로 4일 동안 처리하였다. 결과는, 10 μM에서 GW4064는 사실상 표지된 우리딘을 이용한 2시간의 염색 이내에 HDV RNA의 합성을 저해할 수 있었음을 보여주었고, 따라서 이는 HDV mRNA의 개시 및/또는 신장이 영향을 받을 수 있었음을 시사한다(도 8).
FXR 조절제를 이용한 처리는 분비된 HDV 바이러스 입자의 특정 감염성(specific infectivity)을 저해한다.
HDV 바이러스 입자의 분비 및 특정 감염성에 미치는 FXRα 작용제의 영향을 시험관 내에서 동시감염된 dHepaRG 세포에서 평가하였다. 감염후 3일째에, 세포를 10 μM의 FXR 작용제 GW4064 또는 1000 IU/mL의 인터페론 α-2a 또는 10 μM의 라미부딘으로 10일 동안 처리하였다. 상층액을 수집하고, 8% PEG 8000을 사용하여 농축시켰다. 우선, HDV RNA의 분비된 양을 RT-qPCR에 의해 정량화하였다. 결과는, HDV RNA의 분비가 10 μM의 GW4064에 의해 65%만큼 저하되었음을 보여주었다(도 9a). 바이러스 RNA의 이러한 저하는 인터페론 α-2a(50%)로 관찰된 것보다 약간 더 두드러졌다. 예상된 바와 같이, 대조군으로서 사용된 HBV 중합효소 저해제 라미부딘은 HDV RNA 분비를 유의하게 변형시키지 않았다.
그 후에, 분비된 HDV 입자의 특정 감염성을 결정하기 위해, dHepaRG 상층액으로부터 수집된 농축된 HDV 바이러스 입자를 사용하여, 각각의 조건에 대해 동일한 vge/세포를 사용하여 미접촉 Huh7.5-NTCP 세포를 감염시켰다. 감염후 6일째에, 총 세포내 HDV RNA를 RT-qPCR에 의해 정량화하였다. 결과는, 500 vge/세포에 의한 감염 후, 세포내 HDV RNA의 양은 인터페론 α-2a 조건에서 70% 저하와 비교하여 FXR 작용제 GW4064(도 9b)로 처리된 dHepaRG로부터 수득된 상층액에 의해 감염된 세포에서 95% 초과만큼 저하되었음을 보여주었다. HDV 입자의 특정 감염성은 라미부딘을 이용한 처리에 의해 변형되지 않았다.
마지막으로, 미접촉 Huh7.5-NTCP 세포를 동일한 농축된 상층액으로, 그러나 각각의 조건에 대해 2개의 상이한 HDV 접종물인 100 vge/세포 및 500 vge/세포를 사용하여 감염시켰다. 감염후 6일째에 세포내 HDV RNA의 정량화는 어느 한 비히클, 인터페론 α-2a 또는 라미부딘으로 처리된 dHepaRG로부터 수집된 상층액으로 감염된 세포에서 HDV RNA 수준의 용량 의존적 증가를 보여주었다(도 9c). 그러나, 이는 FXR 작용제 GW4064로 처리된 dHepaRG 세포로부터 수집된 상층액을 사용하는 경우가 아니었는데, 미접촉 Huh7.5-NTCP 세포를 100 vge/세포 또는 500 vge/세포로 감염시켰을 때 어떠한 유의한 차이도 관찰되지 않았다. 전반적으로, 이들 결과는, FXR 작용제 GW4064가 분비된 HDV 입자의 감염성 특성을 크게 저하시킴을 나타낸다.
결론
발명자들은, FXR 작용제가 HDV 감염의 시험관 내 연구를 위한 2개의 가장 관련된 모델인 dHepaRG 및 PHH에서 HDV 복제의 저해제임을 밝혀내었다. 이러한 항바이러스 효과는 3개의 상이한 FXR 작용제, 즉, 1개의 담즙산 유사체(6-ECDCA) 및 2개의 합성 작용제(GW4064 및 트로피펙소르)로 실증되었다.
HDV 단독감염된 세포에서 수행된 실험으로부터의 본 결과는 명백하게, HDV 복제에 미치는 FXR 작용제의 저해 효과가 HBV에 미치는 이러한 부류의 분자의 영향에 독립적임을 실증하고, 이는 이전에 식별되었다. HDV가 간세포 내로의 진입을 위해 HBV 표면 단백질에 의존하는 반면, 바이러스 주기의 복제 단계는 HBV에 독립적으로 발생한다. 발명자들이 게놈 형태 HDV RNA, 뿐만 아니라 발생기 RNA 둘 다의 양이 처리 후 저하되었음을 관찰하였으므로, FXR 작용제는 HDV 생활 주기의 복제 단계를 표적화할 수 있다.
더욱이, 발명자들은 FXR 작용제가 또한, dHepaRG 세포에서 분비된 바이러스 입자의 HDV 분비 및 특정 감염성의 저해제임을 보여주었다. 이러한 항바이러스 효과는 합성 작용제 GW4064로 실증되었다.
결론적으로, 발명자들은 HDV 감염을 특이적으로 조절하는(저해하는) 새로운 분자(즉, FXR 작용제)를 식별하였다. 이는, 동물 모델에서 또는 이미 임상 시험에서 FXR 작용제와 함께 인간에서 직접적으로 시험될 수 있는 후보의 선택을 가능하게 해야 한다.
재료 및 방법
세포주
HepaRG
인간 간세포 암종으로부터 유래된 HepaRG 세포주는 분화할 수 있고, 정의된 조건1 하에 4주의 배양 후 간세포의 많은 표현형 속성을 다시 얻을 수 있다. HepaRG 세포를 이전에 기재된 바와 같이2,3 배양하고, 분화하고, HBV 및 HDV에 의해 감염시켰다. 간략하게는, 분화를 위해, 세포를 표준 배지에서 2주 동안, 그 후에 1.8% DMSO가 보충된 표준 배지에서 적어도 2주 동안 유지시켰다. 표준 배지의 조성은 하기와 같았다: 10% HyCLone FetalClone II 혈청(Thermo Fisher Scientific), 페니실린/스트렙토마이신, L-글루타민, 인슐린-트랜스페린-셀레늄(Gibco) 및 50 μM 하이드로코티손 헤미숙시네이트가 보충된 William's E 배지.
1차 인간 간세포
이전에 기재된 바와 같이4 프랑스 장관의 승인(AC 2013-1871, DC 2013 - 1870, AFNOR NF 96 900 sept 2011)을 받아
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(Lyon)로부터 수득된 인간 간 절제로부터 1차 인간 간세포(PHH)를 신선하게 제조하였다.
Huh7.5 NTCP
Huh7.5 세포를 C.M. Rice(Rockefeller University, 미국 소재)에 의해 친절하게 제공받았다. 유래된 Huh7.5NTCP 세포를 이전에 기재된 바와 같이 렌티바이러스 형질도입에 의해 생산하였다(문헌[Ni et al., Gastroenterology, 2014; 146(4):1070-83. doi: 10.1053/j.gastro.2013.12.024. Epub 2013 Dec 19. PMID: 24361467]).
바이러스
HDV 스톡(유전자형 1, Genbank ID M21012)을 이전에 기재된 바와 같이3,5 공동-형질주입된 Huh7 세포로부터의 상층액으로부터 제조하였다. 감염성 HDV 입자의 생성에 사용되는 플라스미드 pSVLD3 및 pT7HB2.7은 Camille Sureau(Laboratoire de virologie moleculaire, Inserm UMR S_1134, Institut National de Transfusion Sanguine, 프랑스 파리 소재)에 의해 친절하게 제공받았다.
HepAD38 세포주를 이전에 기재된 프로토콜7에 따라 사용하여 HBV 스톡(유전자형 D, Genbank ID U95551)을 제조하였다.
HBV 또는 HDV 입자를 함유하는 상층액을 정제하고(0.45 μm 필터), 8% PEG 8000(Sigma-Aldrich)으로 농축시켰다.
HDV RNA를 이전에 기재된 바와 같이6 RT-qPCR에 의해 정량화하고, HBV DNA를 AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HBV 시험(Roche)을 사용하여 정량화하였다.
화학물질
GW4064[3-(2,6-디클로로페닐)-4-(3-카복시-2-클로로-스틸벤-4-일)-옥시메틸-5-이소프로필 이속사졸]는 시험관 내와 생체 내 둘 다에서 활성인 FXR 작용제(EC50 90 nM)이다8. 제한된 생체이용률을 나타내기는 하지만, GW4064는 강력하고 선택적인 FXR 작용제로서 광범위한 용도를 얻었고, 이 분야에서 "기준 화합물"의 상태에 도달하였다.
6-ECDCA(6-에틸-케토-데옥시콜산)는 담즙산 염 유도체 및 강한 FXR 작용제(EC50 99 nM)이고, Sigma-Aldrich9로부터 수득되었다.
트로피펙소르(2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산)은 시험관 내에서 그리고 생체 내에서 활성인 합성 FXR 작용제이고, Cayman10으로부터 수득되었다.
GW4064, 6-ECDCA 및 트로피펙소르를 모두 DMSO에 10 mM로 용해시켜 스톡 용액을 제조하였다.
인터페론 알파-2(ROFERON-A)를 Roche로부터 구매하였다.
액티노마이신 D를 Sigma-Aldrich로부터 구매하였다.
라미부딘(LAM)을 Selleckchem으로부터 구매하였다.
웨스턴 블롯
프로테아제 저해제(Sigma-Aldrich로부터의 단백질 칵테일 저해제, NaF 10 mM, Na 오르토바나데이트 10 mM)를 함유하는 RIPA 용해 완충제(NaCl 150 mM, Tris HCl pH = 8,0 50 mM, SDS 0.1%, NP40 1%, Na 데옥시콜레이트 0.5%)에서 세포를 수합하였다. 정제된 용해물을 10% SDS-PAGE를 받게 하고, TransTurbo 블롯 기구를 제조업체(Biorad)에 따라 사용하여 PVDF 또는 니트로셀룰로스 막 상으로 웨스턴 블롯 전달하였다. 1차 항체는 HDVAg 항체(닥터 Alain Kay의 친절한 선물) 및 베타-튜불린 항체(Abcam)이다. 2차 HRP 항체를 Sigma-Aldrich로부터 구매하였다. Ozyme - Syngene PXi Image 시스템 및 포화점 미만에서 엄격하게 설정된 매개변수를 사용하여 HRP 신호 검출을 전자적으로 결정하였다.
노던 블롯
Tri Reagent®(TR118, Molecular Research Center)를 사용하여 총 RNA를 감염된 세포로부터 추출하였다. 각각의 시료에 대해, 2 μg의 총 RNA를 1.2% 아가로스 겔에서 전기영동시켰다. 충전된 나일론 막(Roche)으로의 전기전달 후, Dig RNA 표지화 키트(Sp6/T7)(Roche) 및 DIG 발광 검출 키트(Roche)를 제조업체의 설명에 따라 사용하여 합성된 가닥-특이적 RNA 프로브를 사용함으로써 게놈 HDV RNA 서열을 검출하였다. 신호의 정량화를 ImageLab으로 수행하였다.
추출된 RNA의 양 및 품질에 대한 내부 대조군으로서, 막을 스트리핑(strip)하고, 인간 18S rRNA 및 28S rRNA에 특이적인 표지된 올리고뉴클레오타이드를 사용하여 재혼성화하였다.
HBs 및 HBe 정량화
세포 상층액에서 분비된 HBs 및 HBe 항원을 필요한 희석 후, Vidas HBs 및 Vidas HBE/HBET 키트(
Figure pct00009
, 프랑스 소재) 또는 Autobio 키트(AutoBio, 중국 소재)와 함께 Mini Vidas 기구 상에서 제조업체의 프로토콜에 따라 정량화하였다.
qPCR에 의한 바이러스 RNA의 정량화
NucleoSpin RNA Plus(Macherey-Nagel)를 사용하여 총 RNA를 제조하였다. TURBO DNase(Ambion)를 이용한 DNA 분해 후, High-Capacity RNA-투-cDNA 키트(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 최대 1000 ng RNA를 역전사시켰다. 총 HDV RNA의 정량화를 위해 프라이머 HDV-F(5'-GCCTCTCCTTGTCGGTGAAT-3', SEQ ID NO: 1)와 HDV-R(5'-CCTGGCTGGGGAACATCAAA-3', SEQ ID NO: 2) 및 프리게놈/프리코어 HBV RNA의 정량화를 위해 HBV-F(5'-AGCTACTGTGGAGTTACTCTCGT-3', SEQ ID NO: 3)와 HBV-R(5'-CAAAGAATTGCTTGCCTGAGTG-3', SEQ ID NO: 4)를 사용하여 정량적 PCR을 실시하였다. 45개 PCR 주기를 사용하는 LightCycler® 480 기기(Roche) 상에서 QuantiFast SYBR® Green PCR 키트(Qiagen)를 사용하는 정량적 PCR(qPCR)에 의해 cDNA를 분석하였다. 모든 검정을 3벌로 수행하였다. 프라이머 S9-F(5'-CCGCGTGAAGAGGAAGAATG-3', SEQ ID NO: 5) 및 S9-R(5'-TTGGCAGGAAAACGAGACAAT-3', SEQ ID NO: 6)을 사용하여 각각의 유전자의 발현을 S9 하우스키핑 유전자로 정규화함으로써 상대 정량화를 결정하였다.
런온 검정
HDV-감염된 HepaRG 세포를 표지된 우리딘과 함께 2시간 동안 인큐베이션하거나 인큐베이션하지 않고(모의-EU), 세척하고, 수합하였다. 총 세포내 HDV RNA, 뿐만 아니라 EU-표지 HDV RNA(발생기 세포내 HDV RNA)를 Click-iT™ 발생기 RNA 포착 키트(Thermofisher Scientific)를 제조업체의 설명에 따라 사용하여 단리하였다. 대조군으로서, 세포를 발생기 RNA의 전사를 차단하기 위해, 표지된 우리딘과 함께 인큐베이션하기 전 20분째에 10 μg/mL의 액티노마이신 D로 처리하였다.
HDV 분비 및 특정 감염성의 분석
HDV 비리온 특정 감염성의 분석을 위해, HBV와 HDV 둘 다로 감염된 dHepaRG로부터의 상층액을 8% PEG 8000을 사용하여 농축시켰다. 처리의 각각의 조건에 대해 HDV RNA를 농축물에서 RT-qPCR에 의해 정량화하고, Huh7.5NTCP 세포를 동일한 바이러스 게놈 당량(vge)의 농축된 바이러스를 사용하여 감염시켰다. 감염후 6일째에, 총 세포성 RNA를 추출하고 HDV RNA를 RT-qPCR에 의해 정량화하였다.
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Claims (15)

  1. 치료를 필요로 하는 대상체에서 D형 간염 바이러스(HDV) 감염의 치료에 사용하기 위한 파르네소이드 X 수용체(FXR: farnesoid X receptor) 작용제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 대상체는 만성 HDV 감염을 앓고 있는, FXR 작용제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 FXR 작용제는 선택적 FXR 작용제인, FXR 작용제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 FXR 작용제는 LJN452(트로피펙소르(Tropifexor)), LMB763(니두펙소르(Nidufexor)), GS-9674(실로펙소르(Cilofexor)), PX-102(PX-20606), PX-104(페넥스 104(Phenex 104)), OCA(오칼리바(Ocaliva)), EDP-305, TERN-101(LY2562175), MET-409, GW4064, WAY362450(투로펙소레이트 이소프로필(Turofexorate isopropyl)), 펙사라민(Fexaramine), AGN242266(AKN-083), BAR502, 및 EYP001로 이루어진 군으로부터 선택되는, FXR 작용제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 FXR 작용제는 EYP001인, FXR 작용제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    바람직하게는 IFN-α1a, IFN-α1b, IFN-α2a, IFN-α2b, 및 IFN-λ1a 또는 이의 페길화된 형태(pegylated form), 더 바람직하게는 PEG-IFN-α2a(예를 들어, 페가시스(Pegasys)), PEG-IFN-α2b(예를 들어, 비라페론페그(ViraferonPeg) 또는 인트로나(Introna)) 또는 PEG-IFN-λ1a로 이루어진 군으로부터 선택되는 인터페론 알파(IFN-α), 인터페론 람다 또는 이의 페길화된 형태와 병용되어 사용하기 위한 FXR 작용제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-HDV 제제, 바람직하게는 뉴클레오사이드 유사체 또는 파르네실 전이효소(farnesyl transferase) 저해제와 병용되어 사용하기 위한 FXR 작용제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 항-HDV 제제는 리바비린(ribavirin), 리토나비르(ritonavir), 로나파르닙(lonafarnib) 및 EBP 921로 이루어진 군으로부터 선택되는, FXR 작용제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-HBV 제제, 바람직하게는 뉴클레오사이드 유사체와 병용되어 사용하기 위한 FXR 작용제.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 뉴클레오사이드 유사체는 라미부딘(lamivudine), 아데포비르(adefovir), 텔비부딘(telbivudine), 엔테카비르(entecavir), 테노포비르(tenofovir) 및 엠트리시타빈(emtricitabine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 FXR 작용제.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-HBV/HDV 제제, 바람직하게는 뉴클레오사이드 유사체, 핵산 중합체 또는 NTCP 저해제와 병용되어 사용하기 위한 FXR 작용제.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 항-HBV/HDV 제제는 에제티미베(ezetimibe), 미르클루덱스 B(myrcludex B), 핵산 중합체 REP 2139 및 핵산 중합체 REP 2165로 이루어진 군으로부터 선택되는, FXR 작용제.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 HDV 감염에 대한 이전 치료에 반응하는데 실패한 대상체인, FXR 작용제.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 이전 치료는 PEG-IFNα를 이용한 치료인, FXR 작용제.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 이전 치료는 항-HDV 제제를 이용한 치료인, FXR 작용제.
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