JP2022548617A

JP2022548617A - Ｆｘｒアゴニストを含む処置

Info

Publication number: JP2022548617A
Application number: JP2022516413A
Authority: JP
Inventors: バッドマン，マイケル; ブラス，クリフォード; ラフィット，ブライアン; キアゼク，アイウォナ
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2019-09-19
Filing date: 2020-09-18
Publication date: 2022-11-21
Also published as: US20220347190A1; CN114401745A; WO2021053618A1; EP4031137A1

Abstract

本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患のような疾患又は状態に罹患している患者において薬物誘発性の有害な副作用を軽減するための、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置を必要とする対象における、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置のためのＦＸＲアゴニストを提供する。

Description

本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患のような疾患又は状態に罹患している患者において薬物誘発性の有害な副作用を軽減するために、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置、予防又は寛解を必要とする対象に治療的有効量のＦＸＲアゴニストを投与することを含む、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患を処置する、予防する又は寛解させる方法；並びにこのようなレジメンを含む使用及び組成物に関する。

非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、欧米諸国においては慢性肝疾患の最多の原因である。ＮＡＦＬＤの主要なステージは、１－単純な脂肪肝（脂肪肝）；２－非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、炎症及び細胞損傷が付随する脂肪蓄積があるＮＡＦＬＤのより重篤な形態；３－肝臓に持続性の炎症があり、その結果、肝臓細胞及び血管周囲に線維性の瘢痕組織が生じている、線維症；及び４－傷害が永久的であり、肝不全及び肝臓癌（肝細胞癌）につながり得る、肝硬変である。

ＦＸＲアゴニズムは、胆汁うっ滞性障害（Ｎｅｖｅｎｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．６０（１ＳＵＰＰＬ．１）：３４７Ａ－３４８Ａ（２０１４））、胆汁酸吸収不良性の下痢（Ｗａｌｔｅｒｓｅｔａｌ．，ＡｌｉｍｅｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４１（１）：５４－６４（２０１４））及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ；Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ－Ｔｅｔｒｉｅｔａｌ．，２０１５）の対象において臨床的有用性を示している。ＮＡＳＨ患者において試験した場合、オベチコール酸（ＯＣＡ）、胆汁酸模倣物は、有効性、特にＮＡＳの顕著な改善を示し、即ち脂肪肝に対して強い影響があり、小葉の炎症及び風船様腫大に対してさらなる効果がある。しかし、ＯＣＡの長期投与には、そう痒並びに脂質異常、即ち低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール上昇が付随し；それにより安全性の面での懸念が生じる（ＲＥＧＥＮＥＲＡＴＥ（ＮＣＴ０２５４８３５１），ＡＰｈａｓｅ３Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＳｔｕｄｙＥｖａｌｕａｔｉｎｇＯｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃＡｃｉｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＮＡＳＨ，ＥＡＳＬ２０１９Ａｐｒｉｌ１０－１４Ｖｉｅｎｎａからの結果を参照）。

ＦＸＲアゴニスト、トロピフェクサー（Ｔｕｌｌｙｅｔａｌ．，ＪＭｅｄＣｈｅｍ２０１７；６０：９９６０－９９７３を参照）は現在、線維症がある非アルコール性脂肪性肝炎患者において試験されている（ＮＣＴ０２８５５１６４試験参照）。本化合物は、国際公開第２０１２／０８７５１９号パンフレット（実施例１、１２５頁の表の化合物１～ＩＢ）で最初に開示され、ＬＪＮ４５２という名称で知られている。

アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、デノボ脂質生合成（内因性脂肪酸の合成）及びベータ酸化の制御に関与する２種類のアイソフォーム（ＡＣＣ１及びＡＣＣ２）を有する酵素である。従ってＡＣＣの阻害剤は、肝臓内での新しい脂質の産生を防ぎ、それらの分解を刺激する可能性を有する。脂肪肝の動物モデルにおいて、ＡＣＣ阻害は、全てＮＡＳＨ進行の重要な特徴である、肝臓脂肪含量、炎症及び線維症（瘢痕化）を軽減する。その国際一般名フィルソコスタット（例えば米国特許第８９６９５５７号明細書、国際公開第２０１７１５１８１６号パンフレットで開示される、２－［１－｛（２Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－２－［（オキサン－４－イル）オキシ］エチル｝－５－メチル－６－（１，３－オキサゾール－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル］－２－メチルプロパン酸）で知られるＡＣＣ阻害剤ＧＳ－０９７６は、ＮＡＳＨ対象において臨床試験が行われており、脂肪肝の改善及びＭＲＩ－ＰＤＦＦの改善を示しているが；しかし、一部の患者において、ＧＳ－０９７６によるＡＣＣ阻害には血漿トリグリセリド（ＴＧ）の上昇が付随している（ＴｈｅＬｉｖｅｒＭｅｅｔｉｎｇ，ａｂｓｔｒａｃｔＬＢ－９，２０１７）。

現在、ＮＡＳＨに対して承認されている治療はない。受容可能な安定性及び／又は忍容性プロファイルを示しながら、このような処置を必要とするあらゆる患者において、これらの複雑な状態の様々な側面に対処し得、ＡＣＣ阻害剤での処置による、薬物誘発性の副作用の付随をより限定的なものにし得る、線維化／硬化性疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害に対する処置を提供することが依然として求められている。

本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置、予防又は寛解を必要とする対象に治療的有効量のＦＸＲアゴニストを投与することを含む、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患を処置する、予防する又は寛解させるための方法に関し；ＦＸＲアゴニストの投与は前記対象における薬物誘発性の有害な副作用を軽減する。

一態様では、本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、例えばＮＡＳＨの処置、予防又は寛解を必要とする対象にＦＸＲアゴニストの治療的有効量を投与することを含む、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、例えばＮＡＳＨを処置する、予防する又は寛解させるための方法に関し；前記対象へのＦＸＲアゴニストの投与は、薬物誘発性の体重増加、例えばＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤での処置により誘発される体重増加を軽減する。

別の態様では、本発明は、ＦＸＲアゴニスト及びＡＣＣ阻害剤を含む医薬の組み合わせを提供する。

また別の態様では、本発明は、ＦＸＲが介在する状態、例えばＮＡＳＨの処置、予防又は寛解を必要とする対象に、治療的有効量の式：

のＦＸＲアゴニスト、即ちそのＩＮＮトロピフェクサーとしても知られる、遊離形態の２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸）又は薬学的に許容可能なその塩若しくはそのアミノ酸抱合体を投与することを含む、ＦＸＲが介在する状態、例えばＮＡＳＨを、処置する、予防する、又は寛解させるための方法に関し、前記対象へのＦＸＲアゴニストの投与が、ＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤による処置によって誘導される薬物誘発性の体重増加などの、前記対象における薬物誘発性の有害な副作用を軽減する。一実施形態では、ＦＸＲアゴニストの投与は夕刻に行われる。

本発明の長所は、ＦＸＲアゴニストがＡＣＣ阻害剤の治療効果を増強し、一般に様々なＡＣＣ阻害剤の使用により誘発される有害な副作用を軽減することである。体重増加のような副作用は、ＡＣＣ阻害剤で処置される患者において頻繁な副作用である。そのため、ＦＸＲアゴニストと組み合わせてより低用量のＡＣＣ阻害剤を患者に投与し、より高用量の同じＡＣＣ阻害剤で通常付随する同じ有益な治療効果を依然として達成し得る。従って、ＦＸＲアゴニストと組み合わせたＡＣＣ阻害剤での患者の処置は、体重増加のようなＡＣＣ阻害剤に付随する副作用をかなり軽減する。

従って、本発明による治療レジメンは、ＡＣＣ阻害剤治療レジメンを使用する際に認められている脂質異常（例えばＬＤＬコレステロール上昇）などの副作用発生を低く抑えながら、高い治療効果の利益をもたらす。これらの治療レジメンは、対象に対して好都合な１日１回投与をさらにもたらし、従って患者コンプライアンスを支援する。

薬物誘発性の体重増加は、治療順守不良及び肥満に関連する併発状態の増悪につながる薬物の深刻な副作用である。体重増加、血圧上昇及び脂質プロファイル悪化はグルコース制御において悪影響となることが知られているため、これは、問題を孕む治療の副作用である（Ｎｅｓｓ－Ａｂｒａｍｏｆｅｔａｌ．，ＤｒｕｇｓｏｆＴｏｄａｙ２００５，４１（８）：５４７－５５５）。

ＧＳ－０９７６（フィルソコスタット）で処置したＮＡＳＨ患者又は別の肝臓を標的としたＡＣＣ阻害剤であるＭＫ－４７０４で処置した健康なボランティアにおいて、ＡＣＣ阻害が介在する高トリグリセリド血症が報告された。前臨床試験によって、ヒト臨床試験で観察される高トリグリセリド血症がＡＣＣ阻害の直接的な結果であることが確認された。

ＦＸＲアゴニストの投与を必要とする対象にＦＸＲアゴニストを投与することによって、この対象において、ＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤による処置によって誘発される薬物誘発性の体重増加などの、薬物誘発性の有害な副作用が軽減されることが分かった。ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、例えばトロピフェクサーの同時投与によって、ＡＣＣ阻害剤の有害な副作用が軽減され；このような同時投与は治療効果及び安全性（脂質異常、体重増加及び／又は末梢性肥満の軽減など）に対して有益である。ＡＣＣ阻害と対照的に、ＦＸＲアゴニストＬＪＰ３０５（Ｔｕｌｌｙｅｔａｌ．，ＪＭｅｄＣｈｅｍ２０１７；６０：９９６０－９９７３に記載の化合物）での処置により、ＨＦ／ＮＡＳＨ食により誘発される体重増加が軽減された。この試験で食物摂取の一過性の向上さえも観察されたので、体重及び末梢脂肪の減少に対するＬＪＰ３０５の有益な効果は、食物摂取量の減少の結果ではなかった。

様々な（列挙される）本発明の実施形態が本明細書中に記載される。本開示のさらなる実施形態を提供するために、各実施形態で特定される特性が他の特定される特性と組み合わせられ得ることが認められる。

実施形態
１．ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置を必要とする対象においてファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患を処置するための方法であって、ＦＸＲアゴニストの治療的有効量を前記対象に１日１回投与することを含み；前記対象へのＦＸＲアゴニストの投与が、例えばＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤による処置によって誘発される薬物誘発性の体重増加などの、前記対象における薬物誘発性の有害な副作用を軽減する、方法。
２．ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の予防を必要とする対象においてファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患を予防するための方法であって、ＦＸＲアゴニストの治療的有効量を前記対象に１日１回投与することを含み；前記対象へのＦＸＲアゴニストの投与が、例えばＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤による処置によって誘発される薬物誘発性の体重増加などの、前記対象における薬物誘発性の有害な副作用を軽減する、方法。
３．非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象における、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減のための方法であって、ＦＸＲアゴニストの治療的有効量を前記対象に１日１回投与することを含み；前記対象へのＦＸＲアゴニストの投与が、例えばＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤による処置によって誘発される薬物誘発性の体重増加などの、前記対象における薬物誘発性の有害な副作用を軽減する、方法。
４．腸疾患の処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象における、腸疾患の処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減のための方法であって、ＦＸＲアゴニストの治療的有効量を前記対象に１日１回投与することを含み；前記対象への前記ＦＸＲアゴニストの投与が、例えばＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤による処置によって誘発される薬物誘発性の体重増加などの、前記対象における薬物誘発性の有害な副作用を軽減する、方法。
５．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象における、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減のための方法であって、ＦＸＲアゴニストの治療的有効量を前記対象に１日１回投与することを含み；前記対象への前記ＦＸＲアゴニストの投与が、例えばＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤による処置によって誘発される薬物誘発性の体重増加などの、前記対象における薬物誘発性の有害な副作用を軽減する、方法。
６．慢性肝疾患又は障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症又はＰＢＣの発症の緩徐化、抑止又は軽減を必要とする対象において、慢性肝疾患又は障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症又はＰＢＣの発症を緩徐にする、抑止する又は軽減するための方法であって、ＦＸＲアゴニストの治療的有効量を前記対象に１日１回投与することを含み；前記対象へのＦＸＲアゴニストの投与が、例えばＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤による処置によって誘発される薬物誘発性の体重増加などの、前記対象における薬物誘発性の有害な副作用を軽減する、方法。
７．非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である疾患を有する対象において肝硬変又は線維症を軽減するための方法であって、ＦＸＲアゴニストの治療的有効量を前記対象に１日１回投与することを含み；前記対象へのＦＸＲアゴニストの投与が、例えばＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤による処置によって誘発される薬物誘発性の体重増加などの、前記対象における薬物誘発性の有害な副作用を軽減する、方法。
８．活動性（ＮＡＳ）スコアにより定義されるような対象のＮＡＦＬＤの悪化がないこと、対象の脂肪肝、ＡｃｔｉｖｉｔｙａｎｄＦｉｂｒｏｓｉｓ（ＳＡＦ）活動性スコアの悪化がないこと、前記対象における肝臓脂肪の減少、対象の脂肪肝の改善、対象の風船様腫大の改善、ＮＡＦＬＤ消散、線維症の悪化がないＮＡＦＬＤ消散、ＮＡＦＬＤ悪化がない線維症の軽減、前記対象におけるＡＬＴレベル低下、前記対象におけるＡＳＴレベル低下、前記対象におけるＨｂＡ１ｃレベル低下、対象の肝硬変への進行がないこと、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の進行抑制又は何らかのそれらの組み合わせをさらに含む、実施形態１～７の何れか１つに記載の方法。
９．ＦＸＲアゴニストが、トロピフェクサー、オベチコール酸、ニズフェクサー、シロフェクソール、ＴＥＲＮ－１０１、ＥＤＰ－３０５、ＰＸＬ００７、ＡＧＮ２４２２６６及びＭＥＴ４０９から選択される、実施形態１～８の何れか１つに記載の方法。
１０．ＦＸＲアゴニストがオベチコール酸である、実施形態９に記載の方法。
１１．オベチコール酸が、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、又は約５０ｍｇの１日用量で投与される、実施形態１０に記載の方法。
１２．ＦＸＲアゴニストがトロピフェクサーである、実施形態９に記載の方法。
１３．トロピフェクサーが、約９０μｇ～約２５０μｇ、例えば約１４０μｇ～約２００μｇの１日用量で投与される、実施形態１２に記載の方法。
１４．トロピフェクサーが、約９０μｇ／日、約１４０μｇ／日、約１５０μｇ／日、約１６０μｇ／日、約１７０μｇ／日、約１８０μｇ／日、約１９０μｇ／日、約２００μｇ／日、約２１０μｇ／日、約２２０μｇ／日、約２３０μｇ／日、約２４０μｇ／日又は約２５０μｇ／日の用量で投与される、実施形態１２に記載の方法。
１５．トロピフェクサーが約１４０μｇの１日用量で投与される、実施形態１２に記載の方法。
１６．前記ＦＸＲアゴニストがシロフェクソールである、実施形態９に記載の方法。
１７．シロフェクソールが、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇの１日用量で投与される、実施形態１６に記載の方法。
１８．シロフェクソールが、約３０ｍｇの１日用量で１日１回投与される、実施形態１６に記載の方法。
１９．前記ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与される、実施形態１～１８の何れか１つに記載の方法。
２０．前記夕刻の投与が、ＦＸＲアゴニストの投与に付随する副作用、例えばそう痒のリスクを軽減する、実施形態１９に記載の方法。
２１．前記夕刻の投与が、ＦＸＲアゴニストの投与に付随する副作用、例えば脂質異常のリスクを軽減する、実施形態１９に記載の方法。
２２．前記投与が脂肪性肝炎、例えばＮＡＳＨ、の消散を含む、実施形態１～２１の何れか１つに記載の方法。
２３．前記投与が肝線維症の改善を含む、実施形態１～２１の何れか１つに記載の方法
２４．前記投与が、脂肪性肝炎、例えばＮＡＳＨの消散、及び肝線維症の改善を含む、実施形態１～２１の何れか１つに記載の方法。
２５．前記ＡＣＣ阻害剤が、フィルソコスタット、ＭＫ－４０７４及びＰＦ－０５２２１３０４から選択される、実施形態１～２４の何れか１つに記載の方法。
２６．前記ＡＣＣ阻害剤がフィルソコスタットである、実施形態２５に記載の方法。
２７．フィルソコスタットが、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇの用量で投与される、実施形態２６に記載の方法。
２８．フィルソコスタットが、約２０ｍｇの１日用量で１日１回投与される、実施形態２６に記載の方法。
２９．それを必要とする対象にＡＣＣ阻害剤及びＦＸＲアゴニストの組み合わせを投与することを含む、実施形態１～２８の何れか１つに記載の方法。
３０．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置又は予防するための、上で挙げられる実施形態の何れか１つに記載のＡＣＣ阻害剤及びＦＸＲアゴニストの組み合わせを含み、ＮＡＳＨが線維症レベルＦ２～Ｆ３の軽症～中等症である、方法又は医薬組成物。
３１．ＮＡＳＨが肝生検に基づき確認され（生検で確定診断されたＮＡＳＨとも呼ばれる）、ＮＡＳＨが線維症レベルＦ２～Ｆ３の軽症～中等症である、上で挙げられる実施形態の何れか１つに記載の、ＡＣＣ阻害剤及びＦＸＲアゴニストの組み合わせを含む方法又は医薬組成物。
３２．ＮＡＳＨの存在が、次のものにより実証されている、上で挙げられる実施形態の何れか１つに記載のＡＣＣ阻害剤及びＦＸＲアゴニストの組み合わせを含む方法又は医薬組成物：
ｉ）ＮＡＳＨと合致する診断があり、線維症レベルＦ１、Ｆ２、Ｆ３又はＦ４であり、別の慢性肝疾患の診断がない、上の実施形態の何れか１つに記載のＦＸＲアゴニストでの処置前２年以内に得られた肝臓生検に基づくＮＡＳＨの組織学的エビデンス又は
ｉｉ）ＮＡＳＨの表現型診断又は
ｉｉｉ）非侵襲的、疾患特異的なバイオマーカー。
３３．ＡＣＣ阻害剤、例えばフィルソコスタットの有害な副作用を軽減するために、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、例えばトロピフェクサーを同時投与することにより、有害な副作用、例えばＡＣＣ阻害剤により誘発される体重増加及び末梢性肥満を軽減するための、上で挙げられる実施形態の何れか１つに記載のＡＣＣ阻害剤及びＦＸＲアゴニストの組み合わせを含む、方法又は医薬組成物。
３４．ＦＸＲアゴニスト及びＡＣＣ阻害剤の治療的有効量を含む、組み合わせ。
３５．同時、連続又は個別投与のための、ＦＸＲアゴニスト及びＡＣＣ阻害剤の治療的有効量を含む、医薬の組み合わせ。
３６．前記ＦＸＲアゴニストがトロピフェクサーである、上で挙げられる実施形態の何れか１つに記載の方法、組み合わせ又は医薬の組み合わせ。特定の実施形態では、トロピフェクサーは、約９０μｇ～約２５０μｇ、例えば約１４０μｇ～約２００μｇの用量（例えば１日用量）で投与される。
３７．前記ＦＸＲアゴニストがオベチコール酸である、上で挙げられる実施形態の何れか１つに記載の方法、組み合わせ又は医薬の組み合わせ。特定の実施形態では、オベチコール酸は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇの１日用量で投与される。
３８．前記ＦＸＲアゴニストがシロフェクソールである、上で挙げられる実施形態の何れか１つに記載の方法、組み合わせ又は医薬の組み合わせ。いくつかの実施形態では、シロフェクソールは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇの１日用量で投与される。特定の実施形態では、シロフェクソールは約３０ｍｇの１日用量で１日１回投与される。
３９．前記ＦＸＲアゴニストがフィルソコスタットである、上で挙げられる実施形態の何れか１つに記載の方法、組み合わせ又は医薬の組み合わせ。いくつかの実施形態では、フィルソコスタットは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇの１日用量で投与される。特定の実施形態では、フィルソコスタットは約２０ｍｇの１日用量で１日１回投与される。

いくつかの態様では、本明細書中で定められるようなＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲが介在する疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害、例えば慢性肝疾患又は障害、例えば胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性胆汁うっ滞、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養法関連胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸予防、静脈閉塞性疾患、門脈高血圧、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、腸細菌過剰繁殖、勃起機能不全、上記疾患の何れかによるか又は感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、脂肪肝又はＰＢＣからなる群から選択される疾患又は障害の処置のために提供される。

また別の態様では、薬学的な単位剤形組成物は、夕刻又は就寝時間の少し前又は就寝時に１日１回の経口投与に適切な約９０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ又は約２５０μｇのトロピフェクサーを含む。このような単位剤形組成物は、液体、錠剤、カプセルから選択される形態であり得る。またこれらの単位剤形組成物は、慢性肝疾患、例えば非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、肝線維症の処置での使用のため、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置での使用のため、例えば表現型的な非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置での使用のためである。

また別の態様では、本明細書中で定義されるようなＦＸＲアゴニストは、慢性肝疾患又は障害の、より進行したステージ又はそのより重篤な状態への進行を予防するか又は遅延させるために、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症及びＰＢＣからなる群から選択される慢性肝疾患又は障害の進行を予防するか又は遅延させるために、提供される。

定義
この明細書を解釈する目的のために、次の定義が適用され、適切な場合は常に、単数形で使用される用語は複数形も含み、逆も成り立つ。

本明細書中で使用される場合、数値ｘに関する「約」という用語は、文脈から別段示されない限り、＋／－１０％を意味する。

本明細書中で使用される場合、「ＡＣＣ阻害剤」は、その２つのアイソフォーム（ＡＣＣ１及びＡＣＣ２）のうち少なくとも１つを阻害可能である、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼを阻害可能である、何らかの薬剤を指す。いくつかの全身性ＡＣＣ阻害剤が近年開示されている（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｅｔａｌ．，ＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１４，５７（２４），１０５１２－２６）。

ＡＣＣ阻害剤は、好ましくは次のものから選択される：
－フィルソコスタット（ＧＳ－０９７６又はＮＤ－６３０の名称でも知られる；Ｌａｗｉｔｚｅｔａｌ．ＣｌｉｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１８，１６（１２），１９８３－１９９１参照）

－ＭＫ－４０７４（Ｍｅｒｃｋ；Ｋｉｍｅｔａｌ．，ＣｅｌｌＭｅｔａｂ，２０１７，２６（２），３９４－４０６参照）

－Ｐｆｉｚｅｒ（Ｆｒｅｅｍａｎ－ｃｏｏｋｅｔａｌ．，ＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１２，５５（２），９３５－４参照）；

－Ｐｆｉｚｅｒ（２０１２；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｅｔａｌ．，ＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１４，５７（２４），１０５１２－２６参照）

－Ｐｆｉｚｅｒ（２０１４；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｅｔａｌ．，ＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１４，５７（２４），１０５１２－２６参照）

及び
－ＰＦ－０５２２１３０４（Ｐｆｉｚｅｒ）

本明細書中で使用される場合、「ＦＸＲアゴニスト」は、胆汁酸受容体（ＢＡＲ）又はＮＲ１Ｈ４（核内受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４）受容体と呼ばれ得るファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）に結合し、それを活性化可能なあらゆる薬剤を指す。ＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲのアゴニスト又は部分的アゴニストとして作用し得る。この薬剤は、例えば低分子、抗体又はタンパク質、好ましくは低分子であり得る。ＦＸＲアゴニストの活性は、いくつかの異なる方法により、例えばＰｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，ｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．４５：３５６９－７２に記載のように蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）無細胞アッセイを使用してインビトロアッセイで測定され得る。

ＦＸＲアゴニストは、本明細書中で使用される場合、例えば国際公開第２０１６／０９６１１６号パンフレット、国際公開第２０１６／１２７９２４号パンフレット、国際公開第２０１７／２１８３３７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２４２２４号パンフレット、国際公開２０１８／０７５２０７号パンフレット、国際公開第２０１８／１３３７３０号パンフレット、国際公開第２０１８／１９０６４３号パンフレット、国際公開第２０１８／２１４９５９号パンフレット、国際公開第２０１６／０９６１１５号パンフレット、国際公開第２０１７／１１８２９４号パンフレット、国際公開第２０１７／２１８３９７号パンフレット、国際公開第２０１８／０５９３１４号パンフレット、国際公開第２０１８／０８５１４８号パンフレット、国際公開第２０１９／００７４１８号パンフレット、中国特許第１０９０５３７５１号明細書、中国特許第１０４５１３２１３号明細書、国際公開第２０１７／１２８８９６号パンフレット、国際公開第２０１７／１８９６５２号パンフレット、国際公開第２０１７／１８９６６３号パンフレット、国際公開第２０１７／１８９６５１号パンフレット、国際公開第２０１７／２０１１５０号パンフレット、国際公開第２０１７／２０１１５２号パンフレット、国際公開第２０１７／２０１１５５号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７７０４号パンフレット、国際公開第２０１８／０８１２８５号パンフレット、国際公開第２０１８／０３９３８４号パンフレット、国際公開第２０１５／１３８９８６号パンフレット、国際公開第２０１７／０７８９２８号パンフレット、国際公開第２０１６／０８１９１８号パンフレット、国際公開第２０１６／１０３０３７号パンフレット、国際公開第２０１７／１４３１３４号パンフレットで開示される化合物を指す。

ＦＸＲアゴニストは、好ましくはトロピフェクサー、ニズフェクサー、オベチコール酸（６α－エチル－ケノデオキシコール酸）、シロフェクソール（ＧＳ－９６７４、Ｐｘ－１０２）、ＭＥＴ４０９、ＡＧＮ２４２２６６、

から選択される。

本明細書中で使用される場合、「塩」という用語は、本発明の化合物の酸付加又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容可能な塩」を含み、両者は本明細書中で交換可能に使用され得る。

本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、有効成分の生物学的活性の有効性を実質的に妨害しない無毒性物質を意味する。

本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、インビボで本発明の化合物に変換される化合物を指す。プロドラッグは活性又は不活性である。これは、対象へのプロドラッグ投与後、加水分解、代謝など、インビボでの生理学的作用を通じて、本発明の化合物になるように化学的に修飾されている。プロドラッグの作製及び使用に関与する適合性及び技術は当業者にとって周知である。適切なプロドラッグは薬学的に許容可能なエステル誘導体であることが多い。

本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は、関心のある状態（即ち疾患又は障害）に罹患している、処置から利益を得る、哺乳類生物、好ましくはヒト、例えば患者、を指す。

本明細書中で使用される場合、対象は、このような対象が生物学的に、医学的に又はクオリティーオブライフにおいてこのような処置から利益を得る場合、処置「を必要とする」。

本明細書中で使用される場合、何らかの疾患又は障害を、「処置する」、「処置すること」又は何らかの疾患又は障害の「処置」という用語は、一実施形態において、疾患又は障害を寛解させる（即ち疾患又はその臨床症状又は病態特性の少なくとも１つの発症を緩徐化するか又は抑止するか又は軽減する）ことを指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、例えば対象により識別可能になり得ないものを含め、少なくとも１つの物理学的パラメーター又は疾患の病態特性を緩和するか又は寛解させることを指す。また別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、身体的に（例えば少なくとも１つの識別可能又は識別不可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば物理学的パラメーターの安定化）の何れかのように又は両方のように、疾患又は障害を調整することを指す。また別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害の、又はそれに付随する少なくとも１つの症状若しくは病態特性の、開始又は発症又は進行を防ぐか又は遅延させることを指す。また別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、より進んだステージ又はより重篤な状態、例えば肝硬変など、への疾患の進行を防ぐか又は遅延させること；又は肝臓移植の必要性を防ぐか又は遅延させることを指す。

本明細書中で使用される場合、「非アルコール性脂肪肝疾患」（ＮＡＦＬＤ）という用語は、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非硬化性ＮＡＳＨ及び肝硬変を伴うＮＡＳＨを指し得る。

例えば、ＮＡＳＨを「処置すること」は、ＮＡＳＨに関連する症状又は病理学的特性の少なくとも１つ；例えば脂肪肝、肝細胞風船様腫大、肝臓の炎症及び線維症の、寛解、緩和又は調整を指し得；例えばＮＡＳＨに関連する症状又は病理学的特性の少なくとも１つ、例えば脂肪肝、肝細胞風船様腫大、肝臓の炎症及び線維症の、進行緩徐化、軽減又は阻止を指し得る。これは、肝硬変又は肝臓移植の必要性を防ぐか又は遅延させることも指し得、例えば疾患の進行の緩徐化、疾患進行の停止又は逆転及び臨床転帰の改善（即ち肝硬変及び２８３肝硬変合併症への進行の予防、肝臓移植の必要性の低下及び生存率の改善）である。

またＮＡＳＨを「処置すること」は、ＮＡＳＨ治験ネットワーク（ＣＲＮ）組織学的スコアにおける、疾患の進行の緩徐化、疾患進行の停止又は逆転及び臨床転帰の改善、即ち、肝硬変への進行の予防及び脂肪性肝炎の消散及び肝線維症の非悪化も指し得る。

ＮＡＳＨの処置は次のものを含む：
－「脂肪性肝炎の消散」は、脂肪肝疾患がないこと又は脂肪性肝炎を伴わない孤立性若しくは単純脂肪肝及び、ＮＡＳスコアが炎症に対して０～１、風船様腫大に対して０及び脂肪肝に対して何れかの値であること；肝硬変合併症、肝臓移植の必要性低下及び生存率改善として定義される；
－又は１ステージ（ＮＡＳＨＣＲＮ組織学的スコア）以上の肝線維症の改善及び脂肪性肝炎の悪化なし（例えば風船様腫大、炎症又は脂肪肝についてＮＡＳの上昇なしとして定義される）；
－又は脂肪性肝炎の消散及び線維症の改善の両方（上で定義されるとおり）。

ヒトでのＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを「処置すること」又はＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの「処置」は、次のうち１つ以上を含む：
ａ）ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの発症リスクを低下させること、即ちＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨに罹患し易い傾向があり得る対象においてＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの臨床症状を発症させないこと、
ｂ）ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを阻害すること、即ちＮＡＬＦＤ若しくはＮＡＳＨ又はその臨床症状の発症を抑止するか又は低減させること；及び
ｃ）ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを緩和すること、即ちＮＡＦＬＤ若しくはＮＡＳＨの退行、逆転又は寛解を引き起こすか又はその臨床症状の数、頻度、持続時間又は重症度を低下させること。

本明細書中で使用される場合、疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」又は疾患又は障害の「予防」という用語は、状態（例えば具体的な疾患若しくは障害又はその臨床症状）を発症するリスクがある対象の予防的処置を指し、結果として対象がその状態を発症する可能性を低下させる。

本明細書中で使用される場合、「治療的有効量」という用語は、規定された効果を達成するために十分である化合物の量を指す。従って本明細書中の上で定義されるような肝疾患又は障害の処置又は予防のために使用される治療的有効量は、このような疾患又は障害の処置又は予防に十分な量である。

「治療レジメン」は、疾病の処置のパターン、例えば疾患又は障害の処置中に使用される投与のパターンを意味する。

本明細書中で使用される場合、「肝疾患又は障害」という用語は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症及び肝線維症のうち１つ、複数又は全てを包含する。

本明細書中で使用される場合、ＮＡＦＬＤという用語は、疾患：脂肪肝、ＮＡＳＨ、線維症及び肝硬変の様々なステージを包含し得る。

本明細書中で使用される場合、ＮＡＳＨという用語は、脂肪肝、肝細胞風船様腫大及び小葉の炎症を包含し得る。

本明細書中で定義される場合、「組み合わせ」は、１つの単位剤形（例えばカプセル、錠剤又はサシェ）中での固定された組み合わせ、自由な（即ち非固定の）組み合わせ又は組み合わせ投与のための部品キットの何れかを指し、ＦＸＲアゴニスト、例えばトロピフェクサーなど、及び１つ以上のさらなる治療剤が、同時に又はある時間間隔内に個別に独立して投与され得、特にこれらの時間間隔は、その組み合わせパートナーが、協調的な、例えば相乗的な効果を示すことを可能にする。

「同時投与」又は「組み合わせ投与」などの用語は、本明細書中で利用される場合、それを必要とする単一対象（例えば対象）へのさらなる治療剤の投与を包含することを意味し、さらなる治療剤は、ＦＸＲアゴニスト、及びさらなる治療剤が同じ投与経路で及び／又は同じ時間に必ずしも投与されない治療レジメンを含むものとする。本発明の組み合わせの構成成分のそれぞれは、同時に又は連続的に及びあらゆる順序で投与され得る。同時投与は、同時、連続、重複、間欠、連続的投与及び何らかのそれらの組み合わせを含む。

「医薬の組み合わせ」という用語は、本明細書中で使用される場合、複数の有効成分の組み合わせ（例えば混合）の結果生じる医薬組成物を意味し、有効成分の固定された組み合わせ及び自由な組み合わせの両方を含む。

「固定された組み合わせ」という用語は、有効成分が同時に単一の存在物又は投与の形態で対象に投与されることを意味する。

「自由な組み合わせ」という用語は、本明細書中で定義されるとおりの有効成分が、同時に、同じときに又は連続的に、特定の時間の制限なく、及びあらゆる順序で、個別の存在物として対象に投与されることを意味し、このような投与は、対象の身体において化合物の治療的有効レベルを提供する。

「同時投与」とは、本明細書中で定義されるとおりの有効成分が同じ日に投与されることを意味する。この有効成分は、同じ時間に（固定された又は自由な組み合わせの場合）又は１回に１つ（自由な組み合わせの場合）投与され得る。

本発明によれば、「連続投与」は、連続同時投与の２日以上の期間中に本明細書中で定義されるとおりの有効成分のうち一方のみが何れかの日に投与されることを意味し得る。

「重複投与」は、連続同時投与の２日以上の期間中に、同時投与が少なくとも１日あり、本明細書中で定義されるとおりの有効成分の一方のみが投与される日が少なくとも１日あることを意味する。

「連続的投与」は、同時投与の期間において、非投薬日が全くないことを意味する。連続的投与は、上記のように同時、連続又は重複であり得る。

本明細書中で使用される場合、「ｑｄ」という用語は、１日１回投与を意味する。

「用量」という用語は、１回に投与される薬物の指定量を指す。本明細書中で使用される場合、用量は、治療効果を誘発する薬物の量である。用量は、例えば製品パッケージ上又は製品情報リーフレット中で公表され得る。例えば、トロピフェクサーに関し、「用量」という用語は、トロピフェクサーと関連して使用される場合、遊離形態のトロピフェクサーの量である。トロピフェクサーは、塩又はアミノ酸抱合体の形態で存在し得るので、従って個々の塩形成物（例えば個々の酸）又はアミノ酸の量が添加される。

「体重増加」という用語は、本明細書中で使用される場合、薬物誘発性であり得る体重の増加を指す。そのようなものとして、ある人における体重増加は、特定の薬物をその人に投与したことの結果であり得る。ある人が過体重であるか又は肥満であるか否かを判定するために、体格指数（ＢＭＩ）が使用される。ＢＭＩは、身長に対する体重を評価するために使用される目安である。それ故に、ある人が低体重であるか、正常体重であるか、過体重であるか又は肥満であるかを明らかにするためにＢＭＩが使用され得る。ＢｏｄｙＭａｓｓＩｎｄｅｘＴａｂｌｅｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎｔｈｅＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＯｖｅｒｗｅｉｇｈｔａｎｄＯｂｅｓｉｔｙｉｎＡｄｕｌｔｓ：ＴｈｅＥｖｉｄｅｎｃｅＲｅｐｏｒｔ（ＩｎｓｕｌｉｎＲｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄＰｒｅ－Ｄｉａｂｅｔｅｓ，ＮＩＨＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．０４－４８９３（Ｍａｙ２００４）を参照。

投与方式
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路と適合するように処方され得る（例えば経口組成物は一般に不活性希釈剤又は食用担体を含む）。投与経路の他の非限定例としては、非経口（例えば静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、経粘膜及び直腸投与が挙げられる。意図する各経路と適合する医薬組成物は当技術分野で周知である。

投与のタイミング
本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるような本発明のＦＸＲアゴニストは、夕刻に投与される。

一実施形態では、「夕刻の投与」という用語は一般に、６ｐｍ頃～１２ｐｍ頃、例えば８ｐｍ頃～１１ｐｍ頃、好ましくは９ｐｍ前後の何れかの時間での投与として定義される。夕刻の投与は、夕食前、夕食と一緒又は夕食後であり得る。

一実施形態では、「夕刻の投与」という用語は、就寝時間の少し前又は就寝時の投与を指す。一実施形態では、「夕刻の投与」という用語は、就寝時間の少し前での投与を指す。一実施形態では、「夕刻の投与」という用語は、就寝時の投与を指す。本明細書中で別段指定されない限り、「就寝時間」という用語は、２４時間中の主要睡眠時間帯にわたり人間が就寝する時間の通常の意味を有する。就寝時間の少し前の投与とは、本明細書中で定義されるとおりのＦＸＲアゴニストが人間の通常の休息又は睡眠（一般的には４～１０時間）時間帯の前の約１～２時間以内に投与されることを意味する。

疾患
本明細書において上で定義されるように、線維化又は硬化性疾患又は障害は、肝疾患又は障害、例えば本明細書中で定義されるようなもの、又は腎線維症であり得る。

本明細書において上で定義されるように、肝疾患又は障害は、胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性胆汁うっ滞、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養法関連の胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞性疾患、門脈高血圧、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、腸細菌過剰繁殖、勃起機能不全、上記疾患の何れかによるか又は感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症であり得る。肝疾患又は障害は肝臓移植も指し得る。

本明細書において上で定義されるように、腸疾患は、特発性炎症性腸疾患、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。

本発明の一実施形態では、医薬組成物（本明細書中で定義されるとおり）は、線維化疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害、例えば慢性肝疾患、例えばＰＢＣ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、薬物誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症からなる群から選択される肝疾患又は障害の処置又は予防のためである。本発明の一実施形態では、医薬の組み合わせ（本明細書中で定義されるとおり）は、線維症、例えば腎線維症又は肝線維症の処置又は予防のためである。

本発明の一実施形態によれば、肝疾患又は障害は、ＮＡＦＬＤ、例えばＮＡＦＬＤの何れかのステージ、例えば脂肪肝の何れか、ＮＡＳＨ、線維症及び肝硬変を指す。

本発明の一実施形態では、脂肪性肝炎を悪化させることなく肝線維症を改善するための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりのＦＸＲアゴニスト及びＡＣＣ阻害剤を含む組み合わせが提供される。

本発明の別の実施形態では、悪化なく完全な脂肪性肝炎の消散を得る、例えば肝線維症を改善するための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりの本発明のＦＸＲアゴニストが提供される。

本発明の別の実施形態では、脂肪性肝炎及び肝線維症を予防又は処置するための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりのＦＸＲアゴニスト及びＡＣＣ阻害剤を含む組み合わせが提供される。

本発明のまた別の実施形態では、ＮＡＳスコアの特性のうち少なくとも１つ、即ち脂肪肝、肝臓の炎症及び肝細胞風船様腫大のうち１つ；例えばＮＡＳスコアの少なくとも２つの特性、例えば脂肪肝及び肝臓炎症又は脂肪肝及び肝細胞風船様腫大又は肝細胞風船様腫大及び肝臓炎症、の軽減のための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりのＦＸＲアゴニスト及びＡＣＣ阻害剤を含む組み合わせが提供される。

本発明のさらなる実施形態では、ＮＡＳスコアの少なくとも１つ又は２つの特性及び肝線維症を軽減するための、例えば肝臓炎症及び肝線維症又は脂肪肝及び肝線維症又は肝細胞風船様腫大及び肝線維症を軽減するための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりのＦＸＲアゴニスト及びＡＣＣ阻害剤を含む組み合わせが提供される。

本発明のまたさらなる実施形態では、ステージ３の線維症～ステージ１の線維症、例えばステージ３及び／又はステージ２及び／又はステージ１の線維症を処置又は予防するための、本明細書中で定義されるとおりのＦＸＲアゴニスト及びＡＣＣ阻害剤を含む組み合わせが提供される。

本発明のまたさらなる実施形態では、腸疾患、例えば特発性炎症性腸疾患、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎を処置又は予防するための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりのＦＸＲアゴニスト及びＡＣＣ阻害剤を含む組み合わせが提供される。

例えばＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤での処置により誘発される薬物誘発性の体重増加を軽減するためのＦＸＲアゴニストの有効性は、ＦＸＲアゴニスト及びＡＣＣ阻害剤での処置前後に、対象の体重を監視することによって、及び対象のＢＭＩを計算することによって、判定され得る。対象が経験する体重増加は予想未満であり得るか又は体重増加なしであり得る。

対象
本発明によれば、本明細書中で定義されるような、本発明のＦＸＲアゴニスト又はＦＸＲアゴニスト及びＡＣＣ阻害剤を含む組み合わせを投与されている対象は、例えば本明細書中、上で定義されるもののような、線維性疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害を発症している者であり得るか又はそのリスクがあり得る。

本発明によれば、本発明のＦＸＲアゴニスト又はＦＸＲアゴニスト及びＡＣＣ阻害剤を含む組み合わせを投与されている対象は、例えばＡＣＣ阻害剤での処置により誘発される、薬物誘発性の副作用、例えば体重増加などを有し得、この体重増加はＡＣＣ阻害剤での処置による薬物誘発性である。

本発明のいくつかの実施形態では、対象は肥満又は過体重である。

本発明の他の実施形態では、対象は、糖尿病の対象であり得、例えば２型糖尿病を有し得る。対象は、高血圧及び／又は高血中コレステロールレベルを有し得る。

投与レジメン
使用される化合物に依存して、標的とされる疾患又は障害及びこのような疾患又は障害のステージ、投与レジメン、即ち、医薬の組み合わせの各成分の投与用量及び／又は頻度は変動し得る。投与頻度は、とりわけ治療レジメンのフェーズに依存する。

本発明によれば、トロピフェクサー（本明細書において上で定義されるとおり）は、約９０μｇ～約２５０μｇ、例えば約１４０μｇ～約２００μｇ、例えば約１４０μｇの用量で投与される。このような用量は経口投与に対するものであり得る。好ましくは、トロピフェクサー（本明細書において上で定義されるとおり）は、約９０μｇ又は約１４０μｇの用量で投与される。

いくつかの態様では、トロピフェクサー（本明細書において上で定義されるとおり）は、約９０μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１４０μｇ又は約２００μｇの用量で投与される。このような用量は特にトロピフェクサーの経口投与に適している。

いくつかの実施形態では、トロピフェクサーは、経口送達される約１２０μｇ、経口送達される約１４０μｇ又は経口送達される約２００μｇの用量で投与される。

いくつかの実施形態では、トロピフェクサーは、約９０μｇの１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、トロピフェクサーは、約１２０μｇの１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、トロピフェクサーは、約１４０μｇの１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、トロピフェクサーは、約２００μｇの１日用量で投与される。

いくつかの態様では、オベチコール酸は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、オベチコール酸は、約２５ｍｇの１日用量で投与される。

ＡＣＣ阻害剤の投与
いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤の総１日用量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９５０ｍｇ又は約３０００ｍｇから選択される。

いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤の総１日用量は、約１０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約５００ｍｇ、約３０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ及び約５０ｍｇ～約１００ｍｇである。

ＡＣＣ阻害剤の単位剤形
ＡＣＣ阻害剤は、好ましくは、投与し易さ及び投与量の均一性のために単位剤形で処方される。しかし、ＡＣＣ阻害剤及びその組成物の総１日使用は、健全な医学的判断の範囲内で担当医師により決定されると理解される。何れかの特定の患者又は臓器に対する具体的な有効用量レベルは、処置されている障害及び障害の重症度；使用される具体的な組成物；患者の、年齢、体重、総体的健康状態、性別及び食事；投与時間、投与経路及び所与のＡＣＣ阻害剤の排泄速度；処置の持続時間；ＡＣＣ阻害剤と組み合わせて又はＡＣＣ阻害剤と同時に使用される薬物及び医学分野で周知の要因などを含む様々な要因に依存する。当業者は、本明細書中に記載の単位剤形がＡＣＣ阻害剤の量を指し、これが遊離酸若しくは遊離塩基として、又は薬学的に許容可能なその塩として提供され得ることを認めるであろう。

いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、ＡＣＣ阻害剤約５ｍｇ～約１０００ｍｇを含む単位投与処方物中で投与される。特定の実施形態では、本発明の単位投与処方物は、ＡＣＣ阻害剤約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ又は約１０００ｍｇを提供する。

いくつかの実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、ＡＣＣ阻害剤約５ｍｇ、約３０ｍｇ又は約１５０ｍｇを含む単位投与処方物中で投与される。特定の実施形態では、本発明のカプセル処方物は、ＡＣＣ阻害剤約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ又は約１５０ｍｇを提供する。特定の実施形態では、ＡＣＣ阻害剤は、所望の治療効果を得るために、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ及び好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ対象体重／日の投与量レベルで１日１回以上投与される。

実施例１．動物実験
動物実験に対するスイスの指針に従って試験を行った。水及び餌を自由に摂取させるようにして成体雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを飼育した。マウスにＨＦ／ＮＡＳＨ食（４０ｋｃａｌ％脂肪、２％コレステロール、４０ｋｃａｌ％炭水化物、ＲｅｓｅａｒｃｈＤｉｅｔｓ、Ｄ０９１００３０１又はＳＳｎｉｆｆＳｐｅｃｉａｌＤｉｅｔｓを与え、飲用水中にフルクトース－スクロース溶液（４２ｇ／Ｌ、５５重量％フルクトース及び４５重量％スクロース）を補給した）。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）により総体脂肪及び除脂肪量を分析し、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって肝脂肪を測定した。統一基準でＨＦ／ＮＡＳＨ食のマウスは体重及び総脂肪量が増加しなかった：第７週ＨＦ／ＮＡＳＨ食で体重増加が１０ｇ未満であり、総体脂肪増加が７ｇ未満であったマウス（ＨＦ／ＮＡＳＨ緩徐進行者（ｓｌｏｗｐｒｏｇｒｅｓｓｏｒ）、全動物の約１５～２０％）は介入試験から除外したが、ＮＡＳＨ及びＨＣＣへの進行について分析した。食餌介入試験：８週間にわたりＨＦ／ＮＡＳＨ食を与えたマウスの餌を１２週間にわたり通常の餌（ＮＤ及び水）に切り替えた。

薬物処置試験：２０週間にわたりＨＦ／ＮＡＳＨ食を与えたマウスは、ＨＦ／ＮＡＳＨ食のままで、ＬＪＰ３０５（１ｍｇ／ｋｇ）、ＧＳ－０９７６（１０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル（水中、０．５％メチルセルロース、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０）ｐ．ｏ．で１日１回、１２週間、処置を行った。試験終了時に、血液及び組織試料を分析のために回収した。

コラーゲン（Ｑｕｉｃｋｚｙｍｅ）、脂質及びトリグリセリド（Ｃａｙｍａｎ）について肝臓試料を分析した。１８ｓ（肝臓）又はＩｄｈ３ｂ（脂肪、回腸）に対して関心のある遺伝子のＣｔ値を正規化することによって、相対的な遺伝子発現を計算した。血清ＴＩＭＰ－１（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃ．）、ＰＩＩＩ－ＮＰ（Ｎ末端プロコラーゲンＩＩＩプロペプチド）（ＣｕｓａｂｉｏＢｉｏｔｅｃｈＣｏ．）、α－フェトプロテイン（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃ．）、レプチン及びアディポネクチン（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ）を測定した。

ヘマトキシリン／エオシン（Ｈ＆Ｅ）及びピクロシリウスレッドでパラフィン包埋組織を染色した。ＩＢＡ１（イオン化カルシウム結合アダプター分子１）陽性の王冠様構造（Ａｂｃａｍ、ａｂ１７８８４６）、Ｌｙ６ｂ（ＢｉｏＲａｄ、ＭＣＡ７７１）、ＵＣＰ－１（Ａｂｃａｍ、ａｂ１０９８３９）又はＺＯ－１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１４－９７７６－８０）を染色し（ＶｅｎｔａｎａＤｉｓｃｏｖｅｒｙＸＴ）、続いてデジタル（ＡｐｅｒｉｏＳｃａｎＳｃｏｐｅＸＴ，ＬｅｉｃａＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）及び自動画像解析（ハロ、ＩｎｄｉｃａＬａｂｓ）を行った。

フルクトース－スクロース溶液の自由摂取と組み合わせた高脂肪食のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスは、線維症バイオマーカー及び肝臓損傷酵素上昇を伴う、脂肪肝、炎症及び線維症を含むヒト疾患で見られる肝臓の組織学的特性のいくつかを発現した。肥満及び代謝機能障害には、腸透過性の上昇及び腺腫及び肝細胞癌への進行が付随した。

ＡＣＣ阻害剤ＧＳ－０９７６又はＦＸＲアゴニストＬＪＰ３０５での治療的処置は、線維症を伴う確立されたＮＡＳＨを消散させたが、肝臓トランスクリプトーム及び末梢性肥満では異なる影響があった：ＡＣＣ阻害の結果、血中トリグリセリド及び末梢性肥満が向上し、ＦＸＲ活性化によってＮＡＳＨマウスにおいて末梢性肥満が予防された。

驚くべきことに、ＡＣＣ阻害剤ＧＳ－０９７６での慢性的処置の結果、ビヒクル処置動物と比較して、同様の食物摂取にもかかわらず、体重が顕著に増加した。１２週間の処置の終了時に、ＧＳ－０９７６処置動物の平均体重はビヒクル処置マウスを７％上回った。一貫して、ＧＳ－０９７６処置によって、総体脂肪量（２７％、対ビヒクル）、内臓及び皮下脂肪（３０％、対ビヒクル）が顕著に上昇し、循環レプチンレベルが大幅に上昇した（２倍、対ビヒクル）。対照的に、ＦＸＲアゴニストＬＪＰ３０５での処置は、体重増加の持続的な抑制（ＨＦ／ＮＡＳＨの第３２週で７％対ビヒクル）及び内臓及び皮下脂肪の減少（それぞれ２３％及び２６％、対ビヒクル）により示されるように、測定された全ての代謝読み取りを改善した。ＦＸＲアゴニストＬＪＰ３０５は、大滴性の脂肪肝の改善及び末梢性肥満の軽減に関してこれらの実験条件でＡＣＣ阻害よりも効果的であった。

ＡＣＣ阻害剤、ＧＳ－０９７６を用いてこの試験で得られた結果は、関連する臨床第２相試験ＮＡＳＨ試験に似ており、１２週間にわたるＧＳ－０９７６の投与は、肝脂肪、血清ＴＩＭＰ－１及び肝臓損傷の軽減につながった。ＧＳ－０９７６は、脂質代謝に寄与することが知られる複数の遺伝子、それらの中でも単不飽和脂肪酸、ジアシルグリセロール及びトリグリセリドの合成を触媒する遺伝子、を誘導した。脂質代謝におけるこの転写シフトは、組織病理学的知見を説明し得、脂質の微小滴がより少ないが脂質のマクロドロップレット（ｍａｃｒｏｄｒｏｐｌｅｔ）が安定なレベルであることにＡＣＣ阻害が関連するのはなぜかについて、さらなる生物学的な背景を提供する。

ＡＣＣ阻害及びＦＸＲ活性化がＮＡＳＨ肝臓及び肥満に対して相乗的及び補完的な両方の効果を発揮することを考えると、この試験は、ＮＡＳＨにおけるＡＣＣ／ＦＸＲの組み合わせ療法に対する理論的根拠を提供する。

実施例２．治療の１２週間後での線維性ＮＡＳＨ患者における肝脂肪及び血清アラニンアミノトランスフェラーゼの減少におけるトロピフェクサーの役割（ＦＬＩＧＨＴ－ＦＸＲパートＣ中間結果）
ＦＬＩＧＨＴ－ＦＸＲ（ＮＣＴ０２８５５１６４）は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）患者におけるトロピフェクサー（ＬＪＮ４５２）の数回の投与の安全性、忍容性及び有効性を評価するための、ランダム化二重盲検、プラセボ対照、３パート、適応的デザイン試験の第２相である。

ＮＡＳＨ患者における試験ＣＬＪＮ４５２Ａ２２０２のパートＡ及びＢは、１２週間にわたり１日１０～９０μｇの範囲の用量でトロピフェクサーを試験してきた。トロピフェクサーは、標的の会合（ＦＧＦ１９）及び生物学的活性（ＧＧＴ）に対する明らかな用量応答を示した。プラセボと比較して、全てのトロピフェクサー用量（１０、３０、６０及び９０μｇ）にわたりＡＬＴ及び肝脂肪画分が減少した。この試験は、安全性シグナルなく１日９０μｇまでトロピフェクサーが一般に十分に忍容性であることを示した。最初の２パート（Ａ及びＢ、試験ＣＬＪＮ４５２Ａ２２０２）からの結果は、バイオマーカー及び第１２週での好ましい安全性に基づき、トロピフェクサー６０及び９０μｇの抗炎症及びアンチ－ステアトティック（ａｎｔｉ－ｓｔｅａｔｏｔｉｃ）な有効性を明らかにした。

パートＣにおいて、バイオマーカー及び組織学におけるより高用量のトロピフェクサーの効果を、生検で確定診断されたＮＡＳＨ及び線維症ステージ２～３の患者において４８週間にわたり評価する。全体で１５２名の患者（６４％女性）をランダム化して、プラセボ（Ｎ＝５１）、トロピフェクサー１４０μｇ（Ｎ＝５０）又はトロピフェクサー２００μｇ（Ｎ＝５１）を１日１回与えた。第１２週で評価される予め指定されたエンドポイントには、全体的な安定性及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、肝脂肪画分（ＨＦＦ）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）及び体重の変化が含まれた。

結果：２００μｇの用量でトロピフェクサーに対して予め指定されたエンドポイントが満たされた。有効性の結果を表１で与える。

プラセボ、トロピフェクサー１４０μｇ及びトロピフェクサー２００μｇ群においてそれぞれ、患者の２０％、３２％及び６４％で、≧３０％相対的ＨＦＦ低下（欠測値に対する補完なし）を達成した。重篤な有害事象の頻度は低く、全群にわたり同等であった。そう痒がある患者の間で、両トロピフェクサー群の＞６０％及びプラセボ群の全てが、軽度（グレード１）の重症度の事象を経験した。そう痒による治療中断率は低かった（トロピフェクサー１４０μｇ：ｎ＝１［２％］；トロピフェクサー２００μｇ：ｎ＝３［６％］；プラセボ：０％）。低密度リポタンパク質－コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）の用量関連増加が見られた。処置中断又は用量減少につながった脂質変化はなかった。

パートＣのこの予め指定された中間分析において、より高用量のトロピフェクサーによって、処置１２週間後に、良好な安全性及び忍容性のロバストで用量依存的なＡＬＴ、ＨＦＦ及び体重の低下が起こった。

実施例３：ＮＡＳＨＣＲＮ組織学的スコアに従う、ＮＡＳＨ及び線維症（ステージ２又は３）の対象における有効性、安全性及び忍容性に対する臨床試験
主目標：ＮＡＳＨ及びステージ２又は３の線維症の対象における処置４８週間後の組織学的改善により評価した場合のトロピフェクサーの有効性を実証すること。

副次的目標：
－処置４８週間後の、ＮＡＳＨの悪化がない、線維症における少なくとも１ステージの改善
－処置４８週間後の、線維症の悪化がないＮＡＳＨの消散
－少なくとも１ステージの線維症の改善
－処置４８週間後の、ＮＡＳＨの悪化がない、少なくとも２ステージの線維症の改善
－処置４８週間後の、ベースラインからの体重減少
－処置４８週間後の肝臓脂肪含量の変化
－調査的治療及びＮＡＳＨでの肝臓炎症のマーカー（ＡＬＴ及びＡＳＴ）の関係を決定すること
－調査的治療及び胆汁うっ滞のマーカーであるＧＧＴの関係を決定すること。

この試験は、１）スクリーニング期間、２）第１日のランダム化から始まり、第４８週まで続く処置期間及び３）試験処置の最後の投与後４週間のフォローアップ期間からなる。スクリーニング期間は、インフォームドコンセントの署名時から始まり、全ての組み入れ／排除基準が評価され、全てのベースライン評価が行われている場合、最長８週間続く。試験薬の最初の投与からの試験持続期間は５２週間である。総参加期間は最長６０週間であり得る。

この試験での組み入れに適格な対象は、次の基準に合致しなければならない：
－何らかの評価を行う前に書面のインフォームドコンセントを得なければならない。
－１８歳以上の男女対象（スクリーニング来院時）
－スクリーニング期間中の、次のものにより示されるようなＮＡＳＨの存在：ランダム化前６カ月以内に得られる肝生検の、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）及びＮＡＳＨＣＲＮ基準を使用して中央判定者の評価により確認される線維症ステージ２又は３のＮＡＳＨ
－治験担当医師と十分に意思疎通し、この試験の要件を理解し、これに従うことが可能であること。

計画された処置期間は４８週間である。対象は、受容不可能な忍容性、疾患進行のために、及び／又は担当医師又は対象の判断で、処置が早期に中断され得る。

トロピフェクサー単剤療法アーム：１日１回トロピフェクサー１４０μｇに対して、ベースライン来院時に対象（ｎ＝７０）を割り振る。対象は、夕刻の投与の代わりにクリニックで朝に用量が摂取されるベースライン及び第４週を除いて、食後、夕刻に、及び各日ほぼ同じ時刻に薬物を摂取すべきである。

有効性評価は、次の推奨順序で完了すべきである：
－ＭＲＩ。
－肝機能検査：ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、総アルカリホスファターゼ（及び総アルカリホスファターゼが＞ＵＬＮである場合はアイソザイム及び試験参加中にＧＧＴ又は総アルカリホスファターゼの何れかが＞ＵＬＮである場合は５’ヌクレオチダーゼ）、総ビリルビン及びアルブミンを評価する。
－ＳＯＭＡｓｃａｎを使用したタンパク質測定。
－肝線維症のマーカー：元来呼ばれるＦｉｂｒｏｔｅｓｔ（登録商標）／Ｆｉｂｒｏｓｕｒｅ（登録商標）。次のものを評価する：α２－マクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１、総ビリルビン、ハプトグロビン、ＧＧＴ及びＡＬＴ。
－ＮＡＦＬＤ線維症スコア：ＮＡＦＬＤ線維症スコアの計算のために次の式を利用する：－１．６７５＋０．０３７ｘ年齢（歳）＋０．０９４ｘＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）＋１．１３ｘＩＦＧ（空腹時グルコース上昇）／糖尿病（はい＝１、いいえ＝０）＋０．９９ｘＡＳＴ／ＡＬＴ比－０．０１３ｘ血小板（ｘ１０９／ｌ）－０．６６ｘアルブミン（ｇ／ｄｌ）。
－空腹時インスリン及びグルコース：空腹時インスリン及びグルコース評価のために血液試料を回収する。
－肝生検：対象は、ランダム化前６カ月以内の肝生検で実証されるＮＡＳＨ及び肝線維症ステージ２又は３（ＮＡＳＨ治験ネットワーク（ＣＲＮ）ステージ判定基準）の組織学的エビデンスがなければならない。

さらに、スクリーニング／ベースライン時及び第１２、２４及び４８週にトランジェントエラストグラフィー（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標））を行い得る。プロトコールで詳述される定義及び工程に従い、有害事象及び重篤有害事象を含め、標準的な安全性パラメーター及び測定値を回収する。

本明細書中に記載の実施例及び実施形態が単なる例示目的であり、それに照らした様々な修飾又は変化が当業者に対して示され、これらは本願及び添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれることが理解される。本明細書中で引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、全ての目的に対して参照により本明細書によって組み込まれる。

Claims

ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置を必要とする対象において、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患を処置するための方法であって、ＦＸＲアゴニストの治療的有効量を前記対象に１日１回投与することを含み；前記対象への前記ＦＸＲアゴニストの投与が、例えばＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤による処置によって誘発される薬物誘発性の体重増加などの、前記対象における薬物誘発性の有害な副作用を軽減する、方法。
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の予防を必要とする対象において、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患を予防するための方法であって、ＦＸＲアゴニストの治療的有効量を前記対象に１日１回投与することを含み；前記対象への前記ＦＸＲアゴニストの投与が、例えばＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤による処置によって誘発される薬物誘発性の体重増加などの、前記対象における薬物誘発性の有害な副作用を軽減する、方法。
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象における、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減のための方法であって、ＦＸＲアゴニストの治療的有効量を前記対象に１日１回投与することを含み；前記対象への前記ＦＸＲアゴニストの投与が、例えばＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤による処置によって誘発される薬物誘発性の体重増加などの、前記対象における薬物誘発性の有害な副作用を軽減する、方法。
腸疾患の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象における、腸疾患の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減のための方法であって、ＦＸＲアゴニストの治療的有効量を前記対象に１日１回投与することを含み；前記対象への前記ＦＸＲアゴニストの投与が、例えばＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤による処置によって誘発される薬物誘発性の体重増加などの、前記対象における薬物誘発性の有害な副作用を軽減する、方法。
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象における、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減のための方法であって、ＦＸＲアゴニストの治療的有効量を前記対象に１日１回投与することを含み；前記対象への前記ＦＸＲアゴニストの投与が、例えばＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤による処置によって誘発される薬物誘発性の体重増加などの、前記対象における薬物誘発性の有害な副作用を軽減する、方法。
慢性肝疾患又は障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症又はＰＢＣの発症の、緩徐化、抑止又は軽減を必要とする対象における、慢性肝疾患又は障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症又はＰＢＣの発症の、緩徐化、抑止又は軽減のための方法であって、ＦＸＲアゴニストの治療的有効量を前記対象に１日１回投与することを含み；前記対象への前記ＦＸＲアゴニストの投与が、例えばＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤による処置によって誘発される薬物誘発性の体重増加などの、前記対象における薬物誘発性の有害な副作用を軽減する、方法。
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である疾患を有する対象において肝硬変又は線維症を軽減するための方法であって、ＦＸＲアゴニストの治療的有効量を前記対象に１日１回投与することを含み；前記対象への前記ＦＸＲアゴニストの投与が、例えばＡＣＣ阻害剤の投与又はＡＣＣ阻害剤による処置によって誘発される薬物誘発性の体重増加などの、前記対象における薬物誘発性の有害な副作用を軽減する、方法。
活動性（ＮＡＳ）スコアにより定義されるような前記対象のＮＡＦＬＤの悪化がないこと、前記対象の脂肪肝、ＡｃｔｉｖｉｔｙａｎｄＦｉｂｒｏｓｉｓ（ＳＡＦ）活動性スコアの悪化がないこと、前記対象における肝臓脂肪の減少、対象の脂肪肝の改善、対象の風船様腫大の改善、ＮＡＦＬＤ消散、線維症の悪化がないＮＡＦＬＤ消散、ＮＡＦＬＤ悪化がない線維症の軽減、前記対象におけるＡＬＴレベル低下、前記対象におけるＡＳＴレベル低下、前記対象におけるＨｂＡ１ｃレベル低下、対象の肝硬変への進行がないこと、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の進行の阻害又は何らかのそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１～７の何れか１項に記載の方法。
前記ＦＸＲアゴニストが、トロピフェクサー、オベチコール酸、ニズフェクサー、シロフェクソール、ＴＥＲＮ－１０１、ＥＤＰ－３０５、ＰＸＬ００７、ＡＧＮ２４２２６６及びＭＥＴ４０９から選択される、請求項１～８の何れか１項に記載の方法。
前記ＦＸＲアゴニストがオベチコール酸である、請求項９に記載の方法。
オベチコール酸が、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇの１日用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
前記ＦＸＲアゴニストがトロピフェクサーである、請求項９に記載の方法。
トロピフェクサーが約９０μｇ～約２５０μｇ、例えば約１４０μｇ～約２００μｇの１日用量で投与される、請求項１２に記載の方法。
トロピフェクサーが、約９０μｇ／日、約１４０μｇ／日、約１５０μｇ／日、約１６０μｇ／日、約１７０μｇ／日、約１８０μｇ／日、約１９０μｇ／日、約２００μｇ／日、約２１０μｇ／日、約２２０μｇ／日、約２３０μｇ／日、約２４０μｇ／日又は約２５０μｇ／日の用量で投与される、請求項１２に記載の方法。
トロピフェクサーが約１４０μｇの１日用量で投与される、請求項１２に記載の方法。
前記ＦＸＲアゴニストがシロフェクソールである、請求項９に記載の方法。
シロフェクソールが、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇの１日用量で投与される、請求項１６に記載の方法。
シロフェクソールが、約３０ｍｇの１日用量で１日１回投与される、請求項１６に記載の方法。
前記ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与される、請求項１～１８の何れか１項に記載の方法。
前記夕刻の投与が、前記ＦＸＲアゴニストの投与に付随する副作用、例えばそう痒、のリスクを軽減する、請求項１９に記載の方法。
前記夕刻の投与が、前記ＦＸＲアゴニストの投与に付随する副作用、例えば脂質異常、のリスクを軽減する、請求項１９に記載の方法。
前記投与が脂肪性肝炎、例えばＮＡＳＨ、の消散を含む、請求項１～２１の何れか１項に記載の方法。
前記投与が肝線維症の改善を含む、請求項１～２１の何れか１項に記載の方法。
前記投与が脂肪性肝炎、例えばＮＡＳＨ、の消散及び肝線維症の改善を含む、請求項１～２１の何れか１項に記載の方法。
前記ＡＣＣ阻害剤が、フィルソコスタット、ＭＫ－４０７４及びＰＦ－０５２２１３０４から選択される、請求項１～２４の何れか１項に記載の方法。
前記ＡＣＣ阻害剤がフィルソコスタットである、請求項２５に記載の方法。
フィルソコスタットが、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇの用量で投与される、請求項２６に記載の方法。
フィルソコスタットが、１日１回約２０ｍｇの１日用量で投与される、請求項２６に記載の方法。
それを必要とする対象にＡＣＣ阻害剤及びＦＸＲアゴニストの組み合わせを投与することを含む、請求項１～２８の何れか１項に記載の方法。