TW202114654A - 包含如sglt 1/2抑制劑的sglt抑制劑之治療 - Google Patents

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Abstract

本發明關於用於治療、預防或改善如NASH的肝臟疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。

Description

包含如SGLT 1/2抑制劑的SGLT抑制劑之治療
本發明關於利格列淨(licogliflozin)、其藥學上可接受的鹽及其前驅藥用於治療肝臟疾病或障礙、或腸道疾病，特別是用於治療非酒精性脂肪性肝炎(「NASH」)之藥物用途。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)係西方世界慢性肝臟疾病之最常見原因。NAFLD的主要階段係：1-單純性脂肪肝(脂肪變性)；2-非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，這係NAFLD的更嚴重的形式，其中脂肪積聚且伴有炎症和細胞損傷；3-纖維化，其中在肝臟中存在持續炎症，從而在肝細胞及血管周圍生成纖維瘢痕組織；和4-硬化；這種損害係永久性的，並可導致肝衰竭和肝癌(肝細胞癌)。
肝臟移植係伴隨肝衰竭的晚期肝硬化的唯一治療方法。估計全世界NAFLD患病率之範圍係從6.3%至33%，一般人群中位數為20%。NASH之估計患病率較低，範圍從3%至5%(Younossi等人，Hepatology[肝臟病學]，第64卷，第1期，2016)。NASH係一個世界性問題，在過去的幾十年間發病率不斷增長。在過去的十年中，在美國，NASH從肝移植的罕見適應症躍升為第二 適應症。預計到2024年，它將成為移植的主要原因。NASH與代謝症候群和2型糖尿病高度相關。此外，心血管病死亡率係NASH患者死亡的重要原因。
NASH的發展關於幾種機制：肝臟中脂肪積聚(脂肪變性)、肝臟炎症、肝細胞氣球樣變性和纖維化。NAFLD活動度評分(NAS)被開發作為用於測量治療試驗期間NAFLD的變化的工具。以脂肪變性(0-3)、小葉炎症(0-3)和氣球樣變性(0-2)評分的未加權總和來計算評分。
肥胖已成為全球主要的健康問題，有因果地導致並且加劇許多嚴重的並存病，包括高血壓、血脂異常、2型糖尿病(T2DM)以及重要的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。為了支持肥胖與脂肪肝相關的肝損傷之間的聯繫，藉由肥胖外科手術、節食或鍛煉引起之體重減輕可導致組織學NASH的改善。這表明以NASH患者中的肥胖為目標可能會限制或逆轉肝臟疾病的進展。降低體重的新穎的機制係經由抑制鈉葡萄糖共轉運蛋白1和2(SGLT)，從而導致抑制葡萄糖在腸中的吸收和在腎臟中的重吸收。
利格列淨(也稱為LIK066)係(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 109124544-A0202-12-0002-2
-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三醇，具有以下化學結構：
Figure 109124544-A0202-12-0002-1
利格列淨係鈉葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)1和2的有效抑制劑，可減少葡萄糖在腸中的吸收和在腎臟中的重吸收。利格列淨經發現係安全且耐受的，具有良好的藥物動力學特徵，並且在健康受試者和患有T2DM的患者兩 者中僅用了2週的時間就導致了高達3%的安慰劑校正的體重減輕。以150mg日劑量的利格列淨在12週治療後導致肥胖患者的體重顯著減輕(約6%)。此外，在正常血糖和異常血糖的受試者中，以腹瀉被觀察為劑量限制性毒性，以150mg每日一次的利格列淨治療十二週通常是安全的，並且良好耐受。
目前尚無批准用於NASH的療法。因此，需要提供針對纖維化/硬化疾病或障礙(例如肝臟疾病或障礙，例如NASH)的治療，其可以解決該等複雜病症的不同方面，同時證明具有可接受的安全性和/或耐受性特徵。
本發明關於用於治療、預防或改善肝臟疾病(例如NASH)之方法，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的SGLT抑制劑(例如SGLT 1/2抑制劑)，其中向所述受試者投與SGLT抑制劑係在晚上進行。
本發明提供了針對含有SGLT 1和/或2抑制劑的藥物組成物之新治療方案。根據本發明之治療方案提供了高治療功效的同時具有低副作用(如腹瀉)發生率的益處，該副作用在使用常規治療方案時可觀察到。該等治療方案進一步為受試者提供方便的每日一次給藥，從而支持患者依從性。
本文描述了本發明之各種(例舉的)實施方式。將認識到的是，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定的特徵組合，以提供本揭露進一步的實施方式。
實施方式(a)
1a：一種用於在治療肝臟疾病中使用之SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，該肝臟疾病係例如NASH，其中以治療有效劑量每日投與一次該SGLT抑制劑，並且其中在晚上投與該SGLT抑制劑。
2a：一種用於在預防肝臟疾病中使用之SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，該肝臟疾病係例如NASH，其中以治療有效劑量每日投與一次該SGLT抑制劑，並且其中在晚上投與該SGLT抑制劑。
3a. 一種用於在有需要的受試者中治療、穩定非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或者減輕其嚴重程度或進展的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，該非酒精性脂肪性肝病係例如NASH，其中以治療有效劑量每日投與一次該SGLT抑制劑，並且其中在晚上投與該SGLT抑制劑。
4a. 一種用於在有需要的受試者中治療、穩定腸道疾病或者減輕其嚴重程度或進展的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中以治療有效劑量每日投與一次該SGLT抑制劑，並且其中在晚上投與SGLT抑制劑。
5a. 一種用於在有需要的受試者中減緩、阻止或減少慢性肝臟疾病或障礙的發展的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，該慢性肝臟疾病或障礙係例如NAFLD、NASH、肝纖維化或PBC，其中以治療有效劑量每日投與一次該SGLT抑制劑，並且其中在晚上投與該SGLT抑制劑。
6a. 根據實施方式1a至5a中任一項所述之SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中該SGLT抑制劑選自利格列淨、達格列淨(dapagliflozin)、 卡格列淨(canagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、埃格列淨(ertugliflozin)、米格列淨(mizagliflozin)和索格列淨(sotagliflozin)。
7a. 根據實施方式6a所述之SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中該SGLT抑制劑係利格列淨。
8a. 根據實施方式7a所述之利格列淨，其中以約30mg或約150mg的量每日投與一次利格列淨。
9a. Licoglifozin或其鹽，用於在治療或預防如NASH的肝臟疾病中使用，該Licoglifozin係例如以游離形式，其中以治療有效劑量每日投與一次licoglifozin，並且其中在晚上投與licoglifozin。
10a. Licoglifozin或其鹽，用於在治療或預防非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化或PBC中使用，該Licoglifozin係例如以游離形式，其中以治療有效劑量每日投與一次licoglifozin，並且其中在晚上投與licoglifozin。
11a. Licoglifozin或其鹽或其胺基酸軛合物(conjugate)，用於在治療或預防非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中使用，該Licoglifozin係例如以游離形式，其中以約20mg至約200mg的劑量、或以約30mg至約150mg的劑量每日投與一次licoglifozin，並且其中在晚上投與licoglifozin。
12a. 根據實施方式7a至11a中任一項所述使用的licoglifozin，其中以約30mg的日劑量投與licoglifozin。
13a. 根據實施方式1a至12a中任一項所述使用的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中所述晚上投與改善了與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑投與相關聯的功效。
14a. 根據實施方式1a至13a中任一項所述使用的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中所述晚上投與降低了與投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑相關聯的副作用的風險，該副作用係例如腹瀉。
15a. 根據實施方式1a至14a中任一項所述使用的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中所述投與包括脂肪性肝炎之消退。
16a. 根據實施方式1a至14a中任一項所述使用的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中所述投與包括肝纖維化之改善。
17a. 根據實施方式1a至14a中任一項所述使用的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中所述投與包括脂肪性肝炎之消退和肝纖維化之改善。
實施方式(b)：
1b. 一種用於在有需要的受試者中治療肝臟疾病之方法，該方法包括向所述受試者每日一次投與治療有效量的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中在晚上投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
2b. 一種用於在有需要的受試者中預防肝臟疾病之方法，該方法包括向所述受試者每日一次投與治療有效量的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中在晚上投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
3b. 一種用於在有需要的受試者中治療、穩定非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或者減輕其嚴重程度或進展之方法，該方法包括向所述受試者每日一次投與治療有效量的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中在晚上投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
4b. 一種用於在有需要的受試者中治療、穩定腸道疾病或者減輕其嚴重程度或進展之方法，該方法包括向所述受試者每日一次投與治療有效量 的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中在晚上投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
5b. 一種用於在有需要的受試者中治療、穩定非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或者減輕其嚴重程度或進展之方法，該方法包括向所述受試者每日一次投與治療有效量的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中在晚上投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
6b. 一種用於在有需要的受試者中減緩、阻止或減少慢性肝臟疾病或障礙的發展之方法，該慢性肝臟疾病或障礙係例如NAFLD、NASH、肝纖維化或PBC，該方法包括向所述受試者每日一次投與治療有效量的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中在晚上投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
7b. 一種用於在患有疾病的受試者中減少硬化或纖維化之方法，該疾病係非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，該方法包括向所述受試者每日一次投與治療有效量的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中在晚上投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
8b. 根據實施方式1b至7b中任一項所述之方法，其中所述方法進一步包括如活動度(NAS)評分所定義的受試者NAFLD未惡化，受試者的脂肪變性、活動度和纖維化(SAF)活動度評分未惡化，所述受試者的肝臟脂肪減少，受試者的脂肪變性改善，受試者的氣球樣變性改善，NAFLD消退，NAFLD消退且不伴纖維化惡化，纖維化減少且不伴NAFLD惡化，所述受試者的ALT水平降低，所述受試者的AST水平降低，所述受試者的HbA1c水平降低，受試者未向硬化進展，抑制非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)進展，或其任何組合。
9b. 根據實施方式1b至8b中任一項所述之方法，其中該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑選自利格列淨、達格列淨、卡格列淨、恩格列淨、伊格列淨、埃格列淨、米格列淨和索格列淨。
10b. 根據實施方式9b所述之方法，其中該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑係利格列淨。
11b. 根據實施方式10b所述之方法，以約30mg至約150mg、較佳的是以約30mg的日劑量投與利格列淨。
12b. 根據實施方式1b至11b中任一項所述之方法，其中所述晚上投與改善了與投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑相關聯的功效。
13b. 根據實施方式1b至12b中任一項所述之方法，其中所述晚上投與降低了與投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑相關聯的副作用的風險，該副作用係例如腹瀉。
14b. 根據實施方式1b至13b中任一項所述之方法，其中所述投與包括如NASH的脂肪性肝炎之消退。
15b. 根據實施方式1b至13b中任一項所述之方法，其中所述投與包括肝纖維化之改善。
16b. 根據實施方式1b至13b中任一項所述之方法，其中所述投與包括如NASH的脂肪性肝炎之消退和肝纖維化之改善。
提供了利格列淨(或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前驅藥和/或酯)用於製造預防或治療肝臟疾病或障礙(例如，選自由NAFLD、NASH、肝性脂肪變性、肝纖維化、硬化、PBC組成之群組的肝臟疾病或障礙)的藥物之用途。
還提供了含有約20至約200mg的量的利格列淨的藥物組成物。較佳的是，為約30mg至約150mg的量，例如為約30mg的量。
還提供了根據以上列出的實施方式中任一項所述之用於治療或預防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，並且其中NASH為輕度至中度，其中纖維化水平為F2-F3。
根據以上列出的實施方式中任一項所述之SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中基於肝生檢確認NASH(也稱為生檢證實的NASH)，並且NASH為輕度至中度，其中纖維化水平為F2-F3。
根據以上列出的實施方式中任一項所述之SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中已經藉由以下證明了NASH的存在：
i)根據上述實施方式中任一項所述之基於在用FXR促效劑治療前2年或更短時間獲得的肝生檢的NASH的組織學證據，其中診斷與NASH一致，纖維化水平為F1、F2、F3或F4，沒有替代性慢性肝臟疾病的診斷，或
ii)NASH的表型診斷，或
iii)非侵入性、疾病特異性生物標誌。
根據本發明，以約20mg至約200mg(例如約30mg、例如約40mg、例如約50mg、例如約60mg、例如約70mg、例如約80mg、例如約90mg、例如約100mg、例如約120mg、例如約150mg)的劑量投與利格列淨(如上文所定義)。此類劑量可以用於利格列淨的每日口服投與。
根據本發明，以約30mg的劑量每日一次(例如，在晚上)投與利格列淨(如上文所定義)。
在一些方面，提供了如本文所定義的藥物組合用於治療肝臟疾病或障礙，例如，慢性肝臟疾病或障礙，例如選自由以下組成之群組的疾病或障礙：膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘發型膽汁鬱積、藥物誘發型膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、胃腸外營養相關性膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁鬱積(PFIC)、非酒精性脂肪性 肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物誘發型膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關肝臟疾病(CFLD)、膽管阻塞、膽石症、肝纖維化、腎纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、糖尿病、糖尿病腎病、結腸炎、新生兒黃疸、核黃疸的預防、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高壓症、代謝症候群、高膽固醇血症、腸道細菌過度生長、勃起功能障礙、由任何上述疾病或由傳染性肝炎引起的肝臟進行性纖維化(例如NAFLD、NASH、肝纖維化、肝脂肪變性或PBC)。
定義
出於解釋本說明書的目的，將應用下面的定義，並且在適宜的情況下，以單數形式使用的術語還包括複數形式，並且反之亦然。
如本文所用，術語「約」相對於數值x，意指+/- 10%，除非上下文另外規定。
如本文所用，「SGLT抑制劑」係指能夠抑制SGLT的任何藥劑，例如單獨的SGLT1和SGLT2抑制劑，以及雙重SGLT1/2抑制劑。如本文所用的SGLT抑制劑係指例如利格列淨、達格列淨、卡格列淨、恩格列淨、伊格列淨、埃格列淨、米格列淨、索格列淨。
索格列淨為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲基氫硫基
Figure 109124544-A0202-12-0010-3
-3,4,5-三醇，也稱為LX4211。
如本文所用，術語「鹽(salt或salts)」係指本發明之化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別包括「藥學上可接受的鹽」，並且兩者在本文中可以互換使用。
如本文所用，術語「藥學上可接受的」意指基本上不干擾一種或多種活性成分的生物活性的有效性的無毒性材料。
如本文所用，術語「前驅藥」係指在體內轉化為本發明化合物之化合物。前驅藥係活性的或非活性的。在將前驅藥投與給受試者後，前驅藥藉由體內生理作用(例如水解、代謝等)被化學改性成本發明之化合物。製備和使用前驅藥中所關於的適用性和技術係熟悉該項技術者所熟知的。合適的前驅藥通常是藥學上可接受的酯類衍生物。
如本文所用，術語「受試者」係指哺乳生物，較佳的是患有目的病症(即疾病或障礙)並且將從治療受益的人類，例如患者。
如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這樣的受試者係「需要」這種治療的。
如本文所用，術語「治療(treat、treating或treatment)」任何疾病或障礙在一個實施方式中是指改善疾病或障礙(即減緩或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀或病理特徵之發展)。在另一個實施方式中，「治療」係指減輕或改善疾病的至少一種身體參數或病理特徵，例如，包括不能被受試者辨別的那些。在又另一個實施方式中，「治療」係指在身體上(例如，穩定至少一種可辨別的或不可辨別的症狀)或在生理上(例如，穩定身體參數)或在這兩個方面調節疾病或障礙。在又另一個實施方式中，「治療」係指預防或延遲疾病或障礙，或與其相關聯的至少一種症狀或病理特徵的發作或發展或進展。在又另一個實施方式中，「治療」係指預防或延遲疾病進展至更晚期或更嚴重的病症，例如肝硬化；或預防或延遲肝移植的需求。
如本文所用，術語非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)可以指非酒精性脂肪肝(NAFL)、非肝硬化性NASH和伴隨硬化的NASH。
例如，「治療」NASH可以指改善、減輕或調節至少一種與NASH相關聯的症狀或病理特徵；例如肝性脂肪變性、肝細胞氣球樣變性、肝臟炎症和纖維化；例如可以指減緩進展，減少或終止與NASH相關聯的至少一種症狀 或病理特徵，例如肝性脂肪變性、肝細胞氣球樣變性、肝臟炎症和纖維化。還可以指預防或延遲肝硬化或肝移植的需求，例如，減緩疾病進展的進程、終止或逆轉疾病進展、以及改善臨床結果(即預防進展為硬化和283種硬化併發症、減少肝移植的需求、以及提高生存率)。
同樣，「治療」NASH可以指減緩疾病進展的進程、終止或逆轉疾病進展、以及改善臨床結果，即預防進展為硬化和脂肪性肝炎之消退以及無肝纖維化惡化(基於NASH臨床研究網路(CRN)組織學評分)。
NASH的治療包括：
- 「脂肪性肝炎之消退」定義為無脂肪性肝病或者不伴脂肪性肝炎的孤立或單純性脂肪變性，並且炎症的NAS評分為0-1，氣球樣變性的NAS評分為0，和脂肪變性的NAS評分為任何值；硬化併發症、減少肝移植的需求、以及提高生存率；
- 或肝纖維化改善大於或等於一個階段(NASH CRN組織學評分)且脂肪性肝炎未惡化(例如，定義為氣球樣變性、炎症或脂肪變性的NASH沒有增加)；
- 或脂肪性肝炎之消退和纖維化的改善(如上所定義)兩者。
人的NAFLD或NASH的「治療」包括以下一項或多項：
a)降低發展NAFLD或NASH的風險，即在可能易患NAFLD或NASH的受試者中未引起NAFLD或NASH的臨床症狀發展；
b)抑制NAFLD或NASH，即阻止或減少NALFD或NASH或其臨床症狀的發展；和
c)緩解NAFLD或NASH，即引起NAFLD或NASH的消退、逆轉或改善，或者減少其臨床症狀的數量、頻率、持續時間或嚴重程度。
如本文所用，關於疾病或障礙的術語「預防(prevent、preventing或prevention)」係指對處於發展病症(例如，具體疾病或障礙或其臨床症狀)風險中的受試者進行預防性治療，導致該受試者發展病症的可能性降低。
如本文所用，術語「治療有效量」係指化合物的足以實現該效果的量。因此，如上文所定義，用於治療或預防肝臟疾病或障礙的治療有效量係足以治療或預防這種疾病或障礙的量。
「治療方案」意指疾病的治療的模式，例如在疾病或障礙的治療期間使用的給藥的模式。
如本文所用，術語「肝臟疾病或障礙」涵蓋以下中的一種、多種或全部：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物誘發型膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關肝臟疾病(CFLD)、膽管阻塞、膽石症和肝纖維化。
如本文所用，術語NAFLD可涵蓋疾病的不同階段：肝性脂肪變性、NASH、纖維化和硬化。
如本文所用，術語「NASH」可以涵蓋脂肪變性、肝細胞氣球樣變性和小葉炎症。
如本文所用，術語「qd」係指每日投與一次。
術語「劑量」係指一次投與的藥物的指定量。如本文所用，劑量係引發治療效果的藥物的量。例如，劑量將在產品包裝或產品資訊單中聲明。
投與模式
可以將本發明之藥物組成物配製為與其預期投與途徑相容(例如口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用載體)。投與途徑的其他非限制性實 例包括腸胃外(例如，靜脈內)、皮內、皮下、口服(例如，吸入)、經皮(局部)、跨黏膜和直腸投與。與每種預期途徑相容的藥物組成物係本領域熟知的。
投與時間
在晚上投與如本文在以上列出的實施方式中所定義的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
在一個實施方式中，術語「在晚上投與」通常被定義為從約6pm至約12pm(例如，從約8pm至約11pm)的任何時間(較佳的是9pm左右)投與。在晚上投與可以在晚餐前、隨晚餐或晚餐後進行。較佳的是，在晚上投與係隨晚餐進行。
在一個實施方式中，術語「在晚上投與」係指在就寢時間前不久或在就寢時間投與。在一個實施方式中，術語「在晚上投與」係指在就寢時間前不久投與。在一個實施方式中，術語「在晚上投與」係指在就寢時間投與。除非本文另有說明，否則術語「就寢時間」具有人在二十四小時的時間段內進行主要睡眠時間段休息的時間的正常含義。在就寢時間前不久投與意指在人正常休息或睡眠(通常4至10小時)時間段之前約30分鐘至約2小時內投與如本文所定義的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
疾病
如上文所定義，纖維化或硬化疾病或障礙可為肝臟疾病或障礙，例如，如本文所定義的，或腎纖維化。
如上文所定義，肝臟疾病或障礙可為膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘發型膽汁鬱積、藥物誘發型膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、胃腸外營養相關性膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、 進行性家族性膽汁鬱積(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物誘發型膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關肝臟疾病(CFLD)、膽管阻塞、膽石症、肝纖維化、腎纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、糖尿病、糖尿病腎病、結腸炎、新生兒黃疸、核黃疸的預防、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高壓症、代謝症候群、高膽固醇血症、腸道細菌過度生長、勃起功能障礙，由任何上述疾病或由傳染性肝炎引起的肝臟進行性纖維化。肝臟疾病或障礙也可以指肝移植。
如上文所定義，腸道疾病可為特發性炎性腸疾病，例如，克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。
在本發明之一個實施方式中，(如本文所定義的)藥物組合用於治療或預防纖維化疾病或障礙，例如，肝臟疾病或障礙，例如慢性肝臟疾病，例如選自由PBC、NAFLD、NASH、藥物誘發型膽管損傷、膽結石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關肝臟疾病(CFLD)、膽管阻塞、膽石症、肝纖維化組成之群組的肝臟疾病或障礙。在本發明之一個實施方式中，(如本文所定義的)藥物組合用於治療或預防纖維化，例如腎纖維化或肝纖維化。
根據本發明之一個實施方式，肝臟疾病或障礙係指NAFLD，例如NAFLD的任何階段，例如脂肪變性、NASH、纖維化和硬化中的任一種。
在本發明之一個實施方式中，提供了用於改善肝纖維化而不使脂肪性肝炎惡化的(如本文在以上列出的實施方式中所定義的本發明之)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
在本發明之另一個實施方式中，提供了用於在不惡化的情況下獲得脂肪性肝炎的完全消退(例如肝纖維化改善)的(如本文在以上列出的實施方式中所定義的本發明之)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
在本發明之另一個實施方式中，提供了用於預防或治療脂肪性肝炎和肝纖維化的(如本文在以上列出的實施方式中所定義的本發明之)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
在本發明之又另一個實施方式中，提供了用於減輕NAS評分的至少一個特徵(即肝性脂肪變性、肝臟炎症和肝細胞氣球樣變性之一)、例如NAS評分的至少兩個特徵(例如，肝性脂肪變性和肝臟炎症，或肝性脂肪變性和肝細胞氣球樣變性，或肝細胞氣球樣變性和肝臟炎症)的(如本文在以上列出的實施方式中所定義的本發明之)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
在本發明之還一個實施方式中，提供了用於減輕NAS評分和肝纖維化的至少一個或兩個特徵(例如，用於減輕肝臟炎症和肝纖維化、或者肝性脂肪變性和肝纖維化、或肝細胞氣球樣變性和肝纖維化)的(如本文在以上列出的實施方式中所定義的本發明之)SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
在本發明之又另一個實施方式中，提供了用於治療或預防階段3至階段1纖維化(例如階段3和/或階段2和/或階段1纖維化)的如本文所定義的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
受試者
根據本發明，接受本發明之藥物組合的受試者可能受影響或處於纖維化疾病或障礙(例如，如上文所定義的肝臟疾病或障礙)的風險中。
在本發明之一些實施方式中，受試者係肥胖的或超重的。
在本發明之其他實施方式中，受試者可為糖尿病受試者，例如，可能患有2型糖尿病。受試者可能患有高血壓和/或高血膽固醇水平。
給藥方案
根據所使用的化合物，目標疾病或障礙以及這種疾病或障礙的階段、給藥方案(即投與劑量和/或頻率)可以變化。
給藥頻率將尤其取決於治療方案的階段。利格列淨的給藥頻率可以為每日一次。
在本發明之一個實施方式中，投與進行至少一週、至少一個月、至少六週、至少三個月、至少六個月、至少一年。例如，將本發明向患者終生投與。利格列淨的投與頻率和/或劑量可以在整個投與期間變化。
根據本發明，以例如約20mg、例如約30mg、例如約50mg、例如約60mg、例如約80mg、例如約90mg、例如約100mg、例如約120mg、例如約150mg的劑量投與(如上文所定義的)利格列淨。此類劑量可以用於口服投與利格列淨。此類劑量可以用於利格列淨的每日口服投與。
在一些方面，以約30mg的劑量投與利格列淨。此類劑量可以用於每日口服投與利格列淨。
實例
實例1：根據NASH CRN組織學評分，對患有NASH和纖維化(階段2或3)的受試者進行功效、安全性和耐受性的臨床研究。
主要目標：如藉由治療患有NASH和階段2或3的纖維化的受試者48週後的組織學改善所評估的，證明利格列淨的功效。
次要目標：
- 治療48週後纖維化改善至少一個階段，其中NASH沒有惡化
- 治療48週後NASH消退，其中纖維化沒有惡化
- 纖維化改善至少一個階段
- 治療48週後纖維化改善至少兩個階段，其中NASH沒有惡化
- 治療48週後與基線相比體重減輕
- 治療48週後肝臟脂肪含量變化
- 確定研究治療與NASH中肝臟炎症的標誌(ALT和AST)之間的關係
- 確定研究治療與GGT(膽汁鬱積的標誌)之間的關係
研究由1)篩選期、2)從第1天隨機化開始至第48週的治療期、和3)研究治療最後一次給藥後4週的跟蹤(follow up)期組成。篩選期從簽署知情同意書之時開始，並且在已評價所有納入/排除標準並已進行所有基線評估後持續長達8週。從研究藥物的第一劑量開始的研究持續時間為52週。參與的總持續時間可以長達60週。
有資格入選本研究的受試者必需滿足以下所有標準：
- 必須在進行任何評估之前獲得書面知情同意書。
- 18歲或以上(在篩選訪視時)的男性和女性受試者
- 在篩選期期間，存在以下項證明存在NASH：使用在隨機化前不超過6個月獲得的肝生檢的NAFLD活動度評分(NAS)和NASH CRN標準，藉由集中讀取儀(central reader)評估確認NASH，其中纖維化階段為2或3。
- 能夠與研究者很好地溝通，以瞭解並依從研究要求
計畫的治療持續時間為48週。由於不可接受的耐受性、疾病進展和/或由研究者或受試者決定，受試者可能提前停止治療。
在肥胖患者中進行的2期劑量範圍發現研究中，利格列淨與腹瀉的發生率呈劑量依賴性增加(2.5、10、50和150mg QD持續24週後分別為18.4%、15.8%、55.3%、68.8%，相比於安慰劑為19.2%；CLIK066B2201)。預期30mg QD的劑量可達到最大觀察功效的約70%(使用體重減輕作為功效的下游標誌；CLIK066B2201)。目前正在NASH中以30mg和150mg QD單一療法 測試利格列淨(CLIK066X2204)。對150mg QD治療組進行的中期分析顯示，在其他功效終點中，有望實現ALT和肝臟脂肪的減少，但胃腸道事件(主要是腹瀉)的發生率卻很高。為了最小化腸道中SGLT1抑制的GI不良反應(例如腹瀉)的風險，將在晚上投與利格列淨。
與單獨的單一療法相比，基於預期聯合組合療法可實現功效增加，同時保持患者的耐受性和安全性，選擇本研究的劑量。
在基線訪視時將受試者(n=70)分配至利格列淨療法組：利格列淨30mg，每日一次。受試者應在晚上在餐後和每天大約同一時間服用藥物，而在基線和第4週，藥物將在早上在診所服用而不是在晚上服用。
功效評估應按以下建議順序完成：
- MRI。
- 肝功能測試：將評估ALT、AST、GGT、總鹼性磷酸酶(在研究參與期間，如果總鹼性磷酸酶>ULN，則為同工酶；如果GGT或總鹼性磷酸酶>ULN，則為5’核苷酸酶)、總膽紅素和白蛋白。
- 使用SOMAscan進行蛋白質測量。
- 肝纖維化的標誌：最初稱為Fibrotest®/Fibrosure®。將評估以下：α2-巨球蛋白、脂蛋白元A1、總膽紅素、血紅素結合素、GGT和ALT。
- NAFLD纖維化評分：以下公式將用於計算NAFLD纖維化評分：-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×IFG(空腹血糖升高)/糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST/ALT比率-0.013×血小板(×109/l)-0.66×白蛋白(g/dl)。
- 空腹胰島素和血糖：將採集血液樣本用於空腹胰島素和血糖評估。
- 肝生檢：受試者必須在隨機化前的6個月內的肝生檢中證明具有NASH和肝纖維化階段2或3(NASH臨床研究網路(CRN)分階段標準)的組織學證據。
此外，可以在篩選/基線以及第12、24和48週進行暫態彈性成像(FibroScan®)。
根據方案中詳述的定義和方法，收集標準安全性參數和測量，包括不良事件和嚴重不良事件。
實例2：SGLT1/2抑制劑利格列淨在患有非酒精性脂肪性肝病患者中的安全性、耐受性和功效：安慰劑對照、隨機2a期研究的中期分析。
進行隨機、雙盲、安慰劑對照的2a期研究，以評估利格列淨在患有組織學確認的NASH或患有提示NASH的生化表型的患者中的安全性、耐受性和功效。
方法：患有組織學確認的NASH(F1-F3)或表型NASH的患者(非亞洲人：BMI
Figure 109124544-A0202-12-0020-4
27kg/m 2 ；或亞洲人：BMI
Figure 109124544-A0202-12-0020-5
23kg/m 2 ；ALT
Figure 109124544-A0202-12-0020-7
50(男性)或ALT
Figure 109124544-A0202-12-0020-8
35(女性)和2型糖尿病(T2DM))每日以2：2：1比率口服接受150mg、30mg的利格列淨或安慰劑持續12週(NCT03205150)。主要終點係治療12週後對ALT水平的影響。次要終點包括體重、肝臟脂肪含量、並且尤其是AST的改善。研究規模為110項，其中77項已完成(安慰劑(n=18)；利格列淨30mg(n=25)和利格列淨150mg(n=34))，並被納入中期分析。
結果：治療12週後，相對於150mg和30mg的ALT基線水平，安慰劑校正的減少分別為27%(17.2U/L，p=0.036)和19%(11.1U/L，p=NS)。對於150mg和30mg劑量，AST分別減少30%(p=0.004)和23%(p=0.043)以及GGT分別減少32%(p=0.001)和26%(p=0.014)。觀察到在兩種劑量 下的安慰劑校正的體重減輕(約4%，p=0.0001)和HbA1c減少(絕對變化：150mg，0.96%(p=0.0001)；30mg，0.81%(p=0.001))。在150mg和30mg下，肝臟脂肪含量分別相對減少22%(p=0.01)和10%(p=NS)，並且肝臟脂肪含量相對減少至少30%的患者的比例為66.7%(150mg)、39.5%(30mg)和25%(安慰劑)。150mg下肝臟脂肪的絕對減少為4.45%(p=0.01)，30mg下肝臟脂肪的絕對減少為2.71%(p=NS)，並且63.3%(150mg)、43.5%(30mg)和18.8%(安慰劑)的患者達到肝臟脂肪的絕對減少為至少5%。腹瀉係最常見不良事件(AE)，在安慰劑組和30mg組中報告的患者數量相似(38.9%相對於40%)，但在150mg劑量下腹瀉的發生率更高(76.5%)。大多數腹瀉事件(97.4%)係輕度的。
研究表明，利格列淨治療12週後具有安全性和耐受性，並且改善了與NASH相關聯的多個生化終點。如上所示，本研究達到了ALT與安慰劑相比至少25%的統計學上顯著減少的主要終點(相對於安慰劑，150mg和30mg下ALT分別平均相對下降27%和19%；並且相對於安慰劑，這兩個劑量下AST和GGT均具有統計學顯著減少)。
實例3：利格列淨治療肥胖症患者的劑量依賴性體重減輕
這項研究係隨機、雙盲、安慰劑對照的劑量發現研究，以評估利格列淨(2.5、10、25和50mg qd)對126名日本肥胖症患者的影響。主要目標係檢查12週時相對於安慰劑，利格列淨治療在體重減輕中的劑量反應關係。次要目標包括評估在治療12週內的應答者比率，與併發症、內臟和皮下脂肪面積有關的參數變化，以及安全性。
結果：利格列淨2.5、10、25和50mg qd劑量組在第12週時，相比於基線的減去安慰劑後的體重百分比變化分別為-1.99%、-3.00%、-3.54%和 -3.91%。總計，與安慰劑(7.1%)相比，利格列淨10、25和50mg qd劑量組中
Figure 109124544-A0202-12-0022-10
50%的患者達到體重減輕
Figure 109124544-A0202-12-0022-11
3%(所有患者的p
Figure 109124544-A0202-12-0022-12
0.002)。用利格列淨的治療具有安全性，不造成酮症酸中毒，並且也沒有新的安全性信號。利格列淨治療對SGLT1/2的雙重抑制導致日本肥胖症患者的體重呈劑量依賴性減輕。本研究中經12週的利格列淨(2.5、10、25和50mg qd)投與具有安全性和良好的耐受性。
應理解，本文描述的實例和實施方式僅用於舉例說明目的，其各種修飾或改變對於熟悉該項技術者將是明瞭的，並包括在本申請的精神和範圍內和所附申請專利範圍的範圍內。本文引用的所有出版物、專利、和專利申請都出於所有目的，藉由引用特此併入。

Claims (16)

  1. 一種SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑在製造用於在有需要的受試者中治療肝臟疾病之藥物中之用途，其中該治療包括向所述受試者每日一次投與治療有效量的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中在晚上投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
  2. 一種SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑在製造用於在有需要的受試者中預防肝臟疾病之藥物中之用途，其中該治療包括向所述受試者每日一次投與治療有效量的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中在晚上投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
  3. 一種SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑在製造用於在有需要的受試者中治療、穩定非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或者減輕其嚴重程度或進展之藥物中之用途，其中該治療包括向所述受試者每日一次投與治療有效量的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中在晚上投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
  4. 一種SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑在製造用於在有需要的受試者中治療、穩定腸道疾病或者減輕其嚴重程度或進展之藥物中之用途，其中該治療包括向所述受試者每日一次投與治療有效量的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中在晚上投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
  5. 一種SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑在製造用於在有需要的受試者中治療、穩定非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或者減輕其嚴重程度或進展之藥物中之用途，其中該治療包括向所述受試者每日一次投與治療有效量的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中在晚上投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
  6. 一種SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑在製造用於在有需要的受試者中減緩、阻止或減少慢性肝臟疾病或障礙的發展之藥物中之用途，該慢性肝臟疾病或障礙係例如NAFLD、NASH、肝纖維化或PBC，其中該治療包括向所述受試者每日一次投與治療有效量的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中在晚上投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
  7. 一種SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑在製造用於在患有疾病的受試者中減少硬化或纖維化之藥物中之用途，該疾病係非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其中該治療包括向所述受試者每日一次投與治療有效量的SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑，其中在晚上投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之用途，其中所述治療進一步包括如活動度(NAS)評分所定義的受試者NAFLD未惡化，受試者的脂肪變性、活動度和纖維化(SAF)活動度評分未惡化，所述受試者的肝臟脂肪減少，受試者的脂肪變性改善，受試者的氣球樣變性改善，NAFLD消退，NAFLD消退且不伴纖維化惡化，纖維化減少且不伴NAFLD惡化，所述受試者的ALT水平降低，所述受試者的AST水平降低，所述受試者的HbA1c水平降低，受試者未向硬化進展，抑制非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)進展，或其任何組合。
  9. 如請求項1至7中任一項所述之用途，其中該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑選自利格列淨(licogliflozin)、達格列淨、卡格列淨、恩格列淨、伊格列淨、埃格列淨、米格列淨和索格列淨。
  10. 如請求項9所述之用途，其中該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑係利格列淨。
  11. 如請求項10所述之用途，其中以約30mg至約150mg、較佳的是以約30mg的日劑量投與利格列淨。
  12. 如請求項1至7中任一項所述之用途，其中所述晚上投與改善與投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑相關聯的功效。
  13. 如請求項1至7中任一項所述之用途，其中所述晚上投與降低了與投與該SGLT抑制劑，例如SGLT 1/2抑制劑相關聯的副作用的風險，該副作用係例如腹瀉。
  14. 如請求項1至7中任一項所述之用途，其中所述投與包括如NASH的脂肪性肝炎之消退。
  15. 如請求項1至7中任一項所述之用途，其中所述投與包括肝纖維化之改善。
  16. 如請求項1至7中任一項所述之用途，其中所述投與包括如NASH的脂肪性肝炎之消退和肝纖維化之改善。
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