KR20160132111A - Fxr 작용제와 제조방법 및 용도 - Google Patents

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로날드 엠. 에반스
마이클 다운스
토마스 제이. 바이가
존 에프.더블유. 키나
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더 솔크 인스티튜트 포 바이올로지칼 스터디즈
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Abstract

신규 FXR 작용제는 그 제조 방법의 실시 예에 개시되고,이를 포함하는 조성물이 본원에 개시된다. 또한 FXR 수용체 활성화에 개시된 하나 이상의 화합물 치료 효과량을 투여(예를들어, 위장관을 통해)하는 것을 포함하는 대상체에서 대사 장애를 예방 또는 치료하는 방법의 실시 예가 개시된다. 대상체의 장의 치료 또는 대사 장애를 예방한다. 또한 개시된 하나 이상의 화합물의 치료상으로 유효한 양을 투여(예를들어, 위장관을 통해)함으로써 대상체의 장 영역에서의 염증을 예방 또는 치료하는 방법의 실시예들이 개시된다. 따라서 대상체의 장 영역에서 염증을 예방 또는 치료한다.

Description

FXR 작용제와 제조방법 및 용도{FXR AGONISTS AND METHODS FOR MAKING AND USING}
우선권 주장
본 출원은 2014년 3월 13일자로 미국 가출원된 61/952,754호 및 2014년 10월 3일자로 미국 가출원된 62/061,463호를 우선권으로 주장하며, 이는 전문이 본 발명에 참고로 포함된다.
본 발명은 신규한 FXR 작용제 및 비만 및 당뇨병을 포함하는 위장관(GI) 염증성 질환 및 대사성 질환의 치료 또는 예방과 같은 상기 작용제를 사용하기 위한 방법에 관한 것이다.
미국인의 25%에 영향을 미치는 서양 식이요법에 의해 유도된 대사 증후군, 전염증성 질환(pro-inflammatory disease)은 복부 비만, 내당능 장애, 이상지질혈증, 인슐린 저항성, 및 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 한다. 대사 증후군과 연관된 2차 합병증은 동맥경화증, 뇌졸중, 지방간 질환, 실명, 담낭 질환, 암, 다낭성 난소 질환 등을 포함한다. 그 결과, 음식 섭취를 줄이기, 체중 감량 및 상승된 혈중 글루코즈 감소에 관심이 있다. 또한, 급격한 생활습관 또는 식이요법을 변화하지 않는 방법을 사용하는 비만 및 관련된 질환의 퇴치에 관심이 있다. 게다가, 다양한 유형의 병리학으로부터 유도된 염증성 위장관 질환은 수백만의 사람에게 영향을 미친다. 따라서, 다양한 염증성 위장관 (GI) 질환에 대한 효과적이고 표적화된 치료도 요구되고 있다.
파네소이드 X 수용체 (FXR)는 부신, 신장, 위, 십이지장, 공장, 회장, 대장, 담낭, 간, 대식세포, 및 흰색 및 갈색 지방 조직을 포함하는 다양한 조직에서 발현되는 리간드-활성 전사수용체이다(Forman et al., Cell 81:687-693 (1995)). FXR는 담즙산/콜레스테롤, 글루코즈 및 지질 대사를 포함하는 전신 대사의 조절에 기여하는 것으로 보고된 바 있다. FXR를 위한 합성 리간드는 식별되고 대사성 질환의 동물모델에 적용되었지만, 이러한 알려진 합성 리간드는 제한적인 효능을 나타내고, 특정 경우에서, 악화된 표현형을 나타냈다.
담즙산의 장 및 전신에서의 분비와 같은 FXR을 위한 내생성 리간드로서의 담즙산(BAs)의 기능은 유전자 발현 네트워크내에서의 FXR-직접적 변화를 야기한다(Lee et al., Trends Biochem Sci 31:572-580, 2006; Repa et al., Science 289:1524-1529, 2000; Zollner et al., J Hepatol 39:480-488, 2003; Fang et al.,. J Biol Chem 283:35086-35095, 2008; Kemper et al., Cell Metab 10:392-404, 2009; Makishima et al., Science 284:1362-1365, 1999; Stedman et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103:11323-11328, 2006). 대사 항상성에서의 FXR의 복합적인 역할은 전신 FXR 넉아웃(FXR KO) 마우스에서의 연구를 통해 입증되었다.
정상적인 먹이 식이요법에서, FXR KO 마우스는 고혈당 및 고콜레스테롤혈증과 같은 대사적 결함이 발견되었으나, 반대로, 고지방 식이요법을 시도하였을 때, 대조군 마우스와 비교하여 개선된 글루코즈 항상성이 있음이 발견되었다(Sinal et al., Cell 102:731-744, 2000; Prawitt et al., Diabetes 60:1861-1871, 2011). 전신 FXR 작용제를 먹이-공급 마우스에 투여하였을때, 유익한 영향이 관찰되었고, 식이요법-유도 비만(DIO) 마우스에 투여하였을 때, 글루코즈 불내성이 관찰되는 것으로 유사한 반대 효과가 보여진다.(Zhang et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103:1006-1011, 2006; Watanabe et al., J Biol Chem 286:26913-26920, 2011).
간에서, FXR 활성은 간의 BA 합성을 억제하고, BA 조성물을 변형시키고, BA 풀 사이즈(pool size)를 감소시키고(Wang et al., Dev Cell 2:721-731, 2002; Fang et al., Mol Cell Biol 27:1407-1424, 2007; Lu et al., Mol Cell 6:507-515, 2000), 간 재생(Huang et al., Science 312:233-236, 2006)뿐만아니라 지질 및 콜레스테롤 항상성(Zhang et al., Genes Dev 18:157-169, 2004; Ma et al., J Clin Invest 116:1102-1109, 2006)에 기여한다. 이와 동일하게, 합성 담즙산 6α-에틸 케노데옥시콜릭 애시드(6-eCDCA)에 의한 간의 FXR의 활성은 당뇨병, 비알콜성 지방간 질환(NFALD) 및 원발성 담즙성 강견화증(PBC)의 치료에 유용하다(Stanimirov et al., Acta Gastroenterol Belg 75:389-398, 2012; Mudaliar et al., Gastroenterology 145:574-582 e571, 2013).
또한, FXR도 간의 FXR와 함께, BA 합성, 수송 및 대사를 조절하는 것으로 생각되며, 내분비 호르몬 FGF15의 생산을 조절하는 장내에서 광범위하게 발현된다(Kim et al., J Lipid Res 48:2664-2672, 2007; Song et al.,Hepatology 49,:97-305, 2009; Inagak et al., Cell Metab 2:217-225, 2005). 소장 FXR 활성은 섭식 중에 마이크로바이옴(microbiome)의 과증식을 감소하는데 관여하는 것으로 알려져있다(Li et al., Nat Commun 4:2384, 2013; Inagaki et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103:3920-3925, 2006).
본 발명의 일 구현예는 하기 화학식을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 화학식에 관하여:
R1-R15 는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CF3, NO2, OH, 아미노, 아실, 카복실, 카복실 에스터, 시아노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱, D-헤테로알리파틱, 또는 -(CH2)n1-R150-(CH2)n2-R151로부터 선택되고, 상기 n1 및 n2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R150 은 O, NR16, 또는 부재이고, R151는 카복실 에스터 또는 아미노이고;
R16은 수소, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 중수소, 알리파틱 또는 D-알리파틱이거나, 함께 파이본드(pi-bond)와 같은 결합(a bond)을 형성할 수 있고;
여기서, Ra 및 Rb 가 함께 파이본드를 형성하면, R1-R16 중 적어도 하나이상은 중수소이거나, 중수소를 포함한다.
본 발명의 어느 구현예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00002
.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 가지고, R1-R16 중 적어도 하나이상은 중수소이거나, 중수소를 포함한다.
Figure pct00003
.
본 발명에 개시된 특정 구현예에 있어서, R7 은 이소프로필 또는 1 내지 7개의 중수소 원자를 포함하는 중수소화 이소프로필기와 같은 알킬 또는 중수소화 알킬이다. 특정 구현예에 있어서, R1-R5 중 적어도 하나 이상은 플루오로와 같은 할로겐이다. 특정 구현예에 있어서, R16 은 수소이다. 본 발명의 다른 구현예에 있어서, R10 및 R11 는 독립적으로 메틸 또는 중수소화 메틸과 같은 알킬 또는 중수소화 알킬이고, 여기서 상기 중수소화 알킬기는 1 내지 n개의 할로겐 원소를 포함하고, 상기 n은 메틸기에서 1 내지 3개의 중수소 원자와 같이 치환체에서 수소 원소의 전체 수이다. 상기 화학식을 가지는 전형적인 화합물은 하기 화합물을 포함한다.
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
, 또는
Figure pct00026
.
본 발명의 다른 구현예는 하기 화학식을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure pct00027
상기 화학식에 관하여:
R21-R34는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CX3, 여기서, X는 플루오린과 같은 할로겐이고, 특히 예를 들어 CF3,가 될 수 있고, NO2, OH, 아미노, 아실, 카복실, 카복실 에스터, 시아노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱으로부터 선택되고;
R35는 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱이고;
R36는 수소, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱이고;
X는 N 또는 CR37이고; 및
R37는 수소, 중수소, 할로겐, CF3, NO2, OH, 아미노, 아실, 카복실, 카복실 에스터, 시아노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱이고;
여기서, X가 N이면, R21-R35 중 적어도 하나이상은 중수소이거나 중수소를 포함한다.
본 발명의 어느 구현예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 가지고,
Figure pct00028
,
다른 구현예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00029
.
본 발명에 개시된 특정 구현예에 있어서, R35는 사이클로헥실 또는 1 내지 11개의 중수소 원자를 포함하는 중수소화 사이클로헥실과 같은 알킬, 사이클로알킬, 중수소화 알킬 또는 중수소화 사이클로알킬이다. 특정 구현예에 있어서, R36는 수소이고; R34는 CF3이고; 및 R23는 플루오린 또는 클로린과 같은 할로겐이다. 특정 화합물은 키랄이고, 본 발명에서 모든 입체이성질체가 포함된다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 S-입체이성질체와 같은 가장 생물학적 활성을 나타내는 입체이성질체이다. 상기 화학식에 따른 전형적인 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
, 또는
Figure pct00038
이고, 여기서 x는 0 내지 4, y는 0 내지 11, 및 z는 0 내지 3이다.
본 발명에 개시된 또 다른 구현예는 하기 화학식을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, N-옥사이드 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure pct00039
여기서,
R41-R48 및 R52-R55는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CF3, NO2, OH, 아미노, 아실, 카복실, 카복실 에스터, 시아노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱으로부터 선택되고;
R49-R51는 독립적으로 수소, 중수소, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱으로부터 선택되고;
R56는 아미노, 사이클로아미노 또는 치환된 사이클로아미노이고;
Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 CR57이고; 및
R57는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, CF3, NO2, OH, 아미노, 아실, 카복실, 카복실 에스터, 시아노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱으로부터 선택된다.
특정 화합물은 키랄이고, 본 발명에서 모든 입체이성질체가 포함된다.
다른 어느 구현예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식들로부터 선택된다:
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
, 또는
Figure pct00043
.
본 발명에 따른 다른 구현예에 있어서, R41-R56 중 적어도 하나이상은 중수소 이거나, 중수소를 포함한다. 본 발명에 개시된 특정 구현예에 있어서, R51 는 메틸 또는 1 내지 3개의 중수소 원소를 가지는 중수소화 메틸과 같은 알리파틱 또는 D-알리파틱이다.
본 발명에 개시된 특정 구현예에 있어서, R49 및 R50 는 독립적으로 수소 또는 중수소이고; 및 R41 및 R45 는 독립적으로 메틸 또는 1 내지 3개의 중수소 원소를 가지는 중수소화 메틸과 같은 알리파틱 또는 D-알리파틱이다. 본 발명에 따른 다른 구현예에 있어서, R56 는 피롤리딘, 2-메틸피롤리딘, 모폴린, 4-메틸피페라진, 피페리딘, 또는 아제판과 같은 사이클로아미노 EH는 치환된 사이클로아미노이다. 상기 화학식을 가지는 전형적인 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
, 또는
Figure pct00067
, 여기서 n은 1 내지 3이다.
또한, 상술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, R1-R57 중 어느하나도 -Rx-Lx-Rx2이 아니고, 여기서 Rx는 NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고; Rx3는 H, 알리파틱, 또는 아릴으로부터 선택되고; Lx는 결합(a bond), 알리파틱, 헤테로알리파틱, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5 로부터 선택되고; Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, 알리파틱, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7 로부터 선택되고; Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H 또는 알리파틱으로부터 선택되고; Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 바이오아이소스티어 (bioisostere)로부터 선택되고; Lx2은 결합(a bond) 또는 NRx3로부터 선택되고; Rx8은 H, 알리파틱, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및 Rx9는 각각 독립적으로 H 또는 알리파틱으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 상기와 같은 화합물 또는 화합물들 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 추가 치료상 화합물 또는 이의 조합과 같은 적어도 하나 이상의 추가성분을 포함하는 조성물을 개시한다. 상기 조성물은 장용 코팅을 포함할 수 있다.
나아가, 본 발명은 대상체에서 대사성 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 특정 구현예와 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 구현예를 개시하고 있다.
상기 방법은 본 발명에 개시된 화합물들 및/또는 조성물(상기 화합물들 및/또는 조성물 중 1, 2, 3, 4, 또는 5가지와 같은)중 조성물의 하나 이상을 치료상으로 유효한 양으로 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 위장관에서 주로 흡수되어 대상체에서의 대사성 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 장내 FXR 수용체들을 활성화 시키는 화합물에 관한 특정 구현예를 개시하고 있다. 상기 방법의 특정 구현예는 대상체에서 글루코즈 및/또는 지방 항상성을 개선시킬 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구현예에 있어서, 상기 방법은 스타틴, 인슐린 감작제(시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 아나글립틴, 테네리글립틴, 알로글립틴, 제미글립틴, 또는 듀토글립틴와 같은), 메글리티나이드, 설포닐우레아, 퍼옥시좀 증식체-활성 수용체 (알파-글루코시데이즈 저해제, 아밀린 작용제, 디펩티딜-펩티데이즈 4 (DPP-4) 저해제 PPAR)-감마 작용제 (e.g., a 트리아졸리딘디온 (TZD)[이오글리타존, 로지글리타존, 리보글리타존 또는 트로글리타존와 같은], 알레글리타자, 파글리타자, 뮤라글리타자 또는 테사글리타자), 글루카곤-유사 펩티드 (GLP) 작용제, 항-염증제 (e.g., 경구 코르티코스테로이드), 니코틴아미드 리보뉴클레오시드, 니코틴아미드 리보뉴클레오시드의 유사체 또는 이들의 조합을 대상체에 투여하는 것을 더 포함한다.
본 발명에 따른 어느예에 있어서, 상기 화합물들의 흡수는 주로 장에서 제한적이다. 또 다른 실시예에서, 상기 화합물은 간 또는 신장 내 파네소이드 X 수용체 (FXR) 표적 유전자 발현은 현저하게 강화시키지 않는 반면, 장내 FXR 표적 유전자 발현은 현저하게 강화시킨다.
본 발명에 따른 어느 구현예에 있어서, 상기 화합물 투여는 식이요법에 의해 유도된 체중증가를 절감 또는 예방 및/또는 대상체에서 대사율을 증가시킨다. 대사율의 증가는 대상체에서의 산화적 인산화를 강화시키는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 어느 구현예에 있어서, 상기 화합물 투여는 대상체에서 음식 섭취 및/또는 지방 소비에 상당한 변화를 유도하지 않고, 및/또는 대상체에서 식욕에 상당한 변화를 유도하지 않는다.
상기 화합물 투여는 식이요법에 의해 유도된 체중증가 예방, 염증 감소, 발열 강화, 간에서의 인슐린 감수성 강화, 지방간 감소, 흰색 지방 조직 (WAT)의 갈색화 촉진, 갈색 지방 조직 (brown adipose tissue, BAT)의 활성 촉진, 혈중 글루코즈 감소, 체중 감소 증가 또는 이들의 어느 조합을 일으킬 수 있다. 본 발명에 따른 특정 구현예에 있어서는, 상기 화합물의 투여는 간에서의 인슐린 감수성 강화시키고 및 BAT 활성 촉진한다.
전형적인 대사성 질환은 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다: 비만, 당뇨병(25 이상, 적어도 30, 적어도 35, 또는 적어도 40; 25 내지 30, 35 내지 40, 또는 40 초과;와 같은 BMI), 인슐린 저항성, 이상지질혈증 (예를 들어, 상승된 혈청 지질 및/또는 트리글리세라이드, 예를 들어, 적어도 100 mg/dL, 적어도 130 mg/dL, 적어도 160 mg/dL 또는 적어도 200 mg/dL; 100 내지 129 mg/dL, 130 내지 159 mg/dL, 160 내지 199 mg/dL 내지 200 mg/dL 이상;의 혈청 LDL, 및/또는 예를 들어, 적어도 151 mg/dL, 적어도 200 mg/dL, 또는 적어도 500 mg/dL; 151 내지 199 mg/dL, 200 내지 499 mg/dL 또는 499 mg/dL이상;의 혈청 트리글리세라이드) 또는 이들의 어느 조합. 본 발명에 따른 특정 실시예에서, 상기 대사성 질환은 비-인슐린 의존성 당뇨병이다.
나아가, 본 발명은 따른 대상체의 장 영역에서의 염증과 같은 염증의 치료 또는 예방 방법의 구현예를 개시한다.
상기 화합물 및/또는 조성물의 1, 2, 3, 4, 또는 5 가지와 같은 본 발명에 개시된 화합물들의 하나 이상을 치료상으로 유효한 양으로 대상체에 투여하는 것은 장 내의 FXR 수용체를 활성화시키고, 이로 인하여 대상체의 장 영역에서의 염증을 치료 또는 실질적으로 예방한다. 본 발명에 따른 어느 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서의 위막성 대장염과 관련된 염증을 치료 또는 예방하기 위하여 치료상으로 유효한 양의 항생제(예를 들어, 메트로니다졸, 반코마이신, 및/또는 피닥소마이신)를 투여하는 것을 더 포함한다. 본 발명에 따른 다른 구현예에서, 상기 방법은 치료상으로 유효한 양의 경구 코르티코스테로이드 및/또는 다른 항염증제를 투여하거나, 상기 화합물과 조합 및/또는 항생제와 조합되는 면역조절 치료법을 포함한다.
염증은 괴사성 장염, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 장염, 방사선 유도성 장염, 위막성 대장염, 화학 요법에 의한 장염, 위식도 역류 질환 (GERD), 소화성 궤양, 비궤양성 소화불량 (NUD), 셀리악 병, 장 셀리악 병, 수술후 염증, 위암 발생 또는 이들의 어느 조합으로부터 선택되는 임상 상태와 연관될 수 있다. 본 발명에 따른 특정 실시예에서, 하나 이상의 상기 FXR 표적 유전자는 IBABP, OSTa, Per1, FGF15, FGF19, 또는 이들의 조합을 포함한다.
또한 본 발명은, 예를 들어, 대상체의 장 영역에서의 세포 증식 질환(e.g., 암, 예를 들어 선암, 예를 들어 대장, 공장, 및/또는 회장의 암)의 치료 또는 예방 방법의 구현예를 개시한다.
상기 화합물 및/또는 조성물의 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5가지와 같은 본 발명에 개시된 화합물들의 하나 이상을 치료상으로 유효한 양으로 대상체에 투여하는 것은 장 내의 FXR 수용체를 활성화시키고, 이로 인하여 예를 들어, 대상체의 장 영역에서의 세포 증식 질환을 치료 또는 실질적으로 예방한다. 본 발명에 따른 어느 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서의 세포 증식 질환을 치료 또는 실질적으로 예방하기 위하여 치료상으로 유효한 양의 또 다른 s제(예를 들어, 화학치료제, 생물학치료제, 방사선치료제 또는 이들의 조합)를 투여하는 것을 더 포함한다.
상기 어느 구현예에 있어서, 상기 방법은 HSL 인산화 및 β3-아드레날린 수용체 발현을 증가(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 100% 증가)시킬 수 있다. 나아가, 상기 화합물의 혈청 농도는 상기 화합물의 투여 후 이의 EC50 이하를 유지할 수 있다.
상술한 본 발명의 목적 및 특징은 첨부된 도면을 참조하여 하기 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
도 1A-1C는 각각, FXR 표적 유전자의 간 및 신장에서의 발현과 관련된 장 내 발현의 증가 수준을 설명하는 비교 발현 그래프 및 두개의 막대 그래프이다. 8 주령 C57BL/6J 마우스에 전달체 또는 펙사라민(fexaramine) (100 mg/kg)을 경구 (PO) 또는 복강 (IP) 주사로 3일동안 (도 1A-1B) 또는 5일동안 (도 1C)처리하였다.
도 1A는 전달체 또는 펙사라민 (100 mg/kg)을 경구 (PO) 또는 복강 (IP) 주사로 3일간 처리한 8 주령 마우스에서의 간, 신장 및 장을 포함하는 FXR 풍부 조직에서의 FXR 표적 SHP 유전자 발현을 나타낸다. FXR 표적 유전자 발현은 qPCR로 분석하였다. 유전자 발현은 전달체 처리 군에 대해 규격화 하였다.
도 1B는 펙사라민 (색있는 막대, solid bar)을 경구투여하되, 전달체 (색없는 막대, open bar)는 투여하지 않았을 때, 실질적으로 FXR 표적 유전자 발현이 장에서 강화되고, 간 또는 신장에서는 그렇지 않은 것을 보여준다.
도 1C는 펙사라민의 IP 주사가 간 및 신장뿐만 아니라, 장에서도 FXR 표적 유전자 발현을 증가시키는 것을 보여준다. 데이터는 평균 ± SD를 나타낸다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다. *p<0.05, **p<0.01
도 1D는 전달체 또는 펙사라민 (100 mg/kg)을 경구 (PO) 또는 복강 (IP) 주사로 처리한 마우스에서 5일 후 혈청 펙사라민의 LC/MS 정량화를 수행하여 펙사라민을 평가를 하기 위해 사용된 실험 절차를 나타낸 개략도이다.
도 1E는 도 1D에서 설명된 투여 후에 혈청 펙사라민 농도를 나타내는 막대 그래프이다. 데이터는 평균값 ± STD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다(*p<0.05, **p<0.01).
도 1F는 경구로 전달된 펙사라민이 장으로 제한되는(intestinally-restricted) 것을 나타내는 막대 그래프이다. 마우스는 PO 또는 복강 (IP) 주사를 통하여 전달체 또는 펙사라민 (100mg/kg)을 5일간 투여받았다. 선택된 조직에서의 PO 또는 복강 (IP) 주사후의 FXR 표적 유전자 SHP의 발현이 보여진다.
도 2A-2G는 펙사라민으로 식이요법-유도 비만의 저해 및 대사 항상성 개선을 설명하는 그래프이다. 마우스는 고지방 식이요법 (HFD)으로 14 주간 먹이를 공급하였고, 전달체 (색없는 박스) 또는 펙사라민 (100 mg/kg) (색있는 박스)를 HFD와 함께 5주간 경구 주사로 매일 투여하였다. 데이터는 평균 ± STD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다(*p<0.05, **p<0.01).
도 2A는 고지방 식이요법 (HFD)으로 14 주간 먹이를 공급하였고, 전달체 (open box, 색없는 박스) 또는 펙사라민 (100 mg/kg) (solid box, 색있는 박스)를 HFD와 함께 5주간 경구 주사로 매일 투여한 마우스의 체중 변화를 나타낸 선형 그래프이다.그룹당 n = 8.
도 2B는 상기 실험(도 2A)의 완성에서 MRI로 마우스 체중 조성을 보여주는 것이다.
도 2C는 상기 실험(도 2A)의 완성에서 사타구니 지방 (iWAT), 성선 지방 (gWAT), 장간막 지방 (mWAT), 간, 신장, 심장 및 비장의 수분 중량을 보여준다.
도 2D는 인슐린, 콜레스테롤, 렙틴, 레지스틴 및 트리글리세라이드의 혈청 수준을 보여준다(샘플은 파라미터 분석을 위하여 8시간 절식(fasting)후 수집되었다).
도 2E는 상기 실험(도 2A)의 완성에서 사이토카인의 혈청 수준을 보여준다.
도 2F는 펙사라민 처리가 개선시킨 글루코즈 제거를 보여주는 글루코즈 내성 테스트 (GTT)를 나타낸 선형그래프이다.
도 2G는 펙사라민 처리가 개선시킨 인슐린 감수성을 보여주는 인슐린 내성 테스트(ITT)를 나타낸 선형그래프이다.
도 3A-3D는 보통 음식-공급마우스에 펙사라민 투여의 영향을 나타내는 선형 그래프 및 막대 그래프이다. 상기 마우스는 전달체 (왼쪽 막대) 또는 펙사라민 (100 mg/kg) (오른쪽 막대)를 PO를 통하여 5주간 처리하였다. 데이터는 평균 ± STD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다(*p<0.05, **p<0.01).
도 3A는 시간당 복합(composite) 이산화탄소 생산을 나타내는 선형 그래프이다.
도 3B는 시간당 복합(composite) 산소 소비를 나타내는 선형 그래프이다.
도 3C는 글루코즈 내성 테스트이다.
도 3D는 심부 체온(core body temperature)을 보여주는 막대 그래프이다.
도 4A는 14주간 HFD 공급하고, 전달체 또는 펙사라민 (10, 50 or 100 mg/kg)를 HFD와 함께 5주간 구강 주사로 매일 투여한 마우스의 체중에서 다양한 투여량 수준에 따른 펙사라민의 영향을 보여주는 선형 그래프이다. 데이터는 평균 ± STD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다(*p<0.05, **p<0.01).
도 4B는 펙사라민 또는 전달체를 처리한 후 회장 및 대장의 조직학적 분석을 보여주는 디지털이미지의 집합이다. 마우스는 14주간 HFD 공급하고, 전달체 또는 펙사라민 (100 mg/kg)를 HFD와 함께 5주간 구강 주사로 매일 투여하였다.
도 4C는 14주간 HFD 공급하고, 전달체 또는 펙사라민 (10, 50 or 100 mg/kg)를 HFD와 함께 5주간 구강 주사로 매일 투여한 마우스에서 글루코즈 내성 테스트를 보여주는 선형 그래프이다. 데이터는 평균 ± STD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다 (*p<0.05, **p<0.01).
도 4D는 전달체 또는 펙사라민 (100mg/kg/day, os, 5주간)을 처리한 14주간 HFD-공급 마우스의 공복시 글루코즈 수준을 보여주는 선형 그래프이다. 데이터는 평균 ± STD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다 (*p<0.05, **p<0.01).
도 5A-5I는 펙사라민의 효과를 위해 FXR가 요구됨을 보여준다. (A) 체중, (B) 글루코즈 내성 테스트, (C) 인슐린 내성 테스트, (D) 산소 소비, (E) 이산화탄소 생성, (F) 심부 체온, (G) 갈색 지방 조직 유전자 발현, (H) 간 유전자 발현, 및 (I) 전달체 또는 펙사라민 (100mg/kg)을 5주간 HFD와 함께 처리한 14주 HFD 공급 FXR-null 마우스의 회장에서의 FXR 표적 유전자 발현. 데이터는 평균 ± SD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다. *p<0.05, **p<0.01.
도 6A-6J은 갈색 지방 조직에서의 대사율을 강화할 수 있는 OXPHOS 증가를 설명하는 것이다. 마우스는 14주간 HFD 공급하고, 전달체 또는 펙사라민 (100 mg/kg)를 HFD와 함께 5주간 경구 투여로 매일 투여하였다. 데이터는 평균 ± STD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다 (*p<0.05, **p<0.01).
도 6A은 처리 첫주차동안 매일 음식 섭취를 나타낸 막대 그래프이다.
도 6B는 이산화탄소 생성을 나타내는 선형 그래프이다.
도 6C는 산소 소비를 나타내는 선형 그래프이다.
도 6D는 주간 및 야간 누적 외래 카운트를 보여주는 막대 그래프이다.
도 6E은 심부 체온을 보여주는 막대 그래프이다.
도 6F은 조직학적 분석을 위한 갈색 지방 조직 (BAT)의 헤마토사인(hematoxyin) 및 에오신(eosin)염색을 나타낸 것이다.
도 6G은 핵 수용체와 BAT의 미토콘드리아 생물, 포도당 수송 및 FA 산화에 관여하는 단백질을 코딩하는 다른 유전자의 상대적 유전자 발현을 나타내는 막대 그래프이다.
도 6H은 BAT에서의 인산화 P38의 단백질 발현 수준을 보여주는 겔 전기 영동에 의한 분석법의 디지털 이미지의 집합이다. RalA 수준은 로딩 제어로 표시된다.
도 6I은 전달체(open bar) 또는 펙사라민(solid bar) 투여 후의 BAT에서의 인산화 P38의 상대적인 수준을 보여주는 막대 그래프이다.
도 6J는 전달체(open bar) 또는 펙사라민(solid bar) 투여 후의 사타구니 지방 (iWAT), 성선 지방 (gWAT) 및 갈색 지방 (BAT)에서의 RNA 시퀀싱 전사체 분석에 기초한 OXPHOS의 상대적인 발현을 나타내는 그래프이다.
도 6K는 전달체 또는 펙사라민처리 후의 BAT에서의 케모카인과 사이토 카인 신호 전달에 관여하는 유전자의 변화의 히트 맵을 나타낸 것이다.
도 6L BAT에서의 PKA 활성을 나타내는 막대 그래프이다. 데이터는 평균 ± SD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다. *p<0.05, **p<0.01.
도 6M은 호흡교환율 (RER)에 펙사라민의 효과를 보여주는 막대 그래프이다. 마우스에 14 주 동안 HFD에 공급하고 HFD와 함께 5 주 동안 전달체 (solid bar) 또는 펙사라민 (100 ㎎ / ㎏) (open bar)를 매일 경구 주사로 투여 하였다. 펙사라민 처리에 의한 호흡 교환 비율의 변화는 관찰되지 않았다.
도 6N은 혈청 젖산 농도에 펙사라민의 효과를 보여주는 막대 그래프이다. 마우스에 14 주 동안 HFD 공급하고 HFD와 함께 5 주 동안 전달체 (left bar) 또는 펙사라민 (100 ㎎ / ㎏) (right bar)를 매일 경구 주사로 투여 하였다. 혈청 젖산 수준이 펙사라민에 의해 현저하게 감소하는 것으로 나타났다. 데이터는 평균 ± STD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다 (*p<0.05, **p<0.01).
도 7A-7H은 펙사라민이 내생성 FGF15 신호를 증가시키고 BA 조성물에서 변화시킴을 보여주는 비교 발현 그래프 및 막대 그래프이다. 마우스에 14 주 동안 HFD에 공급하고 HFD와 함께 5 주 동안 전달체 또는 펙사라민 (100 ㎎ / ㎏)를 매일 경구 주사로 투여 하였다. 막대 그래프에서, open bar는 전달체 처리를 표현하고, solid bar는 펙사라민 처리를 나타내고, 데이터는 평균 ± STD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다 (*p<0.05, **p<0.01).
도 7A는 경구주사 펙사라민 처리후, 회장 FXR 표적 유전자의 발현의 변화를 묘사하는 히트맵(heatmap)이다.
도 7B는 회장 추출물에서 FGF15 단백질 수준을 나타내는 막대 그래프이다.
도 7C는 혈청 FGF15 단백질 수준을 나타내는 막대 그래프이다.
도 7D는 담즙산 간 대사에 관여하는 유전자의 발현의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 7E는 총 혈청 담즙산 (BA) 수준을 나타내는 막대 그래프이다.
도 7F는 담즙산의 조성 비율을 나타내는 막대 그래프이다. 펙사라민에 의해서, 콘쥬게이트된 콜릭 애시드에 대한 비콘쥬게이트의 비율이 현저하게 증가했다.
도 7G는 장 투과성의 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 7H는 점막 방어에 관한 장 유전자의 발현의 변화를 보여주는 막대 그래프
이다.
도 8은 ELISA에 의해 측정된 간 Cyp7a1 수준을 나타내는 막대 그래프이다. 데이터는 평균 ± SD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다. *p<0.05, **p<0.01.
도 9는 펙사라민이 TGR5을 활성화시키는 것을 실패한 것을 나타내는 막대 그래프이다. HEK293 세포는 cAMP-응답 요소 루시페라제(cAMP-response element luciferase), β - 갈락토시데이즈(β-galactosidase) 및 인간 TGR5를 위한 발현 벡터로 형질전환 했다. 24시간 형질전환한 후, 세포는 펙사라민 또는 INT-777 (A TGR5 작용제)로 처리하였다.
Figure pct00068

INT-777
도 10A-10F는 글루코스 항상성에 영향을 미치기 위해서는 전신 TGR5 활성이 필요하다는 것을 보여준다. HFD-공급 마우스는 전달체, 장으로 제한된 TGR5 리간드 L755-0379 (A, L755, 100 ㎎ / kg, EC50 300 nM) 또는 전신 리간드 RO5527239(B, RO, 100 ㎎ / kg. EC50 70 nM)를 14일간 per os(경구투여)로 처리하였다. C는 PO 투여후 포털 및 꼬리 정맥에서의 C, 플라즈마 L755 농도를 나타낸 것이다. D는 체중 곡선을 나타낸 것이다. E는 글루코스 내성 테스트를 나타낸 것이다. F는 글루코스 챌린지(challenge) 후의 혈청 인슐린 수준을 나타낸 것이다(전달체 left bar, RO middle bar, L755 right bar). 데이터는 평균 ± SD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다. *p<0.05, **p<0.01.
도 11A-11N는 TGR5이 펙사라민의 효과의 부분 집합에 필요한 것을 나타낸다. HFD-공급 TGR5 null 마우스에 전달체 또는 펙사라민(N = 10, HFD 5주간 매일 100 ㎎ / kg OS)을 처리 하였다. (A) 회장 FXR 대상 유전자 발현 (B) 혈청 BA 농도 (C) 공복 혈당 수준 (D) 글루코즈 내성 테스트 (E) 심부 체온 (F) 산소 소모 속도 (G) 이산화탄소 생성 (H) BAT에서의 유전자 발현 (I) 체중 곡선 (J)MRI에 의한 체 조성(Body composition) (K) 인슐린 내성 검사 (L) 간 유전자 발현 (M) 간 TG 수준 (N) 및 펙사라민 처리 유무에 따른 TGR5 녹아웃 쥐의 가자미근(soleus)에서의 유전자 발현. 전달체가 왼쪽 막대이고, FEX는 오른쪽 막대이다. 데이터는 평균 ± SD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다. *p<0.05, **p<0.01.
도 12A-12H 펙사라민이 염증을 감소시키고 지방 조직에서 지방 분해를 증가시킴을 보여준다. 마우스에 14주간 HFD 공급하고,이어서 5 주 동안 HFD와 함께 전달체 또는 펙사라민(100 밀리그램 / kg)을 매일 PO 주입을 실시하였다. 막대 그래프에서 open bar는 전달체, solid bar는 펙사라민이고, 데이터는 평균 ± STD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다 (*p<0.05, **p<0.01).
도 12A는 전달체과 펙사라민 처리 된 마우스에서 장간막 흰색 지방 조직의 조직 학적 섹션을 나타낸다.
도 12B 발현 전달체 또는 펙사라민 처리 된 마우스에서 TBK1, 총과 인산화 IKKε 및 S6K에서 성선 지방 조직 (gWAT) 수준의 단백질을 보여주는 겔 전기영동(electrophoreses)의 사진세트이다.
도 12c는에서 성선 지방 조직에서의 β-3-아드레날린 수용체 및 다양한 사이토카인의 상대적인 유전자 발현을 나타내는 막대 그래프이다. 전달체는 open bar, FEX는 solid bar이다.
도 12D는 성선 및 사타구니 지방 조직에서의 인산화 HSL (P-HSL) 및 p65의 총 단백질 발현 수준을 나타내는 겔 전기영동의 사진 그래프의 집합입니다.
도 12E는 전달체 또는 펙사라민 처리 된 마우스에서 카테콜아민의 혈청 수준을 나타내는 막대 그래프이다.전달체는 open bar, FEX는 solid bar이다.
도 12F는 전달체 또는 펙사라민 처리 된 마우스의 혈청 글리세롤 수준을 나타내는 막대 그래프이다. 이소프로테레놀(Isoproterenol) (1μg / kg)을 0분에 주입하고 프리 글리세롤 레벨은 지정된 시점에서 측정했다. 전달체 왼쪽 바, FEX 오른쪽 바.
도 12G는 전달체 또는 펙사라민 처리 된 마우스에서 유리 지방산의 혈청 수준을 나타내는 막대 그래프이다. 데이터는 평균 ± STD로 나타내었다. 통계 분석은 스튜던트 테스트로 수행 하였다 (* p <0.05, ** p <0.01). 전달체는 open bar, FEX는 solid bar이다.
도 12H는 전달체 또는 펙사라민 처리된 마우스 (배율: 100X)로부터 사타구니 지방 조직 (iWAT)내의 갈색 지방과 같은 세포의 UCP1 염색을 보여준다.
도 12I 및 12J는 펙사라민이 iWAT에서의 OXPHOS을 향상시킴을 나타내는 것이다. 14주간 HFD공급한 마우스에 HFD공급을 유지하면서 전달체 또는 펙사라민(5 주간, 100 ㎎ / kg / day, os)처리하였다. (I) 지방 조직의 갈변과 연관된 유전자에서의 변화 및 (J) 사타구니 지방 (iWAT)으로부터 기질 혈관 분획(SVF)의 산소 소비율. 데이터는 평균 ± SD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다. *p<0.05, **p<0.01.
도 13은 성선 흰색 지방조직(gWAT)에서의 다양한 단백질의 발현 수준을 보여주는 겔 전기영동 (Western blots)의 디지털 이미지의 집합이다. 14주간 HFD공급한 마우스에 HFD공급을 유지하면서 전달체 또는 펙사라민(5 주간, 100 ㎎ / kg / day, os)처리하였다.
도 14은 펙사라민이 갈색 지방 조직 (BAT) 염증을 감소시킴을 보여주는 막대그래프이다. 14주간 HFD공급한 마우스에 HFD공급을 유지하면서 전달체 또는 펙사라민(5 주간, 100 ㎎ / kg / day, os)처리하였다. BAT에서 염증성 사이토 카인의 발현. 데이터는 평균 ± SD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다. *p<0.05, **p<0.01.
도 15A-15H는 펙사라민을 처리하지 않은 마우스에 상대적으로 펙사라민이 체중증가 감소를 유도하고, 글루코즈 항상성을 개선시키는 것을 나타내는 조직 염색 세트 및 막대 그래프이다. 마우스는 14주간 HFD-공급하고, 매일 HFD와 함께 전달체(open bar in 막대 그래프) or 펙사라민 (100 mg/kg) (solid bar in 막대 그래프)를 PO 주사로 실시하였다.
도 15a는 기저(basal) 간의 글루코즈 생성 (HGP)을 나타내는 막대 그래프이다..
도 15b는 글루코즈 제거 속도 (GDR)를 나타내는 막대 그래프이다.
도 15c는 인슐린에 의한 유리 지방산 (FFA) 억제 퍼센테이지를 나타내는 막대 그래프이다.
도 15D는 고인슐린혈증-유글리세믹 클램프로 측정한 인슐린에 의해 HGP가 억제됨을 보여주는 막대 그래프이다.
도 15E는 간 조직학에 대한 헤마톡실린 및 에오신 염색을 보여준다.
도 15F는 간에서 트리글리세라이드 수준을 나타내는 막대 그래프이다.
도 15G는 글루코스 신 합성 및 지방 생성에 관여하는 유전자 간의 유전자 발현 수준을 나타내는 막대 그래프이다.
도 15H는 알라닌 아미노 전이 효소 (ALT)의 혈청 수준을 나타내는 막대 그래프이다. 전달체는 open bar, FEX는 solid bar이다.
도 15I-15K는 체중에 펙사라민 치료의 효과를 보여주는 선형 그래프와 두 개의 막대 그래프이다. 인슐린 GDR을 전혈, 그리고 공복 인슐린 수준. 마우스 14 주 동안 HFD을 공급하고, 3 주 동안 HFD 와 함께 매일 구강 주사로 전달체 또는 펙사라민 (100 ㎎ / ㎏)을 투여 하였다. 마우스에 펙사라민 처리는 초기에 과하게 (2-3 그램) 투여하였다. 3 주 처리 후, 마우스에 대해 클램프 연구를 수행하였다. 데이터는 평균 ± STD로 나타내었다. 통계분석은 스튜던트 테스트(Student's t test)로 수행하였다 (*p<0.05, **p<0.01).
도 15I는 마우스의 두 그룹의 체중의 변화를 나타내는 선형이 그래프이다. 전달체 bottom line, Fex(펙사라민), top line.
도 15J는 인슐린 전혈 GDR (IS-GDR)를 나타내는 막대 그래프이다. 전달체 왼쪽 바, FEX 오른쪽 바.
도 15K는 공복 인슐린 수치를 나타내는 막대 그래프이다. 전달체 왼쪽 바, FEX 오른쪽 바.
SEQUENCE LISTING
37 C.F.R. 1.822.에 정의된 아미노산 서열은 아미노산에 대한 표준 3 문자 코드를 이용하여 나타낸다.
SEQ ID NO. 1은 GLP-1-(7-36)의 단백질 서열이다..
SEQ ID NO. 2은 GLP-2의 단백질 서열이다.
I. 정의
하기 용어 및 방법의 설명은 더 본 발명을 설명하기 위해, 본 발명의 실시에있어서 당업자를 안내하기 위해 제공된다. 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 단수 형태 "a", "an" 및 "the", 하나 이상의 참조한다. 예를 들어, "comprising a FXR 작용제"이라는 용어는 단일 또는 복수의 FXR를 작용제를 포함하는 "적어도 하나의 FXR를 작용제 포함하는(comprising at least one FXR 작용제)"라는 용어와 동등한 것으로 간주된다. 내용에서 명백히 다르게 제시하지 않는한 "or"은 명시된 대체 요소 또는 이들의 조합 중 하나의 요소를 의미 둘 또는 그 이상의 요소응 의미한다. 본원에서 사용되는 수단 "포함한다.(comprises)"는 "includes"를 의미한다. 따라서, "A 또는 B를 포함하는(comprising A or B)"은 추가 요소를 배제하지 않고 "A, B, 또는 A와 B를 포함하여"를 의미한다. 본 명세서에서 언급된 GenBank® 기탁 번호 일자. 사용할 서열은 적어도 2014년 3월 13일 본원에 인용된 특허 및 특허 출원, 및 GenBank® 수탁 번호를 포함한 모든 참고 문헌은 참고로 인용된다.
달리 설명하지 않는 한, 본원에 사용 된 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 분야의 당업자에게 이해되는 동일한 의미를 갖는다. 방법 및 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 물질을 실시하거나 본 발명의 시험에 사용할 수 있지만 적당한 방법과 재료를 설명한다. 재료, 방법 및 예는 단지 예시되지 제한되도록 의도된다.
파선 "
Figure pct00069
"또는 "
Figure pct00070
"또는 화살표 "
Figure pct00071
"는 상위 구조의 기 또는 부분의 부착 점을 나타낸다.
"알리파틱"은 실질적으로 탄화수소계 화합물을 의미하거나, 라디칼 이들 (예 C6H13 라디칼 헥산용) 알칸, 알켄, 알킨, 이들 환상(cyclic) 버전을 포함하여, 이러한 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로 알킬을 포함하여, 상기 직쇄 및 분지쇄 배열 및 모든 입체 이성체 및 위치를 포함하여 사이클로 알케닐, 및 사이클로 알키닐, 및. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 알리파틱 그룹은 하나로부터 적어도 이십오 개의 탄소 원자를 포함한다; 예를 들어, 1 내지 10개, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자. 용어 "저급 알리파틱"은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 알리파틱기를 지칭한다. 알리파틱 체인은 치환된 또는 비치환될 수 있다. 명시적으로 언급하지 않는 한 "비치환된 알리파틱,"은 알리파틱 그룹은 비치환된 또는 치환 된 알리파틱이 될 수 있다. 알리파틱 그룹은 하나 이상의 치환체 (알리파틱 체인의 각 메틸렌 [-CH2-] 탄소에 대한 2 개의 치환기까지, 또는 C의 각 탄소 = C 이중 결합에 대해 하나의 치환기까지로 된 치환 될 수있다 ) 단말기 메틴 기의 탄소수 하나 치환기까지. 전형적인 알리파틱 치환기를 포함, 예, 아미노, 아미드, 설폰 아미드, 할로을 위해, 시아 노, 카복시, 하이드 록시, 메르 캅토, 트리 플루오로 메틸, 알킬, 알콕시, 아세 톡시, 알킬티오, 티오알콕시, 아릴 알킬, 헤테로 아릴, 알킬 아미노, 디알킬 아미노 또는 다른 기능화기을 제공한다.
“D-알리파틱”은 적어도 하나의 수소가 중수소로 치환된 알리파틱 그룹을 의미한다.
"아미노" 및 R '독립적으로는, 알리파틱, D- 알리파틱, 헤테로 알리파틱 또는 D- 헤테로 알리파틱, 또는 여기서 R 수소에서 선택 "및 R 그룹 -NR'R R이 특징으로,"'을 의미 "선택적으로 예컨대 하나 이상의 고리 질소를 포함하는 헤테로시 클릭, 헤테로 중수 소화, 헤테로 아릴 또는 중수 소화 헤테로 아릴 기 등의 사이클로 아미노기를 형성 이에 결합 된 질소와 함께 결합된다. 전형적인 사이클로 아미노 그룹이 포함되지만, 피롤리딘, 피롤, 이미다졸, 트리아 졸, 테트라 졸 전자, 피 페리 딘, 트리아지난, 피페 라진, 모폴린, 아제 판, 디아 제판, 아조칸, 디아조칸, 아조난 또는 아제칸에 한정되지 않는다.
용어 "아미노 카르 보닐"은 본원에서 정의 된 바와 같은 아미노있는 화학 작용기 -C (= O) - 아미노을 의미한다. 주된 아미노 카르 보닐은 -CONH2이다.
용어 "시아노"는 화학 작용기 -CN을 의미한다.
용어 "카복실", "카복실 릭 애시드"또는 "카복시"화학 작용기 CO2H을 의미한다.
용어 "카복실 에스테르", "카복실 릭 애시드 에스테르,"또는 "카복시 에스테르는"R은 화학 작용기 -CO2R을 의미하고, 알리파틱, D- 알리파틱, 헤테로 알리파틱 또는 D- 헤테로 알리파틱을 의미한다.
용어 "아미노 설 포닐"은 본원에 정의 된 바와 같은 아미노 인 화학적 기능 기 -SO2 아미노를 의미한다. 주된 아미노 술 포닐는 -SO2NH2이다.
달리 명시되지 않는 용어 "아실"는 의미, C (O) R R이고 알리파틱, D- 알리파틱, 헤테로 알리파틱 또는 D- 헤테로 알리파틱이다.
용어 "아릴"또는 "Ar"하나의 고리를 갖는 6 내지 15 개의 탄소 원자 (예, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들면, 나프틸 또는 안트릴)의 적어도 하나의 일가 방향족 카보사이클릭기를 지칭하며, 축합 고리는 방향족 (예를 들면, 2- 벤즈옥사졸리논, 2H-1,4-벤족사진 -3 (4H) - 온 -7- 일, 9,10- 디하이드로페난트렌 등)에 부착 지점을 구비한 방향족 아릴 그룹의 원자이다. 달리 명시하지 않는 한, 아릴 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로 알리파틱", 즉 하나 또는 탄소수 이상의 원자가 전자의 하나 이상의 비공유 전자쌍을 갖는 치환 된 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖는 알리파틱 화합물 또는 치환기를 가리킨다. 통상 질소, 산소, 인, 규소, 또는 황. 헤테로 알리파틱 화합물들 또는 그룹 환식 또는 비환식 치환된 또는 비치환된, 및 "헤테로 사이클", "헤테로 사이클", "헤테로 알리파틱"또는 "헤테로 사이클릭"그룹을 포함 할 수있다. 헤테로 사이클의 예는 모폴린 및 피페리딘 등이 있다.
"D- 헤테로 알리파틱"는 적어도 하나의 수소가 중수소로 된 헤테로알리파틱 그룹을 의미한다.
"할로", "할라이드"또는 "할로겐", 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로를 의미하며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"헤테로 아릴"은 1 내지 15 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의, 더욱 전형적으로 1 내지 4, 고리 내에 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로 원자를 갖는 방향족기를 나타낸다. 달리 명시하지 않는 한, 헤테로 아릴 그룹은 선택적으로 치환 된 수 있다. 이러한 헤테로 아릴 기 (예, 피리딘 일, 이미 다 졸릴 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리 지닐, 피 린디 닐, 퀴 놀리 닐, 벤지 미다 benzopyrazolyl 또는 벤조 티에 닐) 단일 고리를 가질 수 있으며, 축합 고리 중 적어도 하나는 방향족이고 또는 헤테로 원자를 포함하지 않을 수있다, 부착 점은 방향족 고리의 원자를 통해 것이어야한다. 일 실시 예에서, 헤테로 아릴 기의 질소 및 / 또는 황 원자를 고리 (들) (N → O), 설피 닐 또는 설 포닐 잔기 N- 옥사이드 선택적으로 제공하기 위해 산화된다. 바람직한 헤테로 아릴의 피리딘 일, 피 롤릴, 인돌 릴, 티오 페닐, 벤조피라졸릴 및 퓨라닐을 포함한다.
"설포닐"은 -SO2- 그룹을 의미하며, 정의된 바와 같은 알리파틱 -SO2-, -SO2 아릴, -SO2- 헤테로 아릴 또는 헤테로 -SO2, 상기 알리파틱, 아릴, 헤테로 아릴 및 헤테로 고리를 포함 여기에. 설 포닐는 메틸 -SO2- 같은 그룹, 페닐 -SO2-, 4- 메틸페닐 -SO2-를 포함한다.
용어 "카복실의 바이오이소스테릭(bioisosteric)"또는 "카복실 바이오 아이소은 스티어"는 광범위하게 유사한 생물학적 특성을 생성하는 카복실기에 유사한 물리적 또는 화학적 특성을 가진 그룹을 의미하나, 어떤 독성을 감소시키거나 화합물의 활성을 수정하고 화합물의 대사를 변경할 수 있다.
전형적인 카복실 바이오아이소스티어는 하기화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
Figure pct00072
;
Figure pct00073
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Figure pct00074
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Figure pct00075
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Figure pct00076
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Figure pct00077
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Figure pct00078
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Figure pct00079
;
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
상기 X7, Y7, 및 Z7 는 각각 독립적으로 N, CH2 또는 CO로부터 선택되고;
Figure pct00082
여기서 X8 는 O, S 또는 NMe로부터 선택되고;
Figure pct00083
여기서 X9 는O, N, S, CH 또는 CH2로부터 선택되고;
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
이다. 추가적인 카복실 바이오스테릭기는 본발명에 개시된 하기 화합물들에 의해 고려된다.
Figure pct00086
바람직한 실시 예에서, 인 그룹으로 치환 한 치환체 1 또는 2 개의 치환기, 1, 2 또는 3 개의 치환기 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기가 된 갖는다.
또한, 이는 상기 정의는 허용 할 수없는 치환 패턴을 포함하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해된다. 그러한 허용 할 수없는 치환 패턴은 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 사람에 의해 이해된다.
또한,이 원자는 겉보기 가의 탄소 등의 원자가 요건을 만족시키기에 충분한 특정 결합이 나타나지 않는 경우 것이 당업자에 의해 이해되는, 충분한 내재적 수소의 존재는 그 원자가 요건을 만족시키기가 있다 .
"약학은으로는 허용 가능한 염 적"의미로 약학 적으로 허용 가능한 염 (S)의 염은, 예를 단지 나트륨로서, 공지의 유기 및 무기 상대 이온의 다양한 유도 포함되는 화합물 중, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라 알킬 암모늄 등을 포함한다. 분자가 기본 기능성을 포함하는 경우, 약학 적으로 허용 가능한 염, 염산염, 브롬화 수소 산염, 타르트 레이트, 메실 레이트, 아세테이트, 말레 에이트, 옥살 레이트 등과 같은 유기 또는 무기 산의 염을 포함한다.
"약학 적으로 허용 가능한 부형제는"제약 조성물의 첨가제로서 사용되는 실질적으로 생리 학적으로 불활성 인 물질을 의미한다. 본원에 사용 된 바와 같이, 부형제는 약학 적 조성물의 입자 내에 통합 될 수 있고, 또는 물리적으로 제약 조성물의 입자와 혼합 할 수있다. 부형제는 약학 적 조성물의 특성을 수정하는 담체, 향미 제, 증점제, 희석제, 완충액, 방부제, 또는 계면 활성제 및 / 또는, 예를 들어 사용될 수있다. 부형제 (S)의 예로는 폴리 비닐 피 롤리 돈 (PVP), 토코 페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시 네이트, 디 팔미 토일 포스파티딜콜린 (DPPC), 트레할로스, 중탄산 나트륨, 글리신, 시트르산 나트륨 (비타민 E TPGS 또는 TPGS라고도 함)에 한정되지 않는다 , 락토오스.
"장용 코팅"은 개시된 화합물의 또는 화합물의이 효소에 의해 같은 위의 분해, 소화 등, 또는 위의 pH에서 약물을 보호하기 위해 포함하는 조성물에 적용 할 수 있으므로 코팅을 의미한다. 일반적으로, 코팅은 위의 소화되는 약물을 예방하고, 장에 약물 전달을 허용한다.
용어 "투여"본원에 사용 된 "투여", "투여"등은 생물학적 작용의 원하는 위치에 제 또는 조성물의 전달을 가능하게하는데 사용될 수있다 방법 참조. 이러한 방법은 포함하지만, 노선, 십이지장 노선 및 직장 관리를 경구로 제한되지 않다. 선택적으로 에이전트와 방법으로 사용된다 관리 기술은 여기에 소스 예를 들어, 굿맨과 길먼, 치료 상의, 현재 에디션의 약리 기준에서 발견되는 기술 된; 페르가몬; 와 레밍턴의, 제약 과학 (현재 버전), 맥 출판사, 타운, 아빠. 특정 구현에 예, 여기에 기술 된 에이전트 및 조성물은 투여 경구로합니다.
용어 "칼로리"에너지의 양, 예를 들어을 의미 열, 1 ° C로 물 1g의 온도를 상승해야합니다. 이러한 약제, 영양, 운동 과학 등 다양한 분야에서, 용어 "칼로리"는 흔히 킬로 칼로리를 설명하는 데 사용된다. 킬로 칼로리는 34 ° C에 의해 물 1kg의 온도를 증가시키기 위해 필요한 에너지의 양이다. 하나 킬로 칼로리는 1000 칼로리 같다. 칼로리 또는 그램 칼로리가 칼로 약칭되는 반면 킬로 칼로리는, KC, 킬로 칼로리 또는 칼로 축약된다. 대상체의 일부 구현 예, 음식 섭취에 소비 전체 칼로리의 관점에서 측정된다. 유사하게, 일부 구현 예에서, 지방 섭취는 지방 칼로리의 관점에서 측정 될 수있다.
본원에서 사용되는 용어와 함께 투여 "공동 투여", ""및 문법적 당량은 단일 대상체에게 선택된 치료 상 제제의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 치료 요법을 포함하도록 의도되는에 에이전트는 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일 또는 상이한 시간에 투여된다. 여기에 설명 된 일부 구현 예 에이전트에서 다른 에이전트와 공동 투여 할 수 있다. 두 에이전트 및 / 또는 대사 산물을 동시에 대상체에 존재하도록 상기 용어는 대상체에게 둘 이상의 제제의 투여를 포함한다. 그들은 별도의 조성물에 서로 다른 시간에 동시에 별도의 조성물에 관리, 관리를 포함, 및 두 에이전트가 존재하는 조성물에 / 또는 관리. 따라서, 일부 구현 예에서, 제제는 본원에 기재된 다른 작용제 (들)은 단일 조성물로 투여된다. 일부 구현 예에서, 제제는 본원에 기재된 다른 작용제 (들)은 조성물에 혼합된다.
용어 "유효량", "약제 학적 유효량"또는 "치료 원하는 결과를 달성하기 위해 투여되는 적어도 하나의 에이전트에 충분한 양의 참조 본원에서 사용 된 상으로 유효한 양", 예를 들어, 어느 정도의 하나로 완화 또는 질병이나 상태의 이상 증상은 치료를 받고. 특정 예에서, 상기 결과는 감소 및 / 또는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 목적하는 변질이다. 어떤 경우, 치료를위한 "유효량"상에있는 용도 본원에 기재된 질환의 임상 적으로 유의 한 감소를 제공하기 위해 필요에 따라 에이전트를 포함하는 조성물의 양이다. 대상체의 경우에 적절한 "효과"량은 투여 량 단계적 확대 연구와 같은 임의의 적합한 기술을 사용하여 결정될 수있다.
"장 내분비 펩티드 분비를 강화하는 것은"주제에서 식욕을 억제하기 위해, 예를 들어, 대상에 굶주림을 감소시키기 위해 장 내분비 펩타이드 에이전트의 수준에서 충분한 상승을 의미 및 / 또는 낮추 음식 주체 또는 대상체 및의 섭취 / 또는 본 설명서에 언급 된 질환 또는 장애를 치료.
"FXR"파네 소 이드 X 수용체 (핵 수용체 아과 1, 그룹 H, (4)로 알려진 (NR1H4)) (OMIM : 603826) :의를 담즙산에 결합 된 담즙산의 대한 수용체, 그리고 때와 같이이 단백질의 기능, 담즙산 합성 및 수송에 관여하는 유전자의 발현을 조절한다. FXR은 간 및 장에서 높은 수준으로 발현된다. 케 노데 옥시 콜릭 산 및 다른 담즙산들 FXR 천연 리간드들입니다. 활성이 FXR은 세포 핵으로 전위 때, 다른 핵 수용체를들과 유사하게, (이 경우 RXR과 이종의) 이량 체를 형성하고, 업 -하는 DNA에 호르몬 반응 요소 결합 또는 특정 유전자의 발현을은 - 조절 . FXR 활성화의 주요 기능 중 하나는 콜레스테롤 7 알파 - 하이드 록시 LASE (CYP7A1)의 억제, 콜레스테롤의 담즙산 합성에서 속도 제한 효소이다. FXR 직접 CYP7A1 프로모터에 결합하지 않다. 오히려, FXR 다음 함수는 CYP7A1 유전자의 전사를 억제하는 작은 헤테로 다이머 파트너 (SHP)의 발현을 유도한다. 이러한 방식으로, 부정적인 피드백 경로는 세포 수준이 이미 높을 때되는 담즙산의 합성이 억제된다 확립된다. FXR 시퀀스 GenBank® 시퀀스 데이터베이스 (예를 들어, 가입 번호 NP_001193906 (인간 단백질) 및 NP_001156976 (마우스, 단백질) 및 NM_001206977 (인간, 핵산)와 NM_001163504 (마우스, 핵산))에서 예를 들어, 공개적으로 사용할 수 있다.
용어 "대사성 질환"침탄 수화물 S, 지질, 단백질, 핵산 또는 이들의 조합의 정상적인 대사의 변화를 수반하는 질환을 말한다. 대사성는 질환 핵산, 단백질, 지질, 및 / 또는 침탄 수화물의의 대사에 불균형을 초래 대사 경로의 결핍 또는 과잉 중 하나와 연결되어 있다. 요인은 대사에 영향 있지만 내분비 (호르몬) 제어 시스템으로 (예를 들어, 인슐린 통로의 entero 내분비 호르몬의 GLP-1, GLP-2, oxyntomodulin, PYY 등 포함), 신경 제어 한정되지 시스템 (예를 들면, 뇌의 GLP-1) 등이다. 대사성의 예는 질환 및 당뇨병에 한정되지 않고, 인슐린 저항성, 이상 지질 혈증, 대사 증후군 등을들 수있다.
용어 "대사 속도는"대상체가 에너지를 사용하는 비율을 말한다. 이것은 또한 대사 속도 또는 에너지 소비의 속도로 알려져 있으며, 각각의 대사의 전체 활성을 반영한다. 용어의 기초는 대사 깨어과 편안하게 따뜻한 환경에서 휴식하는 금식 대상체의 기초 대사율 측정 완전한 휴식 대상체의 중요한 기능을 유지하는 데 필요한 에너지의 최소 금액을 말한다. 용어 "기초 대사율은"에너지 나머지 개별적으로 사용하는 비율을 말한다. 기초 대사율 단위 시간당 방출되는 열에 의해 인간에서 측정하고, 체중 kg 당 시간당 신체 표면의 평방 미터 당 방출되는 열량과 같이 표현된다. 심장 박동, 호흡, 유지 체온 및 기타 기본적인 신체 기능을 모두 신진 대사 속도를 기저에 기여. 기초 대사율이 최소 환경 및 생리적 스트레스 조건에서 대상체 단위로 측정 에너지의 안정적 속도 대사로 측정 할 수있다, 또는 본질적으로 온도 변화와 휴식. 대상체 간의 기초 신진 대사 속도는 매우 다양 할 수 있다. 기초 대사율의 평균 값의 한 예는 체중 kg 당 시간당 약 1 칼로리.
관리되는 화합물의 낮은 전신 생체 이용률 및 / 또는 흡수를 참조하십시오 여기에서 사용 된 용어는 "비 체계적"또는 "최소 흡수". 몇몇 경우에 비 체계적 화합물은 실질적으로 전신 흡수되지 않는 화합물이다. 여기에 말단 회장, 대장, 및 / 또는 직장이 아니라 전신에 FXR를 작용제 제공하는 기술 일부 구현 예, FXR 작용제 조성물에 (예를 들어, 투여 FXR 작용제의 상당 부분은 전신 흡수되지 않음). 일부 구현 예에서, 비 체계적 화합물의 전신 흡수는 <0.1 % <0.3 % <0.5 % <0.6 % <0.7 % <0.8 % <0.9 % <1 % <1.5 %이고 <2 % <3 %, 또는 투여 량의 <5 % (중량. % 또는 몰 %). 일부 구현 예에서, 비 체계적 화합물의 전신 흡수는 투여 량의 15 % <이다. 일부 구현 예에서, 비 체계적 화합물의 전신 흡수는 투여 량의 25 % <이다. 다른 방법으로, 비 체계적 FXR 작용제는 전신 FXR의 작용제의 전신 생체 이용률 저급 전신 생체 이용률 대하여 갖는 화합물이다. 일부 구현 예에서, 본원에 개시된 비 체계적 FXR 작용제의 생체 이용률이 <30 % <40 % <50 % <60 % 또는 전신 FXR의 생체 이용률의 <70 % 작용제. 일부 구현 예, 제목에 FXR 작용제의 혈청 농도는 투여 다음 화합물의 EC50 이하로 남아있다.
용어가 본원에 사용 된 "예방"또는 "예방"등의 문법적 동등 "예방", 추가의 증상을 예방 증상의 기본적인 대사 원인을 예방 질환 또는 증상을 억제, 즉, 질환의 발현을 정지하거나 포함 조건은 예방을 포함하기위한 것입니다. 조건은 더 예방 효과를 달성 있다. 예방 적 이익을 위해, 조성물은, 또는 대상체에게 질환의 재발 위험 질환의 생리적 증상 중 하나 이상을보고하는 대상체에게, 특정 질환에 걸릴 위험이 대상체에게 투여으로 선택적이다.
용어 "대상", "대상체"또는 "대상체"은 상호 교환 적으로 사용되며 본 명세서에 기술 된 질환을 앓고있는, 예를 들어 포유류 및 비 - 포유류를 참조 할 수있다. 포유 동물의 예로는 포유류의 임의의 클래스의 멤버에 한정되지 않는다 : 인간, 침팬지와 같은 비 - 인간 영장류 및 다른 유인원 및 원숭이 종을; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니 피그와 같은 설치류를 포함한 실험실 동물. 포유 동물이 아닌 동물의 예로는 조류, 어류, 양서류, 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 한 구체 예에서, 포유 동물은 인간이다.
II. 개요
본 발명은 담즙산, 다른 합성 FXR 리간드 및 다른 천녀 ㄴ FXR 리간드로부터 구조적으로 구분되는 FXR 작용제로서 활성을 가지는 화합물을 개시한다. 또한 본 발명은 대상체의 위장관(GI tract)에 본 발명에 개시된 신규한 FXR 작용제 중 하나와 같은 FXR 작용제를 치료상으로 유효한 양으로 투여함으로써 장에서의 염증 및/또는 당뇨병 또는 비만과 같은 대사성 질환의 치료 또는 예방하는 방법의 구현예를 개시한다. 나아가, 본 발명은 본 발명은 대상체(e.g., 위장관)에 위장관(GI tract)에 본 발명에 개시된 신규한 FXR 작용제 중 하나와 같은 FXR 작용제를 치료상으로 유효한 양으로 예를 들어, 장에서의 암과 같은 세포 증식 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 개시한다.
FXR 작용제의 흡수는 상기 FXR 작용제가 경구로 전달될 때 실질적으로 장내강(intestinal lumen)에서 제한될 수 있다. 다양한 구현예에서, 본 발명에 개시된 FXR 작용제 중 하나 이상의 투여는 간 또는 신장과 같은 다른 표적 조직에 실질적으로 영향을 주지 않고, 장내에서 FXR 전사의 활성에 영향을 미칠 수 있다.
이러한 제한적인 활성에도 불구하고, 본 작용제의 만성적인 투여는 비만 대상체의 전신에 유익한 영향을 야기할수 있다. 본 발명에 개시된 FXR 작용제는 생체내에서 잠재적인 항-비만 글루코즈 저하효과를 가질수 있다. 이러한 효과는 전신 작용 FXR 리간드에서는 관찰되지 않았으며 체중 증가, 고혈당증 및/또는 인슐린 저항성의 감소를 포함할 수 있다. 또한, 이들 FXR 작용제의 투여는 장내 유익한 항염증 효과를 생성할 수 있다.
III. 화합물
본 발명은 FXR 작용제로서 활성을 가질수 있는 화합물의 구현예를 개시한다.
상기 구현예는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI 및 XVII의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 화합물은 키랄이고, 모든 입체 이성질체는 본 발명뿐만 아니라, 모든 기하 및 시스 및 트랜스 이성질체와 같은 구조적 이성질체도 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 I을 가지는 특정 구현예를 개시한다.
Figure pct00087
I.
상기 화학식에 관하여:
R1-R15 는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CF3, NO2, OH, 아미노, 아실, 카복실, 카복실 에스터, 시아노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱, D-헤테로알리파틱, 또는 -(CH2)n1-R150-(CH2)n2-R151로부터 선택되고, 상기 n1 및 n2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R150 은 O, NR16, 또는 부재이고, R151는 카복실 에스터 또는 아미노이고;
R16은 수소, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 중수소, 알리파틱 또는 D-알리파틱이거나, 함께 파이본드(pi-bond)와 같은 결합(a bond)을 형성할 수 있다.
또한, 상기 화학식에 관하여,
R1-R16 중 어느하나도 -Rx-Lx-Rx2이 아니고, 여기서 Rx는 NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
Rx3는 H, 알리파틱, 또는 아릴으로부터 선택되고;
Lx는 결합(a bond), 알리파틱, 헤테로알리파틱, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5 로부터 선택되고;
Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, 알리파틱, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7 로부터 선택되고;
Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H 또는 알리파틱으로부터 선택되고;
Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 바이오아이소스티어 (bioisostere)로부터 선택되고;
Lx2은 결합(a bond) 또는 NRx3로부터 선택되고;
Rx8은 H, 알리파틱, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
Rx9는 각각 독립적으로 H 또는 알리파틱으로부터 선택된다.
어느 구현예에 있어서, R1-R15 중 적어도 하나이상은 중수소이거나, 중수소를 포함한다.
R7 는 H, 알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱일 수 있다. 어느 구현예에 있어서, R7 는 알킬 또는 중수소화 알킬이고, 특정 구현예에 있어서, R7 는 이소프로필 또는 1 내지 7개의 중수소 원자를 가지는 중수소화 이소프로필이다.
어느 구현예에 있어서, R1-R5 중 적어도 하나 이상은 할로겐이다.
특정 실시예에서, R2 및 R3 는 모두 플루오로이다.
어느 구현예에 있어서, R16 는 수소이다.
특정 실시예에 있어서, R10 및 R11는 독립적으로 메틸 또는 1 내지 3개의 중수소 원자를 가지는 중수소화 메틸이다.
어느 구현예에 있어서, Ra 및 Rb 는 함께 파이본드를 형성하고, 하기 화학식 II를 가지는 화합물이 야기된다.
Figure pct00088
II,
상기 R1-R16 는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R1-R15 중 적어도 하나이상은 중수소이거나, 중수소를 포함한다.
다른 구현예에 있어서, Ra 및 Rb 는 모두 수소이고, 하기 화학식 III을 가지는 화합물이 야기된다.
Figure pct00089
III,
상기 R1-R16 는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 I의 전형적인 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
, 및
Figure pct00112
.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IV를 가지는 특정 구현예를 개시한다.
Figure pct00113
IV.
상기 화학식 IV에 관하여,
X는 N 또는 CR37이고; R21-R34 는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CF3, NO2, OH, 아미노, 아실, 카복실, 카복실 에스터, 시아노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱으로부터 선택되고; R35는 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱이고;
R36는 수소, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱이고; 및
R37는 수소, 중수소, 할로겐, CF3, NO2, OH, 아미노, 아실, 카복실, 카복실 에스터, 시아노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱이다.
어느 구현예에 있어서, R21-R35 및 R37 중 적어도 하나이상은 중수소이거나 중수소를 포함하고, 특정 구현예에 있어서, R21-R35 중 적어도 하나이상은 중수소이거나 중수소를 포함한다.
또한, 화학식 IV에 관하여,
R21-R37 중 어느하나도 -Rx-Lx-Rx2이 아니고, 여기서 상기 Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
Rx3은 H, 알리파틱, 또는 아릴으로부터 선택되고;
Lx는 결합(a bond), 알리파틱, 헤테로알리파틱, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, 알리파틱, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H 또는 알리파틱으로부터 선택되고;
Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 바이오아이소스티어로부터 선택되고;
Lx2는 결합(a bond) 또는 NRx3이고;
Rx8는 H, 알리파틱, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
Rx9는 각각 독립적으로 H 또는 알리파틱으로부터 선택된다.
어느 구현예에 있어서, R35는 알킬, 사이클로알킬, 중수소화 알킬 또는 중수소화 사이클로알킬이다. 개시된 특정 구현예에 있어서, R35는 사이클로알킬 또는 중수소화 사이클로알킬, 일반적인 사이클로헥실 또는 1 내지 11개의 중수소 원자를 포함하는 중수소화 사이클로헥실이다.
어느 실시예에 있어서, R36 는 수소이다.
어느 구현예에 있어서, R32 는 카복실 및/또는 R34 는 CF3이다.
어느 구현예에 있어서, R23 는 할로겐이고, 특정 구현예에 있어서, R23 는 클로로이다.
어느 구현예에 있어서, 상기 화합물운 키랄이고, 특정 구현예에 있어서, 상기 화합물은 S-입체이성질체이다.
어느 구현예에 있어서, X는 N이고, 하기 화학식 V를 가지는 화합물을 야기한다.
Figure pct00114
V,
상기 R21-R36 는 화학식 IV에서 정의한 바와 같고, R21-R35 중 적어도 하나이상은 중수소이거나 중수소를 포함한다.
다른 구현예에 있어서, X는 CH이고, 하기 화학식 VI를 가지는 화합물을 야기한다.
Figure pct00115
VI,
상기 R21-R36 화학식 IV에서 정의한 바와 같다.
화학식 IV를 가지는 전형적인 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
, 및
Figure pct00124
.
나아가, 본 발명은 하기 화학식 VII을 가지는 화합물을 개시한다.
Figure pct00125
VII.
상기 화학식 VII에 관하여,
R41-R48 및 R52-R55는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CF3, NO2, OH, 아미노, 아실, 카복실, 카복실 에스터, 시아노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱으로부터 선택되고;
R49-R51는 독립적으로 수소, 중수소, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱으로부터 선택되고;
R56는 아미노, 사이클로아미노 또는 5-, 6-, 또는 7-원자의 사이클로아미노와 같은 치환된 사이클로아미노이고;
Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 CR57이고; 및
R57는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, CF3, NO2, OH, 아미노, 아실, 카복실, 카복실 에스터, 시아노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱으로부터 선택된다.
또한, 화학식 VII에 관하여,
상기 R1-R16 중 어느것도 -Rx-Lx-Rx2가 아니고, 여기서 Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
Rx3는 H, 알리파틱, 또는 아릴으로부터 선택되고;
Lx는 결합(a bond), 알리파틱, 헤테로알리파틱, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5으로부터 선택되고;
Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, 알리파틱, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7으로부터 선택되고;
Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H 또는 알리파틱으로부터 선택되고;
Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 바이오아이소스티어로부터 선택되고;
Lx2는 결합 또는 NRx3이고;
Rx8는 H, 알리파틱, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
Rx9는 각각 독립적으로 H 또는 알리파틱으로부터 선택된다.
어느 구현예에 있어서, R41-R56 중 적어도 하나이상은 중수소 이거나, 중수소를 포함한다.
어느 구현예에 있어서, R51 은 알리파틱 또는 D-알리파틱이고, 특정 구현예에 있어서, R51 은 메틸 또는 1 내지 3 개의 중수소 원자를 포함하는 중수소화 메틸이다.
어느 구현예에 있어서, R49 및 R50는 독립적으로 수소 또는 중수소이다.
어느 구현예에 있어서, R41 및 R45는 독립적으로 알리파틱 또는 D-알리파틱이고, 특정 구현예에 있어서, R41 및 R45는 메틸 또는 1 내지 3 개의 중수소 원자를 포함하는 중수소화 메틸이다.
어느 구현예에 있어서, R56 는 피롤리딘, 2-메틸피롤리딘, 모폴린, 4-메틸피페라진, 피페리딘, 또는 아제판(호모피페리딘, homopiperidine)과 같은 사이클로아미노 or 치환된 사이클로아미노이다.
어느 구현예에 있어서, Y는 N이고, Z는 N이고, 하기 화학식 VIII를 가지는 화합물이 야기된다.
Figure pct00126
VIII.
다른 구현예에 있어서, Y는 CH이고, Z는 CH이고, 하기 화학식 IX를 가지는 화합물이 야기된다.
Figure pct00127
IX.
다른 실시예에 있어서, Y는 N이고, Z는 CH이고, 하기 화학식 X를 가지는 화합물이 야기된다.
Figure pct00128
X.
그리고, 또 다른 실시예에 있어서, Y는 CH이고, Z는 N이고, 하기 화학식 XI를 가지는 화합물이 야기된다.
Figure pct00129
XI.
상기 화학식 VIII-XI에 관하여, R41-R56 는 상기 화학식 VII에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 VII를 가지는 전형적인 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
, 및
Figure pct00153
, 여기서, n은 1 내지 3이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 XII 를 가지는 화합물을 개시한다.
Figure pct00154
XII
여기서,
G1　는 CH 또는 N이고;
G2　는 O 또는 NH이고;
R100 및 R101　는 독립적으로 HH, D, 할로겐, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱이고;
R102는 알리파틱, 헤테로알리파틱, D-알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱이고;
R103　및 R104　는 독립적으로 H, D, 할로겐, OH, 알콕시, O-폴리할로알킬, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱이고;
R105 및 R106는 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, 알리파틱 EH는 D-알리파틱이고;
R107 및 R108 는 각각 독립적으로 H, D, 알리파틱, D-알리파틱 또는 할로겐이다.
어느 구현예에 있어서, R100 및 R101　는 독립적으로 H, D, 저급 알킬, 할로겐, 또는 CF3이고; R102는 저급 알킬이고; R103　및 R104　는 독립적으로 H, D, 저급 알킬, 할로겐, CF3, OH, O-알킬, 또는 O-폴리할로알킬이고; R105 및 R106 는 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, 알킬 또는 중수소화 알킬이고; R107 및 R108 는 각각 독립적으로 H, D, 알킬, 중수소화 알킬 또는 할로겐이다. 어느 구현예에 있어서, R100, R101, R102, R103, R104, R105, R106, R107 및 R108 중 적어도 어느 하나는 중수소이거나, 중수소를 포함한다. 어느 구현예에 있어서, R105, R106, R107 및 R108중 적어도 어느 하나는 중수소이거나, 중수소를 포함한다. 다른 구현예에 있어서, R107 및 R108 중 적어도 어느 하나는 할로겐이고, 플루오로일수 있다.
특정 구현예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XIII을 가진다
Figure pct00155
XIII,
여기서,
G1　는 CH 또는 N이고; G2　는 O 또는 NH이고; R100 및 R101　는 독립적으로 H, 저급 알킬, 할로겐, 또는 CF3이고; R102는 저급 알킬이고; R103　및 R104　는 독립적으로 H, 저급 알킬, 할로겐, CF3, OH, O-알킬, 또는 O-폴리할로알킬이다.
화학식 XII 또는 XIII를 가지는 전형적인 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
, 또는
Figure pct00161
.
상기 화학식 XII 또는 XIII을 가지는 다른 전형적인 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
(E)-3-(2-클로로-4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이소옥사졸-4-일)메톡시)스티릴)벤조익 애시드;
(E)-3-(2-클로로-4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이소옥사졸-4-일)메톡시-d)-5-플루오로스티릴-d)벤조익 애시드;
(E)-3-(2-클로로-4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이소옥사졸-4-일)메톡시-d2)-5-플루오로스티릴-d2)벤조익 애시드;
(E)-3-(2-클로로-4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이소옥사졸-4-일)메톡시-d2)스티릴-d2)벤조익 애시드;
(E)-3-(2-클로로-4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)이소옥사졸-4-일)메톡시)스티릴-d6)벤조익 애시드; 또는
(E)-3-(2-클로로-4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)이소옥사졸-4-일)메톡시)-5-플루오로스티릴-d6)벤조익 애시드.
또한, 본 발명은 하기 화학식 XIV를 가지는 화합물을 개시한다.
Figure pct00162
XIV,
여기서,
R205는 COOR210, CONR211R212, 테트라졸릴, SO2NR211R212, C1-6 알킬, SO2-C1-6 알킬 및 H로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 R210은 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R211　및 R212는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, C1-6　알킬렌-R213 및 SO2-C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 R213　는 COOH, OH 및 SO3H로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R206 는 각각 선택적으로 OH, O-C1-6 알킬, O-할로-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, C3- 6사이클로알킬, D 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 인돌릴, 티에닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조트리아졸릴, 퓨라닐, 벤조티아졸릴, 트리아졸릴 및 옥사디아졸릴으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R207 은 N 또는 CH로부터 선택되고;
R208 는 각각 선택적으로 D, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로겐 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜, 트리아졸릴, 티오페닐 및 피리미딜으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R209 는
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
, 또는
Figure pct00166
로부터 선택되고,
여기서, R214 는 CH, N, NO 또는 CD이고;
R215 는 수소, C1-3 알킬, C3.6 사이클로알킬 및 C4.5 알킬사이클로알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 C1-3 알킬은 할로겐, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R216　및 R217　는 독립적으로 수소, D, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, D-알리파틱 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R218 및 R219 는 각각 독립적으로 H 또는 D이다. 어느 구현예에 있엇어, R218 및 R219 는 모두 H이다. 다른 구현예에 있어서, R218 및 R219 중 적어도 어느 하나는 D이다.
어느 구현예에 있어서, 상기 화합물은 적어도 하나의 중수소를 포함한다. 어느 구현예에 있어서, R206 및/또는 R208 는 적어도 하나의 중수소를 포함한다. 다른 구현예에 있어서, R214 는 CD이다. 특정 구현예에 있어서, R216 및 R217 중 적어도 어느 하나는 중수소이거나 중수소를 포함한다.
화학식 XIV를 가지는 화합물을 위한 어느 구현예에 있어서, R205-R206는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00167
화학식 XIV를 가지는 화합물을 위한 어느 구현예에 있어서, R208 는
Figure pct00168
이다.
화학식 XIV를 가지는 화합물을 위한 어느 구현예에 있어서, R209 는
Figure pct00169
이다.
화학식 XIV를 가지는 전형적인 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
또는
Figure pct00177
이다.
화학식 XIV를 가지는 다른 전형적인 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
3-(3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-5-플루오로페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)벤조익 애시드;
3-(3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)벤조익 애시드;
3-(3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)-5-플루오로페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)벤조익 애시드;
3-(3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d2)-5-플루오로페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)벤조익 애시드;
3-((1s,3s)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)벤조익 애시드;
3-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)벤조익 애시드;
3-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)-N-(메틸설포닐)벤즈아미드;
3-((1s,3s)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)-N-(메틸설포닐)벤즈아미드;
3-((1s,3s)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)벤젠설폰아미드;
3-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)벤젠설폰아미드;
(1s,3s)-1-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)사이클로부탄-1-올;
(1r,3r)-1-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)사이클로부탄-1-올;
5-((1s,3s)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실릭 애시드;
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실릭 애시드;
6-((1s,3s)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실릭 애시드;
6-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실릭 애시드;
4-((1s,3s)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)벤조익 애시드;
4-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)벤조익 애시드;
3-((1s,3s)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)-4-메톡시벤조익 애시드;
3-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)-4-메톡시벤조익 애시드;
3-((1s,3s)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)-4-메틸벤조익 애시드;
3-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)-4-메틸벤조익 애시드;
3-((1s,3s)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)-5-메틸벤조익 애시드;
3-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)-5-메틸벤조익 애시드;
5-((1s,3s)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)-2-메틸벤조익 애시드;
5-((1r,3r)-3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시사이클로부틸)-2-메틸벤조익 애시드;
3-(3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시아제티딘-1-일)벤조익 애시드;
5-(3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시아제티딘-1-일)니코티닉 애시드; 또는
2-(3-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-3-하이드록시아제티딘-1-일)이소니코티닉 애시드.
나아가, 본 발명은 화학식 XV를 가지는 화합물을 개시한다.
Figure pct00178
XV,
여기서,
R318 은 COOR322, CONR323R324, 테트라졸릴 및 H으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 R322　는 독립적으로 H, 및 저급 알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R323 및 R324 는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬렌-R325 및 SO2-C1-6 알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R325는 COOH, OH, 및 SO3H로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R319 는 각각 선택적으로 OH, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 및 할로겐 으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 인돌릴, 티에닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조트리아졸릴, 퓨라닐, 벤조티아졸릴 및 트리아졸릴으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R320 는 각각 선택적으로 저급 알킬, 할로겐, D 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜, 트리아졸릴, 티오페닐 및 피리미딜으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R321 는
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
또는
Figure pct00182
이고,
여기서, R326 는 CH, N, 또는 NO이고;
R327　는 수소, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 C4-C5 알킬사이클로알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 C1-3 알킬은 할로겐, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고,
R328　및 R329　는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R334 및 R335 는 각각 독립적으로 H 또는 D이다. 어느 구현예에 있어서, R334 및 R335 중 적어도 어느 하나는 D이다.
어느 구현예에 있어서, R320 는 적어도 하나의 할로겐 또는 중수소로 치환된다.
화학식 XV를 가지는 화합물을 위한 어느 구현예에 있어서, R318 는 COOR322, CONR323R324, 테트라졸릴 및 H으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서, R322, R323　및 R324 는 독립적으로 H 또는 저급 알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R319 는 OH, 저급 알킬, 및 저급 사이클로알킬으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜, 인돌릴, 티에닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조트리아졸릴, 퓨라닐, 벤조티아졸릴 및 트리아졸릴으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R320 은 저급 알킬, 할로겐, D 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜, 트리아졸릴, 티오페닐 및 피리미딜으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R321 는
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
또는
Figure pct00186
이고, 여기서 R326 는 CH, N 또는　NO이고;
R327　는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 C4-C5 알킬사이클로알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R328　및 R329　는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
어느 구현예에 있어서, 화학식 XV를 가지는 화합물은 하기 화학식 XVI를 가질 수 있다.
Figure pct00187
다른 구현예에 있어서, 화학식 XV를 가지는 화합물은 하기 화학식 XVII를 가질 수 있다.
Figure pct00188
여기서, R332　는 CH, CD 또는 N이고;
R330　및 R331　는 독립적으로 H, D, 저급 알킬, 할로겐 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R318-R319 는
Figure pct00189
또는
Figure pct00190
로부터 선택되고;
R327　는 이소프로필, t-부틸 및 사이클로프로필으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R328　및 R329　는 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R334 및 R335 는 각각 독립적으로 H 또는 D이다.
어느 구현예에 있어서, R334 및 R335 중 적어도 어느하나는 D이다.
화학식 XV, XVI 또는 XVII를 가지는 화합물을 위한 다른 구현예에 있어서, 상기 R319 는 페닐이고;
R320 는 선택적으로 치환된 페닐, 바람직하게는 하나의 할로겐으로 치환되거나, 두개의 할로겐 또는 하나의 할로겐 및 하나의 중수소로 치환된 페닐이고;
R326 는 CH이고;
R327 는 사이클로알킬이고; 및
R328　및 R329　는 각각 할로겐이다.
화학식 XV, XVI 또는 XVII를 가지는 전형적인 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
3-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
(-)-3-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
3-((1R,2R)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
3-((1S,2R)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
3-((1S,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
3-((1R,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
(+)-3-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
3-(2-(2-클로로-4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
3-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(3,5-디클로로피리딘-4-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-(4-((4-(2-(3-카복시페닐)사이클로프로필)-3-클로로페녹시)메틸)-5-사이클로프로필이소옥사졸-3-일)-3,5-디클로로피리딘1-옥사이드,
3-(2-(2-클로로-4-((1-(2,6-디클로로페닐)-4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-((4-(2-(6-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)사이클로프로필)-3-클로로페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸,
5-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)피콜리닉 애시드.　
3-(2-(6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-암미늄 4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6- 디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조에이트,
(+)-4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-((1S,2R)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-((1R,2R)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-((1R,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-((1S,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
(-)-4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
6-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실릭 애시드,
(+)-6-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실릭 애시드,
6-((1S,2R)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실릭 애시드,
6-((1R,2R)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실릭 애시드,
6-((1R,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실릭 애시드,
6-((1S,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실릭 애시드,(-)-6-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실릭 애시드,
4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)-N-(메틸설포닐)벤즈아미드,
2-(4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤즈아미도)에탄설포닉 애시드,
4-((4-(2-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)-3-클로로페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸,
4-(2-(2-클로로-4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
5-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실릭 애시드,
6-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카복실릭 애시드,
4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)-2,6-디메틸벤조익 애시드,
4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
(+)-2-(4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤즈아미도)에탄설포닉 애시드,
4-((1R,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-((1R,2R)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-((1S,2R)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-((1S,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
(-)-2-(4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤즈아미도)에탄설포닉 애시드,
2-(4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤즈아미도)아세틱 애시드,
4-(2-(2-클로로-4-((4-(2,6-디클로로페닐)-1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
3-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시)-5-플루오로페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
3-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)-5-플루오로페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
3-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
3-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d2)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
3-((1R,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
3-((1R,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d2)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
3-((1S,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
3-((1S,2R)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
3-((1R,2R)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
3-(2-(2-클로로-4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
5-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)피콜리닉 애시드,
3-(2-(6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-((1S,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-((1R,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-((1R,2R)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-((1S,2R)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
6-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실릭 애시드,
6-((1S,2R)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실릭 애시드,
6-((1R,2R)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실릭 애시드,
6-((1R,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실릭 애시드,
6-((1S,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실릭 애시드,
4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)-N-(메틸설포닐)벤즈아미드,
2-(4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤즈아미도)에탄-1-설포닉 애시드,
4-((4-(2-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)사이클로프로필)-3-클로로페녹시)메틸-d)-5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸,
4-(2-(2-클로로-4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
5-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)-1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복실릭 애시드,
6-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카복실릭 애시드,
4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)-2,6-디메틸벤조익 애시드,
4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-((1R,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-((1R,2R)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-((1S,2R)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
4-((1S,2S)-2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
(4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조일)글리신,
4-(2-(2-클로로-4-((4-(2,6-디클로로페닐)-1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조익 애시드,
1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-암미늄 4-(2-(2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이소옥사졸-4-일)메톡시-d)페닐)사이클로프로필)벤조에이트.
또한, 본 발명은 본 발명에 개시된 어느 FXR 작용제(또는 작용제를 함유하는 조성물) 및 회장 또는 대장과 같은 장의 영역으로 국소 전달할 수 있는 장치를 포함하는 키트를 개시한다. 특정 구현예에 있어서, 상기 장치는 주사기(syringe), 백(bag) 또는 압축된 용기이다.
IV. 조성물
또한, 적어도 하나의 화학식 I-III을 갖는 화합물을 포함하는 약학 조성물은 본 명세서에 개시된다. 본원에 참고로 인용된 Remington's Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 15th Edition, 1975은 전형적인 공식화 설명은 개시된 화합물의 약학 전달에 적합한(이의 성분)하다. 개시된 화합물의 적어도 하나를 포함하는 약학 조성물은 인간 또는 수의학 의약에 사용하기 위하여 공식화될 수 있다. 개시된 약학 적 조성물은 특히 공식화된 투여 방식에 의존 할 수있다 (예를 들어, 경구). 일부 구현 예에서, 약학 조성물은 이러한 화합물과 같은 적어도 하나 또는 2 종 이상을 유효 성분 이외에 약제 학적으로 허용 가능한 담체를 포함하거나 화합물은 본원에 개시된 화합물을 포함할 수 있다. 고통에 관련 유사하거나 보완 효과, 예를 들어 다른 구현 예, 다른 약물 또는 약제,에서 치료를 받고 (예 : 비만, 이상 지질 혈증, 또는 당뇨병), 또한 약제 학적 조성물을 유효 성분으로 포함할 수있다 . 예를 들어, 상기 개시 화합물의 하나 이상은 하나 (1, 2, 3, 4, 5) 항생 물질 e.g., 메트로니다졸, 반코마이신, 및/또는 피닥소마이신), 스타틴, 알파-글루코시데이즈 저해제, 아밀린 작용제, di펩티딜-펩티데이즈 4 (DPP-4) 저해제 (예를들어 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 아나글립틴, 테네리글립틴, 알로글립틴, 제미글립틴, or 듀토글립틴), 메글리티나이드, 설포닐우레아, 퍼옥시좀 증식체-활성 수용체 (PPAR)-감마 작용제 (e.g., a 트리아졸리딘di온 (TZD) [such as 이오글리타존, 로지글리타존, 리보글리타존 또는 트로글리타존], 알레글리타자, 파글리타자, 뮤라글리타자 또는 테사글리타자), 항-염증성 agent (e.g., 경구 코르티코스테로이드), 화학치료상, 생물학적, 방사선치료상, 니코틴 아미드 리보뉴클레오시드의 유사체 니코틴 아미드 리보뉴클레오시드 (예 : FXR의 표적되는 등 p450)으로 많은 효소 반응의 기질로되어있는 NAD + 생성을 촉진하는 것과 같은 예를 들어, 본원에 참조로 인용된 Yang et al., J. Med Chem. 50:6458-61, 2007에 개시된 바와 같은) 등을 포함한다.
본 발명의 방법 및 구성에 대한 유용한 관리의 특정 모드에 따라 달라집니다 약학 적으로 허용 가능한 담체가 사용된다. 예를 들어, 고체 조성물 (예를 들어, 분말, 환제, 정제 또는 캡슐의 형태)에 대한 통상적인 비독성이라면 제한없이 포함 할 수있는 고체 담체, 예컨대 전분 만니톨 또는 락토스, 다당류 등의 당 약학 등급, 또는 스테아르 산 마그네슘 등의 유기산의 염이 있다. 생물학적 중성 캐리어 외에도, 약제 학적 조성물은 선택적으로 습윤제 또는 유화제, 보존제, 및 pH 완충제 등의 보조 물질 (예를 들어, 부형제는 S)의 양을 함유 할 수있다; 예를 들어, 소듐 아세테이트 또는 소르비탄모노라우레이트. 다른 비 제한적인 부형제는 인간 혈청 알부민 또는 플라즈마 등, 비이온성 크레모포 등의 가용화제, 또는 단백질을 포함한다. 일부 구현 예에서, 약학 조성물은, 원하는 치료상 효과가 개시된 화합물의 충분한 양을 포함한다. 통상적으로, 개시된 화합물은 약학 조성물의 0 % 이상 100 % 미만으로, 10 % 이하, 20 % 이하, 30 % 이하, 40 % 이하, 50 % 이하, 60 %로, 70 % 이하, 80 % 이하, 90 % 이하, 또는 약제 학적 조성물의 100 % 미만 90 %ㅇ이d의 약학적 조성물로 구성된다.
개시된 약제 학적 조성물은 개시된 화합물의, 그 화학식 약학 적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, N- 옥사이드 또는 이의 조합 일수있다. 또한, 약학 조성물은 개시된 화합물의 하나 이상의 다 형체를 포함할 수있다. 약학 적으로 허용 가능한 염은 유리 염기의 원하는 약리학 적 활성을 가지는 화합물의 유리 염기 형태의 염이다. 이들 염은 무기 또는 유기 산으로부터 유래 될 수있다. 적합한 무기 산의 비 제한적인 예로는 염산, 질산, 브롬화 수소산, 황산, 요드 산 및 인산을 포함한다. 적합한 유기 산의 비 제한적인 예는 아세트산, 프로피온산, 글리콜 산, 락트산, 피루브산, 말 론산, 숙신산, 말산, 말레 산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조 익 애시드, 신 남산을 포함 산, 만 델산, 메탄 설 포닉 애시드, 에탄 설 포닉 애시드, p- 톨루엔 설 폰산, 메틸 설 폰산, 살리실산, 포름산, 트리클로로 아세트산, 트리 플루오로 아세트산, 글루 콘산, 아스파라직 산, 아스파르트 산, 벤젠 술폰산, p- 톨루엔 술폰산, 나프탈렌 술폰산 등을 들 수있다. 예를 들면 다른 적절한 약학 적으로 허용 가능한 염은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 찾을 수 있다.
일부 구현 예에서, 본원에 기재된 화합물을 들 수있다. 공식화된 적합한 입자 크기를 갖도록. 적합한 입자 크기는 감소 하나 또는 실질적으로 조성물의 성분의 분리를 불가능하게 할 수있다. 예를 들어, 약물 및 제약물, 약학 적으로 허용 가능한 부형제, 코르티코 스테로이드를 상기 조성물의 다른 구성 요소 사이에 분리 항생 물질 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 또한, 입자의 크기는 조성물이 경구 전달로서 전달에 적합하기 위해 선택 될 수있다.
특정 구현 예에서, 상기 조성물은 장용성 코팅을 포함한다. 일반적으로, 장용성 코팅은 산성 및 위의 / 또는 효소, 식도 및 / 또는 입에서 약물을 보호하기 위해 경구 약물에 적용되는 폴리머 장벽이다. 일부 구현 예에서, 이 코팅하여 장 실질적으로 선택적 전달을 허용, 감소 또는 실질적으로 개시된 화합물의 전신 전달을 예방 할 수 있다. 일부 구현 예에서, 상기 장용성 코팅은 약 3의 pH는 산성을 갖는 위의 산성 환경에서 용해되지 않지만, 예를 들면, 함께 작은 장의 알칼리 환경에서 약 pH가 용해 장용성 코팅을 사용하는 제 7 재료를 포함하지만 지방산, 왁스, 셸락, 플라스틱, 식물 섬유, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현 예에서, 코팅은 메틸 아크릴 레이트 - 메타 크릴 산 공중 합체, 셀룰로오스 아세테이트 숙시 네이트를 포함 할 수 있고 하이드 록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드 록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시 네이트 (하이 프로 멜로 오스 아세테이트 숙시 네이트), 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 메틸 메타 크릴 메타 크릴 산 공중 합체, 쉘락, 셀룰로오스 아세테이트 트리 멜리 테이트, 알긴산 나트륨, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
V. 상기 화합물의 제조방법
당업자는 화학식 I-XVII의 화합물을 만드는 방법을 이해할 것이다. 개시된 화합물을 만들기 위한 방법에 관한 추가 정보는 PCT 출원 공개 번호. WO2003090745, WO2013007387 및 WO2011020615에서 찾을수 있고, 아래의 반응식에서 찾을 수 있다.
하나의 전형적인 구현예는 화학식 I은 반응식 (1)이 방법에 나타낸다 화학식을 갖는 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 Flatt, B. et al., J. Med . Chem. 2009, 52, 904-907에 개재된 방법의 변형이다. 당업자는 화학식 I 을 가지는 화합물을 제조하기 위한 다른 적합한 방법을 결정할 수 있다.
Scheme 1
Figure pct00269
반응식 1을 참조하면, 인돌 아세토 니트릴 (1)는 적합한 보호기로 처리된다. 반응식 1은 BOC 보호 된 인돌 (미도시)을 형성하기 위해 염기의 존재하에 적당한 용매, 디 -tert- 부틸 디카 르보 네이트를 사용하여 나타낸다. 적합한 용매를 포함하지만 이들 프로톤 디클로로 메탄, 디클로로 에탄, THF, 클로로포름 등의 용매, 또는 이들의 조합에 한정되지 않는다. 적합한 염기로는 그의 트리 에틸 아민, 4- 디메틸 아미노 피리딘 (DMAP), 디이소프로필에틸아민(diiospropylethylamine), 또는 이들의 조합에 한정되지 않는다. BOC 보호 된 인돌 추가 THF 또는 에테르와 같은 비 양성 자성 용매, 적당한 리튬 비스 (트리메틸 실릴) 아미드 (LiHMDS로)와 반응하고, 반응을 촉진 시키는데 효과적인 온도에서, 일부 실시 예에서 화합물 (2)를 형성하기 위해 상기 유효 온도는 약 -60 ℃로 예를 들어 약 -80 ° C에서 약 -50 ° C를 약 -100 ° C이다. 적절한 알킬 할라이드를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ° C 내지 약 20 ° C에서 같은 행으로 실온으로 가온 또는 가온된다. 당업자는 알킬 할라이드의 알킬 부분이 원하는 Ra 및 / 또는 Rb는 그룹에 대응하는 것을 인식 할 것이다. Ra 및 / 또는 Rb는 메틸 인 경우, 예를 들어, 적절한 알킬 할라이드는 메틸 요오다 이드 일 수있다. 당업자는 Ra 및 Rb가 모두 알킬기 인 경우에, LiHMDS로 알킬 할라이드 과량은 약 2.5 당량과 같은 반응에 사용되는 것을 이해할 것이다. 단, Ra가 또는 Rb에 있어서 하나가 알킬이고, 다른 하나가 수소일 경우, LiHMDS 1 당량 및 알킬 할라이드를 사용한다.
화합물 2는 다음 탈 보호 된 인돌 화합물을 형성하기 위해, 예컨대 BOC 기의 제거에 의해서와 같이 탈 보호한다 (도시하지 않음). 적합한 탈 보호 방법은 당업자에게 공지 된 통상적 비롯한 산 또는 산성 용액과 반응을 포함하지만, 트리 플루오로 아세트산 또는 염산, 이에 한정되지 않는다. 탈 보호 된 인돌 화합물의 시아 노기이어서, 반응을 촉진하는 환원 반응은 임의의 것을 포함 대해 화합물 (3) 적합한 용매를 형성하기 위해 효과적인 온도에서 리튬 알루미늄 하이드 라이드 (LAH, LiAlH4로)와 같은 적절한 환원제로 환원된다 예컨대 THF 및 에테르와 같은 환원제와 반응하지 않을 양성 자성 용매를 포함한다. 일부 실시 예에서, 유효 온도보다 100 ℃, 약 20 ℃에서 예를 들어 약 40 ° C 내지 약 80 ° C 내지 같다.
화합물 (3)은 RC-브로모피루베이트와 같은 할로피루베이트와 반응시키며, 이때, RC는 원하는 에스테르이다. 상기 반응은 산의 존재 하에서 수행하고, 화합물 4를 생성하기에 적당한 용매에 효과적인 온도에서 실시한다. 전형적인 브로모피루베이트는 에틸 브로모피루베이트 및 이소프로필 브로모피루베이트를 포함한다. 적합한 산은 염산으로 수용성 산을 포함한다. 적합한 용매는 알코올과 같은 양성 자성 용매를 포함한다. 일부 구체 예에서, 에탄올을 용매로 사용된다. 통상적으로, 유효 온도보다 100 ℃, 약 20 ℃에서 예를 들어 약 50 ° C 내지 약 80 ° C 내지 같다.
화합물 4는 화합물 5를 효과적으로 형성하는 온도에서 염기를 사용하여 반응시킨다. 적합한 염기로는 트리 에틸 아민, 디 이소 프로필 에틸 아민, 피리딘 또는 이들의 조합에 한정되지 않는다. 일부 실시 예에서, 유효 온도는 약 20 ° C에서 예컨대 약 110 ° C 내지 약 50 ° C에서 같은 이상, 120 ° C로한다.
화합물 5는 목적 화합물 6을 형성하기에 적절한 애시드 클로라이드와 같은 산 또는 활성 산 유도체에서 반응시킨다. 상기 반응은 적합한 용매에서 수행되고, 적당한 염기의 존재하에 수행된다.적당한 용매는, 제한되는 것은 아니지만, 클로로포름, 디클로로 에탄, 디클로로 메탄 등의 할로겐화 용매, 이들의 DMF, DMSO, THF, 아세토 니트릴, 피리딘, 톨루엔, 또는 이들의 조합과 같은 비 양성 자성 용매를 포함한다. 적합한 염기로는 트리 에틸 아민, 디 이소 프로필 에틸 아민, 피리딘, 탄산 칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산 수소 나트륨, 이에 한정되지 않는다. 반응은 반응을 촉진하는데 효과적인 온도에서 수행된다. 일부 실시 예에서, 유효 온도보다 20 ° C에서 예컨대 약 100 ° C 내지 약 50 ° C에서 같은 이상, 120 ° C로한다.
화합물을 갖는 화학식 I을 제조하는 일반적인 방법의 다른 실시 예는 인용 문헌 Wang, et al. Tetrahedron Letters, 2011, 52, 3295-3297 에 기재된 방법의 변형인 반응식 2에 도시된다.
Scheme 2
Figure pct00270
반응식 2 참조하여 피롤로인돌린 7 적당한 용매 아세틸렌 에스테르 8와 반응하고, 반응을 촉진 시키는데 효과적인 온도에서, 일부 실시 예에서, 화합물 (9)을 형성하는 반응은 비활성 분위기 하에서 수행되며, 이러한 질소 또는 아르곤과 같은. 적합한 용매에는 포함되지만, DMF, DMSO 또는 아세토 니트릴과 같은 극성 비양 자성 용매에 한정되지 않는다. 일부 실시 예에서, 유효 온도는 30 ° C에 C는 약 50 ° C, 또는 약 20 ℃까지 예컨대 약 10 ℃에서 같은 큰 약 100 ° C에보다 0 ℃ 내지. 일부 실시 예에서, 상기 반응은 촉매의 존재 하에서 진행된다. 적합한 촉매가 포함되지만, 요오드화 구리, 브롬화 구리, 또는 구리 클로라이드, 이들의 나트륨 염, 칼륨 염 또는 리튬 염, 또는 이들의 조합과 같은 비타민 C의 염, 구리 할라이드, 이에 한정되지 않는다.
화합물 9를 참조하면, 다시 수소 또는 메틸 일 수있다. 구현예에서, 상기 Re는 메틸이고, 화합물 9는 아실화전에 탈메틸화된다. (도시되지 않음). 탈 메틸화는 예컨대 적합한 용매 1-클로로에틸클로로포르메이트와 적합한 아민을 반응시켜, 임의의 적절한 방법에 의해 수행 될 수있다. 탈 메틸화에 적합한 용매를 포함하지만, 디클로로 메탄, 디클로로 에탄, 클로로포름 또는 THF 등의 할로겐화 용매, 이에 한정되지 않는다. 반응 혼합물을 증발시키고, 다음과 같은 2 차 아민을 형성하기에 효과적인 시간 동안 메탄올과 같은 알코올로 가열된다. 유효 시간은 약 30 분 예컨대 약 10 분 이상과 같은 1 시간보다 1 분 내지이다.
화합물 9 또는 탈 메틸화 화합물 9 그러한 산 클로라이드 같은 적절한 카복실산 또는 활성화 된 산 유도체와 반응시켜, 상기 반응은 상기 목적 화합물 (10)을 형성하는 적절한 용매, 적절한의 염기 존재 하에서 수행된다. 적당한 용매는, 제한되는 것은 아니지만, 클로로포름, 디클로로 에탄, 디클로로 메탄 등의 할로겐화 용매, 이들의 DMF, DMSO, THF, 아세토 니트릴, 피리딘, 톨루엔, 또는 이들의 조합과 같은 비 양성 자성 용매를 포함한다. 적합한 염기로는 트리 에틸 아민, 디 이소 프로필 에틸 아민, 피리딘, 탄산 칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산 수소 나트륨, 이에 한정되지 않는다. 반응은 반응을 촉진하는데 효과적인 온도에서 수행된다. 일부 실시 예에서, 유효 온도보다 20 ° C에서 예컨대 약 100 ° C 내지 약 50 ° C에서 같은 이상, 120 ° C로한다.
화학식 IV를 갖는 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 3에서 보여진다.
당업자는 화학식 IV을 갖는 화합물을 제조하기 위한 적합한 방법을 결정할 수 있다.
Scheme 3
Figure pct00271
반응식 3, 이러한 BOC 보호 된 디아민 보호 된 디아민 (21)을 참조하여, 약 40 분 예컨대 약 20 분 내지 같은 이상, 60 분간에 약 10 분에 대해 적당한 용매 알데히드 (22)과 반응시켜 . 적합한 용매에는 포함되지만, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 DMF 또는 DMSO, 또는 이들의 조합과 같은 극성 비 양성 자성 용매 등의 알코올 류, 이에 한정되지 않는다. 산 23, 이소시 아나이드 (24)를 첨가한다. 반응이 진행할 수있는 효과적인 양의 시간 후, 생성 된 생성물 등의 BOC 보호기를 제거하기위한 적합한 산 (25)를 추가하는 것과 같이 탈 보호한다. 시간의 효과 량은 약 4 시간 같은는 1 시간 이상과 같은 12 시간 약 30 분이다. 적합한 산은 당업자에게 공지의 보호기를 제거하고, 포함하지만, 염산, 트리 플루오로 아세트산, 이에 한정되지 않는다. 산을 첨가 한 후, 반응 혼합물을 약 20 시간 예컨대, 약 12 시간에서 같은 이상 24 시간에 약 6 시간에서 같은 화합물 (26)을 형성하는 반응을 촉진하는 데 효과적인 양의 시간 동안 방치한다.
전형적으로, 반응 혼합물을 실질적으로 모든 반응 시간 들면, 반응 시간의 적어도 일부를 들면, 교반 또는 진탕에 의해로서, 일부 실시 예에서, 교반한다. 반응은 약 40 ° C 내지 약 20 ° C에서 일반적으로 약 50 ° C를 초과 예컨대 약 10 ℃에서 같은 반응을 촉진 시키는데 효과적인 온도에서 수행된다.
화학식 IV를 갖는 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 4에 도시되어 있다. 본원 발명 전체에서 인용되고 있는 WO2004087714에 개시된 방법의 변형이다.
Scheme 4
Figure pct00272
이러한 브로모 인돌과 같은 반응식 (4), 할로인돌 27을 참조하여, 이 기는 임의의 적합한 이탈 기일 수있는 화합물 (28)을 형성하도록 원하는 R기를 포함하는 에스테르 화합물 (27a) 및 이탈 기(LG)와 반응시킨다. 상기 이탈기는 할로겐화물, 트리 플레이트, 메살레이트 또는 토실 레이트 등과 같다. 상기 반응은 DMF 또는 THF와 같은 적합한 용매, 수소화 나트륨 등의 염기 존재 하에서 수행된다.
화합물 28은 일반적으로 예를 들어 염산과 같은 수성 산 또는 처리에 의해 같은 수산화물 염기와 산을 반응시켜 같이 당업자에게 공지 된 임의의 적합한 방법에 의해 산(미도시)으로 비누화(saponified)시킨다. 산은 전형적 같은 산 클로라이드를 형성하는 것과 같이 작동하고, 반응은 적절한 용매에서 수행하고, 적당한 염기의 존재 하에서 화합물 (29)되어 형성 아닐린과 반응시킨다. 적당한 용매는, 제한되는 것은 아니지만, 클로로포름, 디클로로 에탄, 디클로로 메탄 등의 할로겐화 용매, 이들의 DMF, DMSO, THF, 아세토 니트릴, 피리딘, 톨루엔, 또는 이들의 조합과 같은 비 양성 자성 용매를 포함한다. 적합한 염기로는 트리 에틸 아민, 디 이소 프로필 에틸 아민, 피리딘, 탄산 칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산 수소 나트륨, 이에 한정되지 않는다. 반응은 반응을 촉진하는데 효과적인 온도에서 수행된다. 일부 실시 예에서, 유효 온도보다 20 ° C에서 예컨대 약 100 ° C 내지 약 50 ° C에서 같은 이상, 120 ° C로한다.
화합물 29이어서 일부 실시 예에서, 화합물 (30)을 형성하는 스즈키 - 형의 커플 링 (미도시) 보론 산과 반응시켜, 보론 산 방향족 보론 산이다. 일부 실시 예에서, 상기 결합은 하나 이상의 추가 화합물의 존재 하에서 선택적으로 커플 링 반응을 촉진하는데 효과적인 촉매의 존재하에 수행하고있다. 스즈끼 커플 링을위한 전형적인 촉매는 염화 니켈 (DPPF), 염화 니켈 (dppp), PD (의 PPh3) 4, PD (OAC) 2 또는 PdCl2 (의 PPh3)에 한정 팔라듐 또는 니켈 촉매가 포함되지 않지만 4. 전형적인 추가 화합물들을 포함하지만, 트리 페닐 포스 핀 (의 PPh3)에 한정되지 않고 및 / 또는 탄산 칼륨, 탄산나트륨, 탄산 세슘, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 트리 에틸 아민, 나트륨에 톡 시드, 나트륨 메톡 시드, 인산 삼 칼륨 또는 이들의 임의의 조합과 같은 염기 그. 커플 링 반응은 DMF, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 프로판올, 벤젠, 톨루엔, THF, 다이옥 세인, 물 또는 이들의 임의의 조합과 같은 임의의 적당한 용매에서 수행된다.
화학식 VII을 갖는 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 5에 나타내었다. 당업자는 화학식 VII을 갖는 화합물을 제조하기위한 다른 적절한 방법을 결정할 수 있다.
Scheme 5
Figure pct00273
반응식 5를 참조하여, 아민 (31)은 메탄올, 에탄올, 물 또는 DMF 또는 DMSO와 같은 극성 비 양성 자성 용매로서는, 알코올 등의 알데히드 (32)의 반응은 일반적으로 적당한 용매에서 수행된다과 반응시켜, 또는 이들의 조합을 위해 약 10 분 내지 예컨대 약 40 분 내지 약 20 분 이상, 60와 같은 분이다. 이소 시아 니드 (33, 34)가 첨가되어 적당한 아 지드 화하고, 반응 혼합물을 예컨대 12에서와 같은 이상 48 시간 내지 약 6 시간, 같은 화합물 (35)을 형성하는 반응을 촉진하기에 효과적인 양의 시간 방치 약 24 시간의 시간. 한 가지 가능한 적절한 아 지드는 트리메틸 실릴 아 지드이다.
임의의 특정 이론에 한정되지 않고, 반응식 6 반응식 5에 기술 된 반응을위한 하나의 가능한 반응 메커니즘을 제공한다.
Scheme 6
Figure pct00274
반응식 6을 참조하면, 물의 손실 알데히드 (32)와 아민 (31) 반응하여은 이민 36 36 다음 다음 지드 화합물 (34)과 반응하여 중간체 (37)을 형성하는 이소시 아나이드 (33)과 반응하여 이민을 형성 중간체 (38), 중간 (38)을 형성하는 것은 다음, 목적하는 화합물 35를 형성하는 고리 화반응이 진행된다.
화학식 VII을 갖는 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 7에 도시된다. 상기 방법은 본원에 인용되는 Chen, et al. Synthesis, 2010, No. 9, 1505-1511에 개시된 방법의 변형이다.
Scheme 7
Figure pct00275
반응식 7을 참조하면, 방향족 할라이드 화합물 (40)은 구리 (I) 브로마이드와 반응은 적당한 용매 및 수행된다 (42)의 추가 화합물로서, 구리 촉매의 존재하에 이미 다졸 화합물 (41)과 반응시켜 적당한 염기의 존재. 적당한 용매는 DMSO 또는 DMF와 같은 비 양성 자성 용매를 포함한다. 적합한 염기로는 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 리튬, 탄산 세슘과 같은 반응을 용이하게하는 기준을 포함한다. 반응은 반응을 촉진하는데 효과적인 온도에서 수행된다. 일부 실시 예에서, 유효 온도보다 20 ° C에서 예를 들어 약 80 ° C 내지 약 50 ° C에서 같은 이상, 120 ° C로한다.
VI. 화합물 / 조성물의 사용 방법
경구 전달 펙사라민 (FEX) (Downes et al., Mol Cell 11:1079-1092, 2003) 나쁜 흡수율, 장으로 제한되는 FXR 활성화를 나타낸다 그러나, 이러한 제한된 활성화에도 불구하고, 식이요법-유도 비만 (DIO) 마우스의 FEX 치료는 체중 감소를 포함하는 새로운 대사 프로파일을 생산하고 여기에 개시된다. 염증, 흰색 지방 조직의 갈변 및 증가 된 인슐린 민감성을 감소시킨다. FEX으로 달성된 이로운 효능은 전신 인슐린 내성 및 대사 증후군의 치료에 잠재적으로 안전한 방식으로 장내 FXR 치료를 의미한다.
Figure pct00276
펙사라민
장내 바이어스 FXR 작용제 펙사라민 비만의 마우스 모델에서 심각한 대사 장점을 가지고 여기에 도시되어있다. FEX는 열 발생 미토콘드리아 생합성 및 지방산 산화에 관련된 유전자의 발현을 촉진함으로써 식이요법 유도 체중 증가를 예방한다 β 아드레날린 신호를 상향 조정하면서 흰색 지방의 예기치 않은 갈변에 관련된, FEX는 염증성 사이토 카인 수준을 저하시킨다. 이러한 변화는 담즙산 농도 및 조성의 변화에 의해 부분적으로 매개되는 것으로 보인다. 또한, 장 고유 FXR 활성화는 다수의 비만 관련 결함, 향상된 글루코오스 내성을 보정하고, 간 글루코스 생산을 저하. 특히, 이러한 생리적 변화는 속성이 이전에 약물이 클래스와 관련이없는, 간 인슐린 감작 및 BAT 활성화에 FXR 발현과 그 결과에 따라 달라진다.
전신 신진 대사 활성화를 트리거 초기 이벤트가 가능성이 FGF15에 의해 조정되고, 신진 대사 속도를 증가 및 음식 섭취에 큰 변화없이 포도당과 지질 항상성을 개선하기 위해보고 된 에너지 소비의 핵심 레귤레이터 (Fu et al., Endocrinology 145:2594-2603, 2004; Bhatnagar et al., J Biol Chem 284:10023-10033, 2009). 식욕 조절 장애는 체중 증가의 주요 원인으로는 식품 섭취량의 변화가 없다는 것은 중요하다(: Foster-Schubert & Cummings, Endocr Rev 27:779-793, 2006). FEX-처리 된 마우스에서 볼 수 있듯이 따라서, 에너지 소비의 전신 증가, 비만 치료에 대한 대안을 제공 할 수 있다. 그러나 FGF15을 유도하면서, 장 바이어스 FXR 활성화의 혜택을 많이 표시되지 않으므로, 전신 FXR 효능으로는 충분하지 않다.
장 바이어스 및 전신 FXR 활성화 사이에 하나의 큰 차이는 FEX에 대한 BAS 순환의 상대적 구성의 현저한 변화를 포함하는 혈청 담즙산,에 미치는 영향이다. CYP7B1 발현의 증가를 수반 간 CYP7A1의 감소 체노 콜린 산 유도체, 특히 디카 르 복실 산으로 얻어 콜산에서 BA 합성을 이동한다. 리 토콜 산의 절대량 FEX 다음 변경되지 않았지만 상대적 양이 크게 증가 하였다. 리 토콜 산 차 소수성 담즙산과 G 단백질 결합 담즙산 수용체 TGR5위한 가장 유력한 내인성 리간드 (Ullmer et al., Br. J. Pharmacol .169:671-684, 2013)이다. 흥미롭게도, FEX 치료는 신진 대사가 합성 TGR5 효능 제의 전신 투여 관찰 된 것과 유사한 변화 유도 (Ullmer et al., Br. J. Pharmacol . 169:671-684, 2013). 또한, DIO2, TGR5의 다운 스트림 대상 (와타나베 등, Nature 439. : 484-489, 2006)의 유도, 구강 FEX와 BAT에서 관찰 된 증가 된 에너지 소비에서이 경로를 연루. 사실, FEX 처리에 의한 대사의 개선이 TGR5에 강화 된 TGR5 활성화가 FEX의 행동의 일부를 명상에 중요하다는 것을 나타내는 마우스(Watanabe et al., Nature 439:484-489, 2006). 또한, WAT 저장소의 좌표 "갈색은"증가 열 발생 용량에 독립적 인 아직 보완적인 기여를 제공한다.
이러한 결과는 식욕이 핵 수용체 FXR의를 통해 intestinally 바이어스 활성화를 변경하지 않고 에너지 소비를 조작 할 수있는 새로운 치료 길을 발견. (Kim et al., J lipid Res 48:2664-2672, 2007; Li, et al., Nat Commun 4:2384, 2013)를 반대 표시가 최근에보고되었지만, 장내 항상성에서 FXR의 핵심 역할은 이러한 연구를 교란 . 이러한 FEX으로 굿 제한이 약물은 본질적으로 전신 독성을 피하면서 전신 효과를 달성, 개선 된 안전성 프로파일을 제공합니다. 나타내는 FEX 비를 제공 할 수 있음 : (Ryan et al., Nature 509:183-188, 2014) 경구 FEX 처리를 통해 달성 놀라운 신진 대사 개선 지원, 장 FXR은 최근 수직 소매 절제술의 분자 대상으로 확인되었다 대사 질환의 제어를 위한 외과적 대안이다..
A. 대사 질환의 예방 또는 치료
식이 유도 비만을 포함한 대상체의 치료와 같은 둘 이상의 세 이상, 네 개 이상 또는 5와 같은, 개시된 FXR 작용제 등의 개시된 FXR 작용제 (하나 또는 그 이상의 (DIO) 과목 2, 3, 4, 또는 5가지의 개시 FXR 작용제)와 같은 감소 된 체중 유익한 몸 전체 대사 효과를 얻을 수 있으며, 이들의 염증, 백색 지방 조직 (BAT)의 활성화 갈변 개선, 인슐린 민감성, 또는 이들의 조합을 감소시켰다. 따라서, 장으로 제한된 FXR 투여는 비만 및 대사 증후군을 포함한 몸 전체의 신진 대사 질환에 대한 전신 FXR 치료에 우수하다. 본 명세서에 개시된 FXR 효능 제 중 하나 이상이 장내 FXR 수용체를 활성화시켜 치료하거나 대상에서 대사 장애를 예방하기 위해 생체의 위장관 (GI) 관에 투여 될 수있다. 따라서, FXR 작용제 (들)을 구강, 식도, 위 또는 창자 자체에 제한없이 투여 될 수있다 (예로서 주사 또는 대상에 의해 섭취함으로써).
경구로 전잘된 상기 작용제는 몇 가지 예에서 비효율적 장으로 제한된 FXR 활성화의 결과로 흡수 될 수있다. 일부 실시 예에서, FXR 활성화 완전히 부위에 한정된다. 일부 실시 예에서, 개시된 작용제 중 하나 이상의 투여는 간 또는 신장의 상당한 활성화를 유도하지 않는다. 다른 실시 예에서, 측정 가능한 여분 장내 FXR 활성화가 발생하지만 FXR 활성은 간 또는 신장 등의 신체의 다른 위치에서보다 장내 상당히 크다. 일부 실시 예에서, FXR 작용제는 최소한으로 흡수된다. 일부 실시 예에서, FXR 작용제 직접적으로 필요로 하는 대상체의 (예 원위 회장까지)를 장내에 투여된다. 일부 실시 예에서, FXR 작용제 직접 결장 또는이를 필요로 대상체의 직장으로 투여된다. 일부 실시 예에서, FXR 효능 제는 경구 투여되고, 50 % 미만, 40 % 미만, 30 % 미만, 20 % 미만, 10 % 미만,보다 9 % 미만, 8 % 미만, 7 %, 6 % 미만, 5 % 이하, 4 % 미만, 3 % 이하, 2 % 이하, 또는 FXR 작용제의 1 % 미만이 전신적으로 흡수된다.
몇몇 예에서, 처리 될 대상 (예 : 타입 II 당뇨병을 갖는 경우), 고혈당, 및 / 또는 인슐린 내성 당뇨병되는 것이다. 일부 예에서는, 대상체가 예를 들면 29 25 ~ BMI 30 내지 34, 또는 25의 체질량 지수 (BMI) (30), 더 이상, 35 이상, 40 이상을 가지고, 비만 40-35.
일부 예에서, 상기 개시된 방법은 식이 유도 체중 증가와 같은 (예, 인간 등) 대상체에서 체중을 줄일 수있다. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 50 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 % 또는 심지어 50 % 이상 (예를 들면 5 %만큼 대상체의 체중 증가를 감소 %, 개시된 치료법으로 치료하지 않는 대상체에 대하여 예를 들어 25 %, 5 %, 20 %, 30 % 또는 10 %) 10 %. 마찬가지로, 일부 실시 예에서, 개시된 방법은 (예를 들어 인간)를 대상체의 BMI를 감소시킨다. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 % 또는 30 % 이상 (예를 들면 5 내지 30 %, 5 %에서 대상체의 BMI를 줄일 25 %, 20 % 또는 10 % 내지 30 % 내지 10 %), 개시된 치료법으로 치료하지 않는 대상체 예 상대적인.
일부 실시 예에서, 상기 개시된 방법은 (예를 들어 인간)를 대상으로 백색 지방 조직의 갈변을 증가시킬 수있다. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 % 또는 적어도 50 %만큼 대상체 흰색 지방 조직의 갈변을 증가 (예를 들면 5 대상체에게 예에 대하여, 50 %, 25 %, 5 %, 10 %, 20 % 또는 10 % 내지 30 %), 중량 %가 아닌 개시 요법으로 처리 하였다.
일부 실시 예에서, 상기 방법은 감소 또는 인간과 같은 포유류의 예 :식이 유도 체중 증가를 예방 할 수있다. 일부 실시 예에서, 하나 이상의 FXR 작용제 그 식이요법 비만 관련 (즉,식이 유도 비만)은 비만 대상체에게 투여된다. 다른 실시 예에서, 하나 이상의 FXR 작용제 그 비만하지 식이요법 관련 (예 : 약물 사용으로 인한 유전 / 가족력, 비만 또는 비만 대상체으로) 인 비만 대상체에게 투여 될 수있다. 다른 실시 예에서, 하나 이상의 FXR 작용제는 체중 (하지만 비만 생략) 대상체 과체중 또는 비만하지도 않고 대상체에게 투여 할 수있다. 따라서, 일부 실시 예에서, 하나 이상의 FXR 작용제는 현상에서 비만을 예방하는데 사용될 수있다. 일부 실시 예에서, 장내의 치료의 표적 따라서 치료의 안전성을 향상 전신 작용 발생할 수 부작용의 가능성을 감소시킨다.
일부 실시 예에서, 하나 이상의 FXR 작용제 비만 체중 이외의 대사성 질환 또는 증상에 대한 비만 또는 비만이 아닌 대상에게 투여된다. 특정 실시 태양에서, 대사 장애는 인슐린 비 의존성 당뇨병 (NIDDM) (즉, 유형 II 당뇨병), 인슐린 저항성을 포함한다. 하나 이상의 FXR 작용제의 투여는 간 세포에 포도당의 섭취 증가로 이어지는, 간에서 인슐린 증가 인슐린 감수성이 발생할 수 있다. 특정 실시 태양에서, 대사 장애는 혈증 (상승 된 LDL, VLDL 또는 트리글리세리드) 또는 낮은 HDL 수준을 포함하는 고지혈증이다. 따라서, 특정 실시 양태에서, 하나 이상의 FXR 작용제의 투여 대상에 개선 된 글루코오스 및 / 또는 지질 항상성을 초래할 수있다. 일부 실시 예에서, 혈청 지질 및 / 또는 중성 지방의 양의 감소를 하나 이상의 FXR 효능 결과의 투여는 간 유리 지방산을 감소 간 콜레스테롤 저하, 간 글리코겐 증가, 근육 유리 지방산을 감소, 근육 콜레스테롤 저하 제목에 그, 또는 이들의 조합. 따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 방법은 (예를 들어 인간)를 대상으로 혈청 지질 및 / 또는 중성 지방의 양을 감소시킨다. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 적어도 5 %, 심지어, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 50 %로 대상체에서 혈청 지질 및 / 또는 중성 지방을 감소 75 % (예 : 5 % %, 5 % ~ 10 %, 20 %, 10 % 내지 70 %, 또는 10 내지 30 % 내지 25 % 내지 50)을, 예를 들어 상대적인 대상체에서 관찰되는 수준으로 처리되지 공개 치료법. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 50 % 또는 적어도 75 %가 제목에 간 유리 지방산을 감소 (예를 들면 5 내지 50 %, 5 %, 25 %, 10 % 내지 20 %, 10 % 내지 70 %, 또는 10 % 내지 30 %), 개시된 치료법으로 치료하지 대상체에서 관찰되는 수준 예컨대 상대적인 . 어떤 실시 예에서, 그러한 방법 (예, 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 50 % 또는 75 % 이상으로 대상체에서 간 콜레스테롤 저하 예 상대적인 개시된 치료법으로 치료하지 대상체에서 관찰되는 수준으로 50 %, 5 %, 25 %, 5 %, 20 %, 10 %, 10 % 내지 70 % 또는 10 % 내지 30 %), 등. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 적어도, 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 50 %, 적어도 75 %,로 대상체에서 간 글리코겐 증가 90 %, 적어도 100 % 또는 적어도 200 % (예를 들면 5 내지 50 %, 5 %, 25 %, 200 %, 100 %, 100 %, 또는 10 % 내지 200 %의 10 %), 예를 들어 대상체에서 관찰되는 수준에 상대적인하지 개시된 치료법으로 처리 하였다. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 50 % 또는 75 % 이상으로 대상체 근육 유리 지방산을 감소 (예를 들면 5 내지 50 %, 5 %, 25 %, 10 % 내지 20 %, 10 % 내지 70 %, 또는 10 % 내지 30 %), 개시된 치료법으로 치료하지 대상체에서 관찰되는 수준 예컨대 상대적인 . 몇몇 예에서, 이러한 방법은 (예를 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 50 % 또는 75 % 이상으로 대상체 근육 콜레스테롤 저하 예 상대적인 개시된 치료법으로 치료하지 대상체에서 관찰되는 수준으로 50 %, 5 %, 25 %, 5 %, 20 %, 10 %, 10 % 내지 70 % 또는 10 % 내지 30 %), 등. 일부 실시 예에서, 개시된 실시 예들은 (예를 들어 인간)를 대상체의 간에서 인슐린 인슐린 감수성을 증가시킬 수있다. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 (적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 % 또는 심지어 적어도 50 %의 대상체의 간에서 인슐린 등이 인슐린 감수성을 증가 50 %, 5 %, 25 %, 5 %, 10 % 내지 20 % 또는 10 % 내지 30 %)와 같은, 개시된 치료법으로 치료하지 않는 대상체 예 상대적인.
일부 실시 예에서, 대상에서 음식물 섭취 및 / 또는 지방 소비 실질적인 변화의 하나 이상의 FXR 효능 결과 투여. 다른 실시 예에서, 음식물 섭취 및 / 또는 지방 소비 예컨대 15 % 미만, 10 % 미만, 또는 5 % 미만으로, 최소로 감소된다. 일부 실시 예에서, 본 결과 식욕 실질적인 변화. 대상체에 의해보고 된 바와 같이 다른 실시 예에서, 식욕의 감소가 최소화된다.
일부 실시 예에서, 대상에서 대사율의 증가, 하나 이상의 FXR 효능 결과 투여. 따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 방법은 (예를 들어 인간)를 대상으로 대사율을 증가시킬 수있다. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 (적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %만큼 대상체 적어도 50 % 또는 심지어 적어도 75 % 대사율 증가 예컨대 50 % 내지 5 %, 25 %, 5 %, 20 %, 10 %, 10 %, 70 % 또는 10 % 내지 30 %)와 같은, 개시된 치료법으로 치료하지 않는 대상체 예 상대적인.
일부 실시 예에서, 다시 (예 : BAT 등) 조직에서 증가 된 에너지 소비로 이어질 수있는 주제, 향상된 산화 적 인산화에서 신진 대사 결과의 증가. 따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 방법은 (예를 들어 인간)를 대상으로 BAT 활성을 증가시킬 수있다. 어떤 실시 예에서, 그러한 방법 (예, 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 50 % 또는 적어도 75 %가 대상체에서 BAT의 활성을 증가 50 % 5 % 25 % 5 % 20 % 10 %, 10 %, 70 % 또는 10 % 내지 30 %)와 같은, 개시된 치료법으로 치료하지 않는 대상체 예 상대적인.
일부 실시 예에서, 본 혈청 인슐린의 양이 감소 하나 이상의 FXR 효능 결과 투여. 따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 방법은 (예를 들어 인간)를 대상으로 혈중 인슐린의 양을 감소시킨다. 어떤 실시 예에서, 그러한 방법 (예, 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 50 % 또는 75 % 이상으로 대상체 혈청 인슐린 저하 예 상대적인 개시된 치료법으로 치료하지 대상체에서 관찰되는 수준으로 50 %, 5 %, 25 %, 5 %, 20 %, 10 %, 10 % 내지 70 % 또는 10 % 내지 30 %), 등.
일부 실시 예에서, 제목에 혈중 포도당 양의 감소에 하나 이상의 FXR 효능 결과 투여. 따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 방법은 (예를 들어 인간)를 대상으로 혈중 포도당의 양을 감소시킨다. 어떤 실시 예에서, 그러한 방법 (예, 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 50 % 또는 75 % 이상으로 될 혈청 글루코스를 감소 예 상대적인 개시된 therapies.Embodiments 처리하지 않은 대상체에서 관찰되는 수준의 50 % 내지 5 %, 5 %, 25 %, 10 %, 20 %, 10 % 내지 70 %, 또는 10 % 내지 30 %)로서 방법의 대상에서 음식물 섭취에 기인 혈당 높이를 낮추는 제공된다. 따라서, 일부 실시 예에서, 이러한 방법은 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 50 % 또는 적어도 75 %가 대상체에서 혈당 저하 (예를 들면 50 % 내지 5 %, 25 %, 5 %, 20 %, 10 %, 10 %, 70 %, 10 % 또는 30 % 등)에 개시된 치료법으로 치료하지 않는 대상체 예 상대적인. 이러한 방법은 대상체의 개시 최소 흡수 FXR 작용제 중 하나의 치료 학적 유효량을 투여 경구 포함 할 수있다. 일부 실시 예에서, 대상체에서 상승 된 체중을 저하시키는 방법에있어서, 경구 투여하는 것을 포함하는 대상 개시된 최소 흡수 FXR 작용제 중 하나의 치료 학적 유효량의 상기 제공된다. 따라서, 일부 실시 예에서, 이러한 방법은 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 % 또는 적어도 50 %의 대상체의 체중 감소 (예를 들면 5 50 %, 25 %, 5 %, 20 %, 5 %, 20 %, 10 %, 70 % 또는 10 % 내지 30 % 내지 10 %)로 전환 %, 개시된 치료법으로 치료하지 않는 대상체 예 상대적인. 일부 실시 예에서, 상승 된 체중 및 / 또는 상승 된 혈당은 고지방식이 요법 및 / 또는 고 칼로리식이로 음식 섭취, 특정 패턴의 결과.
일부 실시 예에서, 하나 이상의 FXR 작용제 공동 투여 대사 장애의 치료 또는 예방을위한 하나 이상의 추가 화합물 또는 요법과 함께이다. 예를 들어, 하나 이상의 FXR 작용제 인슐린 감작 약물, 인슐린 분비 촉진제, 알파 - 글루코시다 제 억제제, 글루카곤 - 유사 펩티드 (GLP) 작용제, 예컨대 시타 글 립틴, 빌다 글 립틴, 삭 사글 립틴과 같은 DPP-4 억제제 (로 투여 될 수있다 , 리나글립틴, ㅇ아aglptin, teneligliptin, 알로 글 립틴, gemiglptin, 또는 dutoglpitin), 카테콜아민 (에피네프린, 노르 에피네프린이나 도파민), 퍼 옥시 좀 증식 자 활성화 수용체로 (PPAR) - 감마 작용제 (예를 들어, 티아 졸리 딘 디온 (TZD)과 같은 ioglitazone, 로시글리타존, rivoglitazone 또는 트로글리타존, aleglitazar, farglitazar, muraglitazar 또는 tesaglitazar), 또는 이들의 조합을 포함한다. 마찬가지로, 하나 이상의 FXR 작용제 지혈증에 대한 스타틴, HMG-CoA 환원 효소 억제제, 생선 기름, 피 브레이트, 니아신 또는 다른 치료와 함께 투여 할 수있다. 본원에 제공된 몇몇 실시 예에서, 이러한 상승 된 체중을 낮추고 및 / 또는 식품 섭취의 혈중 포도당을 낮추는 공동 투여 경구 포함하는 것으로, 대상체에서 대사 장애를 치료하는 방법을 조건으로하는 치료 유효량은 개시된 상기 것이다 최소 FXR 효능과 레티노 산을 흡수. 9 시스 - 레티노 산은 레티노 산 수용체 (RXR)에 대한 리간드, FXR의 이종 파트너입니다. 일부 실시 예에서, 상기 방법은 니코틴 아미드 리보 및 / 또는 니코틴 아미드 리보의 아날로그 (예를 들어 이러한 FXR의 대상인 p450s 많은 효소 반응을위한 기질로되어있는 NAD + 생산을 촉진하는 것과 같은 투여를 포함하는 양을 볼 . 등, J. 메드 켐 50 :. 본원에 참조로 인용 6458-61, 2007).
글루카곤 유사 펩티드 -1 (GLP-1)은 proglucagon 유전자의 전사 생성물로부터 유도 된 인크 레틴이다. GLP-1 본체에서의 주요 소스는 장 호르몬으로 GLP-1 분비 장 L 세포이다. GLP-1의 생물학적 활성 형태는 GLP-1- (7-37) 그리고 GLP-1 (7-36) NH2 포함 (HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR; SEQ ID NO : 1) 상기 proglucagon 분자의 선택적 분열에 기인한다. 인간 : (2 SEQ ID NO HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD) GLP-2는 33 아미노산 펩타이드이다. GLP-2는 GLP-1 해방 과정에서 proglucagon의 특정 번역 후 단백질 분해 절단에 의해 생성된다. GLP 작용제 2 당뇨병 treattype하는 데 사용할 수있는 약물 ( "인크 레틴 모방 체")의 한 부류이다. 예로는, 제한되는 것은 아니지만 : 엑 세네 티드 (바이에 타 / 바이두 레온) 리라 글루 티드 (빅토) lixisenatide (Lyxumia) 및 albiglutide (Tanzeum).
특정 실시 양태에서, FXR 작용제 글루카곤 유사 펩티드 -1 (GLP-1) 및 / 또는 글루카곤 유사 펩티드 -2 (GLP-2)의 분비를 향상시킨다. 일부 실시 예에서, FXR 작용제는 펩타이드 YY (PYY)로 췌장 폴리펩티드 배의 분비를 향상시킨다. 특정 실시 양태에서, FXR 작용제 또는 FGF15 FGF19의 활성을 향상시킨다. 특정 실시 양태에서, FXR 작용제는 장 내분비 펩티드의 분비를 향상 및 / 또는 장 내분비 펩티드의 분비 나 활성을 향상시키는 제와 함께 투여된다. 따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 방법은 (예를 들어 인간)를 대상으로 하나 또는 GLP-1 이상, GLP-2, PYY의 분비를 증가시킬 수있다. 적어도, 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %에 의해 대상체의 일부 실시 예에서, 이러한 방법은 하나의 분비를 증가 또는 GLP-1, GLP-2 이상, PYY 30 %, 적어도 50 % 또는 심지어 75 % 이상 (예 : 5 % %, 5 %, 25 %, 10 % %, 10 %, 70 %, 또는 10 내지 30 % 내지 20 % 내지 50)을, 예를 들면 대상체에 대하여가 아니라 개시된 치료법으로 처리 하였다. 또한, 일부 실시 예에서, 개시된 방법은 하나의 분비를 증가 시키거나 (예, 인간 등) 대상체에서 GLP-1, GLP-2, PYY 더. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 하나의 활성을 증가 시키거나, 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 50 % 과목 FGF15 및 FGF19보다 또는 적어도 75 %를 처리하지 않은 대상체에게 예 상대적인 (예 : 5 % %, 5 % ~ 10 % ~ 10 % 내지 70 %, 또는 10 내지 30 % 내지 20 % 25-50 행)을 개시된 치료.
본원에 개시된 창자 바이어스 FXR 작용제 비만에 대한 심오한 대사 이점을 가질 수있다. 장내 바이어스 FXR 작용제 열 생성 미토콘드리아 생합성에 관여하는 유전자의 발현을 촉진하는 예에 의한식이 - 유도 체중 증가, 예방 및 / 또는 지방산 산화 할 수있다. β 아드레날린 신호를 조절하는 동안 백색 지방의 예기치 갈변 연결된 일부 실시 예에서, 개시 창자 바이어스 FXR 작용제는 염증성 사이토 카인의 수준을 낮출 수있다. 이러한 변화는 담즙산 농도 및 조성의 변화에 의해 적어도 부분적으로 매개 될 수있다. 다양한 실시 예에서, 장 FXR 식후의 활성화는 대상체 같은 합성 FXR 작용제 펙사라민 (FEX) 본원에 개시된 FXR 작용제, 투여 중 하나에 의해 유도된다. 본원에 개시된 특정 장내 FXR 활성화 글루코스 내성 및 하부 간 포도당 생산을 강화하는데 이용 될 수있다. 따라서, 일부 실시 예에서, 이러한 방법은 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 50 % 대상에서 간 글루코스 생성이 감소되거나 심지어 적어도 75 % (예 : 50 %, 5 %, 25 %, 5 %, 20 %, 10 %, 10 % 내지 70 % 또는 10 % 내지 30 % 정도), 개시된 치료법으로 치료하지 않는 대상체 예 상대적인. 이러한 생리적 변화는 간 인슐린 감작 및 / 또는 BAT 활성화 될 수 있다 - 이전에 FXR 효능과 관련이없는 속성을.
(전신 FXR 작용제 포함) 시스템 전체의 약품 공급에 연결된 제한 담즙산 응답을 모방 할 수 본원에 개시된 바와 같이 장내 FXR의 선택적 활성화의 효과와 대조적이다. 본원에 개시된 FXR 작용제 거트 특정하고 견고 간 FXR 표적 유전자를 활성화하지 않고 담즙산 조성의 변화로 이어지는, 경장 FGF15을 유도 할 수있다. 전신 약물과는 달리,이 소화관 특정 FXR 작용제, 백색 지방 조직의 갈변을 촉진 열 생성을 향상 신체 전반 염증을 감소 BAT의 활성화를 촉진하고, 간에서의 포도당 생산 억제, 식이요법 인한 체중 증가를 예방 할 수있다.
일부 구체 예에서, 전신 대사 활성화를 트리거링 이벤트는 초기 FGF15 (인간 FGF19의 마우스 상당) 또는 FGF19에 의해 조정된다. 일 실시 예에서, 예컨대 적어도 FGF15 또는 적어도 25 %의 FGF19 활성의 증가는 적어도 50 %, 적어도 75 %, 적어도 90 % 또는 FGF15 또는 FGF19 (활성화에 FXR 작용제 결과 관리 차례로 예컨대) 인슐린 감수성을 개선하여 같은 포도당 항상성 (개선 대사율의 증가 등에 의해, 에너지 소비량을 조절할 수 있으며, 및 / 또는 현저한 변화없이 지질 항상성 개량 FXR 작용제 아니 처리)에 대해 95 %, 음식 섭취한다. 음식 섭취의 요청 또는 결과 변화의 유무는 식욕 조절 장애 체중 증가 및 체중 감량 어려움의 주요 원인이기 때문에, 효과가 증가 할 것으로 예상 될 수있다. FEX - 처리 된 마우스에서 본 때문에, 에너지 소비의 증가 전신성는 비만 치료를위한 기초를 형성 할 수있다.
일부 실시 예에서, 개시된 FXR 효능 제 중 하나 또는 그 이상의 처리는 예컨대 적어도 25 %의 증가 등의 데 옥시 콜산의 수준의 급격한 증가 (적어도 50 %의 담즙산 풀의 변화를 생성 할 수있다 적어도 75 %, 적어도 90 % 또는 FXR 작용제 아니 처리에 대하여 100 % 이상)은 G 단백질 결합 담즙산 수용체 TGR5 대한 강력한 리간드. FEX 처리하여 에너지 소비에서 관찰 된 증가이 추가 경로를 연루, 갈색 지방 조직 (BAT)에 DIO2, TGR5의 다운 스트림 대상을 유도하기 위해 관찰되었다. 또한, 백색 지방 조직의 좌표 "갈색은"증가 열 발생 용량에 독립적 인 아직 보완적인 기여를 제공합니다.
따라서, 새로운 치료 길 식욕이 핵 수용체 FXR의를 통해 intestinally 바이어스 활성화를 변경하지 않고 에너지 소비를 조작하기 위해 존재합니다. 또한, 이러한 FEX 창자 제한 FXR 작용제 따라서 오프 - 타겟 효과 및 독성의 위험을 감소 혈청 제한된 순환 개선 된 안전성 프로파일을 제공 할 수있다. FEX 처리로 달성 놀라운 신진 대사 개선 신진 대사 질환의 제어 타겟팅 장에 대한 새로운 역할을 제공합니다.
B. 치료 또는 염증의 예방
또한 본원에서 치료 또는 염증성 장 상태를 예방하기위한 방법의 실시 예가 개시된다. 일부 개시된 실시 예가 필요한 대상체에게 하나 이상의 FXR 작용제의 치료 학적 유효량을 투여하는 것을 포함 할 수있는 그러한 하나 이상의 본원에 개시된 신규 FXR 작용제 등의 (1, 2, 3, 4, 또는 5와 같은 작용제) .
따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 실시 예들은 장내 염증 (예, 인간 등) 대상체의 염증을 감소시킬 수있다. 몇몇 예에서, 이러한 실시 예는 (적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 % 또는 심지어 적어도 50 %의 제목에 (예를 들면 장 염증 등) 염증을 감소시킬 수있다 예컨대 50 %, 5 %, 25 %, 5 %, 10 % 내지 20 % 또는 10 % 내지 30 %)와 같은, 개시된 치료법으로 치료하지 않는 대상체 예 상대적인.
다양한 실시 예에서, 염증성 상태는 괴사 성 장염 (NEC), 위염, 궤양 성 대장염, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 막성 대장염, 위장염, 방사선 유도 된 장염, 화학 요법 유도 성 장염, 위식도 역류 질환 (GERD) 일 수 소화성 궤양, 비 궤양 소화 불량 (NUD), 체강 질병, 장 체강 질병, 비만 수술 후 위장관 합병증, 위암, 또는 위 또는 대장 절제술 다음 위암. 일부 실시 예에서, 염증성 상태는 NEC이며 대상체 신생아 또는 조산 유아이다. 일부 구현 양태에서, 피험자는 비경 급지 유아 또는 분유 유아이다.
일부 실시 예에서, 하나 이상의 FXR 작용제 공동 투여 염증성 장 조건의 치료 또는 예방을위한 하나 이상의 추가 화합물 또는 요법과 함께이다. 일부 실시 예에서, 하나 이상의 FXR 효능 제는 경구 코르티코 스테로이드 및 / 또는 다른 항 - 염증성 및 면역 조절 성 치료와 공동 투여된다. 일부 실시 예에서, FXR 작용제는 하나 이상의 항생 물질 (예를 들어, 메트로니다졸, 반코마이신 및 / 또는 fidaxomicin)을 치료하거나 염증 상황을 예방하기 위해와 함께 대상체에게 투여 될 수있다. 일부 실시 예에서, FXR 작용제와 함께 치료하거나 또는 제목에 (예를 C. dificile 자라 등) 세균 과증식과 연관된 막성 대장염을 예방하는 항생제 다음에 대상체에게 투여 될 수있다. 일부 실시 예에서, FXR 작용제는 메트로니다졸 또는 장내 세균 과증식 영역과 관련된 염증을 치료하기 위해 다른 요법 지시와 함께 대상체에게 투여 될 수있다. 일부 실시 예에서, FXR 작용제 (예컨대 복강 질환 주제에서와 같이) 대상체의 위장 시스템에서 염증을 유도 할 것으로 예상 식품 또는 다른 물질의 섭취와 함께 대상체에게 투여 될 수있다. 일부 실시 예에서, 상기 방법은 니코틴 아미드 리보 및 / 또는 니코틴 아미드 리보의 아날로그 (예를 들어 이러한 FXR의 대상인 p450s 많은 효소 반응을위한 기질로되어있는 NAD + 생산을 촉진하는 것과 같은 투여를 포함하는 양을 볼 . 등, J. 메드 켐 50 :. 본원에 참조로 인용 6458-61, 2007).
C. 예방 및 / 또는 치료 세포 증식 질환의
예방 및 / 또는 암과 같은 특정 유형의 세포 증식 질환을 치료하기위한 방법의 실시 예들이 본원에 개시된다. 일부 개시된 실시 예가 필요한 대상체에게 하나 이상의 FXR 작용제의 치료 학적 유효량을 투여하는 것을 포함 할 수있는 그러한 하나 이상의 본원에 개시된 신규 FXR 작용제 등의 (1, 2, 3, 4, 또는 5와 같은 작용제) .
일부 구체 예에서, 본원에 개시된 화합물은 예방 또는 선암의 치료, 종양 세포를 인식 선의 구조를 형성하거나 유선 조직으로부터 유도 된 암종 즉 사용될 수있다. 선암종 등 유두, 폐포와 같은 휴대 장치의 주된 패턴에 따라 분류되거나 점액 성 선암종과 같은 셀 특정 제품에 따라 될 수있다. 선암은 대장, 신장, 유방, 자궁 경부, 식도, 위, 췌장, 전립선 및 폐 등 여러 조직에서 발생한다.
특정 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물은 결장암, 결장 (대장의 가장 긴 부분)의 조직에서 형성 즉, 암과 같은 대장의 암의 예방 또는 치료에 이용하거나 할 수도 예컨대 소장 및 / 또는 회장 같은 부위의 다른 부위의 암. 대장 암은라고도 "대장 암."대부분의 대장 암은 선암 (내장 라인과 글 랜드와 같은 특성을 가질 수 세포에서 시작 암)입니다. 암 진행 단계가 특징이나 인체 암의 범위에있다. 준비는 일반적 림프절 암을 포함하고 있는지 여부를 암이 신체의 다른 부분에 원래 위치에서 확산 여부, 종양의 크기에 기초한다. 대장 암의 단계는 단계 I, 단계 II, 단계 III와 단계 IV를 포함한다. 본 발명의 일부 실시 예에서, 대장 선암 모든 스테이지에서이다. 다른 실시 예에서, 대장 선암은 단계 I 암, 단계 II 암 또는 단계 III 암이다.
따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 실시 예들은 (예를 들어 인간)를 대상으로 종양 부담을 감소시킨다. 어떤 실시 예에서, 실시 예는 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 % 또는 심지어 적어도 50 %의 제목에 (예컨대 결장 종양 부담 등) 종양 부담을 경감 개시 (예를 들면 50 % 내지 5 %, 25 %, 5 %, 10 %, 20 %, 10 % 또는 30 % 등)에 개시된 치료법으로 치료하지 않는 대상체 예 상대적인.
따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 실시 예들은 (예를 들어 인간)를 대상의 종양의 크기 및 / 또는 부피를 감소시킨다. 어떤 실시 예에서, 실시 예는 적어도 5 % 대상체에서 종양 크기 및 / 또는 (예를 들면, 대장 암 등) 부피를 감소 개시 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 % 또는 심지어 적어도 50 % (예 : 50 %, 5 %, 25 %, 5 %, 10 % 내지 20 % 또는 10 % 내지 30 % 정도), 개시된 치료법으로 치료하지 않는 대상체 예 상대적인.
따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 실시 예에 의한 (예 : 인간)를 대상으로 종양 악액질의 영향을 감소시킨다. 어떤 실시 예에서, 실시 예는 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 % 또는 심지어하여 대상체에서 (예 인한 결장 종양 등) 악액질의 영향을 감소 개시 50 % 이상 (예 : 5 % %, 5 %, 25 %, 10 % 내지 20 %, 또는 10 내지 30 % 내지 50 %와 같은) 일부 실시 예에서, 개시된 therapies.Thus 처리하지 않은 대상체에게 예 상대적인 상기 개시된 실시 예는 종양 (예, 인간 등) 대상체의 생존율을 증가시킨다. 어떤 실시 예에서, 실시 예는, 적어도 5 %의 제목에 (예를 들면, 대장 암) 종양과 적어도 15 %, 적어도 10 % (예, 인간 등) 대상체의 생존율 증가에 개시된 적어도 20 %, 대상체에게 예에 대하여 적어도 30 % 또는 심지어 적어도 50 % (예를 들면 5 내지 50 %, 5 %, 25 %, 10 % 내지 20 %, 또는 10 % 내지 30 %)은, 처리되지 개시된 치료
일부 구체 예에서, 본원에 개시된 화합물은 생물학적 같은 하나 이상의 추가의 항암 요법 (와 함께 투여 될 수있다 [예를 들면, 항체, 예컨대 베바 시주, 세툭 또는 panitumumab 대한 예 FOLFOX를 들어, 화학 요법 또는 방사선, FOLFIRI , CapeOX, 5-FU, 류코 보린, regorafenib, 이리노테칸 및 옥살리플라틴) 예방 또는 세포 증식 질병을 치료. 일부 실시 예에서, 상기 방법은 니코틴 아미드 리보 및 / 또는 니코틴 아미드 리보의 아날로그 (예를 들어 이러한 FXR의 대상인 p450s 많은 효소 반응을위한 기질로되어있는 NAD + 생산을 촉진하는 것과 같은 투여를 포함하는 양을 볼 . 등, J. 메드 켐 50 :. 본원에 참조로 인용 6458-61, 2007).
D. 관리
투여 및 투여 계획의 특정 모드를 고려하는 경우의 상세를 고려 담당 임상의에 의해 선택 될 것이다 (예를 들어, 제목, 질환, 관련된 질환 상태의 특정 처리, 처리는 예방인지). 치료는 매일 또는 하루 이상 (예 : 매주 또는 매월 등) 멀티 일상 이하 포함 개월 또는 몇 년에 몇 일에 걸쳐 도스 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물의 치료 유효량은 회, 매주 또는 여러 용량으로 매일, 예를 들면, 또는 치료 과정 중에 단일 용량으로 투여 될 수있다. 특정 비 제한적 실시 예에서, 치료는 하루 한번 투여 또는 회 투여 량을 포함한다.
일부 실시 예에서, FXR 작용제 (들)을 경구 투여한다. 일부 실시 예에서, FXR 아고 니스트는 대상체의 회장에 같은 장내에 FXR 작용제를 전달하는 회장 pH가 민감한 방출 제형으로 투여된다. 일부 실시 예에서, FXR 효능은 장용 피복 제제로 투여된다. 잘 공지 된 바와 같이 일부 실시 예에서, 본원에 제공된 FXR 작용제의 경구 전달은 임의의 수의기구에 의해 위장관으로 약물의 장기간 지속 또는 전달을 제공하기 위해, 제형을 포함 할 수있다. 이들은 다음을 포함하지만, 소장의 변화의 pH에 기초하여 상기 투여 형태에서의 pH 민감성 방출에 한정되지 않으며, 제제의 물성에 근거하여 위에서 정제 또는 캡슐 제, 보존 서서히 침식의 생체 접착 장내 또는 투여 형태의 활성 약물의 방출 효소의 점막 라이닝 제형. 의도 한 효과는 활성 약물 분자는 투여 형태의 조작에 의해 행동의 사이트 (예컨대, 장)로 전달되는 기간을 연장하기위한 것이다. 따라서, 장용성 - 코팅 된 장용 코팅 된 제어 된 방출 제형은 본 발명의 범위 내에있다. 적합한 장용 코팅은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드 록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 메타 크릴 산 및 메타 크릴 산 메틸 에스터의 음이온 성 중합체를 포함한다.
일부 실시 예에서, FXR 작용제는 10 분 이상, 15 분 이상, 20 분 이상, 또는 음식 섭취 전 (예 10~60분 또는 30 분 이상으로, 음식을 섭취하기 전에 투여 10- 음식을 섭취하기 전에 30 분). 본원에 기재된 방법의 일부 구체 예에서, FXR 작용제는 식품 섭취하기 전에 약 60 분 미만이 투여된다. 상술 한 방법의 일부 구체 예에서, FXR 작용제는 식품 섭취하기 전에 약 30 분 미만이 투여된다. 본원에 기재된 방법의 일부 구체 예에서, FXR 작용제는 식품 섭취 후에 투여된다. 일부 실시 예에서, 상기 방법에있어서, DPP-IV 억제제, TGR5 작용제, 비구 아니 드, 인크 레틴 모방 또는 GLP-1 또는 그의 아날로그의 투여를 포함한다. 일부 실시 예에서, 상기 방법은 상기 장내 효과를 가질 수있는 스테로이드 또는 다른 항 - 염증성 화합물의 투여를 포함한다. 일부 실시 예에서, 방법은 또한 항생제 치료의 병용 투여와 같은 항생제 유도 성 대장염과 연관된 염증으로서 FXR 작용제 치료 또는 염증을 예방를 포함한다.
투여 조성물은 적어도 하나의 확산 제의 하나 또는 습윤제를 포함 할 수있다. 일부 실시 예에서, 흡수 억제제는 점막 부착 제 (예를 들어, 점막 중합체)이다. 일부 실시 예에서, 점막 부착 제는 메틸 셀룰로오스, 폴리 카보 필, 폴리 비닐 피 롤리 돈, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시 예에서, 상기 투여하는 약제 학적 조성물은 장 내분비 펩티드 및 / 또는 장 내분비 펩티드의 분비 나 활성을 강화하는 에이전트를 포함한다.
본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제 학적 조성물은 정확한 투여 량의 개별 투여에 적합한 단위 투여 형태로 제형 화 될 수있다. 하나의 비 제한적인 예에서, 단위 투여 량은 약 1 mg 내지 약 10g 내지 약 10g, 약 100 mg 내지 약 10 mg의로 본원 이러한 개시된 하나 이상의 화합물 약 50g, 약 100 mg 내지 약 포함 1g 약 5g, 또는 약 1g 내지 약 500 밀리그램 내지 약 500 밀리그램. 다른 예에서, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 치료 유효량은 약 0.01 mg 내지 인 / 예컨대 약 0.5 밀리그램 / 약 500 밀리그램 / kg, 약 5 mg의 ㎏, 500 ㎎ / ㎏ kg 내지 / kg 내지 약 250 밀리그램 / kg, 또는 약 50 mg의 / 약 100 mg / kg로 kg이다. 다른 예에서, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 치료 유효량은 약 250 ㎎ / ㎏ 내지 약 50 ㎎ / ㎏의 예는 약 100 mg / kg이다.
VII. 작업 예
예 1
경구 투여 펙사라민의 활성은 장으로 제한된다.
펙사라민의 생체 내 효과의 탐사시 (FEX) 관리, 그것으로 인해 비효율적 흡수, 경구 (PO) 및 복강 내 (IP) 약물 전달은 매우 다른 효과 (도. 1D와 1E)을 생산한다는 것을 발견했다. FXR 대상 유전자 SHP의 강력한 유도 급성 PO 및 IP FEX 처리 (5 일 동안 100 ㎎ / ㎏) 모두 소장 걸쳐 보이는 동안, SHP 유도는 IP 처리 (도. 1A) 후에 간 및 신장에서 나타났다. 이러한 개념에 부합하지만 IBABP, OST 및 FGF15 포함한 장내 PO FEX 처리 유도 된 여러 FXR 표적 유전자, 간 또는 신장 (.도 1B, 1C 및 1F)에서는 이들 유전자들의 발현에 영향을 미치지 않았다. 혈청 FEX 수준의 정량화는 IP 처리 (IP 레벨의 -10 %) (도. 1D와 1E)에 비해 급성 PO- 후 크기 낮은 약물 수준의 순서를 한 것으로 밝혀졌다. 특히, PO 투여 후 FEX의 혈중 농도는 신장 및 간에서의 표적 유전자 활성의 결여와 일치하는, FEX의 EC50의 25nm 이하였다.
예 2
펙사라민 식이요법 유도 된 비만 체중 증가를 예방
펙사라민하여 장내 FXR 활성화의 생리 학적 영향을 조사하기 위해, 마우스를 5 주 동안 만성 펙사라민 (100 ㎎ / ㎏ FEX) PO 처리를 실시 하였다. 만성 치료 차우 먹인 마우스는 체중 증가, 기초 대사 활동 포도당 내성의 관점에서, 전달체 처리 된 마우스로부터 구별 하였다 (도. 3A-3D).
설립 비만 펙사라민의 생리 학적 효과 (식이요법 유도 된 비만, DIO) 모델을 평가 하였다. C57BL / 6J 마우스 14 주 동안 60 % 지방의 음식을 먹이고을 5 주 동안 전달체이나 펙사라민 (100 ㎎ / kg)와 PO를 처리 하였다. 놀랍게도, 만성 펙사라민 경구 투여 DIO 마우스 (.도 2A)에 체중을 막았다. 펙사라민 의해 체중 증가 예방 장 독성 (도. 4B)의 표시없이 투여 량에 의존적으로 (도. 4A)를 발생 하였다. 높은 선량의 체중 증가에 거의 폐지되었다. FEX 처리 된 쥐의 체중 증가의 감소는 주로 피하 (사타구니)와 내장 (성선 및 장간막) 지방 저장소 (도 모두의 젖은 무게에 상당한 감소와 함께, (MRI로 분석으로) 감소 전체 지방 질량에 기인 하였다. (b) 및 2C). 감소 비만과 일치, FEX 처리 된 마우스는 감소 포도당, 인슐린, 렙틴, 콜레스테롤, resistin의 수준 렙틴, 인슐린, 콜레스테롤을 포함한 혈중 대사 매개 변수의 분석 포함한 내분비 크게 향상 및 신진 대사 프로파일을 보였으며, 레지스틴은 펙사라민이 매개 것을 반영 체중 내성 향상 내분비 및 대사 프로파일 (도. 2D 및 4D)을 수반한다.
비만과 대사 합병증 염증성 사이토 카인의 혈청 수치에 의해 반사, 만성 낮은 수준의 염증과 연관되어 있다. 염증성 사이토킨 TNFa, IL-1a, IL-1b, IL-17, MCP-1의 혈중 농도는 크게, 예컨대 50 % 이상의 감소로서 펙사라민 (도. 2E) (적어도 75 % 감소 하였다 그 펙사라민 유도 체중 저항을 나타내는 적어도 80 % 또는 심지어 적어도 90 %), 전신성 염증을 감소시켰다. 공복 인슐린 수치의 감소는 또한 펙사라민 처리 DIO 마우스에서 개선 된 글루코스 내성 및 인슐린 감수성을 제시 하였다. 따라서, 내당능 시험 (GTTs) 및 인슐린 내성 시험 (ITTs)는 포도당 항상성 펙사라민 처리 DIO 마우스 향상되었는지 결정하기 위해 수행되었다. FEX 치료는 포도당 내성과 인슐린 감수성 DIO 마우스에서 (포도당과 인슐린 내성 테스트로 측정) (도. 2F 및 2G 및 4C)에서 용량 의존적 개선을 유도. 또한, DIO 마우스에서 투여 량 의존적으로 펙사라민 개선 된 글루코스 항상성 동안 투여 량 범위에 걸쳐 정상 우 먹인 쥐에서 관찰 아무 효과가 없었다. 특히, 대사 항상성이 FEX 유도 유전자 발현의 변화와 개선이 관찰 된 효과 (.도 5a 내지도 5i)의 FXR 의존성을 확립 FEX 처리 FXR null 마우스에서 폐지 하였다.
예 3
펙사라민 갈색 지방 조직의 에너지 소비를 향상
차동 중량 효과 전달체 - 처리 된 대조군 마우스와 FEX 처리 된 마우스 (도. 6A) 사이의 음식물 섭취의 차이에 기인하지되면서 중량 유사한 쥐의 대사 속도가 비교되었다. FEX 처리 DIO 마우스 설탕과 지방 모두 향상된 대사 제안 일관 높은 산소 소모량 (VO2)을 가지고 전달체 처리 대조군보다 더 이산화탄소 (VCO2) 호기 (도. 6B-6C)이지만 유사한 호흡 교환 비율을 표시 ( 도. 6M). 외래 카운트에 기초하여, FEX 처리 된 마우스는 처리 된 마우스 (도. 6D)에서 증가 된 에너지 소비를지지 낮은 체중의 결과 일 수있다 대조군 마우스보다 더 활성이었다.
증가 된 에너지 소모와 일관되게, FEX 처리 심체 온도 약 150 ℃ (도. 6E)를 증가. 또한 전달체 처리 DIO 마우스 갈색 지방 조직 (BAT)의 지질 소포의 현저한 축적이 현저히 FEX 처리 된 마우스 (도. 6F)가 감소 하였다. 유전자 발현 분석 ERRγ, PGC-1α 및 PGC-1β의 유도뿐만 아니라, BAT (도. 6G)에 열 생성 미토콘드리아 생합성 및 지방산 산화에 관련된 타겟 유전자의 수를 확인 하였다. 또한, FEX 처리 이전 PGC-1α, BAT의 열 발생 전사 프로그램 키 보조 활성화 안정 도시 P38의 인산화 수준 (도. 6H 및 6I)을 증가. 사타구니, 성선과 갈색 지방 창고에 FEX에 의해 유도되는 전사 변화의 비교는 BAT가 증가 된 에너지 소비와 열 발생 (도. 6J)에 중요한 기여가 있음을 나타냅니다만을 선택적으로 BAT에 OXPHOS 활동을 강화 조정 변경 한 것으로 밝혀졌다. 이 결론과 일치, BAT의 RNA 시퀀스 분석 FEX-유도 전사 변화의 KEGG 경로 분석 (표 1)으로 크게 변화 산화 적 인산화를 식별 및 PKA 활동이 FEX 처리 된 마우스 (도. 6L)에 보였다 증가했다.
Figure pct00277
또한, 혈중 젖산 농도가 유의하게 그 몸 전체의 에너지 대사가 더 산화 상태 (도가. 6N)을 향해 이동 시사 FEX 처리 DIO 마우스에서 감소되었다. 따라서, 지질의 현저한 감소, PKA 활동 및 P38의 인산화 증가의 핵심 체온이 FEX 처리 DIO 마우스에서 BAT의 열 발생의 조정 활성화를 나타냅니다 증가했다.
예 4
펙사라민은 FGF15 유도 및 담즙산 조성을 변경
장 조직의 RNA-서열은 FEX 에너지 비용 및 신진 대사 속도의 체계적 변화에 기여할 수되는 메커니즘을 탐구하는 데 사용되었다. 마우스를 14 주 동안 HFD에 공급하고 HFD 5 주 동안 전달체 또는 펙사라민 (100 밀리그램 / kg)의 경구 주입 하였다. KEGG 경로 분석은 PPAR 모두 회장과 결장에서 아 디포 사이토 카인 신호를 포함한 여러 세포 대사 경로의 유도 공개 (표 2, 3).
Figure pct00278
Figure pct00279
FEX 유도 발현 오버랩 이전 식별 장내 FXR 결합 부위 전위 직접 FXR 대상 유전자 (도. 7A)와 같은 유전자의 부분 집합을 식별 변한다. 이 부분 집합 내에서 FGF15은 (인간 FGF19에 해당) FEX에 의해 규제 업 극적이었다. 이러한 LPL로서 확립 FXR 표적 유전자 이외에, FXR 의해 규제를 나타내는 다른 유전자 Per1 (도.도 7a)을 포함하여 확인 하였다
그것은 BAT의 열 발생 프로그램을 활성화 년부터 장 내분비 호르몬으로, FGF15 유도뿐만 아니라 부정적인 간 CYP7A1의 억제를 통해 BA 합성을 조절, 관심의, BA 합성의 속도 제한 효소. FGF15 순환의 증가는 회장에서의 mRNA 발현의 증가 (도. 7B 및 7C) (예를 들면, 적어도 100 %의 증가와 같은, 적어도 125 % 또는 적어도 150 %)를 수반. CYP8B1 및 CYP27A1 (FGF15에 의해 규제되지 효소)의 발현 (도. 7D와도 영향을받지 동안 혈청 FGF15의 증가와 일치, 간 CYP7A1 발현이 크게, mRNA의 만성 FEX 처리 후 단백질 수준에서 억제되었다. 8). 또한 설립 간 FXR 대상 유전자 SHP와 BSEP의 발현은 또한 만성 FEX 처리 (도. 7D) 후 간 FXR 활성화의 부재를 입증 및 FGF15 다른 경로는, 간 유전자 발현의 변화를 매개하는 것을 나타내는 변경되지 않은 .
장내 FXR 유전 활성화는 이전 담즙산 조성을 변경하는 것으로 나타났다. 이는 타우린 공역 체노 콜린 산 (T-CDCA) 타우린 공역 콜산 (T-CA)와 같은 독성 담즙 바스 생산 풀을 변경하고 향상시킬 수있는식이 미생물 또는 간 응력으로서 적합하다. 간 FXR 활성화의 명백한 부재에도 불구하고, FEX 치료 담즙산 풀 크기를 줄임 이외에 BA 풀의 조성물에 띄는 변화를 생산 FEX 처리는 특히 타우로 콜린 산의 비율을 감소 담즙산 순환의 상대적인 비율을 변경 이차 담즙산의 분율을 증가 토콜 산 (.도 7E 및 7F, 표 4). 이러한 변화는 간에서 담즙산 합성에 증가 순환 FGF15의 효과를 포함, 증가 된 장 FXR의 활성화와 유지에 있다. 사실, 혈청 타우로 콜린 산가 이전에 구조적으로 활성화 FXR의 소장에서 형질 전환 유전자뿐만 아니라 후 FGF19의 주입, FGF15의 인간의 아날로그 (우 외. PLoS의 하나 6, e17868 2011)를 발현하는 마우스에서보고되었다 감소했다. 또, 거리에 토콜 산, 간 CYP7A1의 감소 및 CYP7B1 발현의 증가와 일치, FGF19 처리시 관찰 포함 체노 콜린 산 및 그의 유도체를 향해 콜산에서 담즙산 합성의 변화.
Figure pct00280
14주는 HFD에 유지 전달체 또는 펙사라민 (100 ㎎ / ㎏ / 5 주 동안 운영 체제에 따라 일)로 처리 하였다 위해 마우스는 HFD을 공급. 혈중 담즙산 조성은 질량 분광법으로 측정 하였다. N.D는 결정되지않았음을 의미한다.
FXR 활성화 점막 방어 유전자 발현 및 장내 배리어 기능을 개선하는 것으로보고되어있다 (Inagaki et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103:3920-3925, 2006; Gadaleta., et al. Gut 60:463-472, 2011). 이 보고서와 일치는 혈청에 FITC-덱스 트란 누설에 의해 측정, 마우스, 장 투과성을 감소 보였다, 만성 FEX 처리 (도. 7G 및 7H) 후, 점막 방어 유전자 occludin은과 MUC2의 발현을 증가했다.
FEX는 G 단백질 결합 된 담즙산 수용체를 활성화하지 않지만 TGR5 (도입니다. 9), BAS에서 현저한 변화는이 경로가 관찰 생리적 효과에 기여할 수 있음을 나타냈다. 특히, intestinally 제한 TGR5 작용제 L7550379과 HFD 먹인 마우스의 처리는 GTT 및 인슐린 분비 (도에 의해 측정되는 전신 TGR5 작용제 치료가 RO5527239는 포도당 항상성을 개선하면서, 대사 변화를 유도하지 못했다. 10A-10F ). 이러한 결과는 장의 외부 TGR5 활성화가 FEX 처리 (도. 10B, 10D, 10E 및 10F)의 유익한 효과에 기여할 수 있음을 나타냈다.
이 가능성을 해결하기 위해, HFD-공급 TGR5 null (null) 마우스는 만성 FEX (5 주 100 ㎎ / ㎏ / 일 PO)로 처리 하였다. 야생형 마우스에서 알 수있는 바와 같이, FGF15 포함 TGR5 null 마우스의 회장에 FEX 처리 유도 된 여러 FXR 대상 유전자 저하 혈청 BA 레벨 (도. 11A, 11B)의 결과. 이 TGR5 null 배경, FEX 처리는 공복시 혈당치 및 글루코즈 내성 (도. 11C, 11D)의 중간 개선 유도. 또한, 다소 관찰, BAT에서의 열 발생 유전자의 유도와 상관 코어 체온 대사율 증가를 평활화 (도. 11E-11H),이 효과 TGR5 활성화를 필요로하지 않는다는 것을 나타낸다. 야생형 마우스와 대조적으로, 체중 증가 또는 인슐린 감수성에 유의 한 변화가 TGR5 경로의 관련을 나타내는 TGR5에게 null 마우스를 처리 FEX 관찰되지 및 유전자 발현 패턴은 간과 근육 보였다 변경 하였다 (도.도 11i-11N ). 특히, FEX 간에서의 지방을 생성 예방 효과 키 간 지방을 생성하는 유전자 및 간 트라이 글리세 라이드 함량이 FEX 처리 (도. 11L, 11M)에 의해 영향을받지 않았다 같이 TGR5 활성화가 필요할 것으로 보인다.
예 5
펙사라민 흰색 지방 조직의 갈변을 유도
비만 동안에, 지방 조직은 만성적 염증, 궁극적으로 조직의 대사 조절 장애에 기여 염증성 사이토 카인을 생산 과형성 및 / 또는 비대 성장에 의해 확장된다. 만성 FEX 처리 후, 생식기 및 장간막 포함 저장소 내장 지방 세포에서의 단면적이 크게 (.도 12A) 감소 하였다. 식이요법에 의한 염증에 관여 신호 전달 경로의 조사는 FEX 처리 DIO 마우스 (도. 12B, 13)에 IKK-e 및 TANK 결합 키나제 1 (TBK1)의 수준을 감소 확인했다. 이 비정규 IκB 키나제는 최근 식이요법 유도 된 비만에 따라 지방 조직의 염증의 결과 (Reilly et al., Nat Med 19:313-321, 2013)로 에너지 소비에서 중요한 역할을하는 것으로 나타났다. 감소 S6K 인산화 (.도 12B)에 의해 입증되는 바와 같이 또한, 라파 마이신 complex1 (mTORC1) 통로 고지방식이 (HFD)에 의해 활성화 키 지방을 생성 경로의 포유류 대상의 활성화는, FEX 처리 생식선 WAT 감소 하였다. 감소 비만, 염증성 사이토 카인 TNFa, MCP-1 및 IL-1a의 발현뿐만 아니라, 대 식세포 마커 F4 / 80과 일관성이 FEX 처리 된 마우스 (도의 내장 및 갈색 지방 저장소 감소 하였다. 12C 및 (14)).
갈색 지방 중심의 적응 열 발생은 호르몬에 민감한 리파아제 (HSL)의 작용에 의해 주로 순환에 중성 지방의 상점에서 출시 된 유리 지방산 (유리 지방산)의 미토콘드리아 산화에 의해 연료입니다. 송 등, 401-408, 2006 : 예상대로 HSL 인산화의 낮은 수준으로 인해 비만 동안 WAT의 β 아드레날린 경로의 탈감작 (카르멘 & 빅터, 세포 신호 (18), 제어 마우스의 내장과 피하 지방 저장소에 볼 수 있었다 . 등 자연 468 : 933-9, 2010). 반대로, 유리 지방산 HSL 인산화 혈청 수준의 현저한 증가는 (.도 12D 및 12G), 만성 후에 관찰되었으며, 증가 된 혈청 카테콜라민 수준 및 β3 아드레날린 수용체 발현 (도. 12C, 12E 및 12F)를 수반 FEX 처리. β 아드레날린 수용체 활성화는 서혜부의 지방 조직 "갈색 지방 같은"세포를 유도하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 세포는식이 유도 비만에 대한 저항성과 연관되어 향상된 글루코오스 대사 (석가산-하는 Kohara 외. 냇 메드 바와 7 : 1,128에서 1,132 사이, 2001; 피셔 등, 유전자 데브 26 : 271-281, 2012; 한센 등, Proc Natl Acad Sci USA 101 :... 4112-4117, 2004; 왕 등, 몰 셀 BIOL (28) : 2187-2200, 2008), UCP-1 발현은 사타구니 지방 조직에서 관찰되었다. 면역은 FEX-처리 된 동물 (도. 12H) 멀티 locular, UCP1 발현 지방 세포의 풍부에 상당한 증가를 한 것으로 밝혀졌다. 또한, FEX-치료는 서혜부 지방 조직 (도. 12I 및 12J)에서 기질 혈관 분획에서 "갈색 지방 같은"서명 유전자의 발현뿐만 아니라 증가 호흡 용량을 증가했다. 이러한 결과는 BAT의 산화와 흰색 지방 조직에서 세포의 "갈색"에 대한 지방산을 동원, 지방 분해를 촉진하는 β 아드레날린 신호를 향상 펙사라민는, 전신 FXR 리간드는 달리, 별개의 조정 신진 대사 반응을 유도을 나타냅니다.
예 6
펙사라민 인슐린 감수성 및 글루코스 내성을 향상
만성 FEX 처리 향상 글루코스 항상성은 혈증 - 정상 혈당 클램프 연구가 수행 된 메커니즘을 통해 프로브. 기저 간 글루코스 생산의 차이 (HGP), 글루코스 처리 속도 (GDR)이 인슐린 자극 GDR (IS-GDR), 유리 지방산 (FFA)을 억제하고, 공복 인슐린 수준에 의해 생성 (중량 유사한 집단간에 관찰되지 않았다 FEX와 처음 무거운 마우스 (2-3 그램) 처리 (도. 15A-15C,도. 15I와 15K는)). 그러나 FEX 처리 된 마우스는 HGP의 인슐린 매개 억제의 현저한 증가를 표시하면 (도. 15D)를 DIO 마우스를 제어하는 비교했다. 감쇠 된 중량 이득 FEX 처리 된 마우스에서 혈당 개선 간극에 기여할 수있는 동안 따라서, 간 글루코스 진압이 개선 FEX 처리 후의 간 인슐린 감수성을 개선 나타낸다.
간 인슐린 저항성 비만 - 유도 간 지방증에 연결되어있다 (Cohen et al., Science 332:1519-1523, 2011). FEX 처리 DIO 마우스에서 간 조직의 조직 학적 검사는 간 지방증 (도. 15E)의 경감을 나타내는 컨트롤에 비해 지질 방울의 감소를 한 것으로 밝혀졌다. 이 조직학, 및 적어도 20 %의 감소 또는 같은 글루코즈 신 합성 및 지방을 생성 유전자 (감소 된 간 발현 (예, 적어도 10 % 감소 또는 20 % 등) 간 트리글리세리드의 현저한 감소와 일치 ) 30 % 이상, 또는 50 % 이상은 만성 FEX 처리 (FIGS.15F 및 15G) 후에 관찰되었다. 또한, 혈청 알라닌 아미노 전이 효소 (ALT) 수치가 감소 HFD에 의한 간 손상 (도. 15H)을 나타내는 FEX 처리 된 마우스에서 측정 하였다 감소했다. 따라서, DIO 마우스에 FEX는 간 인슐린 민감성 감소 지방증, 개선 신진 대사 마커를 촉진, ALT 및 향상된 BAT 활동을 감소했다.
예 7
FXR 활성 스크린을 통한 EC50 결정
세포 배양 및 형질 : CV-1 세포를 FCS 제거 DMEM + 10 % 숯으로 성장시켰다. 세포에 형질 감염 50~80%의 생장을 수득 형질 전날에 384 웰 플레이트에 시딩 하였다. 0.32 마이크로 그램 PCMX-hFXRfl, 0.32 마이크로 그램 PCMX-hRXRfl, 0.1 마이크로 그램 pCMX.beta.Gal, 0.08 마이크로 그램 pGLFXRE 기자와 0.02 마이크로 그램을 포함 0.8 그램의 총 DNA는 빈 벡터는 제조업체의 지침에 따라 잘 트랜 스펙 션을 위하여 Fugene 형질 전환 시약을 사용하여 당 형질 전환 된 PCMX (로슈). 세포를 화합물을 첨가하여 48 시간 동안 단백질을 발현시켰다.
플라스미드 : 인간 FXR 전체 길이 및 RXR 전체 길이는 로null드 에반스 '실험실과 hFXR의 cDNA와 hRXR의 cDNA의 PCR 증폭로부터 얻은 실시 하였다. 증폭 된 cDNA 플라스미드 PCMX-hFXRfl 및 PCMX-hRXRfl 발생 PCMX 벡터에 클로닝 하였다. 다음의 융합은 시퀀싱에 의해 확인되었다. pCMXMH2004 루시 페라 제 기자는 최소한의 진핵 프로모터 (Hollenberg와 에반스, 1988)에서 GAL4의 DNA 응답 요소의 사본을 여러 개 포함되어 있다. pCMX.beta.Gal는 에반스 연구소, 솔크 연구소에서 발생했다.
화합물 : 모든 화합물은 DMSO에 용해시키고, 희석 한 다음 세포에 첨가시 1000. 화합물은 0.001 내지 100 범위 ?M 배 농도에서 시험 하였다. 세포 루시 페라 제 분석 한 다음 24 시간 동안 화합물로 처리 하였다. 각 화합물은 적어도 두 개의 분리 된 실험에서 시험 하였다.
루시퍼 라제 시험 : 시험 화합물을 포함한 중간 흡인 PBS로 세척 하였다. 1 ㎜는 Mg2 +를 포함 50?L PBS와의 Ca2 +는 각 웰에 첨가 하였다. 루시퍼 라제 분석을 제조자의 지시 (패커드 인스트루먼트)에 따른 LucLite 키트를 사용하여 수행 하였다. 발광은 퍼킨 엘머 구상 리더에 계산에 의해 정량 하였다. 각 형질 파쇄물 -3- 갈 락토시다 제 활성을 25 ?L 상등액을 측정하는 새로운 384 마이크로 플레이트로 옮겼다. 베타 - 갈 락토시다 아제 분석은 Promega 사에서 키트를 사용하여 마이크로 웰 플레이트에서 수행하고 퍼킨 엘머 구상 판독기에서 판독 하였다. 베타 - 갈 락토시다 데이터를 정규화하기 위해 사용되었다 (형질 감염 효율, 세포 성장 등) 루시퍼 데이터.
통계 방법 : 화합물의 활성은 미처리 샘플과 비교하여 배의 유도로 계산된다. 각 화합물의 효능 (최대 활성) 펙사라민하는 FXR 작용제에 비해 상대 활성으로 주어진다. EC50은 최대 관찰 된 활성의 50 %를주는 농도이다. EC50 값은 그래프 패드 프리즘 사용하여 비 선형 회귀로 계산되었다 (graph Pad Software, San diego, Calif.).
본 개시의 원리가 적용될 수 있는 많은 가능한 실시 예들의 관점에서, 도시 된 실시 예는 발명의 단지 예시이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야한다는 인식되어야한다. 오히려, 본 발명의 범위는 다음의 청구 범위에 의해 정의된다. 따라서 우리는 다음 청구 범위의 범위 및 사상 내에 오는 모든 우리의 발명으로 주장한다.
<110> Salk Institute for Biological Studies <120> FXR AGONISTS AND METHODS FOR MAKING AND USING <130> 7158-91996-07 <150> 61/952,754 <151> 2014-03-13 <150> 62/061,463 <151> 2014-10-08 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 2 <211> 33 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 His Ala Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp

Claims (85)

  1. 하기 화학식을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00281

    (여기서,
    R1-R6 및 R8-R15는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CF3, NO2, OH, 아미노, 아실, 카복실, 카복실 에스터, 시아노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱, D-헤테로알리파틱, 또는 -(CH2)n1-R150-(CH2)n2-R151로부터 선택되고, 상기 n1 및 n2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R150 은 O, NR16, 또는 부재이고, R151는 카복실 에스터 또는 아미노이고;
    R7은 H, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱이고;
    R16은 수소, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱로부터 선택되고; 및
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 중수소, 알리파틱 또는 D-알리파틱이거나, 함께 파이본드(pi-bond)를 형성할 수 있고;
    여기서, Ra 및 Rb 가 함께 파이본드를 형성하면, R1-R15 중 적어도 하나이상은 중수소이거나, 중수소를 포함하고; 및
    R1-R16 중 어느하나도 -Rx-Lx-Rx2이 아니고, 여기서 Rx는 NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
    Rx3는 H, 알리파틱, 또는 아릴으로부터 선택되고;
    Lx는 결합(a bond), 알리파틱, 헤테로알리파틱, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5 로부터 선택되고;
    Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, 알리파틱, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7 로부터 선택되고;
    Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H 또는 알리파틱으로부터 선택되고;
    Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 바이오아이소스티어 (bioisostere)로부터 선택되고;
    Lx2은 결합(a bond) 또는 NRx3로부터 선택되고;
    Rx8은 H, 알리파틱, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
    Rx9는 각각 독립적으로 H 또는 알리파틱으로부터 선택된다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00282
    .
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식을 가지고; 및 R1-R15 중 적어도 하나이상은 중수소이거나, 중수소를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00283
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R7는 알킬 또는 중수소화 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 R7는 이소프로필 또는 중수소화 이소프로필인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 R7은 1 내지 7개의 중수소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1-R5 중 적어도 하나 이상은 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 R2 및 R3 은 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R16는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R10 및 R11는 독립적으로 알킬 또는 중수소화 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 R10 및 R11는 독립적으로 메틸 또는 중수소화 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 R10 또는 R11는 1 내지 3개의 중수소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pct00284
    ,
    Figure pct00285
    ,
    Figure pct00286
    ,
    Figure pct00287
    ,
    Figure pct00288
    ,
    Figure pct00289
    ,
    Figure pct00290
    ,
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    ,
    Figure pct00293
    ,
    Figure pct00294
    ,
    Figure pct00295
    ,
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    ,
    Figure pct00299
    ,
    Figure pct00300
    ,
    Figure pct00301
    ,
    Figure pct00302
    ,
    Figure pct00303
    ,
    Figure pct00304
    ,
    Figure pct00305
    , 또는
    Figure pct00306
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  14. 하기 화학식을 가지는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00307


    (여기서,
    R21-R34는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CF3, NO2, OH, 아미노, 아실, 카복실, 카복실 에스터, 시아노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱으로부터 선택되고;
    R35는 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱이고;
    R36는 수소, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱이고;
    X는 N 또는 CR37이고; 및
    R37는 수소, 중수소, 할로겐, CF3, NO2, OH, 아미노, 아실, 카복실, 카복실 에스터, 시아노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱이고;
    여기서, X가 N이면, R21-R35 중 적어도 하나이상은 중수소이거나 중수소를 포함하고; 및
    R21-R37 중 어느하나도 -Rx-Lx-Rx2이 아니고, 여기서 상기 Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
    Rx3은 H, 알리파틱, 또는 아릴으로부터 선택되고;
    Lx는 결합(a bond), 알리파틱, 헤테로알리파틱, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
    Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, 알리파틱, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
    Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H 또는 알리파틱으로부터 선택되고;
    Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 바이오아이소스티어로부터 선택되고;
    Lx2는 결합(a bond) 또는 NRx3이고;
    Rx8는 H, 알리파틱, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
    Rx9는 각각 독립적으로 H 또는 알리파틱으로부터 선택된다).
  15. 제14항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:

    Figure pct00308
    .
  16. 제14항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00309
    .
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R35는 알킬, 사이클로알킬, 중수소화 알킬 또는 중수소화 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 R35는 사이클로알킬 또는 중수소화 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 R35는 사이클로헥실 또는 중수소화 사이클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 R35는 1 내지 11개의 중수소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  21. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R36는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  22. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R32는 카복실인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  23. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R34는 CF3 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  24. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R23는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 R23는 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  26. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 카이랄인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 화합물은 생물학적으로 활성화된 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  28. 제26항에 있어서,
    상기 화합물은 S-입체이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  29. 제14항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pct00310
    ,
    Figure pct00311
    ,
    Figure pct00312
    Figure pct00313
    ,
    Figure pct00314
    ,
    Figure pct00315
    ,
    Figure pct00316
    ,
    Figure pct00317
    , 또는
    Figure pct00318
    로부터 선택되고;
    x는 0 내지 4이고;
    y는 0 내지 11이고; 및
    z는 0 내지 3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  30. 하기 화학식을 가지는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00319


    (여기서,
    R41-R48 및 R52-R55는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, CF3, NO2, OH, 아미노, 아실, 카복실, 카복실 에스터, 시아노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱으로부터 선택되고;
    R49-R51는 독립적으로 수소, 중수소, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱으로부터 선택되고;
    R56는 아미노, 사이클로아미노 또는 치환된 사이클로아미노이고;
    Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 CR57이고; 및
    R57는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, CF3, NO2, OH, 아미노, 아실, 카복실, 카복실 에스터, 시아노, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 알리파틱, D-알리파틱, 헤테로알리파틱 또는 D-헤테로알리파틱으로부터 선택되고; 및
    상기 R1-R16 중 어느것도 -Rx-Lx-Rx2가 아니고, 여기서 Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
    Rx3는 H, 알리파틱, 또는 아릴으로부터 선택되고;
    Lx는 결합(a bond), 알리파틱, 헤테로알리파틱, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5으로부터 선택되고;
    Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, 알리파틱, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7으로부터 선택되고;
    Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H 또는 알리파틱으로부터 선택되고;
    Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 바이오아이소스티어로부터 선택되고;
    Lx2는 결합 또는 NRx3이고;
    Rx8는 H, 알리파틱, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
    Rx9는 각각 독립적으로 H 또는 알리파틱으로부터 선택된다).
  31. 제30항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00320
    .
  32. 제30항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00321
    .
  33. 제30항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:

    Figure pct00322
    .
  34. 제30항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00323
    .
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R51는 알리파틱 또는 D-알리파틱인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 R51 은 메틸 또는 중수소화 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  37. 제35항에 있어서,
    상기 R51는 1 내지 3 개의 중수소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  38. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R49 및 R50는 독립적으로 수소 또는 중수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  39. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R41 및 R45는 독립적으로 알리파틱 또는 D-알리파틱인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.

  40. 제39항에 있어서,
    상기 R41 및 R45는 독립적으로 메틸 또는 중수소화 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  41. 제39항에 있어서,
    상기 R41 또는 R45는 1 내지 3 개의 중수소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  42. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R56는 사이클로아미노 또는 치환된 사이클로아미노인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  43. 제42항에 있어서,
    상기 R56는 피롤리딘, 2-메틸피롤리딘, 모폴린, 4-메틸피페라진, 피페리딘, 또는 아제판으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  44. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R41-R56 중 적어도 하나이상은 중수소이거나 중수소를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  45. 제30항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    ,
    Figure pct00326
    ,
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328
    ,
    Figure pct00329
    ,
    Figure pct00330
    ,
    Figure pct00331
    ,
    Figure pct00332
    ,
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    ,
    Figure pct00335
    ,
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    ,
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    ,
    Figure pct00340
    ,
    Figure pct00341
    ,
    Figure pct00342
    ,
    Figure pct00343
    ,
    Figure pct00344
    ,
    Figure pct00345
    ,
    Figure pct00346
    , 또는
    Figure pct00347
    로부터 선택되고; 및
    ; 및
    n 은 1 내지 3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느한 항의 적어도 제1 화합물; 및 추가 성분을 포함하는 조성물.
  47. 제46항에 있어서,
    상기 추가 성분은 약학적으로 허용가능한 부형제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서,
    장용코팅을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  49. 제46항에 있어서,
    상기 추가 성분은 추가 치료상 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  50. 제49항에 있어서,
    상기 추가 치료상 화합물은 제1항 내지 제25항 중 어느한 항의 제2 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  51. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 조성물의 하나 이상을 치료상으로 유효한 양으로 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 대사성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  52. 제51항에 있어서,
    상기 하나 이상의 화합물을 대상체의 위장관에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  53. 제51항에 있어서,
    상기 화합물의 흡수는 장내에서 제한되는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 간 또는 신장 내 FXR 표적 유전자 발현은 현저하게 강화시키지 않는 반면, 장내 FXR 표적 유전자 발현은 현저하게 강화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 식이요법에 의해 유도된 체중증가를 절감 또는 예방하는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 대상체에서 대사율을 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제56항에 있어서,
    상기 대사율 증가는 대상체에서 산화적 인산화를 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 대상체에서 글루코즈 또는 지방 항상성을 개선시키는 것을 더 포함하는 방법.
  59. 제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 대상체에서 음식 섭취 또는 지방 소비에 상당한 변화를 유도하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제51항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 대상체에서 식욕에 상당한 변화를 유도하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제51항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 인슐린 저항성, 이상지질혈증 또는 이들의 어느 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대사성 질환은 비-인슐린 의존성 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제51항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 식이요법에 의해 유도된 체중증가 예방, 염증 감소, 발열 강화, 간에서의 인슐린 감수성 강화, 지방간 감소, 갈색 지방 조직 (brown adipose tissue, BAT)의 활성 촉진, 혈중 글루코즈 감소, 체중 감소 증가 또는 이들의 어느 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제63항에 있어서,
    상기 방법은 간 내 인슐린 감수성을 강화시키고 BAT 활성을 촉진시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제51항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 대상체에 인슐린 감작제, 인슐린 분비 촉진제, 알파-글루코시데이즈 저해제, 글루카곤-유사 펩티드 (GLP) 작용제, 디펩티딜 펩티데이즈-4 (DPP-4) 저해제, 니코틴아미드 리보뉴클레오시드, 니코틴아미드 리보뉴클레오시드의 유사체 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 조성물의 하나 이상을 치료상으로 유효한 양으로 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체의 장 영역에서의 염증의 치료 또는 예방 방법.
  67. 제66항에 있어서,
    상기 투여는 제1 항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 조성물의 하나 이상을 치료상으로 유효한 양으로 대상체의 장관에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서,
    상기 화합물의 흡수는 장내에서 제한되는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 간 또는 신장 내 파네소이드 X 수용체 (FXR) 표적 유전자 발현은 현저하게 강화시키지 않는 반면, 장내 FXR 표적 유전자 발현은 현저하게 강화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염증은 괴사성 장염, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 과민성 대장 증후군, 장염, 방사선 유도성 장염, 위막성 대장염, 화학 요법에 의한 장염, 위식도 역류 질환 (GERD), 소화성 궤양, 비궤양성 소화불량 (NUD), 셀리악 병, 장 셀리악 병, 수술후 염증, 위암 발생 또는 이들의 어느 조합으로부터 선택되는 임상 상태와 연관된 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서,
    상기 하나이상의 FXR 표적 유전자는 IBABP, OSTa, Per1, FGF15, FGF19 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

  72. 제70항 또는 제71항에 있어서,
    대상체의 위막성 대장염과 관련된 염증의 치료 또는 예방하기 위하여 항생 요법의 치료상으로 유효한 양을 투여하는 것은 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 제66항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
    경구 코르티코스테로이드 또는 다른 항염증 또는 면역 요법의 치료상으로 유효한 양을 대상체에 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 제51항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 HSL 인산화 및 β3-아드레날린 수용체 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 제51항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 대상체에서의 혈청 농도는 상기 화합물의 투여 후 이의 EC50 이하를 유지하는 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항의 조성물의 하나 이상을 치료상으로 유효한 양으로 대상체의 위장관 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 세포 증식 질환의 치료 또는 예방 방법.
  77. 제76항에 있어서,
    상기 세포 증식 질환은 선암인 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 제77항에 있어서,
    상기 선암은 대장암인 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII을 가지는 화합물의 하나이상을 치료상으로 유효한 양으로 대상체에 투어하는 것을 포함하는 대상체에서 대사성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  80. 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII을 가지는 화합물의 치료상으로 유효한 양을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체의 장 영역에서의 염증의 치료 또는 예방 방법.
  81. 제79항 또는 제80항에 있어서,
    상기 하나 이상의 화합물을 대상체의 위장관에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  82. 제79항 또는 제80항에 있어서,
    상기 화합물의 흡수는 장내에서 제한되는 것을 특징으로 하는 방법.
  83. 제79항 또는 제80항에 있어서,
    하기 화학식 XIII을 가지는 화합물의 치료상으로 유효한 양을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

    Figure pct00348
    XIII
    (여기서,
    G1　는 CH 또는 N이고;
    G2　는 O 또는 NH이고;
    R100 및 R101　는 독립적으로 H, 저급 알킬, 할로겐, 또는 CF3이고;
    R102는 저급 알킬이고;
    R103　및 R104　는 독립적으로 H, 저급 알킬, 할로겐, CF3, OH, O-알킬, 또는 O-폴리할로알킬이다).
  84. 제79항 또는 제80항에 있어서,
    하기 화학식 XIV을 가지는 화합물의 치료상으로 유효한 양을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00349
    XIV
    (여기서,
    R205는 COOR210, CONR211R212, 테트라졸릴, SO2NR211R212, C1-6 알킬, SO2-C1-6 알킬 및 H로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 R210은 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R211　및 R212는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, C1-6　알킬렌-R213 및 SO2-C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 R213　는 COOH, OH 및 SO3H로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R206 는 각각 선택적으로 OH, O-C1-6 알킬, O-할로-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, C3- 6사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 인돌릴, 티에닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조트리아졸릴, 퓨라닐, 벤조티아졸릴, 트리아졸릴 및 옥사디아졸릴으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R207 은 N 또는 CH로부터 선택되고;
    R208 는 각각 선택적으로 C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 할로겐 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜, 트리아졸릴, 티오페닐 및 피리미딜으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R209 는
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    , 또는
    Figure pct00353
    으로부터 선택되고,
    여기서
    R214 는 CH, N 또는 NO이고;
    R215 는 수소, C1-3 알킬, C3.6 사이클로알킬 및 C4.5 알킬사이클로알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 C1-3 알킬은 할로겐, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R216　및 R217　는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된다).
  85. 제79항 또는 제80항에 있어서,
    하기 화학식 XVI을 가지는 화합물의 치료상으로 유효한 양을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00354
    XVI,
    (여기서
    R318 은 COOR322, CONR323R324, 테트라졸릴 및 H으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 R322　는 독립적으로 H, 및 저급 알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R323 및 R324 는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬렌-R325 및 SO2-C1-6 알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R325는 COOH, OH, 및 SO3H로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R319 는 각각 선택적으로 OH, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 및 할로겐 으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 인돌릴, 티에닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조트리아졸릴, 퓨라닐, 벤조티아졸릴 및 트리아졸릴으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R320 는 각각 선택적으로 저급 알킬, 할로겐 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딜, 트리아졸릴, 티오페닐 및 피리미딜으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R321 는
    Figure pct00355
    ,
    Figure pct00356
    ,
    Figure pct00357
    또는
    Figure pct00358
    이고,
    여기서 R326 는 CH, N 또는 NO이고;
    R327　는 수소, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 C4-C5 알킬사이클로알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 C1-3 알킬은 할로겐, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R328　및 R329　는 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 및
    R334 및 R335 는 각각 독립적으로 H 또는 D이다).
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