TW202114672A

TW202114672A - 使用fxr促效劑的肝臟疾病之組合治療

Info

Publication number: TW202114672A
Application number: TW109124545A
Authority: TW
Inventors: 多明尼克布里斯; 派翠希亞羅培茲
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2019-07-23
Filing date: 2020-07-21
Publication date: 2021-04-16
Also published as: KR20220038368A; CN114126657A; CA3142905A1; WO2021014350A1; AU2020319052A1; IL288901A; JP2022541503A; EP4003349A1; US20220265619A1

Abstract

本發明關於用於治療、預防或改善由菌綠烯醇X受體(FXR)介導的病症之組合，該病症特別是肝臟疾病或腸道疾病，該組合包括向有需要的受試者投與治療有效量的FXR促效劑。

Description

使用FXR促效劑的肝臟疾病之組合治療

本發明關於用於治療、預防或改善由菌綠烯醇(farnesoid)X受體(FXR)介導的病症(特別是肝臟疾病或腸道疾病)之組合，該等組合包括向有需要的受試者投與治療有效量之FXR促效劑。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)係西方世界慢性肝臟疾病最常見原因。NAFLD之主要階段為：1-單純性脂肪肝(脂肪變性)；2-非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，這係NAFLD的更嚴重的形式，其中脂肪積聚且伴有炎症和細胞損傷；3-纖維化，其中在肝臟中存在持續炎症，從而導致在肝細胞及血管周圍生成纖維瘢痕組織；以及4-硬化，這種損害係永久性的，並可導致肝衰竭及肝癌(肝細胞癌)。

肝臟移植係伴有肝衰竭的晚期硬化的唯一治療手段。估計全世界NAFLD患病率的範圍係從6.3%至33%，一般人群中位數為20%。NASH的估計患病率較低，範圍從3%至5%(Younossi等人，Hepatology[肝臟病學]，第64卷，第1期，2016)。NASH係一個世界性的問題，在過去的幾十年間發病率不斷增長。在過去的十年中，在美國，NASH從肝移植的罕見適應症躍升為第二適應症。預期到2024年，它將成為移植的主要原因。NASH與代謝症候群和2型糖尿病高度相關。此外，心血管病死亡率係NASH患者死亡的重要原因。

肥胖已成為全球主要的健康問題，有因果地導致並且加劇許多嚴重的並存病，包括高血壓、血脂異常、2型糖尿病(T2DM)以及重要的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。為了支持肥胖與脂肪肝相關的肝損傷之間的聯繫，藉由肥胖外科手術、節食或鍛煉引起的體重減輕可導致組織學NASH之改善。這表明以NASH患者中的肥胖為目標可能會限制或逆轉肝臟疾病之進展。降低體重的新穎的機制係經由抑制鈉葡萄糖共運輸蛋白1和2(SGLT)，從而導致抑制葡萄糖在腸中的吸收和在腎臟中的重吸收。

NASH的發展涉及幾種機制：肝臟中脂肪積聚(脂肪變性)、肝臟炎症、肝細胞氣球樣變性和纖維化。NAFLD活動度評分(NAS)被開發作為用於測量治療試驗期間NAFLD的變化的工具。以脂肪變性(0-3)、小葉炎症(0-3)和氣球樣變性(0-2)評分的未加權總和來計算評分。

當在NASH患者中進行測試時，奧貝膽酸(OCA)(膽汁酸模擬物)顯示出功效，特別是NAS顯著改善，即對脂肪變性有強烈影響並且對小葉炎症和氣球樣變性有額外作用。但是，長期投與OCA引起了安全性問題，因為它與瘙癢以及脂質異常(即增加的低密度脂蛋白(LDL)膽固醇)相關(參見來自以下的結果：REGENERATE(NCT 02548351)，一項評估奧貝膽酸治療NASH的國際的、隨機的、安慰劑對照的3期研究，EASL 2019年4月10-14日，維也納)。在用OCA治療的患者中，瘙癢係最常見的不良反應。據報導這種副作用與用FXR促效劑OCA治療相關，可能需要劑量調整和/或中止投與。在大多數患者中，瘙癢也是可以管理的，即藉由使用膽汁酸螯合劑、抗組胺藥、劑量減少、或對症治療。此外，為了避免不良心血管事件的風險，對於用OCA治療的NASH患者的長期治療可能需要伴隨投與他汀類(statins)。

目前尚無批准用於NASH之療法。因此，需要提供針對纖維化/硬化疾病或障礙(例如肝臟疾病或障礙，例如NASH)之治療，該治療可以解決該等複雜病症的不同方面，同時表現出可接受的安全性和/或耐受性特徵。

本發明關於用於治療、預防或改善由FXR介導的病症(特別是肝臟疾病或腸道疾病，例如NASH)的藥物組合，該等藥物組合包含FXR促效劑和SGLT抑制劑。此外，本發明關於藥物組合，該藥物組合包含菌綠烯醇X受體(FXR)促效劑卓匹非索(tropifexor)和利格列淨(licogliflozin)，視需要存在藥學上可接受的載體，並且關於包含它們的藥物組成物。

卓匹非索係高效的FXR促效劑，目前在具有纖維化的非酒精性脂肪性肝炎患者中進行測試(NCT 02855164研究；Tully等人，J Med Chem[藥物化學雜誌]2017；60：9960-9973)。卓匹非索(也稱為LJN452)描述於WO 2012/087519(實例1，化合物1-IB)中，並且具有以下化學結構：

即2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸。

Licoglifozin係鈉葡萄糖共運輸蛋白(SGLT)1和2的有效抑制劑，可減少葡萄糖在腸中的吸收和在腎臟中的重吸收。利格列淨(也稱為LIK066)描述於WO 2011/048112(實例62)中，具有以下化學結構：

即(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇。利格列淨經發現係安全且耐受的，具有良好的藥物動力學特徵，並且在健康受試者和患有T2DM的患者兩者中僅用了2週的時間就導致了高達3%的安慰劑調整的體重減輕。150mg日劑量的利格列淨在12週治療後導致肥胖患者的體重顯著減輕(約6%)。此外，在正常血糖和異常血糖的受試者中，以腹瀉被觀察為劑量限制性毒性，以150mg每日一次的利格列淨治療十二週通常是安全的，並且良好耐受。

卓匹非索和利格列淨的組合具有解決NASH中涉及的代謝、抗炎和抗纖維化途徑的潛力。如藉由以下所證明的，卓匹非索和利格列淨影響不同靶標，該等靶標影響NASH病理生理學的不同節點：

i.卓匹非索激活在肝臟中具有多效下游效應的核受體(FXR)。

ii.利格列淨抑制腸和腎臟中兩個緊密相關的葡萄糖共運輸蛋白(SGLT1/2)。

iii.兩種化合物對於其靶標而言皆為有效和高度特異性的。

iv.FXR與SGLT1或SGLT2表現或活性的改變無關，並且兩個途徑之間沒有已知的下游交叉點。

v.卓匹非索特異性增加具有有益代謝和抗炎作用的腸上皮細胞激素纖維母細胞生長因子19(FGF19)。沒有描述過利格列淨對FGF19具有這種作用。

在一個方面，本發明提供了用於同時、順序或單獨投與的藥物組合，其包含(單獨地或一起)FXR促效劑和SGLT抑制劑。

在另一方面，本發明提供了針對藥物組合的新治療方案，該等藥物組合含有：(i)至少一種FXR促效劑，例如像卓匹非索，其中在晚上進行FXR促效劑的投與，以及(ii)SGLT 1和/或2抑制劑。根據本發明之治療方案提供了高治療功效的益處，同時具有低副作用(例如，瘙癢和/或脂質異常(例如增加的LDL膽固醇))發生率，該等副作用在使用常規治療方案時可觀察到。該等治療方案進一步為受試者提供方便的每日一次給藥，因此支持患者順應性。

[圖1]提供了在用FXR促效劑LJP305(化合物，描述於Tully等人，J Med Chem[藥物化學雜誌]2017；60：9960-9973中)治療的石蟹獼猴(Cynomolgus monkey)中進行的2週研究之研究設計。

[圖2]顯示了在用FXR促效劑LJP305治療的石蟹獼猴中進行的2週研究的不同組中，7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮(C4)之測量結果。

[圖3]顯示了在用FXR促效劑LJP305治療的石蟹獼猴中進行的2週研究的不同組中，膽酸(CA)之測量結果。

[圖4]顯示了在用FXR促效劑LJP305治療的石蟹獼猴中進行的2週研究的不同組中，鵝去氧膽酸(CDCA)之水平。

[圖5]顯示了用FXR促效劑OCA和西洛非索(cilofexor)處理之體外人肝細胞具有減少的LDL攝取。

在一個方面，本發明提供新藥物組合，其單獨或一起含有(i)處於游離形式的FXR促效劑2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-

唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前驅藥、酯和/或胺基酸軛合物，其也以國際非專有藥名(INN)卓匹非索為人所知；和(ii)利格列淨(如本文定義，例如處於游離形式或為其藥學上可接受的鹽)，用於同時、順序或單獨投與。藥物組合包含：(i)120μg至約250μg、約140μg至約200μg的量的卓匹非索，和(ii)約30mg或約150mg的量的利格列淨。藥物組合包含：(i)約140μg的量的卓匹非索，和(ii)約30mg的量的利格列淨。本發明還提供了包含這類組合之藥物。

在另一方面，本發明提供了用於在有需要的受試者中治療由菌綠烯醇X受體(FXR)介導的病症(特別是肝臟疾病或腸道疾病)之方法，該方法包括向所述受試者投與藥物組合，該藥物組合包含：

(i)FXR促效劑，其中以治療有效劑量每日一次投與該FXR促效劑，並且其中在晚上投與該FXR促效劑，和

(ii)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。

已經發現，在晚上，例如在就寢時間前不久或在就寢時間，向有需要的受試者投與FXR促效劑，對於治療功效和安全性而言係有益的(例如減少了瘙癢和/或脂質異常)。

7α-羥基-4-膽甾烯-3-酮(C4)係直接由膽固醇7-α-單加氧酶或細胞色素P4507A1(Cyp7A1)產生的中間體膽汁酸先質。C4在血漿中具有2個峰，一個約1 pm，且另一個約9 pm(Galman等人，Gastroenterology[胃腸學]2005；129：1445-1453)。該等峰對應於當天大餐的時間；消化需要膽汁酸。這意味著產生C4的Cyp7A1以及作為該產生的反作用機制的FXR，在人體中是按照相同的日節律。在晚上(在9 pm時/之後)投與FXR促效劑應在轉錄蛋白FXR的活性不斷下降時，允許FXR促效劑刺激系統，從而當FXR活性在正常情況下處於最低時，允許FXR促效劑的作用在夜間持續更長時間。這樣的給藥方案應增加FXR促效劑的功效。

鵝去氧膽酸(CDCA)(主要的初級膽汁酸)係膽汁酸誘導的瘙癢的主要原因(Alemi等人，The Journal of Clinical Investigation[臨床調查雜誌]2013；123：1513-1530)。已經發現FXR促效劑誘導的瘙癢係由以下引起的：Cyp7a1被持續抑制，從而停止產生C4/膽汁酸，導致經由激活Cyp27a1而激活替代性膽汁酸途徑，這導致產生引起瘙癢的(prurigenic)CDCA膽汁酸。當Cyp7A1的酶活性處於最低時，投與FXR促效劑可將FXR介導的對Cyp7A1的抑制作用和隨後替代性膽汁酸途徑的激活作用最小化。

此外，FXR促效劑治療與脂質異常(包括外周LDL的增加)相關(Neuschwander-Tetri等人，The Lancet[柳葉刀]2015；385：956-965)。藉由FXR促效劑減少膽汁酸途徑會導致肝細胞中膽固醇的胞漿內增加。肝細胞中膽固醇的增加與細胞表面上減少LDL受體的反作用機制相關(Goldstein等人，Circulation[循環]，1987年9月；76(3)：504-7)。肝細胞表面上LDL受體的這種減少將最終導致循環的LDL的增加；在臨床上觀察到表型。我們已經在體外(使用人肝細胞)證明了FXR促效劑以劑量依賴性方式減少了LDL被肝細胞攝取(圖5)。那些數據表明，阻斷Cyp7A1和膽汁酸途徑導致LDL的外周增加。為了減少循環的LDL的增加，建議在晚上(例如從約6 pm至約12 pm，較佳的是從約8 pm至約11 pm，較佳的是約9 pm)向有需要的受試者投與FXR促效劑，從而減小FXR促效劑對循環的LDL的影響。

本文描述了本發明之各種(例舉的)實施方式。將認識到的是，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定的特徵組合，以提供本揭露進一步的實施方式。

實施方式(a)

1a.一種用於同時、順序或單獨投與的藥物組合，其包含(i)FXR促效劑，其中以治療有效劑量每日一次投與該FXR促效劑，並且其中在晚上投與該FXR促效劑；和(ii)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。

2a：一種用於同時、順序或單獨投與的藥物組合，其包含(i)選自以下的FXR促效劑：卓匹非索、奧貝膽酸、尼度非索(nidufexor)、西洛非索、TERN-101、EDP-305、PXL007、AGN242266和MET409；和(ii)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。

3a.根據實施方式1a或2a所述之藥物組合，其中該FXR促效劑係處於游離形式的卓匹非索，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前驅藥、酯和/或胺基酸軛合物。

4a.根據實施方式3a所述之藥物組合，其包含約90μg至約250μg的卓匹非索。

5a.根據實施方式3a所述之藥物組合，其包含約140μg至約200μg的卓匹非索。

6a.根據實施方式3a所述之藥物組合，其包含約120μg至約250μg的卓匹非索。

7a.根據實施方式3a所述之藥物組合，其包含約140μg的卓匹非索。

8a.根據實施方式1a至7a中任一項所述之藥物組合，其中該SGLT抑制劑選自利格列淨、達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、恩格列淨(empaglitlozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、埃格列淨(ertugliflozin)、米格列淨(mizagliflozin)、索格列淨(sotagliflozin)。

9a.根據實施方式8a所述之藥物組合，其中該SGLT抑制劑係處於游離形式的利格列淨，或為其藥學上可接受的鹽、或晶型。

10a.根據實施方式9a所述之藥物組合，其包含約20mg至約150mg的利格列淨。

11a.根據實施方式9a所述之藥物組合，其包含約30mg或約150mg的利格列淨。

12a.根據實施方式9a的藥物組合，其包含約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、或約120mg的利格列淨。

13a.根據實施方式9a所述之藥物組合，其包含約30mg至約50mg的利格列淨。

14a.根據實施方式9a所述之藥物組合，其包含約30mg的利格列淨。

15a.一種用於同時、順序或單獨投與的藥物組合，其包含：(i)約90μg的卓匹非索；和(ii)約30mg的利格列淨。

16a.一種用於同時、順序或單獨投與的藥物組合，其包含：(i)約140μg的卓匹非索；和(ii)約30mg的利格列淨。

17a.根據實施方式1a至16a中任一項所述之藥物組合，其包含處於游離形式的卓匹非索。

18a.根據實施方式1a至17a中任一項所述之藥物組合，其包含licoglifozin的L-脯胺酸鹽。

19a.根據實施方式1a至17a中任一項所述之藥物組合，其包含利格列淨的晶型。

20a.根據實施方式19a所述之藥物組合，其中所述利格列淨係利格列淨的L-脯胺酸共晶體。

21a.根據實施方式20a所述之藥物組合，其中該利格列淨的L-脯胺酸共晶體具有1：1莫耳比的L-脯胺酸與(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二

-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羥甲基-四氫哌喃-3,4,5-三醇。

22a.根據實施方式20a所述之藥物組合，其中該利格列淨的L-脯胺酸共晶體具有2：1莫耳比的L-脯胺酸與(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二

-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羥甲基-四氫哌喃-3,4,5-三醇(也稱為(S)-吡咯啶-2-甲酸化合物與(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二

-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇(2：1))。

23a.根據實施方式1a至22a中任一項所述之藥物組合，其中所述組合係固定組合。

24a.根據實施方式1a至22a中任一項所述之藥物組合，其中所述組合係自由組合。

25a.根據實施方式1a至24a中任一項所述之藥物組合，用於在預防、延遲或治療由菌綠烯醇X受體介導的病症、特別是肝臟疾病或腸道疾病中使用。

26a.一種用於在有需要的受試者中預防、延遲或治療肝臟疾病或障礙之方法，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1a至24a中任一項所述之藥物組合。

27a.根據實施方式26a所述之方法，其中該肝臟疾病或障礙係選自由以下組成之群組的纖維化或硬化肝臟疾病或障礙：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關肝臟疾病(CFLD)、肝纖維化、和由任何上述疾病或由傳染性肝炎引起的肝臟進行性纖維化。

28a.根據實施方式27a所述之方法，其中該肝臟疾病或障礙係非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、肝纖維化、或肝硬化。

29a.根據實施方式27a所述之方法，其中該肝臟疾病或障礙係非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。

30a.根據實施方式27a所述之方法，其中該肝臟疾病或障礙係非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

31a.根據實施方式30a所述之方法，其進一步包括脂肪性肝炎的消退。

32a.根據實施方式27a所述之方法，其中該肝臟疾病或障礙係肝纖維化。

33a.根據實施方式31a至32a中任一項所述之方法，其進一步包括肝纖維化的改善。

34a.根據實施方式26a-33a中任一項所述之方法，其中在晚上投與該FXR促效劑。

35a.根據實施方式34a所述之方法，其由此減小與投與該FXR促效劑相關的風險瘙癢。

36a.根據實施方式35a所述之方法，其由此減小與投與該FXR促效劑相關的脂質異常的風險。

37a.根據實施方式26a-33a中任一項所述之方法，其中在晚上投與該SGLT抑制劑。

38a.根據實施方式37a所述之方法，其由此減小與投與該SGLT抑制劑相關的腹瀉的風險。

實施方式(b)：

1b.一種用於在有需要的受試者中治療由菌綠烯醇X受體(FXR)介導的病症、特別是肝臟疾病或腸道疾病之方法，該方法包括向所述受試者投與藥物組合，該藥物組合包含：

(ii)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。

2b.一種用於在有需要的受試者中預防由菌綠烯醇X受體(FXR)介導的病症、特別是肝臟疾病或腸道疾病之方法，該方法包括向所述受試者投與藥物組合，該藥物組合包含：

(ii)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。

3b.一種用於在有需要的受試者中治療、穩定非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或者減輕其嚴重程度或進展之方法，該方法包括向所述受試者投與藥物組合，該藥物組合包含：

(ii)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。

4b.一種用於在有需要的受試者中治療、穩定腸道疾病或者減輕其嚴重程度或進展之方法，該方法包括向所述受試者投與藥物組合，該藥物組合包含：

(ii)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。

5b.一種用於在有需要的受試者中治療、穩定非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或者減輕其嚴重程度或進展之方法，該方法包括向所述受試者投與藥物組合，該藥物組合包含：

(ii)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。

6b.一種用於在有需要的受試者中減緩、阻止或減少慢性肝臟疾病或障礙的發展之方法，該慢性肝臟疾病或障礙係例如NAFLD、NASH、肝纖維化或PBC，該方法包括向所述受試者投與藥物組合，該藥物組合包含：

(ii)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。

7b.一種用於在患有疾病的受試者中減少硬化或纖維化之方法，該疾病係非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，該方法包括向所述受試者投與藥物組合，該藥物組合包含：

(ii)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。

8b.根據實施方式1b至7b中任一項所述之方法，其中所述方法進一步包括如活動度(NAS)評分所定義的受試者NAFLD未惡化，受試者的脂肪變性、活動度和纖維化(SAF)活動度評分未惡化，所述受試者的肝臟脂肪減少，受試者的脂肪變性改善，受試者的氣球樣變性改善，NAFLD消退，NAFLD消退且不伴纖維化惡化，纖維化減少且不伴NAFLD惡化，所述受試者的ALT水平降低，所述受試者的AST水平降低，所述受試者的HbA1c水平降低，受試者未向硬化進展，抑制非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)進展，或其任何組合。

9b.根據實施方式1b至8b中任一項所述之方法，其中該FXR促效劑選自卓匹非索、奧貝膽酸、尼度非索、西洛非索、TERN-101、EDP-305、PXL007、AGN242266和MET409。

10b.根據實施方式9b所述之方法，其中該FXR促效劑係奧貝膽酸。

11b.根據實施方式10b所述之方法，其中以約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg或約50mg的日劑量投與奧貝膽酸。

12b.根據實施方式9b所述之方法，其中該FXR促效劑係卓匹非索。

13b.根據實施方式12b所述之方法，其中以約90μg至約250μg、例如約140μg至約200μg的日劑量投與卓匹非索。

14b.根據實施方式12b所述之方法，其中以約90μg/天、約140μg/天、約150μg/天、約160μg/天、約170μg/天、約180μg/天、約190μg/天、約200μg/天、約210μg/天、約220μg/天、約230μg/天、約240μg/天或約250μg/天的劑量投與卓匹非索。

15b.根據實施方式12b所述之方法，其中以約140μg的日劑量投與卓匹非索。

16b.根據實施方式1b至15b中任一項所述之方法，其中該SGLT抑制劑選自利格列淨、達格列淨、卡格列淨、恩格列淨、伊格列淨、埃格列淨、米格列淨、索格列淨。

17b.根據實施方式16b所述之方法，其中該SGLT抑制劑係利格列淨。

18b.根據實施方式17b所述之方法，其中所述licogliflozin係licogliflozin的L-脯胺酸鹽。

19b.根據實施方式17b所述之方法，其中所述利格列淨係利格列淨的晶型。

20b.根據實施方式19b所述之方法，其中所述利格列淨係利格列淨的L-脯胺酸共晶體。

21b.根據實施方式20b所述之方法，其中該利格列淨的L-脯胺酸共晶體具有1：1莫耳比的L-脯胺酸與(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二

-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羥甲基-四氫哌喃-3,4,5-三醇。

22b.根據實施方式20b所述之方法，其中該利格列淨的L-脯胺酸共晶體具有2：1莫耳比的L-脯胺酸與(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二

23b.根據實施方式17b至22b中任一項所述之方法，其中ii)以約30mg或約150mg的量投與利格列淨。

24b.根據實施方式1b至23b中任一項所述之方法，其中該晚上投與降低了與投與所述FXR促效劑相關的瘙癢的風險。

25b.根據實施方式1b至23b中任一項所述之方法，其中所述晚上投與降低了與投與該FXR促效劑相關的脂質異常的風險。

26b.根據實施方式1b至23b中任一項所述之方法，其中所述投與包括如NASH的脂肪性肝炎的消退。

27b.根據實施方式1b至23b中任一項所述之方法，其中所述投與包括肝纖維化的改善。

28b.根據實施方式1b至23b中任一項所述之方法，其中所述投與包括如NASH的脂肪性肝炎的消退、肝纖維化的改善、或其組合。

29b.根據實施方式1b至28b中任一項所述之方法，其中(ii)每日一次，例如在晚上投與該SGLT抑制劑。

30b.根據實施方式29b中任一項所述之方法，其中所述投與減少了與投與該SGLT抑制劑相關的腹瀉的風險。

在另一方面，本發明提供了包含此類組合的藥物。

在又另一方面，本發明提供了與利格列淨(或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前驅藥、和/或酯)組合(例如固定組合或自由組合)的卓匹非索用於製造預防或治療肝臟疾病或障礙(例如，選自由NAFLD、NASH、肝性脂肪變性(hepatosteatosis)、肝纖維化、硬化、PBC組成之群組的肝臟疾病或障礙)的藥物的用途。可以一起、相繼地或單獨地以一個組合的單位劑型或以兩個單獨地單位劑型投與組分(i)和(ii)。

在又另一方面，本發明提供了根據以上列出的實施方式中任一項所述之藥物組合，用於治療或預防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，並且其中NASH係輕度至中度的，其中纖維化水平為F2-F3。

在又另一方面，本發明提供了與利格列淨(或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前驅藥、和/或酯)組合(例如固定組合或自由組合)的卓匹非索用於製造預防或治療肝臟疾病或障礙(例如，選自由NAFLD、NASH、肝性脂肪變性(hepatosteatosis)、肝纖維化、硬化、PBC組成之群組的肝臟疾病或障礙)的藥物的用途。

在又另一方面，本發明提供了根據以上列出的實施方式中任一項所述之與SGLT抑制劑(例如SGLT 1/2抑制劑)組合(例如固定組合或自由組合)的FXR促效劑、方法、藥物組成物、或用途，其中基於肝生檢確認NASH(也稱為生檢證實的NASH)，並且NASH係輕度至中度的，其中纖維化水平為F2-F3。

在又另一方面，本發明提供了根據以上列出的實施方式中任一項所述之與SGLT抑制劑(例如SGLT 1/2抑制劑)組合(例如固定組合或自由組合)的FXR促效劑，其中已經藉由以下證明了存在NASH：

i)根據以上實施方式中任一項所述之基於在用FXR促效劑治療之前2年或更短時間獲得的肝生檢的NASH的組織學證據，其中診斷與NASH一致，纖維化水平為F1、F2、F3或F4，沒有替代性慢性肝臟疾病的診斷，或

ii)NASH的表型診斷，或

iii)非侵入性、疾病特異性生物標誌物。

在一些方面，提供了如本文所定義的藥物組合用於治療由FXR介導的疾病或障礙，例如肝臟疾病或障礙，例如慢性肝臟疾病或障礙，例如選自由以下組成之群組的疾病或障礙：膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘發型膽汁鬱積、藥物誘發型膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、胃腸外營養相關性膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁鬱積(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物誘發型膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關肝臟疾病(CFLD)、膽管阻塞、膽石症、肝纖維化、腎纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、糖尿病、糖尿病腎病、結腸炎、新生兒黃疸、核黃疸的預防、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高壓症、代謝症候群、高膽固醇血症、腸道細菌過度生長、勃起功能障礙、由任何上述疾病或由傳染性肝炎引起的肝臟進行性纖維化(例如NAFLD、NASH、肝纖維化、肝性脂肪變性或PBC)。

在又另一方面，藥物單位劑型組成物包含約90μg、約140μg、約150μg、約160μg、約170μg、約180μg、約190μg、約200μg、約210μg、約220μg、約230μg、約240μg或約250μg的卓匹非索，適合在晚上、或在就寢時間前不久或在就寢時間每日一次口服投與。此類單位劑型組成物可以呈選自以下的形式：液體、片劑、膠囊。該等單位劑型組成物還用於治療慢性肝疾病，例如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物誘發型膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化、膽管阻塞、膽石症、肝纖維化，例如用於治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，例如用於治療表型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

在又另一個方面，提供了如本文所定義的藥物組合，用於預防或延遲慢性肝臟疾病或障礙進展成其更晚期或更嚴重的病症，例如用於預防或延遲選自下組的慢性肝臟疾病或障礙的進展，該組由以下組成：NAFLD、NASH、肝纖維化和PBC。

定義

出於解釋本說明書的目的，將應用下面的定義，並且在適宜的情況下，以單數形式使用的術語還包括複數形式，並且反之亦然。

如本文所用，術語「約」相對於數值x，意指+/- 10%，除非上下文另外規定。

如本文所用，「SGLT抑制劑」係指能夠抑制SGLT的任何藥劑，例如單獨的SGLT1和SGLT2抑制劑，以及雙重的SGLT1/2抑制劑。如本文所用的 SGLT抑制劑係指例如利格列淨、達格列淨、卡格列淨、恩格列淨、伊格列淨、埃格列淨、米格列淨、索格列淨。

索格列淨係(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲基氫硫基

-3,4,5-三醇，也稱為LX4211。

如本文所用，「FXR促效劑」係指能夠結合和激活菌綠烯醇X受體(FXR)(可以稱為膽汁酸受體(BAR)或NR1H4(核受體亞家族1，組H，成員4)受體)的任何藥劑。FXR促效劑可以充當FXR的促效劑或部分促效劑。例如，藥劑可以是小分子、抗體或蛋白，較佳的是小分子。例如在使用螢光共振能量轉移(FRET)無細胞測定的體外測定中，可以藉由幾種不同方法測量FXR促效劑的活性，如Pellicciari等人(Journal of Medicinal Chemistry[藥物化學雜誌]，2002第15卷，第45期：3569-72)中所描述的。

如本文所用，FXR促效劑係指例如以下文獻中揭露的化合物：WO 2016/096116、WO 2016/127924、WO 2017/218337、WO 2018/024224、WO 2018/075207、WO 2018/133730、WO 2018/190643、WO 2018/214959、WO 2016/096115、WO 2017/118294、WO 2017/218397、WO 2018/059314、WO 2018/085148、WO 2019/007418、CN 109053751、CN 104513213、WO 2017/128896、WO 2017/189652、WO 2017/189663、WO 2017/189651、WO 2017/201150、WO 2017/201152、WO 2017/201155、WO 2018/067704、WO 2018/081285、WO 2018/039384、WO 2015/138986、WO 2017/078928、WO 2016/081918、WO 2016/103037、WO 2017/143134。

較佳的是，FXR促效劑選自：卓匹非索、尼度非索、奧貝膽酸(6α-乙基-鵝去氧膽酸)、西洛非索(GS-9674，Px-102)，

TERN-101(LY2562175)：

，

EYP001(PXL007)：

，

EDP-305：

。

如本文所用，術語「鹽(salt或salts)」係指本發明之化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。特別地，「鹽」包括「藥學上可接受的鹽」，並且兩者在本文中可以互換使用。

如本文所用，當與卓匹非索相關而使用時，術語「胺基酸軛合物」係指卓匹非索與任何適合的胺基酸的軛合物。較佳的是，此類適合的胺基酸將具有在膽汁或腸液中完整性增強的附加優點。適合的胺基酸包括但不限於卓匹非索的甘胺酸、牛磺酸和醯基葡萄糖苷酸軛合物。

如本文所用，術語「藥學上可接受的」意指基本上並不干擾一種或多種活性成分的生物活性的有效性的無毒性材料。

如本文所用，術語「前驅藥」係指在體內轉化成本發明化合物的化合物。前驅藥係活性的或非活性的。在將前驅藥投與給受試者後，前驅藥藉由體內生理作用(例如水解、代謝等)被化學改性成本發明之化合物。製備和使用前驅藥中所涉及的適用性和技術係熟悉該項技術者所熟知的。適合的前驅藥通常是藥學上可接受的酯類衍生物。

如本文所用，術語「共晶體」係指由同一晶格內的兩個或更多個不同分子(典型地，活性藥物成分(API)和共晶體形成體(co-crystal former))構成的結晶材料。(美國食品和藥物管理局(US Food and Drug Administration)，Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry[工業指南：藥物共晶的監管分類]，2018年2月，修訂版1)。

如本文所用，術語「受試者」係指哺乳生物，較佳的是患有目的病症(即疾病或障礙)並且將從治療受益的人類，例如患者。

如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這樣的受試者係「需要」這種治療的。

如本文所用，術語任何疾病或障礙的「治療(treat、treating或treatment)」係指緩解或改善疾病或障礙(即，減緩或阻止疾病或其至少一種臨床症狀的發展)；或者減輕或改善與該疾病或障礙相關聯的至少一種物理參數或生物標誌物，包括針對患者可能無法辨別的那些物理參數或生物標誌物。

如本文所用，術語「非酒精性脂肪性肝病」(NAFLD)可以指非酒精性脂肪肝(NAFL)、非硬化NASH、和伴隨硬化的NASH。

例如，「治療」NASH可以指改善、減輕或調節至少一種與NASH相關聯的症狀或病理特徵；例如肝性脂肪變性、肝細胞氣球樣變性、肝臟炎症和纖維化；例如可以指減緩進展，減少或終止與NASH相關聯的至少一種症狀或病理特徵，例如肝性脂肪變性、肝細胞氣球樣變性、肝臟炎症和纖維化。還可以指預防或延遲肝硬化或肝移植的需求，例如，減緩疾病進展的進程、終止或逆轉疾病進展、以及改善臨床結果(即預防進展為硬化和283種硬化併發症、減少肝移植的需求、以及提高生存率)。

同樣，「治療」NASH可以指減緩疾病進展的進程、終止或逆轉疾病進展、以及改善臨床結果，即預防進展為硬化和脂肪性肝炎的消退以及無肝纖維化惡化(基於NASH臨床研究網路(CRN)組織學評分)。

NASH的治療包括：

-「脂肪性肝炎的消退」定義為無脂肪性肝病或者不伴脂肪性肝炎的孤立或單純性脂肪變性，並且炎症的NAS評分為0-1，氣球樣變性的NAS評分為0，和脂肪變性的NAS評分為任何值；硬化併發症、肝移植的需求減少、以及生存率提高；或

-肝纖維化改善大於或等於一個階段(NASH CRN組織學評分)且脂肪性肝炎未惡化(例如，定義為氣球樣變性、炎症或脂肪變性的NAS沒有增加)；或

-脂肪性肝炎的消退和纖維化的改善(如上所定義)兩者。

人的NAFLD或NASH的「治療」包括以下一項或多項：

a)降低發展NAFLD或NASH的風險，即在可能易患NAFLD或NASH的受試者中未引起NAFLD或NASH的臨床症狀發展；

b)抑制NAFLD或NASH，即阻止或減少NALFD或NASH或其臨床症狀的發展；和

c)緩解NAFLD或NASH，即引起NAFLD或NASH的消退、逆轉或改善，或者減少其臨床症狀的數量、頻率、持續時間或嚴重程度。

如本文所用，術語任何疾病或障礙的「預防(prevent、preventing或prevention)」係指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作或進展。

如本文所用，術語「治療有效量」係指化合物足以實現該效果的量。因此，如上文所定義，用於治療或預防肝臟疾病或障礙的治療有效量係足以治療或預防這種疾病或障礙的量。

「治療方案」意指疾病的治療的模式，例如在疾病或障礙的治療期間使用的給藥的模式。

如本文所用，術語「肝臟疾病或障礙」涵蓋以下中的一種、多種或全部：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物誘發型膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關肝臟疾病(CFLD)、膽管阻塞、膽石症和肝纖維化。

如本文所用，術語NAFLD可涵蓋疾病的不同階段：肝性脂肪變性、NASH、纖維化和硬化。

如本文所用，術語NASH可涵蓋脂肪變性、肝細胞氣球樣變性和小葉炎症。

如本文定義，「組合」係指一個單位劑型(例如，膠囊、片劑或藥囊)的固定組合、自由(即非固定)組合、或用於組合投與的部件套組(kit of parts)，其中FXR促效劑(例如卓匹非索)和一種或多種另外的治療劑可以在同一時間獨立地或在時間間隔內單獨地投與，特別是在該等時間間隔允許組合伴侶顯示合作作用(例如協同作用)的情況下。

如本文定義，「組合」係指一個單位劑型(例如，膠囊、片劑或藥囊)的固定組合、自由(即非固定)組合、或用於組合投與的部件套組，其中本發明之FXR促效劑卓匹非索和利格列淨或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物(或也稱為「共藥劑」)可以在同一時間獨立地或在時間間隔內單獨地投與，特別是在該等時間間隔允許組合伴侶顯示合作作用(例如協同作用)的情況下。

如本文所用的術語「共同投與」或「組合投與」等意在涵蓋向有需要的單一受試者(例如患者)投與另外的治療劑，並且該另外的治療劑旨在包括治療方案，其中不需要藉由相同的投與途徑和/或在相同時間投與FXR促效劑卓匹非索和利格列淨。本發明組合的每種組分可以同時或順序以任意順序投與。共同投與包括同時、順序、重疊、間隔、連續投與及其任何組合。

如本文所用的術語「藥物組合」係指由一種以上活性成分組合(例如混合)產生的藥物組成物並且包括活性成分的固定組合和自由組合。

術語「固定組合」意指活性成分，即i)非膽汁酸衍生的FXR促效劑卓匹非索(處於游離形式或例如呈其藥學上可接受的鹽或胺基酸軛合物)以及ii)利格列淨(如本文定義)，兩者都同時地以單個實體或劑量的形式投與於患者。

術語「自由組合」意指如本文定義的活性成分均作為單獨實體同時、同步地或依次投與給患者，沒有特定的時間限制，並且以任意順序投與，其中此類投與在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。

「同時投與」意指在同一天投與FXR促效劑卓匹非索和利格列淨(如本文定義)。兩種活性成分可以同時投與(對於固定或自由組合)或一次投與一種(對於自由組合)。

根據本發明，「順序投與」可意指在兩天或更多天的連續共同投與期間，在任一給定日僅投與卓匹非索和利格列淨中的一種。

「重疊投與」意指在兩天或更多天的連續共同投與期間，至少一天進行同時投與以及至少一天僅投與卓匹非索和利格列淨中的一種。

「間隔投與」係指具有至少一個空日的共同投與的時期，即具有至少一天既不投與卓匹非索也不投與利格列淨。

所謂「連續投與」意指沒有任何空白日的共同投與時段。如上所述，連續投與可以是同時的、順序的或重疊的。

如本文所用，術語「qd」意指每日投與一次。

術語「劑量」係指一次投與的藥物的指定量。如本文所用，劑量係引發治療效果的藥物的量。例如，劑量將在產品包裝或產品資訊單中聲明。例如，當與卓匹非索相關而使用時，術語「劑量」係游離形式的卓匹非索的量。由於卓匹非索能以鹽或胺基酸軛合物的形式存在，必須相應地增加相應的成鹽物(例如相應的酸)或胺基酸的量。當與利格列淨相關而使用時，術語「劑量」係游離形式的利格列淨的量。由於利格列淨能以鹽或共晶體(例如，如本文定義的含L-脯胺酸的共晶體)的形式存在，必須相應地增加相應的成鹽物(例如相應的酸)或L-脯胺酸的量。

如本文所用，術語「一個/種(a/an)」、「該(the)」以及在本發明之上下文中使用的類似術語(特別是在請求項的上下文中)應被解釋為涵蓋單數和複數兩者，本文中除非另外指示或與上下文明顯相矛盾。

投與模式

可以將本發明之藥物組成物配製為與其預期投與途徑相容(例如口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用載體)。投與途徑的其他非限制性實例包括腸胃外(例如，靜脈內)、皮內、皮下、口服(例如，吸入)、經皮(局部)、跨黏膜和直腸投與。與每種預期途徑相容的藥物組成物係本領域熟知的。

投與時間

在一個實施方式中，在晚上投與如本文在以上列出的實施方式中定義的FXR促效劑。在另一個實施方式中，在晚上投與如本文在以上列出的實施方式中定義的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。在又另一個實施方式中，在晚上投與如本文在以上列出的實施方式中定義的FXR促效劑和SGLT抑制劑。

術語「在晚上投與」通常被定義為從約6 pm至約12 pm(例如，從約8 pm至約11 pm)的任何時間(較佳的是9 pm左右)投與。在晚上投與可以在晚餐前、隨晚餐或晚餐後進行。在一個實施方式中，術語「在晚上投與」係指在就寢時間前不久或在就寢時間投與。在一些實例中，術語「在晚上投與」係指在就寢時間前不久投與。在其他實例中，術語「在晚上投與」係指在就寢時間投與。除非本文另有說明，否則術語「就寢時間」具有人在二十四小時的時間段內進行主要睡眠時間段休息的時間的正常含義。在就寢時間前不久投與意指在人正常休息或睡眠(通常4至10小時)時間段之前約30分鐘至約2小時內投與如本文所定義的FXR促效劑或SGLT抑制劑(例如SGLT 1/2抑制劑)。

疾病

如上文所定義，纖維化或硬化疾病或障礙可以是肝臟疾病或障礙，例如，如本文所定義的，或腎纖維化。

如上文所定義，肝臟疾病或障礙可以是膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘發型膽汁鬱積、藥物誘發型膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、胃腸外營養相關性膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁鬱積(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物誘發型膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關肝臟疾病(CFLD)、膽管阻塞、膽石症、肝纖維化、腎纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、糖尿病、糖尿病腎病、結腸炎、新生兒黃疸、核黃疸的預防、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高壓症、代謝症候群、高膽固醇血症、腸道細菌過度生長、勃起功能障礙，由任何上述疾病或由傳染性肝炎引起的肝臟進行性纖維化。肝臟疾病或障礙也可以指肝移植。

如上文所定義，腸道疾病可以是特發性炎性腸病，例如，克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。

在本發明之一個實施方式中，(如本文所定義的)藥物組合用於治療或預防纖維化疾病或障礙，例如，肝臟疾病或障礙，例如慢性肝臟疾病，例如選自由PBC、NAFLD、NASH、藥物誘發型膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關肝臟疾病(CFLD)、膽管阻塞、膽石症、肝纖維化組成之群組的肝臟疾病或障礙。在本發明之一個實施方式中，(如本文所定義的)藥物組合用於治療或預防纖維化，例如腎纖維化或肝纖維化。

根據本發明之一個實施方式，肝臟疾病或障礙係指NAFLD，例如NAFLD的任何階段，例如脂肪變性、NASH、纖維化和硬化中的任一種。

在本發明之一個實施方式中，提供了如本文在以上列出的實施方式中定義的本發明之藥物組合，用於改善肝纖維化而不使脂肪性肝炎惡化。

在本發明之另一個實施方式中，提供了如本文在以上列出的實施方式中定義的藥物組合，用於在不惡化的情況下獲得脂肪性肝炎的完全消退，例如改善肝纖維化。

在本發明之另一個實施方式中，提供了如本文在以上列出的實施方式中定義的藥物組合，用於預防或治療脂肪性肝炎和肝纖維化。

在本發明之在又另一個實施方式中，提供了如本文在以上列出的實施方式中定義的藥物組合，用於減輕NAS評分的至少一個特徵，即肝性脂肪變性、肝臟炎症和肝細胞氣球樣變性之一；例如NAS評分的至少兩個特徵，例如肝性脂肪變性和肝臟炎症，或肝性脂肪變性和肝細胞氣球樣變性，或肝細胞氣球樣變性和肝臟炎症。

在本發明之另一個實施方式中，提供了如本文在以上列出的實施方式中定義的藥物組合，用於減輕NAS評分和肝纖維化的至少一個或兩個特徵，例如用於減輕肝臟炎症和肝纖維化、或肝性脂肪變性和肝纖維化、或肝細胞氣球樣變性和肝纖維化。

在本發明之又另一個實施方式中，提供了如本文定義的藥物組合，用於治療或預防階段3纖維化至階段1纖維化，例如，階段3和/或階段2和/或階段1纖維化。

受試者

根據本發明，接受本發明之藥物組合的受試者可能受到影響或有纖維化疾病或障礙(例如肝臟疾病或障礙，例如，如上文所定義的那些)的風險。

在本發明之一些實施方式中，受試者係肥胖的或超重的。

在本發明之其他實施方式中，受試者可為糖尿病受試者，例如可能患有2型糖尿病。受試者可能有高血壓和/或高血膽固醇水平。

給藥方案

根據使用的化合物、目標疾病或障礙以及這種疾病或障礙的階段，給藥方案(即藥物組合的每種組分的投與劑量和/或頻率)可以變化。

給藥頻率將尤其取決於治療方案的階段。

例如，作為固定劑量組合，卓匹非索和利格列淨的給藥頻率可以是每天一次。

根據本發明，卓匹非索和利格列淨(兩者都如本文定義)可以不按照相同的方案給藥，即可以不按相同的頻率和/或持續時間和/或劑量投與，例如不按相同的頻率和/或劑量投與。例如對於自由組合而言可能是這種情況。

在本發明之一個實施方式中，共同投與進行至少一週、至少一個月、至少6週、至少三個月、至少6個月、至少一年。例如，本發明之藥物組合向患者終生投與。投與頻率和/或卓匹非索和利格列淨的劑量可以在整個投與期間變化。

在依次共同投與的情況下，卓匹非索(如上文所定義)可以在利格列淨(如上文所定義)之前投與，或交互地投與。卓匹非索投與和利格列淨投與之間的時間間隔可以從幾分鐘到幾天不等，例如，幾分鐘，例如幾小時，例如1天至1週。

在一些方面，以約120μg、約140μg、或約200μg的劑量投與(如上文所定義的)卓匹非索，其與利格列淨(處於游離形式或為其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前驅藥和/或酯)一起投與。此類劑量可以用於每日投與。此類劑量特別適用於卓匹非索的口服投與。

根據本發明，以約90μg至約250μg、例如約140μg至約200μg、例如約140μg的劑量投與(如上文所定義的)卓匹非索。此類劑量可以用於口服投與。較佳的是，以約90μg或約140μg的劑量投與(如上文所定義的)卓匹非索。

在一些方面，以約90μg、約100μg、約110μg、約120μg、約140μg、或約200μg的劑量投與(如上文所定義的)卓匹非索。此類劑量特別適用於卓匹非索的口服投與。

在一些實施方式中，以口服遞送約120μg、口服遞送約140μg、或口服遞送約200μg的劑量投與(如本文定義的)卓匹非索。在一些實施方式中，以約90μg、約120μg、約140μg、或約200μg的日劑量投與(如本文定義的)卓匹非索。

以約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg或約50mg的日劑量投與奧貝膽酸。在一些實施方式中，以約25mg的日劑量投與(如本文定義的)奧貝膽酸。

根據本發明，以約20mg、例如約30mg、例如約50mg、例如約60mg、例如約80mg、例如約90mg、例如約100mg、例如約120mg、例如約150mg的劑量投與(如上文所定義的)利格列淨。此類劑量可以用於口服投與利格列淨。此類劑量可以用於利格列淨的每日口服投與。

在一些方面，以約30mg的劑量投與(如上文所定義的)利格列淨。此類劑量可以用於每日口服投與利格列淨。

實例

實例1：在用FXR促效劑治療的石蟹獼猴中進行的2週研究

在用FXR促效劑(LJP305)治療的石蟹獼猴中進行的2週研究中，測量了總膽汁酸產生的速率和不同膽汁酸的主要亞群，如圖1所示和表1所描述的。

[表1].研究設計。

儘管總膽汁酸減少(圖2)，CA與CDCA膽汁酸的比率隨時間改變，其中CA嚴重下降(圖3)，但是伴隨CDCA膽汁酸的增加(圖4)。

避免Cyp7A1的這種抑制和隨後的替代性途徑的激活的最有效方法係在Cyp7A1的酶活性處於最低時投與FXR促效劑，從而將FXR介導的對Cyp1A1的抑制作用最小化。因為人體中這種酶的活性在夜間處於最低，在晚上(從約6 pm至約12 pm，例如從約8 pm至約11 pm，較佳的是約9 pm)投與FXR促效劑應符合時間(身體自然地減少酶產生/活性)，因此應將這種抑制的影響最小化，從而減小刺激替代途徑的機會，該替代性途徑導致產生引起瘙癢的膽汁酸(CDCA)。

實例2：用FXR促效劑處理的體外人肝細胞

在人體中，FXR促效劑治療與脂質異常(包括外周LDL的增加)相關。肝細胞中膽固醇的增加與細胞表面上減少LDL受體的反作用機制相關。肝細胞表面上LDL受體的這種減少將最終導致循環的LDL的增加；在臨床上觀察到表型。

圖5顯示了在體外(使用體外人肝細胞)，FXR促效劑(例如奧貝膽酸(OCA))和西洛非索(GS-9674)以劑量依賴性方式減少了LDL被肝細胞攝取。那些數據表明，Cyp7A1和膽汁酸途徑的阻斷導致LDL的外周增加。為了減輕外周LDL的增加，我們假設在晚上(從約6 pm至約12 pm，例如從約8 pm至約11 pm，較佳的是約9 pm)治療受試者會減小藥物對LDL的影響。在一天中的這個時間，CYP7A1的水平最低，因此FRX促效劑將具有很少底物或沒有底物進行抑制，從而對膽固醇排泄的抑制將處於其最低處。此外，在夜間，肝細胞對來自食物攝取的膽固醇(LDL等)的依賴性較低(原因係身體之後處於空腹)，而更多依賴於經由HMGCOa還原酶(這種酶的活性在夜間最高)肝內產生的膽固醇。實際上，雖然人的Cyp7A1活性峰處於1 pm和9 pm，但是肝細胞的細胞內膽固醇水平在夜間(在半夜和4 AM之間)處於最高。

為了高功效和/或良好的安全性(例如低風險的瘙癢和/或脂質異常)，建議在晚上投與FXR促效劑。

實例3：根據NASH CRN組織學評分，對患有NASH和纖維化(階段2或3)的受試者進行功效、安全性和耐受性的臨床研究。

主要目標：如藉由治療患有NASH和階段2或3的纖維化的受試者48週後的組織學改善所評估的，證明卓匹非索與利格列淨的組合的功效。

次要目標：

- 治療48週後纖維化改善至少一個階段，其中NASH沒有惡化

- 治療48週後NASH消退，其中纖維化沒有惡化

- 纖維化改善至少一個階段

- 治療48週後纖維化改善至少兩個階段，其中NASH沒有惡化

- 治療48週後與基線相比體重減輕

- 治療48週後肝臟脂肪含量變化

- 確定調查治療和NASH中肝臟炎症的標誌物(ALT和AST)的關係

- 確定調查治療和GGT(膽汁鬱積的標誌物)的關係

研究由以下組成：1)篩選期、2)從第1天隨機化開始至第48週的治療期、和3)研究治療最後一次給藥後4週的跟蹤(follow up)期。篩選期從簽署知情同意書之時開始，並且在已評價所有納入/排除標準並已進行所有基線評估後持續長達8週。從研究藥物的第一劑量開始的研究持續時間為52週。參與的總持續時間可以長達60週。

有資格入選本研究的受試者必需滿足以下所有標準：

- 必須在進行任何評估之前獲得書面知情同意書。

- 18歲或以上(在篩選訪視時)的男性和女性受試者

- 在篩選期的期間，存在以下項證明存在NASH：使用在隨機化前不超過6個月獲得的肝生檢的NAFLD活動度評分(NAS)和NASH CRN標準，藉由集中讀取儀(central reader)評估確認NASH，其中纖維化階段為2或3。

- 能夠與調查者很好地溝通，以瞭解並遵守調查要求。

計畫的治療持續時間為48週。由於不可接受的耐受性、疾病進展和/或由調查者或受試者決定，受試者可能提前中止治療。

在肥胖患者中進行的2期劑量範圍發現研究中，利格列淨與腹瀉的發生率呈劑量依賴性增加(2.5、10、50和150mg QD持續24週後分別為18.4%、15.8%、55.3%、68.8%，相比於安慰劑為19.2%；CLIK066B2201)。預期30mg QD的劑量可達到最大觀察功效的約70%(使用體重減輕作為功效的下游標誌物；CLIK066B2201)。目前正在NASH中以30mg和150mg QD單一療法測試利格列淨(CLIK066X2204)。對150mg QD治療組進行的中期分析顯示，在其他功效終點中，有望實現ALT和肝臟脂肪的減少，但胃腸道事件(主要是腹瀉)的發生率卻很高。為了最小化腸道中SGLT1抑制的GI不良反應(例如腹瀉)的風險，將在晚上投與利格列淨。

與單獨的單一療法相比，基於預期聯合組合療法可實現功效增加，同時保持患者的耐受性和安全性，選擇本研究的劑量。

在基線訪視時將受試者(n=70)分配至組合療法組：卓匹非索140μg+利格列淨30mg，每日一次。受試者應在晚上在餐後和每天大約同一時間服用藥物，而在基線和第4週，藥物將在早上在診所服用而不是在晚上服用。

功效評估應按以下建議順序完成：

- MRI。

- 肝功能測試：將評估ALT、AST、GGT、總鹼性磷酸酶(在研究參與期間，如果總鹼性磷酸酶>ULN，則為同工酶；如果GGT或總鹼性磷酸酶>ULN，則為5’核苷酸酶)、總膽紅素和白蛋白。

- 使用SOMAscan®進行蛋白質測量。

- 肝纖維化的標誌物：最初稱為Fibrotest®/Fibrosure®。將評估以下項：α2-巨球蛋白、脂蛋白元A1、總膽紅素、血紅素結合素、GGT和ALT。

-NAFLD纖維化評分：將用以下公式計算NAFLD纖維化評分：-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×IFG(空腹血糖升高)/糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST/ALT比率-0.013×血小板(×109/1)-0.66×白蛋白(g/dl)。

-空腹胰島素和血糖：將採集血液樣本用於空腹胰島素和血糖評估。

-肝生檢：受試者必須在隨機化前的6個月內的肝生檢中證明具有NASH和肝纖維化階段2或3(NASH臨床研究網路(CRN)分階段標準)的組織學證據。

此外，可以在篩選/基線以及第12、24和48週進行暫態彈性成像(FibroScan®)。根據方案中詳述的定義和方法，收集標準安全性參數和測量，包括不良事件和嚴重不良事件。

實例4：SGLT1/2抑制劑利格列淨在患有非酒精性脂肪肝病患者中的安全性、耐受性和功效：安慰劑對照、隨機2a期研究的中期分析。

進行隨機、雙盲、安慰劑對照的2a期研究，用來評估利格列淨在患有組織學確認的NASH或患有提示NASH的生化表型的患者中的安全性、耐受性和功效。

方法：患有組織學確認的NASH(F1-F3)或表型NASH的患者(非亞洲人：BMI

27kg/m²；或亞洲人：BMI

23kg/m²；ALT

50(男性)或ALT

35(女性)和2型糖尿病(T2DM))每日以2：2：1比率口服接受150mg、30mg的利格列淨或安慰劑持續12週(NCT 03205150)。主要終點係治療12週後對ALT水平的影響。次要終點包括體重、肝臟脂肪含量、並且尤其是AST的改善。研究規模為110項，其中77項已完成(安慰劑(n=18)；利格列淨30mg(n=25)和利格列淨150mg(n=34))，並被納入中期分析。

結果：治療12週後，相對於150mg和30mg的ALT基線水平，安慰劑校正的減少分別為27%(17.2 U/L，p=0.036)和19%(11.1 U/L，p=NS)。對於150mg和30mg劑量，AST分別減少30%(p=0.004)和23%(p=0.043)以及GGT分別減少32%(p=0.001)和26%(p=0.014)。觀察到在兩種劑量下的安慰劑校正的體重減輕(約4%，p=0.0001)和HbA1c減少(絕對變化：150mg，0.96%(p=0.0001)；30mg，0.81%(p=0.001))。在150mg和30mg下，肝臟脂肪含量分別相對減少22%(p=0.01)和10%(p=NS)，並且肝臟脂肪含量相對減少至少30%的患者的比例為66.7%(150mg)、39.5%(30mg)和25%(安慰劑)。150mg下肝臟脂肪的絕對減少為4.45%(p=0.01)，30mg下肝臟脂肪的絕對減少為2.71%(p=NS)，並且63.3%(150mg)、43.5%(30mg)和18.8%(安慰劑)的患者達到肝臟脂肪的絕對減少為至少5%。腹瀉係最常見不良事件(AE)，在安慰劑組和30mg組中報告的患者數量相似(38.9%相對於40%)，但在150mg劑量下腹瀉的發生率更高(76.5%)。大多數腹瀉事件(97.4%)係輕度的。

研究表明，利格列淨治療12週後具有安全性和耐受性，並且改善了與NASH相關聯的多個生化終點。如上所示，本研究達到了ALT與安慰劑相比至少25%的統計學上顯著減少的主要終點(相對於安慰劑，150mg和30mg下ALT 分別平均相對下降27%和19%；並且相對於安慰劑，這兩個劑量下AST和GGT均具有統計學顯著減少)。

實例5：在12週的療法後，在患有纖維化NASH的患者中，卓匹非索在減少肝臟脂肪和血清丙胺酸轉胺酶方面的作用(FLIGHT-FXR部分C中期結果)

在NASH患者中進行的研究CLJN452A2202的部分A和B已經調查了卓匹非索，其劑量範圍為每日10μg至90μg，持續12週。卓匹非索表現出對於靶標接合的明顯劑量反應(FGF19)和生物活性(GGT)。與安慰劑相比，在所有卓匹非索劑量(10μg、30μg、60μg和90μg)下，ALT和肝臟脂肪分數減少。研究顯示，卓匹非索通常在高達每日90μg時係良好耐受的，且沒有安全信號。在12週時，來自前兩個部分(A和B，研究CLJN452A2202)的結果證明60μg和90μg的卓匹非索的抗炎和抗脂肪變性功效(基於生物標誌物)和有利的安全性。

FLIGHT-FXR(NCT 02855164)係一項2期的隨機、雙盲、安慰劑對照、3部分、適應性設計研究，用來在患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患者中評估幾個劑量的卓匹非索(LJN452)的安全性、耐受性、和功效。

方法：在部分C，將在患有生檢證實的NASH和纖維化階段2-3的患者中，經48週評估更高劑量的卓匹非索對生物標誌物和組織學的影響。將總共152個患者(64%女性)隨機分組，每日一次接受安慰劑(N=51)、卓匹非索140μg(N=50)或卓匹非索200μg(N=51)。在12週時評估的預先指定的終點包括總體安全性，以及丙胺酸轉胺酶(ALT)、肝臟脂肪分數(HFF)、γ麩胺醯基轉移酶(GGT)、和體重的改變。

結果：劑量為200μg的卓匹非索滿足預先指定的終點。功效結果呈現在表2中。

[表2].在重複測量或協方差分析模型(全分析集)中，估計從基線至第12週的ALT、GGT、和體重的絕對改變，以及HFF的相對改變的最小二乘均數

在安慰劑、卓匹非索140μg、和卓匹非索200μg組中，分別有20%、32%、和64%的患者實現了

30%的相對HFF減少(沒有估算缺失值)。嚴重不良事件的頻率低並且在各組間相當。在具有瘙癢的患者中，兩個卓匹非索組中>60%的患者以及安慰劑組中的所有患者都經歷了輕度(等級1)嚴重程度的事件。由於瘙癢的治療中止率低(卓匹非索140μg：n=1[2%]；卓匹非索200μg：n=3[6%]；安慰劑：0%)。觀察到低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)的劑量相關的增加。該等脂質改變都沒有導致治療中止或劑量減少。

在部分C的此預先指定的中期分析中，在12週的治療後，更高劑量的卓匹非索導致ALT、HFF、和體重的穩健且劑量依賴性的減少，並且具有良好的安全性和耐受性。類似於其他FXR促效劑，該等更高劑量與輕度瘙癢和LDL-C的小劑量相關增加相關。

實例6：在患有肥胖症疾病的患者中，利格列淨治療的體重的劑量依賴性減輕

本研究係隨機、雙盲、安慰劑對照的劑量發現研究，用來評估利格列淨(2.5、10、25和50mg qd)對126名日本肥胖症患者的影響。主要目標係檢查12週時相對於安慰劑，利格列淨治療在體重減輕中的劑量反應關係。次要目標包括評估在治療12週內的應答者比率，與併發症、內臟和皮下脂肪面積有關的參數變化，以及安全性。

結果：利格列淨2.5、10、25和50mg qd劑量組在第12週時，相比於基線的減去安慰劑後的體重百分比變化分別為-1.99%、-3.00%、-3.54%和-3.91%。總計，與安慰劑(7.1%)相比，利格列淨10、25和50mg qd劑量組中

50%的患者達到體重減輕

3%(所有患者的p

0.002)。用利格列淨的治療具有安全性，不造成酮症酸中毒，並且也沒有新的安全性信號。利格列淨治療對SGLT1/2的雙重抑制導致日本肥胖症患者的體重呈劑量依賴性減輕。本研究中經12週的利格列淨(2.5、10、25和50mg qd)投與具有安全性和良好的耐受性。

實例7：在健康但是超重至肥胖的受試者中，與利格列淨組合的卓匹非索的安全性和藥物-藥物相互作用(DDI)

方法：在進食條件(標準餐)下，在健康但是超重至肥胖的受試者中進行的單個位點、3期、開放標籤、多劑量、固定順序的交叉研究，用來評估卓匹非索和利格列淨之間的DDI。招募了BMI為25至35kg/m2的十六個受試者。研究由以下組成：a)卓匹非索140μg治療4天(1期)，隨後是7天清除期；b)利格列淨50mg治療7天(2期)；緊隨其後是c)用卓匹非索140μg和利格列淨50mg組合治療4天(3期)。進行標準安全性評估，伴隨不良事件監測。將來自1期或2期的穩態PK參數(單一藥劑PK)與來自3期的參數(組合PK)進行比較，從而評估潛在藥物相互作用的效果。

結果：在超重至肥胖的受試者中，卓匹非索和利格列淨的組合係良好耐受並且安全的。單一療法治療報告了七個輕度或中度的不良事件，而在組合治療期間沒有觀察到AE。在該研究中，沒有觀察到的有意義的DDI。在利格列淨存在下，卓匹非索的平均血漿峰值濃度(Cmax,ss)下降了15%，並且總暴露(AUCtau,ss)下降了12%。在卓匹非索存在下，利格列淨的平均血漿峰值濃度增加了8%，並且總暴露增加了12%，都在0.8-1.25的生物等效範圍內。總之，研究數據支持選用於實例3的研究的劑量。

實例8：一項隨機、調查者和受試者盲的、多中心、平行組研究，用來確定在早上或在晚上向患有NASH的受試者投與卓匹非索的安全性和耐受性。

本研究的目標係確定在2週/4週的治療後，AM或PM給藥卓匹非索對禁食循環的LDL-C水平、HDL-C的影響。

研究由以下組成：長達14天的篩選期，長達21天的基線期，4週的治療期，隨後是在治療期結束後大約30天的研究完成評估。研究群體由以下組成：男性和女性成年超重或肥胖的受試者，該等受試者具有在篩選之前2年內基於肝生檢的NASH的組織學證據、或基於升高的ALT和BMI的NASH的表型診斷、2型糖尿病(T2D)的診斷、或目前服用抗糖尿病藥物以及藉由MRI-PDFF證明肝臟脂肪含量

5%。本研究調查了在對脂質和瘙癢兩者的作用方面，在晚上給藥卓匹非索是否比在早上給藥更具優勢。

應理解，本文描述的實例和實施方式僅用於舉例說明目的，其各種修飾或改變對於熟悉該項技術者將是明瞭的，並包括在本申請的精神和範圍內和所附申請專利範圍的範圍內。本文引用的所有出版物、專利、和專利申請都出於所有目的，藉由引用特此併入。

Claims

一種用於同時、順序或單獨投與之藥物組合，其包含(i)選自以下的FXR促效劑：卓匹非索、奧貝膽酸、尼度非索、西洛非索、TERN-101、EDP-305、PXL007、AGN242266和MET409；和(ii)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
如請求項1所述之藥物組合，其中該FXR促效劑係卓匹非索。
如請求項2所述之藥物組合，其包含(i)90μg至約250μg、或約140μg至約200μg的量的卓匹非索。
如請求項3所述之藥物組合，其包含約140μg的量的卓匹非索。
如請求項1至4中任一項所述之藥物組合，其中該SGLT抑制劑選自利格列淨、達格列淨、卡格列淨、恩格列淨、伊格列淨、埃格列淨、米格列淨、索格列淨。
如請求項5所述之藥物組合，其中該SGLT抑制劑係利格列淨。
如請求項6所述之藥物組合，其包含ii)約30mg或約50mg的量的利格列淨。
如請求項1所述之藥物組合，其包含：(i)約90μg的卓匹非索；和(ii)約30mg的利格列淨。
如請求項1所述之藥物組合，其包含：(i)約140μg的卓匹非索；和(ii)約30mg的利格列淨。
如請求項6所述之藥物組合，其中所述利格列淨係利格列淨的L-脯胺酸鹽。
如請求項6所述之藥物組合，其中所述利格列淨係利格列淨的L-脯胺酸共晶體。
如請求項11所述之藥物組合，其中該利格列淨的L-脯胺酸共晶體具有1：1莫耳比的L-脯胺酸與(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二
-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羥甲基-四氫哌喃-3,4,5-三醇。
如請求項11所述之藥物組合，其中該利格列淨的L-脯胺酸共晶體具有2：1莫耳比的L-脯胺酸與(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二
-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羥甲基-四氫哌喃-3,4,5-三醇。
如請求項1至4、8和9中任一項所述之藥物組合，用於在治療由菌綠烯醇X受體(FXR)介導的病症、特別是肝臟疾病或腸道疾病中使用。
如請求項1至14中任一項所述之藥物組合在製造用於在有需要的受試者中預防、延遲或治療肝臟疾病或障礙之藥物中之用途如請求項。
如請求項15所述之用途，其中該肝臟疾病或障礙係選自由以下組成之群組的纖維化或硬化肝臟疾病或障礙：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關肝臟疾病(CFLD)、肝纖維化、和由任何上述疾病或由傳染性肝炎引起的肝臟進行性纖維化。
如請求項15所述之用途，其中該肝臟疾病或障礙係非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、肝纖維化、或肝硬化。
如請求項16所述之用途，其中該肝臟疾病或障礙係非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
如請求項15-18中任一項所述之用途，其中在晚上投與所述FXR促效劑；或在晚上投與所述SGLT抑制劑；或在晚上投與所述FXR促效劑和所述SGLT抑制劑兩者。
藥物組合在製造用於在有需要的受試者中治療由菌綠烯醇X受體(FXR)介導的病症的藥物中之用途，其中該藥物組合包含：

(i)FXR促效劑，其中以治療有效劑量每日一次投與該FXR促效劑，並且其中在晚上投與該FXR促效劑，和

(ii)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑；

其中所述由FXR介導的病症係非酒精性脂肪酸肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。