JP2022541503A - Ｆｘｒアゴニストを使用した肝疾患の組み合わせ処置 - Google Patents

Abstract

本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患、の処置、予防又は寛解を必要とする対象に、治療的有効量のＦＸＲアゴニストを投与することを含む、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患、を処置する、予防する、又は寛解させるための組み合わせに関する。

Description

本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置、予防又は寛解を必要とする対象に治療的有効量のＦＸＲアゴニストを投与することを含む、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患を処置する、予防する又は寛解させるための組み合わせに関する。

非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、欧米諸国においては慢性肝疾患の最多の原因である。ＮＡＦＬＤの主要なステージは、１－単純な脂肪肝（脂肪肝）；２－非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、炎症及び細胞損傷が付随する脂肪蓄積があるＮＡＦＬＤのより重篤な形態；３－肝臓に持続性の炎症があり、その結果、肝臓細胞及び血管周囲に線維性の瘢痕組織が生じている、線維症；及び４－傷害が永久的であり、肝不全及び肝臓癌（肝細胞癌）につながり得る、肝硬変である。

肝臓移植は、肝不全を伴う進行した肝硬変に対する唯一の処置である。ＮＡＦＬＤの世界中の有病率の推定値は、一般集団において６．３％～３３％の範囲であり、中央値は２０％である。ＮＡＳＨの推定有病率はそれより低く、３～５％の範囲である（Ｙｏｕｎｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６４，Ｎｏ．１，２０１６）。ＮＡＳＨは世界的な問題であり、この数十年間にわたり有病率が上昇している。この１０年間で、米国において、ＮＡＳＨに対する肝臓移植の適応は稀なものから第２の適応へと上昇している。２０２４年までには移植の主要な原因になると予想される。ＮＡＳＨは、メタボリックシンドローム及び２型糖尿病と大きく関連している。さらに、心血管系死亡率は、ＮＡＳＨ患者の重要な死因である。

肥満は、高血圧、脂質異常症、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）及び重要なものとして非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む多くの重篤な併存疾患に必然的に寄与し、それらを増悪させるという大きな世界的健康問題となっている。肥満と脂肪肝に関連する肝臓損傷との間の関係の裏付けとして、減量手術、食餌療法又は運動の何れかを通じた体重減少は、組織学的ＮＡＳＨの改善につながる。これは、ＮＡＳＨ患者において肥満を標的とすることは、肝疾患進行を制限するか又は逆転させることであると思われることを示唆する。体重低下に対する新規の機序は、ナトリウムグルコース共輸送体１及び２（ＳＧＬＴ）の阻害を介しており、その結果、腸でのグルコース吸収及び腎臓での再吸収の阻害が起こる。

ＮＡＳＨの発生はいくつかの機序：肝臓における脂肪蓄積（脂肪肝）、肝臓の炎症、肝細胞風船様腫大及び線維症を含む。治験中にＮＡＦＬＤの変化を測定するためのツールとしてＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）が開発された。脂肪肝（０～３）、小葉の炎症（０～３）及び風船様腫大（０～２）に対するスコアの非加重合計としてスコアを計算する。

ＮＡＳＨ患者において試験した場合、オベチコール酸（ＯＣＡ）、胆汁酸模倣物は、有効性、特にＮＡＳの顕著な改善を示し、即ち脂肪肝に対して強い影響があり、小葉の炎症及び風船様腫大に対してさらなる効果がある。しかし、ＯＣＡの長期投与には、そう痒並びに脂質異常、即ち低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール上昇が付随したので、安全性の懸念が生じる（ＲＥＧＥＮＥＲＡＴＥ（ＮＣＴ０２５４８３５１），Ａ Ｐｈａｓｅ ３ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＮＡＳＨ，ＥＡＳＬ ２０１９ Ａｐｒｉｌ １０－１４ Ｖｉｅｎｎａからの結果を参照）。そう痒は、ＯＣＡで処置した患者において最もよくある有害作用である。ＦＸＲアゴニストＯＣＡによる処置と関連して報告されるこの副作用によって、用量調整及び／又は投与中断が必要となり得る。そう痒はまた、殆どの患者において、即ち胆汁酸捕捉剤、抗ヒスタミン剤の使用、用量減少又は対症治療によっても管理され得る。さらに、有害な心血管系事象のリスクを回避するために、ＯＣＡで処置されるＮＡＳＨ患者の長期治療に対してスタチンの同時投与が求められ得る。

現在、ＮＡＳＨに対して承認されている治療はない。従って、受容可能な安定性及び／又は忍容性プロファイルを示しながら、これらの複雑な状態の様々な側面に対処し得る、線維化／硬化性疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害、例えばＮＡＳＨに対する処置を提供することが必要とされている。

本発明は、ＦＸＲアゴニスト及びＳＧＬＴ阻害剤を含む、ＦＸＲが介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患、例えばＮＡＳＨを処置する、予防する又は寛解させる、医薬の組み合わせに関する。さらに、本発明は、任意選択的に薬学的に許容可能な担体の存在下でファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、トロピフェクサー及びリコグリフロジンを含む医薬の組み合わせ及びそれらを含む医薬組成物を対象とする。

トロピフェクサーは、線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎患者において現在試験される非常に強力なＦＸＲアゴニストである（ＮＣＴ０２８５５１６４試験；Ｔｕｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１７；６０：９９６０－９９７３）。トロピフェクサー（ＬＪＮ４５２としても知られる）は、国際公開第２０１２／０８７５１９号パンフレット（実施例１、化合物１－ＩＢ）に記載され、次の化学構造：

即ち、２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸）を有する。

リコグリフォジン（Ｌｉｃｏｇｌｉｆｏｚｉｎ）は、腸でのグルコース吸収及び腎臓での再吸収を低下させるナトリウムグルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）１及び２の強力な阻害剤である。リコグリフロジン（ＬＩＫ０６６としても知られる）は、国際公開第２０１１／０４８１１２号パンフレット（実施例６２）に記載されており、化学構造：

即ち（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（３－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－４－エチルフェニル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールを有する。リコグリフロジンは、安全であり、忍容性があることが分かっており、好ましい薬物動態学的プロファイルを有し、これによって健常対象及びＴ２ＤＭ患者の両方でちょうど２週間で最大３％のプラセボ調整体重減少が得られた。１５０ｍｇの１日用量のリコグリフロジンにより、１２週間の処置後、肥満患者で顕著に体重が減少した（約６％）。さらに、１日１回１５０ｍｇのリコグリフロジンでの１２週間の処置は、正常血糖及び異常血糖の対象において全般的に安全で十分に忍容性があり、用量制限毒性としては下痢が認められた。

トロピフェクサー及びリコグリフロジンの組み合わせは、ＮＡＳＨに関与する代謝性、抗炎症及び抗線維化経路に対処する潜在能力を有する。トロピフェクサー及びリコグリフロジンは、次のことにより明らかにされるように、ＮＡＳＨの病態生理の異なる節点に作用する別個の標的に影響を与える：
ｉ．トロピフェクサーは、肝臓で多面発現性の下流効果を有する核内受容体（ＦＸＲ）を活性化する。
ｉｉ．リコグリフロジンは、腸及び腎臓において２つの密接に関連するグルコース共輸送体（ＳＧＬＴ１／２）を阻害する。
ｉｉｉ．両化合物はそれらの標的に対して強力であり、特異性が高い。
ｉｖ．ＦＸＲは、ＳＧＬＴ１又はＳＧＬＴ２の発現又は活性の変化とは関連がなく、２つの経路の下流での交差は知られていない。
ｖ．トロピフェクサーは特異的に、有益な代謝的及び抗炎症効果を有する腸細胞ホルモン繊維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）を増加させる。リコグリフロジンについては、ＦＧＦ１９に対するこのような効果は記載されていない。

一態様では、本発明は、同時、連続又は個別投与用の、個別に又は一緒に、ＦＸＲアゴニスト及びＳＧＬＴ阻害剤を含む医薬の組み合わせを提供する。

別の態様では、本発明は、（ｉ）投与が夕刻に行われる、少なくとも１つのＦＸＲアゴニスト、例えばトロピフェクサーなどと、（ｉｉ）ＳＧＬＴ１及び／又は２阻害剤と、を含有する医薬の組み合わせのための新しい治療レジメンを提供する。本発明による治療レジメンは、従来の治療レジメンを使用しているときに認められるそう痒及び／又は脂質異常（例えばＬＤＬコレステロール上昇）などの副作用発生を低く抑えながら、高い治療有効性の利益をもたらす。これらの治療レジメンは、対象に対して好都合な１日１回投与をさらにもたらし、従って患者コンプライアンスを支援する。

図１は、ＦＸＲアゴニストＬＪＰ３０５（Ｔｕｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１７；６０：９９６０－９９７３に記載の化合物）で処置されたカニクイザルにおける２週間試験の試験計画を提供する。 図２は、ＦＸＲアゴニストＬＪＰ３０５で処置されたカニクイザルにおける２週間試験の様々な群における７α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（Ｃ４）測定を示す。 図３は、ＦＸＲアゴニストＬＪＰ３０５で処置されたカニクイザルにおける２週間試験の様々な群におけるコール酸（ＣＡ）測定を示す。 図４は、ＦＸＲアゴニストＬＪＰ３０５で処置されたカニクイザルにおける２週間試験の様々な群におけるケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）のレベルを示す。 図５は、ＦＸＲアゴニストＯＣＡ及びシロフェクソールで処理したインビトロヒト肝細胞のＬＤＬ取り込みが減少することを示す。

一態様では、本発明は、同時、連続又は個別投与のための、個別に又は一緒に、（ｉ）そのＩＮＮトロピフェクサーでも知られる、遊離形態であるＦＸＲアゴニスト２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸又は薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル及び／又はアミノ酸抱合体と、（ｉｉ）リコグリフロジン（本明細書中で定義されるとおり、例えば遊離形態で又は薬学的に許容可能なその塩として）と、を含有する新しい医薬の組み合わせを提供する。この医薬の組み合わせは、（ｉ）１２０μｇ～約２５０μｇ、約１４０μｇ～約２００μｇの量のトロピフェクサーと、（ｉｉ）約３０ｍｇ又は約１５０ｍｇの量のリコグリフロジンと、を含む。この医薬の組み合わせは、（ｉ）約１４０μｇの量のトロピフェクサーと、（ｉｉ）約３０ｍｇの量のリコグリフロジンと、を含む。このような組み合わせを含む薬剤も提供される。

別の態様では、本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置を必要とする対象における、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置のための方法を提供し、この方法は、
（ｉ）治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、ＦＸＲアゴニストと、
（ｉｉ）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤と、
を含む医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む。

夕刻、例えば就寝時間の少し前又は就寝時に、ＦＸＲアゴニストを必要とする対象にＦＸＲアゴニストを投与することは、治療有効性及び安全性（そう痒及び／又は脂質異常の軽減など）に対して有益であることが分かった。

７α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（Ｃ４）は、コレステロール７－アルファ－モノオキシゲナーゼ又はチトクロムＰ４５０ ７Ａ１（Ｃｙｐ７Ａ１）により直接産生される中間胆汁酸前駆体である。Ｃ４は血漿中で２つのピークがあり、１つは１ｐｍ前後であり、他方は９ｐｍ前後である（Ｇａｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００５；１２９：１４４５－１４５３）。これらのピークは、胆汁酸が消化に必要とされる、１日のうちより大きな食事のタイミングに対応する。これは、Ｃ４を産生するＣｙｐ７Ａ１並びに産生に対する対抗機序であるＦＸＲが、ヒトにおいて同じ日周リズムに従っていることを意味する。夕刻（９ｐｍ以降）のＦＸＲアゴニストの投与によって、転写因子ＦＸＲの活性が低下しているときにＦＸＲアゴニストがその系を刺激することが可能になるはずであり、よって、通常はＦＸＲ活性が最低である夜間にＦＸＲアゴニストの効果をより長くすることが可能になる。このような投与スケジュールはＦＸＲアゴニストの有効性を向上させるはずである。

主要な一次胆汁酸であるケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）は、主に胆汁酸誘発性のそう痒の原因となる（Ａｌｅｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２０１３；１２３：１５１３－１５３０）。ＦＸＲアゴニスト誘発性のそう痒は、Ｃｙｐ７ａ１の阻害が持続されることにより引き起こされることが分かっているが、Ｃｙｐ７ａ１の阻害は、Ｃ４／胆汁酸産生の遮断を引き起こし、Ｃｙｐ２７ａ１の活性化を介した代替的胆汁酸経路が活性化されるようになり、これが起痒性のＣＤＣＡ胆汁酸の産生につながる。Ｃｙｐ７Ａ１の酵素活性が最低であるときにＦＸＲアゴニストを投与することにより、Ｃｙｐ７Ａ１のＦＸＲ介在性阻害の効果及び結果として生じる代替胆汁酸経路の活性化が最小限に抑えられるはずである。

さらに、ＦＸＲアゴニスト処置は、末梢ＬＤＬの上昇を含む脂質異常と関連付けられている（Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ－Ｔｅｔｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ２０１５；３８５：９５６－９６５）。ＦＸＲアゴニストによる胆汁酸経路の低減は、肝細胞の細胞質内でのコレステロール上昇につながり得る。肝細胞でのコレステロール上昇は、細胞表面上のＬＤＬ受容体減少の対抗機序と関連付けられている（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１９８７ Ｓｅｐ；７６（３）：５０４－７）。肝細胞表面上でのこのようなＬＤＬ受容体減少の結果、最終的に、循環ＬＤＬが増加するが；これは臨床で認められる表現型である。発明者らは、インビトロで、インビトロヒト肝細胞を使用して、ＦＸＲアゴニストが用量依存的に肝細胞によるＬＤＬ取り込みを減少させることを実証した（図５）。これらのデータは、Ｃｙｐ７Ａ１及び胆汁酸経路の遮断が末梢でのＬＤＬ増加につながることを示す。循環ＬＤＬの増加を軽減するため、循環ＬＤＬに対するＦＸＲアゴニストの影響を低下させるためにそれを必要とする対象に夕刻（例えば約６ｐｍ～約１２ｐｍ、好ましくは８ｐｍ頃～１１ｐｍ頃、好ましくは９ｐｍ前後）にＦＸＲアゴニストを投与することが提案される。

様々な（列挙される）本発明の実施形態が本明細書中に記載される。本開示のさらなる実施形態を提供するために、各実施形態で特定される特性が他の特定される特性と組み合わせられ得ることが認められる。

実施形態（ａ）
１ａ．（ｉ）治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、ＦＸＲアゴニストと、（ｉｉ）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤と、
を含む、同時、連続又は個別投与のための医薬の組み合わせ。
２ａ：（ｉ）トロピフェクサー、オベチコール酸、ニズフェクサー（ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ）、シロフェクソール、ＴＥＲＮ－１０１、ＥＤＰ－３０５、ＰＸＬ００７、ＡＧＮ２４２２６６及びＭＥＴ４０９から選択されるＦＸＲアゴニストと、（ｉｉ）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤と、を含む、同時、連続又は個別投与のための医薬の組み合わせ。
３ａ．ＦＸＲアゴニストが、遊離形態のトロピフェクサー又は薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル及び／又はアミノ酸抱合体である、実施形態１ａ又は２ａに記載の医薬の組み合わせ。
４ａ．約９０μｇ～約２５０μｇのトロピフェクサーを含む、実施形態３ａに記載の医薬の組み合わせ。
５ａ．約１４０μｇ～約２００μｇのトロピフェクサーを含む、実施形態３ａに記載の医薬の組み合わせ。
６ａ．約１２０μｇ～約２５０μｇのトロピフェクサーを含む、実施形態３ａに記載の医薬の組み合わせ。
７ａ．約１４０μｇのトロピフェクサーを含む、実施形態３ａに記載の医薬の組み合わせ。
８ａ．ＳＧＬＴ阻害剤が、リコグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、エルツグリフロジン、ミザグリフロジン、ソタグリフロジンから選択される、実施形態１ａ～７ａの何れか１つに記載の医薬の組み合わせ。
９ａ．ＳＧＬＴ阻害剤が、遊離形態の、又は薬学的に許容可能なその塩若しくは結晶形態としての、リコグリフロジンである、実施形態８ａに記載の医薬の組み合わせ。
１０ａ．約２０～約１５０ｍｇのリコグリフロジンを含む、実施形態９ａに記載の医薬の組み合わせ。
１１ａ．約３０ｍｇ又は約１５０ｍｇのリコグリフロジンを含む、実施形態９ａに記載の医薬の組み合わせ。
１２ａ．約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ又は約１２０ｍｇのリコグリフロジンを含む、実施形態９ａに記載の医薬の組み合わせ。
１３ａ．約３０ｍｇ～約５０ｍｇのリコグリフロジンを含む、実施形態９ａに記載の医薬の組み合わせ。
１４ａ．約３０ｍｇのリコグリフロジンを含む、実施形態９ａに記載の医薬の組み合わせ。
１５ａ．（ｉ）約９０μｇのトロピフェクサーと、（ｉｉ）約３０ｍｇのリコグリフロジンと、を含む、同時、連続又は個別投与のための医薬の組み合わせ。
１６ａ．（ｉ）約１４０μｇのトロピフェクサーと、（ｉｉ）約３０ｍｇのリコグリフロジンと、を含む、同時、連続又は個別投与のための医薬の組み合わせ。
１７ａ．遊離形態のトロピフェクサーを含む、実施形態１ａ～１６ａの何れか１つに記載の医薬の組み合わせ。
１８ａ．リコグリフォジンのＬ－プロリン塩を含む、実施形態１ａ～１７ａの何れか１つに記載の医薬の組み合わせ。
１９ａ．リコグリフロジンの結晶形態を含む、実施形態１ａ～１７ａの何れか１つに記載の医薬の組み合わせ。
２０ａ．前記リコグリフロジンがリコグリフロジンのＬ－プロリン共結晶である、実施形態１９ａに記載の医薬の組み合わせ。
２１ａ．リコグリフロジンのＬ－プロリン共結晶が、Ｌ－プロリンと（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシン－６－イルメチル）－４－エチル－フェニル］－６－ヒドロキシメチル－テトラヒドロピラン－３，４，５－トリオールとの１：１のモル比を有する、実施形態２０ａに記載の医薬の組み合わせ。
２２ａ．リコグリフロジンのＬ－プロリン共結晶が、Ｌ－プロリンと（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシン－６－イルメチル）－４－エチル－フェニル］－６－ヒドロキシメチル－テトラヒドロピラン－３，４，５－トリオールとの２：１のモル比を有する、実施形態２０ａに記載の医薬の組み合わせ（（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸化合物と（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（３－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－４－エチルフェニル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール（２：１）としても知られる）。
２３ａ．前記組み合わせが固定された組み合わせである、実施形態１ａ～２２ａの何れか１つに記載の医薬の組み合わせ。
２４ａ．前記組み合わせが自由な組み合わせである、実施形態１ａ～２２ａの何れか１つに記載の医薬の組み合わせ。
２５ａ．ファルネソイドＸ受容体が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患を、予防する、遅延させる、又は処置する際の使用のための、実施形態１ａ～２４ａの何れか１つに記載の医薬の組み合わせ。
２６ａ．治療的有効量の実施形態１ａ～２４ａの何れか１つに記載の医薬の組み合わせを投与することを含む、肝疾患又は障害の予防、遅延又は処置を必要とする対象において、肝疾患又は障害を予防する、遅延させる、又は処置する方法。
２７ａ．肝疾患又は障害が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連肝疾患（ＣＦＬＤ）、肝線維症及び上記疾患の何れかによるか又は感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症からなる群から選択される線維化又は硬化性肝疾患又は障害である、実施形態２６ａに記載の方法。
２８ａ．肝疾患又は障害が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝線維症又は肝硬変である、実施形態２７ａに記載の方法。
２９ａ．肝疾患又は障害が非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、実施形態２７ａに記載の方法。
３０ａ．肝疾患又は障害が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、実施形態２７ａに記載の方法。
３１ａ．脂肪性肝炎の消散をさらに含む、実施形態３０ａに記載の方法。
３２ａ．肝疾患又は障害が肝線維症である、実施形態２７ａに記載の方法。
３３ａ．肝線維症の改善をさらに含む、実施形態３１ａ～３２ａの何れか１つに記載の方法。
３４ａ．ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与される、実施形態２６ａ～３３ａの何れか１つに記載の方法。
３５ａ．実施形態３４ａに記載の方法であって、それによりＦＸＲアゴニストの投与に付随するそう痒のリスクを軽減させる、方法。
３６ａ．実施形態３５ａに記載の方法であって、それによりＦＸＲアゴニストの投与に付随する脂質異常のリスクを軽減させる、方法。
３７ａ．ＳＧＬＴ阻害剤が夕刻に投与される、実施形態２６ａ～３３ａの何れか１つに記載の方法。
３８ａ．実施形態３７ａに記載の方法であって、それによりＳＧＬＴ阻害剤の投与に付随する下痢のリスクを軽減させる、方法。

実施形態（ｂ）：
１ｂ．ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置を必要とする対象における、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置のための方法であって、
（ｉ）治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、ＦＸＲアゴニストと、
（ｉｉ）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤と、
を含む医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む、方法。
２ｂ．ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の予防を必要とする対象における、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の予防のための方法であって、
（ｉ）治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、ＦＸＲアゴニストと、
（ｉｉ）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤と、
を含む医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む、方法。
３ｂ．非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象における、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減のための方法であって、
（ｉ）治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、ＦＸＲアゴニストと、
（ｉｉ）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤と、
を含む医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む、方法。
４ｂ．腸疾患の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象における、腸疾患の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減のための方法であって、
（ｉ）治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、ＦＸＲアゴニストと、
（ｉｉ）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤と、
を含む医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む、方法。
５ｂ．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象における、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の、処置、安定化、又は重症度若しくは進行の軽減のための方法であって、
（ｉ）治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、ＦＸＲアゴニストと、
（ｉｉ）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤と、
を含む医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む、方法。
６ｂ．慢性肝疾患又は障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症又はＰＢＣの発症の緩徐化、抑止又は軽減を必要とする対象において、慢性肝疾患又は障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症又はＰＢＣの発症を、緩徐化する、抑止する又は軽減するための方法であって、
（ｉ）治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、ＦＸＲアゴニストと、
（ｉｉ）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤と、
を含む医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む、方法。
７ｂ．非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である疾患を有する対象において肝硬変又は線維症を軽減するための方法であって、
（ｉ）治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、ＦＸＲアゴニストと、
（ｉｉ）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤と、
を含む医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含む、方法。
８ｂ．活動性（ＮＡＳ）スコアにより定義されるような対象のＮＡＦＬＤの悪化がないこと、対象の脂肪肝、Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＳＡＦ）活動性スコアの悪化がないこと、前記対象における肝臓脂肪の減少、対象の脂肪肝の改善、対象の風船様腫大の改善、ＮＡＦＬＤ消散、線維症の悪化がないＮＡＦＬＤ消散、ＮＡＦＬＤ悪化がない線維症の軽減、前記対象におけるＡＬＴレベル低下、前記対象におけるＡＳＴレベル低下、前記対象におけるＨｂＡ１ｃレベル低下、対象の肝硬変への進行がないこと、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の進行抑制又は何らかのそれらの組み合わせをさらに含む、実施形態１ｂ～７ｂの何れか１つに記載の方法。
９ｂ．ＦＸＲアゴニストが、トロピフェクサー、オベチコール酸、ニズフェクサー、シロフェクソール、ＴＥＲＮ－１０１、ＥＤＰ－３０５、ＰＸＬ００７、ＡＧＮ２４２２６６及びＭＥＴ４０９から選択される、実施形態１ｂ～８ｂの何れか１つに記載の方法。
１０ｂ．ＦＸＲアゴニストがオベチコール酸である、実施形態９ｂに記載の方法。
１１ｂ．オベチコール酸が、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇの１日用量で投与される、実施形態１０ｂに記載の方法。
１２ｂ．ＦＸＲアゴニストがトロピフェクサーである、実施形態９ｂに記載の方法。
１３ｂ．トロピフェクサーが、約９０μｇ～約２５０μｇ、例えば約１４０μｇ～約２００μｇの１日用量で投与される、実施形態１２ｂに記載の方法。
１４ｂ．トロピフェクサーが、約９０μｇ／日、約１４０μｇ／日、約１５０μｇ／日、約１６０μｇ／日、約１７０μｇ／日、約１８０μｇ／日、約１９０μｇ／日、約２００μｇ／日、約２１０μｇ／日、約２２０μｇ／日、約２３０μｇ／日、約２４０μｇ／日又は約２５０μｇ／日の用量で投与される、実施形態１２ｂに記載の方法。
１５ｂ．トロピフェクサーが約１４０μｇの１日用量で投与されるものである、実施形態１２ｂに記載の方法。
１６ｂ．ＳＧＬＴ阻害剤が、リコグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、エルツグリフロジン、ミザグリフロジン、ソタグリフロジンから選択される、実施形態１ｂ～１５ｂの何れか１つに記載の方法。
１７ｂ．ＳＧＬＴ阻害剤がリコグリフロジンである、実施形態１６ｂに記載の方法。
１８ｂ．前記リコグリフォジンがリコグリフォジンのＬ－プロリン塩である、実施形態１７ｂに記載の方法。
１９ｂ．前記リコグリフォジンがリコグリフロジンの結晶形態である、実施形態１７ｂに記載の方法。
２０ｂ．前記リコグリフロジンがリコグリフロジンのＬ－プロリン共結晶である、実施形態１９ｂに記載の方法。
２１ｂ．リコグリフロジンのＬ－プロリン共結晶が、Ｌ－プロリンと（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシン－６－イルメチル）－４－エチル－フェニル］－６－ヒドロキシメチル－テトラヒドロピラン－３，４，５－トリオールとの１：１のモル比を有する、実施形態２０ｂに記載の方法。
２２ｂ．リコグリフロジンのＬ－プロリン共結晶が、Ｌ－プロリンと（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシン－６－イルメチル）－４－エチル－フェニル］－６－ヒドロキシメチル－テトラヒドロピラン－３，４，５－トリオールとの２：１のモル比を有する、実施形態２０ｂに記載の方法（（Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸化合物と（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（３－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メチル）－４－エチルフェニル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール（２：１）としても知られる）。
２３ｂ．ｉｉ）リコグリフロジンが、約３０ｍｇ又は約１５０ｍｇの量で投与される、実施形態１７ｂ～２２ｂの何れか１つに記載の方法。
２４ｂ．前記夕刻の投与が、ＦＸＲアゴニストの投与に付随するそう痒のリスクを軽減する、実施形態１ｂ～２３ｂの何れか１つに記載の方法。
２５ｂ．前記夕刻の投与が、ＦＸＲアゴニストの投与に付随する脂質異常のリスクを軽減する、実施形態１ｂ～２３ｂの何れか１つに記載の方法。
２６ｂ．前記投与が脂肪性肝炎、例えばＮＡＳＨ、の消散を含む、実施形態１ｂ～２３ｂの何れか１つに記載の方法。
２７ｂ．前記投与が肝線維症の改善を含む、実施形態１ｂ～２３ｂの何れか１つに記載の方法
２８ｂ．前記投与が、脂肪性肝炎、例えばＮＡＳＨの消散、肝線維症の改善又はそれらの組み合わせを含む、実施形態１ｂ～２３ｂの何れか１つに記載の方法。
２９ｂ．（ｉｉ）ＳＧＬＴ阻害剤が１日１回、例えば夕刻に投与される、実施形態１ｂ～２８ｂの何れか１つに記載の方法。
３０ｂ．前記投与が、ＳＧＬＴ阻害剤の投与に付随する下痢のリスクを軽減する、実施形態２９ｂの何れか１つに記載の方法。

別の態様では、本発明は、このような組み合わせを含む薬剤を提供する。

また別の態様では、本発明は、肝疾患又は障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、ＰＢＣからなる群から選択される肝疾患又は障害の予防又は処置のための薬剤の製造のための、リコグリフロジン（又は薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステル）と組み合わせた、例えば固定された又は自由な組み合わせでの、トロピフェクサーの使用を提供する。構成成分（ｉ）及び（ｉｉ）は、１つの合わせられた単位剤形で又は２つの別個の単位剤形で、一緒に、順々に又は個別に投与され得る。

また別の態様では、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置又は予防するための、上で挙げられる実施形態の何れか１つに記載の医薬の組み合わせを提供し、ここでＮＡＳＨは線維症レベルＦ２～Ｆ３で軽症～中等症である。

また別の態様では、本発明は、肝疾患又は障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、ＰＢＣからなる群から選択される肝疾患又は障害の予防又は処置のための薬剤の製造のための、リコグリフロジン（又は薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステル）と組み合わせた、例えば固定された又は自由な組み合わせでの、トロピフェクサーの使用を提供する。

また別の態様では、本発明は、例えば固定又は自由な組み合わせでの、ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤と組み合わせたＦＸＲアゴニスト、方法、医薬組成物又は上で挙げられる実施形態の何れか１つによる使用を提供し、ＮＡＳＨは肝生検に基づき確認され（生検により確定診断されたＮＡＳＨとも呼ばれる）、ＮＡＳＨは線維症レベルＦ２～Ｆ３の軽症から中等症である。

また別の態様では、本発明は、上で挙げられる実施形態の何れか１つによる、例えば固定された又は自由な組み合わせでの、ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤と組み合わせたＦＸＲアゴニストを提供し、ＮＡＳＨの存在は、次のものにより実証されている：
ｉ）ＮＡＳＨと合致した診断、線維症レベルＦ１、Ｆ２、Ｆ３又はＦ４を伴い、別の慢性肝疾患の診断がない、上の実施形態の何れか１つによるＦＸＲアゴニストでの処置前２年以内に得られた肝生検に基づくＮＡＳＨの組織学的エビデンス又は
ｉｉ）ＮＡＳＨの表現型診断又は
ｉｉｉ）非侵襲的、疾患特異的なバイオマーカー。

いくつかの態様では、本明細書中で定められるような医薬の組み合わせは、ＦＸＲが介在する疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害、例えば慢性肝疾患又は障害、例えば胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性胆汁うっ滞、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養法関連胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸予防、静脈閉塞性疾患、門脈高血圧、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、腸細菌過剰繁殖、勃起機能不全、上記疾患の何れかによるか又は感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、脂肪肝又はＰＢＣからなる群から選択される疾患又は障害の処置のために提供される。

また別の態様では、薬学的な単位剤形組成物は、夕刻又は就寝時間の少し前又は就寝時に１日１回の経口投与に適切な約９０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ又は約２５０μｇのトロピフェクサーを含む。このような単位剤形組成物は、液体、錠剤、カプセルから選択される形態であり得る。またこれらの単位剤形組成物は、慢性肝疾患、例えば非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、肝線維症の処置での使用のため、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置での使用のため、例えば表現型的な非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置での使用のためである。

また別の態様では、本明細書中で定義されるような医薬の組み合わせは、慢性肝疾患又は障害の、より進行したステージ又はそのより重篤な状態への進行を予防するか又は遅延させるために、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症及びＰＢＣからなる群から選択される慢性肝疾患又は障害の進行を予防するか又は遅延させるために、提供される。

定義
この明細書を解釈する目的のために、次の定義が適用され、適切な場合は常に、単数形で使用される用語は複数形も含み、逆も成り立つ。

本明細書中で使用される場合、数値ｘに関する「約」という用語は、文脈から別段示されない限り、＋／－１０％を意味する。

本明細書中で使用される場合、「ＳＧＬＴ阻害剤」は、例えば個々のＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２阻害剤、並びに二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤など、ＳＧＬＴを阻害可能であるあらゆる薬剤を指す。ＳＧＬＴ阻害剤は、本明細書中で使用される場合、例えばリコグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、エルツグリフロジン、ミザグリフロジン、ソタグリフロジンを指す。

ソタグリフロジンは、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［４－クロロ－３－［（４－エトキシフェニル）メチル］フェニル］－６－メチルスルファニルオキサン－３，４，５－トリオールであり、ＬＸ４２１１としても知られる。

本明細書中で使用される場合、「ＦＸＲアゴニスト」は、胆汁酸受容体（ＢＡＲ）又はＮＲ１Ｈ４（核内受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４）受容体と呼ばれ得るファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）に結合し、それを活性化可能なあらゆる薬剤を指す。ＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲのアゴニスト又は部分的アゴニストとして作用し得る。この薬剤は、例えば低分子、抗体又はタンパク質、好ましくは低分子であり得る。ＦＸＲアゴニストの活性は、いくつかの異なる方法により、例えばＰｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２ ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．４５：３５６９－７２に記載のように蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）無細胞アッセイを使用してインビトロアッセイで測定され得る。

ＦＸＲアゴニストは、本明細書中で使用される場合、例えば国際公開第２０１６／０９６１１６号パンフレット、国際公開第２０１６／１２７９２４号パンフレット、国際公開第２０１７／２１８３３７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２４２２４号パンフレット、国際公開２０１８／０７５２０７号パンフレット、国際公開第２０１８／１３３７３０号パンフレット、国際公開第２０１８／１９０６４３号パンフレット、国際公開第２０１８／２１４９５９号パンフレット、国際公開第２０１６／０９６１１５号パンフレット、国際公開第２０１７／１１８２９４号パンフレット、国際公開第２０１７／２１８３９７号パンフレット、国際公開第２０１８／０５９３１４号パンフレット、国際公開第２０１８／０８５１４８号パンフレット、国際公開第２０１９／００７４１８号パンフレット、中国特許第１０９０５３７５１号明細書、中国特許第１０４５１３２１３号明細書、国際公開第２０１７／１２８８９６号パンフレット、国際公開第２０１７／１８９６５２号パンフレット、国際公開第２０１７／１８９６６３号パンフレット、国際公開第２０１７／１８９６５１号パンフレット、国際公開第２０１７／２０１１５０号パンフレット、国際公開第２０１７／２０１１５２号パンフレット、国際公開第２０１７／２０１１５５号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７７０４号パンフレット、国際公開第２０１８／０８１２８５号パンフレット、国際公開第２０１８／０３９３８４号パンフレット、国際公開第２０１５／１３８９８６号パンフレット、国際公開第２０１７／０７８９２８号パンフレット、国際公開第２０１６／０８１９１８号パンフレット、国際公開第２０１６／１０３０３７号パンフレット、国際公開第２０１７／１４３１３４号パンフレットで開示される化合物を指す。

ＦＸＲアゴニストは、好ましくはトロピフェクサー、ニズフェクサー、オベチコール酸（６α－エチル－ケノデオキシコール酸）、シロフェクソール（ＧＳ－９６７４、Ｐｘ－１０２）、

から選択される。

本明細書中で使用される場合、「塩」という用語は、本発明の化合物の酸付加又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容可能な塩」を含み、両者は本明細書中で交換可能に使用され得る。

本明細書中で使用される場合、「アミノ酸抱合体」という用語は、トロピフェクサーに関して使用される場合、何れかの適切なアミノ酸とのトロピフェクサーの抱合体を指す。好ましくは、このような適切なアミノ酸は、胆汁又は腸液中で完全性が促進されるというさらなる長所を有する。適切なアミノ酸としては、トロピフェクサーのグリシン、タウリン及びアシルグルクロニド抱合体が挙げられるが限定されない。

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、有効成分の生物学的活性の有効性を実質的に妨害しない無毒性物質を意味する。

本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、インビボで本発明の化合物に変換される化合物を指す。プロドラッグは活性又は不活性である。これは、対象へのプロドラッグ投与後、加水分解、代謝など、インビボでの生理学的作用を通じて、本発明の化合物になるように化学的に修飾されている。プロドラッグの作製及び使用に関与する適合性及び技術は当業者にとって周知である。適切なプロドラッグは薬学的に許容可能なエステル誘導体であることが多い。

本明細書中で使用される場合、「共結晶」という用語は、同じ結晶格子中で２つ以上の異なる分子、一般的には活性医薬成分（ＡＰＩ）及び共結晶形成剤から構成される結晶性物質を指す。（ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ－Ｃｒｙｓｔａｌｓ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１８ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ １）。

本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は、関心のある状態（即ち疾患又は障害）に罹患している、処置から利益を得る、哺乳類生物、好ましくはヒト、例えば患者、を指す。

本明細書中で使用される場合、対象は、このような対象が生物学的に、医学的に又はクオリティーオブライフにおいてこのような処置から利益を得る場合、処置「を必要とする」。

本明細書中で使用される場合、何らかの疾患又は障害を、「処置する」、「処置すること」又は何らかの疾患若しくは障害の「処置」という用語は、疾患若しくは障害を緩和するか又は寛解させる（即ち疾患又は少なくとも１つのその臨床症状の発症を緩徐化するか又は抑止する）；又は患者にとって認識可能なものでなくてもよいものを含め、疾患又は障害に関連する少なくとも１つの物理学的パラメーター又はバイオマーカーを緩和するか又は改善させることを指す。

本明細書中で使用される場合、「非アルコール性脂肪肝疾患」（ＮＡＦＬＤ）という用語は、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非硬化性ＮＡＳＨ及び肝硬変を伴うＮＡＳＨを指し得る。

例えば、ＮＡＳＨを「処置すること」は、ＮＡＳＨに関連する症状又は病理学的特性の少なくとも１つ；例えば脂肪肝、肝細胞風船様腫大、肝臓の炎症及び線維症の、寛解、緩和又は調整を指し得；例えばＮＡＳＨに関連する症状又は病理学的特性の少なくとも１つ、例えば脂肪肝、肝細胞風船様腫大、肝臓の炎症及び線維症の、進行緩徐化、軽減又は阻止を指し得る。これは、肝硬変又は肝臓移植の必要性を防ぐか又は遅延させることも指し得、例えば疾患の進行の緩徐化、疾患進行の停止又は逆転及び臨床転帰の改善（即ち肝硬変及び２８３肝硬変合併症への進行の予防、肝臓移植の必要性の低下及び生存率の改善）である。

またＮＡＳＨを「処置すること」は、ＮＡＳＨ治験ネットワーク（ＣＲＮ）組織学的スコアにおける、疾患の進行の緩徐化、疾患進行の停止又は逆転及び臨床転帰の改善、即ち、肝硬変への進行の予防及び脂肪性肝炎の消散及び肝線維症の非悪化も指し得る。

ＮＡＳＨの処置は次のものを含む：
－「脂肪性肝炎の消散」は、脂肪肝疾患がないこと又は脂肪性肝炎を伴わない孤立性若しくは単純脂肪肝及び、ＮＡＳスコアが炎症に対して０～１、風船様腫大に対して０及び脂肪肝に対して何れかの値であること；肝硬変合併症、肝臓移植の必要性低下及び生存率改善として定義される；又は
－１ステージ（ＮＡＳＨ ＣＲＮ組織学的スコア）以上の肝線維症の改善及び脂肪性肝炎の悪化なし（例えば風船様腫大、炎症又は脂肪肝についてＮＡＳの上昇なしとして定義される）；又は
－脂肪性肝炎の消散及び線維症の改善の両方（上で定義されるとおり）。

ヒトでのＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを「処置すること」又はＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの「処置」は、次のうち１つ以上を含む：
ａ）ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの発症リスクを低下させること、即ちＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨに罹患し易い傾向があり得る対象においてＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの臨床症状を発症させないこと、
ｂ）ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを阻害すること、即ちＮＡＬＦＤ若しくはＮＡＳＨ又はその臨床症状の発症を抑止するか又は低減させること；及び
ｃ）ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを緩和すること、即ちＮＡＦＬＤ若しくはＮＡＳＨの退行、逆転又は寛解を引き起こすか又はその臨床症状の数、頻度、持続時間又は重症度を低下させること。

本明細書中で使用される場合、何れかの疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」又は何れかの疾患又は障害の「予防」という用語は、疾患若しくは障害の予防的治療；又は疾患若しくは障害の発症若しくは進行の遅延を指す。

本明細書中で使用される場合、「治療的有効量」という用語は、規定された効果を達成するために十分である化合物の量を指す。従って本明細書中の上で定義されるような肝疾患又は障害の処置又は予防のために使用される治療的有効量は、このような疾患又は障害の処置又は予防に十分な量である。

「治療レジメン」は、疾病の処置のパターン、例えば疾患又は障害の処置中に使用される投与のパターンを意味する。

本明細書中で使用される場合、「肝疾患又は障害」という用語は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症及び肝線維症のうち１つ、複数又は全てを包含する。

本明細書中で使用される場合、ＮＡＦＬＤという用語は、疾患：脂肪肝、ＮＡＳＨ、線維症及び肝硬変の様々なステージを包含し得る。

本明細書中で使用される場合、ＮＡＳＨという用語は、脂肪肝、肝細胞風船様腫大及び小葉の炎症を包含し得る。

本明細書中で定義される場合、「組み合わせ」は、１つの単位剤形（例えばカプセル、錠剤又はサシェ）中での固定された組み合わせ、自由な（即ち非固定の）組み合わせ又は組み合わせ投与のための部品キットの何れかを指し、ＦＸＲアゴニスト、例えばトロピフェクサーなど、及び１つ以上のさらなる治療剤が、同時に又はある時間間隔内に個別に独立して投与され得、特にこれらの時間間隔は、その組み合わせパートナーが、協調的な、例えば相乗的な効果を示すことを可能にする。

本明細書中で定義される場合、「組み合わせ」は、１つの単位剤形（例えばカプセル、錠剤又はサシェ）中での固定された組み合わせ、自由な（即ち非固定の）組み合わせ又は組み合わせ投与のための部品キットの何れかを指し、本発明のＦＸＲアゴニスト、トロピフェクサー、及びコエージェント（ｃｏ－ａｇｅｎｔ）とも呼ばれる）リコグリフロジン又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物が、同時に又はある時間間隔内に個別に独立して投与され得、特にこれらの時間間隔は、その組み合わせパートナーが、協調的な例えば相乗的な効果を示すことを可能にする。

「同時投与」又は「組み合わせ投与」などの用語は、本明細書中で利用される場合、それを必要とする単一対象（例えば患者）へのさらなる治療剤の投与を包含することを意味し、さらなる治療剤は、ＦＸＲアゴニスト、トロピフェクサー及びリコグリフロジンが同じ投与経路で及び／又は同じ時間に必ずしも投与されない治療レジメンを含むものとする。本発明の組み合わせの構成成分のそれぞれは、同時に又は連続的に及びあらゆる順序で投与され得る。同時投与は、同時、連続、重複、間欠、連続的投与及び何らかのそれらの組み合わせを含む。

「医薬の組み合わせ」という用語は、本明細書中で使用される場合、複数の有効成分の組み合わせ（例えば混合）の結果生じる医薬組成物を意味し、有効成分の固定された組み合わせ及び自由な組み合わせの両方を含む。

「固定された組み合わせ」という用語は、有効成分、即ちｉ）非胆汁酸由来ＦＸＲアゴニスト、トロピフェクサー（遊離形態で又は例えば薬学的に許容可能なその塩又はアミノ酸抱合体として）及びｉｉ）リコグリフロジン（本明細書中で定義されるとおり）が両方とも同時に単一の存在物又は投与の形態で患者に投与されることを意味する。

「自由な組み合わせ」という用語は、本明細書中で定義されるとおりの有効成分が、両方とも、同時に、同じときに又は連続的に、特定の時間の制限なく、及びあらゆる順序で、個別の存在物として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体において２つの化合物の治療的有効レベルを提供する。

「同時投与」とは、ＦＸＲアゴニスト、トロピフェクサー及びリコグリフロジン（本明細書中で定義されるとおり）が同じ日に投与されることを意味する。この２つの有効成分は、同じ時間に（固定された又は自由な組み合わせの場合）又は１回に１つ（自由な組み合わせの場合）投与され得る。

本発明によれば、「連続投与」は、連続同時投与の２日以上の期間中にトロピフェクサー及びリコグリフロジンのうち一方のみが何れかの日に投与されることを意味し得る。

「重複投与」は、連続同時投与の２日以上の期間中に、同時投与が少なくとも１日あり、トロピフェクサー及びリコグリフロジンの一方のみが投与される日が少なくとも１日あることを意味する。

「間欠投与」は、同時投与の期間において、少なくとも１日の非投薬日、即ちトロピフェクサーもリコグリフロジンも投与しない日が少なくとも１日あることを意味する。

「連続的投与」は、同時投与の期間において、非投薬日が全くないことを意味する。連続的投与は、上記のように同時、連続又は重複であり得る。

本明細書中で使用される場合、「ｑｄ」という用語は、１日１回投与を意味する。

「用量」という用語は、１回に投与される薬物の指定量を指す。本明細書中で使用される場合、用量は、治療効果を誘発する薬物の量である。用量は、例えば製品パッケージ上又は製品情報リーフレット中で公表され得る。例えば、「用量」という用語は、トロピフェクサーと関連して使用される場合、遊離形態のトロピフェクサーの量である。トロピフェクサーは、塩又はアミノ酸抱合体の形態で存在し得るので、従って個々の塩形成物（例えば個々の酸）又はアミノ酸の量が添加されなければならない。リコグリフロジンと関連して使用される場合、「用量」という用語は、遊離形態のリコグリフロジンの量である。リコグリフロジンは塩又は共結晶の形態で存在し得るので、従って、例えば本明細書中で定義されるとおりのＬ－プロリンとの共結晶において、個々の塩形成物（例えば個々の酸）又はＬ－プロリンの量が添加されなければならない。

本明細書中で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び本発明の状況（特に特許請求の範囲の状況）で使用される同様の用語は、本明細書中で別段示されない限り、又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。

投与方式
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路と適合するように処方され得る（例えば経口組成物は一般に不活性希釈剤又は食用担体を含む）。投与経路の他の非限定例としては、非経口（例えば静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、経粘膜及び直腸投与が挙げられる。意図する各経路と適合する医薬組成物は当技術分野で周知である。

投与のタイミング
一実施形態では、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりのＦＸＲアゴニストは、夕刻に投与される。別の実施形態では、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりのＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤は、夕刻に投与される。また別の実施形態では、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりのＦＸＲアゴニスト及びＳＧＬＴ阻害剤は夕刻に投与される。

「夕刻の投与」という用語は一般に、６ｐｍ頃～１２ｐｍ頃、例えば８ｐｍ頃～１１ｐｍ頃、好ましくは９ｐｍ前後の何れかの時間での投与として定義される。夕刻の投与は、夕食前、夕食と一緒又は夕食後であり得る。一実施形態では、「夕刻の投与」という用語は、就寝時間の少し前又は就寝時の投与を指す。一部の例では、「夕刻の投与」という用語は、就寝時間の少し前での投与を指す。他の例では、「夕刻の投与」という用語は、就寝時の投与を指す。本明細書中で別段指定されない限り、「就寝時間」という用語は、２４時間中の主要睡眠時間帯にわたり人間が就寝する時間の通常の意味を有する。就寝時間の少し前の投与とは、本明細書中で定義されるとおりのＦＸＲアゴニスト又はＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤が人間の通常の休息又は睡眠（一般的には４～１０時間）時間帯の前の約３０分～約２時間以内に投与されることを意味する。

疾患
本明細書において上で定義されるように、線維化又は硬化性疾患又は障害は、肝疾患又は障害、例えば本明細書中で定義されるようなもの、又は腎線維症であり得る。

本明細書において上で定義されるように、肝疾患又は障害は、胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性胆汁うっ滞、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養法関連の胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞性疾患、門脈高血圧、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、腸細菌過剰繁殖、勃起機能不全、上記疾患の何れかによるか又は感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症であり得る。肝疾患又は障害は肝臓移植も指し得る。

本明細書において上で定義されるように、腸疾患は、特発性炎症性腸疾患、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。

本発明の一実施形態では、医薬の組み合わせ（本明細書中で定義されるとおり）は、線維化疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害、例えば慢性肝疾患、例えばＰＢＣ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、薬物誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症からなる群から選択される肝疾患又は障害の処置又は予防のためである。本発明の一実施形態では、医薬の組み合わせ（本明細書中で定義されるとおり）は、線維症、例えば腎線維症又は肝線維症の処置又は予防のためである。

本発明の一実施形態によれば、肝疾患又は障害は、ＮＡＦＬＤ、例えばＮＡＦＬＤの何れかのステージ、例えば脂肪肝の何れか、ＮＡＳＨ、線維症及び肝硬変を指す。

本発明の一実施形態では、脂肪性肝炎を悪化させることなく肝線維症を改善するための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりの本発明の医薬の組み合わせが提供される。

本発明の別の実施形態では、悪化なく完全な脂肪性肝炎の消散を得る、例えば肝線維症を改善するための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりの医薬の組み合わせが提供される。

本発明の別の実施形態では、脂肪性肝炎及び肝線維症を予防又は処置するための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりの医薬の組み合わせが提供される。

本発明のまた別の実施形態では、ＮＡＳスコアの特性のうち少なくとも１つ、即ち脂肪肝、肝臓の炎症及び肝細胞風船様腫大のうち１つ；例えばＮＡＳスコアの少なくとも２つの特性、例えば脂肪肝及び肝臓炎症又は脂肪肝及び肝細胞風船様腫大又は肝細胞風船様腫大及び肝臓炎症、の軽減のための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりの医薬の組み合わせが提供される。

本発明のさらなる実施形態では、ＮＡＳスコアの少なくとも１つ又は２つの特性及び肝線維症を軽減するための、例えば肝臓炎症及び肝線維症又は脂肪肝及び肝線維症又は肝細胞風船様腫大及び肝線維症を軽減するための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりの医薬の組み合わせが提供される。

本発明のまたさらなる実施形態では、ステージ３の線維症～ステージ１の線維症、例えばステージ３及び／又はステージ２及び／又はステージ１の線維症を処置又は予防するための、本明細書中で定義されるとおりの医薬の組み合わせが提供される。

対象
本発明によれば、本発明の医薬の組み合わせを投与される対象は、線維化疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害、例えば本明細書において上で定義されるようなものに罹患しているか又はそのリスクがある者であり得る。

本発明のいくつかの実施形態では、対象は肥満又は過体重である。

本発明の他の実施形態では、対象は、糖尿病の対象であり得、例えば２型糖尿病を有し得る。対象は、高血圧及び／又は高血中コレステロールレベルを有し得る。

投与レジメン
使用される化合物に依存して、標的とされる疾患又は障害及びこのような疾患又は障害のステージ、投与レジメン、即ち本医薬の組み合わせの各構成成分の、投与される用量及び／又は頻度は変動し得る。

投与頻度は、とりわけ治療レジメンの相に依存する。

例えば固定用量の組み合わせとしてのトロピフェクサー及びリコグリフロジンの投与頻度は１日１回であり得る。

本発明によれば、両方とも本明細書中で定義されるとおりであるトロピフェクサー及びリコグリフロジンは、同じレジメンに従って投与されなくてもよく、即ち同じ頻度及び／又は持続時間及び／又は投与量で、例えば同じ頻度及び／又は投与量で投与されなくてもよい。これは例えば自由な組み合わせの場合であり得る。

本発明の一実施形態では、少なくとも１週間、少なくとも１カ月、少なくとも６週間、少なくとも３カ月、少なくとも６カ月、少なくとも１年、同時投与が行われる。例えば，本発明の医薬の組み合わせは、患者に対して一生投与される。トロピフェクサー及びリコグリフロジンの投与頻度及び／又は用量は、全投与期間中で変動し得る。

連続同時投与の場合、トロピフェクサー（本明細書において上で定義されるとおり）は、リコグリフロジン（本明細書において上で定義されるとおり）の前に又は相互に投与され得る。トロピフェクサーの投与とリコグリフロジンの投与との間の時間間隔は、数分～数日、例えば数分、例えば数時間、例えば１日～１週間、変動し得る。

一部の態様では、リコグリフロジン（遊離形態で又は薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又はエステルとして）とともに投与されるトロピフェクサー（本明細書において上で定義されるとおり）は、約１２０μｇ、約１４０μｇ又は約２００μｇの用量で投与される。このような用量は連日投与に対するものであり得る。このような用量は特にトロピフェクサーの経口投与に適している。

本発明によれば、トロピフェクサー（本明細書において上で定義されるとおり）は、約９０μｇ～約２５０μｇ、例えば約１４０μｇ～約２００μｇ、例えば約１４０μｇの用量で投与される。このような用量は経口投与に対するものであり得る。好ましくは、トロピフェクサー（本明細書において上で定義されるとおり）は、約９０μｇ又は約１４０μｇの用量で投与される。

いくつかの態様では、トロピフェクサー（本明細書において上で定義されるとおり）は、約９０μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１４０μｇ又は約２００μｇの用量で投与される。このような用量は特にトロピフェクサーの経口投与に適している。

いくつかの実施形態では、本明細書中で定義されるとおりのトロピフェクサーは、経口送達される約１２０μｇ、経口送達される約１４０μｇ又は経口送達される約２００μｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書中で定義されるとおりのトロピフェクサーは、約９０μｇ；約１２０μｇ；約１４０μｇ又は約２００μｇの１日用量で投与されるべきものである。

オベチコール酸は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇの１日用量で投与されるべきである。いくつかの実施形態では、本明細書中で定義されるとおりのオベチコール酸は、約２５ｍｇの１日用量で投与されるべきである。

本発明によれば、リコグリフロジン（本明細書において上で定義されるとおり）は、約２０ｍｇ、例えば約３０ｍｇ、例えば約５０ｍｇ、例えば約６０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ、例えば約９０ｍｇ、例えば約１００ｍｇ、例えば約１２０ｍｇ、例えば約１５０ｍｇの用量で投与される。このような用量は、経口投与リコグリフロジンに対するものであり得る。このような用量は、リコグリフロジンの連日経口投与に対するものであり得る。

いくつかの態様では、リコグリフロジン（本明細書において上で定義されるとおり）は、約３０ｍｇの用量で投与される。このような用量は、連日経口投与リコグリフロジンに対するものであり得る。

実施例１：ＦＸＲアゴニストで処置したカニクイザルにおける２週間の試験
図１で示され、表１に記載のように、ＦＸＲアゴニスト（ＬＪＰ３０５）で処置したカニクイザルでの２週間試験で、総胆汁酸産生及び異なる胆汁酸の主要なサブセットの比率を測定した。

総胆汁酸は減少したものの（図２）、ＣＡとＣＤＣＡ胆汁酸との比率は時間経過とともに変化し、ＣＡが激しく低下したが（図３）、ＣＤＣＡ胆汁酸が同時に上昇した（図４）。

このようなＣｙｐ７Ａ１の阻害及び代替経路の結果的な活性化を回避するための最も有効な方法は、ＦＸＲが介在するＣｙｐ１Ａ１阻害の影響を最小に抑えるために、Ｃｙｐ７Ａ１の酵素活性が最低であるときにＦＸＲアゴニストを投与することである。この酵素の活性は、ヒトでは夜間に最低となるので、夕刻のＦＸＲアゴニストの投与（６ｐｍ頃～１２ｐｍ頃、例えば８ｐｍ頃～１１ｐｍ頃、好ましくは９ｐｍ前後）は、身体が自然に酵素産生／活性を低下させる時間と一致するはずであり、結果的にこのような阻害の影響を最小化するはずであり、それ故、結果として起痒性の胆汁酸（ＣＤＣＡ）を生成させる代替経路刺激の機会が減少する。

実施例２：ＦＸＲアゴニストで処理したインビトロヒト肝細胞
ＦＸＲアゴニスト処置は、ヒトにおいて、末梢ＬＤＬ上昇を含む脂質異常と関連付けられている。肝細胞におけるコレステロール上昇は、細胞表面上でのＬＤＬ受容体減少の対抗機序と関連付けられている。肝細胞表面上でのこのようなＬＤＬ受容体減少の結果、最終的に循環ＬＤＬが上昇し；この表現型は臨床で認められる。

図５は、インビトロで、インビトロヒト肝細胞を使用して、オベチコール酸（ＯＣＡ）及びシロフェクソール（ＧＳ－９６７４）などのＦＸＲアゴニストが、用量依存的に肝細胞によるＬＤＬ取り込みを減少させることを示す。これらのデータから、Ｃｙｐ７Ａ１及び胆汁酸経路の遮断がＬＤＬの末梢での増加につながることが示される。末梢ＬＤＬの増加を緩和するために、発明者らは、対象を夕刻（６ｐｍ頃～１２ｐｍ頃、例えば８ｐｍ頃～１１ｐｍ頃、好ましくは９ｐｍ前後）に処置することによって、ＬＤＬに対する薬物の影響が軽減されるという仮説を立てる。１日のこのような時間においてＣＹＰ７Ａ１レベルは最低であり、故にＦＲＸアゴニストが阻害すべき基質を殆ど持たないので、コレステロール排出の阻害がその最小値となる。さらに、夜間に、肝細胞は、身体が空腹状態であるが、ＨＭＧＣＯａレダクターゼを介したコレステロールの肝内産生についてはより大きいので、食物摂取から来るコレステロール（ＬＤＬ及び他）にはあまり依存せず；この酵素の活性は夜間に最大となる。実際にヒトでは、Ｃｙｐ７Ａ１活性が１ｐｍ及び９ｐｍでピークになる一方で、肝細胞での細胞内コレステロールレベルは夜間（深夜～４ＡＭ）に最大となる。

高い有効性及び／又は良好な安全性（例えばそう痒及び／又は脂質異常のリスクが低いこと）のために、夕刻でのＦＸＲアゴニストの投与が示唆される。

実施例３：ＮＡＳＨ ＣＲＮ組織学的スコアに従う、ＮＡＳＨ及び線維症（ステージ２又は３）の対象における有効性、安全性及び忍容性に対する臨床試験
主目標：ＮＡＳＨ及びステージ２又は３の線維症の対象における処置４８週間後の組織学的改善により評価した場合のトロピフェクサーとリコグリフロジンとの組み合わせの有効性を実証すること。

副次的目標：
－処置４８週間後の、ＮＡＳＨの悪化がない、線維症における少なくとも１ステージの改善
－処置４８週間後の、線維症の悪化がないＮＡＳＨの消散
－少なくとも１ステージの線維症の改善
－処置４８週間後の、ＮＡＳＨの悪化がない、少なくとも２ステージの線維症の改善
－処置４８週間後の、ベースラインからの体重減少
－処置４８週間後の肝臓脂肪含量の変化
－調査的治療及びＮＡＳＨでの肝臓炎症のマーカー（ＡＬＴ及びＡＳＴ）の関係を決定すること
－調査的治療及び胆汁うっ滞のマーカーであるＧＧＴの関係を決定すること。

この試験は、１）スクリーニング期間、２）第１日のランダム化から始まり、第４８週まで続く処置期間及び３）試験処置の最後の投与後４週間のフォローアップ期間からなる。スクリーニング期間は、インフォームドコンセントの署名時から始まり、全ての組み入れ／排除基準が評価され、全てのベースライン評価が行われている場合、最長８週間続く。試験薬の最初の投与からの試験持続期間は５２週間である。総参加期間は最長６０週間であり得る。

この試験での組み入れに適格な対象は、次の基準に合致しなければならない：
－何らかの評価を行う前に書面のインフォームドコンセントを得なければならない。
－１８歳以上の男女対象（スクリーニング来院時）
－スクリーニング期間中の、次のものにより示されるようなＮＡＳＨの存在：ランダム化前６カ月以内に得られる肝生検の、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）及びＮＡＳＨ ＣＲＮ基準を使用して中央判定者の評価により確認される線維症ステージ２又は３のＮＡＳＨ
－治験担当医師と十分に意思疎通し、この試験の要件を理解し、これに従うことが可能であること。

計画された処置期間は４８週間である。対象は、受容不可能な忍容性、疾患進行のために、及び／又は担当医師又は対象の判断で、処置が早期に中断され得る。

肥満患者における第２相用量範囲発見試験では、リコグリフロジンが、下痢の発症の用量依存的増加と関連付けられた（２４週間にわたり２．５、１０、５０及び１５０ｍｇ ＱＤ後に１８．４％、１５．８％、５５．３％、６８．８％、それに対してプラセボでは１９．２％；ＣＬＩＫ０６６Ｂ２２０１）。３０ｍｇ ＱＤの用量は、観察される最大有効性のおよそ７０％を達成すると予想される（有効性に対する下流マーカーとして体重減少を使用；ＣＬＩＫ０６６Ｂ２２０１）。リコグリフロジンは現在、ＮＡＳＨにおいて３０ｍｇ及び１５０ｍｇ ＱＤ単剤療法として試験されている（ＣＬＩＫ０６６Ｘ２２０４）。１５０ｍｇ ＱＤ処置群に対する中間分析から、他の有効性エンドポイントの中でも、ＡＬＴ及び肝臓脂肪の有望な減少が示されたが、胃腸事象（主に下痢）の顕著な発生を示した。下痢などの腸におけるＳＧＬＴ１阻害のＧＩ有害作用のリスクを最小にするために、リコグリフロジンは夕刻に投与される。

この試験のための用量は、患者の忍容性及び安全性を維持しながら、個々の単剤療法と比較して組み合わせ療法で有効性上昇を達成する予想に基づいて選択した。

組み合わせ療法アーム：１日１回トロピフェクサー１４０μｇ＋リコグリフロジン３０ｍｇに対して、ベースライン来院時に対象（ｎ＝７０）を割り振る。対象は、夕刻の投与の代わりにクリニックで朝に用量が摂取されるベースライン及び第４週を除いて、食後、夕刻に、及び各日ほぼ同じ時刻に薬物を摂取すべきである。

有効性評価は、次の推奨順序で完了すべきである：
－ＭＲＩ。
－肝機能検査：ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、総アルカリホスファターゼ（及び総アルカリホスファターゼが＞ＵＬＮである場合はアイソザイム及び試験参加中にＧＧＴ又は総アルカリホスファターゼの何れかが＞ＵＬＮである場合は５’ヌクレオチダーゼ）、総ビリルビン及びアルブミンを評価する。
－ＳＯＭＡｓｃａｎ（登録商標）を使用したタンパク質測定。
－肝線維症のマーカー：元来呼ばれるＦｉｂｒｏｔｅｓｔ（登録商標）／Ｆｉｂｒｏｓｕｒｅ（登録商標）。次のものを評価する：α２－マクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１、総ビリルビン、ハプトグロビン、ＧＧＴ及びＡＬＴ。
－ＮＡＦＬＤ線維症スコア：ＮＡＦＬＤ線維症スコアの計算のために次の式を利用する：－１．６７５＋０．０３７ｘ年齢（歳）＋０．０９４ｘＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）＋１．１３ｘＩＦＧ（空腹時グルコース上昇）／糖尿病（はい＝１、いいえ＝０）＋０．９９ｘＡＳＴ／ＡＬＴ比－０．０１３ｘ血小板（ｘ１０９／ｌ）－０．６６ｘアルブミン（ｇ／ｄｌ）。
－空腹時インスリン及びグルコース：空腹時インスリン及びグルコース評価のために血液試料を回収する。
－肝生検：対象は、ランダム化前６カ月以内の肝生検で実証されるＮＡＳＨ及び肝線維症ステージ２又は３（ＮＡＳＨ治験ネットワーク（ＣＲＮ）ステージ判定基準）の組織学的エビデンスがなければならない。

さらに、スクリーニング／ベースライン時及び第１２、２４及び４８週にトランジェントエラストグラフィー（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標））を行い得る。プロトコールで詳述される定義及び工程に従い、有害事象及び重篤有害事象を含め、標準的な安全性パラメーター及び測定値を回収する。

実施例４：非アルコール性脂肪肝疾患の患者におけるリコグリフロジン、ＳＧＬＴ１／２阻害剤の、安全性、忍容性及び有効性：プラセボ対照ランダム化第２ａ相試験の中間分析。
組織学的に確認されるＮＡＳＨ又はＮＡＳＨを示唆する生化学的表現型の何れかがある患者においてリコグリフロジンの安全性、忍容性及び有効性を評価するために、ランダム化二重盲検プラセボ対照第２ａ相試験を行った。

方法：組織学的に確認されるＮＡＳＨ（Ｆ１～Ｆ３）又は表現型的なＮＡＳＨ（非アジア系でＢＭＩ≧２７ｋｇ／ｍ^２又はアジア系で≧２３ｋｇ／ｍ^２、ＡＬＴ≧５０（男性）又は≧３５（女性）及び２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ））がある患者に、１２週間にわたり２：２：１の比で、毎日１５０ｍｇ、３０ｍｇの経口リコグリフロジン又はプラセボを与えた（ＮＣＴ０３２０５１５０）。主要エンドポイントは、処置１２週間後のＡＬＴレベルに対する効果である。副次的エンドポイントは、とりわけ体重、肝臓脂肪含量及びＡＳＴの改善を含む。この試験のサイズは１１０名であり、このうち７７名が完了し（プラセボ（ｎ＝１８）；リコグリフロジン３０ｍｇ（ｎ＝２５）及びリコグリフロジン１５０ｍｇ（ｎ＝３４））、中間分析に含まれる。

結果：処置１２週間後、それぞれ１５０ｍｇ及び３０ｍｇのＡＬＴのベースラインレベルからの、プラセボで調整した２７％（１７．２Ｕ／Ｌ、ｐ＝０．０３６）及び１９％（１１．１Ｕ／Ｌ、ｐ＝ＮＳ）の低下があった。１５０ｍｇ及び３０ｍｇの用量でそれぞれ、３０％（ｐ＝０．００４）及び２３％（ｐ＝０．０４３）のＡＳＴの低下並びにＧＧＴでは３２％（ｐ＝０．００１）及び２６％（ｐ＝０．０１４）の低下があった。両用量でのプラセボ調整体重減少（約４％、ｐ＝０．０００１）及びＨｂＡ１ｃ低下（絶対変化：１５０ｍｇ、０．９６％（ｐ＝０．０００１）；３０ｍｇ、０．８１％（ｐ＝０．００１））が見られた。肝臓脂肪含量の相対的減少は、１５０ｍｇ及び３０ｍｇでそれぞれ２２％（ｐ＝０．０１）及び１０％（ｐ＝ＮＳ）であり、少なくとも３０％の相対的減少がある患者の割合は、６６．７％（１５０ｍｇ）、３９．５％（３０ｍｇ）及び２５％（プラセボ）であった。肝臓脂肪の絶対的減少は、１５０ｍｇで４．４５％（ｐ＝０．０１）及び３０ｍｇで２．７１％（ｐ＝ＮＳ）であり、患者の６３．３％（１５０ｍｇ）、４３．５％（３０ｍｇ）及び１８．８％（プラセボ）が少なくとも５％の絶対的減少を達成した。最も一般的な有害事象（ＡＥ）である下痢は、プラセボ及び３０ｍｇ群では同様の数の患者により報告された（３８．９％対４０％）が、１５０ｍｇ用量ではより高かった（７６．５％）。殆どの下痢事象（９７．４％）は軽度であった。

この試験から、リコグリフロジンが安全で忍容性があり、処置１２週間後、ＮＡＳＨに関連する複数の生化学的エンドポイントを改善することが示された。この試験は、上で示されるようにプラセボと比較して少なくとも２５％の統計学的に有意なＡＬＴ低下というその主要エンドポイントを達成した（１５０ｍｇ及び３０ｍｇでそれぞれ、プラセボに対して２７％及び１９％のＡＬＴの平均相対低下及び両用量でプラセボに対してＡＳＴ及びＧＧＴが統計学的に有意に低下）。

実施例５：治療１２週間後の線維化ＮＡＳＨ患者での、肝臓脂肪及び血清アラニンアミノトランスフェラーゼの低下におけるトロピフェクサーの役割（ＦＬＩＧＨＴ－ＦＸＲパートＣ中間結果）
ＮＡＳＨ患者における試験ＣＬＪＮ４５２Ａ２２０２のパートＡ及びＢは、１２週間にわたり１日１０～９０μｇの範囲の用量のトロピフェクサーを調べた。トロピフェクサーは、標的会合（ＦＧＦ１９）及び生物学的活性（ＧＧＴ）に対する明らかな用量反応性を示した。プラセボと比較して、全てのトロピフェクサー用量（１０、３０、６０及び９０μｇ）にわたってＡＬＴ及び肝臓脂肪画分が減少した。この試験から、トロピフェクサーが一般に、安全性シグナルなく１日最大９０μｇまで十分に忍容性であることが示された。最初の２パート（Ａ及びＢ、試験ＣＬＪＮ４５２Ａ２２０２）からの結果は、バイオマーカーに基づくトロピフェクサー６０及び９０μｇの抗炎症及び抗脂肪肝（ａｎｔｉ－ｓｔｅａｔｏｔｉｃ）の有効性及び第１２週での好ましい安全性を示した。

ＦＬＩＧＨＴ－ＦＸＲ（ＮＣＴ０２８５５１６４）は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）患者における、トロピフェクサー（ＬＪＮ４５２）のいくつかの用量の安全性、忍容性及び有効性を評価するための、第２相ランダム化二重盲検、プラセボ対照３－パート、適応的デザイン試験である。

方法：パートＣにおいて、生検により証明されたＮＡＳＨ及び線維症ステージ２～３を有する患者において４８週間にわたりバイオマーカー及び組織学に対するトロピフェクサーのより高用量の効果を評価する。全てにおいて、１日１回プラセボ（Ｎ＝５１）、トロピフェクサー１４０μｇ（Ｎ＝５０）又はトロピフェクサー２００μｇ（Ｎ＝５１）を投与するために１５２名の患者（６４％女性）をランダム化した。第１２週で評価される予め指定されたエンドポイントには、総括的安全性及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、肝臓脂肪画分（ＨＦＦ）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）及び体重の変化が含まれた。

結果：予め指定されたエンドポイントは、２００μｇの用量のトロピフェクサーについて合致した。有効性の結果を表２で与える。

プラセボ、トロピフェクサー１４０μｇ及びトロピフェクサー２００μｇ群においてそれぞれ患者の２０％、３２％及び６４％で、≧３０％の相対的ＨＦＦ低下（欠損値に対するインピュテーションなし）が達成された。重篤有害事象の頻度は低く、全ての群にわたって同等であった。そう痒がある患者の中で、両トロピフェクサー群で＞６０％及びプラセボ群で全員が、重症度が軽度（グレード１）の事象を経験した。そう痒による処置中断率は低かった（トロピフェクサー１４０μｇ：ｎ＝１［２％］；トロピフェクサー２００μｇ：ｎ＝３［６％］；プラセボ：０％）。低密度リポタンパク質－コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）の用量関連上昇が見られた。処置中断又は用量減少につながった脂質変化はなかった。

パートＣのこの予め指定された中間分析において、より高い用量のトロピフェクサーによって、処置１２週間後、良好な安全性及び忍容性で、ＡＬＴ、ＨＦＦ及び体重のロバストで用量依存的な低下が起こった。他のＦＸＲアゴニストと同様に、これらのより高い用量には、軽度そう痒及びＬＤＬ－Ｃの僅かな用量関連上昇が付随した。

実施例６：肥満疾患の患者でのリコグリフロジン処置による体重の用量依存的減少
この試験は、肥満疾患の１２６名の日本人患者におけるリコグリフロジン（２．５、１０、２５及び５０ｍｇ ｑｄ）の効果を評価するための、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、用量設定試験であった。主目標は、１２週間でのプラセボと比較した体重減少におけるリコグリフロジン処置の用量反応関係を調べることであった。副次的目標には、処置１２週間を通じた、レスポンダー率、合併症、内臓及び皮下脂肪表面積に関連するパラメーターの変化及び安全性の評価が含まれた。

結果：第１２週でのベースラインからの、プラセボを差し引いた％体重変化は、リコグリフロジン２．５、１０、２５及び５０ｍｇ ｑｄ用量群でそれぞれ、－１．９９、－３．００、－３．５４及び－３．９１％であった。全体で、プラセボ（７．１％；全てに対してｐ≦０．００２）に対して、リコグリフロジン１０、２５及び５０ｍｇ ｑｄ用量群で、患者の≧５０％が≧３％の体重減少を達成した。リコグリフロジンでの処置は安全であり、ケトアシドーシスはなく、新しい安全性シグナルはなかった。リコグリフロジン処置でのＳＧＬＴ１／２の二重阻害は、肥満疾患がある日本人患者において用量依存的な体重減少を誘導した。この試験において、１２週間にわたるリコグリフロジン（２．５、１０、２５及び５０ｍｇ ｑｄ）の投与は安全であり、十分に忍容性があった。

実施例７：健康であるが過体重～肥満である対象における、リコグリフロジンと組み合わせたトロピフェクサーの安全性及び薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）
方法：これは、飽食状態（標準食）下の健康であるが過体重～肥満である対象においてトロピフェクサーとリコグリフロジンとの間でＤＤＩを評価するための、単施設、３期、オープンラベル、反復投与、固定順序、クロスオーバー試験であった。ＢＭＩが２５～３５ｋｇ／ｍ２の１６名の対象を登録した。この試験は、ａ）４日間のトロピフェクサー１４０μｇ処置（期間１）、それに続く７日間の休薬期間、ｂ）７日間のリコグリフロジン５０ｍｇ処置（期間２）、直接それに続くｃ）４日間のトロピフェクサー１４０μｇ及びリコグリフロジン５０ｍｇでの組み合わせ処置（ピリオド３）を考えた。有害事象を監視して、標準的な安全性評価を行った。期間１又は２からの定常状態ＰＫパラメーター（単剤ＰＫ）を、期間３（組み合わせＰＫ）からのものと比較して、潜在的な薬物相互作用の影響を評価した。

結果：トロピフェクサー及びリコグリフロジンの組み合わせは、過体重～肥満の対象において十分に忍容性があり、安全であった。単剤療法の処置により７例の軽度又は中等度の有害事象が報告され、一方で組み合わせ処置中にＡＥは観察されなかった。この試験において意義のあるＤＤＩは観察されなかった。リコグリフロジンの存在下で、トロピフェクサーの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ、ｓｓ）が１５％低下し、総暴露量（ＡＵＣｔａｕ、ｓｓ）が１２％低下した。トロピフェクサーの存在下で、リコグリフロジンの平均ピーク血漿濃度は８％上昇し、総暴露量は１２％上昇し、全て０．８～１．２５の生物学的同等性の範囲内であった。結論として、試験データは、実施例３の試験に対して選択した用量を裏付ける。

実施例８：ＮＡＳＨの対象に朝又は夕方に投与されるトロピフェクサーの安全性及び忍容性を判定するための、ランダム化、治験担当医師及び対象盲検、多施設、並行群試験
この試験の目標は、処置２週間／４週間後の、空腹循環ＬＤＬ－Ｃレベル、ＨＤＬ－Ｃに対するＡＭ又はＰＭに投与されるトロピフェクサーの効果を決定することである。

この試験は、最長１４日間のスクリーニング期間、最長２１日間のベースライン期間、４週間の処置期間と、その後の処置期間終了後およそ３０日間の試験完了評価からなる。この試験集団は、ＡＬＴ及びＢＭＩ上昇、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）診断又は現在抗糖尿病薬を服用していること及びＭＲＩ－ＰＤＦＦによる肝臓脂肪含量≧５％に基づく、ＮＡＳＨのスクリーニング又は表現型診断前２年以内の肝生検におけるＮＡＳＨの何れかの組織学的エビデンスがある男女成人過体重又は肥満対象から構成される。この試験は、夕刻のトロピフェクサー投与が、脂質及びそう痒に対する効果に関して両方とも、朝での投与を上回る長所を有し得るか否かを調べる。

本明細書中に記載の実施例及び実施形態が単なる例示目的であり、それに照らした様々な修飾又は変化が当業者に対して示され、これらは本願及び添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれるものとすることが理解される。本明細書中で引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、全ての目的に対して参照により本明細書によって組み込まれる。

Claims (20)

1. （ｉ）トロピフェクサー、オベチコール酸、ニズフェクサー、シロフェクソール、ＴＥＲＮ－１０１、ＥＤＰ－３０５、ＰＸＬ００７、ＡＧＮ２４２２６６及びＭＥＴ４０９から選択されるＦＸＲアゴニストと、（ｉｉ）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤と、を含む、同時、連続又は個別投与のための医薬の組み合わせ。
2. 前記ＦＸＲアゴニストがトロピフェクサーである、請求項１に記載の医薬の組み合わせ。
3. （ｉ）９０μｇ～約２５０μｇ又は約１４０μｇ～約２００μｇの量のトロピフェクサーを含む、請求項２に記載の医薬の組み合わせ。
4. 約１４０μｇの量のトロピフェクサーを含む、請求項３に記載の医薬の組み合わせ。
5. 前記ＳＧＬＴ阻害剤が、リコグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、エルツグリフロジン、ミザグリフロジン、ソタグリフロジンから選択される、請求項１～４の何れか１項に記載の医薬の組み合わせ。
6. 前記ＳＧＬＴ阻害剤がリコグリフロジンである、請求項５に記載の医薬の組み合わせ。
7. ｉｉ）約３０ｍｇ又は５０ｍｇの量のリコグリフロジンを含む、請求項６に記載の医薬の組み合わせ。
8. （ｉ）トロピフェクサー約９０μｇと、（ｉｉ）リコグリフロジン約３０ｍｇと、を含む、請求項１に記載の医薬の組み合わせ。
9. （ｉ）トロピフェクサー約１４０μｇと、（ｉｉ）リコグリフロジン約３０ｍｇと、を含む、請求項１に記載の医薬の組み合わせ。
10. 前記リコグリフロジンが、リコグリフロジンのＬ－プロリン塩である、請求項６～９の何れか１項に記載の医薬の組み合わせ。
11. 前記リコグリフロジンが、リコグリフロジンのＬ－プロリン共結晶である、請求項６～９の何れか１項に記載の医薬の組み合わせ。
12. 前記リコグリフロジンのＬ－プロリン共結晶が、Ｌ－プロリンと（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシン－６－イルメチル）－４－エチル－フェニル］－６－ヒドロキシメチル－テトラヒドロピラン－３，４，５－トリオールとの１：１のモル比を有する、請求項１１に記載の医薬の組み合わせ。
13. 前記リコグリフロジンのＬ－プロリン共結晶が、Ｌ－プロリンと（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－［３－（２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシン－６－イルメチル）－４－エチル－フェニル］－６－ヒドロキシメチル－テトラヒドロピラン－３，４，５－トリオールとの２：１のモル比を有する、請求項１１に記載の医薬の組み合わせ。
14. ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置での使用のための、請求項１～１３の何れか１項に記載の医薬の組み合わせ。
15. 治療的有効量の請求項１～１４の何れか１項に記載の医薬の組み合わせを投与することを含む、肝疾患又は障害の予防、遅延又は処置を必要とする対象において肝疾患又は障害を予防する、遅延させる、又は処置する方法。
16. 前記肝疾患又は障害が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連肝疾患（ＣＦＬＤ）、肝線維症及び上記疾患の何れかによるか又は感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症からなる群から選択される線維化又は硬化性肝疾患又は障害である、請求項１５に記載の方法。
17. 前記肝疾患又は障害が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝線維症又は肝硬変である、請求項１５に記載の方法。
18. 前記肝疾患又は障害が、非アルコール性脂肪肝疾患、（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１６に記載の方法。
19. 前記ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与されるか；又は前記ＳＧＬＴ阻害剤が夕刻に投与されるか；又は前記ＦＸＲアゴニスト及び前記ＳＧＬＴ阻害剤の両方が夕刻に投与される、請求項１５～１８の何れか１項に記載の方法。
20. ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態の処置を必要とする対象においてファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態を処置するための方法であって、
    （ｉ）治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、ＦＸＲアゴニストと、
    （ｉｉ）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＳＧＬＴ１／２阻害剤と、
    を含む医薬の組み合わせを前記対象に投与することを含み、
    前記ＦＸＲが介在する状態が、非アルコール性脂肪酸肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、方法。

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