KR20220038368A - Fxr 작용제를 이용하는 간 질환의 병용 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개된 병태의 치료, 예방, 경감을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 FXR 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 파르네소이드 X 수용체에 의해 매개된 병태, 특히 간 질환 또는 장 질환을 치료하거나 예방하거나 경감시키기 위한 조합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 파르네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor: FXR)에 의해 매개된 병태의 치료, 예방, 경감을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 FXR 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 파르네소이드 X 수용체에 의해 매개된 병태, 특히 간 질환 또는 장 질환을 치료하거나 예방하거나 경감시키기 위한 조합물에 관한 것이다.
비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 서방 세계에서 만성 간 질환의 가장 흔한 원인이다. NAFLD의 주요 병기는 다음과 같다: 1 - 단순 지방간(지방증); 2 - 염증 및 세포 손상을 수반하는 지방 축적을 갖는 보다 심각한 형태의 NAFLD인 비-알코올성 지방간염(NASH); 3 - 간에 지속적 염증이 있어서, 간세포 및 혈관 주위에 섬유성 흉터 조직이 생성되는, 섬유증; 및 4 - 손상이 영구적이며 간부전 및 간암(간세포 암종)으로 이어질 수 있는, 간경변.
간 이식은 간부전을 동반한 진행성 간경변의 유일한 치료법이다. NAFLD의 전 세계적 유병률의 추정치는 일반 인구에서 6.3% 내지 33%이며, 중앙값은 20%이다. NASH의 추정 유병률은 3 내지 5% 범위로 더 낮다(문헌[Younossi et al., Hepatology, Vol. 64, No. 1, 2016]). NASH는 지난 수십년에 걸쳐 유병률이 높아지면서 전 세계적으로 문제가 되었다. 지난 10년 동안 NASH는 미국에서 흔하지 않았다가, 간 이식에 대한 두 번째 징후로 부상했다. 이는 2024년까지 이식의 주요 원인이 될 것으로 예상된다. NASH는 대사 증후군 및 2형 진성 당뇨병과 매우 관련이 있다. 더욱이, 심혈관 질환 사망은 NASH 환자에 있어서 주요 사망 원인이다.
비만은 고혈압, 이상지질혈증, 2형 당뇨병(T2DM) 및 중요한 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 포함한 많은 심각한 동반이환의 원인에 기여하고 이를 악화시키는 전 세계적인 주요 건강 문제가 되었다. 비만과 지방간 연관 간 손상 사이의 관계를 뒷받침하여, 비만대사 수술, 식이요법 또는 운동을 통한 체중 감량은 조직학적 NASH의 개선을 초래한다. 이는 NASH 환자에서의 비만 표적화가 간 질환 진행을 제한하거나 역전시킬 수 있음을 시사한다. 체중을 감소시키는 신규한 메커니즘은 나트륨 포도당 공동수송체 1과 2(SGLT)의 저해를 통해 장에서의 포도당 흡수와 신장에서의 재흡수를 저해하는 것이다.
NASH의 발생에는 간내 지방 축적(지방증), 간염, 간세포 팽창, 및 섬유증의 여러 가지 메커니즘이 있다. NAFLD 활성 점수(NAS)는 치료적 시도 중 NAFLD의 변화를 측정하는 도구로 개발되었다. 점수는 지방증(0 내지 3), 소엽 염증(0 내지 3) 및 팽창(0 내지 2)에 대한 점수의 가중치가 부여되지 않은 합계로서 계산된다.
NASH 환자에서 시험했을 때, 담즙산 모방체인 오베티콜산(obeticholic acid: OCA)은 효능, 특히 NAS의 현저한 개선, 즉, 소엽의 염증 및 팽창에 대한 추가 효과와 함께 지방증에 대한 강한 영향을 나타냈다. 그러나 OCA 장기간 투여는 소양감뿐만 아니라 지질 이상, 즉, 증가된 저밀도 지방단백질(LDL) 콜레스테롤과 관련되기 때문에 안전성 우려를 상승시킨다(REGENERATE(NCT02548351)로부터의 결과, 문헌[A Phase 3 International, Randomized, Placebo-Controlled Study Evaluating Obeticholic Acid Treatment for NASH, EASL 2019 April 10-14 Vienna] 참조). 소양감은 OCA로 치료되는 환자에서 가장 흔한 유해효과이다. FXR 작용제인 OCA에 의한 치료와 관련하여 보고된 이런 부작용은 용량 조절 및/또는 투여 중단이 필요할 수 있다. 소양감은 또한 대부분의 환자에서, 즉, 담즙산 격리제, 항히스타민, 용량 감소 또는 증상 치료의 사용에서 관리될 수 있다. 더 나아가, 심혈관 부작용의 위험을 피하기 위해서, OCA로 치료되는 NASH 환자의 장기 치료에 스타틴의 병행 투여가 필요할 수 있다.
현재 NASH에 대하여 승인된 요법은 없다. 따라서, 허용 가능한 안전성 및/또는 내약성 프로파일을 나타내면서, 이들 복합 병태의 상이한 양상을 처리할 수 있는, 섬유성/경변성 질환 또는 장애, 예를 들어, 간 질환 또는 장애, 예를 들어, NASH에 대한 치료를 제공할 필요가 있다.
본 발명은 FXR에 의해 매개된 병태, 특히, 간 질환 또는 장 질환, 예를 들어, NASH에 의해 매개된 병태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한, FXR 작용제 및 SGLT 저해제를 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다. 더 나아가, 본 발명은 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체의 존재 하에 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제인 트로피펙서(tropifexor)와 리코글리플로진(licogliflozin)을 포함하는 약제학적 조합물 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
트로피펙서는 섬유증을 수반한 비알코올성 지방간염 환자에서 현재 시험되고 있는 가장 강력한 FXR 작용제이다(NCT02855164 연구; 문헌[Tully et al, J Med Chem 2017;60:9960-9973]). 트로피펙서(LJN452로도 알려짐)는 WO 2012/087519(실시예 1, 화합물 1-IB)에 기재되어 있고, 하기 화학 구조식:
즉, 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카복실산)을 갖는다.
리코글리플로진은 장에서의 글루코스 흡수 및 신장에서의 재흡수를 감소시키는 나트륨 글루코스 공동수송체(SGLT) 1 및 2의 강력한 저해제이다. 리코글리플로진(LIK066으로도 알려짐)은 WO 2011/048112(실시예 62)에 기재되어 있고, 하기 화학 구조식,
즉, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-4-에틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올을 갖는다. 리코글리플로진은 안전하고 내약성이 있고, 유리한 약물동태학 프로파일을 나타내며, 건강한 대상체와 T2DM 환자 양쪽 모두에서 단 2주에 걸쳐 최대 3%의 위약 조절 체중 감소를 초래하였다. 150 ㎎의 1일 용량의 리코글리플로진은 12주 치료 후 비만 환자(약 6%)에서 유의미한 체중 감소를 초래한다. 더 나아가, 정상 혈당 및 이상 혈당 대상체에서 1일 1회 150 ㎎의 리코글리플로진을 이용한 12주 치료는 일반적으로 안전하고 용량 제한 독성으로서 관찰된 설사에서 내약성이 우수하였다.
트로피펙서와 리코글리플로진의 조합물은 NASH와 관련된 대사, 항-염증 및 항섬유화 경로를 처리할 수 있는 잠재력을 가지고 있다. 트로피펙서와 리코글리플로진은, 하기에 의해 입증되는 바와 같이 NASH 병태생리학의 상이한 결절점에 영향을 주는 별개의 표적에 영향을 미친다:
i.
트로피펙서는 간에서 다면 발현성 하류 효과를 갖는 핵 수용체(FXR)를 활성화시킨다.
ii.
리코글리플로진은 장 및 신장에서 2개의 밀접하게 관련된 글루코스 공동수송체(SGLT1/2)를 저해한다.
iii.
화합물 둘 다 강력하며 이들의 표적에 상당히 특이적이다.
iv.
FXR은 SGLT1 또는 SGLT2 발현 또는 활성의 변화와 관련되지 않으며, 두 경로의 하류의 교차점은 알려져 있지 않다.
v.
트로피펙서는 유리한 대사 및 항-염증 효과를 갖는 장세포 호르몬 섬유아세포 성장 인자 19(FGF19)를 특이적으로 증가시킨다. 리코글리플로진에 대해 FGF19에 대한 이러한 효과는 기재되지 않았다.
일 양상에서, 본 발명은 동시, 순차적 또는 개별 투여를 위해 FXR 작용제 및 SGLT 저해제를 개별로 또는 함께 포함하는 약제학적 조합물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 (i) 적어도 1종의 FXR 작용제, 예를 들어, 트로피펙서로서, 투여가 저녁에 일어나는, FXR 작용제, 및 (ii) SGLT 1 및/또는 2 저해제를 함유하는 약제학적 조합물에 대한 새로운 치료 요법을 제공한다. 본 발명에 따른 치료 요법은 높은 치료적 효능의 이점을 제공하는 한편, 통상적인 치료 요법을 이용하는 동안에 관찰된 부작용, 예컨대, 소양감 및/또는 지질 이상(예를 들어, 증가된 LDL 콜레스테롤)의 낮은 발생률을 갖는다. 이들 치료 요법은 대상체에게 편리한 1일 1회 투약을 추가로 제공하여, 환자 순응을 뒷받침한다.
도 1은 FXR 작용제인 LJP305(문헌[Tully et al, J Med Chem 2017;60:9960-9973]에 기재된 화합물)로 처리한 사이노몰거스 원숭이에서의 2주 연구의 연구 설계를 제공한다.
도 2는 FXR 작용제인 LJP305로 처리된 사이노몰거스 원숭이에서 2주 연구의 상이한 그룹에서의 7α-하이드록시-4-콜레스텐-3-온(C4) 측정을 나타낸다.
도 3은 FXR 작용제인 LJP305로 처리된 사이노몰거스 원숭이에서 2주 연구의 상이한 그룹에서의 콜산(CA) 측정을 나타낸다.
도 4는 FXR 작용제인 LJP305로 처리한 사이노몰거스 원숭이에서 2주 연구의 상이한 그룹에서의 키노데옥시콜산(CDCA) 수준을 나타낸다.
도 5는 FXR 작용제인 OCA 및 실로펙서(cilofexor)로 처리된 시험관내 인간 간세포가 LDL 흡수를 감소시켰다는 것을 나타낸다.
도 2는 FXR 작용제인 LJP305로 처리된 사이노몰거스 원숭이에서 2주 연구의 상이한 그룹에서의 7α-하이드록시-4-콜레스텐-3-온(C4) 측정을 나타낸다.
도 3은 FXR 작용제인 LJP305로 처리된 사이노몰거스 원숭이에서 2주 연구의 상이한 그룹에서의 콜산(CA) 측정을 나타낸다.
도 4는 FXR 작용제인 LJP305로 처리한 사이노몰거스 원숭이에서 2주 연구의 상이한 그룹에서의 키노데옥시콜산(CDCA) 수준을 나타낸다.
도 5는 FXR 작용제인 OCA 및 실로펙서(cilofexor)로 처리된 시험관내 인간 간세포가 LDL 흡수를 감소시켰다는 것을 나타낸다.
일 양상에서, 본 발명은, 동시에, 순차적으로 또는 개별 투여를 위해, (i) INN 트로피펙서로도 알려져 있는, FXR 작용제인 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-사이클로프로필-3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-8-아자바이사이클로 [3.2.1]옥탄-8-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산(이의 유리 형태 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 에스테르 및/또는 아미노산 접합체); 및 (ii) 리코글리플로진(본 명세서에 정의된 바와 같음, 예를 들어, 이의 유리 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 개별로 또는 함께 함유하는 신규한 약제학적 조합물을 제공한다. 약제학적 조합물은 (i) 120 ㎍ 내지 약 250 ㎍, 약 140 ㎍ 내지 약 200 ㎍의 양의 트로피펙서 및 (ii) 약 30 ㎎ 또는 약 150 ㎎의 양의 리코글리플로진을 포함한다. 약제학적 조합물은 (i) 약 140 ㎍ 양의 트로피펙서 및 (ii) 약 30 ㎎ 양의 리코글리플로진을 포함한다. 또한, 이러한 조합물을 포함하는 의약이 제공된다.
다른 양상에서, 본 발명은 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개된 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 파르네소이드 X 수용체에 의해 매개된 병태, 특히, 간 질환 또는 장 질환의 치료 방법을 제공하며,
(i)
FXR 작용제로서, 1일 1회 치료적 유효 용량으로 투여되고, 저녁에 투여되는, FXR 작용제, 및
(ii)
SGLT 저해제, 예를 들어, SGLT 1/2 저해제
를 포함하는 약제학적 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
저녁에, 예를 들어, 취침 직전에 또는 취침 시, 이를 필요로 하는 대상체에게 FXR 작용제를 투여하는 것은 치료 효능 및 안전성(예컨대, 소양증 및/또는 지질 이상의 감소)에 유리하다는 것이 발견되었다.
7α-하이드록시-4-콜레스텐-3-온(C4)은 콜레스테롤 7-알파-모노옥시게나제 또는 사이토크롬 P450 7A1(Cyp7A1)에 의해 직접 생성된 중간체 담즙산 전구체이다. C4는 혈장에서 2개의 피크를 가지며, 1개는 오후 1시경이고, 다른 하나는 오후 9시경이다(문헌[Galman et al, Gastroenterology 2005; 129:1445-1453]). 이들 피크는 해당 일의 다량의 식사 시에 대응하며; 소화를 위해 담즙산이 필요하다. 이는 C4를 생성하는 Cyp7A1뿐만 아니라 생성을 위한 반대 메커니즘인 FXR이 인간에서 동일한 매일의 리듬에 따른다는 것을 나타낸다. 저녁에(오후 9시에/이후에) FXR 작용제의 투여는 전사 인자 FXR의 활성이 감소될 때 FXR 작용제가 시스템을 자극하게 하고, 따라서, 일반적으로 FXR 활성이 가장 낮은, 밤 동안에 FXR 작용제의 보다 장기간의 효과를 가능하게 할 것이다. 이러한 투약 스케줄은 FXR 작용제의 효능을 증가시킬 것이다.
주요 1차 담즙산인 키노데옥시콜산(CDCA)은 담즙산 유발 소양증을 주로 초래한다(Alemi et al, The Journal of Clinical Investigation 2013; 123:1513-1530). FXR 작용제-유발 소양증은 C4/담즙산 생산의 셧다운을 야기하는 Cyp7a1의 지속적 저해에 의해 야기되어, Cyp27a1의 활성화를 통해 대체 담즙산 경로 활성화로 이어지고, 이는 가려움 유발성(prurigenic) CDCA 담즙산의 생산으로 이어진다는 것이 발견되었다. Cyp7A1의 효소 활성이 최소일 때 FXR 작용제의 투여는 Cyp7A1의 FXR-매개 저해 효과 및 대체 담즙산 경로의 결과적 활성화를 최소화할 것이다.
또한, FXR 작용제 치료는 말초 LDL에서의 증가를 포함하는 지질 이상과 관련되었다(문헌[Neuschwander-Tetri et al, The Lancet 2015; 385: 956-965]). FXR 작용제에 의한 담즙산 경로의 감소는 간세포에서의 콜레스테롤의 세포질내 증가로 이어질 수 있다. 간세포에서 증가된 콜레스테롤은 세포 표면 상의 LDL 수용체 감소의 반대 메커니즘과 관련된다(Goldstein et al Circulation. 1987 Sep;76(3):504-7). 간세포 표면 상에서 LDL 수용체의 이러한 감소는 궁극적으로 순환하는 LDL; 임상에서 관찰되는 표현형의 증가를 초래할 것이다. 본 발명자들은 시험관내 인간 간세포를 이용하여 시험관내에서 FXR 작용제가 간세포에 의한 LDL 흡수를 용량 의존적 방식으로 감소시킨다는 것을 입증하였다(도 5). 해당 데이터는 Cyp7A1 및 담즙산 경로의 차단이 LDL의 말초 증가를 야기한다는 것을 나타낸다. LDL 순환의 증가를 완화시키기 위해, 순환 LDL에 대한 FXR 작용제의 영향을 감소시키도록 저녁에(예를 들어, 약 오후 6시 내지 약 오후 12시, 바람직하게는 약 오후 8시 내지 약 오후 11시, 바람직하게는 오후 9시경) FXR 작용제의 투여를 필요로 하는 대상체에게 이를 투여하는 것이 제안된다.
본 발명의 다양한 (열거된) 실시형태가 본 명세서에 기재되어 있다. 각각의 실시형태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합하여 본 발명의 추가의 실시형태를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.
실시형태(a)
1a. 약제학적 조합물로서, (i) FXR 작용제로서, 1일 1회 치료적 유효 용량으로 투여되고, 저녁에 투여되는, FXR 작용제; 및 (ii) SGLT 저해제, 예를 들어, SGLT 1/2 저해제를 포함하는, 동시, 순차적 또는 개별 투여를 위한 약제학적 조합물.
2a: (i) 트로피펙서, 오베티콜산, 니두펙서(nidufexor), 실로펙서, TERN-101, EDP-305, PXL007, AGN242266 및 MET409로부터 선택된 FXR 작용제; 및 (ii) SGLT 저해제, 예를 들어, SGLT 1/2 저해제를 포함하는, 동시, 순차적 또는 개별 투여를 위한 약제학적 조합물.
3a. 실시형태 1a 또는 2a에 있어서, FXR 작용제는 트로피펙서(이의 유리 형태 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 에스테르 및/또는 아미노산 접합체)인, 약제학적 조합물.
4a. 실시형태 3a에 있어서, 약 90 ㎍ 내지 약 250 ㎍의 트로피펙서를 포함하는, 약제학적 조합물.
5a. 실시형태 3a에 있어서, 약 140 ㎍ 내지 약 200 ㎍의 트로피펙서를 포함하는, 약제학적 조합물.
6a. 실시형태 3a에 있어서, 약 120 ㎍ 내지 약 250 ㎍의 트로피펙서를 포함하는, 약제학적 조합물.
7a. 실시형태 3a에 있어서, 약 140 ㎍의 트로피펙서를 포함하는, 약제학적 조합물.
8a. 실시형태 1a 내지 7a 중 어느 하나에 있어서, SGLT 저해제는 리코글리플로진, 다파글리플로진(dapagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin), 이프라글리플로진(ipragliflozin), 에르투글리플로진(ertugliflozin), 미자글리플로진(mizagliflozin), 소타글리플로진(sotagliflozin)으로부터 선택된, 약제학적 조합물.
9a. 실시형태 8a에 있어서, SGLT 저해제는 유리 형태의 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 결정질 형태로서의 리코글리플로진인, 약제학적 조합물.
10a. 실시형태 9a에 있어서, 약 20 내지 약 150 ㎎의 리코글리플로진을 포함하는, 약제학적 조합물.
11a. 실시형태 9a에 있어서, 약 30 ㎎ 또는 약 150 ㎎의 리코글리플로진을 포함하는, 약제학적 조합물.
12a. 실시형태 9a에 있어서, 약 20 ㎎, 약 30 ㎎, 약 40 ㎎, 약 50 ㎎, 약 60 ㎎, 약 70 ㎎, 약 80 ㎎, 약 90 ㎎, 약 100 ㎎ 또는 약 120 ㎎의 리코글리플로진을 포함하는, 약제학적 조합물.
13a. 실시형태 9a에 있어서, 약 30 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 리코글리플로진을 포함하는, 약제학적 조합물.
14a. 실시형태 9a에 있어서, 약 30 ㎎의 리코글리플로진을 포함하는, 약제학적 조합물.
15a. (i) 약 90 ㎍의 트로피펙서; 및 (ii) 약 30 ㎎의 리코글리플로진을 포함하는, 동시, 순차적 또는 개별 투여를 위한 약제학적 조합물.
16a. (i) 약 140 ㎍의 트로피펙서; 및 (ii) 약 30 ㎎의 리코글리플로진을 포함하는, 동시, 순차적 또는 개별 투여를 위한 약제학적 조합물.
17a. 실시형태 1a 내지 16a 중 어느 하나에 있어서, 유리 형태의 트로피펙서를 포함하는, 약제학적 조합물.
18a. 실시형태 1a 내지 17a 중 어느 하나에 있어서, 리코글리플로진의 L-프롤린염을 포함하는, 약제학적 조합물.
19a. 실시형태 1a 내지 17a 중 어느 하나에 있어서, 리코글리플로진의 결정질 형태를 포함하는, 약제학적 조합물.
20a. 실시형태 19a에 있어서, 상기 리코글리플로진은 리코글리플로진의 L-프롤린 공결정인, 약제학적 조합물.
21a. 실시형태 20a에 있어서, 리코글리플로진의 L-프롤린 공결정은 L-프롤린 대 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-3,4,5-트리올의 1:1 몰비를 갖는, 약제학적 조합물.
22a. 실시형태 20a에 있어서, 리코글리플로진의 L-프롤린 공결정은 L-프롤린 대 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-3,4,5-트리올의 2:1 몰비를 갖는(또한 다음으로써도 알려짐; (S)-피롤리딘-2-카복실산 화합물, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-4-에틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올을 가짐(2:1)) , 약제학적 조합물.
23a. 실시형태 1a 내지 22a 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합물은 고정 조합물인, 약제학적 조합물.
24a. 실시형태 1a 내지 22a 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합물은 유리 조합물인, 약제학적 조합물.
25a. 실시형태 1a 내지 24a 중 어느 하나에 있어서, 파르네소이드 X 수용체에 의해 매개된 병태, 특히 간 질환 또는 장 질환을 예방하거나, 지연시키거나 또는 치료하는 데 사용하기 위한, 약제학적 조합물.
26a. 간 질환 또는 장애의 예방, 지연 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서의 간 질환 또는 장애의 예방, 지연 또는 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 실시형태 1a 내지 24a 중 어느 하나에 따른 약제학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
27a. 실시형태 26a에 있어서, 간 질환 또는 장애는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간경변증, 알코올-유발 경변증, 낭성 섬유증-관련 간 질환(CFLD), 간 섬유증 및 상기 임의의 질환에 의해 또는 전염성 간염에 의해 야기된 간의 진행성 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 섬유성 또는 경변성 간 질환 또는 장애인, 방법.
28a. 실시형태 27a에 있어서, 간 질환 또는 장애는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발성 담즙성 경변증(PBC), 간 섬유증 또는 간경변증인, 방법.
29a. 실시형태 27a에 있어서, 간 질환 또는 장애는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)인, 방법.
30a. 실시형태 27a에 있어서, 간 질환 또는 장애는 비알코올성 지방간염(NASH)인, 방법.
31a. 실시형태 30a에 있어서, 지방간염의 해소(resolution)를 더 포함하는, 방법.
32a. 실시형태 27a에 있어서, 간 질환 또는 장애는 간 섬유증인, 방법.
33a. 실시형태 31a 내지 32a 중 어느 하나에 있어서, 간 섬유증의 개선을 더 포함하는, 방법.
34a. 실시형태 26a 내지 33a 중 어느 하나에 있어서, FXR 작용제는 저녁에 투여되는, 방법.
35a. 실시형태 34a에 있어서, FXR 작용제의 투여와 관련된 소양감 위험을 감소시키는 방법.
36a. 실시형태 35a에 있어서, FXR 작용제의 투여와 관련된 지질 이상의 위험을 감소시키는 방법.
37a. 실시형태 26a 내지 33a 중 어느 하나에 있어서, SGLT 저해제는 저녁에 투여되는, 방법.
38a. 실시형태 37a에 있어서, SGLT 저해제의 투여와 관련된 설사의 위험을 감소시키는 방법.
실시형태 (b):
1b. 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개된 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 파르네소이드 X 수용체에 의해 매개된 병태, 특히, 간 질환 또는 장 질환의 치료 방법으로서,
(i)
FXR 작용제로서, 1일 1회 치료적 유효 용량으로 투여되고, 저녁에 투여되는, FXR 작용제, 및
(ii)
SGLT 저해제, 예를 들어, SGLT 1/2 저해제
를 포함하는 약제학적 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2b. 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개된 병태의 예방을 필요로 하는 대상체에서의 파르네소이드 X 수용체에 의해 매개된 병태, 특히, 간 질환 또는 장 질환의 예방 방법으로서,
(i)
FXR 작용제로서, 1일 1회 치료적 유효 용량으로 투여되고, 저녁에 투여되는, FXR 작용제, 및
(ii)
SGLT 저해제, 예를 들어, SGLT 1/2 저해제
를 포함하는 약제학적 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
3b. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 치료, 안정화 또는 중증도 또는 진행의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 비알코올성 지방간 질환의 치료, 안정화 또는 중증도 또는 진행을 감소시키는 방법으로서,
(i)
FXR 작용제로서, 1일 1회 치료적 유효 용량으로 투여되고, 저녁에 투여되는, FXR 작용제, 및
(ii)
SGLT 저해제, 예를 들어, SGLT 1/2 저해제
를 포함하는 약제학적 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
4b. 장 질환의 치료, 안정화 또는 중증도 또는 진행의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 장 질환의 치료, 안정화 또는 중증도 또는 진행을 감소시키는 방법으로서,
(i)
FXR 작용제로서, 1일 1회 치료적 유효 용량으로 투여되고, 저녁에 투여되는, FXR 작용제, 및
(ii)
SGLT 저해제, 예를 들어, SGLT 1/2 저해제
를 포함하는 약제학적 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
5b. 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료, 안정화 또는 중증도 또는 진행의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 비알코올성 지방간염의 치료, 안정화 또는 중증도 또는 진행을 감소시키는 방법으로서,
(i)
FXR 작용제로서, 1일 1회 치료적 유효 용량으로 투여되고, 저녁에 투여되는, FXR 작용제, 및
(ii)
SGLT 저해제, 예를 들어, SGLT 1/2 저해제
를 포함하는 약제학적 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
6b. 만성 간 질환 또는 장애 발생의 늦춤, 저지 또는 감소를 필요로 하는 대상체에서의 만성 간 질환 또는 장애, 예를 들어, NAFLD, NASH, 간 섬유증 또는 PBC의 늦춤, 저지 또는 감소 방법으로서,
(i)
FXR 작용제로서, 1일 1회 치료적 유효 용량으로 투여되고, 저녁에 투여되는, FXR 작용제, 및
(ii)
SGLT 저해제, 예를 들어, SGLT 1/2 저해제
를 포함하는 약제학적 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
7b. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인 질환을 갖는 대상체에서의 경변증 또는 섬유증을 감소시키는 방법으로서,
(i)
FXR 작용제로서, 1일 1회 치료적 유효 용량으로 투여되고, 저녁에 투여되는, FXR 작용제, 및
(ii)
SGLT 저해제, 예를 들어, SGLT 1/2 저해제
를 포함하는 약제학적 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
8b. 실시형태 1b 내지 7b 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 활성(NAS) 점수에 의해 정의되는 바와 같은 대상체의 NAFLD의 악화 결여, 대상체 지방증, 활성 및 섬유증(SAF) 활성 점수 악화의 결여, 상기 대상체에서의 간 지방의 감소, 대상체 지방증의 개선, 대상체 벌루닝(ballooning)의 개선, NAFLD 해소, 섬유증 악화가 없는 NAFLD 해소, NAFLD 악화가 없는 섬유증의 감소, 상기 대상체에서의 ALT 수준의 감소, 상기 대상체에서의 AST 수준의 감소, 상기 대상체에서의 HbA1c 수준의 감소, 대상체의 경변증으로의 진행의 결여, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 진행 저해, 또는 이들의 임의의 조합을 더 포함하는, 방법.
9b. 실시형태 1b 내지 8b 중 어느 하나에 있어서, FXR 작용제는 트로피펙서, 오베티콜산, 니두펙서, 실로펙서, TERN-101, EDP-305, PXL007, AGN242266 및 MET409로부터 선택된, 방법.
10b. 실시형태 9b에 있어서, FXR 작용제는 오베티콜산인, 방법.
11b. 실시형태 10b에 있어서, 오베티콜산은 약 5 ㎎, 약 10 ㎎, 약 15 ㎎, 약 20 ㎎, 약 25 ㎎, 약 30 ㎎, 약 40 ㎎ 또는 약 50 ㎎의 1일 용량으로 투여되는, 방법.
12b. 실시형태 9b에 있어서, FXR 작용제는 트로피펙서인, 방법.
13b. 실시형태 12b에 있어서, 트로피펙서는 약 90 ㎍ 내지 약 250 ㎍, 예를 들어, 약 140 ㎍ 내지 약 200 ㎍의 1일 용량으로 투여되는, 방법.
14b. 실시형태 12b에 있어서, 트로피펙서는 약 90 ㎍/일, 약 140 ㎍/일, 약 150 ㎍/일, 약 160 ㎍/일, 약 170 ㎍/일, 약 180 ㎍/일, 약 190 ㎍/일, 약 200 ㎍/일, 약 210 ㎍/일, 약 220 ㎍/일, 약 230 ㎍/일, 약 240 ㎍/일 또는 약 250 ㎍/일의 용량으로 투여될, 방법.
15b. 실시형태 12b에 있어서, 트로피펙서는 약 140 ㎍의 1일 용량으로 투여될, 방법.
16b. 실시형태 1b 내지 15b 중 어느 하나에 있어서, SGLT 저해제는 리코글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 이프라글리플로진, 에르투글리플로진, 미자글리플로진, 소타글리플로진으로부터 선택된, 방법.
17b. 실시형태 16b에 있어서, SGLT 저해제는 리코글리플로진인, 방법.
18b. 실시형태 17b에 있어서, 상기 리코글리플로진은 리코글리플로진의 L-프롤린염인, 방법.
19b. 실시형태 17b에 있어서, 상기 리코글리플로진은 리코글리플로진의 결정질 형태인, 방법.
20b. 실시형태 19b에 있어서, 상기 리코글리플로진은 리코글리플로진의 L-프롤린 공결정인, 방법.
21b. 실시형태 20b에 있어서, 리코글리플로진의 L-프롤린 공결정은 L-프롤린 대 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-3,4,5-트리올의 1:1 몰비를 갖는, 방법.
22b. 실시형태 20b에 있어서, 리코글리플로진의 L-프롤린 공결정은 L-프롤린 대 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-3,4,5-트리올(또한 다음으로써도 알려짐; (S)-피롤리딘-2-카복실산 화합물, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)메틸)-4-에틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올을 가짐 (2:1)) , 방법.
23b. 실시형태 17b 내지 22b 중 어느 하나에 있어서, ii) 리코글리플로진은 약 30 ㎎ 또는 약 150 ㎎의 양으로 투여되는, 방법.
24b. 실시형태 1b 내지 23b 중 어느 하나에 있어서, 상기 저녁 투여는 FXR 작용제의 투여와 관련된 소양감의 위험을 감소시키는, 방법.
25b. 실시형태 1b 내지 23b 중 어느 하나에 있어서, 상기 저녁 투여는 FXR 작용제의 투여와 관련된 지질 이상의 위험을 감소시키는, 방법.
26b. 실시형태 1b 내지 23b 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 지방간염, 예를 들어, NASH의 해소를 포함하는, 방법.
27b. 실시형태 1b 내지 23b 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 간 섬유증의 개선을 포함하는, 방법.
28b. 실시형태 1b 내지 23b 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 지방간염, 예를 들어, NASH의 해소, 간 섬유증의 개선, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
29b. 실시형태 1b 내지 28b 중 어느 하나에 있어서, (ii) SGLT 저해제는 1일 1회, 예를 들어, 저녁에 투여되는, 방법.
30b. 실시형태 29b 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 SGLT 저해제의 투여와 관련된 설사 위험을 감소시키는, 방법.
다른 양상에서, 본 발명은 이러한 조합물을 포함하는 의약을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 예를 들어, NAFLD, NASH, 간지방증, 간 섬유증, 간경변, PBC로 이루어진 군으로부터 선택되는 간 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 리코글리플로진(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르)과의 조합물, 예를 들어, 고정 또는 유리 조합물 형태의 트로피펙서의 용도를 제공한다. 성분 (i) 및 (ii)는 하나의 조합된 단위 용량 형태 또는 2개의 별도의 단위 용량 형태로 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료 또는 예방을 위한 상기 열거한 실시형태 중 어느 하나에 따른 약제학적 조합물을 제공하며, NASH는 섬유증 수준 F2 내지 F3으로 경증 내지 중등증이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 예를 들어, NAFLD, NASH, 간지방증, 간 섬유증, 간경변, PBC로 이루어진 군으로부터 선택되는 간 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 리코글리플로진(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르)과의 조합물, 예를 들어, 고정 또는 유리 조합물 형태의 트로피펙서의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 상기 열거한 실시형태 중 어느 하나에 따른 SGLT 저해제, 예를 들어, SGLT 1/2 저해제와의 조합물, 예를 들어, 고정 또는 유리 조합물인 FXR 작용제, 방법, 약제학적 조성물 또는 용도를 제공하되, NASH는 간 생검에 기반하여 확인되고(생검-증명 NASH로도 불림), NASH는 섬유증 수준 F2 내지 F3으로 경증 내지 중등증이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 상기 열거한 실시형태 중 어느 하나에 따라 SGLT 저해제, 예를 들어, SGLT 1/2 저해제와의 조합물, 예를 들어, 고정 또는 유리 조합물인 FXR 작용제를 제공하되, NASH의 존재는 하기에 의해 입증되었다:
i) NASH, 섬유증 수준 F1, F2, F3 또는 F4와 일치되는 진단을 동반하고, 대안적인 만성 간 질환이 진단되지 않은, 상기 실시형태 중 어느 하나에 따른 FXR 작용제에 의한 치료 전 2년 이내에 얻은 간 생검에 기반한 NASH의 조직학적 증거, 또는
ii) NASH의 표현형 진단, 또는
iii) 비침습적, 질환-특이적 바이오마커.
일부 양상에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조합물은 FXR에 의해 매개된 질환 또는 장애, 예를 들어, 간 질환 또는 장애, 예를 들어, 만성 간 질환 또는 장애, 예를 들어, 담즙정체증, 간내 담즙정체증, 에스트로겐-유도 담즙정체증, 약물-유도 담즙정체증, 임신 중 담즙정체증, 비경구 영양-관련 담즙정체증, 원발성 담즙성 간경화(PBC), 원발성 경화 쓸개관염(PSC), 진행성 가족성 담즙정체증(PFIC), 비-알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간염(NASH), 약물-유도 담관 손상, 담석, 간경화, 알코올-유도 간경화, 낭포성 섬유증-관련 간 질환(CFLD), 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 대장염, 신생아 황달, 핵황달 예방, 베노-폐색성 질환, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 장내 박테리아의 과증식, 발기 부전, 상기 질병 중 어느 하나에 의해, 또는 감염성 간염, 예를 들어, NFLD, NASH, 간 섬유증, 지방간 또는 PBC에 의해 유발된 간 진행성 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위해 제공된다.
또 다른 양상에서, 저녁에 또는 취침 직전에 또는 취침 시, 1일 1회 경구 투여에 적합한 약 90 ㎍, 140 ㎍, 약 150 ㎍, 약 160 ㎍, 약 170 ㎍, 약 180 ㎍, 약 190 ㎍, 약 200 ㎍, 약 210 ㎍, 약 220 ㎍, 약 230 ㎍, 약 240 ㎍ 또는 약 250 ㎍의 트로피펙서를 포함하는 약제학적 단위 투약 형태 조성물. 이 단위 투약 형태 조성물은 액제, 정제, 캡슐로부터 선택된 형태일 수 있다. 또한 이 단위 투약 형태 조성물은 만성 간 질병, 예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 약물 유도 담관 손상, 담석, 간경변증, 알코올 유도 경변증, 낭성 섬유증, 담관 폐색, 담석증, 간 섬유증을 치료하는 데 사용하기 위한, 예를 들어, 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 데 사용하기 위한, 예를 들어, 표현형 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조합물은 만성 간 질환 또는 장애의 보다 진전된 단계 또는 보다 심각한 병태로의 진행을 예방 또는 지연시키기 위해, 예를 들어, NAFLD, NASH, 간 섬유증 및 PBC로 이루어진 군으로부터 선택된 만성 간 질환 또는 장애의 진행을 예방 또는 지연시키기 위해 제공된다.
정의
본 명세서를 해석할 목적으로, 다음의 정의가 적용될 것이며, 적절한 경우 단수로 사용된 용어는 복수형을 포함하고, 그 반대도 마찬가지일 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 수치 값 x와 관련하여 용어 "약"은 문맥에 달리 기재되지 않는 한 ±10%를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "SGLT 저해제"는 SGLT를 저해할 수 있는 임의의 제제, 예를 들어, 개개 SGLT1 및 SGLT2 저해제뿐만 아니라 이중 SGLT1/2 저해제를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 SGLT 저해제는, 예를 들어, 리코글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 이프라글리플로진, 에르투글리플로진, 미자글리플로진, 소타글리플로진을 지칭한다.
소타글리플로진은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)메틸]페닐] -6-메틸설판일옥산-3,4,5-트리올이며, LX4211로도 알려져 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "FXR 작용제"/"FXR 작용제들"은 담즙산 수용체(BAR) 또는 NR1H4(핵 수용체 슈퍼패밀리 1, 그룹 H, 구성원 4) 수용체로서 지칭될 수 있는 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 결합하고 이를 활성화시킬 수 있는 임의의 제제를 지칭한다. FXR 작용제는 FXR의 작용제 또는 부분적 작용제로서 작용할 수 있다. 제제는, 예를 들어, 소분자, 항체 또는 단백질, 바람직하게는 소분자일 수 있다. FXR 작용제의 활성은 몇몇 상이한 방법에 의해, 예를 들어, 문헌[Pellicciari, et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2002 vol. 15, No. 45:3569-72]에 기재된 바와 같은 형광 공명 에너지 전달(FRET) 세포 유동 분석을 이용하는 시험관내 분석에서 측정될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 FXR 작용제는, 예를 들어, WO2016/096116, WO2016/127924, WO2017/218337, WO2018/024224, WO2018/075207, WO2018/133730, WO2018/190643, WO2018/214959, WO2016/096115, WO2017/118294, WO2017/218397, WO2018/059314, WO2018/085148, WO2019/007418, CN109053751, CN104513213, WO2017/128896, WO2017/189652, WO2017/189663, WO2017/189651, WO2017/201150, WO2017/201152, WO2017/201155, WO2018/067704, WO2018/081285, WO2018/039384, WO2015/138986, WO2017/078928, WO2016/081918, WO2016/103037, WO2017/143134에 개시된 화합물을 지칭한다.
FXR 작용제는 바람직하게는 트로피펙서, 니두펙서, 오베티콜산(6α-에틸-키노데옥시콜산), 실로펙서(GS-9674, Px-102),
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "염" 또는 "염들"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "약제학적으로 허용 가능한 염"을 포함하고, 둘 다 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노산 접합체"는 트로피펙서와 관련하여 사용될 때 임의의 적합한 아미노산과의 트로피펙서의 접합체를 지칭한다. 바람직하게는 이러한 적합한 아미노산은 담즙액 또는 장액에서의 향상된 완전성이라는 추가된 장점을 가질 것이다. 적합한 아미노산은 트로피펙서 글리신, 타우린 및 아실글루쿠로니드 접합체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 실질적으로 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "프로드러그"는 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다. 프로드러그는 활성 또는 비활성이다. 프로드러그를 대상체에 투여한 후, 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형된다. 프로드러그의 제조 및 사용에 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. 적합한 프로드러그는 종종 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 유도체이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "공결정"은 동일한 결정 격자에서 둘 이상의 상이한 분자, 전형적으로는 활성 약제학적 성분(API) 및 공결정 형성제로 구성된 결정질 물질을 지칭한다. (문헌[US Food and Drug Administration, Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry, February 2018 Revision 1]).
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "대상체" 또는 "대상체들"은 관심 병태(즉, 질환 또는 장애)를 앓고 있고 치료로부터 유익을 얻게 될 포유류 유기체, 바람직하게는 인간, 예를 들어, 환자를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 대상체가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이러한 치료에서 유익을 얻는 경우 이러한 대상체는 치료를 "필요로 한다".
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 임의의 병태 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 병태 또는 장애를 완화 또는 개선하는 것(즉, 병태 또는 이의 임상 증상들 중 적어도 하나의 발생을 지연 또는 저지하는 것); 또는 환자가 인식할 수 없는 것을 포함하여, 병태 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 바이오마커를 완화 또는 개선하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "비알코올성 지방간 질환"(NAFLD)은 비알코올성 지방간(NAFL), 비-경변성 NASH, 및 경변을 수반하는 NASH를 지칭할 수 있다.
예를 들어, NASH 치료는 NASH와 관련된 증상 또는 병리학적 특징 중 적어도 하나; 예를 들어, 지방간, 간세포 팽창, 간염 및 섬유증을 개선, 경감 또는 조절하는 것을 지칭할 수 있으며; 예를 들어, NASH와 관련된 증상 또는 병리학적 특징 중 적어도 하나; 예를 들어, 지방간, 간세포 팽창, 간염 및 섬유증의 진행을 늦추거나, 감소시키거나 중지시키는 것을 지칭할 수 있다. 또한 간경변증 또는 간 이식에 대한 필요를 예방 또는 지연시키는 것, 예를 들어, 질환 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 질환 진행을 반전시키고, 임상 결과를 개선시키는 것(즉, 경변증 및 283 경변증 합병증으로의 진행을 예방하고, 간 이식에 대한 필요를 감소시키고, 생존을 개선시키는 것)을 지칭할 수 있다
또한 NASH를 "치료하는" 것은 질환 진행의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 반전시키고, 임상 결과를 개선시키는 것, 즉, 경변증으로의 진행 방지 및 지방간염의 해소 및 지방간염 및 NASH 임상 연구 네트워크(CRN) 조직학 점수에 대한 간 섬유증의 악화 없음을 지칭할 수 있다.
NASH의 치료는 하기를 포함한다:
-"지방간염의 해소"는 지방간 질환의 부재 또는 지방간염이 없는 고립 또는 단순 지방증 및 염증에 대해 0 내지 1의 NAS 점수, 벌루닝에 대해 0, 및 지방증에 대해 임의의 값; 경변증 합병증, 간 이식 필요에 대한 감소, 및 개선된 생존으로서 정의됨; 또는
- 병기 1 이상의 간 섬유증의 개선(NASH CRN 조직학적 점수) 및 지방간염의 악화 없음(예를 들어, 벌루닝, 염증 또는 지방증에 대해 NAS에서 증가 없음으로서 규정됨); 또는
- 지방간염의 해소와 섬유증(상기 정의된 바와 같음)의 개선 둘 다.
인간에서 NAFLD 또는 NASH의 "치료하는" 또는 "치료"는 하기 중 하나 이상을 포함한다:
a)
NAFLD 또는 NASH에 걸리기 쉬울 수 있는 대상체에서 NAFLD 또는 NASH 발병 위험을 감소시키는 것, 즉 NAFLD 또는 NASH의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것
b)
NAFLD 또는 NASH를 저해하는 것, 즉, NALFD 또는 NASH 또는 그의 임상 증상의 발생을 저지하거나 감소시키는 것; 및
c)
NAFLD 또는 NASH를 완화시키는 것, 즉 NAFLD 또는 NASH의 회귀, 반전 또는 개선을 유발하거나 임상 증상의 수, 빈도, 기간 또는 중증도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 임의의 병태 또는 장애를 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 병태 또는 장애의 예방적 처치; 또는 병태 또는 장애의 발병 또는 진행을 지연시키는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 언급된 효과를 달성하는 데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 따라서, 이상에서 정의된 바와 같은 간 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 치료적 유효량은 이러한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 충분한 양이다.
"치료 요법"이란 질환 또는 장애의 치료 동안 사용되는 투약 패턴과 같은 병의 치료 패턴을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "간 질환 또는 장애"는 비 알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 약물-유발성 담관 손상, 담석, 간경변, 알코올-유발성 간경변, 낭성 섬유증-관련 간질환(CFLD), 담관 폐쇄, 담석증 및 간 섬유증 중 하나, 이들 중 복수의 것, 또는 이들 전부를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 NAFLD는 지방간, NASH, 섬유증 및 간경변의 여러 단계를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 NASH는 지방증, 간세포 팽창 및 소엽 염증을 포함할 수 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, "조합물"은 하나의 단위 투여형태(예를 들어, 캡슐, 정제 또는 사쉐)의 고정된 조합물, 유리(즉, 고정되지 않은) 조합물, 또는 병용 투여(combined administration)를 위한 부품 키트를 지칭하며, FXR 작용제, 예컨대, 트로피펙서, 및 1종 이상의 추가적인 치료제는 동시에 독립적으로, 또는 시간 간격 내에서 개별적으로 투여될 수 있으며, 특히 상기 시간 간격은 조합 상대가 협동적, 예를 들어, 상승 효과를 나타내도록 한다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, "조합물"은 하나의 단위 투여형태(예를 들어, 캡슐, 정제 또는 사쉐)의 고정된 조합, 유리(즉, 고정되지 않은) 조합물, 또는 병용 투여를 위한 부품 키트를 지칭하며, 본 발명의 FXR 작용제인 트로피펙서와, 리코글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물("공동 제제"로도 지칭됨)은 동시에 독립적으로, 또는 시간 간격 내에서 개별적으로 투여될 수 있으며, 특히 상기 시간 간격은 조합물 상대가 협동적, 예를 들어, 상승 효과를 나타내도록 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "공동-투여(co-administration)" 또는 "병용 투여" 등은 추가의 치료제를 이를 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어, 환자)에게 투여하는 것을 포함하고자 하며, 추가의 치료제는 FXR 작용제인 트로피펙서와, 리코글리플로진이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 그리고/또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료법을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 조합물의 각 성분은 동시에 또는 순차적으로, 및 임의의 순서로 투여될 수 있다. 공동-투여는 동시, 순차적, 중복, 간격, 연속 투여 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적 조합물"은 둘 이상의 활성 성분의 조합(예를 들어, 혼합)으로부터 생성되고, 활성 성분의 고정된 및 유리 조합물 모두를 포함하는 약제학적 조성물을 의미한다.
"고정 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 즉 i) 담즙산 비-유래 FXR 작용제인 트로피펙서(이의 유리 형태 또는 예를 들어, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 아미노산 접합체)와 ii) 리코글리플로진(본 명세서에 정의된 바와 같음)가 둘 다 단일 독립체 또는 투약 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다.
"유리 조합물"이라는 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같은 활성 성분이 둘 다 특정한 시간 제한 없이 동시에, 동시적으로 또는 순차적으로, 그리고 임의의 순서로 별개의 독립체로서 환자에게 투여됨을 의미하며, 여기서, 이러한 투여는 환자의 체내에서 상기 두 화합물의 치료적 유효 수준을 제공한다.
"동시 투여"는 FXR 작용제인 트로피펙서와 리코글리플로진(본 명세서에 정의된 바와 같음)이 같은 날에 투여됨을 의미한다. 두 가지 활성 성분은 동시에(고정된 또는 유리 조합의 경우) 또는 한 번에 하나씩(유리 조합의 경우) 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면, "순차 투여"는 2일 이상의 연속적인 공동-투여 기간 동안 트로피펙서 및 리코글리플로진 중 하나만이 임의의 주어진 날에 투여됨을 의미할 수 있다.
"중복 투여"는 2일 이상의 연속적인 공동-투여 기간 동안, 적어도 하루는 동시 투여되고, 적어도 하루는 트로피펙서 및 리코글리플로진 중 하나만이 투여되는 것을 의미한다.
"간격을 둔 투여"는 적어도 하루의 빈 날, 즉 트로피펙서도 투여되지 않고 리코글리플로진도 투여되지 않는 적어도 하루가 있는 소정 기간의 공동-투여를 의미한다.
"연속 투여"는 어떠한 빈 날도 없는 공동-투여 기간을 의미한다. 연속 투여는 상기 기재된 바와 같이 동시, 순차적 또는 중복될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "qd"는 1일 1회 투여를 의미한다.
용어 "용량"은 1회에 투여되는 약물의 구체화된 양을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용량은 치료 효과를 일으키는 약물의 양이다. 용량은, 예를 들어, 생성물 패키지 상에 또는 제품 정보 리플렛에서 분명히 언급될 것이다. 예를 들어, 용어 "용량"은 트로피펙서에 관해 사용될 때 유리 형태의 트로피펙서의 양이다. 트로피펙서는 염 형태 또는 아미노산 접합체의 형태로 존재할 수 있기 때문에, 각각의 염 형성자(예를 들어, 각각의 산) 또는 아미노산의 양은 그에 따라 첨가되어야 한다. 리코글리플로진과 관련하여 사용될 때, 용어 "용량"은 유리 형태의 리코글리플로진의 양이다. 리코글리플로진은 염 또는 공결정, 예를 들어, 본 명세서에 정의된 바와 같은 L-프롤린과의 공결정의 형태로 존재할 수 있기 때문에, 각각의 염 형성자(예를 들어, 각각의 산) 또는 L-프롤린의 양은 그에 따라 첨가되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 내용에서(특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 형태 및 유사한 용어는 본 명세서에서 달리 명시되지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수와 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
투여 방식
본 발명의 약제학적 조성물은 의도된 투여 경로(예를 들어, 경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 식용 담체를 포함함)와 양립할 수 있도록 제형화될 수 있다. 투여 경로의 다른 비-제한적인 예는 비경구(예를 들어, 정맥내), 피부내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다. 각각의 의도된 경로와 양립가능한 약제학적 조성물은 당업계에 널리 공지되어 있다.
투여 시기
일 실시형태에서, 상기 열거한 실시형태에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 FXR 작용제는 저녁에 투여된다. 다른 실시형태에서, 상기 열거한 실시형태에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 SGLT 저해제, 예를 들어, SGLT 1/2 저해제는 저녁에 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 열거한 실시형태에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 FXR 작용제 및 SGLT 저해제는 저녁에 투여된다.
용어 "저녁에 투여"는 일반적으로 약 오후 6시 내지 약 오후 12시의 임의의 시간, 예를 들어, 약 오후 8시 내지 약 오후 11시, 바람직하게는 오후 9시경의 투여로서 정의된다. 저녁에 투여는 저녁 식사 전, 저녁 식사와 함께 또는 저녁 식사 후일 수 있다. 일 실시형태에서, 용어 "저녁에 투여"는 취침 직전에 또는 취침 시 투여를 지칭한다. 일부 예에서, 용어 "저녁에 투여"는 취침 직전의 투여를 지칭한다. 다른 예에서, 용어 "저녁에 투여"는 취침 시 투여를 지칭한다. 본 명세서에 달리 구체화되지 않는 한, 용어 "취침"은 사람이 24시간의 기간 동안 주요 수면 기간을 위해 잠자리에 들 때의 시간의 통상적인 의미를 갖는다. 취침 직전의 투여는 본 명세서에 정의된 바와 같은 FXR 작용제 또는 SGLT 저해제, 예를 들어, SGLT 1/2 저해제가 사람의 정상적 휴식 또는 수면(전형적으로 4 내지 10시간) 기간 전 약 30분 내지 약 2시간 이내에 투여되는 것을 의미한다.
질환
상기 정의된 바와 같이, 섬유증 또는 간경화 질환 또는 장애는 예를 들어, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 간 질환 또는 장애, 또는 신장 섬유증일 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 간 질환 또는 장애는 담즙정체증, 간내 담즙정체증, 에스트로겐-유도 담즙정체증, 약물-유도 담즙정체증, 임신 중 담즙정체증, 비경구 영양-관련 담즙정체증, 원발성 담즙성 간경변(PBC), 원발성 경변 쓸개관염(PSC), 진행성 가족성 담즙정체증(PFIC), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간염(NASH), 약물-유도 담관 손상, 담석, 간경변, 알코올-유도 간경변, 낭포성 섬유증-관련 간 질환(CFLD), 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경변증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 대장염, 신생아 황달, 핵황달 예방, 베노-폐색성 질환, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 장내 박테리아의 과증식, 발기 부전, 상기 질병 중 어느 하나에 의해, 또는 감염성 간염에 의해 유발된 간의 진행성 섬유증일 수 있다. 간 질환 또는 장애는 또한, 간 이식을 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 상기 정의한 바와 같은 장 질환은 특발성 염증성 장질환, 예를 들어, 크론병 또는 궤양성 대장염일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 약제학적 조합물(본 명세서에서 정의된 바와 같음)은 섬유증 질환 또는 장애, 예를 들어, 간 질환 또는 장애, 예를 들어, 만성 간 질환 또는 장애, 예를 들어, PBC, NAFLD, NASH, 약물-유도 담관 손상, 담석, 간경화, 알코올-유도 간경화, 낭포성 섬유증-관련 간 질환(CFLD), 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 간 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 것이다. 본 발명의 일 실시형태에서, 약제학적 조합물(본 명세서에서 정의된 바와 같음)은 섬유증, 예를 들어, 신장 섬유증 또는 간 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 간 질환 또는 장애는 NAFLD, 예를 들어, NAFLD의 임의의 단계들, 예를 들어, 지방증, NASH, 섬유증 및 간경변 중 임의의 것을 지칭한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 지방간염의 악화없이 간 섬유증의 개선을 위해 상기 열거한 실시형태에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 간 섬유증의 악화없이, 예를 들어, 개선시키면서 지방간염의 완전한 해소를 얻기 위한, 상기 열거한 실시형태에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 지방간염 및 간 섬유증을 예방 또는 치료하기 위한 상기 열거한 실시형태에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, NAS 점수의 특징들 중 적어도 하나, 즉 간지방증, 간 염증 및 간세포 팽창 중 하나; 예를 들어, NAS 점수의 적어도 2가지의 특징, 예를 들어, 간지방증 및 간 염증, 또는 간지방증 및 간세포 팽창, 또는 간세포 팽창 및 간 염증을 감소시키기 위한, 상기 열거한 실시형태에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, NAS 점수의 적어도 1개 또는 2개의 특징들 및 간 섬유증을 감소시키기 위한, 예를 들어, 간염 및 간 섬유증, 또는 지방간염 및 간 섬유증 또는 간세포 팽창 및 간 섬유증을 감소시키기 위한, 상기 열거한 실시형태에서 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 3기 섬유증 내지 1기 섬유증, 예를 들어, 3기 및/또는 2기 및/또는 1기 섬유증을 치료 또는 예방하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조합물이 제공된다.
대상체
본 발명에 따르면, 본 발명의 약제학적 조합물을 투여받는 대상체는 섬유증 질환 또는 장애, 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은, 예를 들어, 간 질환 또는 장애에 걸렸거나, 걸릴 위험이 있을 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 대상체는 비만이거나 과체중이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 대상체는 당뇨병 대상체일 수 있으며, 예를 들어, 2형 당뇨병이 있을 수 있다. 대상체는 고혈압 및/또는 고 혈중콜레스테롤 수치를 가질 수 있다.
투약 요법
사용되는 화합물, 표적화된 질환 또는 장애 및 그러한 질환 또는 장애의 병기에 따라, 투약 요법, 즉, 약제학적 조합물의 각각의 성분의 투여되는 용량 및/또는 빈도가 달라질 수 있다.
투약 빈도는 특히 치료 요법의 단계에 따라 달라질 것이다.
트로피펙서 및 리코글리플로진의 투약 빈도는, 예를 들어, 고정된 용량 조합물로서, 1일 1회일 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 명세서에 정의된 바와 같은 트로피펙서와 리코글리플로진은 둘 다 동일 요법에 따라 투여되는 것이 아닐 수 있으며, 즉, 동일 빈도 및/또는 지속 기간 및/또는 투여량으로, 예를 들어, 동일 빈도 및/또는 투여량으로 투여되는 것이 아닐 수 있다. 이것은 예를 들어, 유리 조합물의 경우일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 공동-투여는 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 6주, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년 동안 수행된다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조합물은 환자에게 평생 투여된다. 투여 빈도 및/또는 트로피펙서 및 리코글리플로진의 용량은 전체 투여 기간 동안 달라질 수 있다.
순차적 공동-투여의 경우, 트로피펙서(상기 정의된 바와 같음)는 리코글리플로진(상기 정의된 바와 같음) 전에 또는 상호적으로 투여될 수 있다. 트로피펙서의 투여와 리코글리플로진의 투여 사이의 시간 간격은 수 분으로부터 수 일까지, 예를 들어, 수 분, 예를 들어, 수 시간, 예를 들어, 1일에서 1주까지 달라질 수 있다.
일부 양태에서, 리코글리플로진(이의 유리 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르)과 함께 투여되는 트로피펙서(상기 정의된 바와 같음)는 약 120 ㎍, 약 140 ㎍, 또는 약 200 ㎍의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 매일 투여를 위한 것일 수 있다. 이러한 용량은 트로피펙서의 경구 투여에 특히 적합하다.
본 발명에 따르면, 트로피펙서(본 명세서에서 상기 정의된 바와 같음)는 약 90 ㎍ 내지 약 250 ㎍, 예를 들어, 약 140 ㎍ 내지 약 200 ㎍, 예를 들어, 약 140 ㎍의 용량으로 투여된다. 이 용량은 경구 투여용일 수 있다. 바람직하게는, 트로피펙서(본 명세서에서 상기 정의된 바와 같음)는 약 90 ㎍, 또는 약 140 ㎍의 용량으로 투여된다.
일부 양상에서, 트로피펙서(본 명세서에서 상기 정의된 바와 같음)는 약 90 ㎍, 약 100 ㎍, 약 110 ㎍, 약 120 ㎍, 약 140 ㎍, 또는 약 200 ㎍의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 트로피펙서의 경구 투여에 특히 적합하다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 트로피펙서는 경구로 전달되는 약 120 ㎍, 경구로 전달되는 약 140 ㎍ 또는 경구로 전달되는 약 200 ㎍의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 트로피펙서는 약 90 ㎍; 약 120 ㎍; 약 140 ㎍; 또는 약 200 ㎍의 1일 용량으로 투여될 것이다.
오베티콜산은 약 5 ㎎, 약 10 ㎎, 약 15 ㎎, 약 20 ㎎, 약 25 ㎎, 약 30 ㎎, 약 40 ㎎ 또는 약 50 ㎎의 1일 용량으로 투여될 것이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 오베티콜산은 약 25 ㎎의 1일 용량으로 투여될 것이다.
본 발명에 따르면, 리코글리플로진(본 명세서에서 상기 정의된 바와 같음)은 약 20 ㎎, 예를 들어, 약 30 ㎎, 예를 들어, 약 50 ㎎, 예를 들어, 약 60 ㎎, 예를 들어, 약 80 ㎎, 예를 들어, 약 90 ㎎, 예를 들어, 약 100 ㎎, 예를 들어, 약 120 ㎎, 예를 들어, 약 150 ㎎의 용량으로 투여된다. 이 용량은 경구 투여를 위한 리코글리플로진일 수 있다. 이러한 용량은 리코글리플로진의 1일 경구 투여용일 수 있다.
일부 양상에서, 리코글리플로진(본 명세서에서 상기 정의된 바와 같음)은 약 30 ㎎의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 1일 경구 투여 리코글리플로진에 대한 것일 수 있다.
실시예
실시예 1:
FXR 작용제로 처리한 사이노몰거스 원숭이에서의 2주 연구
도 1에 나타내고 표 1에 기재하는 바와 같이, 총 담즙산 생산 속도 및 상이한 담즙산의 주요 서브세트를 FXR 작용제(LJP305)로 처리한 사이노몰거스 원숭이에서의 2주 연구에서 측정하였다.
총 담즙산은 감소되었지만(도 2), CA 대 CDCA 담즙산의 비는 CA의 심각한 감소(도 3) 그러나 CDCA 담즙산의 동시 증가(도 4)와 함께 시간에 따라 변경되었다.
Cyp7A1의 이러한 저해 및 교체 경로의 결과적인 활성화를 피하기 위한 가장 효과적인 방법은 Cyp1A1의 FXR-매개 저해 효과를 최소화하기 위해 Cyp7A1의 효소 활성이 가장 낮을 때 FXR 작용제를 투여하는 것이다. 이 효소 활성은 인간에서 밤 동안에 가장 낮기 때문에, 저녁에(약 오후 6시 내지 약 오후 12시, 예를 들어, 약 오후 8시 내지 약 오후 11시, 바람직하게는 오후 9시경) FXR 작용제의 투여는 신체가 효소 생산/활성을 자연적으로 감소시키는 시간과 일치할 것이며, 결과적으로 이러한 저해의 영향을 최소화시키고, 따라서, 결과적으로 가려움 유발성 담즙산(CDCA)을 생성하는 교체 경로를 자극할 가능성을 감소시킨다.
실시예 2:
FXR 작용제로 처리한 시험관내 인간 간세포
FXR 작용제 치료는 인간에서의 말초 LDL에서의 증가를 포함하는 지질 이상과 관련되었다. 간세포에서의 증가된 콜레스테롤은 세포 표면 상의 LDL 수용체 감소의 반대 메커니즘과 관련된다. 간세포 표면 상에서 LDL 수용체의 이러한 감소는 궁극적으로 순환 LDL; 임상에서 관찰되는 표현형의 증가를 초래할 것이다.
도 5는 시험관내 인간 간세포를 이용하여 시험관내에서 FXR 작용제, 예컨대, 오베티콜산(OCA) 및 실로펙서(GS-9674)가 간세포에 의한 LDL 흡수를 용량 의존적 방식으로 감소시킨다는 것을 나타내었다. 해당 데이터는 Cyp7A1 및 담즙산 경로의 차단이 LDL의 말초 증가를 야기한다는 것을 나타낸다. 말초 LDL의 증가를 완화시키기 위해, 본 발명자들은 저녁에(약 오후 6시 내지 약 오후 12시, 바람직하게는 약 오후 8시 내지 약 오후 11시, 바람직하게는 약 오후 9시) 대상체를 치료하는 것이 LDL에 대한 약물의 영향을 감소시킨다는 가설을 세운다. 하루 중 이러한 시간에, CYP7A1의 수준은 가장 낮고, 따라서, FRX 작용제는 저해할 기질이 거의 내지 전혀 없으며, 그에 따라 콜레스테롤 배출의 저해는 최소가 될 것이다. 또한, 밤 동안에, 간세포는 그 다음에 신체가 단식을 하기 때문에 식품 섭취로부터 나오는 콜레스테롤(LDL 및 기타)에 덜 의존하지만, HMGCOa 환원효소를 통한 콜레스테롤의 간내 생성에는 더 의존하며; 이 효소의 활성은 밤 동안에 가장 높다. 사실, 인간에서, Cyp7A1 활성은 오후 1시 및 오후 9시에 최대가 되지만, 간세포에서의 세포내 콜레스테롤 수준은 밤 동안에(자정 내지 오전 4시) 가장 높다.
고효능 및/또는 양호한 안전성(예를 들어, 소양증 및/또는 지질 이상의 낮은 위험)을 위해, 저녁에 FXR 작용제의 투여를 투여하는 것이 권장된다.
실시예 3:
NASH CRN 조직학적 점수에 따라 NASH 및 섬유증(2 또는 3기)을 갖는 대상체에서의 효능, 안전성 및 내약성에 대한 임상 연구
1차 목적: NASH 및 2 또는 3기 섬유증을 갖는 대상체의 48주 치료 후에 조직학적 개선에 의해 평가하는 바와 같은, 트로피펙서와 리코글리플로진의 조합물의 효능을 입증하는 것.
2차 목적:
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48주의 치료 후 NASH의 악화가 없이 적어도 1기만큼의 섬유증의 개선
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48주의 치료 후 섬유증의 악화 없이 NASH의 해소
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적어도 1기만큼의 섬유증의 개선
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48주의 치료 후 NASH의 악화 없이 적어도 2기만큼의 섬유증의 개선
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48주의 치료 후 기준선으로부터의 체중 감소
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48주의 치료 후 간 지방 함량의 변화
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NASH에서 연구 치료와 간염증 마커(ALT 및 AST) 관계를 결정하는 것
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연구 치료와 담즙울혈의 마커인 GGT의 관계를 결정하는 것.
연구는 1) 선별 기간, 2) 제1일의 무작위화로부터 시작하고 제48주까지 진행되는 치료 기간, 및 3) 연구 치료의 마지막 용량 후 4주의 후속조치 기간으로 이루어진다. 선별 기간은 서면 동의서에 서명 시로부터 시작하고, 모든 포함/제외 기준을 평가하고 모든 기준선 평가를 수행하였을 때인 최대 8주 동안 계속한다. 연구 의약의 제1 용량으로부터의 연구 지속기간은 52주이다. 참여의 총 지속기간은 최대 60주일 수 있다.
이 연구에 포함될 자격이 있는 대상체는 하기의 모든 기준을 충족해야 한다:
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임의의 평가가 수행되기 전에 서면 사전 동의를 받아야 한다.
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(선별 방문 시) 18세 이상의 남성 및 여성 대상체.
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선별 기간 동안 다음에 의해 증명된 바와 같은 NASH의 존재: 2 또는 3기 섬유증을 수반하는 NASH는 무작위화 전 6개월 이내에 얻은 간 생검의 NAFLD 활성 점수(NAS) 및 NASH CRN 기준을 이용하여 중앙 판독기의 평가에 의해 확인된, 2 또는 3기 섬유증을 수반하는 NASH.
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연구자와 원활히 의사소통할 수 있고 연구 요건을 이해하고 잘 따를 수 있음.
계획한 치료의 지속기간은 48주이다. 대상체는 허용 가능하지 않은 내약성, 질환 진행으로 인해 그리고/또는 연구자 또는 대상체의 재량으로 보다 조기에 치료를 중단할 수 있다.
비만 환자에서의 2상 용량 범위 검색 연구(range finding study)에서, 리코글리플로진은 설사 발생률의 용량-의존적 증가와 관련되었다(24주 동안 2.5, 10, 50 및 150 ㎎ QD 후 18.4%, 15.8%, 55.3%, 68.8% 대 위약에 대해 19.2%; CLIK066B2201). 30 ㎎ QD의 용량은 대략 70%의 최대 관찰 효능을 달성하는 것으로 예상된다(효능에 대한 하류 마커로서 체중 감소를 이용; CLIK066B2201). 리코글리플로진은 현재 NASH에서 30 ㎎ 및 150 ㎎ QD 단일요법으로서 시험 중에 있다(CLIK066X2204). 150 ㎎ QD 처리군에 대한 중간 분석은 위장 사건(주로 설사)의 유의미한 발생률을 제외하고, 효능 종점 중에서도 ALT 및 지방간의 가능성 높은 감소를 나타내었다. 장에서의 SGLT1 저해의 GI 유해효과, 예컨대, 설사의 위험을 최소화하기 위해, 리코글리플로진을 저녁에 투여할 것이다.
본 연구를 위한 용량을 개개 단일요법과 비교할 때 병용요법의 증가된 효능을 달성하는 한편, 환자의 내약성 및 안전성을 유지하는 것의 예상에 기반하여 선택하였다.
대상체(n = 70)를 기준선 방문 시 병용요법 아암(arm)에 배정한다: 1일 1회 트로피펙서 140 ㎍ + 리코글리플로진 30 ㎎. 대상체는 기준선 및 저녁 용량 대신에 용량을 병원에서 아침에 복용할 제4주를 제외하고, 저녁에 식사 후 매일 거의 동일한 시간에 약을 복용하여야 한다.
다음의 권장 순서로 효능 평가를 완료하여야 한다:
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MRI.
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간 기능 검사: ALT, AST, GGT, 총 알칼리성 포스파타제(및 총 알칼리성 포스파타제가 ULN보다 큰 경우에 동질효소, 및 연구 참가 동안에 GGT 또는 총 알칼리성 포스파타제 중 하나가 ULN보다 크다면 5'뉴클레오타이드 가수분해효소), 총 빌리루빈 및 알부민을 평가할 것이다.
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SOMAscan®을 이용하는 단백질 측정.
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간 섬유증의 마커: 본래 Fibrotest®/Fibrosure®로 불림. 다음을 평가할 것이다: α2-마크로글로불린, 아포지방단백질 A1, 총 빌리루빈, 합토글로빈, GGT 및 ALT.
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NAFLD 섬유증 점수: NAFLD 섬유증 점수의 계산을 위해 다음의 식을 이용할 것이다: -1.675 + 0.037×연령(세) + 0.094×BMI(㎏/㎡) + 1.13×IFG(증가된 공복 혈당)/당뇨병(있음 = 1, 없음 = 0) + 0.99×AST/ALT 비 - 0.013×혈소판(×109/ℓ) - 0.66×알부민(g/㎗).
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공복 인슐린 및 글루코스 공복 인슐린 및 글루코스 평가를 위해 혈액 샘플을 수집할 것이다.
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간 생검: 대상체는 무작위화 전 6개월 이내에 간 생검에 대해 입증된 NASH 및 2 또는 3기 간 섬유증(NASH 임상 연구 네트워크(CRN) 병기 기준)의 조직학적 증거를 가져야 한다.
또한, 순간 탄성측정법(Transient Elastography)(FibroScan®)을 선별/기준 시 및 제12주, 제24주 및 제48주에 행할 수 있다. 프로토콜에 상세하게 설명한 정의 및 과정에 따라 유해 사건 및 심각한 유해 사건을 포함하는 표준 안전성 파라미터 및 척도를 수집한다.
실시예 4:
비알코올성 지방간 질환을 갖는 환자에서의 리코글리플로진, SGLT1/2 저해제의 안전성, 내약성 및 효능: 위약 통제, 무작위화된 2a상 연구의 중간 분석.
조직학적으로 확인된 NASH를 갖거나 또는 NASH를 나타내는 생화학적 표현형을 갖는 환자에서의 리코글리플로진의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위해 무작위화된, 이중맹검, 위약 통제 2a상 연구를 수행하였다.
방법: NASH(F1-F3) 또는 표현형 NASH(비아시아인에서 BMI≥27㎏/㎡ 또는 아시아인에서 ≥23 ㎏/㎡, ALT≥50(남성) 또는 ≥35(여성) 및 2형 당뇨병(T2DM))이 조직학적으로 확인된 환자에 12주 동안 2:2:1 비로 150 ㎎, 30 ㎎의 리코글리플로진 또는 위약을 매일 경구 투여하였다(NCT03205150). 1차 종점은 치료 12주 후 ALT 수준에 대한 효과이다. 2차 종점은 특히 체중, 간 지방 함량 및 AST의 개선을 포함한다. 연구 규모는 110이며, 이 중 77명이 완료하였고(위약(n=18); 리코글리플로진 30 ㎎(n=25) 및 리코글리플로진 150 ㎎(n=34)), 중간 분석에 포함시킨다.
결과: 12주의 치료 후에, 각각 150 ㎎ 및 30 ㎎에서 ALT의 기준선 수준으로부터 27%(17.2 U/ℓ, p=0.036) 및 19%(11.1 U/ℓ, p=NS) 위약 조절 감소가 있었다. 각각 150 ㎎ 및 30 ㎎ 용량에서 AST에서의 30%(p=0.004) 및 23%(p=0.043)뿐만 아니라 32%(p=0.001) 및 GGT에서의 26%(p=0.014)의 감소가 있었다. 용량(대략 4%, p=0.0001)과 HbA1c(절대 변화: 150 ㎎, 0.96%(p=0.0001); 30 ㎎, 0.81%(p=0.001)) 둘 다에서 체중의 위약 조절 감소가 보였다. 간 지방 함량의 상대 감소는 각각 150 ㎎ 및 30 ㎎에서 22%(p=0.01) 및 10%(p=NS)였고, 적어도 30%의 상대 감소를 갖는 환자의 비율은 66.7%(150 ㎎), 39.5%(30 ㎎) 및 25%(위약)였다. 간 지방의 절대 감소는 150 ㎎에서 4.45%(p= 0.01) 및 30 ㎎에서 2.71%(p=NS)였고, 환자의 63.3%(150 ㎎), 43.5%(30 ㎎) 및 18.8%(위약)는 적어도 5% 절대 감소를 달성하였다. 가장 흔한 유해 사건(AE)인 설사는 위약 및 30 ㎎ 그룹에서 환자 수가 비슷하게 보고되었지만(38.9% 대 40%), 150 ㎎ 용량에서는 더 높았다(76.5%). 대부분의 설사 사건(97.4%)은 경증이었다.
연구는 리코글리플로진이 안전하고 용인 가능하며, 12주의 치료 후 NASH와 관련된 다수의 생화학 종점을 개선시킨다는 것을 나타내었다. 연구는 상기 나타낸 바와 같은 위약과 비교할 때 적어도 25%의 ALT의 통계적으로 유의미한 감소의 1차 종점을 달성하였다(각각 150 ㎎ 및 30 ㎎에서 위약에 비해서 27% 및 19%의 ALT에서의 평균 상대 감소, 및 용량 둘 다에서 위약에 비해서 AST 및 GGT의 통계적으로 유의미한 감소).
실시예 5:
12주의 요법 후 섬유증 NASH를 갖는 환자에서의 간 지방 및 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 감소에서의 트로피펙서의 역할(FLIGHT-FXR 파트 C 중간 결과)
NASH 환자에서의 연구 CLJN452A2202의 파트 A 및 B는 12주 동안 1일에 10 내지 90 ㎍ 범위의 용량에서 트로피펙서를 연구하였다. 트로피펙서는 표적 맞물림(FGF19) 및 생물학적 활성(GGT)에 대해 분명한 용량 반응을 나타내었다. ALT 및 간 지방 분획은 위약과 비교할 때 모든 트로피펙서 용량(10, 30, 60 및 90 ㎍)에 걸쳐 감소되었다. 연구는 트로피펙서가 안전성 신호 없이 1일 최대 90 ㎍까지 잘 용인되었다는 것을 나타내었다. 처음 2개 파트(A 및 B, 연구 CLJN452A2202)로부터의 결과는 제12주에 바이오마커 및 바람직한 안전성에 기반하여 60 및 90 ㎍의 트로피펙서의 항-염증 및 항-지방증 효능을 입증하였다.
FLIGHT-FXR(NCT02855164)은 비알코올성 지방간염(NASH)을 갖는 환자에서의 몇몇 트로피펙서(LJN452) 용량의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위한 2상 무작위, 이중맹검, 위약통제, 3-파트, 적합 설계 연구이다.
방법: 파트 C에서, 생검 증명된 NASH 및 2 내지 3기 섬유증을 갖는 환자에서 48주에 걸쳐 바이오마커 및 조직학에 대한 보다 고용량의 트로피펙서의 효과를 평가할 것이다. 모두 152명의 환자(64% 여성)를 1일 1회 위약(N=51), 트로피펙서 140 ㎍(N=50) 또는 트로피펙서 200 ㎍(N=51)를 받도록 무작위화하였다. 제12주에 평가한 사전 구체화된 종점은 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 간 지방 분획(HFF), 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 및 체중의 전반적 안전성 및 변화를 포함하였다.
결과: 사전 구체화된 종점은 트로피펙서에 대해 200 ㎍의 용량에서 충족되었다. 효능 결과를 표 2에 제시한다.
위약, 트로피펙서 140 ㎍, 및 트로피펙서 200 ㎍ 그룹 각각에서의 환자의 20%, 32% 및 64%에서 30% 이상만큼의 상대 HFF 감소(결측치에 대한 대체 없음)가 달성되었다. 심각한 유해 사건의 빈도는 그룹에 걸쳐 낮고, 비슷하였다. 소양감을 갖는 환자 중에서, 트로피펙서 그룹 둘 다와 위약군 모두에서 60% 초과는 경증(1등급) 중증도로 사건을 경험하였다. 소양감으로 인한 치료 중단율은 낮았다(트로피펙서 140 ㎍: n=1[2%]; 트로피펙서 200 ㎍: n=3[6%]; 위약: 0%). 저밀도 지방단백질-콜레스테롤(LDL-C)의 용량-관련 증가가 보였다. 지질 변화 중 어느 것도 치료 중단 또는 용량 감소로 이어지지 않았다.
파트 C의 사전 구체화된 중간 분석에서, 보다 고용량의 트로피펙서는 12주의 치료 후 양호한 안전성 및 내약성과 함께 ALT, HFF 및 체중의 강하고 용량 의존적인 감소를 초래하였다. 다른 FXR 작용제와 유사하게, 이들의 보다 고용량은 경증의 소양감 및 LDL-C에서의 약간의 용량-관련 증가와 관련되었다.
실시예 6:
비만 질환을 갖는 환자에서 리코글리플로진을 이용하는 체중의 용량-의존적 감소
본 연구는 비만 질환을 갖는 126명의 일본인 환자에서 리코글리플로진의 효과를 평가하기 위한 무작위화된, 이중맹검, 위약 통제, 용량 검색 연구(2.5, 10, 25 및 50 ㎎ qd)였다. 1차 목적은 제12주에 위약에 비해서 체중 감소에서의 리코글리플로진 치료의 용량-반응 관계를 시험하는 것이었다. 2차 목적은 반응자 비율, 합병증과 관련된 파라미터의 변화, 내장 및 피하 지방 면적 및 치료 12주 내내의 안전성의 평가를 포함하였다.
결과: 제12주에 기준으로부터의 체중의 위약-차감 백분율 변화는 리코글리플로진 2.5, 10, 25 및 50 ㎎ qd 용량 그룹 각각에서 -1.99, -3.00, -3.54 및 -3.91%였다. 전체적으로, 50% 이상의 환자는 위약에 비해서 리코글리플로진 10, 25 및 50 ㎎ qd 용량 그룹에서 체중의 3% 이상의 감소를 달성하였다(7.1%; 모두에 대해 p≤0.002). 리코글리플로진에 의한 치료는 케토산증 없이 그리고 새로운 안전성 신호 없이 안전하였다. 리코글리플로진 치료에 의한 SGLT1/2의 이중 저해는 비만 질환을 갖는 일본인 환자에서 체중의 용량-의존적 감소를 유발하였다. 12주에 걸친 리코글리플로진(2.5, 10, 25 및 50 ㎎ qd)의 투여는 안전하였고, 본 연구에서 잘 용인되었다.
실시예 7: 건강하지만, 과체중 내지 비만인 대상체에서의 리코글리플로진과 조합한 트로피펙서의 안전성 및 약물-약물 상호작용(DDI)
방법: 이는 섭식 조건(표준 식사) 하에 건강하지만, 과체중 내지 비만인 대상체에서의 트로피펙서와 리코글리플로진 사이의 DDI를 평가하기 위한 단일 부위, 3-기간, 개방 표지, 다회 용량, 고정-순서, 크로스오버 연구였다. 25 내지 35 ㎏/㎡의 BMI를 갖는 16명의 대상체를 등록하였다. 상기 연구는 a) 4일 동안의 트로피펙서 140 ㎍ 치료 다음에 7-일의 세척 기간(기간 1), b) 7일 동안 리코글리플로진 50 ㎎의 치료(기간 2) 바로 다음에 c) 4일 동안 트로피펙서 140 ㎍ 및 리코글리플로진 50 ㎎과의 병용 치료(기간 3)로 이루어졌다. 유해 사건 모니터링을 이용하여 표준 안전성 평가를 수행하였다. 잠재적 약물 상호작용 효과를 평가하기 위해 기간 1 또는 2로부터의 정상 상태 PK 파라미터(단일 제제 PK)를 기간 3(조합물 PK)으로부터의 PK 파라미터와 비교하였다.
결과: 트로피펙서와 리코글리플로진의 조합물은 잘 용인되었고, 과체중 내지 비만 환자에서 안전하였다. 단일 요법 치료에 의해 7가지의 경증 또는 중등증의 유해 사건이 보고된 반면, 조합물 치료 동안 AE는 관찰되지 않았다. 연구에서 의미있는 DDI는 관찰되지 않았다. 리코글리플로진의 존재 하에, 트로피펙서의 평균 최대 혈장 농도(Cmax,ss)는 15%만큼 감소되었고, 총 노출(AUCtau,ss)은 12%만큼 감소되었다. 트로피펙서의 존재 하에, 리코글리플로진의 평균 최대 혈장 농도는 8%만큼 증가되었고, 총 노출은 12%만큼 증가되었며, 모두 0.8 내지 1.25 생물학적 등가성 범위 이내이다. 결론적으로, 연구 데이터는 실시예 3의 연구에 대해 선택된 용량을 뒷받침한다.
실시예 8: NASH을 갖는 대상체에 대해 아침에 또는 저녁에 투여한 트로피펙서의 안전성 및 내약성을 결정하기 위한 무작위화된, 연구자 및 대상체 맹검, 다기관, 병행 아암 연구
본 연구의 목적은 치료 2주/4주 후 공복 순환 LDL-C 수준, HDL-C에 대한 오전 또는 오후의 트로피펙서 투약 효과를 결정하는 것이다.
연구는 최대 14일의 선별 기간, 21일의 기준선 기간, 4주의 치료 기간, 이후에 치료 기간의 종료 후 대략 30일의 연구 완료 평가로 이루어진다. 연구 집단은 선별 전 2년 이내에 간 생검에 대한 NASH의 조직학적 증거, 또는 상승된 ALT 및 BMI에 기반한 NASH의 표현형 진단, 2형 당뇨병(T2D)의 진단 또는 현재 항-당뇨병 의약 복용중 및 MRI-PDFF에 의해 5% 이상의 간 지방 함량을 갖는 남성 및 여성 성인 과체중 또는 비만 대상체로 이루어진다. 본 연구는 저녁에 투약한 트로피펙서가 지질 및 소양감에 대한 효과의 측면에서 아침의 투약 이상으로 이점을 가질 수 있는지를 연구한다.
본 명세서에 기술된 실시예 및 실시형태가 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 이의 견지에서 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며, 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함됨이 이해된다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참조로 포함된다.
Claims (20)
- 동시, 순차적 또는 개별 투여를 위한 약제학적 조합물로서, (i) 트로피펙서(tropifexor), 오베티콜산(obeticholic acid), 니두펙서(nidufexor), 실로펙서(cilofexor), TERN-101, EDP-305, PXL007, AGN242266 및 MET409로부터 선택된 FXR 작용제; 및 (ii) SGLT 저해제, 예를 들어, SGLT 1/2 저해제를 포함하는, 약제학적 조합물.
- 제1항에 있어서, 상기 FXR 작용제는 트로피펙서인, 약제학적 조합물.
- 제2항에 있어서, (i) 90 ㎍ 내지 약 250 ㎍, 또는 약 140 ㎍ 내지 약 200 ㎍ 양의 트로피펙서를 포함하는, 약제학적 조합물.
- 제3항에 있어서, 약 140 ㎍ 양의 트로피펙서를 포함하는, 약제학적 조합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SGLT 저해제는 리코글리플로진(licogliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin), 이프라글리플로진(ipragliflozin), 에르투글리플로진(ertugliflozin), 미자글리플로진(mizagliflozin), 소타글리플로진(sotagliflozin)으로부터 선택된, 약제학적 조합물.
- 제5항에 있어서, 상기 SGLT 저해제는 리코글리플로진인, 약제학적 조합물.
- 제6항에 있어서, ii) 약 30 ㎎ 또는 50 ㎎ 양의 리코글리플로진을 포함하는, 약제학적 조합물.
- 제1항에 있어서, (i) 약 90 ㎍의 트로피펙서; 및 (ii) 약 30 ㎎의 리코글리플로진을 포함하는, 약제학적 조합물.
- 제1항에 있어서, (i) 약 140 ㎍의 트로피펙서; 및 (ii) 약 30 ㎎의 리코글리플로진을 포함하는, 약제학적 조합물.
- 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리코글리플로진은 리코글리플로진의 L-프롤린염인, 약제학적 조합물.
- 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리코글리플로진은 리코글리플로진의 L-프롤린 공결정인, 약제학적 조합물.
- 제11항에 있어서, 상기 리코글리플로진의 L-프롤린 공결정은 L-프롤린 대 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-3,4,5-트리올의 1:1 몰비를 갖는, 약제학적 조합물.
- 제11항에 있어서, 상기 리코글리플로진의 L-프롤린 공결정은 L-프롤린 대 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-에틸-페닐]-6-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-3,4,5-트리올의 2:1 몰비를 갖는, 약제학적 조합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 파르네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor: FXR)에 의해 매개된 병태, 특히 간 질환 또는 장 질환의 치료에서 사용하기 위한, 약제학적 조합물.
- 간 질환 또는 장애의 예방, 지연 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서의 간 질환 또는 장애의 예방, 지연 또는 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 간 질환 또는 장애는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간경변증, 알코올-유발 경변증, 낭성 섬유증-관련 간 질환(CFLD), 간 섬유증 및 상기 임의의 질환에 의해 또는 전염성 간염에 의해 야기된 간의 진행성 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된 섬유성 또는 경변성 간 질환 또는 장애인, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 간 질환 또는 장애는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발성 담즙성 경변증(PBC), 간 섬유증 또는 간경변증인, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 간 질환 또는 장애는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인, 방법.
- 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FXR 작용제는 저녁에 투여되거나; 또는 상기 SGLT 저해제는 저녁에 투여되거나; 또는 상기 FXR 작용제와 상기 SGLT 저해제는 둘 다 저녁에 투여되는, 방법.
- 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개된 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 FXR에 의해 매개된 병태의 치료 방법으로서,
(i) FXR 작용제로서, 1일 1회 치료적 유효 용량으로 투여되고, 저녁에 투여되는, FXR 작용제, 및
(ii) SGLT 저해제, 예를 들어, SGLT 1/2 저해제
를 포함하는 약제학적 조합물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
상기 FXR에 의해 매개된 병태는 비알코올성 지방산 간 질환(NAFLD) 또는 비알코올성 지방간염(NASH)인, 방법.
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