CN117015376A - Sglt-1抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物药理学领域。具体地，本发明涉及起钠‑葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT‑1)活性抑制剂作用的药物剂。本发明还涉及治疗和/或改善与囊性纤维化相关的肝脏疾病和特征为SGLT‑1活性增加、内质网(ER)应激反应增加和/或肝脏炎症增加的疾病相关的症状的方法。
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关于联邦政府资助研究或开发声明
本发明是在美国国立卫生研究院授予的HL133162号政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。
技术领域
本发明属于药物药理学领域。具体地，本发明涉及起钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT-1)活性抑制剂作用的药物剂。本发明还涉及治疗和/或改善与囊性纤维化相关的肝脏疾病和特征为SGLT-1活性增加、内质网(ER)应激反应增加和/或肝脏炎症增加的疾病相关的症状的方法。
背景技术
囊性纤维化(CF)是一种常染色体遗传病，由囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因的突变引起(1)。CF相关肝脏疾病(CFLD)是CF死亡的第三大诱因(2)。该疾病复杂，原因是它影响多个器官，包括呼吸道的上皮、胰腺外分泌部、肠道、肝胆系统和汗腺，CFTR在这些器官中表达并具有重要功能。自1989年克隆CFTR基因以来，在理解CF发病机制方面已经取得了重大进展。2019年10月，FDA批准了Trikafta，它是CFTR增强因子VX-770与CFTR校正因子VX-445和VX-661的组合，为>90％的CF患者提供益处(3)。然而，与许多器官的疾病发病机制和在器官水平对治疗的响应性有关的许多重要问题仍未得到解答。
CF相关肝脏疾病(CFLD)是CF死亡的主要非肺部诱因，约三分之一的CF患者患有该病(2)。CFLD的临床表现多种多样，包括胆汁淤积、局灶性胆汁性肝硬化、肝脂肪变性、纤维化、以及微型胆囊的存在。CFLD的高峰出现在儿童群体中，但在过去十年中，随着这些患者预期寿命的延长，已经报道了第二波的CF成人肝脏疾病。在后Trikafta时代，非肺部CF疾病诸如CFLD在需要新颖有效的治疗方法的优先列表中上升。
迄今为止，熊去氧胆酸(UDCA)是唯一获得FDA批准用于治疗CFLD的药物。然而，至少根据一些临床医生和研究人员所言，UDCA对CFLD的疗效仍然存在争议，原因是缺乏来自评估硬指标诸如肝脏组织学、死亡率或肝移植存活率的改善的随机对照试验的有说服力的数据(4)。尽管Trikafta对肺功能有显著益处，但它会提高关键肝功能酶ALT、AST等的水平。事实上，对肝功能的不利影响是该药物的主要副作用，引发了对加重CFLD的担忧。
因此，需要改进的方法和技术来治疗和/或改善CFLD及相关的临床表现。
本发明解决了该需要。
发明内容
钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂，包括选择性SGLT2抑制剂和双重SGLT1/2抑制剂，已成为糖尿病的主流疗法。截至目前，SGLT抑制剂在肝脏疾病中的作用尚未得到系统测试。在开发本发明实施方式的过程期间进行的实验中，利用囊性纤维化肝脏疾病(CFLD)的兔模型来研究SGLT抑制剂药物对肝脏疾病的作用。CF兔的CFLD样表型包括自发性肝胆病变、肝损伤增加和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)活动度增加，以及脂质和葡萄糖稳态改变。实验指出CF兔肝脏中通过UPR转导因子IRE1α及其下游转录因子剪接的XBP1(XBP1s)介导的年龄相关内质网(ER)应激反应或未折叠蛋白反应(UPR)的激活和NF-kB炎性途径的激活。测定了CF兔和WT兔中SGLT1和SGLT2的表达水平，并且披露了SGLT2的表达与在人类中报道的一样，主要限于肾脏，并且CF兔和WT兔之间没有差异；但是表明SGLT1表达在CF兔肝脏及其他器官中提高。接下来进行的实验继续每天用SGLT1/2双重抑制剂药物索格列净(Sotagliflozin)(Sota，15mg/kg/天)灌胃处理CF兔，持续4周。Sota处理对CF兔产生了出乎意料的有益作用，增加了体重和寿命，恢复了血糖稳态，并改善了肝功能。重要的是，Sota处理减轻了CF兔的肝脏ER应激和炎症反应，并且减弱了肝脏和代谢失调。这些结果表明，SGLT抑制剂药物诸如Sota对本文例示的肝脏疾病诸如例如CFLD具有有益作用，通过抑制葡萄糖转运减弱肝脏炎性应激反应，从而改进NASH状态，并改善肝脏疾病表型。
因此，本发明涉及用作钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT-1)活性的抑制剂的药剂。本发明还涉及治疗和/或改善与囊性纤维化相关的肝脏疾病和特征为SGLT-1活性增加、内质网(ER)应激反应增加和/或肝脏炎症增加的疾病相关的症状的方法。
在某些实施方式中，本发明提供了包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。
在某些实施方式中，本发明提供了用于抑制受试者的SGLT-1活性的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有特征为如下的一种或更多种肝脏疾病和/或病症或者有患有特征为如下一种或更多种肝脏疾病和/或病症的风险的人类受试者：SGLT-1活性增加、内质网(ER)应激反应增加，和/或肝脏炎症增加(例如，CFLD、自发性肝胆病变、增加的肝损伤、NASH活动度、脂质和葡萄糖稳态改变、α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、慢性病毒性肝炎(例如，慢性丙型肝炎和乙型肝炎)、胆汁淤积性肝病(例如，原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、遗传性肝病和胆道梗阻)、酒精性肝损伤或酒精性脂肪肝疾病、高同型半胱氨酸血症、肝缺血/再灌注损伤(例如，肝缺血/再灌注(I/R)损伤可能发生在全身性低血压、血管闭塞和包括肝移植的手术期间)、药物性肝损伤和肝细胞癌(HCC))。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的一种或更多种肝脏疾病和/或病症的方法，所述肝脏疾病和/或病症的特征在于SGLT-1活性增加、内质网(ER)应激反应增加，和/或肝脏炎症增加，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有特征为如下的一种或更多种肝脏疾病和/或病症或者有患有特征为如下的一种或更多种肝脏疾病和/或病症的风险的人类受试者：SGLT-1活性增加(例如，CFLD、自发性肝胆病变、增加肝损伤、NASH活动度、脂质和葡萄糖稳态改变、α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、慢性病毒性肝炎(例如，慢性丙型肝炎和乙型肝炎)、胆汁淤积性肝病(例如，原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、遗传性肝病和胆道梗阻)、酒精性肝损伤或酒精性脂肪肝疾病、高同型半胱氨酸血症、肝缺血/再灌注损伤(例如，肝缺血/再灌注(I/R)损伤可能发生在全身性低血压、血管闭塞和包括肝移植的手术期间)、药物性肝损伤和HCC)。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的一种或多种与肝脏疾病和/或病症相关的症状的方法，所述肝脏疾病和/或病症与SGLT-1活性增加、内质网(ER)应激反应增加和/或肝脏炎症增加相关，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有特征为如下的一种或更多种肝脏疾病和/或病症或者有患有特征为如下的一种或更多种肝脏疾病和/或病症的风险的人类受试者：SGLT-1活性增加(例如，CFLD、自发性肝胆病变、增加肝损伤、NASH活动度、脂质和葡萄糖稳态改变、α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、慢性病毒性肝炎(例如，慢性丙型肝炎和乙型肝炎)、胆汁淤积性肝病(例如，原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、遗传性肝病和胆道梗阻)、酒精性肝损伤或酒精性脂肪肝疾病、高同型半胱氨酸血症、肝缺血/再灌注损伤(例如，肝缺血/再灌注(I/R)损伤可能发生在全身性低血压、血管闭塞和包括肝移植的手术期间)、药物性肝损伤和HCC)。
此类方法不限于治疗、改善和/或预防与肝脏疾病和/或病症相关的特定症状，所述肝脏疾病和/或病症与SGLT-1活性增加、ER应激增加和/或肝脏炎症增加相关。在一些实施方式中，药剂的给药引起如下各项中的一项或更多项：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的CFLD的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有CFLD的人类受试者。在一些实施方式中，药剂的给药引起如下各项中的一项或更多项：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的自发性肝胆病变的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有自发性肝胆病变的人类受试者。在一些实施方式中，药剂的给药引起如下各项中的一项或更多项：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的肝损伤的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有肝损伤的人类受试者。在一些实施方式中，药剂的给药引起如下各项中的一项或更多项：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的NASH的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有NASH的人类受试者。在一些实施方式中，药剂的给药引起如下各项中的一项或更多项：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的脂质和葡萄糖稳态改变的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有脂质和葡萄糖稳态改变的人类受试者。在一些实施方式中，药剂的给药引起如下各项中的一项或更多项：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的肝脏ER应激及相关炎症反应的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有肝脏ER应激及相关炎症反应的人类受试者。在一些实施方式中，药剂的给药引起如下各项中的一项或更多项：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的肝脏和代谢失调的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有肝脏和代谢失调的人类受试者。在一些实施方式中，药剂的给药引起如下各项中的一项或更多项：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
在某些实施方式中，本发明提供了试剂盒，该试剂盒包括(1)包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物；(2)容器、包装或分配器；和(3)给药说明书。
此类组合物、方法和试剂盒不限于特定类型或种类的能够抑制SGLT-1活性的药剂。在一些实施方式中，能够抑制SGLT-1活性的药剂是小分子、抗体、核酸分子(例如，siRNA、反义寡核苷酸、适配体)或模拟肽。
在一些实施方式中，能够抑制SGLT-1活性的药剂选自但不限于例如根皮苷(Phlorizin)、卡格列净(Canagliflozin)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-{3-[5-[4-氟-苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇)、达格列净(Dapagliflozin)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)、恩格列净(Empagliflozin)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[(3S)-氧杂环戊-3-基]氧苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇)、瑞格列净(Remogliflozin)(5-甲基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苄基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷)、舍格列净(Sergliflozin)(2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷)和托格列净(Tofogliflozin)((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苄基)-6'-(羟甲基)-3',4',5',6'-四氢-3H-螺环[2-苯并呋喃-1,2'-吡喃]-3',4',5'-三醇水合物(1:1))，以及索格列净(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(LX4211)或其药学上可接受的盐。
附图文字
图1：所选择的CF兔的典型CF表型。(A)与WT(黑色)相比，使用(橙色点)或不使用GI泻药(蓝色)的CF兔的存活率％。(B)CF兔肠上皮细胞的典型缺陷型短路反应(灰色条)相对于WT兔肠上皮细胞的正常反应(白色条)。注意葡萄糖和根皮苷(SGLT1/2缺乏的粪便颗粒)之后升高的灰色条(CF)，但在WT(左)兔中未观察到。箭头：阻塞点。
图2：CF兔表现出肝胆病变和胆汁分泌异常。对约60日龄的CF兔和WT兔肝切片进行HE(A)和天狼星红胶原(B)染色，CF兔中示出典型的胆汁性肝硬化(箭头)和粘液栓。(C)盖玻片上CF兔和WT兔胆囊胆汁的显微图像。CF兔胆汁中出现粘液和色素结石(箭头)。(D-F)胆汁pH值、血清总胆汁酸水平和相对血清胆汁蛋白丰度(CF相对于WT的倍数变化)。平均值±SEM(n＝5WT或10CF)。*p≤0.05；**p≤0.01。
图3：CF兔表现出微型胆囊和肝损伤。(A)约60日龄的CF兔相对于WT兔的微型囊。(B)CF兔肝切片的HE染色示出胆道三联征(箭头)的硬化。(C)WT兔和CF兔的ALT&AST血清水平。(D)WT兔和CF兔的相对肝脏重量(肝脏重量/体重％)。对于C而言，n＝7；对于D而言，n＝4。*p≤0.05；**p≤0.01。
图4：CF兔表现出NASH表型。(A)WT兔和CF兔肝组织切片中肝细胞结构(HE染色)、脂质积累(油红O染色)和胶原纤维(Gomori三色染色)的组织学分析。箭头指向肝脏炎症或纤维化区域。(B)基于改良的Brunt评分系统对CF兔和WT兔肝脏中的NASH活动度进行评分(17)。
图5：CF兔示出血脂谱的升高和肝脏代谢调节因子上调。(A)约60日龄的WT兔和CF兔的血浆胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)的水平。平均值±SEM(n＝9)。(B)LDL相对于HDL的比率。(C)不同年龄(出生后天数)的WT和CF中CREBH、PPARα和FGF21蛋白水平的蛋白质印迹分析和定量。*p≤0.05；**p≤0.01。
图6：CF兔示出葡萄糖不耐受和糖原储存减少。(A-C)约60日龄的WT兔和CF兔的血糖、胰岛素和体重的水平。(D-E)CF、CFLD样和WT对照兔的IVGTT分析。(F-G)WT兔和CF兔中肝糖原的PAS染色和酶测定(n＝7)。*p≤0.05；**p≤0.01。
图7：通过JNK和NFκB的炎症反应在CF兔肝脏中被激活。不同年龄(出生后天数)的WT和CF中磷酸化JNK(P-JNK)、总JNK、磷酸化IκB(P-IκB)和总IκB蛋白的蛋白质印迹分析和定量。该图示出基于蛋白质信号强度的蛋白质水平倍数变化，通过蛋白质印迹密度测定法确定。平均值±SD(n＝6WT&9CF)。*p≤0.05；**p≤0.01。
图8：CF兔肝脏中的ER应激信号被激活。(A)不同年龄的WT和CF中IRE1α蛋白水平的蛋白质印记分析。(B)使用～60天的WT兔和CF兔的肝切片对IRE1α和XBP1进行IHC染色。(C-D)对WT兔和CF兔肝脏中编码ER应激反应或ERAD途径中的ER应激感受器或介质的mRNA的qPCR分析(n＝4)。*p≤0.05；**p≤0.01。
图9：CF兔中的SGLT1。Int：肠。Pan：胰腺。
图10：人CF细胞中的SGLT1。(A)CFBE-WT和CFBE-dF细胞中的SGLT1和CFTR。使用VX809和低温(27℃)来拯救CFTR-dF。(B)WT、dF/dF或dF/G551D基因型的iPSC来源的肺类器官中的SGLT1和CFTR。(C)来自CF患者的分泌性气道细胞的单细胞RNA测序。
图11：CF兔Sota处理前后的IVGTT分析。*p≤0.05。
图12：经Sota处理(绿点)或未经处理(红点)的CF兔的选定血液化学。灰色框：正常范围。X轴示出Sota处理后周数。
图13：Sota促进CF兔的食欲(左)和体重增加(右)。
图14：Sota延长CF兔的寿命。
图15：在CF兔肝脏中，Sota降低SGLT1和主要ER应激及炎性介质。通过蛋白质印迹分析测定CF兔或WT兔接受Sota处理(15mg/kg/天)4周后肝脏中SGLT1(A)、HRD1、XBP1s和磷酸化NF-κB P65(B)蛋白的水平。(C-D)Xbp1s、GRP78、TNFα和IL6的mRNA水平的qPCR分析。*p≤0.05。
图16：SGLT1在CF兔肝脏中的白蛋白阳性细胞中表达。
图17：兔肝脏的HE、天狼星红和PAS染色。
图18：来自经Sota处理或未经(w/o)Sota处理的WT兔和CF兔的肝脏(B)样品中的BA种类。*P≤0.05。**P≤0.01。
图19：在CF兔肝脏中，Sota降低SGLT1和主要ER应激及炎性介质。Sota后CF兔或WT兔肝脏中(A)SGLT1、HRD1、XBP1s和磷酸化NFκB P65的蛋白水平(B)SLC5A1和IRE1a的转录水平。(C)经Sota处理/未经Sota处理的CF兔的肝脏的HE和IHC染色。
图20：XBP1s是SLC5A1的转录因子。(A)通过Adv过表达XBP1s致使SGLT1蛋白水平增加。(B)XBP1s的过表达增加了SLC5A1转录。(C)ChiP测定证实XBP1s与SLC5A1的启动子结合。(D)SLC5A1启动子上的推定结合基序(以蓝色示出)。(E)SGLT1-荧光素酶测定示出突变基序序列消除了XBP1s诱导的转录活性。
图21：在Huh7细胞中，Sota(5μg/ml)减弱了PA(10μg/mL)诱导的脂肪变性。左：载剂。Pa：棕榈酸盐/酯。
图22：SGLT1抑制如何有益于炎性肝脏疾病的假设作用机制。
具体实施方式
因此，本发明涉及用作钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT-1)活性的抑制剂的药剂。本发明还涉及治疗和/或改善与囊性纤维化相关的肝脏疾病和特征为SGLT-1活性增加、内质网(ER)应激反应增加和/或肝脏炎症增加的疾病相关的症状的方法。
在某些实施方式中，本发明提供了用于抑制受试者的SGLT-1活性的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有特征为如下的一种或更多种肝脏疾病和/或病症或者有患有特征为如下的一种或更多种肝脏疾病和/或病症的风险的人类受试者：SGLT-1活性增加(例如，CFLD、自发性肝胆病变、增加肝损伤、NASH活动度、脂质和葡萄糖稳态改变、α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、慢性病毒性肝炎(例如，慢性丙型肝炎和乙型肝炎)、胆汁淤积性肝病(例如，原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、遗传性肝病和胆道梗阻)、酒精性肝损伤或酒精性脂肪肝疾病、高同型半胱氨酸血症、肝缺血/再灌注损伤(例如，肝缺血/再灌注(I/R)损伤可能发生在全身性低血压、血管闭塞和包括肝移植的手术期间)、药物性肝损伤和HCC)。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的一种或更多种肝脏疾病和/或病症的方法，所述肝脏疾病和/或病症的特征在于SGLT-1活性增加、内质网(ER)应激反应增加，和/或肝脏炎症增加，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有特征为如下的一种或更多种肝脏疾病和/或病症或者有患有特征为如下的一种或更多种肝脏疾病和/或病症的风险的人类受试者：SGLT-1活性增加(例如，CFLD、自发性肝胆病变、增加肝损伤、NASH活动度、脂质和葡萄糖稳态改变、α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、慢性病毒性肝炎(例如，慢性丙型肝炎和乙型肝炎)、胆汁淤积性肝病(例如，原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、遗传性肝病和胆道梗阻)、酒精性肝损伤或酒精性脂肪肝疾病、高同型半胱氨酸血症、肝缺血/再灌注损伤(例如，肝缺血/再灌注(I/R)损伤可能发生在全身性低血压、血管闭塞和包括肝移植的手术期间)、药物性肝损伤和HCC)。
在某些实施方式中，本发明提供了用于抑制受试者的SGLT-1活性的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有特征为如下的一种或更多种肝脏疾病和/或病症或者有患有特征为如下的一种或更多种肝脏疾病和/或病症的风险的人类受试者：SGLT-1活性增加(例如，CFLD、自发性肝胆病变、增加肝损伤、NASH活动度、脂质和葡萄糖稳态改变、α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、慢性病毒性肝炎(例如，慢性丙型肝炎和乙型肝炎)、胆汁淤积性肝病(例如，原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、遗传性肝病和胆道梗阻)、酒精性肝损伤或酒精性脂肪肝疾病、高同型半胱氨酸血症、肝缺血/再灌注损伤(例如，肝缺血/再灌注(I/R)损伤可能发生在全身性低血压、血管闭塞和包括肝移植的手术期间)、药物性肝损伤和HCC)。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的特征于SGLT-1活性增加的一种或更多种肝脏疾病和/或病症的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有特征为如下的一种或更多种肝脏疾病和/或病症或者有患有特征为如下的一种或更多种肝脏疾病和/或病症的风险的人类受试者：SGLT-1活性增加(例如，CFLD、自发性肝胆病变、增加肝损伤、NASH活动度、脂质和葡萄糖稳态改变、α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、慢性病毒性肝炎(例如，慢性丙型肝炎和乙型肝炎)、胆汁淤积性肝病(例如，原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、遗传性肝病和胆道梗阻)、酒精性肝损伤或酒精性脂肪肝疾病、高同型半胱氨酸血症、肝缺血/再灌注损伤(例如，肝缺血/再灌注(I/R)损伤可能发生在全身性低血压、血管闭塞和包括肝移植的手术期间)、药物性肝损伤和HCC)。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者中与和SGLT-1活性增加相关的肝脏疾病和/或病症相关的一种或多种症状的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有特征为如下的一种或更多种肝脏疾病和/或病症或者有患有特征为如下的一种或更多种肝脏疾病和/或病症的风险的人类受试者：SGLT-1活性增加(例如，CFLD、自发性肝胆病变、增加肝损伤、NASH活动度、脂质和葡萄糖稳态改变、α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、慢性病毒性肝炎(例如，慢性丙型肝炎和乙型肝炎)、胆汁淤积性肝病(例如，原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、遗传性肝病和胆道梗阻)、酒精性肝损伤或酒精性脂肪肝疾病、高同型半胱氨酸血症、肝缺血/再灌注损伤(例如，肝缺血/再灌注(I/R)损伤可能发生在全身性低血压、血管闭塞和包括肝移植的手术期间)、药物性肝损伤和HCC)。此类方法不限于治疗、改善和/或预防与和SGLT-1活性增加相关的肝脏疾病和/或病症相关的特定症状。在一些实施方式中，药剂的给药引起如下各项中的一项或更多项：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的CFLD的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有CFLD的人类受试者。在一些实施方式中，药剂的给药引起如下各项中的一项或更多项：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的自发性肝胆病变的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有自发性肝胆病变的人类受试者。在一些实施方式中，药剂的给药引起如下各项中的一项或更多项：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的肝损伤的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有肝损伤的人类受试者。在一些实施方式中，药剂的给药引起如下各项中的一项或更多项：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的NASH的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有NASH的人类受试者。在一些实施方式中，药剂的给药引起如下各项中的一项或更多项：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的脂质和葡萄糖稳态改变的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有脂质和葡萄糖稳态改变的人类受试者。在一些实施方式中，药剂的给药引起如下各项中的一项或更多项：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的肝脏ER应激及相关炎症反应的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有肝脏ER应激及相关炎症反应的人类受试者。在一些实施方式中，药剂的给药引起如下各项中的一项或更多项：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗、改善和/或预防受试者的肝脏和代谢失调的方法，该方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT-1活性的药剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人类受试者。在一些实施方式中，受试者是患有肝脏和代谢失调的人类受试者。在一些实施方式中，药剂的给药引起如下各项中的一项或更多项：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
本发明不限于用作SGLT-1活性抑制剂的特定类型或种类的药剂。在一些实施方式中，能够抑制SGLT-1活性的药剂是小分子、抗体、核酸分子(例如，siRNA、反义寡核苷酸、适配体)或模拟肽。
在一些实施方式中，能够抑制SGLT-1活性的药剂选自但不限于，例如，根皮苷(Phlorizin)、卡格列净(Canagliflozin)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-{3-[5-[4-氟-苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇)、达格列净(Dapagliflozin)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)、恩格列净(Empagliflozin)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[(3S)-氧杂环戊-3-基]氧苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇)、瑞格列净(Remogliflozin)(5-甲基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苄基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷)、舍格列净(Sergliflozin)(2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷)和托格列净(Tofogliflozin)((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苄基)-6'-(羟甲基)-3',4',5',6'-四氢-3H-螺环[2-苯并呋喃-1,2'-吡喃]-3',4',5'-三醇水合物(1:1))，以及索格列净(Sotagliflozin)(LX4211)，或其药学上可接受的盐。
本发明的一个重要方面是本发明的组合物(例如，包括用作SGLT-1活性抑制剂的药剂的组合物)可用于治疗一种或多种特征为SGLT-1活性增加的肝脏疾病和/或病症(例如，CFLD)(例如，CFLD样表型(例如，自发性肝胆病变、增加的肝损伤、NASH活动度以及脂质和葡萄糖稳态改变)。
本发明的一些实施方式提供了给药有效量的组合物的方法，所述组合物包括本发明的用作SGLT-1活性抑制剂的药剂和至少一种另外的治疗剂(包括但不限于任何可用于治疗一种或多种特征为SGLT-1活性增加的肝脏疾病和/或病症(例如，CFLD)(例如，CFLD样表型(例如自发性肝胆病变、增加的肝损伤、NASH活动以及脂质和葡萄糖稳态改变)的药剂。
本发明范围内的组合物包括其中包含有效实现其预期目的的量的用作SGLT-1活性抑制剂的药剂的所有组合物。虽然个体需求有所不同，但确定每种组分的有效量的最佳范围在本领域技术范围内。通常，可以以每天0.0025至50mg/kg哺乳动物体重的剂量向哺乳动物(例如人)口服给药起SGLT-1活性抑制剂作用的药物剂(例如，小分子、抗体、模拟肽)或等量的其药学上可接受的盐，所述哺乳动物在接受对抑制SGLT-1活性有反应的疾患的治疗。在一种实施方式中，口服给药约0.01至约25mg/kg以治疗、改善或预防此类疾患。对于肌内注射，剂量一般为口服剂量的约二分之一。例如，合适的肌内剂量为约0.0025至约25mg/kg，或约0.01至约5mg/kg。
单位口服剂量可以包括约0.01至约3000mg，例如约0.1至约100mg的SGLT-1活性抑制剂。单位剂量可以以一种或更多种片剂或胶囊或液体或汽化/吸入形式每天给药一次或多次，分别含有约0.1至约10mg，方便地约0.25至50mg的SGLT-1活性抑制剂(例如模拟肽、小分子)或其溶剂化物。
在制剂(例如，静脉内制剂、腹腔内制剂、肌内制剂、皮下制剂、注射制剂、外用制剂、口服制剂等)中，SGLT-1活性抑制剂(例如，模拟肽、小分子)可以以每克载体约0.01至100mg的浓度存在。在一种实施方式中，SGLT-1活性抑制剂(例如，模拟肽、小分子)以约0.07-1.0mg/ml，例如约0.1-0.5mg/ml的浓度存在，以及在一种实施方式中，以约0.4mg/ml的浓度存在。
除了将SGLT-1活性抑制剂(例如，模拟肽、小分子)作为原始化学品给药之外，本发明的SGLT-1活性抑制剂(例如，模拟肽、小分子)可以作为包含合适的药学上可接受的载体的药物制剂品的部分给药，该载体包括促进SGLT-1活性抑制剂加工成可以药学上使用的制剂品的赋形剂和助剂。制剂品，特别是可以以任何期望方式(例如，静脉内、腹腔内、肌内、皮下、外用、口服、吸入等)给药并且可以用于一种类型给药方式给药的那些制剂品，诸如片剂、糖衣丸、缓释锭剂和胶囊、吸入剂、含漱剂和洗口药、凝胶、液体混悬剂、染发液、发用凝胶、洗发香波及可以直肠给药的制剂品(诸如栓剂)，以及用于通过静脉内输注、注射、外用或口服给药的合适溶液，包含约百分之0.01至99，在一种实施方式中约百分之0.25至75的一种或多种活性模拟肽，连同赋形剂。
本发明的药物组合物可以向可能经历本发明的SGLT-1活性抑制剂(例如，模拟肽、小分子)的有益作用的任何患者给药。这些患者中最重要的是哺乳动物，例如人类，但本发明并不限于此。其他患者包括兽类动物(兔、牛、羊、猪、马、狗、猫等)。
SGLT-1活性抑制剂(例如，模拟肽、小分子)及其药物组合物可以通过实现其预期目的的任何方式给药。例如，给药可以通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹腔内、吸入、经皮、口腔、鞘内、颅内、鼻内或外用途径进行。替代地，或并行地，可以通过口服途径给药。给药的剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重，并行治疗的种类(若有)，治疗的频率以及期望作用的性质。
本发明的药物制剂品以本身已知的方式生产，例如，借助于常规的混合、制粒、糖衣丸制造、溶解或冻干过程。因此，可以通过将活性模拟肽与固体赋形剂组合，任选地研磨所得混合物并加工颗粒混合物，在若有需要或必要时添加合适的助剂以获得片剂或糖衣丸芯后，获得口服使用的药物制剂品。
合适的赋形剂尤其是填充剂诸如糖例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨糖醇、纤维素制剂品和/或磷酸钙例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘结剂诸如淀粉糊剂，使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。若有需要，可以添加崩解剂，诸如上文提及的淀粉以及还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。助剂首先是流量调节剂和润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯带有合适的包衣，若有需要，可抵抗胃液。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生抗胃液的包衣，使用合适的纤维素制剂品(诸如邻苯二甲酸乙酰纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)的溶液。可以将着色剂或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，例如，用于识别或为了表征活性模拟肽剂量的组合。
可以口服使用的其他药物制剂品包括由明胶制成的推入-配合型(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入-配合型胶囊可以包含颗粒形式的活性模拟肽，其可以与填充剂(诸如乳糖)、粘结剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)和任选地稳定剂混合。在软胶囊中，在一种实施方式中，活性模拟肽溶解或悬浮于合适的液体诸如脂肪油或液体石蜡中。另外，可以添加稳定剂。
可以用于直肠的可能药物制剂品包括，例如，栓剂，其由一种或多种活性模拟肽与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质是，例如，天然或合成的甘油三酯或石蜡烃。另外，还可以使用由活性模拟肽与基质的组合组成的明胶直肠胶囊。可能的基质材料包括，例如，液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
用于肠胃外给药的合适的制剂品包括水溶性形式的活性模拟肽的水性溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。另外，可以给药作为适当的油性注射混悬剂的活性模拟肽的混悬剂。合适的亲脂溶剂或负载体包括脂肪油，例如，芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400。水性注射混悬剂可以包含增加混悬剂粘度的物质，包括，例如，羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或右旋糖酐。任选地，混悬剂还可以包含稳定剂。
在一种实施方式中，通过选择适当的载体将本发明的外用组合物配制成油、乳膏、洗剂、软膏等。合适的载体包括植物油或矿物油、白矿脂(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于C12)。载体可以是活性成分可溶于其中的那些。若有需要，还可以包括乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的剂。此外，在这些外用制剂品中可以应用经皮透皮吸收促进剂。此类增强剂的实例可以见于美国专利号3,989,816和4,444,762。
可以通过将活性成分在植物油诸如杏仁油中的溶液与温软的石蜡混合并使混合物冷却来配制软膏。此类软膏的典型实例是包括按重量计约30％的杏仁油和约70％的白色软石蜡的软膏。洗剂可以通过将活性成分溶解在合适的高分子量醇诸如丙二醇或聚乙二醇中而方便地制备。
本领域普通技术人员将容易地认识到，前述仅代表本发明的某些优选的实施方式的详细描述。上述组合物和方法的各种修改和改变可以使用本领域可用的专业知识容易地实现并且在本发明的范围内。
现在已对本发明进行全面描述，本领域技术人员将理解，同样可以在条件、制剂和其他参数的宽泛和等同范围内进行而不影响本发明或其任何实施方式的范围。本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过援引以其全部内容并入本文。
实验
提供了以下实施例以证明和进一步说明本发明的某些优选实施方式和方面，并且不应被解释为限制其范围。如在下文实验部分通篇中使用的，术语“我们(we)”或“我们的”或“我们(us)”或类似术语是指一位或多位发明人。
实施例I.
以下实验提供了两行数据：(1)CF兔的开发及其肝脏表型；和(2)Sota对CF兔的有益作用。CF兔模型及其肝脏表型。
CF兔模型的开发
在过去的若干年中，我们(发明人)通过利用CRISPR/Cas9培育了若干CFTR突变兔品系(13,14)。与目前的工作相关，CFTRΔ9突变为九个bp缺失，致使核苷酸结合结构域1(NBD1)中的三个氨基酸(P477、S478和E479)缺失，在本提案中称为ΔPSE。CFTR-ΔF508兔(14)携带人类CF患者中最常见的突变。
CF兔的一般特征
我们培育的CF兔表现出最近报道的最典型的CF表型(13)。简而言之，与非CF同窝仔兔相比，CF兔生长更慢且体重更轻，并且大多数CF兔死于肠梗阻，使用泻药可改善这种病症(图1)。CF兔鼻和气管上皮的生物电特性表现出气道异常。一些动物，尽管比例很小，出现了自发性肺部感染。
CF兔出现自发性肝胆病变和胆汁分泌异常。
我们检查了ΔPSE兔的肝胆系统，如通过苏木精和伊红(H&E)染色以及胶原蛋白的天狼星红染色所示，发现了典型的CF相关局灶性胆汁性肝纤维化和胆管周围肝硬化，伴有粘液栓(图2A-B)。此外，CF兔示出异常的胆汁分泌。从WT兔胆囊中收集的胆汁易于流动，而来自CF兔胆囊中的胆汁浓稠且坚韧，并呈现晶体状色素(图2C)。CF兔的胆汁pH值显著低于WT的胆汁pH(图2D)。然而，CF兔的血清总胆汁酸水平远高于WT(图2E)。此外，与WT的那些相比，CF兔的血清胆汁蛋白水平增加了～3倍(图2F)。这些结果揭示了CF兔中主要的肝胆表型，其中包括人类CFLD。
CF兔表现出与微型胆囊相关的病理和肝损伤。
在CF患者中观察到的肝脏表现中，胆囊异常，即微型胆囊，经常出现(15)。CF兔表现出微型胆囊(图3A)和胆道三联征中的肝硬化(图3B)。CF兔的胆三联管内壁上皮细胞不明方向且胆管狭窄，但WT兔则不然(图3B)。这些数据表明，CF兔肝内胆管阻塞，引起局灶性胆汁性肝硬化、炎症，可能是由于粘性黏液过度产生，如图2所示。此外，我们检查了肝酶天冬氨酸转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)的血清水平。与WT相比，CF兔的ALT和AST水平升高(图3C)，表明CF兔的肝损伤增加。一致地，与WT相比，CF兔的相对肝脏重量(肝脏重量/体重)减轻(图3D)。
CF兔表现出NASH样表型。
许多CF患者出现与多因素病因相关的肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(15,16)。为了评估CF兔的NASH相关活动度，我们对不超过60天的WT兔和CF兔的肝组织切片进行了组织学分析。基于肝细胞结构的H&E染色，肝脂质的油红O染色以及肝胶原蛋白沉积的Gomori三色染色，我们发现与WT对照兔相比，CF兔的肝脏中肝脏脂肪变性、小叶和门静脉炎症以及窦周和门静脉纤维化增加(图4A)。使用NAFLD分级和分期评分系统(17,18)(图4B)，我们证实约36％少于60天的CF兔出现了典型的NASH表型，其特征是脂肪变性、肝脏炎症和窦周/门静脉纤维化。
CF兔示出血脂谱的升高和肝脏代谢调节因子上调。
成年CF患者出现通常与NASH相关的代谢危险因素，包括糖尿病或糖耐量受损和高甘油三酯血症，尤其是随着年龄的增长(15)。与WT对照兔相比，CF兔的血浆甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL)水平显著升高，但高密度脂蛋白(HDL)水平未如此(图5A-B)，这提示高脂血症表型。
为了从机理上理解CF兔的脂质表型，我们检测了兔肝脏中若干主要代谢调节因子的表达。环AMP响应元件结合蛋白H(CREBH)和过氧化物酶体增殖因子激活受体α(PPARα)是两种肝脏富含的应激诱导转录调节因子，在调节肝脂质和葡萄糖代谢中发挥重要作用(19-22)。与WT对照兔相比，CF兔肝脏中CREBH前体(CREBH-P)、活化的CREBH蛋白(CREBH-A)和PPARα的表达水平随着年龄的增长而增加(图5C)。成纤维细胞生长因子21(FGF21)的表达受CREBH-PPARα转录复合物调节，是一种主要的肝脏因子，其响应于应激挑战驱动脂质和葡萄糖的动员(20)。类似地，CF兔肝脏中FGF21的表达水平以年龄依赖性方式增加(图5C)。CREBH/PPARα/FGF21调节轴的上调可代表CF兔肝脏的反馈调节，试图帮助肝脏从CFLD病症恢复。
CF兔示出葡萄糖不耐受和糖原储存减少。
为了评估CFLD在葡萄糖稳态中的表现，我们检查了不超过60日龄的WT兔和CF兔的空腹血糖和胰岛素水平。与WT对照相比，CF兔的血糖水平升高，而血液胰岛素水平降低(图6A-B)。此外，我们对WT兔和CF兔进行了静脉内葡萄糖耐量试验(IVGTT)。给药葡萄糖后，全部检查的11只CF兔的血糖水平都高于WT对照兔(图6D)。在这些动物中，如通过肝胆病变、微型胆囊和NASH样表型确定的，4只CFLD样兔示出明显的葡萄糖不耐受，因为与WT对照相比，它们表现出显著降低的葡萄糖清除能力(图6E)。此外，与WT兔相比，CF兔的体重减轻(图6C)。接下来，我们通过过碘酸希夫(PAS)染色和定量酶测定两者检查了WT兔和CF兔的肝糖原储存。与WT兔肝脏相比，两种方法均发现CF兔肝脏中的肝糖原水平显著降低(图6F-G)。通过PAS染色表明，在所检查的16只CF兔中，10只(62.5％)CF兔表现出肝糖原储存耗竭。鉴于肝糖原储存在葡萄糖稳态中的核心作用，肝糖原耗竭可能至少部分解释了在CF兔中观察到的葡萄糖不耐受。
CF兔肝脏中普遍存在ER应激和炎症反应。
为了了解CF兔CFLD表型的机制基础，我们检查了CF兔肝脏中由JNK和NFκB介导的主要炎性途径的激活。与WT相比，兔肝脏中JNK和NFκB介导的炎性途径的指标，磷酸化JNK(P-JNK)和磷酸化NFκB抑制剂(P-IκB)的水平以年龄依赖性方式增加(图7)。接下来，我们研究了WT兔和CF兔肝脏中ER应激反应或未折叠蛋白反应(UPR)的激活，其为细胞内应激信号，促进炎症并重塑代谢稳态(23,24)。蛋白质印迹分析披露CF兔肝脏中由主要ER应激传感因子IRE1α及其下游转录激活因子XBP1介导的ER应激反应的年龄依赖性激活(图8A)。兔肝组织切片的免疫组织化学(IHC)染色检测到约60日龄CF兔，而非WT兔，肝胆管周围IRE1α和XBP1的强烈诱导(图8B)。通过定量实时PCR(qPCR)分析证实通过IRE1α和XBP1的ER应激反应的激活，结果示出IRE1α、剪接的Xbp1(Xbp1s)和ER伴侣蛋白BiP/GRP78的mRNA表达水平(图8C)以及在ER相关降解(ERAD)途径中的IRE1α/XBP1靶标，包括HRD1、Sal1L、EDEM1和ERdj4(图8D)。总之，这些结果揭示了CF兔肝脏中ER应激和炎症反应的强烈激活，尤其是在超过50日龄的兔中。
SGLT1在CF兔组织和人CF细胞中表达上调。
我们首先测定了CF兔和WT兔中SGLT1和SGLT2的表达水平。与在人类中报道的一样，SGLT2表达主要限于肾脏，CF兔和WT兔之间没有差异；而在CF兔的包括肺、胰腺和肠(图9)和肝脏(图15A)的若干CF相关组织中，SGLT1表达升高，这表明SGLT1作为包括肝脏在内的许多CF影响的器官的靶标。我们注意到在CFΔ1(X突变)和Δ9(即ΔPSE)品系中都观察到了这种上调。
我们还检查了人类CF细胞中的SGLT1表达水平。CFBE细胞中的CFTR条带与其基因型一致。与CF兔中的发现相似，CFBE中的SGLT1信号与CFTR中的信号呈负相关：在dF细胞中较高，但在WT细胞中较低(图10A)。此外，CFBE-dF细胞中通过VX809对CFTR的药理学救援或者通过在27°C下的CFTR低温救援都与SGLT1水平降低相关(图10A)。一致地，在源自患者iPSC的dF/dF和dF/G551D肺类器官两者中(图10B)，SGLT1水平高于WT/WT中的水平。最近的一个项目也揭示了这种模式，该项目对CF患者气道细胞进行了单细胞RNA测序。与非CF受试者的那些相比，CF受试者(混合基因型)的SGLT1不仅表达水平更高，而且在分泌性气道细胞中的细胞百分比也更高；而SGLT2仅以痕量表达(图10C)。
Sota改善CF兔的葡萄糖耐量。
我们继续用Sota(15mg/kg/天)每天灌胃处理ΔPSE兔，持续4周。正如预期的那样，在Sota处理后尿糖水平急剧上升，并在药物撤回后恢复正常。在药物处理后2周进行IVGTT测试。与未处理组相比，经Sota处理的动物示出更高的血糖消除率(图11)，这表明Sota对CF兔的葡萄糖代谢具有有益作用。
Sota改善CF兔的肝功能参数。
我们检查了ΔPSE CF兔的血液化学，并且发现CF兔在代谢参数以及血清ALP、CPK等方面呈现许多异常。为了评估Sota是否对CF兔的血液化学参数有任何影响，我们用Sota处理了五只CFΔ9兔，持续10周。对照组中的CFΔ9兔(n＝5)未接受任何Sota处理。出乎意料的是，Sota处理显著改善了不平衡/异常的参数，诸如K+、ALP和CPK(图12)，以及甘油三酯(TG)、葡萄糖和总胆固醇。在对照组动物中，这些参数逐渐恶化，而在Sota组中，这些参数恢复到正常范围(灰色框，图12)。这些发现表明，Sota处理对CF兔的益处不仅限于葡萄糖代谢，还包括诸如电解质失衡、脂质代谢和肝功能。
Sota处理延长CF兔的寿命。
最意想不到和最重要的发现是Sota处理延长了ΔPSE CF兔的寿命。使用Sota，用Sota处理的ΔPSE兔(n＝6)明显比未经处理的那些兔寿命更长(n＝11)(图14)。这一结果表明SGLT抑制剂药物给CF个体带来系统性益处。
Sota改善CF兔肝脏中的ER应激反应和炎症标志物。
经Sota处理的ΔPSE CF兔的活功能参数的改善促使我们检查肝脏中的SGLT1。与其他组织中的发现一致，SGLT1在CF兔肝脏中上调，但在经Sota处理的那些中则未上调(图15A)。值得注意的是，Sota处理降低了主要ER应激标志物剪接的Xbp1 mRNA(XBP1s)和主要炎症反应标志物磷酸化NFκB p65蛋白的水平(图15B)。qPCR分析证实，与未经Sota处理的CF兔的那些相比，经Sota处理的CF兔中编码XBP1s和主UPR调节因子BiP/GRP78(图15C)以及促炎细胞因子TNFα和IL6的mRNA的水平降低(图15D)。有趣的是，我们还发现Sota处理降低了ERAD相关的E3连接酶HRD1的水平，其是IRE1α/XBP1 UPR途径的靶标(25)(图15B)，这表明ERAD在CFLD中具有潜在作用。
在疾病病症条件下，SGLT1在肝细胞中高度表达。
已知SGLT1在上皮细胞中表达，但在肝细胞中不表达。出乎意料的是，进行的实验披露，虽然SGLT1在WT兔肝细胞中不表达，但它在CF兔肝细胞中高度表达(图16)。如图16中所示，SGLT1信号与肝细胞标志物白蛋白的信号共定位。
Sota改善CF兔肝脏中的NASH样表型。
进行了实验来研究Sota处理是否对CF兔肝脏中的NASH样表型有任何影响。组织学分析表明，与未经Sota处理的CF兔相比，经Sota处理的CF兔的肝脏表现出的纤维化程度低得多，这通过胶原蛋白的天狼星红染色揭示(图17，中间行)，但糖原储存能力增强，由PAS染色揭示(图17底端行)。
由经过认证的病理学家测定的NASH相关参数，包括小叶炎症、门静脉炎症、小叶坏死性炎症、马洛里小体和纤维化分期，在经Sota处理的CF兔肝脏中均得到显著改善(表1)。这些数据表明Sota改善CF兔肝脏中的NASH样表型。
Sota使CF兔肝脏中的胆汁酸(BA)概况数据正常化。
众所周知，胆汁酸失调会引起CFLD。进行了实验来收集WT兔和CF兔(经Sota处理或未经Sota处理)的样本，并在密歇根大学代谢组(University of Michigan MetabolomicsCore)进行分析。胆汁酸靶向代谢组学分析表明，CF兔肝脏样本中超过80％的BA种类，包括原发性和继发性两者，发生了改变(图18)。重要的是，对CF兔进行Sota处理使肝脏中的BA概况数据正常化(图18)。
Sota改善CF兔肝脏及其他器官的ER应激反应。
在肝脏中，CF兔的那些中的SGLT1上调，但在用Sota处理的兔中则未上调(图19A)。值得注意的是，Sota处理降低了ER应激标志物XBP1以及炎症标志物磷酸化NFκB p65蛋白的水平(图19A)。qPCR和IHC分析证实了这些发现(图19B&C)。这些数据表明ER应激和炎症在CFLD发病机制中的潜在作用，而Sota对CFLD产生有益作用的作用机制是通过抑制ER应激反应和肝脏炎症。
XBP1s是SLC5A1的转录因子。
据推测，ER应激反式激活因子XBP1s是编码SGLT1的SLC5A1基因的转录因子。为了测试这一点，使用携带dF(CFBE-dF)或WT CFTR(CFBE-WT)的支气管上皮细胞进行了实验。结果显示，在WT细胞和dF细胞两者中，XBP1的过表达致使SLC5A1在转录水平上调，并且SGLT1在蛋白质水平上调(图20A&B)。染色质免疫沉淀(ChIP)测定证明XBP1s结合SLC5A1基因启动子(图20C)。我们进一步确定，推定的结合基序位于-590bp位置(图20D)。如荧光素酶测定所示，该基序的突变消除了XBP1s结合(图20E)。
在体外NASH模型中，Sota减弱ER应激诱导的脂肪变性。
鉴于ER应激转导因子XBP1s是SGLT1的转录因子，并且观察到Sota抑制减弱CF兔肝脏中的ER应激，因此推测在包括但不限于CF的病理条件下，SGLT1在肝细胞中被激活，导致葡萄糖吸收过度、细胞内葡萄糖水平升高以及随后激活的ER应激和炎症反应。因此，SGLT1抑制可通过减弱ER应激机制为多种肝脏疾病带来益处。
为了测试这一点，使用人肝细胞系Huh7进行了实验建立了棕榈酸酯(PA)诱导的NASH模型。众所周知，饱和脂肪酸PA诱导与ER应激相关的肝脂肪变性(26)。用10μg/ml的PA处理Huh7细胞36h，培养基中添加或不添加Sota(5μg/ml)。采用油红染色评价脂肪变性的程度。结果显示，Sota处理显著降低了脂肪变性的程度，如天狼星红染色所示(图21)。
SGLT1抑制有益于炎性肝脏疾病的假设作用机制。
ER应激是许多肝脏疾病的主要原因。据推测，ER应激/炎症->SGLT1上调->ER应激/炎症加重通常在肝脏疾病中形成恶性循环，并且该循环的药理学破坏代表了治疗肝脏疾病的治疗策略(图22)。
等同方案
在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他具体形式来实施。因此，认为前述实施方式在所有方面都是说明性的而非限制本文描述的本发明。因此，本发明的范围由所附权利要求书而不是由前面的描述来指示，并且落入权利要求书的等同形式的含义和范围内的所有改变意在被涵盖在本发明的范围中。
通过援引并入
本文引用的每篇专利文件和科学文献的全部公开内容出于所有目的通过援引并入。在申请通篇中通过数字引用表示的以下参考文献通过援引以其整体并入本文：
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Claims (34)
1.一种组合物，包括能够抑制SGLT-1活性的药剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述药剂是小分子、抗体、核酸分子(例如，siRNA、反义寡核苷酸、适配体)或模拟肽。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述药剂选自根皮苷、卡格列净((2S,3R,4R,5S,6R)-2-{3-[5-[4-氟-苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羟甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇)、达格列净((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇)、恩格列净((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-[(3S)-氧杂环戊-3-基]氧苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇)、瑞格列净(5-甲基-4-[4-(1-甲基乙氧基)苄基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷)、舍格列净(2-(4-甲氧基苄基)苯基6-O-(乙氧基羰基)-β-D-吡喃葡萄糖苷)和托格列净((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苄基)-6'-(羟甲基)-3',4',5',6'-四氢-3H-螺环[2-苯并呋喃-1,2'-吡喃]-3',4',5'-三醇水合物(1:1))和索格列净(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(甲硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(LX4211)或其药学上可接受的盐。
4.一种用于抑制受试者的SGLT-1活性的方法，包括向所述受试者给药权利要求1所述的组合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述受试者患有一种或多种肝脏疾病和/或病症，或者有患有一种或多种肝脏疾病和/或病症的风险，所述一种或多种肝脏疾病和/或病症的特征为以下的一种或多种：
SGLT-1活性增加；
内质网(ER)应激反应增加；和
肝脏炎症增加。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，特征为SGLT-1活性增加、ER应激增加和/或肝脏炎症增加中的一种或多种的所述一种或多种肝脏疾病和/或病症选自CFLD、自发性肝胆病变、增加的肝损伤、NASH活动度、脂质和葡萄糖稳态改变、α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、慢性病毒性肝炎、胆汁淤积性肝病、酒精性肝损伤或酒精性脂肪肝疾病、高同型半胱氨酸血症、肝脏缺血/再灌注损伤、药物性肝损伤和肝细胞癌(HCC)。
7.根据权利要求4所述的方法，其中，所述药剂的给药引起以下的一种或多种：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
8.一种用于治疗、改善和/或预防受试者的一种或更多种与肝脏疾病和/或病症相关的症状的方法，所述肝脏疾病和/或病症与以下的一种或多种相关：
SGLT-1活性增加，
内质网(ER)应激反应增加，以及
肝脏炎症增加；
所述方法包括向所述受试者给药权利要求1所述的组合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述受试者患有特征为以下的一种或多种肝脏疾病和/或病症，或者有患有特征为以下的一种或更多种肝脏疾病和/或病症的风险：SGLT-1活性增加、ER应激增加和/或肝脏炎症增加(例如，CFLD、自发性肝胆病变、增加的肝损伤、NASH活动度、脂质和葡萄糖稳态改变、α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、慢性病毒性肝炎、胆汁淤积性肝病、酒精性肝损伤或酒精性脂肪肝疾病、高同型半胱氨酸血症、肝缺血/再灌注损伤、药物性肝损伤和HCC)。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，所述药剂的给药引起以下中的一种或多种：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
11.根据权利要求8所述的方法，其中，所述一种或多种症状选自肝功能减弱、肝脏和代谢失调、以及肝脏ER应激及相关炎症反应。
12.一种用于治疗、改善和/或预防受试者的CFLD的方法，包括向所述受试者给药权利要求1所述的组合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述受试者患有CFLD或有患有CFLD的风险或有患有CFLD的风险。
14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述药剂的给药引起以下的一种或多种：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
15.一种用于治疗、改善和/或预防受试者的自发性肝胆病变的方法，包括向所述受试者给药权利要求1所述的组合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述受试者患有自发性肝胆病变或者有患有自发性肝胆病变的风险或者有患有自发性肝胆病变的风险。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述药剂的给药引起以下的一种或多种：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
18.一种用于治疗、改善和/或预防受试者肝损伤的方法，包括向所述受试者给药权利要求1所述的组合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述受试者患有肝损伤或有患有肝损伤的风险或有患有肝损伤的风险。
20.根据权利要求18所述的方法，其中，所述药剂的给药引起以下的一种或多种：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
21.一种用于治疗、改善和/或预防受试者的NASH的方法，包括向所述受试者给药权利要求1所述的组合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述受试者患有NASH或有患有CFLD的风险或有患有CFLD的风险。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述药剂的给药引起以下的一种或多种：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
24.一种用于治疗、改善和/或预防受试者的脂质和葡萄糖稳态改变的方法，包括向所述受试者给药权利要求1所述的组合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述受试者患有脂质和葡萄糖稳态改变或者有患有脂质和葡萄糖稳态改变的风险或者有患有脂质和葡萄糖稳态改变的风险。
26.根据权利要求24所述的方法，其中，所述药剂的给药引起以下的一种或多种：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
27.一种用于治疗、改善和/或预防受试者的肝脏ER应激及相关炎症反应的方法，包括向所述受试者给药权利要求1所述的组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述受试者患有肝脏ER应激及相关炎症反应或者有患有肝脏ER应激及相关炎症反应的风险或者有患有肝脏ER应激及相关炎症反应的风险。
29.根据权利要求27所述的方法，其中，所述药剂的给药引起以下的一种或多种：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
30.一种用于治疗、改善和/或预防受试者的肝脏及代谢失调的方法，包括向所述受试者给药权利要求1所述的组合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述受试者患有肝脏及代谢失调或者有患有肝脏及代谢失调的风险或者有患有肝脏及代谢失调的风险。
32.根据权利要求30所述的方法，其中，所述药剂的给药引起以下的一种或多种：肝脏和代谢失调减弱、肝脏ER应激和炎症反应减轻、肝功能改善、血糖稳态恢复、体重增加以及寿命延长。
33.一种试剂盒，包括(1)权利要求1所述的组合物，(2)容器、包装或分配器，和(3)给药说明书。
34.一种药物组合物，包括权利要求1所述的组合物。
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