KR102205368B1 - Fxr 작용제의 신규 요법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 작용제의 신규 요법 및 특정 FXR 작용제의 신규 요법을 이용한 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 활성의 조절 방법 (특히 섬유성 또는 간경변성 질환 또는 장애, 예컨대 간 질환을 치료하거나 예방하기 위한 것)을 제공한다.

Description

FXR 작용제의 신규 요법

본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 작용제의 신규 요법과, 이러한 요법을 포함하는 방법, 용도, 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 섬유성 또는 간경변성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 있어서의 FXR 작용제의 용도에 관한 것이다.

파르네소이드 X 수용체 (FXR) 작용제는 담즙산 수용체 (BAR)로도 공지된, 담즙산에 의해 활성화되는 핵 수용체이다. FXR은 담즙산 대사의 주요 부위, 예컨대 간, 장 및 신장에서 발현되며, 이 곳에서 FXR은 다수의 대사 경로에 대한 효과를 조직-특이적 방식으로 매개한다.

간 및 장에서의 FXR의 작용 방식은 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Calkin and Tontonoz, (2012), Nature Reviews Molecular Cell Biology 13, 213-24]에 기술되어 있다. FXR은 간 및 장에서 다수의 기작을 통하여 담즙산의 생성, 콘쥬게이션 및 제거를 조절하는 역할을 한다. 정상 생리학에서, FXR은 증가된 수준의 담즙산을 탐지하고, 간에서의 담즙산의 변경 및 분비를 증가시키면서 담즙산 합성 및 담즙산 흡수를 감소시킴으로써 반응한다. 장에서, FXR은 증가된 담즙산 수준을 탐지하여 담즙산의 흡수를 감소시키고 FGF15/19의 분비를 증가시킨다. 최종 결과는 담즙산의 전체 수준의 감소이다. 간에서, FXR 작용성 (agonism)은 간세포에 의한 기저측 담즙산 흡수를 저해하고 담즙산 합성을 저해하면서 담즙산 무독성화 효소 및 세관 및 기저측 담즙산 유출에 관련된 유전자의 발현을 증가시킨다.

더욱이, FXR 작용제는 간 트리글리세리드 합성을 감소시켜 지방증 감소를 초래하고, 간 성상 세포 활성화를 저해하여 간 섬유증을 감소시키고, FGF15/FGF19 발현 (담즙산 대사의 핵심 조절자)을 촉진하여 간 인슐린 감수성의 개선을 초래한다. 이와 같이, FXR은 증가된 담즙산의 센서로서 작용하며 항상성 반응을 개시하여 담즙산 수준을 제어하는데, 이는 담즙 정체증에서 손상된 것으로 믿어지는 피드백 기작이다. FXR 작용성은 담즙 정체 장애 (문헌[Nevens et al., J. Hepatol. 60 (1 SUPPL. 1): 347A-348A (2014)]), 담즙산 흡수장애 설사 (문헌[Walters et al., Aliment Pharmacol. Ther. 41(1):54-64 (2014)]) 및 비알코올성 지방간염 (NASH; 문헌[Neuschwander-Tetri et al 2015])을 갖는 대상체에서 임상적 이점을 나타냈다.

담즙산은 보통 유기체에 의해 생성된다. 고용량에서 담즙산은 세제 특성을 갖기 때문에 여러 가지 부작용을 야기할 수 있다 (설사 또는 세포 손상). 게다가, 담즙산은 소양증도 야기할 수 있다.

비알코올성 지방간 질환 (NAFLD)은 서방 세계에서 만성 간질환의 가장 일반적인 원인이다 (문헌[Ratziu et al 2010]). NASH는 간에서의 지방 축적과, 염증 (이는 시간이 지남에 따라 증가하는 섬유증, 간경변 및 말기 간질환을 초래할 수 있음)을 포함한다. 간이식은 간부전이 동반된 진행성 간경변의 유일한 치료법이며, 이식은 NASH를 앓고 있는 사람에 있어서 점점 더 많이 수행되고 있다.

NAFLD의 세계적 유병률의 개산치는 일반 집단에서 20%를 중앙값으로 하여 6.3% 내지 33%의 범위이다. NASH의 개산된 유병률은 더 낮으며, 이는 3 내지 5%의 범위이다 (문헌[Younossi et al., Hepatology, Vol. 64, No. 1, 2016]). NASH는 지난 수 십년에 걸쳐 유병률이 증가하여 세계적인 문제가 되었다. 지난 10년에 걸쳐 NASH는 미국에서 희귀한 징후로부터 두 번째 징후 (간이식에 대하여)까지 상승하였다. 이것은 2020까지는 이식의 주요 원인이 될 것으로 예상된다 (문헌[Wong, et al, Gastro 2015]). NASH는 대사 증후군 및 2형 진성 당뇨병과 고도로 연관된다. NASH는 진행성 섬유증 및 간경변의 원인이다. NASH로 인한 간경변은 간세포 암종 및 간세포암의 위험을 증가시킨다. 더욱이, 심혈관 질환 사망은 NASH 환자에 있어서 주요 사망 원인이다.

만성 담즙 정체증 및 간 염증은 다음의 2가지 주요 클래스의 질환, 즉 원발성 담즙성 간경변 (PBC) 및 원발성 경화성 담관염 (PSC)의 2가지의 주요한 병리생리학적 구성요소인데, 이는 담관 파괴 및 궁극적으로 간경변 및 간부전을 초래한다. 간이식은 유일한 구명 절차인 것으로 보인다.

우르소디올로도 공지된 우르소데옥시콜산 (UCDA)은 PBC의 주요 치료제이다. UCDA는 2차 담즙산이며, 즉, 이것은 1차 담즙산이 장내로 분비된 후 장내 세균에 의해 1차 담즙산 (간에 의해 생성됨)으로부터 대사된다. UDCA는 FXR 작용제가 아니다.

UDCA는 많은 환자에 있어서 진행을 중단시키지만, 집단의 약 30~40%에서는 반응하지 않는다. 2016년 5월 이래로, UDCA에 대하여 부적당한 반응을 갖는 성인 환자에 있어서 원발성 담즙성 담관염 (PBC)에 대하여 UDCA와 조합되는 경우의, 또는 UDCA를 견딜 수 없는 성인에 있어서 단일 요법제로서의, PBC 치료를 위한 또 다른 분자가 미국에서 승인되었다. 이러한 새로운 분자는 담즙산 모방체인 오베티콜산 (OCA)이다. OCA는 FXR 작용제이다.

현재, NASH에 대한 승인된 요법제는 없다.

FXR에 의해 매개되는 간 병태, 특히 NAFLD, NASH 또는 PBC와 같은 간질환, 및 후기 간질환에 대한 효력 있는 치료제 및 요법제에 대한 필요성이 여전히 남아 있다.

NASH의 발생은 다음의 몇몇 기작을 포함한다: 간에서의 지방 축적 (지방증), 간의 염증, 간세포 벌루닝 (hepatocyte ballooning), 및 섬유증. 치료적 임상 시험 동안 NAFLD에서의 변화를 측정하기 위한 툴로서 NAFLD 활성도 점수 (NAS)가 개발되었다. 상기 점수는 지방증 (0~3), 소엽 염증 (0~3), 및 벌루닝 (0~2)의 점수의 비가중 합계로 계산된다.

그러한 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위하여, 약제는 이러한 여러 가지 측면 각각에 영향을 미칠 경우 특히 효율적이다.

간 섬유증에 걸린 성인에 있어서의 NASH의 치료를 위한 세니크리비록 (CCR2/5 저해제)의 효능 및 안전성의 평가를 목표로 하는 임상 시험에서, 세니크리비록에 의한 치료는 섬유증의 감소를 나타냈지만 NAS의 개선에 대한 유의한 영향은 없었다. 더욱이 세니크리비록은 소수의 환자에 있어서 피로 또는 설사를 유발할 수 있다 (문헌["Tobira Therapeutics Announces Clinically and Statistically Significant Improvement in Liver Fibrosis from Phase 2b CENTAUR NASH Trial at One Year" July 25, 2016] 참조).

비알코올성 지방간염 환자에서 테스트될 때, 오베티콜산은 효능, 특히 NAS의 유의한 개선을 나타냈으며, 즉, 염증 및 벌루닝에 대하여 추가의 효과를 가지면서 지방증에 대한 강한 영향을 나타냈다. 그러나 OCA의 장기간 투여는, 소양증뿐만 아니라 증가된 LDL 콜레스테롤과도 연관될 수 있기 때문에 안전성에 대한 우려 사항을 제기한다 (문헌["Intercept Announces New FLINT Trial Data Showing OCA Treatment Increases Fibrosis Resolution and Cirrhosis Prevention in High-Risk NASH Patients", April 23, 2015] 참조). 심혈관 이상 사례의 위험을 피하기 위하여, 스타틴들의 동시적 투여가 NASH 환자의 장기간 치료에 요구될 수 있다.

따라서, 허용가능한 안전성 및/또는 내용성 프로파일을 나타내면서 이러한 복합 병태들의 여러 가지 측면들에 대처할 수 있는, 섬유성 / 간경변성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 또는 장애의 치료제를 제공할 필요가 있다.

본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 병태, 특히 간 질환의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 FXR 작용제를 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명에 따르면, FXR 작용제는 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산 (화합물 A), 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 에스테르 및/또는 아미노산 콘쥬게이트, 예를 들어 메글루민 염이다. 화합물 A는 담즙산 비-유래된 FXR 작용제이다.

본 발명은 약 15 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 20 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 25 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 30 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 100 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어 약 100 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어 약 30 mg 내지 약 200 mg, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 200 mg의 범위의 용량 (예를 들어 매일 용량)의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A를 포함하는, 섬유성 또는 간경변성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것)의 새로운 투약 요법을 제공한다.

추가로 본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 간 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 FXR 작용제, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A의 새로운 투약 요법과, 그러한 새로운 요법의 용도 및 그러한 새로운 요법의 적용용으로 맞추어진 제약 조성물을 제공한다. 이러한 새로운 투약 요법은 인간에 있어서 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 간 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 효과적이고 내용성이 좋은 요법이다.

추가로 본 발명은 예를 들어 약 15 mg, 예를 들어 약 20 mg, 예를 들어 약 25 mg, 예를 들어 약 30 mg, 예를 들어 약 50 mg, 예를 들어 약 60 mg, 예를 들어 약 80 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 120 mg, 예를 들어 약 140 mg, 예를 들어 약 150 mg, 예를 들어 약 180 mg, 예를 들어 약 200 mg, 예를 들어 약 220 mg, 예를 들어 약 250 mg의 용량 (예를 들어 매일 용량)의, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것)의 새로운 투약 요법을 제공한다.

추가로 본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 병태의 치료 또는 예방을 위한 치료적 요법을 제공하며, 이는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것)를 약 15 mg, 예를 들어 약 20 mg, 예를 들어 약 25 mg, 예를 들어 약 30 mg, 예를 들어 약 50 mg, 예를 들어 약 60 mg, 예를 들어 약 80 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 120 mg, 예를 들어 약 140 mg, 예를 들어 약 150 mg, 예를 들어 약 180 mg, 예를 들어 약 200 mg, 예를 들어 약 220 mg, 예를 들어 약 250 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 이러한 용량은 매일 투여 (예를 들어 매일 용량)를 위한 것일 수 있다.

추가로 본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 병태의 치료 또는 예방을 위한 치료적 요법을 제공하며, 이는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것)를 대략 예를 들어 약 15 mg, 예를 들어 약 25 mg, 예를 들어 약 50 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 150 mg, 예를 들어 약 200 mg, 예를 들어 약 250 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 용량은 매일 투여 (예를 들어 매일 용량)를 위한 것일 수 있다.

더욱이 본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 병태를 앓고 있는 대상체에서 상기 병태를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 이는 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것)를 투여하는 단계를 포함하고; 여기서, 상기 FXR 작용제는 약 15 mg, 예를 들어 약 20 mg, 예를 들어 약 25 mg, 예를 들어 약 30 mg, 예를 들어 약 50 mg, 예를 들어 약 60 mg, 예를 들어 약 80 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 120 mg, 예를 들어 약 140 mg, 예를 들어 약 150 mg, 예를 들어 약 180 mg, 예를 들어 약 200 mg, 예를 들어 약 220 mg, 예를 들어 약 250 mg의 매일 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 매일 투여 (예를 들어 매일 용량)를 위한 것일 수 있다.

파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의해 매개되는 병태를 앓고 있는 대상체에서 상기 병태를 치료하거나 예방하는 방법에서, 상기 병태는 만성 간 질환, 예를 들어 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유발성 담관 손상, 담석, 간경화, 알코올-유발성 간경변, 낭성 섬유증, 담관 폐쇄, 담석증, 또는 간 섬유증이며, 상기 FXR 작용제는 약 15 mg, 예를 들어 약 20 mg, 예를 들어 약 25 mg, 예를 들어 약 30 mg, 예를 들어 약 50 mg, 예를 들어 약 60 mg, 예를 들어 약 80 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 120 mg, 예를 들어 약 140 mg, 예를 들어 약 150 mg, 예를 들어 약 180 mg, 예를 들어 약 200 mg, 예를 들어 약 220 mg, 예를 들어 약 250 mg의 매일 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 매일 투여 (예를 들어 매일 용량)를 위한 것일 수 있다.

추가로 본 발명은 약 50 mg, 예를 들어 약 60 mg, 예를 들어 약 80 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 120 mg, 예를 들어 약 140 mg, 예를 들어 약 150 mg, 예를 들어 약 180 mg, 예를 들어 약 200 mg, 예를 들어 약 220 mg, 예를 들어 약 250 mg의 용량 (예를 들어 매일 용량)의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A를 포함하는, 섬유성 또는 간경변성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 및 장애를 치료하거나 예방하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것)의 새로운 투약 요법을 제공한다.

더욱이 본 발명은 약 50 mg/일, 예를 들어 약 60 mg/일, 예를 들어 약 80 mg/일, 예를 들어 약 100 mg/일, 예를 들어 약 120 mg/일, 예를 들어 약 140 mg/일, 예를 들어 약 150 mg/일, 예를 들어 약 180 mg/일, 예를 들어 약 200 mg/일, 예를 들어 약 220 mg/일, 예를 들어 약 250 mg/일의 용량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A를 투여하는 것을 포함하는, 섬유성 또는 간경변성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 및 장애를 치료하거나 예방하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것)의 새로운 투약 요법을 제공한다.

추가로 본 발명은 비알코올성 지방간염 (NASH)의 치료 또는 예방을 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A의 새로운 투약 요법을 제공하며, 여기서, NASH는 화합물 A를 이용한 치료를 개시하기 전 2년 이하의 기간에 수득된 간 생검체를 기반으로 하여 확인되고 (생검체-입증된 NASH로도 칭해짐), NASH는 경도 내지 중등도이며 이때 섬유증 수준은 F2~F3이다.

추가로 본 발명은 대상체에서 임상적 대상부전의 대리자 (MELD 및 CPT)를 포함하는 간기능 검사의 개선을 나타내는, 비알코올성 지방간염 (NASH)의 치료 또는 예방을 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A의 새로운 투약 요법을 제공하며, 이때 3개월 / 48주 / 72주 후 MELD는 15 초과이다. 화합물의 새로운 투약 요법은 위약군의 환자와 비교하여 섬유증 (F1~F3)에 걸린 환자에서의 적어도 1의 섬유증 병기 개선을 나타낸다. 화합물의 새로운 투약 요법은 환자에 있어서 NASH의 악화 없이 적어도 1의 간 섬유증 병기 개선을 나타낸다.

더욱이 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A를 일일 2회 약 50 mg, 일일 2회 약 60 mg, 일일 2회 약 80 mg, 일일 2회 약 100 mg, 일일 2회 약 140 mg, 일일 2회 약 150 mg, 일일 2회 약 180 mg, 일일 2회 약 200 mg, 일일 2회 약 220 mg, 일일 2회 약 250 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하는, 섬유성 또는 간경변성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것)의 새로운 투약 요법을 제공한다.

더욱이 본 발명은 경구 투여에 적합한 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg의 화합물 A를 포함하는 단위 투여 형태 제약 조성물을 제공한다. 이러한 단위 투여 형태 조성물은 리퀴드, 정제, 캡슐로부터 선택되는 형태로 존재할 수 있다. 또한 이러한 단위 투여 형태 조성물은 FXR에 의해 매개되는 병태; 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이며, 여기서, FXR에 의해 매개되는 상기 병태는 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유발성 담관 손상, 담석, 간경화, 알코올-유발성 간경변, 낭성 섬유증, 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증이다.

또한 이러한 단위 투여 형태 조성물은 담즙 정체증 (예를 들어 간내 담즙 정체증, 에스트로겐-유발성 담즙 정체증, 약물-유발성 담즙 정체증, 임신시 담즙 정체증, 비경구 영양-관련 담즙 정체증), 원발성 담즙성 담관염 (PBC), 간경변, 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 담즙 정체증 (PFIC), 알라질 증후군 (Alagille syndrome), 담도 폐쇄증, 담관감소성 간 이식 거부 및 낭성 섬유증 간 질환; 예를 들어 원발성 담즙성 담관염 (PBC)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료에서 사용하기 위한 것이다.

일부 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것)를 추가 치료제와 함께, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로, 예를 들어 임의의 순서로 투여하는 것을 제공한다. 예를 들어 추가 치료제는 당뇨병, 인슐린 저항성, 이상지질혈증을 비롯하여 비만, 대사 증후군, 콜레스테롤 장애 또는 심혈관대사 질환을 치료하기 위한 치료제를 포함한다.

일부 양태에서, 추가 치료제로는 CCR2/5 저해제, 예를 들어 CVC, 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르, 예를 들어 CVC, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트가 있다.

동시, 순차 또는 개별 투여를 위한, (i) 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것), (ii) 추가 치료제, 예를 들어 CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트를 개별적으로 또는 함께 함유하는 제약 조합물이 또한 제공된다.

일부 양태에서, 제약 조합물은 고정 조합물, 예를 들어 (i) 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것), 및 (ii) 추가 치료제, 예를 들어 CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (본원에 정의된 바와 같음, 예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트로서의 것 또는 유리 형태의 것)를 포함하는 고정 조합물이다.

일부 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것)는 섬유성 또는 간경변성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 또는 장애, 예를 들어 만성 간 질환 또는 장애, 예를 들어 담즙 정체증, 간내 담즙 정체증, 에스트로겐-유발성 담즙 정체증, 약물-유발성 담즙 정체증, 임신시 담즙 정체증, 비경구 영양-관련 담즙 정체증, 원발성 담즙성 간경변 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 담즙 정체증 (PFIC), 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유발성 담관 손상, 담석, 간경화, 알코올-유발성 간경변, 낭성 섬유증-관련 간질환 (CFLD), 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨성 신장병증, 대장염, 신생아 황달로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료, 핵황달, 정맥 폐쇄 질환, 문맥압 항진증, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 장내 세균 과증식, 발기 부전, 상기 질환들 중 임의의 것에 의해 또는 전염성 간염에 의해 야기되는 간의 진행성 섬유증, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간 섬유증, 간지방증 또는 PBC의 예방에서 사용하기 위한 것이다.

본 발명의 다른 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것), 및 선택적으로 추가 치료제, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 CVC는 간경변성 질환 또는 장애, 예를 들어 만성 간 질환 또는 장애, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간 섬유증 및 PBC의 발생을 늦추거나, 저지하거나, 감소시키기 위하여 제공된다.

또 다른 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것), 및 선택적으로 추가 치료제, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 CVC는 만성 간 질환 또는 장애가 이의 더 진행된 병기 또는 더 심각한 상태로 진행되는 것을 예방하거나 지연시키기 위하여, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간 섬유증 및 PBC로 이루어진 군으로부터 선택되는 만성 간 질환 또는 장애의 진행을 예방하거나 지연시키기 위하여 제공된다.

더욱이, 본 발명은 섬유성 또는 간경변성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 또는 장애를 치료하거나, 예방하거나 개선시키는 방법에 있어서의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것), 및 선택적으로 추가 치료제, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 CVC의 용도에 관한 것이다. 일부 양태에서, 그러한 방법은 화합물 A 및 추가 치료제, 예를 들어 CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 및/또는 에스테르, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트로서의 것 또는 유리 형태의 것) (각각은 함께 치료적으로 유효한 양으로 존재함)을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

간 질환 또는 장애, 예를 들어 NAFLD, NASH, 간지방증, 간 섬유증, 간경변, PBC로 이루어진 군으로부터 선택되는 간 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서의, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것), 및 선택적으로 추가 치료제, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 CVC (선택적으로, 하나 이상의 추가 치료제, 예를 들어 CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)과의 조합물, 예를 들어 고정 또는 자유 조합물 형태)의 용도가 제공된다.

본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염, 또는 유리 형태의 것), 및 (ii) CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트로서의 것 또는 유리 형태의 것)을 포함하는, 간 질환 또는 장애의 예방, 지연 또는 치료를 위한 제약 조합물이 또한 제공된다.

본 발명의 일부 양태에서, 예를 들어 지방증, NASH, 섬유증 및 간경변, 예를 들어 지방증, NASH 및/또는 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 만성 간 질환 또는 장애의 예방, 지연 또는 치료를 위한 제약 조합물이 제공되며, 여기서, 조합물은 (i) 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염, 또는 유리 형태의 것), 및 (ii) CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서의 것 또는 유리 형태의 것, 예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트로서의 것 또는 유리 형태의 것)을 포함한다.

NASH의 예방, 지연 또는 치료를 위한, (i) 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염, 또는 유리 형태의 것), 및 (ii) CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서의 것 또는 유리 형태의 것, 예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트로서의 것 또는 유리 형태의 것)을 포함하는 제약 조합물이 추가로 제공된다.

더욱이, 간 섬유증의 예방, 지연 또는 치료를 위한, (i) 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염, 또는 유리 형태의 것), 및 (ii) CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서의 것 또는 유리 형태의 것, 예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트로서의 것 또는 유리 형태의 것)을 포함하는 제약 조합물이 또한 제공된다.

간지방증의 예방, 지연 또는 치료를 위한, (i) 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염, 또는 유리 형태의 것), 및 (ii) CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서의 것 또는 유리 형태의 것, 예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트로서의 것 또는 유리 형태의 것)을 포함하는 제약 조합물이 또한 제공된다.

간세포 벌루닝의 예방, 지연 또는 치료를 위한, (i) 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염, 또는 유리 형태의 것), 및 (ii) CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서의 것 또는 유리 형태의 것, 예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트로서의 것 또는 유리 형태의 것)을 포함하는 제약 조합물이 추가로 제공된다.

PBC의 예방, 지연 또는 치료를 위한, (i) 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염으로서의 것 또는 유리 형태의 것), 및 (ii) CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서의 것 또는 유리 형태의 것, 예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트로서의 것 또는 유리 형태의 것)을 포함하는 제약 조합물이 또한 제공된다.

본 발명의 추가의 양태는 섬유성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 또는 장애, 예를 들어 만성 간 질환 또는 장애를 치료하거나, 지연시키거나, 예방하는 방법이며, 이는 (i) 화합물 A (본원에서 상기에 정의된 바와 같음) (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것), 및 (ii) 본원에서 정의된 바와 같은 추가 치료제, 예를 들어 CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이의 제약상 허용가능한염, 용매화물, 프로드러그, 및/또는 에스테르로서의 것 또는 유리 형태의 것, 예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염으로서의 것 또는 유리 형태의 것), 및 제약상 허용가능한 담체의 조합물의 치료적 유효량을 그러한 처리를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 조합물의 성분 각각의 치료적 유효량은 동시에 또는 순차적으로, 그리고 임의의 순서로 투여될 수 있다.

다른 실시 형태에서, 동시 또는 순차 투여를 위한, (i) 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염 또는 유리 형태의 것); 및 (ii) CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염으로서의 것 또는 유리 형태의 것)을 개별적으로 또는 함께 함유하는 제약 조합물이 제공되며, 여기서, 화합물 A:CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이상에서 정의된 바와 같음)의 비 (mg/mg)는 약 0.5:1 내지 약 10:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 3:1이다.

다른 실시 형태에서, 다음이 제공된다: 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유발성 담관 손상, 담석, 간경화, 알코올-유발성 간경변, 낭성 섬유증, 담관 폐쇄, 담석증 및 간 섬유증으로부터 선택되는 간 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한, 상기에 열거된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 용도, FXR 작용제 또는 방법.

다른 실시 형태에서, 비알코올성 지방간염 (NASH)의 치료 또는 예방을 위한, 상기에 열거된 용도, FXR 작용제 또는 방법 중 임의의 것이 제공되며, 여기서, NASH는 화합물 A를 이용한 치료를 개시하기 전 2년 이하의 기간에 수득된 간 생검체를 기반으로 하여 확인되고 (생검체-입증된 NASH로도 칭해짐), NASH는 경도 내지 중등도이며 이때 섬유증 수준은 F2~F3이다. 대안적으로, NASH의 존재는 다음에 의해 입증되었다:

i) 하기 중 하나에 의해: FXR 작용제, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A를 이용한 치료 전 2년 이하의 기간에 수득된 간 생검체를 기반으로 한 NASH의 조직학적 증거, 이때 NASH, 섬유증 수준 F1, F2 또는 F3과 일치하는 진단, 대안적인 만성 간 질환은 진단되지 않음, 및 ALT ≥ 60 IU/L (남성) 또는 ≥ 40 IU/L (여성)), 또는

ii) 하기의 3가지 모두의 존재를 기반으로 하는 NASH의 표현형적 진단:

- ALT ≥ 60 IU/L (남성) 또는 ≥ 40 IU/L (여성) 및

- BMI ≥ 27 kg/m2 (아시아인 이외의 자가-규정 인종에서의 환자에서) 또는 ≥23 kg/m2 (자가-규정 아시아 인종에서의 환자에서) 및

- 다음 중 어느 하나를 가짐에 의한 2형 진성 당뇨병의 진단: HbA1C ≥ 6.5% 또는 2형 진성 당뇨병을 위한 약물 치료.

본 발명의 다양한 (열거된) 실시 형태가 본원에 기술되어 있다. 각 실시 형태에 명시된 특징은 본 발명의 추가적인 실시 형태를 제공하기 위하여 다른 명시된 특징과 조합될 수 있음이 인정될 것이다.

도 1 및 도 2는 6~9주의 처리 기간 동안의 비알코올성 지방간염의 STAM 모델에서의, 화합물 A 대 OCA의 생체 내 효능 연구를 설명하고 있다. 도 2는 NAFLD 활성도 점수에 대한 결과를 나타내며; 도 1은 시리우스-레드 (Sirius-red) 양성 영역을 나타낸다.

정의

본 명세서를 이해하기 위하여, 하기 정의가 적용될 것이며, 적절할 때는 언제든지, 단수형으로 사용되는 용어는 복수형도 포함할 것이며, 복수형은 단수형도 포함할 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 수치 x와 관련하여 "약"이라는 용어는 그 문맥이 달리 지시하지 않는 한 +/-10%를 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "아미노산 콘쥬게이트"라는 용어는 화합물 A와 임의의 적합한 아미노산의 콘쥬게이트를 지칭한다. 바람직하게는 화합물 A의 그러한 적합한 아미노산 콘쥬게이트는 담즙액 또는 장액에서의 향상된 완전성 (integrity)이라는 추가된 장점을 가질 것이다. 적합한 아미노산은 글리신, 타우린 및 아실글루쿠로니드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이와 같이, 본 발명은 화합물 A의 글리신, 타우린 및 아실글루쿠로니드 콘쥬게이트를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "FXR 작용제"라는 용어는 FXR에 직접적으로 결합하여 FXR의 활성을 상향조절하는 에이전트 (agent)를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "염" 또는 "염들"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염들"은 특히 "제약상 허용가능한 염들"을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용가능한"이라는 용어는 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않는 무독성 물질을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "아미노산 콘쥬게이트"라는 용어는 화합물, 예를 들어 화합물 A와 임의의 적합한 아미노산의 콘쥬게이트를 지칭한다. 바람직하게는 화합물 A의 그러한 적합한 아미노산 콘쥬게이트는 담즙액 또는 장액에서의 향상된 완전성이라는 추가된 장점을 가질 것이다. 적합한 아미노산은 글리신, 타우린 및 아실 글루쿠로니드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이와 같이, 본 발명은 화합물 A의 글리신, 타우린 및 아실 글루쿠로니드 콘쥬게이트를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "프로드러그"라는 용어는 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다. 프로드러그는 활성 또는 불활성이다. 프로드러그는 대상체에 이것을 투여한 후 생체 내에서의 생리학적 작용, 예컨대 가수분해, 대사 등을 통하여 본 발명의 화합물로 화학적으로 변경된다. 프로드러그의 제조 및 사용에 관련된 기술 및 적합성은 당업자에게 잘 알려져 있다. 적합한 프로드러그는 종종 제약상 허용가능한 에스테르 유도체이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "환자" 또는 "대상체"라는 용어는 인간을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 이의 "치료"라는 용어는 일 실시 형태에서 그 질환 또는 장애를 개선시키는 (즉, 그 질환의 발생, 또는 이의 임상 증상들 또는 병리학적 특징들 중 적어도 하나를 늦추거나, 저지하거나, 감소시키는) 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예를 들어 대상체가 식별가능한 것이 아닐 수 있는 것을 비롯하여 질환의 적어도 하나의 신체 파라미터 또는 병리학적 특징을 완화시키거나 개선시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 적어도 하나의 식별가능하거나 식별가능하지 않은 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 신체 파라미터의 안정화) 또는 이들 둘 다에 의해 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행, 또는 이와 연관된 적어도 하나의 증상 또는 병리학적 특징의 예방 또는 지연을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 더 진행된 병기 또는 더 심각한 병태, 예컨대 간경화로의 질환의 진행의 예방 또는 지연; 또는 간 이식에 대한 필요성의 예방 또는 지연을 지칭한다.

예를 들어, NASH의 치료는 적어도 하나의 NASH와 연관된 증상들 또는 병리학적 특징들, 예를 들어 간지방증, 간세포 벌루닝, 간 염증 및 섬유증의 개선, 완화 또는 조절을 지칭할 수 있으며; 예를 들어 적어도 하나의 NASH와 연관된 증상들 또는 병리학적 특징들, 예를 들어 간지방증, 간세포 벌루닝, 간 염증 및 섬유증을 감소시키거나, 중단시키거나, 이의 진행을 늦추는 것을 지칭할 수 있다. 이것은 또한 간경화 또는 간이식에 대한 필요성을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "치료적 유효량"이라는 용어는 기재된 효과를 달성하기에 충분한 본 발명의 화합물, 예를 들어 화합물 A (이상에서 정의된 바와 같음)의 양을 지칭한다. 따라서, 이상에서 정의된 바와 같은 간 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 화합물 A (이상에서 정의된 바와 같음)의 치료적 유효량은 그러한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 충분한 양이다.

"치료 요법"은 질병의 치료 패턴, 예를 들어 질환 또는 장애의 치료 동안 사용되는 투약의 패턴을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체는 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질 면에서 이익을 얻을 경우에 이러한 치료를 "필요로 한다".

본원에서 사용되는 바와 같이, "간 질환 또는 장애"라는 용어는 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유발성 담관 손상, 담석, 간경화, 알코올-유발성 간경변, 낭성 섬유증-관련 간질환 (CFLD), 담관 폐쇄, 담석증 및 간 섬유증 중 하나, 이들 중 복수의 것, 또는 이들 전부를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, NAFLD라는 용어는 상이한 병기들의 이 질환, 즉 간지방증, NASH, 섬유증 및 간경변을 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, NASH라는 용어는 지방증, 간세포 벌루닝 및 소엽 염증을 포함할 수 있다.

본원에 정의된 바와 같이, "조합물"은 하나의 단위 투여 형태 (예를 들어, 캡슐, 정제, 또는 사세)의 고정 조합물, 자유 (즉, 비-고정) 조합물, 또는 병용 투여를 위한 부분들의 키트 (여기서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A 및 하나 이상의 "조합 파트너" (즉, 추가 치료제, 예컨대 세니크리비록 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 ("공동에이전트 (co-agent)"로도 지칭됨))가 동시에 또는 시간 간격 내에서 개별적으로, 독립적으로 투여될 수 있고, 특히 이러한 시간 간격은 조합 파트너들이 협동 효과, 예를 들어 상승 효과를 나타내게 함)를 지칭한다.

본원에서 이용되는 바와 같이, "공동투여" 또는 "병용 투여" 등의 용어는 추가 치료제를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어 환자)에게 투여하는 것을 포함함을 의미하고, 상기 추가 치료제는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A 및 추가 치료제가 동일 투여 경로에 의해 및/또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 요법을 포함하고자 한다. 본 발명의 조합물의 성분 각각은 동시에 또는 순차적으로, 그리고 임의의 순서로 투여될 수 있다. 공동투여는 동시 투여, 순차 투여, 중복 투여, 간격을 둔 투여, 연속 투여 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "제약 조합물"이라는 용어는 하나 초과의 활성 성분의 조합 (예를 들어 혼합)에 의해 생긴 제약 조성물을 의미하며, 활성 성분들의 고정 조합물 및 자유 조합물 둘 다를 포함한다.

"고정 조합물"이라는 용어는 활성 성분들, 즉 i) 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A (이의 제약상 허용가능한 염 또는 아미노산 콘쥬게이트 또는 유리 형태의 것) 및 ii) 추가 치료제, 예를 들어 세니크리비록 (본원에 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트) 둘 다가 단일 엔티티 (entity) 또는 단일 투여형의 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다.

"자유 조합물"이라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 활성 성분들 둘 다가 특정한 시간 제한 없이 동시에, 동시적으로 또는 또는 순차적으로, 그리고 임의의 순서로 별개의 엔티티로서 환자에게 투여됨을 의미하며, 여기서, 그러한 투여는 환자의 체내에서 상기 두 화합물의 치료적 유효 수준을 제공한다.

"동시 투여"는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A 및 추가 치료제, 예를 들어 세니크리비록 (본원에 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)이 같은 날에 투여됨을 의미한다. 상기 두 활성 성분은 동시에 (고정 또는 자유 조합물의 경우) 또는 한 번에 하나씩 (자유 조합물의 경우) 투여될 수 있다.

본 발명에 따르면, "순차 투여"는 2일 이상의 연속적인 공동투여 기간 동안 화합물 A (본원에 정의된 바와 같음), 및 추가 치료제, 예를 들어 세니크리비록 (본원에 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트) 중 하나만이 임의의 주어진 날에 투여됨을 의미할 수 있다.

"중복 투여"는 2일 이상의 연속적인 공동투여 기간 동안, 적어도 하루는 동시 투여되고, 적어도 하루는 화합물 A (본원에 정의된 바와 같음) 및 추가 치료제, 예를 들어 세니크리비록 (본원에 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트) 중 하나만이 투여되는 것을 의미한다.

"간격을 둔 투여"는 적어도 하루의 빈 날, 즉 화합물 A도 투여되지 않고 추가 치료제, 예를 들어 세니크리비록 (본원에 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)도 투여되지 않는 적어도 하루가 있는 소정 기간의 공동투여를 의미한다.

"연속 투여"는 빈 날이 없는 소정 기간의 공동투여를 의미한다. 연속 투여는 동시, 순차 또는 중복 투여일 수 있으며, 이는 상기에 기술된 바와 같다.

FXR 작용제

화합물 A는 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산이다. 화합물 A는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그, 에스테르 및/또는 아미노산 콘쥬게이트로서 존재하거나 유리 형태로 존재할 수 있다.

화합물 A는 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산 메글루민 염일 수 있다. 일 실시 형태에서, 화합물 A는 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산 메글루민 염 형태 A 또는 형태 B이다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 A는 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산 메글루민 1수화물이다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 A는 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산 메글루민 1수화물 형태 H_A 또는 1수화물 형태 H_B이다.

조합 파트너

본 발명에 따르면, 화합물 A (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염 또는 유리 형태의 것)와 함께 투여될 추가 치료제는 당뇨병, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 간 질환을 비롯하여 비만, 대사 증후군, 콜레스테롤 장애 또는 심혈관대사 질환의 치료를 위한 치료제와 조합된다 (이상에서 정의된 바와 같이 고정 또는 자유 조합물의 형태). 예를 들어, 화합물 A는 항당뇨병제 및/또는 항섬유증제와 조합될 수 있다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 조합 파트너는 CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트로서의 것 또는 유리 형태의 것)이다.

C-C 케모카인 수용체 타입 2 (CCR2) 및 CCR5는 세포 내로의 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)와 같은 바이러스의 침입에서 역할을 할뿐만 아니라, 손상 부위로의 면역 세포의 모집에도 중요하다. 이러한 수용체의 활성의 저해는 항염증 효과를 가질 수 있다. 그리고, 최근의 데이터는 이러한 수용체가 간 섬유증의 촉진에서도 역할을 할 수 있음을 나타낸다.

세니크리비록 (CVC로도 공지됨)은 (S,E)-8-(4-(2-부톡시에톡시)페닐)-1-(2-메틸프로필)-N-(4-(((1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸)술피닐)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로벤조[b]아조신-5-카르복스아미드이다. 세니크리비록은 C-C 케모카인 수용체 타입 2 (CCR2) 및 C-C 케모카인 수용체 타입 5 (CCR5) 수용체에 결합하여 이의 활성을 저해한다.

또 다른 CC2/5 저해제는 (S)-1-[(1S,2R,4R)-4-이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필사이클로헥실]-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온일 수 있으며, 이는 예를 들어 국제 공개 제2011/046916호에 기술된 바와 같다.

또 다른 CC2/5 저해제는 BMS-813160일 수 있다.

투여 방식

본 발명의 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 양립가능하도록 제형화될 수 있다 (예를 들어 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 가식성 담체를 포함한다). 투여 경로의 다른 비제한적 예는 비경구 (예를 들어 정맥내), 피내, 피하, 경구 (예를 들어 흡입), 경피 (국소), 경점막, 및 직장 투여를 포함한다. 각각의 의도된 경로와 양립가능한 제약 조성물은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 화합물 A를 포함하는 예시적인 제약 조성물이 PCT/US2014/063948에 기술되어 있다.

질환

이상에서 정의된 바와 같이, 섬유성 또는 간경변성 질환 또는 장애는 간 질환 또는 장애 (예를 들어 본원에서 하기에 정의된 바와 같음), 또는 신장 섬유증일 수 있다.

이상에서 정의된 바와 같이, 간 질환 또는 장애는 담즙 정체증, 간내 담즙 정체증, 에스트로겐-유발성 담즙 정체증, 약물-유발성 담즙 정체증, 임신시 담즙 정체증, 비경구 영양-관련 담즙 정체증, 원발성 담즙성 간경변 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 담즙 정체증 (PFIC), 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유발성 담관 손상, 담석, 간경화, 알코올-유발성 간경변, 낭성 섬유증-관련 간질환 (CFLD), 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 이상지질혈증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨성 신장병증, 대장염, 신생아 황달일 수 있고, 핵황달, 정맥 폐쇄 질환, 문맥압 항진증, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 장내 세균 과증식, 발기 부전, 간의 진행성 섬유증 (상기 질환들 중 임의의 것에 의해 또는 전염성 간염에 의해 야기됨)의 예방에 대한 것일 수 있다.

간 질환 또는 장애는 또한 간이식을 지칭할 수 있다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 제약 조합물 (본원에 정의된 바와 같음)은 섬유성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 또는 장애, 예를 들어 만성 간 질환, 예를 들어 PBC, NAFLD, NASH, 약물-유발성 담관 손상, 담석, 간경화, 알코올-유발성 간경변, 낭성 섬유증-관련 간질환 (CFLD), 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 간 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 것이다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 제약 조합물 (본원에 정의된 바와 같음)은 섬유증, 예를 들어 신장 섬유증 또는 간 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 것이다.

본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 간 질환 또는 장애는 NAFLD, 예를 들어 임의의 병기의 NAFLD, 예를 들어 임의의 지방증, NASH, 섬유증 및 간경변을 지칭한다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 지방간염의 악화 없이 간 섬유증을 개선시키기 위한 본 발명의 제약 조합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 지방간염을 악화 없이 완전 관해시키기 위한, 예를 들어 간 섬유증을 개선시키기 위한 본 발명의 제약 조합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 지방간염 및 간 섬유증의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 제약 조합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 실시 형태에서, NAS 점수의 특징들 중 적어도 하나, 즉 간지방증, 간 염증 및 간세포 벌루닝 중 하나; 예를 들어 NAS 점수의 적어도 2가지의 특징, 예를 들어 간지방증 및 간 염증, 또는 간지방증 및 간세포 벌루닝, 또는 간세포 벌루닝 및 간 염증을 감소시키기 위한 본 발명의 제약 조합물이 제공된다.

본 발명의 추가 실시 형태에서, NAS 점수의 적어도 1가지 또는 2가지의 특징 및 간 섬유증을 감소시키기 위한, 예를 들어 간 염증 및 간 섬유증, 또는 간지방증 및 간 섬유증 또는 간세포 벌루닝 및 간 섬유증을 감소시키기 위한 본 발명의 제약 조합물이 제공된다.

또한 본 발명의 추가 실시 형태에서, 3기 섬유증 내지 1기 섬유증, 예를 들어 3기 및/또는 2기 및/또는 1기 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 제약 조합물이 제공된다.

환자

본 발명에 따르면, 본 발명의 조합물을 받는 환자는, 예를 들어 이상에서 정의된 바와 같은, 섬유성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 또는 장애의 위험이 있는 환자 또는 이것이 발생한 환자일 수 있다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, 환자는 비만 또는 과체중이다.

본 발명의 다른 실시 형태에서, 환자는 당뇨병 환자일 수 있으며, 예를 들어 2형 당뇨병일 수 있다. 환자는 고혈압 및/또는 높은 혈중 콜레스테롤 수준을 가질 수 있다.

투약 요법

환자의 전반적인 상태, 표적화된 질환 또는 장애 및 그러한 질환 또는 장애의 병기에 따라, 투약 요법, 즉, 제약 조합물의 각각의 성분의 투여되는 용량 및/또는 빈도가 달라질 수 있다.

화합물 A (본원에 정의된 바와 같음), 및 선택적으로 추가 치료제 (예를 들어 고정 용량 조합물로서의 것)의 투약 빈도는 일일 1회, 일일 2회, 일일 3회, 일일 4회, 일일 5회, 일일 6회, 또는 이틀마다, 3일마다, 또는 주 1회, 예를 들어 일일 1회일 수 있다.

본 발명에 따르면, 화합물 A 및 추가 치료제는 동일 요법에 따라 투여되는 것이 아닐 수 있으며, 즉, 동일 빈도 및/또는 지속 기간 및/또는 투여량으로, 예를 들어 동일 빈도 및/또는 투여량으로 투여되는 것이 아닐 수 있다. 이것은 예를 들어 자유 조합물의 경우 그러할 수 있다. 하나의 예로서 화합물 A는 일일 1회 투여될 수 있고, 추가 치료제, 예를 들어 CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트로서의 것 또는 유리 형태의 것)은 일일 2회 투여될 수 있거나, 그 반대일 수 있다.

일 실시 형태에서, 예를 들어 동시 투여의 경우, 화합물 A는 일일 1회 내지 4회 투여되며, 추가 치료제, 예를 들어 세니크리비록 (이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 프로드러그 및/또는 에스테르로서의 것 또는 유리 형태의 것)은 일일 1회 내지 4회 투여된다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 공동투여는 적어도 1주, 적어도 1개월, 적어도 6주, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년 동안 실시된다. 예를 들어, 본 발명의 제약 조합물은 평생 환자에게 투여된다. 화합물 A, 및 선택적으로 추가 치료제의 투여 빈도 및/또는 용량은 전체 투여 기간 동안 달라질 수 있다.

치료 동안, 화합물 A 및 선택적으로 추가 치료제, 예를 들어 CCR2/5 저해제가 환자에게 투여되지 않는 하나 이상의 기간, 예를 들어 날 (즉, 병용 치료가 없는 기간, 예를 들어 날), 또는 FXR 작용제 또는 추가 치료제 중 하나의 약물만이 환자에게 투여되는 하나 이상의 기간, 예를 들어 날이 있을 수 있다.

순차적 공동투여의 경우, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 A는 추가 치료제 전에 투여될 수 있거나, 그 반대일 수 있다. 화합물 A의 투여와 추가 치료제의 투여 사이의 시간 간격은 수 분으로부터 수 일까지, 예를 들어 수 분, 예를 들어 수 시간, 예를 들어 1일에서 1주까지 달라질 수 있다.

투약 빈도는 특히 치료 요법의 시기에 따라 달라질 것이다.

본 발명에 따르면, 화합물 A (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염으로서의 것 또는 유리 형태의 것)는 약 5 mg 내지 약 750 mg의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 화합물 A의 경구 투여를 위한 것일 수 있다. 이러한 용량은 화합물 A의 매일 투여, 매일 2회 투여 또는 이틀마다 투여를 위한, 예를 들어 매일 경구 투여를 위한 것일 수 있다.

일부 양태에서, 화합물 A (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염으로서의 것 또는 유리 형태의 것)는 예를 들어 약 15 mg, 예를 들어 약 20 mg, 예를 들어 약 30 mg, 예를 들어 약 40 mg, 예를 들어 약 50 mg, 예를 들어 약 60 mg, 예를 들어 약 80 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 120 mg, 예를 들어 약 140 mg, 예를 들어 약 150 mg, 예를 들어 약 180 mg, 예를 들어 약 200 mg, 예를 들어 약 220 mg, 예를 들어 약 250 mg의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 화합물 A의 경구 투여, 예를 들어 매일 1회 경구 투여를 위한 것일 수 있다. 이러한 용량은 화합물 A의 매일 투여, 매일 2회 투여 또는 이틀마다 투여를 위한, 예를 들어 매일 경구 투여를 위한 것일 수 있다.

일부 양태에서, 화합물 A (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염으로서의 것 또는 유리 형태의 것)는 약 15 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 25 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 100 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어 약 100 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어 약 30 mg 내지 약 200 mg, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 200 mg의 범위의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 화합물 A의 매일 투여, 매일 2회 투여 또는 이틀마다 투여를 위한, 예를 들어 매일 경구 투여를 위한 것일 수 있다. 이러한 용량은 특히 화합물 A의 메글루민 염을 위한 것일 수 있다.

일부 실시 형태에서, 화합물 A (본원에 정의된 바와 같음) (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염 또는 유리 형태의 것)는 약 15 mg의 경구 전달 용량, 약 20 mg의 경구 전달 용량, 약 25 mg의 경구 전달 용량, 약 50 mg의 경구 전달 용량, 약 60 mg의 경구 전달 용량, 약 80 mg의 경구 전달 용량, 약 100 mg의 경구 전달 용량, 약 120 mg의 경구 전달 용량, 약 140 mg의 경구 전달 용량, 약 150 mg의 경구 전달 용량, 약 180 mg의 경구 전달 용량, 약 200 mg의 경구 전달 용량, 약 220 mg의 경구 전달 용량, 약 250 mg의 경구 전달 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 특히 약 50 kg 내지 약 120 kg, 예를 들어 약 70 kg 내지 약 100 kg의 체중의 환자용으로 맞추어질 수 있다. 이러한 용량은 특히 화합물 A의 메글루민 염을 위한 것일 수 있다.

일부 실시 형태에서, 화합물 A (본원에 정의된 바와 같음) (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염 또는 유리 형태의 것)는 약 50 mg/일, 예를 들어 약 60 mg/일, 예를 들어 약 80 mg/일, 예를 들어 약 100 mg/일, 예를 들어 약 120 mg/일, 예를 들어 약 140 mg/일, 예를 들어 약 150 mg/일, 예를 들어 약 180 mg/일, 예를 들어 약 200 mg/일, 예를 들어 약 220 mg/일, 예를 들어 약 250 mg/일의 범위의 용량으로 투여된다. 이러한 요법은 경구 전달될 수 있다. 이러한 용량은 특히 화합물 A의 메글루민 염을 위한 것일 수 있다.

일부 실시 형태에서, 화합물 A (본원에 정의된 바와 같음) (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염 또는 유리 형태의 것)는 일일 2회 약 50 mg, 일일 2회 약 60 mg, 일일 2회 약 80 mg, 일일 2회 약 100 mg, 일일 2회 약 140 mg, 일일 2회 약 150 mg, 일일 2회 약 180 mg, 일일 2회 약 200 mg, 일일 2회 약 220 mg, 일일 2회 약 250 mg의 용량으로 투여된다. 이러한 요법은 경구 전달될 수 있다. 이러한 용량은 특히 화합물 A의 메글루민 염을 위한 것일 수 있다.

일부 실시 형태에서, 화합물 A는 약 50 mg, 약 100g, 약 150 mg 또는 약 200 mg의 매일 용량으로 제공된다.

본 발명에 따르면, CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)은 약 50 mg, 예를 들어 약 60 mg, 예를 들어 약 80 mg, 예를 들어 약 100 mg, 예를 들어 약 120 mg, 예를 들어 약 140 mg, 예를 들어 약 150 mg, 예를 들어 약 180 mg, 예를 들어 약 200 mg, 예를 들어 약 220 mg, 예를 들어 약 250 mg의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)의 경구 투여를 위한 것일 수 있다. 이러한 용량은 CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)의 매일 투여, 매일 2회 투여 또는 이틀마다 투여를 위한, 예를 들어 매일 경구 투여를 위한 것일 수 있다.

일부 양태에서, CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (본원에서 상기에 정의된 바와 같음, 예를 들어세니크리비록 메실레이트)은 약 30 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 100 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어 약 100 mg 내지 약 200 mg; 예를 들어 약 30 mg 내지 약 200 mg, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 200 mg의 범위의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)의 경구 투여를 위한 것일 수 있다. 이러한 용량은 CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)의 매일 투여, 매일 2회 투여 또는 이틀마다 투여를 위한, 예를 들어 매일 경구 투여를 위한 것일 수 있다.

일부 실시 형태에서, CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록(이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)은 약 50 mg의 경구 전달 용량, 약 60 mg의 경구 전달 용량, 약 80 mg의 경구 전달 용량, 약 100 mg의 경구 전달 용량, 약 120 mg의 경구 전달 용량, 약 140 mg의 경구 전달 용량, 약 150 mg의 경구 전달 용량, 약 180 mg의 경구 전달 용량, 약 200 mg의 경구 전달 용량, 약 220 mg의 경구 전달 용량, 약 250 mg의 경구 전달 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 특히 50 내지 120 kg, 예를 들어 70 내지 100 kg의 체중의 환자용으로 맞추어질 수 있다.

일부 실시 형태에서, CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)은 약 50 mg/일, 예를 들어 약 60 mg/일, 예를 들어 약 80 mg/일, 예를 들어 약 100 mg/일, 예를 들어 약 120 mg/일, 예를 들어 약 140 mg/일, 예를 들어 약 150 mg/일, 예를 들어 약 180 mg/일, 예를 들어 약 200 mg/일, 예를 들어 약 220 mg/일, 예를 들어 약 250 mg/일의 범위의 용량으로 투여된다. 이러한 요법은 경구 전달될 수 있다. 이러한 요법은 특히 50 내지 120 kg, 예를 들어 70 내지 100 kg의 체중의 환자용으로 맞추어질 수 있다.

본 발명의 일부 실시 형태에서, CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)은 일일 2회 약 50 mg, 일일 2회 약 60 mg, 일일 2회 약 80 mg, 일일 2회 약 100 mg, 일일 2회 약 140 mg, 일일 2회 약 150 mg, 일일 2회 약 180 mg, 일일 2회 약 200 mg, 일일 2회 약 220 mg, 일일 2회 약 250 mg의 용량으로 투여된다. 이러한 요법은 경구 전달될 수 있다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 제약 조합물, 예를 들어 고정 또는 자유 조합물은 i) 약 100 mg 내지 약 250 mg의 화합물 A (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염으로서의 것 또는 유리 형태의 것) 및 ii) 약 100 내지 약 250 mg의 세니크리비록 (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)을 포함한다. 예를 들어, 제약 조합물, 예를 들어 고정 또는 자유 조합물은 i) 약 100 mg의 화합물 A (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염으로서의 것 또는 유리 형태의 것) 및 ii) 약 150 mg의 세니크리비록 (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)을 포함한다.

다른 실시 형태에서, 동시 또는 순차 투여를 위한, (i) 화합물 A (본원에 정의된 바와 같음) (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것); 및 (ii) CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)을 개별적으로 또는 함께 함유하는 제약 조합물이 제공되며, 여기서, 화합물 A:CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이상에서 정의된 바와 같음)의 비 (mg/mg)는 약 0.5:1 내지 약 10:1, 예를 들어 약 0.5:1 내지 약 8:1, 예를 들어 약 0.5:1 내지 약 5:1; 약 0.5:1 내지 약 3:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 5:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 3:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 2:1, 예를 들어 약 1:1이다. 이러한 비는 특히 화합물 A (이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것) 및 세니크리비록 (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)을 포함하는 제약 조합물용으로 맞추어진다.

본 발명의 특정 실시 형태에서, 화합물 A (본원에 정의된 바와 같음) (예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 메글루민 염 또는 유리 형태의 것)는 3개월 내지 평생, 예를 들어 6개월 내지 평생, 예를 들어 1년 내지 평생의 기간 동안, 예를 들어 3개월 내지 1년, 예를 들어 6개월 내지 평생의 기간 동안, 예를 들어 3개월, 6개월 또는 1년의 기간 동안 또는 평생 동안 투여된다.

섬유성 질환 또는 장애, 예를 들어 간 질환 또는 장애의 치료를 위한 키트

따라서, a) 화합물 A (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염으로서의 것 또는 유리 형태의 것); b) 추가 치료제, 예를 들어 CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트); 및 c) 화합물 A 및 추가 치료제 (예를 들어 세니크리비록, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)를 간 질환 또는 장애에 걸린 대상체에게 투여하기 위한 수단; 및 선택적으로 d) 사용 설명서를 포함하는 제약 키트가 제공된다.

본 발명의 일 실시 형태에서, a) 적어도 하나의 개개의 용량의 화합물 A (본원에 정의된 바와 같음, 예를 들어 이의 제약상 허용가능한 염으로서의 것 또는 유리 형태의 것); 및 b) 적어도 하나의 개개의 용량의 추가 치료제 (이상에서 정의된 바와 같음), 예를 들어 CCR2/5 저해제, 예를 들어 세니크리비록 (이상에서 정의된 바와 같음, 예를 들어 세니크리비록 메실레이트)을 포함하는 조합 패키지가 제공된다. 조합 패키지는 사용 설명서를 추가로 포함할 수 있다.

실시예

본원에 개시된 실시예 및 실시 형태는 예시 목적만을 위한 것이며, 이를 고려하여 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함됨이 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된다.

실시예 1: 비알코올성 지방간염의 STAM 모델에서의 화합물 A의 생체 내 효능 연구 (처리 기간: 6주 내지 9주 및 9주 내지 12주)

이 연구는 임신 14일차 C57BL/6 마우스를 포함한다. 출생 후 200 μg의 스트렙토조토신 (Sigma, 미국 소재)을 단회 피하 주사하고 4주령 (제28일 ± 2) 후 고지방식 (HFD, 57% kcal 지방, CLEA Japan, 일본 소재)을 무제한 급이함으로써 NASH를 확립하였다. 처리 시작 전날, 각각 6주령 (제42일 ± 2)의 12마리의 마우스의 군 및 9주령 (제63일 ± 2)의 12마리의 마우스의 군으로 NASH 마우스를 무작위화하였다. 6~9주령으로부터 (연구 1), 또는 9~12주령으로부터 (연구 2) 다음 중 어느 하나를 NASH 동물에게 투약하였다: 비히클, 화합물 A, OCA 또는 화합물 A. 비-질환 비히클-대조군을 연구 1 및 연구 2 둘 다에 포함시켰다. 이러한 동물에게 정상식 (CE-2; CLEA Japan)을 무제한 급이하였다.

PK 샘플을 수집하고, ≤-60℃에서 보관하였다. 하기 투약 일정에 따라 동물에게 투약하였다. 연구 처리 마지막 날에 마지막 아침 용량 5시간 후에 각각의 동물을 희생시켰다 (세니크리비록 또는 비히클의 저녁 용량을 희생으로 인하여 그 날에 투여하였다).

측정:

· 하기 파라미터를 매일 측정하거나 모니터링하였다: 마우스의 개개의 체중, 생존성, 임상 징후 및 행동.

· 약동학적 측정: PK 샘플을 화합물당 시점당 4마리의 동물로부터 수집하였다. PK 샘플은 단일요법제 군 및 병용군 둘 다에 있어서 제6일에 1시간째 및 24시간째에 화합물 A에 대한 것이었다 (시점당 n=4). PK 샘플은 단일요법제 군 및 병용군 둘 다에 있어서 제10일에 2시간째 및 12시간째에 세니크리비록에 대하여 취하였다 (시점당 n=4). 하기 일정당 군당 처음 8마리의 동물을 이용하여 동물당 단지 하나의 PK 샘플을 수집하였다:

마우스를 9주령 (연구 1) 또는 12주령 (연구 2)에 희생시켰다. 처리 또는 비히클을 받지 않은 8마리의 NASH 동물을 처리된 동물에서 관찰되는 임의의 섬유증의 퇴행 이벤트들의 비교를 위하여 ‘기준선'으로서 제9주에 희생시켰다.

하기 샘플을 수집하였다: 혈장, 간 (유전자 발현 분석을 위한 신선한 간 샘플을 각각의 동물에 있어서 마지막 아침 (AM) 용량 후 5시간에 수집함), 대변. 기관 중량을 측정하였다.

하기 생화학적 분석을 수행하였다: Life Check (Eidia, 일본 소재)에 의한 전혈 중 비공복시 혈당; FUJI DRI-CHEM (Fujifilm, 일본 소재)에 의한 혈청중 ALT; 혈청중 트리글리세라이드; 상업적 ELISA 키트에 의한 혈청중 MCP-1, RANTES (CCL5) 및 MIP-1α/MIP-1의 정량화; 트리글리세라이드 E-테스트 키트 (Triglyceride E-test kit) (Wako, 일본 소재)에 의한 간 트리글리세라이드; 가수분해법에 의한 간 히드록시프롤린의 정량화; 간 박편에 대한 조직학적 분석; HE 염색 및 NAFLD 활성도 점수의 평가; 시리우스-레드 (Sirius-red) 염색 및 섬유증 영역의 평가 (혈관주위 공간을 차감하거나 차감하지 않음); 오일 레드 염색 및 지방 침적 영역의 평가; F4/80 면역조직화학적 염색 및 염증 영역의 평가; 알파-SMA 면역조직화학적 염색 및 α-SMA 양성 영역 유전자 발현 분석 (간으로부터의 전 RNA를 사용함)의 평가.

실시간 RT-PCR 분석을 다음에 대하여 수행하였다: MCP-1, MIP-1α/β, RANTES, Emr1, CD68, TGF-β1, CCR2/5, TIMP-1, Cola1A1, TNF, IL-10, MMP-9, α-SMA 및 CX3CR1/CX3CL1, SHP (작은 이종이량체 파트너 (small heterodimer partner)), BSEP (담즙산염 배출 펌프 (bile salt export pump)), Cyp8b1.

통계적 검정을 다중 군 비교를 위하여 일원 분산 분석 (one-way ANOVA), 이어서 던넷 검정 (Dunnett's test) 및 만-휘트니 검정 (Mann-Whitney test) (적절할 경우)을 이용하여 수행하였다. P 값 < 0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주한다.

결과:

· NAS 점수:

연구 1:

연구 2.

연구 1 및 연구 2 둘 다에서, 화합물 A 처리는 STAM-비히클 군과 비교하여 NAS의 유의한 감소를 나타냈다.

· 염증성 침윤

연구 1:

연구 2

연구 1 및 연구 2 둘 다에서, 화합물 A 처리는 STAM-비히클 군과 비교하여 염증성 침윤의 유의한 감소를 나타냈다.

· 벌루닝

연구 1

연구 2

상기 연구 둘 다에서, 화합물 A 처리는 STAM-비히클 군과 비교하여 벌루닝의 감소 동향을 나타냈다.

· 섬유증

연구 1

연구 2

상기 연구 둘 다에서, 화합물 A 처리는 STAM-비히클 군과 비교하여 섬유증 영역의 감소 동향을 나타냈다.

실시예 2 : 화합물 A 및 OCA를 실시예 1에서 설명한 것과 동일한 NASH의 STAM 마우스 모델에서 테스트하였다.

표시된 화합물 (및 용량)을 이용한 처리 전 6주 동안 NASH를 유발하였다. 그 후, 상기 마우스를 표시된 화합물로 3주 동안 처리한 후 희생시켰다.

표시된 화합물 또는 비히클로 3주 동안 처리한 STAM 질환 (NASH) 동물로부터의 H&E 염색 간 박편으로부터의 NAFLD 활성도 점수. 질환을 투약 전 6주 동안 동물에서 개시시키고, 그 후 동물을 비히클-1, 비히클-2, 화합물 A (3 내지 30 mg/kg) 또는 OCA (25 mg/kg)로 3주 동안 처리하였다. NAS를 Kleiner의 방법으로 결정하였다 (문헌[Kleiner et al. 2005]).

표시된 화합물 또는 비히클로 3주 동안 처리한 STAM 질환 (NASH) 동물로부터의 시리우스 레드 염색 간 박편. 질환을 투약 전 6주 동안 동물에서 개시시키고, 그 후 동물을 비히클-1, 비히클-2, 화합물 A (3 내지 30 mg/kg) 또는 OCA (25 mg/kg)로 3주 동안 처리하였다. 시리우스 레드 박편의 정량적 분석을 ImageJ 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.

그 결과를 도 1 및 도 2에 나타낸다.

화합물 A는 간 지방증, 소엽 염증, 간세포 벌루닝 및 섬유증을 OCA보다 더 큰 정도까지 감소시켰다.

실시예 3: 래트 ANIT-유도 담즙 정체증 만성 치료 모델

래트 ANIT-유도 담즙 정체증 만성 치료 모델로부터의 PK/PD 모델링에 의해 화합물 A의 효력 있는 농도를 결정하였다.

화합물 A는 다음과 같이 중증 래트 ANIT-유도 담즙 정체증 모델에서 간담즙성 손상 지표를 개선시켰다: ALT, AST 및 GGT는 화합물 A를 1.5 mg/kg으로 사용했을 때 각각 75%, 80% 및 85%만큼 유의하게 감소되었다. 화합물 A는 간에서의 ANIT-유도된 조직학적 변경을 감소시켰으며, 이는 간담즙성 손상 및 담즙 정체증의 혈액학적 지표 및 생화학적 지표와 일치하였다.

실시예 4: 인간 연구

방법: SAD: 대상체는 5 내지 750 mg의 화합물 A를 받았으며 (7개의 코호트: 6명은 활성제, 2명은 위약); 하나의 코호트로부터의 대상체가 고지방 식사에 의해 두 번째 투약 사이클 동안 되돌아갔다 (3명은 활성제, 1명은 위약). MAD: 대상체는 14일 동안 매일 5 내지 250 mg의 화합물 A를 받았다 (5개의 코호트; 6명은 활성제, 2명은 위약). 모든 부작용 (AE)을 포착하였으며, 화합물 A 및 PD 바이오마커의 혈장중 수준을 투약 전 및 투약 후 다양한 시점에서 측정하였다.

결과: 전반적으로, 95명의 대상체가 예정된 투약을 완료하였다. 화합물 A는 테스트한 최대 용량 (750 mg의 SAD 및 250 mg의 MAD)에서 내용성이 좋았다. 심각한 약물-관련 AE는 어떠한 코호트에서도 보고되지 않았다. SAD: 5~750 mg의 용량에서, 중간 혈장중 Tmax 및 평균 t1/2은 각각 1.75~3 h 및 11.7~23.5 h였으며, 이때 평균 Cmax는 177~12700 ng/mL였다. 고지방 식사를 이용하면, 화합물 A의 중간 Tmax는 4 h까지 증가하였으며; AUC는 26% 감소하고 Cmax는 58% 감소하였다. MAD: 정상 상태는 경도 누적 비를 가지고서 제5일에 도달되었다. 제14일에, 혈장중 FGF19 수준의 용량-의존적 증가가 관찰되었으며, 이때 250 mg 화합물 A에서 중간 Cmax는 979 pg/mL이었다. 혈청중 C4 수준 및 전체 담즙산 (TBA) 수준의 감소도 화합물 A의 유사 용량 범위에 걸쳐 관찰되었다. 혈청중 FGF15 수준은 화합물 A 처리에 의해 용량-의존적 방식으로 증가하였다.

상기에 제시된 전임상 증거뿐만 아니라 이 임상 시험으로부터의 데이터도 5 mg 내지 750 mg의 매일 용량의 화합물 A가 간 질환, 예를 들어 NASH의 치료에 대하여 약리학적 활성제이고 안전함을 나타낸다. 더욱이, FGF19는 화합물 A의 용량을 심지어 250 mg 초과로 증가시켜도 계속하여 상승한다. SAE는 인간 연구에서 14일 동안의 250 mg까지의 매일 용량의 화합물 A에 기인하지 않았다. 이 시험으로부터의 데이터를 기반으로 하면, 화합물 A에 있어서 인간에서의 최저의 약리학적 활성 용량 (PAD) PAD는 체중을 70 kg으로 추정할 경우 15~45 mg의 범위인 것으로 개산되었다.

Claims (14)

15 mg 내지 250 mg의 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 제약 조성물로서, 여기서 FXR에 의해 매개되는 질환은 원발성 담즙성 간경변(PBC) 또는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)인 제약 조성물.

제1항에 있어서, 50 mg 내지 250 mg의 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것인 제약 조성물.

제1항에 있어서, 50 mg 내지 100 mg의 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것인 제약 조성물.

제1항에 있어서, 50 mg의 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산 메글루민 염을 포함하는 것인 제약 조성물.

제1항에 있어서, 100 mg의 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산 메글루민 염을 포함하는 것인 제약 조성물.

제1항에 있어서, 50 mg의 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산 메글루민 1수화물을 포함하는 것인 제약 조성물.

제1항에 있어서, 100 mg의 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디하이드로크로메노[4,3-c]피라졸-3 카르복사미도)메틸)벤조산 메글루민 1수화물을 포함하는 것인 제약 조성물.

제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, FXR에 의해 매개되는 질환이 원발성 담즙성 간경변(PBC)인 제약 조성물.

제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, FXR에 의해 매개되는 질환이 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)인 제약 조성물.

제9항에 있어서, 비알코올성 지방간 질환이 비알코올성 지방간염(NASH)인 제약 조성물.

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