CN114096257A - 包含如sglt 1/2抑制剂的sglt抑制剂的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗、预防或改善如NASH的肝脏疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。

Description

包含如SGLT 1/2抑制剂的SGLT抑制剂的治疗
技术领域
本发明涉及利格列净(licogliflozin)、其药学上可接受的盐及其前药用于治疗肝脏疾病或障碍、或肠道疾病，特别是用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(“NASH”)的药物用途。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是西方世界慢性肝脏疾病的最常见的原因。NAFLD的主要阶段是：1-单纯性脂肪肝(脂肪变性)；2-非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这是NAFLD的更严重的形式，其中脂肪积聚且伴有炎症和细胞损伤；3-纤维化，其中在肝脏中存在持续炎症，从而在肝细胞及血管周围生成纤维瘢痕组织；和4-硬化；这种损害是永久性的，并可导致肝衰竭和肝癌(肝细胞癌)。
肝脏移植是伴随肝衰竭的晚期肝硬化的唯一治疗方法。估计全世界 NAFLD患病率的范围是从6.3％至33％，一般人群中位数为20％。NASH 的估计患病率较低，范围从3％至5％(Younossi等人,Hepatology[肝脏病学],第64卷,第1期,2016)。NASH是一个世界性的问题，在过去的几十年里发病率不断增长。在过去的十年中，在美国，NASH从肝移植的罕见适应症跃升为第二适应症。预计到2024年，它将成为移植的主要原因。NASH与代谢综合征和2型糖尿病高度相关。此外，心血管病死亡率是NASH患者死亡的重要原因。
NASH的发展涉及几种机制：肝脏中脂肪积聚(脂肪变性)、肝脏炎症、肝细胞气球样变性和纤维化。NAFLD活动度评分(NAS)被开发作为用于测量治疗试验期间NAFLD的变化的工具。以脂肪变性(0-3)、小叶炎症(0-3)和气球样变性(0-2)评分的未加权总和来计算评分。
肥胖已成为全球主要的健康问题，有因果地导致并且加剧许多严重的并存病，包括高血压、血脂异常、2型糖尿病(T2DM)以及重要的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。为了支持肥胖与脂肪肝相关的肝损伤之间的联系，通过肥胖外科手术、节食或锻炼引起的体重减轻可导致组织学NASH的改善。这表明以NASH患者中的肥胖为目标可能会限制或逆转肝脏疾病的进展。降低体重的新颖的机制是经由抑制钠葡萄糖共转运蛋白1和2(SGLT)，从而导致抑制葡萄糖在肠中的吸收和在肾脏中的重吸收。
利格列净(也称为LIK066)是(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，具有以下化学结构：
Figure BDA0003456261240000021
利格列净是钠葡萄糖共转运蛋白(SGLT)1和2的有效抑制剂，可减少葡萄糖在肠中的吸收和在肾脏中的重吸收。利格列净经发现是安全且耐受的，具有良好的药代动力学特征，并且在健康受试者和患有T2DM 的患者两者中仅用了2周的时间就导致了高达3％的安慰剂校正的体重减轻。以150mg日剂量的利格列净在12周治疗后导致肥胖患者的体重显著减轻(约6％)。此外，在正常血糖和异常血糖的受试者中，以腹泻被观察为剂量限制性毒性，以150mg每日一次的利格列净治疗十二周通常是安全的，并且良好耐受。
目前尚无批准用于NASH的疗法。因此，需要提供针对纤维化/硬化疾病或障碍(例如肝脏疾病或障碍，例如NASH)的治疗，其可以解决这些复杂病症的不同方面，同时证明具有可接受的安全性和/或耐受性特征。
发明内容
本发明涉及用于治疗、预防或改善肝脏疾病(例如NASH)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的SGLT抑制剂(例如 SGLT 1/2抑制剂)，其中向所述受试者施用SGLT抑制剂是在晚上进行。
本发明提供了针对含有SGLT 1和/或2抑制剂的药物组合物的新治疗方案。根据本发明的治疗方案提供了高治疗功效的同时具有低副作用 (如腹泻)发生率的益处，所述副作用在使用常规治疗方案时可观察到。这些治疗方案进一步为受试者提供方便的每日一次给药，从而支持患者依从性。
具体实施方式
本文描述了本发明的各种(例举的)实施例。将认识到的是，每个实施例中指定的特征可以与其他指定的特征组合，以提供本披露进一步的实施例。
实施例(a)
1a：一种用于在治疗肝脏疾病中使用的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2 抑制剂，所述肝脏疾病是例如NASH，其中以治疗有效剂量每日施用一次所述SGLT抑制剂，并且其中在晚上施用所述SGLT抑制剂。
2a：一种用于在预防肝脏疾病中使用的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2 抑制剂，所述肝脏疾病是例如NASH，其中以治疗有效剂量每日施用一次所述SGLT抑制剂，并且其中在晚上施用所述SGLT抑制剂。
3a.一种用于在有需要的受试者中治疗、稳定非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)或者减轻其严重程度或进展的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2 抑制剂，所述非酒精性脂肪性肝病是例如NASH，其中以治疗有效剂量每日施用一次所述SGLT抑制剂，并且其中在晚上施用所述SGLT抑制剂。
4a.一种用于在有需要的受试者中治疗、稳定肠道疾病或者减轻其严重程度或进展的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中以治疗有效剂量每日施用一次所述SGLT抑制剂，并且其中在晚上施用SGLT抑制剂。
5a.一种用于在有需要的受试者中减缓、阻止或减少慢性肝脏疾病或障碍的发展的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，所述慢性肝脏疾病或障碍是例如NAFLD、NASH、肝纤维化或PBC，其中以治疗有效剂量每日施用一次所述SGLT抑制剂，并且其中在晚上施用所述SGLT抑制剂。
6a.根据实施例1a至5a中任一项所述的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中所述SGLT抑制剂选自利格列净、达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、埃格列净、米格列净(mizagliflozin)和索格列净 (sotagliflozin)。
7a.根据实施例6a所述的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中所述SGLT抑制剂是利格列净。
8a.根据实施例7a所述的利格列净，其中以约30mg或约150mg 的量每日施用一次利格列净。
9a.Licoglifozin或其盐，用于在治疗或预防如NASH的肝脏疾病中使用，所述Licoglifozin是例如以游离形式，其中以治疗有效剂量每日施用一次licoglifozin，并且其中在晚上施用licoglifozin。
10a.Licoglifozin或其盐，用于在治疗或预防非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化或PBC中使用，所述Licoglifozin是例如以游离形式，其中以治疗有效剂量每日施用一次 licoglifozin，并且其中在晚上施用licoglifozin。
11a.Licoglifozin或其盐或其氨基酸缀合物，用于在治疗或预防非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中使用，所述Licoglifozin是例如以游离形式，其中以约20mg至约200mg的剂量、或以约30mg至约150mg的剂量每日施用一次licoglifozin，并且其中在晚上施用licoglifozin。
12a.根据实施例7a至11a中任一项所述使用的licoglifozin，其中以约30mg的日剂量施用licoglifozin。
13a.根据实施例1a至12a中任一项所述使用的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中所述晚上施用改善了与所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂施用相关联的功效。
14a.根据实施例1a至13a中任一项所述使用的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中所述晚上施用降低了与施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂相关联的副作用的风险，所述副作用是例如腹泻。
15a.根据实施例1a至14a中任一项所述使用的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中所述施用包括脂肪性肝炎的消退。
16a.根据实施例1a至14a中任一项所述使用的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中所述施用包括肝纤维化的改善。
17a.根据实施例1a至14a中任一项所述使用的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中所述施用包括脂肪性肝炎的消退和肝纤维化的改善。
实施例(b)：
1b.一种用于在有需要的受试者中治疗肝脏疾病的方法，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中在晚上施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
2b.一种用于在有需要的受试者中预防肝脏疾病的方法，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中在晚上施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
3b.一种用于在有需要的受试者中治疗、稳定非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)或者减轻其严重程度或进展的方法，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中在晚上施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
4b.一种用于在有需要的受试者中治疗、稳定肠道疾病或者减轻其严重程度或进展的方法，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的SGLT抑制剂，例如SGLT1/2抑制剂，其中在晚上施用所述 SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
5b.一种用于在有需要的受试者中治疗、稳定非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)或者减轻其严重程度或进展的方法，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中在晚上施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
6b.一种用于在有需要的受试者中减缓、阻止或减少慢性肝脏疾病或障碍的发展的方法，所述慢性肝脏疾病或障碍是例如NAFLD、NASH、肝纤维化或PBC，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中在晚上施用所述SGLT 抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
7b.一种用于在患有疾病的受试者中减少硬化或纤维化的方法，所述疾病是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的 SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中在晚上施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
8b.根据实施例1b至7b中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括如活动度(NAS)评分所定义的受试者NAFLD未恶化，受试者的脂肪变性、活动度和纤维化(SAF)活动度评分未恶化，所述受试者的肝脏脂肪减少，受试者的脂肪变性改善，受试者的气球样变性改善， NAFLD消退，NAFLD消退且不伴纤维化恶化，纤维化减少且不伴 NAFLD恶化，所述受试者的ALT水平降低，所述受试者的AST水平降低，所述受试者的HbA1c水平降低，受试者未向硬化进展，抑制非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)进展，或其任何组合。
9b.根据实施例1b至8b中任一项所述的方法，其中所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂选自利格列净、达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、埃格列净、米格列净和索格列净。
10b.根据实施例9b所述的方法，其中所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂是利格列净。
11b.根据实施例10b所述的方法，以约30mg至约150mg、优选以约30mg的日剂量施用利格列净。
12b.根据实施例1b至11b中任一项所述的方法，其中所述晚上施用改善了与施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂相关联的功效。
13b.根据实施例1b至12b中任一项所述的方法，其中所述晚上施用降低了与施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂相关联的副作用的风险，所述副作用是例如腹泻。
14b.根据实施例1b至13b中任一项所述的方法，其中所述施用包括如NASH的脂肪性肝炎的消退。
15b.根据实施例1b至13b中任一项所述的方法，其中所述施用包括肝纤维化的改善。
16b.根据实施例1b至13b中任一项所述的方法，其中所述施用包括如NASH的脂肪性肝炎的消退和肝纤维化的改善。
提供了利格列净(或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和/或酯) 用于制造预防或治疗肝脏疾病或障碍(例如，选自由NAFLD、NASH、肝性脂肪变性、肝纤维化、硬化、PBC组成的组的肝脏疾病或障碍)的药物的用途。
还提供了含有约20至约200mg的量的利格列净的药物组合物。优选地，为约30mg至约150mg的量，例如为约30mg的量。
还提供了根据以上列出的实施例中任一项所述的用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，并且其中NASH为轻度至中度，其中纤维化水平为F2-F3。
根据以上列出的实施例中任一项所述的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中基于肝活检确认NASH(也称为活检证实的NASH)，并且NASH为轻度至中度，其中纤维化水平为F2-F3。
根据以上列出的实施例中任一项所述的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中已经通过以下证明了NASH的存在：
i)根据上述实施例中任一项所述的基于在用FXR激动剂治疗前2年或更短时间获得的肝活检的NASH的组织学证据，其中诊断与 NASH一致，纤维化水平为F1、F2、F3或F4，没有替代性慢性肝脏疾病的诊断，或
ii)NASH的表型诊断，或
iii)非侵入性、疾病特异性生物标志。
根据本发明，以约20mg至约200mg(例如约30mg、例如约40mg、例如约50mg、例如约60mg、例如约70mg、例如约80mg、例如约90 mg、例如约100mg、例如约120mg、例如约150mg)的剂量施用利格列净(如上文所定义)。此类剂量可以用于利格列净的每日口服施用。
根据本发明，以约30mg的剂量每日一次(例如，在晚上)施用利格列净(如上文所定义)。
在一些方面，提供了如本文所定义的药物组合用于治疗肝脏疾病或障碍，例如，慢性肝脏疾病或障碍，例如选自由以下组成的组的疾病或障碍：胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱发型胆汁淤积、药物诱发型胆汁淤积、妊娠胆汁淤积、胃肠外营养相关性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、药物诱发型胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊性纤维化相关肝脏疾病(CFLD)、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化、肾纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉闭塞性疾病、门静脉高压症、代谢综合征、高胆固醇血症、肠道细菌过度生长、勃起功能障碍、由任何上述疾病或由传染性肝炎引起的肝脏进行性纤维化(例如NAFLD、NASH、肝纤维化、肝脂肪变性或PBC)。
定义
出于解释本说明书的目的，将应用下面的定义，并且在适宜的情况下，以单数形式使用的术语还包括复数形式，并且反之亦然。
如本文所用，术语“约”相对于数值x，意指+/-10％，除非上下文另外规定。
如本文所用，“SGLT抑制剂”是指能够抑制SGLT的任何药剂，例如单独的SGLT1和SGLT2抑制剂，以及双重SGLT1/2抑制剂。如本文所用的SGLT抑制剂是指例如利格列净、达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、埃格列净、米格列净、索格列净。
索格列净为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-甲基硫烷基噁烷-3,4,5-三醇，也称为LX4211。
如本文所用，术语“盐(salt或salts)”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”，并且两者在本文中可以互换使用。
如本文所用，术语“药学上可接受的”意指基本上不干扰一种或多种活性成分的生物活性的有效性的无毒性材料。
如本文所用，术语“前药”是指在体内转化为本发明化合物的化合物。前药是活性的或非活性的。在将前药施用给受试者后，前药通过体内生理作用(例如水解、代谢等)被化学改性成本发明的化合物。制备和使用前药中所涉及的适用性和技术是本领域技术人员所熟知的。合适的前药通常是药学上可接受的酯类衍生物。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳生物，优选患有目的病症(即疾病或障碍)并且将从治疗受益的人类，例如患者。
如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这样的受试者是“需要”这种治疗的。
如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”任何疾病或障碍在一个实施例中是指改善疾病或障碍(即减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状或病理特征的发展)。在另一个实施例中，“治疗”是指减轻或改善疾病的至少一种身体参数或病理特征，例如，包括不能被受试者辨别的那些。在又另一个实施例中，“治疗”是指在身体上(例如，稳定至少一种可辨别的或不可辨别的症状)或在生理上(例如，稳定身体参数)或在这两个方面调节疾病或障碍。在又另一个实施例中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍，或与其相关联的至少一种症状或病理特征的发作或发展或进展。在又另一个实施例中，“治疗”是指预防或延迟疾病进展至更晚期或更严重的病症，例如肝硬化；或预防或延迟肝移植的需求。
如本文所用，术语非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)可以指非酒精性脂肪肝(NAFL)、非肝硬化性NASH和伴随硬化的NASH。
例如，“治疗”NASH可以指改善、减轻或调节至少一种与NASH 相关联的症状或病理特征；例如肝性脂肪变性、肝细胞气球样变性、肝脏炎症和纤维化；例如可以指减缓进展，减少或终止与NASH相关联的至少一种症状或病理特征，例如肝性脂肪变性、肝细胞气球样变性、肝脏炎症和纤维化。还可以指预防或延迟肝硬化或肝移植的需求，例如，减缓疾病进展的进程、终止或逆转疾病进展、以及改善临床结果(即预防进展为硬化和283种硬化并发症、减少肝移植的需求、以及提高生存率)。
同样，“治疗”NASH可以指减缓疾病进展的进程、终止或逆转疾病进展、以及改善临床结果，即预防进展为硬化和脂肪性肝炎的消退以及无肝纤维化恶化(基于NASH临床研究网络(CRN)组织学评分)。
NASH的治疗包括：
-“脂肪性肝炎的消退”定义为无脂肪性肝病或者不伴脂肪性肝炎的孤立或单纯性脂肪变性，并且炎症的NAS评分为0-1，气球样变性的NAS评分为0，和脂肪变性的NAS评分为任何值；硬化并发症、减少肝移植的需求、以及提高生存率；
-或肝纤维化改善大于或等于一个阶段(NASH CRN组织学评分)且脂肪性肝炎未恶化(例如，定义为气球样变性、炎症或脂肪变性的NASH没有增加)；
-或脂肪性肝炎的消退和纤维化的改善(如上所定义)两者。人的NAFLD或NASH的“治疗”包括以下一项或多项：
a)降低发展NAFLD或NASH的风险，即在可能易患NAFLD 或NASH的受试者中未引起NAFLD或NASH的临床症状发展；
b)抑制NAFLD或NASH，即阻止或减少NALFD或NASH或其临床症状的发展；和
c)缓解NAFLD或NASH，即引起NAFLD或NASH的消退、逆转或改善，或者减少其临床症状的数量、频率、持续时间或严重程度。
如本文所用，关于疾病或障碍的术语“预防(prevent、preventing 或prevention)”是指对处于发展病症(例如，具体疾病或障碍或其临床症状)风险中的受试者进行预防性治疗，导致所述受试者发展病症的可能性降低。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指化合物的足以实现所述效果的量。因此，如上文所定义，用于治疗或预防肝脏疾病或障碍的治疗有效量是足以治疗或预防这种疾病或障碍的量。
“治疗方案”意指疾病的治疗的模式，例如在疾病或障碍的治疗期间使用的给药的模式。
如本文所用，术语“肝脏疾病或障碍”涵盖以下中的一种、多种或全部：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱发型胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊性纤维化相关肝脏疾病(CFLD)、胆管阻塞、胆石症和肝纤维化。
如本文所用，术语NAFLD可涵盖疾病的不同阶段：肝性脂肪变性、 NASH、纤维化和硬化。
如本文所用，术语“NASH”可以涵盖脂肪变性、肝细胞气球样变性和小叶炎症。
如本文所用，术语“qd”是指每日施用一次。
术语“剂量”是指一次施用的药物的指定量。如本文所用，剂量是引发治疗效果的药物的量。例如，剂量将在产品包装或产品信息单中声明。
施用模式
可以将本发明的药物组合物配制为与其预期施用途径相容(例如口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体)。施用途径的其他非限制性实例包括肠胃外(例如，静脉内)、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、经皮(局部)、跨粘膜和直肠施用。与每种预期途径相容的药物组合物是本领域熟知的。
施用时间
在晚上施用如本文在以上列出的实施例中所定义的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
在一个实施例中，术语“在晚上施用”通常被定义为从约6pm至约 12pm(例如，从约8pm至约11pm)的任何时间(优选9pm左右)施用。在晚上施用可以在晚餐前、随晚餐或晚餐后进行。优选地，在晚上施用是随晚餐进行。
在一个实施例中，术语“在晚上施用”是指在就寝时间前不久或在就寝时间施用。在一个实施例中，术语“在晚上施用”是指在就寝时间前不久施用。在一个实施例中，术语“在晚上施用”是指在就寝时间施用。除非本文另有说明，否则术语“就寝时间”具有人在二十四小时的时间段内进行主要睡眠时间段休息的时间的正常含义。在就寝时间前不久施用意指在人正常休息或睡眠(通常4至10小时)时间段之前约30 分钟至约2小时内施用如本文所定义的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2 抑制剂。
疾病
如上文所定义，纤维化或硬化疾病或障碍可以是肝脏疾病或障碍，例如，如本文所定义的，或肾纤维化。
如上文所定义，肝脏疾病或障碍可以是胆汁淤积、肝内胆汁淤积、雌激素诱发型胆汁淤积、药物诱发型胆汁淤积、妊娠胆汁淤积、胃肠外营养相关性胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性胆汁淤积(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、药物诱发型胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊性纤维化相关肝脏疾病(CFLD)、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化、肾纤维化、血脂异常、动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病肾病、结肠炎、新生儿黄疸、核黄疸的预防、静脉闭塞性疾病、门静脉高压症、代谢综合征、高胆固醇血症、肠道细菌过度生长、勃起功能障碍，由任何上述疾病或由传染性肝炎引起的肝脏进行性纤维化。肝脏疾病或障碍也可以指肝移植。
如上文所定义，肠道疾病可以是特发性炎性肠疾病，例如，克罗恩病或溃疡性结肠炎。
在本发明的一个实施例中，(如本文所定义的)药物组合用于治疗或预防纤维化疾病或障碍，例如，肝脏疾病或障碍，例如慢性肝脏疾病，例如选自由PBC、NAFLD、NASH、药物诱发型胆管损伤、胆结石、肝硬化、酒精诱发型肝硬化、囊性纤维化相关肝脏疾病(CFLD)、胆管阻塞、胆石症、肝纤维化组成的组的肝脏疾病或障碍。在本发明的一个实施例中，(如本文所定义的)药物组合用于治疗或预防纤维化，例如肾纤维化或肝纤维化。
根据本发明的一个实施例，肝脏疾病或障碍是指NAFLD，例如 NAFLD的任何阶段，例如脂肪变性、NASH、纤维化和硬化中的任一种。
在本发明的一个实施例中，提供了用于改善肝纤维化而不使脂肪性肝炎恶化的(如本文在以上列出的实施例中所定义的本发明的)SGLT 抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
在本发明的另一个实施例中，提供了用于在不恶化的情况下获得脂肪性肝炎的完全消退(例如肝纤维化改善)的(如本文在以上列出的实施例中所定义的本发明的)SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
在本发明的另一个实施例中，提供了用于预防或治疗脂肪性肝炎和肝纤维化的(如本文在以上列出的实施例中所定义的本发明的)SGLT 抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
在本发明的又另一个实施例中，提供了用于减轻NAS评分的至少一个特征(即肝性脂肪变性、肝脏炎症和肝细胞气球样变性之一)、例如 NAS评分的至少两个特征(例如，肝性脂肪变性和肝脏炎症，或肝性脂肪变性和肝细胞气球样变性，或肝细胞气球样变性和肝脏炎症)的(如本文在以上列出的实施例中所定义的本发明的)SGLT抑制剂，例如 SGLT 1/2抑制剂。
在本发明的还一个实施例中，提供了用于减轻NAS评分和肝纤维化的至少一个或两个特征(例如，用于减轻肝脏炎症和肝纤维化、或者肝性脂肪变性和肝纤维化、或肝细胞气球样变性和肝纤维化)的(如本文在以上列出的实施例中所定义的本发明的)SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2 抑制剂。
在本发明的又另一个实施例中，提供了用于治疗或预防阶段3至阶段1纤维化(例如阶段3和/或阶段2和/或阶段1纤维化)的如本文所定义的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
受试者
根据本发明，接受本发明的药物组合的受试者可能受到影响或有纤维化疾病或障碍(例如，如上文所定义的肝脏疾病或障碍)的风险。
在本发明的一些实施例中，受试者是肥胖的或超重的。
在本发明的其他实施例中，受试者可以是糖尿病受试者，例如，可能患有2型糖尿病。受试者可能患有高血压和/或高血胆固醇水平。
给药方案
根据所使用的化合物，目标疾病或障碍以及这种疾病或障碍的阶段、给药方案(即施用剂量和/或频率)可以变化。
给药频率将尤其取决于治疗方案的阶段。利格列净的给药频率可以为每日一次。
在本发明的一个实施例中，施用进行至少一周、至少一个月、至少六周、至少三个月、至少六个月、至少一年。例如，将本发明向患者终生施用。利格列净的施用频率和/或剂量可以在整个施用期间变化。
根据本发明，以例如约20mg、例如约30mg、例如约50mg、例如约60mg、例如约80mg、例如约90mg、例如约100mg、例如约120mg、例如约150mg的剂量施用(如上文所定义的)利格列净。此类剂量可以用于口服施用利格列净。此类剂量可以用于利格列净的每日口服施用。
在一些方面，以约30mg的剂量施用利格列净。此类剂量可以用于每日口服施用利格列净。
实例
实例1：根据NASH CRN组织学评分，对患有NASH和纤维化(阶段2或3)的受试者进行功效、安全性和耐受性的临床研究。
主要目标：如通过治疗患有NASH和阶段2或3的纤维化的受试者 48周后的组织学改善所评估的，证明利格列净的功效。
次要目标：
-治疗48周后纤维化改善至少一个阶段，其中NASH没有恶化
-治疗48周后NASH消退，其中纤维化没有恶化
-纤维化改善至少一个阶段
-治疗48周后纤维化改善至少两个阶段，其中NASH没有恶化
-治疗48周后与基线相比体重减轻
-治疗48周后肝脏脂肪含量变化
-确定研究治疗与NASH中肝脏炎症的标志(ALT和AST)之间的关系
-确定研究治疗与GGT(胆汁淤积的标志)之间的关系
研究由1)筛选期、2)从第1天随机化开始至第48周的治疗期、和3)研究治疗最后一次给药后4周的随访期组成。筛选期从签署知情同意书之时开始，并且在已评价所有纳入/排除标准并已进行所有基线评估后持续长达8周。从研究药物的第一剂量开始的研究持续时间为52周。参与的总持续时间可以长达60周。
有资格入选本研究的受试者必需满足以下所有标准：
-必须在进行任何评估之前获得书面知情同意书。
-18岁或以上(在筛选访视时)的男性和女性受试者
-在筛选期期间，存在以下项证明存在NASH：使用在随机化前不超过6个月获得的肝活检的NAFLD活动度评分(NAS)和NASH CRN标准，通过集中读取仪(central reader)评估确认NASH，其中纤维化阶段为2或3。
-能够与研究者很好地沟通，以了解并依从研究要求
计划的治疗持续时间为48周。由于不可接受的耐受性、疾病进展和 /或由研究者或受试者决定，受试者可能提前停止治疗。
在肥胖患者中进行的2期剂量范围发现研究中，利格列净与腹泻的发生率呈剂量依赖性增加(2.5、10、50和150mg QD持续24周后分别为18.4％、15.8％、55.3％、68.8％，相比于安慰剂为19.2％； CLIK066B2201)。预期30mg QD的剂量可达到最大观察功效的约70％(使用体重减轻作为功效的下游标志；CLIK066B2201)。目前正在NASH 中以30mg和150mg QD单一疗法测试利格列净(CLIK066X2204)。对150mg QD治疗组进行的中期分析显示，在其他功效终点中，有望实现ALT和肝脏脂肪的减少，但胃肠道事件(主要是腹泻)的发生率却很高。为了最小化肠道中SGLT1抑制的GI不良反应(例如腹泻)的风险，将在晚上施用利格列净。
与单独的单一疗法相比，基于预期联合组合疗法可实现功效增加，同时保持患者的耐受性和安全性，选择本研究的剂量。
在基线访视时将受试者(n＝70)分配至利格列净疗法组：利格列净30mg，每日一次。受试者应在晚上在餐后和每天大约同一时间服用药物，而在基线和第4周，药物将在早上在诊所服用而不是在晚上服用。
功效评估应按以下建议顺序完成：
-MRI。
-肝功能测试：将评估ALT、AST、GGT、总碱性磷酸酶(在研究参与期间，如果总碱性磷酸酶>ULN，则为同工酶；如果GGT或总碱性磷酸酶>ULN，则为5’核苷酸酶)、总胆红素和白蛋白。
-使用SOMAscan进行蛋白质测量。
-肝纤维化的标志：最初称为
Figure BDA0003456261240000171
将评估以下：α2-巨球蛋白、载脂蛋白A1、总胆红素、触珠蛋白、GGT和ALT。
-NAFLD纤维化评分：以下公式将用于计算NAFLD纤维化评分：-1.675+0.037×年龄(岁)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×IFG(空腹血糖升高)/糖尿病(是＝1，否＝0)+0.99×AST/ALT比率-0.013 ×血小板(×109/l)-0.66×白蛋白(g/dl)。
-空腹胰岛素和血糖：将采集血液样品用于空腹胰岛素和血糖评估。
-肝活检：受试者必须在随机化前的6个月内的肝活检中证明具有NASH和肝纤维化阶段2或3(NASH临床研究网络(CRN)分阶段标准)的组织学证据。
此外，可以在筛选/基线以及第12、24和48周进行瞬时弹性成像
Figure BDA0003456261240000172
根据方案中详述的定义和方法，收集标准安全性参数和测量，包括不良事件和严重不良事件。
实例2：SGLT1/2抑制剂利格列净在患有非酒精性脂肪性肝病患者中的安全性、耐 受性和功效：安慰剂对照、随机2a期研究的中期分析。
进行随机、双盲、安慰剂对照的2a期研究，以评估利格列净在患有组织学确认的NASH或患有提示NASH的生化表型的患者中的安全性、耐受性和功效。
方法：患有组织学确认的NASH(F1-F3)或表型NASH的患者(非亚洲人：BMI≥27kg/m2；或亚洲人：BMI≥23kg/m2；ALT≥50(男性) 或ALT≥35(女性)和2型糖尿病(T2DM))每日以2:2:1比率口服接受150mg、30mg的利格列净或安慰剂持续12周(NCT03205150)。主要终点是治疗12周后对ALT水平的影响。次要终点包括体重、肝脏脂肪含量、并且尤其是AST的改善。研究规模为110项，其中77项已完成(安慰剂(n＝18)；利格列净30mg(n＝25)和利格列净150mg (n＝34))，并被纳入中期分析。
结果：治疗12周后，相对于150mg和30mg的ALT基线水平，安慰剂校正的减少分别为27％(17.2U/L，p＝0.036)和19％(11.1U/L， p＝NS)。对于150mg和30mg剂量，AST分别减少30％(p＝0.004) 和23％(p＝0.043)以及GGT分别减少32％(p＝0.001)和26％(p＝0.014)。观察到在两种剂量下的安慰剂校正的体重减轻(约4％，p＝ 0.0001)和HbA1c减少(绝对变化：150mg，0.96％(p＝0.0001)；30 mg，0.81％(p＝0.001))。在150mg和30mg下，肝脏脂肪含量分别相对减少22％(p＝0.01)和10％(p＝NS)，并且肝脏脂肪含量相对减少至少30％的患者的比例为66.7％(150mg)、39.5％(30mg)和25％ (安慰剂)。150mg下肝脏脂肪的绝对减少为4.45％(p＝0.01)，30mg 下肝脏脂肪的绝对减少为2.71％(p＝NS)，并且63.3％(150mg)、43.5％ (30mg)和18.8％(安慰剂)的患者达到肝脏脂肪的绝对减少为至少 5％。腹泻是最常见不良事件(AE)，在安慰剂组和30mg组中报告的患者数量相似(38.9％相对于40％)，但在150mg剂量下腹泻的发生率更高(76.5％)。大多数腹泻事件(97.4％)是轻度的。
研究表明，利格列净治疗12周后具有安全性和耐受性，并且改善了与NASH相关联的多个生化终点。如上所示，本研究达到了ALT与安慰剂相比至少25％的统计学上显著减少的主要终点(相对于安慰剂，150 mg和30mg下ALT分别平均相对下降27％和19％；并且相对于安慰剂，这两个剂量下AST和GGT均具有统计学显著减少)。
实例3：利格列净治疗肥胖症患者的剂量依赖性体重减轻
这项研究是随机、双盲、安慰剂对照的剂量发现研究，以评估利格列净(2.5、10、25和50mg qd)对126名日本肥胖症患者的影响。主要目标是检查12周时相对于安慰剂，利格列净治疗在体重减轻中的剂量反应关系。次要目标包括评估在治疗12周内的应答者比率，与并发症、内脏和皮下脂肪面积有关的参数变化，以及安全性。
结果：利格列净2.5、10、25和50mg qd剂量组在第12周时，相比于基线的减去安慰剂后的体重百分比变化分别为-1.99％、-3.00％、 -3.54％和-3.91％。总计，与安慰剂(7.1％)相比，利格列净10、25和 50mg qd剂量组中≥50％的患者达到体重减轻≥3％(所有患者的p≤ 0.002)。用利格列净的治疗具有安全性，不造成酮症酸中毒，并且也没有新的安全性信号。利格列净治疗对SGLT1/2的双重抑制导致日本肥胖症患者的体重呈剂量依赖性减轻。本研究中经12周的利格列净(2.5、 10、25和50mg qd)施用具有安全性和良好的耐受性。
应理解，本文描述的实例和实施例仅用于举例说明目的，其各种修饰或改变对于本领域技术人员将是明了的，并包括在本申请的精神和范围内和所附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利、和专利申请都出于所有目的，通过引用特此并入。

Claims (16)

1.一种用于在有需要的受试者中治疗肝脏疾病的方法，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中在晚上施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
2.一种用于在有需要的受试者中预防肝脏疾病的方法，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中在晚上施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
3.一种用于在有需要的受试者中治疗、稳定非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或者减轻其严重程度或进展的方法，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中在晚上施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
4.一种用于在有需要的受试者中治疗、稳定肠道疾病或者减轻其严重程度或进展的方法，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中在晚上施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
5.一种用于在有需要的受试者中治疗、稳定非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或者减轻其严重程度或进展的方法，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中在晚上施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
6.一种用于在有需要的受试者中减缓、阻止或减少慢性肝脏疾病或障碍的发展的方法，所述慢性肝脏疾病或障碍是例如NAFLD、NASH、肝纤维化或PBC，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中在晚上施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
7.一种用于在患有疾病的受试者中减少硬化或纤维化的方法，所述疾病是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂，其中在晚上施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括如活动度(NAS)评分所定义的受试者NAFLD未恶化，受试者的脂肪变性、活动度和纤维化(SAF)活动度评分未恶化，所述受试者的肝脏脂肪减少，受试者的脂肪变性改善，受试者的气球样变性改善，NAFLD消退，NAFLD消退且不伴纤维化恶化，纤维化减少且不伴NAFLD恶化，所述受试者的ALT水平降低，所述受试者的AST水平降低，所述受试者的HbA1c水平降低，受试者未向硬化进展，抑制非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)进展，或其任何组合。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂选自利格列净、达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、埃格列净、米格列净和索格列净。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂是利格列净。
11.根据权利要求10所述的方法，其中以约30mg至约150mg、优选以约30mg的日剂量施用利格列净。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述晚上施用改善与施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂相关联的功效。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述晚上施用降低了与施用所述SGLT抑制剂，例如SGLT 1/2抑制剂相关联的副作用的风险，所述副作用是例如腹泻。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述施用包括如NASH的脂肪性肝炎的消退。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述施用包括肝纤维化的改善。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述施用包括如NASH的脂肪性肝炎的消退和肝纤维化的改善。
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