本発明は、FXRの活性を調節することができる化合物及び組成物に関する。本発明は、FXRが役割を担っている疾患または障害の治療、防止または改善を、それを必要とする患者に治療的有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することによって行う方法を特徴とする。本発明の方法は、核内受容体FXRの活性を増大させることによって、様々なFXR依存性疾患及び障害の治療に使用され得る。FXRの活性化または調節は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害及びがんを含むがこれらに限定されない疾患の治療、防止または改善の新規な手法を提供する。
本発明の第1の態様では、式(I)の化合物:
(式中、L
1、A、X
1、X
2、Y
1、Y
2、Y
3、Y
4、R
1、R
2及びR
3は本明細書に記載のとおりである)、
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体について記載する。
本発明の詳細は、以下に付帯する説明の中に示されているとおりである。本明細書に記載のものと類似するまたは同等な方法及び材料を本発明の実施または試験に使用することはできるが、例示的な方法及び材料をここに記載している。本発明の他の特徴、目的及び利点は説明及び特許請求の範囲から明らかとなろう。明細書及び別記の特許請求の範囲において単数形には複数形が含まれており、但し、そうでないことが文脈から明らかに示される場合を除く。特段の規定がない限り、本明細書中で使用する全ての科学技術用語は本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で引用される全ての特許及び刊行物は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
定義
冠詞「a」及び「an」は、1つまたは1つより多くの(例えば、少なくとも1つの)、冠詞の文法上の対象物を指して本明細書中で使用される。例を挙げると、「要素(an element)」は1つの要素または1つより多くの要素を意味する。
「及び/または」という用語は、特に指定されない限り、「及び」か「または」かのどちらかを意味して本明細書中で使用される。
「任意選択的に置換された」という用語は、所与の化学部分(例えばアルキル基)が(必ずではないが)他の置換基(例えばヘテロ原子)に結合している場合があることを意味すると理解される。例えば、任意選択的に置換されたアルキル基は、完全飽和アルキル鎖(例えば純粋な炭化水素)であり得る。あるいは、上記任意選択的に置換されたアルキル基は、水素とは異なる置換基を有し得る。例えば、それは、鎖に沿った任意の点においてハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の他の任意の置換基と結合している場合がある。このように、「任意選択的に置換された」という用語は、所与の化学部分が他の官能基を含有する可能性を有してはいるものの、必ずしも何らかのさらなる官能基を有しているとは限らない、ということを意味する。記載された基の任意選択的な置換に用いられる好適な置換基としては、限定されないが、ハロゲン、オキソ、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキニル、(C1-C6)ヒドロキシアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-O-(C2-C6)アルケニル、-O-(C2-C6)アルキニル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)アルキル、-C(O)(C1-C6)アルキル、-OC(O)O(C1-C6)アルキル、-NH2、-NH((C1-C6)アルキル)、-N((C1-C6)アルキル)2、-NHC(O)(C1-C6)アルキル、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-S(O)2(C1-C6)アルキル、-S(O)2NH(C1-C6)アルキル、及びS(O)2N((C1-C6)アルキル)2が挙げられる。「任意選択的に置換された」は、本明細書中で使用される場合、置換されているかまたは無置換であることを指し、この意味は以下に記載される。
本明細書中で使用する場合、「置換された」という用語は、明示された基または部分が1つ以上の好適な置換基を保有することを意味し、ここで、置換基は、明示された基または部分の1つ以上の位置に連結されているものであり得る。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルがアリールの1つの原子に結合によって、またはアリールとの縮合及び2つ以上の共通原子の共有によって、連結されていることを示し得る。
本明細書中で使用する場合、「無置換の」という用語は、明示された基が置換基を保有していないことを意味する。
特に明確に規定していない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式または二環式の基を含めた芳香族環を1~3個有する環式の芳香族炭化水素基を指す。2つの芳香族環(二環式など)を含有する場合、アリール基の芳香族環は単一の点で繋がっていることもあるし(例えばビフェニル)、または縮合していることもある(例えばナフチル)。アリール基は、任意の結合点において1つ以上の置換基、例えば1~5個の置換基で任意選択的に置換されていることがある。例示的な置換基としては、限定されないが、-H、-ハロゲン、-O-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、-O-(C2-C6)アルケニル、-O-(C2-C6)アルキニル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)アルキル、-C(O)(C1-C6)アルキル、-OC(O)O(C1-C6)アルキル、-NH2、NH((C1-C6)アルキル)、N((C1-C6)アルキル)2、-S(O)2(C1-C6)アルキル、-S(O)2NH(C1-C6)アルキル、及びS(O)2N((C1-C6)アルキル)2が挙げられる。さらに、本明細書において定義されるアリール基は、2つの縮合環を含有する場合、不飽和または部分不飽和環と縮合していることもあるし、または完全飽和環と縮合していることもある。これらのアリール基の例示的な環系としては、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアヌレニルなどが挙げられる。
特に明確に規定していない限り、「ヘテロアリール」は、N、O及びSからなる群から選択される1つ以上の環ヘテロ原子を含有し残りの環原子がCである、環原子数5~24個の一価の単環式芳香族ラジカル、または多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書において定義されるヘテロアリールはまた、ヘテロ原子がN、O及びSからなる群から選択されるものである二環式ヘテロ芳香族基も意味する。芳香族ラジカルは、独立して本明細書に記載の1つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。例としては、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン-2-イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ[3,2-b]チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ[1,2-b]ピラゾリル、フロ[2,3-c]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、インダゾリル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、チエノ[3,2-c]ピリジニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、1,6-ナフチリジニル、ベンゾ[de]イソキノリニル、ピリド[4,3-b][1,6]ナフチリジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、イソインドリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、イミダゾ[5,4-b]ピリジニル、ピロロ[1,2-a]ピリミジニル、テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジニル、3,4-ジヒドロ-2H-1λ2-ピロロ[2,1-b]ピリミジン、ジベンゾ[b,d]チオフェン、ピリジン-2-オン、フロ[3,2-c]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、1H-ピリド[3,4-b][1,4]チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾチオフェニル、1,5-ナフチリジニル、フロ[3,2-b]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、ベンゾ[1,2,3]トリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジニル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール、1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン、3,4-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[1,5-b][1,2]オキサジニル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、チアゾロ[5,4-d]チアゾリル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、チエノ[2,3-b]ピロリル、3H-インドリル、及びそれらの誘導体が挙げられる。さらに、本明細書において定義されるヘテロアリール基は、2つの縮合環を含有する場合、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を含有する不飽和または部分不飽和環と縮合していることもあるし、またはN、O及びSから選択されるヘテロ原子を含有する完全飽和環と縮合していることもある。これらのヘテロアリール基の例示的な環系としては、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル及びジヒドロベンゾオキサニルが挙げられる。
ハロゲンまたは「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「アルキル」は、単独で、あるいは他の基と組み合わさって(例えば、アルコキシ、ハロアルキルなど)、1~12個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和、(完全または部分)不飽和炭化水素を指す。(C1-C6)アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びイソヘキシルが挙げられる。一実施形態では、「アルキル」は完全飽和である。
「アルコキシ」は、鎖中に末端「O」を含有し1~12個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和または(完全または部分)不飽和炭化水素、例えば、-O(アルキル)を指す。アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシまたはペントキシ基が挙げられる。一実施形態では、「アルコキシ」は完全飽和である。
「アルコキシアルコキシ」は、本明細書において定義されるアルコキシ基がアルコキシ基で置換されたもの、例えば、-O(アルキル)-O-(アルキル)を指す。アルコキシアルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシメトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシメトキシまたはエトキシメトキシが挙げられる。
「アルケニル」は、2~12個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は鎖中に少なくとも1つの二重結合を含有する。アルケニル基の二重結合は非共役である場合もあるし、別の不飽和基と共役している場合もある。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は無置換である場合もあるし、または置換されている場合もある。本明細書において定義されるアルケニルは、直鎖型または分岐型であり得る。
「アルキニル」は、2~12個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は鎖中に少なくとも1つの三重結合を含有する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパニル、n-ブチニル、イソブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は無置換である場合もあるし、または置換されている場合もある。
「シクロアルキル」または「カルボシクリル」は、3~18個の炭素原子を含有する単環式または多環式の飽和または(完全または部分)不飽和非芳香族炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニルまたはビシクロ[2.2.2]オクテニル、及びそれらの誘導体が挙げられる。C3-C8シクロアルキルは、3~8個の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は縮合している場合もあるし(例えばデカリン)、または架橋している場合もある(例えばノルボルネン)。一実施形態では、「シクロアルキル」は完全飽和である。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、炭素と、酸素、窒素または硫黄から選ばれるヘテロ原子とを含有する単環式または多環式環であり、その環の炭素またはヘテロ原子の中で共有された非局在化π電子(芳香族性)が存在していない、単環式または多環式環である。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、1つもしくは2つの4~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含むか、またはヘテロアリールを含む。ヘテロシクロアルキル環構造は1つ以上の置換基で置換されていることもある。ヘテロシクリル環の例としては、限定されないが、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニルS-ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル及びホモトロパニルが挙げられる。一実施形態では、「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」は完全飽和である。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、上に定義されるアルキル基であって、1つ以上の-OH基で置換されている、当該アルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、HO-CH2-、HO-CH2-CH2-、及びCH3-CH(OH)-が挙げられる。一実施形態では、「ヒドロキシアルキル」は完全飽和である。
本明細書中で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書において定義されるアルキル基が1つ以上のハロゲンで置換されたものを指す。ハロアルキル基の例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが挙げられる。一実施形態では、「ハロアルキル」は完全飽和である。
本明細書中で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書において定義されるアルコキシ基が1つ以上のハロゲンで置換されたものを指す。ハロアルキル基の例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが挙げられる。一実施形態では、「ハロアルコキシ」は完全飽和である。
本明細書中で使用される「シアノ」という用語は、三重結合によって窒素原子に繋げられた炭素原子を有する置換基、例えばC≡Nを意味する。
本明細書中で使用される「オキソ」という用語は、「=O」基を指す。
「スピロシクロアルキル」または「スピロシクリル」は、両方の環が単一原子によって連結された、炭素性の二環式環系を意味する。環の大きさ及び性質は異なる場合もあるし、または大きさ及び性質が同一である場合もある。例としては、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナンまたはスピロデカンが挙げられる。スピロ環の一方または両方の環が別の炭素環、複素環、芳香族または複素芳香族環と縮合している場合がある。スピロ環中の炭素原子の1つ以上がヘテロ原子(例えば、O、N、SまたはP)で置換されている場合がある。(C3-C12)スピロシクロアルキルは、3~12個の炭素原子を含有するスピロ環である。炭素原子の1つ以上がヘテロ原子で置換されている場合がある。一実施形態では、「スピロシクロアルキル」または「スピロシクリル」は完全飽和である。
「スピロヘテロシクロアルキル」または「スピロヘテロシクリル」という用語は、環の少なくとも1つが複素環になっている(例えば、環の少なくとも1つがフラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである)スピロ環を意味するものと理解される。一実施形態では、「スピロヘテロシクロアルキル」または「スピロヘテロシクリル」は完全飽和である。
本明細書において定義する場合、「GW4064」は、以下の構造を有するFXRアゴニスト化合物である。
「溶媒和物」という用語は、溶質及び溶媒によって形成される不定の化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないものであり得る。好適な溶媒の例としては、限定されないが、水、MeOH、EtOH及びAcOHが挙げられる。水を溶媒分子とする溶媒和物は典型的には水和物と呼ばれる。水和物には、化学量論量の水を含有する組成物、及び不定量の水を含有する組成物が含まれる。
「異性体」という用語は、同じ組成及び分子量を有するが物理的及び/または化学的特性が異なる化合物を指す。構造差は、構成(幾何異性体)、または偏光面を回転させる能力(立体異性体)にあり得る。立体異性体については、式(I)の化合物は1つ以上の非対称炭素原子を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物として及び個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして現れ得る。
本発明には、有効量の開示化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も含まれる。代表的な「薬学的に許容される塩」としては、例えば、水溶性及び非水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩(4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、ヒュームレート、フィウナレート、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチルナイトレート、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、エンボン酸塩(einbonate)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
「患者」または「対象」は哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒまたはアカゲザルである。
「有効量」は、化合物に関連して用いられる場合、本明細書に記載の対象の疾患を治療または防止するのに有効な量である。
「担体」という用語は、本明細書中で使用される場合、担体、賦形剤及び希釈剤を包含し、ある組織または体の一部から別の組織または対象の体の一部へと薬剤を運搬または輸送するのに関与する材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体のフィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を意味する。
対象に関して「治療すること」という用語は、対象の障害の少なくとも1つの症候を好転させることを指す。治療することには、障害を治癒させること、好転させること、または少なくとも部分的に改善することが含まれる。
「障害」という用語は、特に示されていない限り、疾患、症状または病気という用語を意味して本明細書中で使用され、それらと交換可能に使用される。
本明細書中で使用される「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、開示化合物または開示化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に直接投与することか、対象の体内で等価な量の活性化合物を形成することができる化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類縁体または化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に投与することかのどちらかを指す。
本明細書中で使用される「プロドラッグ」という用語は、生体内で代謝手段によって(例えば加水分解によって)開示化合物に変換されることができる化合物を意味する。
「自己免疫疾患」という用語には、以下の自己免疫疾患:筋萎縮性側索硬化症(ALS)、自己免疫性粥状動脈硬化、自己免疫性尿崩症、自己免疫性胃潰瘍、自己免疫性肝炎、自己免疫性間質性膀胱炎、自己免疫性ぶどう膜炎、自己免疫性血管炎、ベーチェット病、セリアック病、慢性疲労症候群、クローン病、慢性活動性肝炎、真性糖尿病、多発性硬化症、PBC、原発性胆汁性肝硬変、原発性糸球体腎炎、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎及び血管炎が含まれるが、これらに限定されない。
「腎疾患」という用語には、以下の腎疾患:線維性腎疾患及び糖尿病腎症が含まれるが、これらに限定されない。
「肝疾患」という用語には、以下の肝疾患:原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝疾患、肝内及び肝外胆汁鬱滞症、門脈圧亢進症(PAH)、肥満ならびに2型糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。
「腸疾患」という用語には、以下の腸疾患:炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、回腸嚢炎、セリアック病及び胆汁酸性下痢が含まれるが、これらに限定されない。
「がん」という用語には、以下のがん:肝細胞癌、肝細胞腺腫、胆管癌、大腸癌、大腸腺腫、回腸腺腫、腎臓癌、食道癌、胃癌、胃癌、結腸癌、消化管間質癌、胆管癌、腎臓癌、乳癌及びバレット食道ならびにそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、FXRタンパク質または受容体の調節に関連する疾患及び障害の治療に有用となる、FXRを活性化させることができる化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。本発明はさらに、FXRを活性化させるのに有用な化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
本発明は、FXRタンパク質の調節に関連する疾患及び障害の治療に有用となる、FXRを活性化させることができる化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。本発明はさらに、FXRを活性化させるのに有用な化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
一実施形態では、本発明の化合物は式(I)の構造:
(式中、
X
1またはX
2の一方はNR
xまたはN
+(O
-)R
xであり、他方はCHR
yまたはC(O)であり、
Y
1、Y
2、Y
3及びY
4は独立してC、CHまたはNであり、Y
1及びY
4のうちの一方はR3で置換されており、他方は環Aで置換されており、
R
xは
であり、
R
yは、H、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、上記アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルは任意選択的にハロゲンまたはアルコキシで置換されており、
L
1は、-(CH
2)
m(C=O)-、または-(CH
2)
p-であり、
L
2は、結合、または-S(O)
2-であり、
Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR
7で置換されており、
Bはアリールまたはヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR
5で置換されており、
R
1及びR
2は各々独立してH、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキルまたはCNであり、当該シクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR
9で置換されており、
あるいは、Aがシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである場合、同一炭素原子に結合しているときのR
1とR
2とが一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換されたスピロシクロアルキル環を形成しており;またはAがシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである場合、同一原子に結合しているときのR
1とR
2とが一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換されたスピロヘテロシクロアルキル環を形成しており;または隣接原子上にあるときのR
1とR
2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換されたシクロアルキル環を形成しており;または隣接原子上にあるときのR
1とR
2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており;または隣接原子上にあるときのR
1とR
2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換されたアリール環を形成しており;または隣接原子上にあるときのR
1とR
2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換されたヘテロアリール環を形成しており;またはAがシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである場合、非隣接原子上にあるときのR
1とR
2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換されたシクロアルキル環を形成しており;またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの場合、非隣接原子上にあるときのR
1とR
2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており;任意選択的に1つ以上のR
8で置換されたシクロアルキル環;またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの場合、R
1とR
2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R
3は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたシクロアルキルであり、
R
4は、COOR
6a、-(CH
2)
n-COOR
6a、CONR
6bOH、CONR
6bR
6c、CONH(CH
2)
nCOOR
6a、CONH(CH
2)
nR
6a、-(CH
2)
nCONH(CH
2)
nR
6a、CONR
6bSO
2R
6d、CONR
6bSO
2(CH
2)
nR
6d、-(CH
2)
n-CONR
6bSO
2R
6d、CONR
6bSO
2(CH
2)
nN(CO)R
6d CONH(CH
2)
nSO
2R
6e、COR
6f、(CH
2)
nPO(OR
6g)
2、COO(CH
2)
nPO(OR
6g)
2、SO
2NR
6b(CH
2)
nCOOR
6a、SO
2R
6e、CN、-(CH
2)
n-NR
6bC(O)R
6c、-(CH
2)
n-N(OH)-C(O)R
6c、オキソ、アルキル、シクロアルキル、-(CH
2)
n-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(CH
2)
n-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び-(CH
2)
n-ヘテロアリールであり、上記アルキル、シクロアルキル、-(CH
2)
n-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(CH
2)
n-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び-(CH
2)
n-ヘテロアリールは任意選択的にCOOR
6a、-(CH
2)
n-COOR
6a、CONR
6bOH、CONR
6bR
6c、CONH(CH
2)
nCOOR
6a、CONH(CH
2)
nR
6a、-(CH
2)
nCONH(CH
2)
nR
6a、CONR
6bSO
2R
6d、CONR
6bSO
2(CH
2)
nR
6d、-(CH
2)
n-CONR
6bSO
2R
6d、CONR
6bSO
2(CH
2)
nN(CO)R
6d CONH(CH
2)
nSO
2R
6e、COR
6f、(CH
2)
nPO(OR
6g)
2、COO(CH
2)
nPO(OR
6g)
2、SO
2NR
6b(CH
2)
nCOOR
6a、SO
2R
6e、CN、-(CH
2)
n-NR
6bC(O)R
6c、-(CH
2)
n-N(OH)-C(O)R
6cで置換されており、
各R
5は、出現毎に独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、CN、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
R
6aは、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、NR
6bR
6c、及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
R
6b及びR
6cは各々独立して、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
R
6dは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、COOH、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、-O-CO-アルキル、-O-COシクロアルキル、-O-CO-アルキル-COOH、NR
6bR
6c、NR
6fCO-アルキル、NR
6fCO-アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
R
6eは、-OH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
R
6fは、アルキルまたはハロアルキルであり、
R
6gは、H、または任意選択的に-O-CO-アルキルで置換されたアルキルであり、
各R
7は、出現毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲンまたはCNであり、
各R
8は、出現毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲンまたは-OHであり、
各R
9は、出現毎に独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲンまたは-OHであり、
mは、0、1または2であり、
nは、1、2、3または4であり、
pは1または2である)、
またはその塩を有する。
別の実施形態では、本発明の化合物は式(I)
(式中、
X
1またはX
2の一方はNR
xであり、他方はCH
2であり、
Y
1、Y
2、Y
3及びY
4は独立してC、CHまたはNであり、Y
1及びY
4のうちの一方はR3で置換されており、他方は環Aで置換されており、
R
xは
であり、
L
1は、-(CH
2)
m(C=O)-、または-(CH
2)
p-であり、
L
2は、結合、または-S(O)
2-であり、
Aは、(C
3-C
8)シクロアルキル、(C
6-C
10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR
7で置換されており、
Bは、(C
6-C
10)アリールまたはヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、1つまたは2つの5員または6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR
5で置換されており、
R
1及びR
2は各々独立してH、(C
1-C
6)アルキル、(C
2-C
6)アルケニル、(C
2-C
6)アルキニル、(C
1-C
6)アルコキシ、(C
1-C
6)ハロアルキル、(C
1-C
6)ハロアルコキシ、ハロゲン、(C
3-C
7)シクロアルキルまたはCNであり、当該シクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR
9で置換されており、
あるいは、同一炭素原子に結合しているときのR
1とR
2とが一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換された(C
3-C
8)スピロシクロアルキル環を形成しており;または同一原子に結合しているときのR
1とR
2とが一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換された(C
3-C
8)スピロヘテロシクロアルキル環を形成しており;または隣接原子上のR
1とR
2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換された(C
3-C
8)シクロアルキル環を形成しており;または隣接原子上のR
1とR
2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており;または隣接原子上のR
1とR
2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換されたアリール環を形成しており;または隣接原子上のR
1とR
2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換されたヘテロアリール環を形成しており;またはAがシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルである場合、R
1とR
2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換された(C
3-C
8)シクロアルキル環を形成しており;またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの場合、R
1とR
2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR
8で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R
3は、(C
1-C
6)アルキル、(C
2-C
6)アルケニル、(C
2-C
6)アルキニル、(C
1-C
6)アルコキシ、(C
1-C
6)ハロアルキル、(C
1-C
6)ハロアルコキシ、(C
1-C
6)ヒドロキシアルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲン、(C
1-C
6)アルキル、(C
1-C
6)アルコキシ、(C
1-C
6)ハロアルキル、(C
1-C
6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C
3-C
7)シクロアルキルであり、
R
4は、COOR
6a、CONR
6bR
6c、CONH(CH
2)
nCOOR
6a、CONR
6bSO
2R
6d、CONH(CH
2)
nSO
2R
6e、CN、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、
各R
5は、出現毎に独立して、ハロゲン、(C
1-C
6)アルキル、(C
1-C
6)ハロアルキル、(C
1-C
6)アルコキシ、(C
1-C
6)ハロアルコキシ、CN、(C
3-C
8)シクロアルキル、(C
6-C
10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C
1-C
6)アルキル、(C
1-C
6)ハロアルキル、(C
1-C
6)アルコキシ及び(C
1-C
6)ハロアルコキシからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
R
6aは、H、(C
1-C
6)アルキル、(C
1-C
6)ハロアルキル、(C
3-C
8)シクロアルキル、(C
6-C
10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C
1-C
6)アルキル、(C
1-C
6)ハロアルキル、(C
1-C
6)アルコキシ、(C
1-C
6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
R
6b及びR
6cは各々独立して、H、(C
1-C
6)アルキル、(C
1-C
6)ハロアルキル、(C
3-C
8)シクロアルキル、(C
6-C
10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C
1-C
6)アルキル、(C
1-C
6)ハロアルキル、(C
1-C
6)アルコキシ、(C
1-C
6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
R
6dは、(C
1-C
6)アルキル、(C
1-C
6)ハロアルキル、(C
3-C
8)シクロアルキル、(C
6-C
10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C
1-C
6)アルキル、(C
1-C
6)ハロアルキル、(C
1-C
6)アルコキシ、(C
1-C
6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
R
6eは、-OH、(C
1-C
6)アルキル、(C
1-C
6)ハロアルキル、(C
3-C
8)シクロアルキル、(C
6-C
10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C
1-C
6)アルキル、(C
1-C
6)ハロアルキル、(C
1-C
6)アルコキシ、(C
1-C
6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されており、
各R
7は、出現毎に独立して、(C
1-C
6)アルキル、(C
2-C
6)アルケニル、(C
2-C
6)アルキニル、(C
1-C
6)アルコキシ、(C
1-C
6)ハロアルキル、(C
1-C
6)ハロアルコキシ、ハロゲンまたはCNであり、
各R
8は、出現毎に独立して、(C
1-C
6)アルキル、(C
1-C
6)アルコキシ、(C
1-C
6)ハロアルキル、(C
1-C
6)ハロアルコキシ、ハロゲンまたは-OHであり、
各R
9は、出現毎に独立して、(C
1-C
6)アルキル、(C
1-C
6)アルコキシ、(C
1-C
6)ハロアルキル、(C
1-C
6)ハロアルコキシ、ハロゲンまたは-OHであり、
mは、0、1または2であり、
pは1または2である)
を有する。
上記式のいくつかの実施形態では、X1はCHRyまたはC(O)であり、X2はNRxまたはN+(O-)Rxである。一実施形態では、X1はCHRyであり、X2はNRxまたはN+(O-)Rxである。一実施形態では、X1はC(O)であり、X2はNRxまたはN+(O-)Rxである。一実施形態では、X1はCHRyであり、X2はNRxである。一実施形態では、X1はC(O)であり、X2はNRxである。一実施形態では、X1はCHRyであり、X2はN+(O-)Rxである。一実施形態では、X1はC(O)であり、X2はN+(O-)Rxである。一実施形態では、X1はCH2であり、X2はNRxである。別の実施形態では、X1はNRxまたはN+(O-)Rxであり、X2はCHRyまたはC(O)である。別の実施形態では、X1はNRxであり、X2はCHRyまたはC(O)である。別の実施形態では、X1はN+(O-)Rxであり、X2はCHRyまたはC(O)である。別の実施形態では、X1はNRxであり、X2はCHRyである。別の実施形態では、X1はNRxであり、X2はC(O)である。別の実施形態では、X1はN+(O-)Rxであり、X2はCHRyである。別の実施形態では、X1はN+(O-)Rxであり、X2はC(O)である。別の実施形態では、X1はNRxであり、X2はCH2である。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は、-(CH2)m(C=O)-である。別の実施形態では、L1は、-(CH2)pである。別の実施形態では、L1は、-CH2である。別の実施形態では、L1は、-CH2C(O)-である。別の実施形態では、L1は、-C(O)-である。
上記式のいくつかの実施形態では、L2は結合である。別の実施形態では、L2は、-S(O)2-である。
上記式のいくつかの実施形態では、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルである。別の実施形態では、Aは(C3-C8)シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Aは、1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルである。別の実施形態では、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールである。さらに別の実施形態では、Aは(C6-C10)アリールである。別の実施形態では、Aは、1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールである。一実施形態では、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換されたフェニルである。別の実施形態では、Aは、R7で置換されていないフェニルであり、それと同時にR1及びR2は両方ともハロゲンである。別の実施形態では、Aは、R7で置換されていないフェニルであり、それと同時にR1及びR2は両方とも、イソオキサゾール環に関してオルト位にあるClである。さらに別の実施形態では、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Aは、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む、ヘテロシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Aは、ヘテロアリールであって、1つまたは2つの5員または6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Aは、ヘテロアリールであって、1つまたは2つの5員または6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む、当該ヘテロアリールである。
別の実施形態では、Aは、ヘテロアリールであって、1つまたは2つの5員または6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されている。別の実施形態では、Aは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されている。さらに別の実施形態では、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されている。別の実施形態では、Aは、(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されている。さらに別の実施形態では、Aは、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されている。
上記式のいくつかの実施形態では、Bは、任意選択的に1つ以上のR5で置換された(C6-C10)アリールである。別の実施形態では、Bは、1つまたは2つの5員または6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR5で置換された、ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Bは(C6-C10)アリールである。別の実施形態では、Bは、1つ以上のR5で置換された(C6-C10)アリールである。さらに別の実施形態では、Bはヘテロアリールである。別の実施形態では、Bは、1つまたは2つの5員または6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、1つ以上のR5で置換された、ヘテロアリールである。別の実施形態では、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールである。別の実施形態では、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは1つ以上のR5で置換されている。
上記式のいくつかの実施形態では、R1はH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシまたはハロゲンである。別の実施形態では、R1はハロゲン、CN、または任意選択的に1つ以上のR9で置換された(C3-C7)シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、R1はH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、または任意選択的に1つ以上のR9で置換された(C3-C7)シクロアルキルである。別の実施形態では、R1はH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、または任意選択的に1つ以上のR9で置換された(C3-C7)シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、R1は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、または任意選択的に1つ以上のR9で置換された(C3-C7)シクロアルキルである。別の実施形態では、R1はH、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、R1は(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、R1はH、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、R1は(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、R1はH、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、R1は(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、R1は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、または任意選択的に1つ以上のR9で置換された(C3-C7)シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、R1はH、(C1-C6)ハロアルキル、またはハロゲンである。別の実施形態では、R1は(C1-C6)ハロアルキル、またはハロゲンである。
上記式のいくつかの実施形態では、R2はH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシまたはハロゲンである。別の実施形態では、R2はハロゲン、CN、または任意選択的に1つ以上のR9で置換された(C3-C7)シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、R2はH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、または任意選択的に1つ以上のR9で置換された(C3-C7)シクロアルキルである。別の実施形態では、R2はH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、または任意選択的に1つ以上のR9で置換された(C3-C7)シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、R2は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、または任意選択的に1つ以上のR9で置換された(C3-C7)シクロアルキルである。別の実施形態では、R2はH、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、R2は(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、R2はH、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、R2は(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、R2はH、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、R2は(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、R2は(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、または任意選択的に1つ以上のR9で置換された(C3-C7)シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、R2はH、(C1-C6)ハロアルキル、またはハロゲンである。別の実施形態では、R2は(C1-C6)ハロアルキル、またはハロゲンである。
上記式のいくつかの実施形態では、同一炭素原子に結合しているときのR1とR2とが一緒になって、任意選択的に1つ以上のR8で置換された(C3-C8)スピロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、同一炭素原子に結合しているときのR1とR2とが一緒になって、任意選択的に1~3個のR8で置換された(C3-C8)スピロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態では、同一炭素原子に結合しているときのR1とR2とが一緒になって(C3-C8)スピロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、同一炭素原子に結合しているときのR1とR2とが一緒になって、1~3個のR8で置換された(C3-C8)スピロシクロアルキル環を形成している。
上記式のいくつかの実施形態では、同一原子に結合しているときのR1とR2とが一緒になって、任意選択的に1つ以上のR8で置換された(C3-C8)スピロヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、同一原子に結合しているときのR1とR2とが一緒になって、任意選択的に1~3個のR8で置換された(C3-C8)スピロヘテロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態では、同一原子に結合しているときのR1とR2とが一緒になって(C3-C8)スピロヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、同一原子に結合しているときのR1とR2とが一緒になって、1~3個のR8で置換された(C3-C8)スピロヘテロシクロアルキル環を形成している。
上記式のいくつかの実施形態では、隣接原子上のR1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR8で置換された(C3-C8)シクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、隣接原子上のR1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1~3個のR8で置換された(C3-C8)シクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態では、隣接原子上のR1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって(C3-C8)シクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、隣接原子上のR1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、1~3個のR8で置換された(C3-C8)シクロアルキル環を形成している。
上記式のいくつかの実施形態では、隣接原子上のR1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR8で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、隣接原子上のR1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1~3個のR8で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態では、隣接原子上のR1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、隣接原子上のR1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、1~3個のR8で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している。
上記式のいくつかの実施形態では、隣接原子上のR1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR8で置換されたアリール環を形成している。別の実施形態では、隣接原子上のR1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1~3個のR8で置換されたアリール環を形成している。さらに別の実施形態では、隣接原子上のR1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になってアリール環を形成している。別の実施形態では、隣接原子上のR1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、1~3個のR8で置換されたアリール環を形成している。
上記式のいくつかの実施形態では、隣接原子上のR1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR8で置換されたヘテロアリール環を形成している。別の実施形態では、隣接原子上のR1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1~3個のR8で置換されたヘテロアリール環を形成している。さらに別の実施形態では、隣接原子上のR1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になってヘテロアリール環を形成している。別の実施形態では、隣接原子上のR1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、1~3個のR8で置換されたヘテロアリール環を形成している。
上記式のいくつかの実施形態では、Aがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、R1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR8で置換された(C4-C8)シクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、Aがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、R1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1~3個のR8で置換された(C4-C8)シクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態では、Aがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、R1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって(C4-C8)シクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、Aがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、R1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、1~3個のR8で置換された(C4-C8)シクロアルキル環を形成している。
上記式のいくつかの実施形態では、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの場合、R1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1つ以上のR8で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの場合、R1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、任意選択的に1~3個のR8で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している。さらに別の実施形態では、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの場合、R1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成している。別の実施形態では、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの場合、R1とR2とがそれらに結合している原子と一緒になって、1~3個のR8で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している。
上記式のいくつかの実施形態では、R3は、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシ、(C1-C4)ヒドロキシアルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。別の実施形態では、R3は(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニルまたは(C1-C4)アルコキシである。さらに別の実施形態では、R3は(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシまたは(C1-C4)ヒドロキシアルキルである。別の実施形態では、R3は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシ、(C1-C4)ヒドロキシアルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。別の実施形態では、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲン及び(C1-C6)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。別の実施形態では、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C6)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、R4は、COOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a、CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、-(CH2)n-CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nN(CO)R6d CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e、CN、-(CH2)n-NR6bC(O)R6c、-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6c、オキソ、アルキル、シクロアルキル、-(CH2)n-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(CH2)n-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び-(CH2)n-ヘテロアリールであり、当該ヘテロシクロアルキル及び-(CH2)n-ヘテロシクロアルキルは独立して、1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含むか、またはヘテロアリールを含み、当該ヘテロアリール及び-(CH2)n-ヘテロアリールは、1つまたは2つの5員または6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、上記アルキル、シクロアルキル、-(CH2)n-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(CH2)n-ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び-(CH2)n-ヘテロアリールは任意選択的にCOOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a、CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、-(CH2)n-CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nN(CO)R6d CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e、CN、-(CH2)n-NR6bC(O)R6c、-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6cで置換されている。
一実施形態では、R4はCOOR6aである。一実施形態では、R4は-アルキル-COOR6aである。別の実施形態では、R4は-(CH2)n-COOR6aである。一実施形態では、R4はCONR6bOHである。別の実施形態では、R4はCONR6bR6cである。さらに別の実施形態では、R4はCONH(CH2)nCOOR6aである。別の実施形態では、R4はCONH(CH2)nSO2R6eである。さらに別の実施形態では、R4はCONH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6aである。さらに別の実施形態では、R4はCONH(CH2)nR6aである。さらに別の実施形態では、R4は-(CH2)nCONH(CH2)nR6aである。さらに別の実施形態では、R4はCONR6bSO2R6dである。さらに別の実施形態では、R4は-(CH2)n-NR6bC(O)R6cである。さらに別の実施形態では、R4は-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6cである。さらに別の実施形態では、R4は-アルキル-CONR6bSO2R6dである。さらに別の実施形態では、R4はCOR6f、(CH2)nPO(OR6g)2である。さらに別の実施形態では、R4はCOO(CH2)nPO(OR6g)2である。さらに別の実施形態では、R4はSO2NR6b(CH2)nCOOR6aである。さらに別の実施形態では、R4はSO2R6eである。さらに別の実施形態では、R4はオキソである。さらに別の実施形態では、R4は、任意選択的に(CH2)nCOOR6a、COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONR6bSO2R6d、CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6eで置換された(C3-C8)シクロアルキルである。別の実施形態では、R4は、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む、ヘテロシクロアルキルであり、上記ヘテロシクロアルキルは任意選択的に(CH2)nCOOR6a、COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONR6bSO2R6d、CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6eで置換されている。さらに別の実施形態では、R4は、またはヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、1つまたは2つの5員または6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含むものであり、上記ヘテロアリールは任意選択的に(CH2)nCOOR6a、COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONR6bSO2R6d、CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6で置換されている。別の実施形態では、R4はCOOR6a、CONR6bSO2R6d、またはCONR6bR6cである。さらに別の実施形態では、R4はCOOR6a、CONR6bSO2R6d、またはCONH(CH2)nSO2R6eである。別の実施形態では、R4はCOOR6a、CONR6bSO2R6d、またはCONH(CH2)nCOOR6aである。さらに別の実施形態では、R4は、COOR6aであるか、CONR6bSO2R6dであるか、または1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、R4は、COOR6aであるか、CONR6bSO2R6dであるか、CONR6bR6cであるか、または1つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、R4は、COOR6aであるか、CONR6bSO2R6dであるか、または1つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、R4はCONH(CH2)nCOOR6aまたはCONH(CH2)nSO2R6eである。さらに別の実施形態では、R4はCONR6bR6cまたはCONH(CH2)nCOOR6aである。別の実施形態では、R4はCONR6bSO2R6dまたはCONH(CH2)nSO2R6eである。
いくつかの実施形態では、nは1である。別の実施形態では、nは2である。別の実施形態では、nは3である。別の実施形態では、nは4である。
上記式のいくつかの実施形態では、R5は、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルコキシ、CN、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ及び(C1-C6)ハロアルコキシからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、R5は、ハロゲンであるか、(C1-C4)アルキルであるか、(C1-C4)ハロアルキルであるか、(C1-C4)アルコキシであるか、(C1-C4)ハロアルコキシであるか、または1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ及び(C1-C6)ハロアルコキシからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C8)シクロアルキルである。別の実施形態では、R5は、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ及び(C1-C6)ハロアルコキシからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、R5はハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルコキシ、または(C3-C8)シクロアルキルである。別の実施形態では、R5はハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。
上記式のいくつかの実施形態では、Ryは、H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)ハロアルコキシまたはハロゲンである。一実施形態ではRyはHである。一実施形態ではRyはメチルである。一実施形態ではRyはエチルである。一実施形態ではRyはCF3である。一実施形態ではRyは(C1-C6)アルキルである。一実施形態ではRyは(C1-C6)ハロアルキルである。一実施形態ではRyはアルコキシアルキルである。上記式のいくつかの実施形態では、R6aは、H、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、NR6bR6c及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、R6aはH、(C1-C4)アルキルまたは(C1-C4)ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、R6aは、Hであるか、(C1-C4)ハロアルキルであるか、または1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C1-C4)アルキルである。別の実施形態では、R6aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。さらに別の実施形態では、R6aはHまたは(C1-C4)アルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、R6bは、H、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。さらに別の実施形態では、R6bはH、(C1-C4)アルキルまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、R6bは、Hであるか、(C1-C4)ハロアルキルであるか、または1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C1-C4)アルキルである。さらに別の実施形態では、R6bは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、R6bはHまたは(C1-C4)アルキルである。さらに別の実施形態では、R6bはHである。
上記式のいくつかの実施形態では、R6cはH、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、R6cはH、(C1-C4)アルキルまたは(C1-C4)ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、R6cは、Hであるか、(C1-C4)ハロアルキルであるか、または1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C1-C4)アルキルである。別の実施形態では、R6cは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。さらに別の実施形態では、R6cはHまたは(C1-C4)アルキルである。別の実施形態では、R6cはHである。
上記式のいくつかの実施形態では、R6dは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、COOH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ、(C1-C6)アルコキシアルコキシ、-O-CO-(C1-C6)アルキル、-O-CO-(C3-C8)シクロアルキル、-O-CO-(C1-C6)アルキル-COOH、NR6bR6c、NR6fCO-(C1-C6)アルキル、NR6fCO-(C1-C6)アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。一実施形態では、R6dは、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、R6dは(C1-C4)アルキルまたは(C1-C4)ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、R6dは、(C1-C4)ハロアルキルであるか、または1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C1-C4)アルキルである。さらに別の実施形態では、R6dは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、R6dは(C1-C4)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルであり、当該アルキルまたはシクロアルキルは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。さらに別の実施形態では、R6dは(C1-C4)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルであり、当該アルキルまたはシクロアルキルは任意選択的に1つ以上の-OHで置換されている。別の実施形態では、R6dは(C1-C4)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、R6eは、-OH、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、R6eは、-OH、(C1-C4)ハロアルキル、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C1-C4)アルキルである。別の実施形態では、R6eは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、ヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、R6eは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C8)シクロアルキルである。別の実施形態では、R6eは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C6-C10)アリールである。別の実施形態では、R6eは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された、当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、R6eは、ヘテロアリールであって、1つまたは2つの5員または6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された、当該ヘテロアリールである。
別の実施形態では、R6eは、(C3-C8)シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、R6eは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。別の実施形態では、R6eは(C1-C4)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルであり、当該アルキルまたはシクロアルキルは、1つ以上の各々独立してハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシ及び-OHからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている。さらに別の実施形態では、R6eは(C1-C4)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルであり、当該アルキルまたはシクロアルキルは、1つ以上の-OHで任意選択的に置換されている。別の実施形態では、R6eは(C1-C4)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルである。別の実施形態では、R6eは、-OH、(C1-C4)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、R6fは(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)ハロアルキルである。別の実施形態では、R6fは(C1-C6)アルキルである。別の実施形態では、R6fはメチルである。別の実施形態では、R6fは(C1-C6)ハロアルキルである。別の実施形態では、R6fはトリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、R6gは、Hであるか、または-O-CO-(C1-C6)アルキルで任意選択的に置換された(C1-C6)アルキルである。一実施形態では、R6gはHである。一実施形態では、R6gは、任意選択的に-O-CO-(C1-C6)アルキルで置換された(C1-C6)アルキルである。一実施形態では、R6gは、-CH2-O-C(O)-C(CH3)3である。
上記式のいくつかの実施形態では、R7は、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシ、ハロゲンまたはCNである。別の実施形態では、R7は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシ、ハロゲンまたはCNである。さらに別の実施形態では、R7は、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、または(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、R7は、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニルまたは(C1-C4)アルコキシである。さらに別の実施形態では、R7は、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C1-C4)アルコキシまたはハロゲンである。別の実施形態では、R7は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシまたはハロゲンである。さらに別の実施形態では、R7は、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシまたはハロゲンである。別の実施形態では、R7は、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシまたはハロゲンである。
上記式のいくつかの実施形態では、R8は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシ、ハロゲンまたは-OHである。別の実施形態では、R8は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシまたはハロゲンである。さらに別の実施形態では、R8は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、R8は、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシ、ハロゲンまたは-OHである。さらに別の実施形態では、R8は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロゲンまたは-OHである。別の実施形態では、R8はハロゲンまたは-OHである。さらに別の実施形態では、R8は、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシ、ハロゲンまたは-OHである。別の実施形態では、R8は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシ、ハロゲンまたは-OHである。さらに別の実施形態では、R8は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ハロゲンまたは-OHである。別の実施形態では、R8は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、ハロゲンまたは-OHである。さらに別の実施形態では、R8は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシ、または-OHである。
上記式のいくつかの実施形態では、R9は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシ、ハロゲンまたは-OHである。別の実施形態では、R9は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシまたはハロゲンである。さらに別の実施形態では、R9は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。さらに別の実施形態では、R9は、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシ、ハロゲンまたは-OHである。さらに別の実施形態では、R9は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ハロゲンまたは-OHである。別の実施形態では、R9はハロゲンまたは-OHである。さらに別の実施形態では、R9は、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシ、ハロゲンまたは-OHである。別の実施形態では、R9は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシ、ハロゲンまたは-OHである。さらに別の実施形態では、R9は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルコキシ、ハロゲンまたは-OHである。別の実施形態では、R9は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルコキシ、ハロゲンまたは-OHである。さらに別の実施形態では、R9は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)ハロアルコキシまたは-OHである。
上記式のいくつかの実施形態では、mは0である。別の実施形態では、mは1である。別の実施形態では、mは2である。別の実施形態では、mは1または2である。別の実施形態では、mは0または1である。
上記式のいくつかの実施形態では、pは1である。別の実施形態では、pは2である。
上記式のいくつかの実施形態では、Aは、(C6-C10)アリール、(C3-C8)シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Aは、(C6-C10)アリールまたは(C3-C8)シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Aは、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Aは、フェニル、または(C3-C8)シクロアルキルである。別の実施形態では、Aは、フェニル、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Aはフェニルである。別の実施形態では、Aは、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.2.]オクタニル、またはスピロ[2.5]オクタニルである。さらに別の実施形態では、Aはシクロヘキシルまたはビシクロ[2.2.2.]オクタニルである。別の実施形態では、Aは、ビシクロ[2.2.2.]オクタニル、またはスピロ[2.5]オクタニルである。さらに別の実施形態では、Aは、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.2.]オクタニル、またはテトラヒドロピラニルである。別の実施形態では、Aはシクロヘキシルである。さらに別の実施形態では、Aはビシクロ[2.2.2.]オクタニルである。別の実施形態では、Aはテトラヒドロピラニルである。
上記式のいくつかの実施形態では、R1及びR2は各々独立してH、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシまたは(C1-C6)ハロアルコキシである。別の実施形態では、R1及びR2は各々独立してH、ハロゲン、または(C1-C6)ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、R1及びR2は各々独立してハロゲンまたは(C1-C6)ハロアルキルである。別の実施形態では、R1はHであり、R2は、ハロゲン、(C1-C6)ハロアルキルまたは(C1-C6)ハロアルコキシである。さらに別の実施形態では、R1はHであり、R2は(C1-C6)ハロアルキルまたは(C1-C6)ハロアルコキシである。別の実施形態では、R1はHであり、R2は(C1-C6)ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、R1はHであり、R2は(C1-C6)ハロアルコキシである。別の実施形態では、R1はハロゲンであり、R2は、ハロゲン、(C1-C6)ハロアルキルまたは(C1-C6)ハロアルコキシである。さらに別の実施形態では、R1はハロゲンであり、R2は(C1-C6)ハロアルコキシである。別の実施形態では、R1はハロゲンであり、R2は(C1-C6)ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、R1はハロゲンであり、R2はハロゲンである。
上記式のいくつかの実施形態では、Bは、1つまたは2つの5員または6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む、無置換のヘテロアリールである。
上記式のいくつかの実施形態では、Bは、1つまたは2つの5員または6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、1つ以上のハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシまたは(C3-C8)シクロアルキルで置換された、ヘテロアリールである。
上記式のいくつかの実施形態では、Bは、無置換の(C6-C10)アリールである。上記式のいくつかの実施形態では、Bは、任意選択的に(C1-C6)アルキル、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)ハロアルコキシまたは(C3-C8)シクロアルキルで置換された(C6-C10)アリールである。
上記式のいくつかの実施形態では、Bは、ピリミジル、フラニル、ベンゾ[d]チアゾリル、1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、1-メチル-1H-インドリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、2,2-ジフルオロ-1-メチルインドリン-3-オンイル、または7-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾリルであり、各Bは任意選択的に1つ以上のハロゲン、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシまたは(C1-C6)ハロアルキルで置換されている。
上記式のいくつかの実施形態では、R3は、任意選択的にハロゲンまたは(C1-C6)アルキルで置換された(C3-C8)シクロアルキルである。別の実施形態では、R3は、任意選択的にハロゲンで置換された(C3-C8)シクロアルキルである。別の実施形態では、R3は無置換の(C3-C8)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合である。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルで置換されており、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合である。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキル、または(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5、及びH、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルで置換されている。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は結合であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合である。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルで置換されており、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合である。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキル、または(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5、及びH、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルで置換されている。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は結合であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-である。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルで置換されており、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つもしくは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキル、または(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5、及びH、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルで置換されている。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)m(C=O)-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-である。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは、任意選択的に1つ以上のR7で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルで置換されており、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、(C3-C8)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、またはヘテロシクロアルキルであって1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロシクロアルキルであり、当該シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロアルキルは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-である。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキル、または(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは(C3-C8)シクロアルキルまたは(C6-C10)アリールであり、当該シクロアルキルまたはアリールは任意選択的に1つ以上のR7で置換されており、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5、及びH、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルで置換されている。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C3-C8)シクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R2はハロゲンまたは(C1-C4)ハロアルキルであり、R3は、1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、任意選択的に1つ以上のR7で置換された(C6-C10)アリールであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
上記式のいくつかの実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されている。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシである。別の実施形態では、L1は-(CH2)p-であり、L2は-S(O)2-であり、Aは、ヘテロシクロアルキルであって、1つまたは2つの5~7員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、任意選択的に1つ以上のR7で置換された、当該ヘテロシクロアルキルであり、Bは、(C6-C10)アリール、またはヘテロアリールであって1つもしくは2つの5員もしくは6員環、ならびにN、O及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む当該ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリールは任意選択的に1つ以上のR5で置換されており、R1は、H、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R2は、ハロゲン、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキルまたは(C1-C4)ハロアルコキシであり、R3は、(C1-C4)アルキルまたは1つ以上の各々独立してハロゲンまたは(C1-C4)アルキルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換された(C3-C7)シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は式(Ia)~(Id)の構造:
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(Ia)の立体化学配置を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(Ib)の立体化学配置を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(Ic)の立体化学配置を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(Id)の立体化学配置を有する。
一実施形態では、式(I)の化合物は、式(IIa)~(IId)の構造:
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(IIa)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(IIb)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(IIc)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(IId)の構造を有する。
一実施形態では、式(I)の化合物は式(IIa1)~(IId1)の構造:
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(IIa1)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(IIb1)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(IIc1)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(IId1)の構造を有する。
別の実施形態では、式(I)の化合物は式(IIIa)または(IIIg)の構造:
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(IIIa)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(IIIb)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(IIIc)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(IIId)の構造を有する。
別の実施形態では、式(I)の化合物は式(IVa)または(IVd)の構造:
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(IVa)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(IVb)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(IVc)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(IVd)の構造を有する。
別の実施形態では、式(I)の化合物は式(Va)または(Vd)の構造:
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(Va)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(Vb)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(Vc)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(Vd)の構造を有する。
別の実施形態では、式(I)の化合物は式(VIa)または(VId)の構造:
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(VIa)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(VIb)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(VIc)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(VId)の構造を有する。
別の実施形態では、式(I)の化合物は式(VIIa)または(VIId)の構造:
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(VIIa)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(VIIb)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(VIIc)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(VIId)の構造を有する。
別の実施形態では、式(I)の化合物は式(VIIIa)または(VIIId)の構造:
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(VIIIa)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(VIIIb)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(VIIIc)の構造を有する。一実施形態では、本発明の化合物は式(VIIId)の構造を有する。
一実施形態では、化合物は、
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(I-1)、
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-2)、
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2,6-ジフルオロ安息香酸(I-3)、
6-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリジン-3-カルボン酸(I-4)、
5-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリジン-2-カルボン酸(I-5)、
5-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリミジン-2-カルボン酸(I-6)、
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-7)、
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-8)、
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-9)、
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-10)、
4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(I-11)、
4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-12)、
4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロ安息香酸(I-13)、
4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(I-14)、
4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-15)、
4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(I-16)、
4-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(I-17)、
4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-18)、
4-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-19)、
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-N-(オキサン-4-スルホニル)ベンズアミド(I-20)、
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-N-[(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)スルホニル]ベンズアミド(I-21)、
4-((1S,4S,5R)-5-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-N-(シクロプロピルスルホニル)ベンズアミド(I-22)、
4-((1S,4S,5R)-5-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-N-((テトラヒドロフラン-3-イル)スルホニル)ベンズアミド(I-23)、
4-((1S,4S,5R)-5-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-N-(((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)スルホニル)ベンズアミド(I-24)、
5-((1S,4S,5R)-5-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)ピコリンアミド(I-25)、
4-((1S,4R,5R)-5-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)ベンズアミド(I-26)、
4-((1S,4R,5R)-5-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-フルオロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)ベンズアミド(I-27)、
4-((1S,3R,4S,5R)-5-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-フルオロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)ベンズアミド(I-28)、
N-(シクロプロパンスルホニル)-4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロベンズアミド(I-29)、
2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-30)、
4-シクロプロポキシ-2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-31)、
2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-(オキサン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-32)、
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸(I-33)、
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロフェニル}プロパン酸(I-34)、
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸(I-35)、
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸(I-36)、
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸(I-37)、
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸(I-38)、
3-{4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸(I-39)、
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}シクロブタン-1-カルボン酸(I-40)、
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(I-41)、
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-42)、
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]フェニル}プロパン酸(I-43)、
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸(I-44)、
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ-N-(2-メタンスルホニルエチル)ベンズアミド(I-45)、
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-N-(オキサン-4-スルホニル)ベンズアミド(I-46)、
2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-47)、
4-シクロプロポキシ-2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-48)、
2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-(オキサン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-49)、
2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3S)-オキソラン-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-50)、
2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3R)-オキソラン-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-51)、
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(I-52)、
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-53)、
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸(I-54)、
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロフェニル}プロパン酸(I-55)、
4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-N-(オキサン-4-スルホニル)ベンズアミド(I-56)、
4-シクロプロポキシ-2-((1S,4S,5R)-5-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(I-57)、
2-((1S,4S,5R)-5-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(I-58)、
2-((1S,4S,5R)-5-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(I-59)、
2-((1S,4S,5R)-5-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(I-60)、
2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-61)、
2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3R)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-62)、
2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-63)、
4-シクロプロポキシ-2-((1S,4S,5R)-5-((1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(I-64)、
2-((1S,4S,5R)-5-((1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-4-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(I-65)、
2-((1S,4S,5R)-5-((1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(I-66)、
2-((1S,4S,5R)-5-((1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)メトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボン酸(I-67)、
4-シクロブチル-2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-68)
4-シクロペンチル-2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-69)、及び
4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(I-70)
からなる群から選択される。
本発明の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグは、それらの互変異性体として(例えば、アミドまたはイミノエーテルとして)存在していてもよい。全てのそのような互変異性体は本明細書において本発明の一部として企図されている。
本発明の化合物はさらに不斉またはキラル中心を含んでいてもよく、それゆえ、異なる立体異性体として存在していてもよい。本発明の化合物のあらゆる立体異性体、及びラセミ混合物を含めたそれらの混合物は本発明の一部を形成するものとする。加えて、本発明はあらゆる幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス体及びトランス体ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。本明細書に開示される各化合物には、当該化合物の一般構造に適合するあらゆるエナンチオマーが含まれる。化合物は、ラセミ体もしくは鏡像異性的に純粋な形態であってもよいし、または立体化学に関する他のいかなる形態であってもよい。アッセイ結果は、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な形態、または立体化学に関する他の任意の形態について収集されたデータを反映し得る。
当業者によく知られている方法、例えばクロマトグラフィー及び/または分別晶析などによって、ジアステレオマー混合物をそれらの物理化学的差異に基づいてそれらの個別のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤)との反応によってジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること、及び個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(例えば加水分解)することによって、エナンチオマーを分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体(例えば置換されたビアリール)であり得、本発明の一部としてみなされる。エナンチオマーをキラルHPLCカラムの使用によって分離することもできる。
本発明の化合物が異なる互変異性体として存在することも可能であり、あらゆるそのような形態が本発明の範囲に包含される。また、例えば化合物のあらゆるケト-エノール及びイミン-エナミン形態も本発明に含まれる。
式Iの化合物は、同じく本発明の範囲に含まれる塩、溶媒和物、多形及びアイソトポログを形成していてもよい。本明細書における式の化合物に対する言及は、特に指定がない限りその塩への言及を含むものと理解される。
化合物を合成する方法
本発明の化合物は、市販の出発物質からいくつかの方法で調製され得、または有機合成の分野の当業者によく知られている既知の有機、無機及び/または酵素プロセスを用いて合成され得る。例として、本発明の化合物は、以下に記載の方法を合成有機化学の分野で知られている合成方法または当業者に認識されるその変化形態と一緒に用いて合成され得る。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載の方法を含む。本発明の化合物は、順を追った種々の中間体の組立てを含む以下の一般スキームに概略が示されるステップによって合成され得る。出発物質は市販されており、あるいは報告された文献の中の既知の手順で、または例示されるとおりに作られる。
L
1が-(CH
2)
p-であり、架橋型二環が2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンである場合の式(I)の化合物は、以下の一般スキームAに概略が示されているとおりに中間体1a、1b及び1eを使用して調製することができる。
一般スキームA
式中、Y
1~Y
4、A、B及びR
1~R
4は本明細書中で定義されるとおりである。
塩基(すなわち水素化ナトリウム(NaH))の存在下及び溶媒中(すなわちTHF中)で、1aに対する1bの求核付加によって1cが生成する。強酸(すなわちトリフルオロ酢酸(TFA))の存在下及び溶媒中(すなわちジクロロメタン(DCM)中)での中間体1cの脱保護(つまり、PGが酸不安定基すなわちBOCである場合)によって中間体1dが得られる。あるいは、PGがカルバミン酸ベンジル(Cbz)である場合の中間体1cをパラジウム触媒(すなわち炭素上のパラジウム)、水素ガスの存在下、及び溶媒中(すなわちジクロロメタン(DCM)中)で脱保護することによっても中間体1dが得られる。触媒量のパラジウム触媒及び配位子(すなわち酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)及び1,1’-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィン)(dppf))ならびに無水酢酸を溶媒中、例えばDMF中で高温で使用して1dを、試薬1eのR4が任意選択的に保護された1eとカップリングさせることによって、中間体1fが生成する。中間体1fの脱保護によって式(I)の所望の生成物1gが生成する。Nが保護された2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-オールを中間体1bの代わりに使用することによって、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが6位に結合している式(I)の類縁化合物を一般スキーム1に記載のとおりに合成することもできる。
Y1がC-R3であり、Y2がCHであり、Y3がNであり、Y4がN-Aであり、A、B及びR1~R4が本明細書中で定義されるとおりであり、R3bがアルキル基であり、Xがハロゲン(すなわち、F、Cl、Br、I)または別の好適な脱離基(すなわちメシラート)であり、PGが保護基(すなわちカルバミン酸tert-ブチル(BOC)、カルバミン酸ベンジル(Cbz))である本発明の化合物は、中間体g1a~g1f、g1g1、g1g2、g1h1、g1h2、g1i1、g1i2、g1j、g1k1及びg1k2を使用して一般スキーム2に記載の手順によって調製され得る。
一般スキーム1
室温で、または任意選択的に高温でβ-置換-α-ケトエステルg1aをN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと縮合させることによって中間体エナミノンg1bが生成する。中間体g1bは、酸を触媒として容易にビニロガスなジメチルアミンのヒドラジンg1cによる置換を受け、続いてケト基に対する縮合を経てピラゾール-カルボキシラート中間体g1dを形成する。還元剤(すなわち水素化アルミニウムリチウム)によるg1dのエステル官能基の還元によってアルコール中間体g1eが生成する。塩素化剤(すなわちベンゾトリアゾールの存在下での塩化チオニル)、臭素化剤(すなわちトリフェニルホスフィンの存在下でのCBr
4)及びまたはヨウ素化剤(すなわちメチルトリフェニルホスフィンヨージド)を溶媒中(すなわち、DCM、THF、DMF中)で使用して、アルコールg1eは、対応するハライドg1fに変換される。塩基性条件(すなわちNaH)の下で溶媒中(すなわちDMF中)、室温またはそれ未満(時として高温を必要とする場合がある)で、保護された5-ヒドロキシ-アザ-ビシクロヘプタン中間体g1g1または6-ヒドロキシ-アザ-ビシクロヘプタン中間体g1g2はハライド中間体g1fと反応してg1h1かg1h2かのどちらかを形成する。強酸(すなわちHCl)またはルイス酸(すなわちTMSI)の存在下及び溶媒中(すなわちジクロロメタン(DCM)中)での中間体g1h1またはg1h2の脱保護(つまり、PGが酸不安定基すなわちCbzである場合)によって中間体g1i1またはg1i2が得られる。溶媒中、例えばトルエン中で触媒量のパラジウム触媒及び配位子(すなわち酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)
2)及びキサントホス)ならびに弱塩基(すなわちCs
2CO
3)を高温で使用して、g1i1またはg1i2と、試薬g1jのR
4が任意選択的に保護されたg1jとをカップリングさせることによって、R
4が保護されていない場合には式(Ia)の所望の生成物が得られ、またはR
4が保護されている場合には進歩した中間体g1k1もしくはg1k2が得られる。あるいは、溶媒中(すなわち、DMSO、DMF中)で任意選択的に高温で塩基(すなわち、CsF、Cs
2CO
3)で処理することによって、g1i1またはg1i2と、試薬g1jのR
4が任意選択的に保護されたg1jとのカップリングが作用して、R
4が保護されていない場合には式(I)の所望の生成物が得られ、またはR
4が保護されている場合には進歩した中間体g1k1もしくはg1k2が得られる。中間体g1k1またはg1k2の脱保護によって式(I)の所望の生成物が生成する。
一般スキーム2
式中、A、B及びR
1~R
4は式(I)で定義されるとおりであり、R
3bはアルキル基であり、Xはハロゲン(すなわち、F、Cl、Br、I)または別の好適な脱離基(すなわちメシラート)であり、PGは保護基(すなわちカルバミン酸tert-ブチル(BOC)、カルバミン酸ベンジル(Cbz))である。
中間体g2a~g2f、g1g1、g1g2、g2h1、g2h2、g1i1、g1i2、g1j、g2k1及びg2k2を使用することによって式(Ib)の目的化合物を調製する一般的な様式の概略を上記一般スキーム2に示す。銅介在条件(すなわち、Cu(OAc)2、Cs2CO3、4-ジメチルアミノピリジン)下、溶媒中(すなわちジオキサン中)でやや高い温度で4-ヨード-1H-ピラゾール-5-カルボキシラートg2aをR3B(OH)2でN-アルキル化することによって中間体g2bが生成する。パラジウム触媒及び配位子(すなわち、Pd2(dba)3、Sphos)の存在下で弱塩基条件(すなわちK3PO4)下、溶媒中(すなわちトルエン中)で高温でボロン酸g2cをヨード-ピラゾール中間体g2bとカップリングさせることによってピラゾールカルボキシラートg2dが得られる。一般スキーム1のステップ3及びステップ4に記載される類似する手順に従って中間体g2dは還元及びハロゲン化の後にハライドg2fに変換される。塩基性条件(すなわちNaH)下で溶媒中(すなわちDMF中)、室温またはそれ未満(時として高温を必要とする場合がある)で、保護された5-ヒドロキシ-アザ-ビシクロヘプタン中間体g1g1または6-ヒドロキシ-アザ-ビシクロヘプタン中間体g1g2はハライド中間体g2fと反応してg2h1かg2h2かのどちらかを形成する。強酸(すなわちHCl)またはルイス酸(すなわちTMSI)の存在下及び溶媒中(すなわちジクロロメタン(DCM)中)で、中間体g2h1またはg2h2の脱保護(つまり、PGが酸不安定基すなわちCbzである場合)によって中間体g2i1またはg2i2が得られる。一般スキーム1のステップ7及びステップ8に記載される手順に従って中間体g2i1またはg2i2はg1jと反応してその後に式(Ib)の所望の化合物に変換される。
一般スキーム3
式中、A、B及びR
1~R
4は式(I)で定義されるとおりであり、R
3bはアルキル基であり、Xはハロゲン(すなわち、F、Cl、Br、I)または別の好適な脱離基(すなわちメシラート)であり、PGは保護基(すなわちカルバミン酸tert-ブチル(BOC)、カルバミン酸ベンジル(Cbz))である。
中間体g3a~g3g、g1g1、g1g2、g3h1、g3h2、g3i1、g3i2、g1j、g3k1及びg3k2を使用することによって式(Ic)の目的化合物を調製する一般的な様式の概略を上記一般スキーム3で示す。置換された末端アルキンg3aをn-ブチルリチウムとそれに続くギ酸アルキルの条件の下でリチオ化してアルキニルエステルg3bを作り出す。TMSN3及びtBuNO2を溶媒中(すなわちCH3CN中)で使用してアミンg3cを対応するアジドg3dに変換する。高温下、溶媒中(すなわちトルエン中)でのアルキニルエステルg3b及びアジドg3dの環化によってトリアゾールカルボキシラートg3eが生成する。一般スキーム1のステップ3及びステップ4で用いられる類似する手順に従ってg3eの還元及びさらなるハロゲン化を行うことによってハライドg3gが生成する。塩基性条件(すなわちNaH)下、溶媒中(すなわちDMF中)、室温またはそれ未満で(時として高温を必要とする場合がある)、保護された5-ヒドロキシ-アザ-ビシクロヘプタン中間体g1g1または6-ヒドロキシ-アザ-ビシクロヘプタン中間体g1g2はハライド中間体g3gと反応してg3h1かg3h2かのどちらかを形成する。強酸(すなわちHCl)またはルイス酸(すなわちTMSI)の存在下及び溶媒中(すなわちジクロロメタン(DCM)中)で、中間体g3h1またはg3h2の脱保護(つまり、PGが酸不安定基すなわちCbzである場合)によって中間体g3i1またはg3i2が得られる。一般スキーム1のステップ7及びステップ8に記載される手順に従って中間体g3i1またはg3i2はg1jと反応してその後に式(Ic)の所望の化合物に変換される。
一般スキーム4
式中、A、B及びR
1~R
4は式(I)で定義されるとおりであり、R
3bはアルキル基であり、Xはハロゲン(すなわち、F、Cl、Br、I)または別の好適な脱離基(すなわちメシラート)であり、PGは保護基(すなわちカルバミン酸tert-ブチル(BOC)、カルバミン酸ベンジル(Cbz))である。
中間体g4a~g4g、g1g1、g1g2、g4h1、g4h2、g4i1、g4i2、g1j、g4k1及びg4k2を使用することによって式(Id)の目的化合物を調製する一般的な様式の概略を上記一般スキーム4に示す。アルデヒドg4aを溶媒中(すなわちジクロロメタン中)で四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンの条件下で1,1-ジブロモビニル中間体g4bに変換する。中間体g4bのリチオ化及びカルボニル化によって、好適に置換された末端アルキンg4cが得られる。g4cのリチオ化及びカルボニル化によってアルキニルエステルg4dが生成し、これが、一般スキーム1のステップ3及びステップ4で用いられる類似する手順に従って還元及びハロゲン化を受けて中間体g4gが生成する。塩基性条件(すなわちNaH)下、溶媒中(すなわちDMF中)、室温またはそれ未満で(時として高温を必要とする場合がある)、保護された5-ヒドロキシ-アザ-ビシクロヘプタン中間体g1g1または6-ヒドロキシ-アザ-ビシクロヘプタン中間体g1g2はハライド中間体g4gと反応してg4h1かg4h2かのどちらかを形成する。強酸(すなわちHCl)またはルイス酸(すなわちTMSI)の存在下及び溶媒中(すなわちジクロロメタン(DCM)中)で、中間体g4h1またはg4h2の脱保護(つまり、PGが酸不安定基すなわちCbzである場合)によって中間体g4i1またはg4i2が得られる。一般スキーム1のステップ7及びステップ8に記載される手順に従って中間体g4i1またはg4i2はg1jと反応してその後に式(Id)の所望の化合物に変換される。
上に示される説明及び式において様々な基L1、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R7、R8、R9、R10、m及びn、ならびに他の変数が、特段の指定がなされる場合を除いて上に定義されるとおりであることは、理解されるべきである。さらに、合成目的に関して一般スキーム1、2及び3の化合物は、本明細書において定義される式(I)の化合物の一般的な合成方法論を例示するために選ばれたラジカルを有する単なる代表例である。
化合物を使用する方法
本発明の別の態様は、FXRを調節する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
本発明の別の態様は、FXRを調節する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、FXRを活性化させる方法に関する。方法は、それを必要とする患者に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、FXRを活性化させる方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、FXRが役割を担っている疾患または障害を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、FXRが役割を担っている疾患または障害の治療を必要とする患者に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんである。
本発明の別の態様は、FXRが役割を担っている疾患または障害を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、FXRが役割を担っている疾患または障害の治療を必要とする患者に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんである。
本発明の別の態様は、FXRを調節する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
本発明の別の態様は、FXRを調節する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、FXRの活性化に関連する患者の疾患または障害を治療、防止、抑制または除去する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、当該方法に関する。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんである。
本発明の別の態様は、FXRの活性化に関連する患者の疾患または障害を治療、防止、抑制または除去する方法であって、それを必要とする患者に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む、当該方法に関する。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんである。
別の態様では、本発明は、肝疾患を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、肝疾患の治療を必要とする患者に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、肝疾患を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、肝疾患の治療を必要とする患者に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、腸疾患を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、腸疾患の治療を必要とする患者に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、腸疾患を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、腸疾患の治療を必要とする患者に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、腎疾患を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、腎疾患の治療を必要とする患者に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、腎疾患を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、腎疾患の治療を必要とする患者に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、自己免疫疾患の治療を必要とする患者に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患を治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、自己免疫疾患の治療を必要とする患者に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、がんを治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、がんの治療を必要とする患者に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、がんを治療、防止、抑制または除去する方法に関する。方法は、がんの治療を必要とする患者に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、FXRが役割を担っている疾患または障害の治療、防止、抑制または除去に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんである。
本発明の別の態様は、FXRが役割を担っている疾患または障害の治療、防止、抑制または除去に使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんである。
別の態様では、本発明は、肝疾患の治療、防止、抑制または除去に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。本発明の別の態様は、FXRを活性化させることに関連する疾患の治療、防止、抑制または除去に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
別の態様では、本発明は、肝疾患の治療、防止、抑制または除去に使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、腸疾患の治療、防止、抑制または除去に使用するための式(I)もしくは(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
別の態様では、本発明は、腸疾患の治療、防止、抑制または除去に使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、腎疾患の治療、防止、抑制または除去に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
別の態様では、本発明は、腎疾患の治療、防止、抑制または除去に使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、自己免疫障害の治療、防止、抑制または除去に使用するための式(I)もしくは(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
別の態様では、本発明は、自己免疫障害の治療、防止、抑制または除去に使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療、防止、抑制または除去に使用するための式(I)もしくは(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療、防止、抑制または除去に使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、FXRが役割を担っている疾患または障害を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用に関する。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんである。
本発明の別の態様は、FXRが役割を担っている疾患または障害を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の使用に関する。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんである。
別の態様では、本発明は、肝疾患を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用に関する。
別の態様では、本発明は、肝疾患を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、腸疾患を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用に関する。
別の態様では、本発明は、腸疾患を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、腎疾患を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用に関する。
別の態様では、本発明は、腎疾患を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用に関する。
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患を治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、がんを治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用に関する。
別の態様では、本発明は、がんを治療、防止、抑制または除去するための医薬品の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物の使用に関する。
本発明の別の態様は、FXRを活性化させることに関連する疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、FXRを活性化させることに関連する疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、FXRが役割を担っている疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、FXRが役割を担っている疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、肝疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、肝疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、腸疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、腸疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、腎疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、腎疾患を治療するための医薬品の製造に使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、自己免疫障害を治療するための医薬品の製造に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、自己免疫障害を治療するための医薬品の製造に使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、がんを治療するための医薬品の製造に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、がんを治療するための医薬品の製造に使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
他の実施形態では、本発明は、肝疾患の治療、防止、抑制または除去に使用される医薬品の調製のための、FXRの活性化剤の使用に関する。
他の実施形態では、本発明は、腸疾患の治療、防止、抑制または除去に使用される医薬品の調製のための、FXRの活性化剤の使用に関する。
他の実施形態では、本発明は、腎疾患の治療、防止、抑制または除去に使用される医薬品の調製のための、FXRの活性化剤の使用に関する。
他の実施形態では、本発明は、自己免疫障害の治療、防止、抑制または除去に使用される医薬品の調製のための、FXRの活性化剤の使用に関する。
他の実施形態では、本発明は、がんの治療、防止、抑制または除去に使用される医薬品の調製のための、FXRの活性化剤の使用に関する。
本発明はまた、FXRが役割を担っている疾患または症状の治療、防止、抑制または除去に使用される医薬品であって式(I)の化合物を含む当該医薬品の調製のための、FXRの活性化剤の使用に関する。
別の態様では、本発明は、FXRによって媒介される疾患または症状を治療、防止、抑制または除去するための医薬品であって式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む当該医薬品の製造のための方法に関する。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、疾患または症状は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんからなる群から選択される。他の実施形態では、疾患は、アラジール症候群(ALGS)、粥状動脈硬化、胆道閉鎖症、バイラー病、胆石疾患、高脂血症、肝細胞癌、肝細胞腺腫、胆管癌、大腸癌、大腸腺腫、回腸腺腫、腎臓癌、食道癌、肥満、2型真性糖尿病及び胃癌を含むがこれらに限定されない任意の疾患であり得る。
本発明の実施形態のいずれかにおいて、肝疾患は、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝疾患、肝内及び肝外胆汁鬱滞症、胆道閉鎖症、門脈圧亢進症(PAH)、特発性細菌性腹膜炎(SBP)、急性非代償性肝不全、肝腎症候群ならびに肝性脳症を含むがこれらに限定されない任意の肝疾患であり得る。一実施形態では、肝疾患はNASHである。一実施形態では、肝疾患はNAFLDである。一実施形態では、肝疾患はNASHであり、本発明の化合物は抗炎症剤または抗線維化剤と組み合わせて投与される。
本発明の実施形態のいずれかにおいて、腸疾患は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、回腸嚢炎、セリアック病及び胆汁酸性下痢を含むがこれらに限定されない任意の腸疾患であり得る。
一実施形態では、疾患は、タイトジャンクション機能不全によって媒介される腸管透過性疾患、障害または症状である。一実施形態では、疾患、障害または症状は、胃潰瘍、感染性下痢、過敏性腸症候群、機能性消化管疾患(IBS、IBS-C、IBS-D、IBS-M、感染後IBS)、炎症性腸疾患(CD、UC)、セリアック病(Celiac’s)、(大腸)がん、腸管壁浸漏症候群、嚢胞性線維症の消化管症状出現、多臓器不全、顕微鏡的大腸炎または壊死性腸炎である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、以下の疾患、障害または症状のうちの1つを治療するために使用される:アレルギー、例えば、アトピー、食物アレルギー;感染症、例えば呼吸器感染症;急性炎症、例えば、敗血症、SIRS、MOF);慢性炎症、例えば関節炎;肥満に起因する代謝疾患、例えば、NASH、糖尿病、T1D/T2D、CVD;腎疾患、例えば、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患;心疾患、例えば、心不全、鬱血性心不全;肝疾患、例えば、肝硬変、NASH、NAFLD、脂肪症、PSC、PBC、門脈圧亢進症;自己免疫疾患、例えば、1型糖尿病、セリアック病、多発性硬化症、IBD、強直性脊椎炎、RA、狼瘡、円形脱毛症、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、多発性硬化症、線維筋痛症、慢性疲労症候群、シェーグレン症候群、白斑、甲状腺炎、血管炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹(皮疹)及びレイノー症候群;神経学的な例えば統合失調症、自閉スペクトラム障害、多発性硬化症、肝性脳症;ならびに慢性アルコール中毒。
本発明の実施形態のいずれかにおいて、腎疾患は、線維性腎疾患及び糖尿病性腎症を含むがこれらに限定されない任意の腎疾患であり得る。
本発明の実施形態のいずれかにおいて、自己免疫障害は、炎症性腸疾患、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝疾患(原発性胆汁性肝硬変(PBC)及び原発性硬化性胆管炎(PSC))及び多発性硬化症を含むがこれらに限定されない任意の自己免疫障害であり得る。
本発明の実施形態のいずれかにおいて、がんは、肝細胞癌、肝細胞腺腫、胆管癌、大腸癌、大腸腺腫、回腸腺腫、腎臓癌、食道癌または胃癌からなる群から選択されるがんを含むがこれらに限定されない任意のがんであり得る。
別の実施形態では、本発明は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんを含むがこれらに限定されない疾患の治療のために使用される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体はさらに賦形剤、希釈剤または界面活性剤を含んでいてもよい。一実施形態では、FXRが役割を担っている肝疾患、腸疾患、腎疾患または自己免疫障害を含めた疾患または障害を治療する方法であって、上記疾患または障害のうちの少なくとも1つに罹患している患者に式(I)の化合物を投与することを含む、当該方法が提供される。
FXRを活性化させる、本発明の化合物または組成物の1つの治療的用途は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫障害またはがんに罹患している患者または対象に治療を提供することである。
開示される本発明の化合物は、障害を治療もしくは防止する及び/または対象におけるその進展を防止するのに有効な量で投与され得る。
開示される化合物の投与は治療剤のための任意の投与形態によって成し遂げることができる。これらの形態としては、全身または局部投与、例えば、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、頬側、直腸または局所投与形態が挙げられる。
意図する投与形態に応じて、開示される組成物は固形、半固形または液体の剤形、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、持続放出性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液剤、懸濁液または類似するものなどであり得、時として、単回投薬量であり得、従来の薬務に合致するものであり得る。同様にそれらは、静脈内(ボーラス及び輸注の両方)、腹腔内、皮下または筋肉内形態で、及び薬学分野の当業者によく知られている形態を用いたあらゆる形態で、投与され得る。
例示的な医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む錠剤及びゼラチンカプセル剤であり、当該担体としては例えば、a)希釈剤、例えば、精製水、トリグリセライド油、例えば水素化もしくは部分水素化植物油またはそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、紅花油、魚油、例えばEPAもしくはDHAまたはそれらのエステルもしくはトリグリセライドまたはそれらの混合物、オメガ-3脂肪酸またはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び/またはグリシン;b)錠剤にも使用される潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び/またはポリエチレングリコール;c)所望により使用される結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えばグルコースまたはベータ-ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、蝋及び/またはポリビニルピロリドン;d)崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;e)吸着剤、着色剤、着香剤及び甘味剤;f)乳化剤または分散剤、例えば、Tween80、Labrasol、HPMC、DOSS、カプロイル909、ラブラファク、ラブラフィル、ペセオール、トランスクトール、カプムルMCM、カプムルPG-12、カプテックス355、ゲルシア、ビタミンE TGPSまたは他の許容される乳化剤;及び/またはg)化合物の吸収を増大させる薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-シクロデキストリン、PEG400、PEG200が挙げられる。
液体、特に注射剤の組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製され得る。例えば、開示される化合物を、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール及び類似するものなどの中に溶解させるかまたはそれと混合することによって注射用等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。
ポリアルキレングリコール、例えばプロピレングリコールを担体として使用して、開示される化合物を、脂肪性乳剤または懸濁液から調製され得る坐剤として製剤化することもできる。
開示される化合物を小型単層小胞、大型単層小胞及び多層小胞などのリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含有する種々のリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、これをもって参照により全体が援用される米国特許第5,262,564号に記載されているように、脂質成分の膜を薬物の水溶液で水和させて、薬物をカプセル封入している脂質層を形成する。
開示される化合物に結合させた個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても、開示される化合物を送達することができる。開示される化合物を、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、薬物の制御放出を実現するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋型または両親媒性ブロックコポリマーに、開示される化合物を結合させることができる。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えばポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合で結合していない。
皮下、筋肉内または静脈内への注射及び輸注のためには一般的に非経口注射剤投与が用いられる。注射剤は、液体溶液か懸濁液かのどちらかとしての従来の形態で、または注射前に液体中に溶解させるのに適した固体形態で調製され得る。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体はさらに賦形剤、希釈剤または界面活性剤を含んでいてもよい。
組成物は、従来の混合、造粒またはコーティング方法に従ってそれぞれ調製され得、本発明の医薬組成物は重量表示または体積表示で約0.1%~約99%、約5%~約90%、または約1%~約20%の開示される化合物を含有し得る。
開示される化合物を使用する投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状;治療する症状の重症度;投与経路;患者の腎機能または肝機能;及び採用する特定の開示される化合物を含めた様々な因子に応じて選択される。通常の技能を有する医師または獣医師であれば、症状の進行を防止、対抗または阻止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
開示される化合物の有効な投薬量は、示される効果のために用いられる場合、症状を治療するのに必要な開示される化合物の約0.5mg~約5000mgの範囲である。生体内または試験管内での使用のための組成物は、約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500もしくは5000mgの、または列挙される用量のうちの1つの量から別の量までの範囲の、開示される化合物を含有し得る。一実施形態では、組成物は、刻み目を入れることができる錠剤の形態である。
本発明を以下の実施例及び合成スキームによってさらに例示するが、これらは、本発明の範囲または趣旨において本明細書に記載の特定の手順に限定するとみなされるべきでない。特定の実施形態を例示するために実施例が提供されていること、及びそれによる本発明の範囲の限定が意図されていないことは理解されるべきである。さらに、他の様々な実施形態、改変形態、ならびに本発明の趣旨及び/または別記の特許請求の範囲から逸脱せず自ずと当業者に示唆され得るそれらの均等物を用いてもよいことは理解されるべきである。
分析方法、材料及び機器
特に言及しない限り、試薬及び溶媒は、商業的提供元から受け取ったそのままで使用した。プロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルは400MHzのVarian分光計、300MHzまたは400MHzのBruker分光計によって得た。スペクトルはppm(δ)で示され、カップリング定数Jはヘルツで示される。テトラメチルシラン(TMS)または溶媒ピークを内部標準として使用した。特に規定されていない場合、純度及び低分解能質量分析データは、Thermo Finnigan Surveyor HPLCシステムをSurveyorフォトダイオードアレイ(PDA)検出及びThermo LCQ Fleet(商標)イオントラップ質量分析計と共に使用して測定した。カラム:Synergi 4ミクロン、hydro-RP80A、30×2.0mm、流速:0.500mL/分、溶媒A(水+0.1%ギ酸)、溶媒B(アセトニトリル+0.1%ギ酸)、勾配:t=0でBを2%とし、3分にはBが95%となり、3.3分にはBが95%となるようにする。
以下の実施例及び本明細書中の他のどこかで使用される略語は次のとおりである。
実施例1:中間体。(1S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(C-1)、及び(1S,4R,6S)-ベンジル6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸塩(C-2)
ステップ1。(1S,4R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボン酸ベンジル(C-1b)
窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された250mLの三つ口丸底フラスコに、LiAlH4(2.15g、56.65mmol、1.25equiv.)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液を加えた。0℃で撹拌しながら(1S,4R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン C-1a(5g、45.82mmol、1.0equiv.)のテトラヒドロフラン(45mL)溶液を滴加した。混合物を23℃で3時間撹拌し、その後、60℃で24時間継続した。室温に冷却した後、水(5mL)を添加した。得られた混合物を250mLのテトラヒドロフランで希釈し、固体を濾過によって除去した。濾液を0℃に冷却し、TEA(9.1g、89.93mmol、2.0equiv.)を滴加し、続いてクロロギ酸ベンジル(11.75g、68.88mmol、1.50equiv.)を滴加した。反応混合物を23℃で48時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、30分以内でCH3CN:H2O=0:100からCH3CN:H2O=30:70までの増加;検出器、UV254nm。溶媒を除去することによって(1S,4R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボン酸ベンジル C-1bを5.6g(53%)の淡黄色の油として得た。
ステップ2。(1S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(C-1)
(1S,4R,6S)-ベンジル6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸塩(C-2)
窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された500mLの丸底フラスコに、(1S,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボン酸ベンジル(8.6g、24.42mmol、1.0equiv.) C-1bのテトラヒドロフラン(60mL)溶液を加えた。NaBH4(1.17g、30.93mmol、0.80equiv.)を添加した。混合物を23℃で30分間撹拌し、その後、氷浴中で冷却した。0℃で撹拌しながら、Me2SO4(2.93mL、0.80equiv.)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴加した。反応を35℃で4時間継続した。混合物を再び0℃で冷却し、撹拌しながら1Mの水酸化ナトリウム水溶液(80mL)を滴加し、続いてH2O2(30%)(5mL)を滴加した。得られた混合物を23℃で1時間撹拌した。250mLの酢酸エチルを添加した。混合物をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1時間で0~60%、100ml/min)で溶離させて精製した。溶媒の除去によって3.7g(40%)の(1S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(C-1)が無色の油として得られ、3.5g(38%)のその異性体(1S,4R,6S)-ベンジル6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸塩 C-2も無色の油として得られた。Rf(C1)<Rf(C2)。
C-1:1H NMR(400MHz,メタノール-d4) δ7.40-7.24(m,5H),5.15-5.01(m,2H),4.30-4.19(m,1H),3.98-3.89(m,1H),3.25(ddd,J=18.3,10.2,4.0Hz,1H),2.97-2.84(m,1H),2.48-2.37(m,1H),2.10-1.79(m,2H),1.56(ddt,J=9.9,7.5,2.1Hz,1H),1.44(dq,J=13.6,2.9Hz,1H)。Rf(C1)<Rf(C2)。
C-2:1H NMR(400MHz,メタノール-d4) δ7.42-7.24(m,5H),5.10(dd,J=11.7,3.1Hz,2H),4.03(d,J=9.9Hz,1H),3.87(tdt,J=8.4,2.5,1.3Hz,1H),3.20(ddt,J=15.2,9.4,2.8Hz,1H),2.88(ddd,J=20.8,9.4,1.6Hz,1H),2.58-2.51(m,1H),1.88-1.73(m,2H),1.61-1.49(m,1H),1.42(ddt,J=13.4,4.7,2.4Hz,1H)。
実施例2:中間体。(1R,4R,5S)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(C-4)、及び(1R,4S,6R)-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(C-5)
ステップ1。(1S,4S,5S)-5-[(4-ニトロフェニル)カルボニルオキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(C-3a)
250mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(C-1)(1.03g、4.17mmol、1.0equiv.)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液、及び4-ニトロ安息香酸(1.05g、6.28mmol、1.50equiv.)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、PPh3(1.64g、6.25mmol、1.50equiv.)を数回に分けて添加し、その後、DIAD(1.26g、6.23mmol、1.50equiv.)を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(25:75)で溶離させて精製して1.6g(97%)の(1S,4S,5S)-5-[(4-ニトロフェニル)カルボニルオキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-3aを無色の油として得た。
ステップ2。(1S,4S,5S)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(C-3)
250mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5S)-5-[(4-ニトロフェニル)カルボニルオキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-3a(1.6g、4.04mmol、1.0equiv.)のメタノール/H2O(20mL/2mL)溶液、及びLiOH.H2O(1.69g、40.28mmol、10.0equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で1時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、20分以内でCH3CN:H2O=0:100からCH3CN:H2O=30:70までの増加;検出器、UV254nm。0.6gの生成物が得られた。溶媒を除去することによって0.6g(60%)の(1S,4S,5S)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-3を淡黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4) δ7.40-7.24(m,5H),5.10(t,J=2.5Hz,2H),4.33(dq,J=7.8,3.6Hz,1H),4.16(dt,J=14.9,2.5Hz,1H),3.73(ddd,J=19.9,9.9,1.4Hz,1H),3.24-3.12(m,1H),2.57(t,J=3.7Hz,1H),2.02(dddd,J=12.9,9.9,4.7,2.8Hz,1H),1.76-1.65(m,1H),1.58(d,J=10.3Hz,1H),1.31(ddt,J=17.0,12.9,3.3Hz,1H)。
実施例3:中間体。(1R,4R,5S)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(C-4)、及び(1R,4S,6R)-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(C-5)
ステップ1。(1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボン酸ベンジル(C-2)
(1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(C-4a)(5.0g、45.8mmol)の無水THF(50mL)溶液を、LAH(28.7mL、57.3mmol、THF中2Mの溶液)の無水THF(50mL)溶液に0℃で窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。得られた混合物をその後、室温で3時間撹拌し、次いで60℃で24時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、H2O(5.0mL)を混合物に慎重に添加した。得られた白色懸濁液をセライトパッドで濾過し、パッドを無水THF(250.0mL)で洗浄した。透明な濾液を0℃に冷却し、その後、トリメチルアミン(12.8mL、91.6mmol)及びCbzCl(10.3mL、68.7mmol)で処理した。反応混合物をゆっくり室温に温め、48時間撹拌した。白色析出物を濾過し、得られた透明な濾液を濃縮乾固した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 4:1)で精製して(1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボン酸ベンジル C-4b(7.06g、63%)を透明な油として得た。MS(ES,m/z):[M+1]=230。
ステップ2。(1R,4R,5S)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(C-4)、(1R,4S,6R)-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(C-5)
THF(50mL)中の(1R,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボン酸ベンジル C-4b(7.0g、30.8mmol)と水素化ホウ素ナトリウム(0.95g、25.1mmol)との混合物を23℃で30分間、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を35℃に温め、その後、THF(2.0mL)中に溶解させた硫酸ジメチル(2.37mL、25.1mmol)を滴加した。得られた混合物を35℃で4時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、H2O(4.0mL)の滴加によって失活させた。1Mの水酸化ナトリウム水溶液(70mL、70.0mmol)を0℃で添加し、続いて過酸化水素(4.0mL、H2O中30wt%)を添加した。混合物を室温に温め、さらに1時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 1:1v/v)によって精製して、(1R,4R,5S)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-4(3.0g、Rf=0.22、透明な油)と、(1R,4S,6R)-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-5(2.9g、Rf=0.36、透明な油)とが両方とも得られた。
C-4:1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.41-7.27(m,5H),5.14-5.06(m,2H),4.29(d,J=21.5Hz,1H),4.02(d,J=6.6Hz,1H),3.26(dt,J=13.1,6.5Hz,1H),2.91(t,J=9.8Hz,1H)。2.47(s,1H),2.20-2.01(m,2H),1.85(t,J=10.8Hz,1H),1.62-1.39(m,2H)
C-5:1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.40-7.28(m,5H),5.20-5.02(m,2H),4.16-3.94(m,2H),3.22(ddd,J=9.5,6.9,2.9Hz,1H),2.90(dd,J=16.0,6.1Hz,1H),2.54(s,1H),1.90-1.73(m,2H),1.61-1.37(m,2H)。
実施例4:中間体。(1R,4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(C-6)
ステップ1。ベンジル(1R,4R,5R)-5-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(C-6a)
THF(10mL)中の(1R,4R,5S)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-4(0.4g、2.4mmol)と、4-ニトロ安息香酸(0.6g、2.4mmol)との混合物にDIAD(1.0mL、4.8mmol)及びPPh3(1.28g、4.8mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20~40%のEtOAc)で精製して(1R,4R,5R)-5-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-6a(0.85g、90%)を黄色の油として得た。MS(ES,m/z):[M+1]=397。
ステップ2。(1R,4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル(C-6)
(1R,4R,5R)-5-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-6a(0.85g、2.1mmol)のMeOH(6.0mL)溶液に、1MのNaOH水溶液(4.2mL、4.2mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。有機層を1MのNaOH及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 1:1)で精製して(1R,4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-6(0.32g、60%)を透明な油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.43-7.21(m,5H),5.20-5.02(m,2H),4.35(dt,J=18.3,9.2Hz,1H),4.21(d,J=22.8Hz,1H),3.76(dt,J=16.5,8.1Hz,1H),3.25-3.15(m,1H),2.59(s,1H),2.09-1.94(m,1H),1.69(t,J=9.6Hz,1H),1.53-1.31(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=248。
実施例5:中間体。(1S,4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(C-7)、及び(1S,4R,6S)-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン(C-8)
ステップ1。1Lの丸底フラスコに、(1S,4R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン(C-1a)(30g、274.9mmol,1.00equiv.)のN,N-ジメチルホルムアミド(500mL)溶液を加えた。溶液を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(12g、300.0mmol、1.10equiv.、鉱油中60%の分散体)を数回に分けて0℃で添加した。反応混合物をさらに30分間0℃で撹拌した。この混合物にTBAI(10g、27.1mmol、0.10equiv.)を添加した。0℃で撹拌しながら1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(47g、300.1mmol、1.10equiv.)を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、300mLの冷水を添加することによって反応を停止させた。水性混合物を酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってPE:EA(5:1)で溶離させて精製して、(1S,4R)-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン C-7a(56.6g、90%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.14(dd,J=8.5,1.4Hz,2H),6.88(dq,J=9.4,2.6,2.1Hz,2H),6.62-6.50(m,2H),4.87-4.79(m,0H),4.26(d,J=14.5Hz,1H),4.19-4.05(m,2H),3.77(d,J=2.8Hz,3H),2.98(q,J=2.5,1.7Hz,1H),2.86(d,J=2.9Hz,1H),2.25(ddd,J=7.3,4.0,1.8Hz,1H),2.07(tt,J=7.2,1.8Hz,1H)。
ステップ2。
窒素の不活性雰囲気でパージされその下に維持された500mLの丸底フラスコに、(1S,4R)-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-オン C-7a(12.2g、53.21mmol、1.00equiv.)の無水ジメトキシエタン(120mL)溶液を加えた。溶液を0℃に冷却した。0℃で撹拌しながらボラン-ジメチルスルフィド錯体(11.6mL、DMS中10M、2.18equiv.)の溶液を滴加した。添加後、混合物を室温で2時間撹拌し、その後、0℃に冷却した。0℃で撹拌しながら水酸化ナトリウムの水溶液(5.4mL、3Maq、0.30equiv.)を滴加し、続いてH2O2(21.2g、3.50equiv.、30%)の水溶液を滴加した。反応を室温で一晩継続させた。混合物をEA(500mL)で希釈し、水(500mL×2)及びブライン(500mL×2)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を高圧(最高:20MPa)分取フラッシュによって以下の条件:カラム、Welch Ultimate(登録商標)XB-C18 OBDカラム、10um、50×250mm(300g);移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(5.0%のACNを40分で30.0%にする);検出器、UV254nmを用いて精製して、(1S,4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン C-7(4.6g、35%、保持時間は異性体C-8よりも長い)を白色の固体として得た。C-7:1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.26-7.14(m,2H),6.97-6.85(m,2H),4.42(d,J=14.8Hz,1H),4.16-3.98(m,2H),3.80(s,4H),2.73(d,J=1.8Hz,1H),2.08-1.84(m,3H),1.46(dt,J=13.2,2.5Hz,1H)。異性体化合物(1S,4R,6S)-6-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンジル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン C-8も同程度の収率で得られた。
実施例6:4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(I-1)
ステップ1。100mLの丸底フラスコに、水素化ナトリウム(6.25g、260.42mmol、2.00equiv.、鉱油中60%の分散)、続いてトルエン(40mL)を加えた。混合物を-10℃に冷却した。N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の1,3-ジチアン-2-カルボン酸エチル 1a(15g、78.00mmol、1.00equiv.)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(11.5g、85.18mmol、1.10equiv.)の溶液を、撹拌しながらゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、次いで20mLのH2Oの添加によって失活させた。反応混合物を酢酸エチル(300mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってPE:EA(0~10%)で溶離させて精製して、2-(シクロプロピルメチル)-1,3-ジチアン-2-カルボン酸エチル 1b(16g、84%)を黄色の油として得た。
ステップ2。100mLの丸底フラスコに、NBS(17g、95.52mmol、6.00eqiv.)を加え、続いてMeCN(88mL)及びH2O(22mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、2-(シクロプロピルメチル)-1,3-ジチアン-2-カルボン酸エチル 1b(4g、16.23mmol、1.00equiv.)のMeCN(10mL)溶液を5分で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、ヘキサン(200mL)及びDCM(200mL)で希釈し、その後、Na2SO3(aq)(50mL×2)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、3-シクロプロピル-2-オキソプロパン酸エチル1c(2.5g、99%)を淡黄色の粗製油として得た。
ステップ3。50mLの丸底フラスコに、3-シクロプロピル-2-オキソプロパン酸エチル 1c(5g、32.01mmol、1.00equiv.)及び(ジメトキシメチル)ジメチルアミン(10mL)を加えた。得られた混合物を20℃で18時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の酢酸エチル(0%から10%)で溶離させて精製した。溶媒の除去によって3-シクロプロピル-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソブタ-3-エン酸エチル 1d(2.7g、40%)が淡黄色の油として得られた。
ステップ4。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された100mLの丸底フラスコに、3-シクロプロピル-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソブタ-3-エン酸エチル 1d(4.6g、21.77mmol、1.00equiv.)、エタノール(80mL)及び塩化水素(0.32mL、1M)を加えた。(2,6-ジクロロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(4.7g、22.01mmol、1.10equiv.)を添加した。混合物を20℃で4時間撹拌し、85℃で18時間継続した。室温に冷却した後、反応混合物を100mLの水の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル(300mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(0から15%)で溶離させて精製して、4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル 1e(3.3g、47%)を淡黄色の油として得た。
ステップ5。100mLの丸底フラスコに、4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル 1e(2.302g、7.08mmol、1.00equiv.)、及びテトラヒドロフラン(20mL)を加えた。混合物を0℃で冷却し、LiAlH4(540mg、14.23mmol、2.00equiv.)を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、20mLのEAで希釈した。反応を30mLの冷水の添加によって停止させた。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物を酒石酸カリウムナトリウムの水溶液(50mL)及びブライン(30mL×2)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶離させて精製して、[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール 1f(1.49g、74%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ6。50mLの丸底フラスコに、ベンゾトリアゾール(332mg、1.00equiv.)及びジクロロメタン(10mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、塩化チオニル(665mg、2.00equiv.)をゆっくりと添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール 1f(790mg、2.79mmol、1.00equiv.)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、水/氷(20mL)の添加によって失活させ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離させて精製して、5-(クロロメチル)-4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール 1g(790mg、94%)を黄色の固体として得た。
ステップ7。100mLの丸底フラスコに、5-(クロロメチル)-4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール 1g(470mg、1.56mmol、1.00equiv.)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)及びTBAI(581mg、1.57mmol、1.00equiv.)を加えた。(1S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-1(464mg、1.88mmol、1.20equiv.)を添加した。混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(126mg、5.25mmol、2.00equiv.、鉱油中60%の分散体)を数回に分けて添加した。得られた混合物を25℃で2日間撹拌し、50mLのEAで希釈し、10mLの水/氷の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(20mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 1h(581mg、73%)を淡黄色の粗製油として得た。
ステップ8。100mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 1h(420mg、0.82mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(4mL)及びTMSI(328mg、1.64mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、その後、1Mの塩化水素水溶液を1mL添加することによって失活させた。水性混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離させて精製して、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 1i(190mg、61%)を淡黄色の油として得た。
ステップ9。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 1i(110mg、0.29mmol、1.00equiv.)、トルエン(2mL)、Pd2(dba)3(53mg、0.06mmol、0.20equiv.),BINAP(36mg、0.20equiv.)、4-ブロモ安息香酸tert-ブチル(113mg、0.44mmol、1.50equiv.)及びCs2CO3(283mg、3.00equiv.)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離させて精製して、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 1j(102mg、63%)を淡黄色の油として得た。
ステップ10。25mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル(102mg、0.18mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(1mL)及びトリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を10mLのEAで希釈し、1Mの重炭酸ナトリウム水溶液で処理してpHを6に調節した。水性混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(5.0%のACNを1分で45.0%にし、7分で63.0%にする);検出器、UV254nm。精製後、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸 I-1(37.1mg、40%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.68-7.43(m,4H),6.52(d,J=8.6Hz,2H),4.48(d,J=2.4Hz,2H),3.52(d,J=6.5Hz,1H),3.41(dd,J=9.5,4.2Hz,2H),2.67-2.51(m,2H),1.96-1.74(m,2H),1.63(t,J=7.7Hz,2H),1.32(d,J=13.5Hz,1H),1.02-0.91(m,2H),0.67(dd,J=4.9,1.9Hz,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=498.25。
実施例7:4-[(1S,4S,5R)-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-2)
ステップ1。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 1i(200mg、0.53mmol、1.00equiv.)、トルエン(5mL)、Pd(OAc)2(25mg、0.11mmol、0.20equiv.)、キサントホス(64mg、0.11mmol、0.20equiv)、Cs2CO3(518mg、1.59mmol、3.00equiv.)及び4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル(134mg、0.49mmol、1.10equiv.)を加えた。得られた混合物を90℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶離させて精製して、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル 2a(176mg、58%)を黄色の固体として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル 2a(176mg、0.31mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(3mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いでEA(100mL)で希釈し、1Mの重炭酸ナトリウム水溶液(20mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(46.0%のACNを8分で66.0%にする);検出器、uv254nm。精製後、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸 I-2(73.2mg、46%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.73(t,J=8.8Hz,1H),7.67-7.49(m,3H),7.46(s,1H),6.33(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.20(dd,J=14.6,2.3Hz,1H),4.47(d,J=2.1Hz,2H),4.16(s,1H),3.53(d,J=6.1Hz,1H),3.37(d,J=4.1Hz,1H),2.67-2.52(m,2H),1.92-1.75(m,2H),1.68-1.56(m,2H),1.38-1.26(m,1H),1.03-0.90(m,2H),0.74-0.61(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=516.25。
実施例8:4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2,6-ジフルオロ安息香酸(I-3)
ステップ1。50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 1i(117mg、0.31mmol、1.00equiv.)、トルエン(3mL)、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸メチル(85mg、0.34mmol、1.10equiv.)、Ruphosプレ触媒(53mg、0.06mmol、0.20equiv.)、Ruphos(29mg、0.06mmol、0.20equiv.)及びCs2CO3(303mg、0.93mmol、3.00equiv.)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離させて精製して、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2,6-ジフルオロ安息香酸メチル 3a(80mg、47%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2,6-ジフルオロ安息香酸メチル 3a(100mg、0.18mmol、1.00euiv.)、LiOH(73mg、3.05mmol、10.00equiv.)、メタノール(2mL)及び水(0.2mL)を加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を50mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(46.0%のACNを8分で66.0%にする);検出器、uv254nm。精製後、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2,6-ジフルオロ安息香酸 I-3(19.5mg、20%)が無色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.68-7.43(m,4H),6.11(d,J=13.0Hz,2H),4.90(s,2H),4.47(d,J=1.7Hz,1H),3.53(s,1H),2.65-2.51(m,2H),1.81(dd,J=9.7,4.6Hz,2H),1.60(d,J=7.9Hz,2H),1.31(s,2H),1.01-0.92(m,2H),0.67(dd,J=5.1,1.9Hz,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=534。
実施例9:6-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリジン-3-カルボン酸(I-4)
ステップ1。50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 1i(100mg、0.26mmol、1.00equiv.)、MeCN(2mL)、TEA(53mg、0.52mmol、2.00equiv.)及び6-フルオロピリジン-3-カルボン酸メチル(82mg、0.53mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水(30mL)の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離させて精製して、6-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリジン-3-カルボン酸メチル 4a(110mg、81%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、6-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリジン-3-カルボン酸メチル 4a(100mg、0.19mmol、1.00equiv.)、メタノール(2mL)、LiOH(78mg、3.26mmol、10.00equiv)及び水(0.2mL)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、1MのHCl水溶液を使用して溶液のpH値を6に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を使用して精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(22.0%のACNを8分で42.0%にする);検出器、uv254/220nm。精製後、6-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリジン-3-カルボン酸 I-4(52.9mg、54%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.41(d,J=2.0Hz,1H),8.24(dd,J=9.5,2.1Hz,1H),7.69-7.50(m,3H),7.48(s,1H),7.11(s,1H),4.63-4.44(m,3H),3.71(d,J=6.2Hz,1H),3.55(dd,J=10.4,4.1Hz,1H),3.13-2.85(m,2H),2.75(s,1H),2.13-1.94(m,1H),1.91-1.66(m,3H),1.45(d,J=13.6Hz,1H),1.04-0.92(m,2H),0.74-0.63(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=499。
実施例10:5-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリジン-2-カルボン酸(I-5)
ステップ1。8mLの密封チューブに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 1i(270mg、0.71mmol、1.00equiv.)、5-フルオロピリジン-2-カルボン酸メチル(222mg、1.43mmol、2.00equiv.)、MeCN(3mL)、及びTEA(193mg、1.91mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を90℃で3日間加熱した。室温に冷却した後、水(50mL)を添加した。水性混合物を酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン/メタノール(15:1)で溶離させて精製して、5-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチル 5a(140mg、38%)を淡黄色の油として得た。
ステップ2。25mLの丸底フラスコに、5-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチル 5a(140mg、0.27mmol、1.00equiv.)、メタノール(2mL)、水(1mL)及び水酸化リチウム一水和物(115mg、2.74mmol、10.00equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、1MのHCl水溶液を使用して溶液のpH値を4に調節した。水性混合物を酢酸エチル(150mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(20.0%のACNを8分で50.0%にする);検出器、uv254/220nm。精製後、5-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリジン-2-カルボン酸 I-5(43.5mg、32%)が淡黄色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.10(d,J=9.1Hz,1H),7.90(d,J=2.8Hz,1H),7.68-7.49(m,3H),7.47(s,1H),7.37(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.50(d,J=1.5Hz,2H),4.38(s,1H),3.62(d,J=6.4Hz,1H),3.46(dd,J=10.0,4.1Hz,1H),2.80(d,J=9.9Hz,1H),2.66(s,1H),1.91(dt,J=11.5,5.7Hz,1H),1.81(td,J=8.5,4.3Hz,1H),1.69(q,J=10.4Hz,2H),1.41(d,J=13.4Hz,1H),1.03-0.91(m,2H),0.73-0.62(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=499.12。
実施例11:5-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリミジン-2-カルボン酸(I-6)
ステップ1。25mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 1i(156mg、0.41mmol、1.00equiv.)、Ruphosプレ触媒(66mg、0.20equiv.)、Ruphos(37mg、0.20equiv.)、Cs2CO3(390mg、1.20mmol、3.00equiv.)、5-ブロモピリミジン-2-カルボン酸メチル(129mg、0.59mmol、1.50equiv.)、及びトルエン(2mL)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を30mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離させて精製して、5-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリミジン-2-カルボン酸メチル 6a(65mg、31%)を赤みがかった油として得た。
ステップ2。25mLの丸底フラスコに、5-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリミジン-2-カルボン酸メチル 6a(65mg、0.13mmol、1.00equiv.)、メタノール(2mL)、水(0.2mL)及びLiOH-H2O(53mg、2.21mmol、10.00equiv.)を加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を20mLのH2Oで希釈し、1Mの塩化水素水溶液を使用して溶液のpH値を3に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって、カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(30.0%のACNを8分で50.0%にする);検出器、UV254/220nmの条件を用いて精製した。精製後、5-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピリミジン-2-カルボン酸 I-6(22.9mg、36%)が黄緑色の油として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.13(s,2H),7.69-7.51(m,3H),7.47(s,1H),4.50(d,J=1.7Hz,2H),4.36(s,1H),3.61(s,1H),3.46(dd,J=9.7,4.1Hz,2H),2.77(d,J=9.8Hz,1H),2.63(s,1H),1.96-1.57(m,5H),1.38(d,J=13.6Hz,1H),1.04-0.91(m,2H),0.74-0.62(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=500。
実施例12:4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-7)
ステップ1。250mLの丸底フラスコに、(2,6-ジメチルフェニル)ヒドラジン(1.25g、9.18mmol、1.00equiv.)、塩化水素(0.9mL)、エタノール(10mL)及び(3Z)-3-シクロプロピル-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソブタ-3-エン酸エチル 1d(1.3g、6.15mmol、1.10equiv.)を加えた。得られた混合物を85℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣を50mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサン(0から30%)で溶離させて精製して、4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル 7a(600mg、23%)を黄色の油として得た。
ステップ2。250mLの丸底フラスコに、4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル 7a(600mg、2.11mmol、1.00equiv.)、DIBAL(3.5mL、2.00equiv.)及びテトラヒドロフラン(6mL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、10mLの水酸化ナトリウムの添加によって失活させた。混合物をH2O(100mL)でさらに希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサン(4:1)で溶離させて精製して、[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール 7b(380mg、74%)を白色の固体として得た。
ステップ3。250mLの丸底フラスコに、[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール 7b(380mg、1.57mmol、1.00euiv.)、塩化チオニル(371mg、2.00equiv.)、ベンゾトリアゾール(185mg、1.00equiv.)及びジクロロメタン(4mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をH2O(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサン(2:1)で溶離させて精製して、5-(クロロメチル)-4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール 7c(340mg、83%)を黄色の油として得た。
ステップ4。50mLの丸底フラスコに、5-(クロロメチル)-4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール 7c(100mg、0.38mmol、1.00equiv.)、(1S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-1(114mg、0.46mmol、1.20equiv.)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)及び水素化ナトリウム(20mg、鉱油中60%の分散体、0.83mmol、2.00equiv.)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで10mLの水の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶離させて精製して、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 7d(100mg、55%)を黄色の油として得た。
ステップ5。50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 7d(250mg、0.53mmol、1.00equiv.)、TMSI(220mg、2.00equiv.)及びジクロロメタン(5mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。1Mの塩化水素水溶液を5mL添加することによって反応を停止させ、混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件(IntelFlash-1)を用いて精製した:カラム、シリカゲル;移動相、25分以内でH2O:MeCN=100:0からH2O:MeCN=0:100までの増加;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 7e(150mg、84%)が黄色の油として得られた。
ステップ6。50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 7e(200mg、0.59mmol、1.00equiv.)、2,4-ジフルオロ安息香酸メチル(153mg、0.89mmol、1.50equiv.)、CsF(283mg、3.00equiv)及び1-エチル-3-メチルイミダゾリウムジメチルリン酸塩(2mL)を加えた。得られた混合物を90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を50mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサン(1:2)で溶離させて精製して、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル 7f(280mg、96%)を黄色の油として得た。
ステップ7。50mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル 7f(280mg、0.57mmol、1.00equiv.)、メタノール(2mL)、LiOH(230mg、9.60mmol、10.00equiv.)及び水(0.2mL)を加えた。得られた混合物を50℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を50mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサン(2:1)で溶離させて精製して、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸 I-7(72.5mg、27%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.71(t,J=8.8Hz,1H),7.44-7.27(m,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.21(d,J=7.6Hz,2H),6.31(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.25-6.13(m,1H),4.39-4.22(m,2H),4.14(s,1H),3.49(d,J=5.8Hz,1H),3.36(s,1H),2.60(d,J=9.6Hz,1H),2.49(s,1H),2.04(s,2H),1.95(d,J=1.6Hz,6H),8.00-0.00(m,2H),1.59(s,2H),1.25(d,J=13.3Hz,1H),1.01-0.88(m,2H),0.71-0.59(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=476。
実施例13:4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-8)
ステップ1。1000mLの三つ口丸底フラスコに、2-クロロ-6-メチルアニリン 8a(10g、70.62mmol、1.00equiv.)、4Mの塩化水素水溶液(60mL)及び水(45mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、ゆっくりとNaNO2(4.9g、71.01mmol、1.00equiv.)、続いてSnCl2(19g、100.20mmol、1.40equiv.)を添加した。得られた混合物を室温で6時間撹拌した。固体を濾過によって回収した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件(IntelFlash-1)を用いて精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、MeCN:H2O=0:100;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって(2-クロロ-6-メチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩 8b(3.0、22%)が淡黄色の固体として得られた。
ステップ2。100mLの丸底フラスコに、(2-クロロ-6-メチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩 8b(1.3g、6.73mmol、1.10equiv.)、3-シクロプロピル-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソブタ-3-エン酸エチル 1d(1.3g、6.15mmol、1.00equiv.)、エタノール(20mL)及び塩化水素(0.05mL)を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、その後、85℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をH2O(100mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離させて精製して、1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル 8c(0.9g、48%)を黄色の油として得た。
ステップ3。100mLの丸底フラスコに、1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル 8c(900mg、2.95mmol、1.00equiv.)、テトラヒドロフラン(10g、138.68mmol、46.96equiv.)及びDIBAL-H(10mL、トルエン中1M)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。10mLのH2O、30mLの1Mの水酸化ナトリウム水溶液、及び10mLのH2Oを連続的に添加することによって反応を停止させた。水性混合物を酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離させて精製して、[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール 8d(0.6g、77%)を黄色の油として得た。
ステップ4。250mLの丸底フラスコに、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール(270mg、2.27mmol、1.00equiv.)及びジクロロメタン(50mL)を加えた。溶液を0℃に冷却し、撹拌しながら塩化チオニル(0.54g、2.0equiv.)を滴加した。[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール 8d(600mg、2.28mmol、1.00equiv.)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。200mLのH2Oを添加し、水性混合物をジクロロメタン(200mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離させて精製して、1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-5-(クロロメチル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール 8e(0.56g、87%)を黄色の油として得た。
ステップ5。50mLの丸底フラスコに、1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-5-(クロロメチル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール 8e(560mg、1.99mmol、1.00equiv.)、(1S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-1(590mg、2.39mmol、1.20equiv.)、水素化ナトリウム(100mg、鉱油中60%の分散体、4.17mmol、2.00equiv.)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水/氷の添加によって失活させた。反応混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離させて精製して、(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 8f(0.54g、55%)を黄色の油として得た。
ステップ6。25mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 8f(540mg、1.10mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(8mL)及びTMSI(0.44g、2.00equiv)を加えた。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、1Mの塩化水素水溶液の添加によって失活させた。水性混合物をジクロロメタン(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離させて精製して、(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 8g(0.22g、56%)を赤色の油として得た。
ステップ7。8mLの密封チューブに(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 8g(100mg、0.28mmol、1.00equiv.)、2,4-ジフルオロ安息香酸メチル(72mg、0.42mmol、1.50equiv.)、CsF(0.134g、3.00equiv.)及び1-エチル-3-メチルイミダゾリウムジメチルリン酸塩(1mL)を加えた。得られた混合物を90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を20mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離させて精製して、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル 8h(91mg、64%)を赤色の油として得た。
ステップ8。25mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル 8h(91mg、0.18mmol、1.00equiv.)、メタノール(3mL)、水(0.5mL)及びLiOH(75mg、3.13mmol、10.00equiv.)を加えた。得られた混合物を50℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、10mLのH2Oで希釈し、溶液のpH値を1Mの塩化水素水溶液で3に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって、カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(50.0%のACNを8分で68.0%にする);検出器、uv254/220nmの条件を用いて精製した。精製後、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(54.4mg、61%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.74(t,J=8.8Hz,1H),7.51-7.32(m,4H),6.34(d,J=9.3Hz,1H),6.21(d,J=14.9Hz,1H),4.54(dd,J=11.9,4.4Hz,1H),4.28(dd,J=21.9,11.9Hz,1H),4.16(d,J=10.0Hz,1H),3.53(d,J=12.8Hz,2H),2.63(t,J=8.1Hz,1H),2.05(d,J=1.5Hz,3H),1.83(d,J=6.3Hz,1H),1.63(s,1H),1.53(s,1H),1.01-0.92(m,2H),0.68(s,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=496。
実施例14:4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-9)
ステップ1。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された250mLの丸底フラスコに、3-シクロプロピル-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソブタ-3-エン酸エチル 1d(2g、9.47mmol、1.00equiv.)、エタノール(30mL)、(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩9a(1.7g、8.63mmol、1.10equiv.)及び塩化水素(0.14mL)を加えた。得られた混合物を25℃で4時間撹拌し、その後、85℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をH2O(75mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の酢酸エチル(15%)で溶離させて精製して、1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル 9b(1.25g、43%)を淡黄色の油として得た。
ステップ2。100mLの丸底フラスコに、1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル 9b(1.25g、4.05mmol、1.00equiv.)、テトラヒドロフラン(12mL)及びトルエン中1.5MのDIBAL溶液(5.4mL、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、水(5mL)、1MのNaOH水溶液(15mL)及び水(5mL)を連続的に添加することによって失活させた。水性混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1/2)で溶離させて精製して、[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール 9c(900mg、84%)を淡黄色の油として得た。
ステップ3。100mLの丸底フラスコに、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール(399mg、3.35mmol、1.00equiv.)及びジクロロメタン(10mL)を加えた。溶液を0℃に冷却し、塩化チオニル(600mg、1.50equiv.)を添加し、混合物をこの温度で0.5にわたって撹拌した。[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール 9c(900mg、3.37mmol、1.00equiv.)のジクロロメタン(5mL)溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、50mLのEAで希釈し、10mLの水の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離させて精製して、1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(クロロメチル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール 9d(560mg、58%)を淡黄色の油として得た。
ステップ4。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された100mLの丸底フラスコに、1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(クロロメチル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール 9d(560mg、1.96mmol、1.00equiv.)、(1S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-1(584mg、2.36mmol、1.20equiv.)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(7mL)を加えた。温度を0℃に維持しながら水素化ナトリウム(158mg、鉱油中60%の分散体、6.58mmol、2.00equiv.)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、50mLのEAで希釈し、20mLの水の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機層をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離させて精製して、(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 9e(540mg、53%)を淡黄色の油として得た。
ステップ5。100mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 9e(430mg、0.87mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(6mL)及びTMSI(348mg、1.74mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、10%の塩化水素水溶液の添加によって失活させた。水性混合物をジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 9f(260mg、83%)を赤色の固体として得た。
ステップ6。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 9f(120mg、0.33mmol、1.00equiv.)、2,4-ジフルオロ安息香酸メチル(114mg、0.66mmol、2.00equiv.)、CsF(152mg、1.00mmol、3.00equiv.)及び1-エチル-3-メチルイミダゾリウムジメチルリン酸塩(2mL)を加えた。得られた混合物を90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、H2O(100mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶離させて精製して、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル 9g(100mg、65%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ7。25mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル 9g(110mg、0.21mmol、1.00equiv.)、LiOH-H2O(90mg、2.10mmol、10.0equiv)、メタノール(2mL)及び水(0.2mL)を加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を20mLの水で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(52.0%のACNを10分で55.0%にする);検出器、uv254/220nmの条件を用いる分取HPLCによって粗生成物を精製した。37.5mgの生成物が得られた。精製後、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸 I-9(37.5mg、25%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.74(t,J=8.8Hz,1H),7.68-7.54(m,1H),7.55-7.44(m,2H),7.38(t,J=8.2Hz,1H),6.34(d,J=7.8Hz,1H),6.22(d,J=15.1Hz,1H),4.55(dd,J=12.6,5.2Hz,1H),4.52-4.38(m,1H),4.17(s,1H),3.53(d,J=6.6Hz,1H),2.62(d,J=9.4Hz,1H),2.54(s,1H),1.88-1.76(m,1H),1.61(s,2H),1.32(t,J=12.7Hz,1H),1.04-0.92(m,2H),0.68(d,J=5.2Hz,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=500.10。
実施例15:4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-10)
ステップ1。100mLの丸底フラスコに、3-シクロプロピル-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソブタ-3-エン酸エチル 1d(1.3g、6.15mmol、1.00equiv.)、エタノール(23mL)、塩化水素(触媒)(0.09mL)及び(2,6-ジフルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩 10a(1.33g、7.37mmol、1.10equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、その後、85℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水(100mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(250mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(200mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件(IntelFlash-1)を用いて精製した:カラム、シリカゲル;移動相、EA:PEを20分以内でEA:PE=15まで増加させる;検出器、UV254nm。精製後、4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル10b(640mg、36%)が黄色の油として得られた。
ステップ2。25mLの丸底フラスコに、4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル 10b(620mg、2.12mmol、1.00equiv.)、テトラヒドロフラン(10mL)及びトルエン中1.5MのDIBAL-H溶液(3.4mL、2.40equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、1MのNaOH水溶液を1mL添加することによって失活させた。混合物を水(20mL)でさらに希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離させて精製して、[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール 10c(450mg、85%)を淡黄色の油として得た。
ステップ3。25mLの丸底フラスコに、[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール 10c(450mg、1.80mmol、1.00equiv.)、ベンゾトリアゾール(1当量)(428.4mg、2.00equiv.)、ジクロロメタン(5mL)及び塩化チオニル(424.8mg、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、水(20mL)で失活させ、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離させて精製して、5-(クロロメチル)-4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール 10d(270mg、56%)を淡黄色の油として得た。
ステップ4。50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-1(250mg、1.01mmol、1.20equiv.)、5-(クロロメチル)-4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール 10d(225mg、0.84mmol、1.00equiv.)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(17mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(70mg、鉱油中60%の分散体、1.75mmol、2.00equiv.)を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をEA(100mL)で希釈し、H2O(50mL)の添加によって失活させ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 10e(490mg、73%)を黄色の油として得た。
ステップ5。25mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 10e(490mg、1.02mmol、1.00equiv.)及びジクロロメタン(8.2mL)を加えた。撹拌しながらTMSI(412mg、2.00equiv.)を滴加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、1MのHCl水溶液(3mL)の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル(150mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン/メタノール(15:1)で溶離させて精製して、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 10f(100mg、28%)を淡黄色の泡状体として得た。
ステップ6。8mLの密封チューブに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 10f(110mg、0.32mmol、1.00equiv.)、4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル (132mg、0.48mmol、1.50equiv.)、Pd(OAc)2(7.3mg、0.10equiv.)、キサントホス(37mg、0.06mmol、0.20equiv.)、ジオキサン(1.6mL)及びCs2CO3(315mg、0.97mmol、3.00equiv.)を加えた。得られた混合物を90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離させて精製して、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル 10g(54mg、31%)を黄色の泡状体として得た。
ステップ7。25mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル 10g(54mg、0.10mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(2mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、水で失活させた。水性混合物をジクロロメタン(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(48.0%のACNを10分で57.0%にする);検出器、uv254/220nm。精製後、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸 I-10(11.5mg、24%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.74(t,J=8.8Hz,1H),7.63(tt,J=8.6,6.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.24(q,J=8.5Hz,2H),6.34(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),6.22(dd,J=14.6,2.2Hz,1H),4.53(d,J=2.7Hz,2H),4.17(s,1H),3.57-3.48(m,1H),3.39(d,J=4.2Hz,1H),2.64(s,1H),2.57(d,J=19.8Hz,1H),1.94-1.74(m,2H),1.60(s,2H),1.33(d,J=13.2Hz,1H),1.03-0.90(m,2H),0.74-0.62(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=484。
実施例16:4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(I-11)
ステップ1。250mLの丸底フラスコに、(1S,4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン C-7(4g、16.18mmol、1.00equiv.)、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)、TBDPSCl(4.1g、1.30equiv)及びイミダゾール(1.93g、2.50equiv.)を加えた。得られた混合物を40℃で4時間撹拌した。冷却後、混合物を水で失活させ、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件(IntelFlash-1)を用いて精製した:カラム、シリカゲル;移動相、EA/PE=0:100から20分以内でEA/PE=30:70までの増加;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって(1S,4R,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン 11a(2.95g、38%)が淡黄色の固体として得られた。
ステップ2。250mLの丸底フラスコに、(1S,4R,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン 11a(1.65g、3.40mmol、1.00equiv.)のMeCN(40mL)溶液、及びCAN(7.46g、4.00equiv.)の水(17mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離させて精製して、(1S,4R,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン 11b(1.1g、89%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ3。50mLの丸底フラスコに、(1S,4R,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン 11b(500mg、1.37mmol、1.00equiv.)、1,4-ジオキサン(10mL)、Pd2(dba)3(65mg、0.07mmol、0.05equiv.)、キサントホス(120mg、0.15equiv)、Cs2CO3(670mg、2.06mmol、1.50equiv.)、及び4-ブロモ安息香酸tert-ブチル(421mg、1.64mmol、1.20equiv.)を加えた。得られた混合物を105℃で一晩加熱した。室温に冷めた時点で水(100mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離させて精製して、4-[(1S,4R,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 11c(700mg、94%)を淡黄色の油として得た。
ステップ4。50mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4R,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 11c(700mg、1.29mmol、1.00equiv.)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液、及びTBAF(2mL、2.00equiv)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、水(50mL)の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチルで溶離させて精製して、4-[(1S,4R,5R)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 11d(200mg、51%)を灰白色の固体として得た。
ステップ5。250mLの丸底フラスコに、5-(クロロメチル)-4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール 1g(1.3g、4.31mmol、1.00equiv.)、アセトン(34mL)、NaI(1.3g、8.67mmol、2.00equiv.)及びTBAI(400mg、1.08mmol、0.25equiv.)を加えた。得られた混合物を62℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を30mLの水で失活させた。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(100mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、シリカゲル;移動相、20分以内でEA:PE=0:100からEA:PE=15:85までの増加;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(ヨードメチル)-1H-ピラゾール 11e(1.35g、80%)を淡黄色の粗製固体として得た。
ステップ6。50mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4R,5R)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 11d(86mg、0.28mmol、1.00equiv.)、AgOTf(435mg、2.00equiv.)、4AのMS(160mg、2w/w)、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン(310mg、6.00equiv.)、ジクロロメタン(9mL)、及び4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(ヨードメチル)-1H-ピラゾール 11e(220mg、0.56mmol、2.0equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別した。溶液のpH値を、1MのHCl水溶液を使用して6に調節し、混合物をジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離させて精製して、4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 11f(100mg、62%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ7。25mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 11f(120mg、0.21mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(2mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、水で失活させた。水性混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.1%のFA)及びACN(36%のACNを18分で40%にする);検出器、UV254nm。精製後、4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸 I-11(45.4mg、42%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.06-7.95(m,2H),7.69-7.50(m,5H),7.47(s,1H),4.56(dd,J=15.0,2.6Hz,3H),3.87(d,J=6.6Hz,1H),2.87(d,J=1.7Hz,1H),2.21(ddd,J=13.4,6.9,2.5Hz,1H),2.01(d,J=10.1Hz,1H),1.83(td,J=9.3,8.8,4.4Hz,2H),1.68-1.56(m,1H),1.07-0.90(m,2H),0.68(qd,J=4.7,1.8Hz,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=512。
実施例17:4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-12)
ステップ1。100mLの丸底フラスコに、(1S,4R,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン 11b(570mg、1.56mmol、1.00equiv.)の1,4-ジオキサン(12mL)溶液、Pd2(dba)3(71mg、0.08mmol、0.05equiv.)、キサントホス(135mg、0.23mmol、0.15equiv.)、Cs2CO3(762mg、2.34mmol、1.50equiv.)、及び4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル (513mg、1.86mmol、1.20equiv.)を加えた。得られた混合物を105℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離させて精製して、4-[(1S,4R,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル 12a(710mg、81%)を淡黄色の油として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4R,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル 12a(710mg、1.27mmol、1.00equiv.)、テトラヒドロフラン(2.5mL)及びTBAF(662mg、2.53mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、水で失活させた。水性混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチルで溶離させて精製して、2-フルオロ-4-[(1S,4R,5R)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 12b(210mg、52%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ3。100mLの丸底フラスコに、2-フルオロ-4-[(1S,4R,5R)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 12b(150mg、0.47mmol、1.00equiv.)、AgOTf(249mg、2.00equiv.)、4AのMS(300mg、2w/w)、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン(558mg、6.00equiv.)、ジクロロメタン(15mL)、及び4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(ヨードメチル)-1H-ピラゾール 11e(376mg、0.96mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離させて精製して、4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 12c(190mg、72%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ4。50mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル 12c(90mg、0.15mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(2mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。10mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって反応を停止させた。水性混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件を用いて分取HPLCによって精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(38.0%のACNを8分で57.0%にする);検出器、UV254/220nm。精製後、4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸 I-12(46.5mg、57%)が淡黄色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.93(t,J=8.6Hz,1H),7.69-7.44(m,4H),7.32(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),4.64-4.45(m,3H),3.87(d,J=6.8Hz,1H),2.87(s,1H),2.18(ddd,J=13.6,6.9,2.5Hz,1H),2.02(d,J=21.7Hz,2H),1.92-1.76(m,2H),1.62(d,J=13.5Hz,1H),1.07-0.87(m,2H),0.67(qd,J=4.6,1.6Hz,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=530。
実施例18:4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロ安息香酸(I-13)
ステップ1。50mLの丸底フラスコに、(1S,4R,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン 11b(300mg、0.82mmol、1.00equiv.)、Pd2(dba)3(39mg、0.04mmol、0.05equiv.)、キサントホス(75mg、0.15equiv.)、Cs2CO3(411mg、1.26mmol、1.50equiv.)、1,4-ジオキサン(8mL)、及び4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸tert-ブチル (240mg、0.87mmol、1.20equiv.)を加えた。得られた混合物を105℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離させて精製して、4-[(1S,4R,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロ安息香酸tert-ブチル 13a(400mg、87%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4R,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロ安息香酸tert-ブチル 13a(400mg、0.71mmol、1.00equiv.)、及びTBAF(400mg、12.19mmol、2.00equiv.)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、水で失活させた。水性混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離させて精製して、3-フルオロ-4-[(1S,4R,5R)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 13b(200mg、87%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ3。250mLの丸底フラスコに、3-フルオロ-4-[(1S,4R,5R)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 13b(200mg、0.62mmol、1.00equiv.)、AgOTf(308mg、2.00equiv.)、4AのMS(400mg、2.00equiv.)、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン(688mg、6.00equiv.)、ジクロロメタン(20mL)、及び4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(ヨードメチル)-1H-ピラゾール 11e(488mg、1.24mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を水で希釈し、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離させて精製して、4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロ安息香酸tert-ブチル 13c(218mg。60%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ4。50mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロ安息香酸tert-ブチル 13c(170mg、0.29mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(2mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。10mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって反応を停止させた。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(5.0%のACNを1分で48.0%にし、7分で61.0%にする);検出器、UV254/220nm。精製後、4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロ安息香酸 I-13(89.6mg、58%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.90-7.74(m,2H),7.70-7.46(m,5H),4.56(d,J=2.2Hz,2H),4.37(s,1H),3.97(d,J=6.6Hz,1H),2.88(d,J=1.9Hz,1H),2.30(dd,J=14.1,7.3Hz,1H),2.14(d,J=10.0Hz,1H),1.87(td,J=9.4,8.9,4.7Hz,2H),1.57(d,J=13.5Hz,1H),1.00(dt,J=9.5,3.2Hz,2H),0.76-0.64(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=530。
実施例19:4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(I-14)
ステップ1。2-オキソ酢酸エチル 14cを120~130℃で予め蒸留した。シクロペンタ-1,3-ジエン 14bを新しく175℃で熱分解した。2000mLの丸底フラスコに、N-(トリフェニル-[5]-ホスファニリデン)カルバミン酸tert-ブチル 14a(56.6g、149.97mmol、1.00equiv.)、トルエン(500mL)、シクロペンタ-1,3-ジエン14b(19.8g、299.54mmol、2.00equiv.)、及び2-オキソ酢酸エチル 14c(30.6g、299.74mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で2日間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件(IntelFlash-1)を用いて精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、MeCN/H2O=0:1から60分以内でMeCN/H2O=1:0までの増加;検出器、UV220nm。溶媒の除去によって3-エチル2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチル 14d(32g、80%)が淡黄色の油として得られた。
ステップ2。窒素の不活性雰囲気でパージされその下に維持された2000mLの三つ口フラスコに、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチル3-エチル 14d(26.7g、99.88mmol、1.00equiv.)及びテトラヒドロフラン(400mL、1.00equiv.)を加えた。-78℃で撹拌しながらTHF中1MのBH3溶液(110mL、1.10equiv.)を滴加し、混合物をこの温度で15分間撹拌した。次いで混合物を室温に温め、さらに1時間撹拌した。2Mの水酸化ナトリウム水溶液(175mL、3.50equiv.)を滴加し、その後、0℃で撹拌しながら30%のH2O2水溶液(50mL、5.00equiv.)を滴加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を氷/水浴中で冷却し、100mLの飽和NaHCO3水溶液の添加によって慎重に失活させ、400mLのブラインでさらに希釈した。水性混合物を酢酸エチル(300mL×4)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(400mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件(高圧IntelFlash-1、20MPa)を用いて精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、MeCN/0.05%のNH4HCO3を含むH2O=15%:85%を30分以内で、MeCN/0.05%のNH4HCO3を含むH2O=45%:55%にする;検出器、UV210nm。溶媒の除去によって5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチル3-エチル 14e(9.4g、33%)が淡黄色の油として得られた。
ステップ3。5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチル3-エチル 14e(5g、17.52mmol、1.00equiv.)をキラルHPLCによって以下の条件を用いて分割した:カラム、Chiralpak IC、2×25cm、5um;移動相、Hex-及びエタノール-(13分で5.0%のエタノールを保つ);検出器、UV220/254nm。分離後、(1S,3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチル3-エチル 14g(2g、40%)が淡黄色の油として得られた。
ステップ4。100mLの丸底フラスコに、(1S,3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチル3-エチル 14g(2.2g、7.71mmol、1.00equiv.)、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)、イミダゾール(2.1g、4.00equiv)及びTBDPSCl(4.2g、2.00equiv)を加えた。得られた混合物を40℃で一晩撹拌した。混合物を50mLのブラインで希釈し、酢酸エチル(250mL×3)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(250mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離させて精製して、(1S,3S,4S,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチル3-エチル 14h(3.8g、94%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ5。250mLの丸底フラスコに、(1S,3S,4S,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチル3-エチル 14h(3.73g、7.12mmol、1.00equiv.)、テトラヒドロフラン(26mL)及びLiBH4(389mg、2.00equiv)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、50mLのEAで希釈し、100mLの飽和NH4Cl水溶液の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(250mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、シリカゲル;移動相、EA:PEを15分でEA:PE=15%に増加させる;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって(1S,3S,4S,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル 14i(3.31g、96%)が淡黄色の油として得られた。
ステップ6。100mLの丸底フラスコに、(1S,3S,4S,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-3-(ヒドロキシメチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル 14i(3.31g、6.87mmol、1.00equiv.)、テトラヒドロフラン(42mL)、TEA(3.1mL、3.00equiv.)及びメタンスルホニルクロリド(1.6g、13.97mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、水で失活させた。水性混合物を酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(250mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、シリカゲル;移動相、EA:PEを30分以内でEA:PE=50%に増加させる;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって(1S,3S,4S,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-3-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル 14j(3.44g、89%)が白色の泡状体として得られた。
ステップ7。100mLの丸底フラスコに、(1S,3S,4S,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-3-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル 14j(3.44g、6.15mmol、1.00equiv.)、テトラヒドロフラン(28mL)、及びLiBH4(1.1g、8.00equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を100mLのEAで希釈し、150mLの飽和NH4Cl水溶液で失活させた。水性混合物を酢酸エチル(150mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(250mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件で精製した:カラム、シリカゲル;移動相、EA:PEを10分以内でEA:PE=10%に増加させる;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって(1S,3R,4S,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル 14k(2.39g、84%)が無色の油として得られた。
ステップ8。100mLの丸底フラスコに、(1S,3R,4S,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル 14k(2.39g、5.13mmol、1.00equiv.)、テトラヒドロフラン(14mL)及びTBAF(10.3mL、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈した。水性混合物を酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(250mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して(1S,3R,4S,5R)-5-ヒドロキシ-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル 14l(3.21g、99%)を淡黄色の油として得た。
ステップ9。25mLの丸底フラスコに、4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(ヨードメチル)-1H-ピラゾール 11e(500mg、1.27mmol、1.50equiv.)、(1S,3R,4S,5R)-5-ヒドロキシ-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル 14l(600mg、0.95mmol、1.00equiv.)、N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)及び水素化ナトリウム(69mg、鉱油中60%の分散体、1.73mmol、2.00equiv)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水性混合物をEA(100mL)で希釈し、水で失活させた。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離させて精製して、(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル 14m(250mg、53%)を黄色の油として得た。
ステップ10。50mLの丸底フラスコに、(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル 14m(550mg、0.67mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(11mL)及びトリフルオロ酢酸(5.5mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件(IntelFlash-1)を用いて精製した:カラム、シリカゲル;移動相、EA:PEを5分以内でEA:PE=100に増加させる;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 14n(100mg、29%),トリフルオロ酢酸塩が淡黄色の油として得られた。
ステップ11。5mLの密封チューブに、(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,トリフルオロ酢酸塩、14n(70mg、0.14mmol、1.00equiv.)、4-ブロモ安息香酸tert-ブチル (54mg、0.21mmol、1.50equiv.)、Ruphosプレ触媒(24mg、0.20equiv.)、Ruphos(13mg、0.20equiv.)、Cs2CO3(136mg、0.42mmol、3.00equiv)、及びtol(1mL)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(150mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離させて精製して、4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 14o(40mg、51%)を淡黄色の油として得た。
ステップ12。25mLの丸底フラスコに、4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 14o(40mg、0.07mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(1mL)及びトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で失活させた。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(150mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(52.0%のACNを8分で70.0%にする);検出器、UV254/220nm。精製後、4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸 I-14(21mg、58%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.81(d,J=8.9Hz,2H),7.68-7.32(m,4H),6.59(d,J=8.9Hz,2H),4.48(d,J=1.3Hz,2H),3.97(s,1H),3.29(s,1H),3.06(t,J=6.2Hz,1H),2.19(d,J=4.3Hz,1H),1.81(dd,J=9.1,3.8Hz,2H),1.66-1.53(m,2H),1.33-1.17(m,4H),0.93(dd,J=8.5,4.7Hz,2H),0.63(p,J=4.8Hz,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=512.14。
実施例20:4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-15)
ステップ1。8mLの密封チューブに、4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル(156mg、0.57mmol、1.50equiv.)、(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,トリフルオロ酢酸塩 14m(150mg、0.30mmol、1.00equiv.)、Ruphosプレ触媒(63mg、0.20equiv.)、Ruphos(36mg、0.20equiv.)、Cs2CO3(367mg、1.13mmol、3.00equiv.)及びトルエン(2.5mL)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、水性混合物を酢酸エチル(150mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離させて精製して、4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル 15a(130mg、75%)を淡黄色の油として得た。
ステップ2。25mLの丸底フラスコに、4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル 15a(130mg、0.22mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(3mL)及びトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(52.0%のACNを8分で70.0%にする);検出器、UV254/220nm。精製後、4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸 I-15(25.2mg、21%)が淡赤色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.74(t,J=8.8Hz,1H),7.66-7.49(m,3H),7.44(s,1H),6.41(d,J=10.0Hz,1H),6.28(d,J=14.7Hz,1H),4.49(s,2H),3.95(s,1H),3.08(d,J=6.5Hz,1H),2.21(s,1H),1.88-1.77(m,2H),1.55(dd,J=30.3,8.9Hz,2H),1.35-1.16(m,4H),0.99-0.88(m,2H),0.69-0.59(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=530.13。
実施例21:4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(I-16)、及び4-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(I-17)
ステップ1。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された50mLの丸底フラスコに、3-エチル-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル 14e(185mg、0.77mmol、1.00equiv.)、4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(ヨードメチル)-1H-ピラゾール 11e(600mg、1.53mmol、2.00equiv.)、N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)、及び水素化ナトリウム(70mg、鉱油中60%の分散体、1.67mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をEA(20mL)で希釈し、その後、水(10mL)の添加によって失活させ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶離させて精製して、5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル 16a(200mg、52%)を淡黄色の油として得た。
ステップ2。100mLの丸底フラスコに、5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル 16a(200mg、0.39mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(2mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン/メタノール(10/1)で溶離させて精製して、5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 16b(160mg、81%)を淡黄色の油として得た。
ステップ3。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された25mLの丸底フラスコに、5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 16b(120mg、0.30mmol、1.00equiv.)、4-ブロモ安息香酸tert-ブチル(118mg、0.46mmol、1.50equiv)、Ruphos(27mg、0.06mmol、0.20equiv)、Cs2CO3(287mg、0.88mmol、3.00equiv.)、トルエン(2.5mL)、及びRuphosプレ触媒(50mg、0.06mmol、0.20equiv.)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶離させて精製して、4-(5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)安息香酸tert-ブチル 16c(130mg、76%)を淡黄色の油として得た。
ステップ4。25mLの丸底フラスコに、4-(5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)安息香酸tert-ブチル 16c(130mg、0.22mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(1mL)及びトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件(IntelFlash-1)を用いて精製した:カラム、C18シリカゲル;移動相、ACN/H2O=5%から30分以内でACN/H2O=65%に増加させる;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって4-(5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)安息香酸 16d(70mg、60%)が淡黄色の固体として得られた。
ステップ5。酸 16dのラセミ混合物をキラル分取HPLCによって以下の条件(分取HPLC-004)を用いて分離した:カラム、CHIRALPAK IC、2×25cm、5um;移動相、Hex(0.1%のFA)-及びエタノール-(16分で20.0%のエタノールを保つ);検出器、UV220/254nm。分離後、4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸 I-16(21.0mg、30%)が、キラルHPLCでより長い保持時間を有する淡黄色の固体として得られ、さらに4-[(1R,3S,4R,5S)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸 I-17(18.9mg、27%)が、キラルHPLCでより短い保持時間を有する淡黄色の固体として得られた。
I-16:[α]D=+37.7°(CHCl3,26.6℃);キラルHPLCでの保持時間=3.494分;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.97-7.87(m,2H),7.53-7.34(m,4H),6.48(d,J=8.9Hz,2H),5.32(s,1H),4.50-4.34(m,2H),3.88(s,1H),3.32(d,J=6.3Hz,1H),2.71(d,J=9.5Hz,1H),2.35(d,J=4.2Hz,1H),1.75(tt,J=9.3,5.7Hz,3H),1.62-1.37(m,2H),1.37-1.19(m,3H),1.03-0.80(m,5H),0.73-0.58(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=526.20。
I-17:[α]D=-54.8°(CHCl3,26.4℃);キラルHPLCでの保持時間=2.892分;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.97-7.87(m,2H),7.53-7.34(m,4H),6.48(d,J=8.9Hz,2H),5.32(s,1H),4.50-4.34(m,2H),3.88(s,1H),3.32(d,J=6.3Hz,1H),2.71(d,J=9.5Hz,1H),2.35(d,J=4.2Hz,1H),1.75(tt,J=9.3,5.7Hz,3H),1.62-1.37(m,2H),1.37-1.19(m,3H),1.03-0.80(m,5H),0.73-0.58(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=526.20。
実施例22:4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-18)、及び4-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-19)
ステップ1。50mLの丸底フラスコに、Cs2CO3(480mg、1.47mmol、3.00equiv.)、トルエン(4mL)、4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル(162mg、0.59mmol、1.20equiv.)、5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタントリフルオロ酸酸塩16b(200mg、0.49mmol、1.00equiv.)、Ruphos(82.3mg、0.20equiv.)、及びRuposプレ触媒(46mg、0.20equiv.)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をH2O(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサン(1/3)で溶離させて精製して、4-(5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル 18a(180mg、61%)を黄色の油として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、4-(5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル 18a(180mg、0.30mmol、1.00equiv.)、トリフルオロ酢酸(2mL)及びジクロロメタン(4mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をH2O(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶離させて精製して、4-(5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸 18b(150mg、92%)を黄色の油として得た。
ステップ3。ラセミ酸混合物 18bをキラル分取HPLCによって以下の条件を用いて分離した:カラム、CHIRALPAK IE、2×25cm、5um;移動相、Hex:DCM=5:1(0.1%のTFA)-及びエタノール-(20分で50.0%のエタノールを保つ);検出器、UV220/254nm。分離後、4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸 I-18(20.6mg、14%)が、キラルHPLCでより短い保持時間を有する黄色の油として得られ、さらに4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-エチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸 I-19(20.6mg、14%)が、キラルHPLCでより長い保持時間を有する黄色の油として得られた。
I-18:d(+),[α]D=+51.47°(CHCl3,26.1℃);1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.74(t,J=8.8Hz,1H),7.66-7.45(m,3H),7.43(s,1H),6.36(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.23(d,J=14.6Hz,1H),4.47(d,J=1.3Hz,2H),3.92(s,1H),3.33-3.24(m,1H),2.74(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),2.38(d,J=4.3Hz,1H),1.88-1.68(m,3H),1.72-1.63(m,0H),1.56(ddd,J=13.3,7.0,2.2Hz,1H),1.47(d,J=10.4Hz,1H),1.41-1.13(m,2H),1.12-1.00(m,0H),1.03-0.82(m,5H),0.73-0.53(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=544。
I-19:l(-),[α]D=-49.2°(CHCl3,26.3℃);1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.73(t,J=8.8Hz,1H),7.59(ddd,J=8.3,5.3,1.6Hz,2H),7.57-7.48(m,1H),7.43(s,1H),6.35(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.22(d,J=14.4Hz,1H),4.46(d,J=2.2Hz,2H),3.92(s,1H),3.32-3.25(m,1H),2.73(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),2.37(d,J=4.3Hz,1H),1.86-1.64(m,3H),1.55(ddd,J=13.4,7.0,2.4Hz,1H),1.47(d,J=10.4Hz,1H),1.29(dqd,J=17.5,7.5,3.6Hz,2H),1.17(d,J=6.1Hz,0H),1.01-0.83(m,5H),0.62(dddd,J=12.6,11.5,6.6,2.9Hz,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=544。
実施例23:4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-N-(オキサン-4-スルホニル)ベンズアミド(I-20)
3mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸 I-1(125mg、0.25mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(3mL)、4-ジメチルアミノピリジン(92mg、0.75mmol、3.00equiv.)、EDCI(73mg、0.38mmol、1.50equiv.)、オキサン-4-スルホンアミド(124mg、0.75mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEA(20mL)で希釈し、20mLの水で失活させた。水性混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機抽出物を1Mの塩化水素水溶液(20mL×2)で洗浄し、続いてブライン(20mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を3mLのDMFに溶解させ、分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(48.0%のACNを10分で56.0%にする);検出器、uv254nm。精製後、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-N-(オキサン-4-スルホニル)ベンズアミド I-20(49.1mg、30%)が黄色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.78-7.71(m,2H),7.66-7.50(m,3H),7.46(s,1H),6.58-6.50(m,2H),4.53-4.41(m,2H),4.21(d,J=2.2Hz,1H),4.07(ddd,J=11.9,4.7,2.0Hz,2H),3.95(tt,J=11.6,4.3Hz,1H),3.56-3.34(m,5H),2.64(d,J=9.6Hz,1H),2.55(d,J=3.7Hz,1H),2.08-1.75(m,6H),1.61(q,J=9.8Hz,2H),1.32(dt,J=12.8,2.9Hz,2H),1.02-0.88(m,2H),0.66(qd,J=4.7,1.8Hz,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=645.20。
実施例24:4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-N-[(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)スルホニル]ベンズアミド(I-21)
ステップ1。500mLの丸底フラスコに、2,2-ジメチルオキサン-4-オン 21a(10g、78.02mmol、1.00equiv.)及びメタノール(100mL)を加えた。NaBH4(5.9g、155.96mmol、2.00equiv.)を数回に分けて0℃で添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、その後、200mLのEAで希釈し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の酢酸エチル(0%から100%)で溶離させて精製して、2,2-ジメチルオキサン-4-オール 21b(9g、89%)を淡黄色の油として得た。
ステップ2。窒素の不活性雰囲気でパージされその下に維持された500mLの丸底フラスコに、2,2-ジメチルオキサン-4-オール 21b(9g、69.13mmol、1.00equiv.)のジクロロメタン(200mL)溶液を加え、続いてTEA(7.69g、76.00mmol、1.10equiv.)を添加した。混合物を0℃に冷却し、撹拌しながらMsCl(8.68g、76.14mmol、1.10equiv.)を滴加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をDCM(200mL)で希釈し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の酢酸エチル(0%から30%)で溶離させて精製して、2,2-ジメチルオキサン-4-イルメタンスルホン酸塩 21c(14g、97%)を白色の固体として得た。
ステップ3。窒素の不活性雰囲気でパージされその下に維持された250mLの丸底フラスコに、2,2-ジメチルオキサン-4-イルメタンスルホン酸塩 21c(2g、9.60mmol、1.00equiv.)、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)及びAcSK(3.4g、3.00equiv.)を加えた。得られた混合物を80℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をEA(200mL)で希釈し、ブライン(50mL×5)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1/5)で溶離させて精製して、1-[(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)スルファニル]エタン-1-オン 21d(1g、55%)を赤色の粗製油として得た。
ステップ4。250mLの丸底フラスコに、NCS(2.8g、20.97mmol、4.00equiv.)のMeCN(21mL)溶液を加え、続いて12Mの塩化水素溶液(5.3mL、63.6mmol、12.0当量)を添加した。混合物を0℃で10分間冷却し、撹拌しながら1-[(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)スルファニル]エタン-1-オン 21d(1g、5.31mmol、1.00equiv.)のMeCN(5.3mL)溶液を滴加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、EA(200mL)で希釈した。有機混合物をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(5/1)で溶離させて精製して、2,2-ジメチルオキサン-4-スルホニルクロリド21e(600mg、53%)を赤色の粗製固体として得た。
ステップ5。100mLの丸底フラスコに、2,2-ジメチルオキサン-4-スルホニルクロリド 21e(700mg、3.29mmol、1.00equiv.)、及び飽和NH3のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を30mLのエーテルで希釈した。析出した固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して2,2-ジメチルオキサン-4-スルホンアミド 21f(530mg、83%)を淡黄色の粗製固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ6。25mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸 I-1(100mg、0.20mmol、1.00equiv.)、2,2-ジメチルオキサン-4-スルホンアミド21f(58mg、0.30mmol、1.50equiv)、4-ジメチルアミノピリジン(73mg、0.60mmol、3.00equiv)、ジクロロメタン(2mL)、EDCI(58mg、0.30mmol、1.50equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を150mLのEAで希釈し、その後、混合物のpH値が6に達するまで10%の塩化水素水溶液で処理した。混合物をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(5.0%のACNを1分で56.0%にし、7分で70.0%にする);検出器、uv254nm。50.1mgの生成物が得られた。精製後、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-N-(2,2-ジメチルオキサン-4-スルホニル)ベンズアミド I-21(50.1mg、37%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.44(s,1H),7.79-7.62(m,4H),7.64-7.52(m,1H),7.41(s,1H),6.50(d,J=8.7Hz,2H),4.36(s,2H),4.21(s,1H),3.97(d,J=12.5Hz,2H),3.77-3.66(m,1H),3.59(t,J=11.6Hz,1H),3.44(d,J=6.3Hz,1H),3.31(dd,J=9.6,4.0Hz,1H),2.55(s,1H),1.88-1.72(m,3H),1.77-1.57(m,1H),1.62-1.37(m,3H),1.16(d,J=15.4Hz,7H),0.93-0.83(m,2H),0.65-0.54(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=673.30。
実施例25:I-22~I-24の合成
アシル-スルホンアミド I-22~I-24を、調製実施例23に記載の手順に従って酸 I-1と対応するスルホンアミドRSO
2NH
2とから調製した。化合物I-22~I-24のデータを表1にまとめる。
表1。
実施例26:I-25~I-28の合成
アシル-スルホンアミド I-25~I-28を、調製実施例23に記載の手順に従って適切な酸前駆体I-酸とオキサン-4-スルホンアミドとから調製した。化合物I-25~I-28のデータを表2にまとめる。
表2。
実施例27:N-(シクロプロパンスルホニル)-4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロベンズアミド(I-29)
25mLの丸底フラスコに、4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸 I-15(65mg、0.12mmol、1.00equiv.)、シクロプロパンスルホンアミド(30mg、0.25mmol、2.00equiv.)、EDCI(36mg、0.19mmol、1.50equiv.)、4-ジメチルアミノピリジン(45mg、0.37mmol、3.00equiv.)及びジクロロメタン(1.5mL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)で失活させた。水性混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し(50mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(5.0%のACNを1分で60.0%にし、7分で72.0%にする);検出器、UV254/220nm。精製後、N-(シクロプロパンスルホニル)-4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-メチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロベンズアミド I-29(26.2mg、34%)が白色の固体として得られた。
1H NMR(300MHz,CD
3OD):δ7.68-7.49(m,4H),7.45(s,1H),6.48(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.32(dd,J=15.1,2.3Hz,1H),4.49(s,2H),3.98(s,1H),3.30(s,1H),3.22-3.04(m,2H),2.22(s,1H),1.94-1.75(m,2H),1.62(dd,J=13.8,6.3Hz,1H),1.50(d,J=10.2Hz,1H),1.34-1.11(m,8H),1.04-0.86(m,2H),0.65(hept,J=4.8Hz,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=633.14。
実施例28:2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-30)
ステップ1。1Lの丸底フラスコに、4-アミノ-3-フルオロ安息香酸メチル 30a(20g、118.24mmol、1.0equiv.)、AcOH(400mL)及びNaSCN(38.34g、473.33mmol、4.0equiv.)を加えた。混合物を0℃で冷却し、撹拌しながら臭素(18.7g、117.01mmol、1.0equiv)を滴加した。反応混合物を0℃で2時間、次いで30℃で3日間撹拌した。400mLの水を添加し、水酸化ナトリウムを使用して溶液のpH値を9に調節した。固体を濾過によって回収し、減圧下の炉内で乾燥させて28g(粗生成物)の2-アミノ-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 30bを黄色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに続けて使用した。
ステップ2。250mLの丸底フラスコに、CuBr2(2.96g、1.50equiv.)及びMeCN(100mL)を加えた。得られた混合物を0℃で冷却し、t-BuONO(2.4mL)を滴加し、続いて2-アミノ-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸エチル 30b(2g、8.84mmol、1.0equiv.)を0℃で数回に分けて添加した。反応混合物を30℃で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件:カラム、シリカゲル;移動相、PE:EAを10分かけて100:0から90:10にする;検出器、UV254nmを用いて精製して507.9mg(20%)の2-ブロモ-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 30cを淡黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ:8.67(d,J=1.4Hz,1H),7.84(dt,J=11.1,1.2Hz,1H),3.92(s,3H)。MS(ES,m/z):[M+1]=290。
ステップ3。50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 1l(80mg、0.21mmol、1.00equiv.)、DMA(2mL)、2-ブロモ-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 30c(74mg、0.26mmol、1.00equiv.)及びCs2CO3(205mg、0.63mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離させて精製して、2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 30d(100mg、80%)を灰白色の固体として得た。
ステップ4。50mLの丸底フラスコに、2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 30d(100mg、0.17mmol、1.00equiv.)、メタノール(1.5mL)、LiOH(68mg、2.84mmol、10.00equiv.)及び水(0.2mL)を加えた。得られた混合物を35℃で一晩撹拌し、10mLの酢酸エチルで希釈し、1MのHCl水溶液を添加してpH値を6に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件で精製した:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、19×250mm、5um;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(53.0%のACNを8分で73.0%にする);検出器、UV220nm。精製後、2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 I-30(44.4mg、45%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.15(d,J=1.5Hz,1H),7.69(dd,J=11.5,1.5Hz,1H),7.63(ddd,J=8.2,6.1,1.6Hz,2H),7.60-7.51(m,1H),7.47(s,1H),4.57-4.30(m,2H),3.68(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),3.54(dd,J=10.0,4.0Hz,1H),3.06(s,1H),2.69-2.63(m,1H),2.06(q,J=7.8,7.2Hz,1H),1.83(tt,J=8.5,5.1Hz,1H),1.71(s,2H),1.42(d,J=13.6Hz,1H),1.02-0.89(m,2H),0.68(td,J=5.8,4.0Hz,2H))。MS(ES,m/z):[M+1]=573。
実施例29:4-シクロプロポキシ-2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-31)
ステップ1。100mLの密封チューブに、1-シクロプロポキシ-2-ヨードベンゼン 31a(7g、26.92mmol、1.00equiv.)、アセトン/H2O(40mL、1:1)、CuI(525mg、2.76mmol、0.10equiv.)及びD-グルコサミン塩酸塩(610mg、2.80mmol、0.10equiv.)を加えた。炭酸カリウム(7.7g、55.71mmol、2.00equiv.)を添加した。混合物を90℃で10分間加熱した。飽和アンモニア水溶液(30mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件(IntelFlash-1)を用いて精製した:カラム、シリカゲル;移動相、PE:EA=100:0から30分以内でPE:EA=70:30までの増加;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって2-シクロプロポキシアニリン31b(1.8g、45%)が褐色の油として得られた。
ステップ2。100mLの丸底フラスコに、2-シクロプロポキシアニリン 31b(1.8g、12.07mmol、1.00equiv.)、テトラヒドロフラン(40mL)、及び2,4,4,6-テトラブロモ-2,5-シクロヘキサジエノン 31c(TBCO、5.8g、12.03mmol、1.00equiv.)を加えた。得られた混合物を水/氷浴中で30分間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件(IntelFlash-1)を用いて精製した:カラム、シリカゲル;移動相、PE:EA=100:0から20分以内でPE:EA=95:5にする;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって4-ブロモ-2-シクロプロポキシアニリン 31d(1.2g、44%)が褐色の油として得られた。
ステップ3。100mLの圧力タンク反応器に4-ブロモ-2-シクロプロポキシアニリン 31d(1.0g、4.38mmol、1.00equiv.)、メタノール(60mL)、TEA(2.67g、26.39mmol、6.00equiv.)、及びPd(dppf)Cl2-CH2Cl2(360mg、0.44mmol、0.10equiv.)を加えた。上記混合物中にCOガスを導入した。得られた混合物を撹拌しながら100℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件(IntelFlash-1)を用いて精製した:カラム、シリカゲル;移動相、PE:EA=100:0から30分以内でPE:EA=90:10までの増加;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって4-アミノ-3-シクロプロポキシ安息香酸メチル 31e(655mg、72%)が褐色の油として得られた。
ステップ4。250mLの丸底フラスコに、4-アミノ-3-シクロプロポキシ安息香酸メチル 31e(2.1g、10.13mmol、1.00equiv.)、AcOH(100mL)、NaSCN(3.29g、40.62mmol、4.00equiv.)及びBr2(1.62g、10.14mmol、1.00equiv.)を加えた。得られた混合物を30℃で一晩撹拌した。50mLの水/氷の添加によって失活させた。1Mの水酸化ナトリウム水溶液を使用して溶液のpH値を10.0に調節した。固体を濾過によって回収して2-アミノ-4-シクロプロポキシ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 31f(2.0g、75%)を赤みがかった固体として得た。
ステップ5。250mLの丸底フラスコに、2-アミノ-4-シクロプロポキシ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 31f(2.0g、7.57mmol、1.00equiv.)、t-BuONO(1.76g、17.09mmol、2.26equiv.)、CuBr2(2.53g、11.35mmol、1.50equiv.)及びMeCN(60mL)を加えた。得られた混合物を30℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件(IntelFlash-1)を用いて精製した:カラム、シリカゲル;移動相、PE:EA=100:0から25分以内でPE:EA=95:5までの増加;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって2-ブロモ-4-シクロプロポキシ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 31g(2.1g、85%)が灰色の固体として得られた。
ステップ6。100mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン1l(46mg、0.12mmol、1.00equiv.)、DMA(1.5mL)、2-ブロモ-4-シクロプロポキシ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 31g(40mg、0.12mmol、1.00equiv.)及びCs2CO3(78mg、0.24mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離させて精製して、4-シクロプロポキシ-2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 31h(45mg、59%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ7。50mLの丸底フラスコに、4-シクロプロポキシ-2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 31h(45mg、0.07mmol、1.00equiv.)、メタノール(1mL)、LiOH(30mg、1.25mmol、10.00equiv)及び水(0.2mL)を加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を20mLの酢酸エチルで希釈し、1Mの塩化水素水溶液で処理してpH値を6に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、19×250mm、5um;移動相、水(0.05%のNH3H2O)及びACN(51.0%のACNを10分で59.0%にする);検出器、UV220nm。精製後、4-シクロプロポキシ-2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 I-31(24.9mg、57%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.03(d,J=1.5Hz,1H),7.93(d,J=1.5Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.60-7.51(m,1H),7.47(s,1H),4.57-4.45(m,2H),4.03(tt,J=6.4,3.1Hz,1H),3.73-3.66(m,1H),3.57(dd,J=10.3,4.0Hz,1H),3.09(d,J=10.0Hz,1H),2.69(s,1H),2.07(dd,J=13.8,6.8Hz,1H),1.83(tt,J=8.5,5.1Hz,1H),1.73(s,2H),1.42(d,J=13.9Hz,1H),1.02-0.83(m,6H),0.72-0.64(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=611。
実施例30:2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-(オキサン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-32)
ステップ1。250mLの丸底フラスコに、4-アミノ-3-ブロモ安息香酸メチル 32a(2.4g、10.43mmol、1.00equiv.)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.6g、12.38mmol、1.20equiv.)、ジオキサン(100mL)、重炭酸ナトリウム水溶液(37mL、3.50equiv、1M)、及びPd(PPh3)4(1.21g、1.05mmol、0.10equiv.)を加えた。得られた混合物を100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を300mLのEAで希釈し、ブライン(200mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件(IntelFlash-1)を用いて精製した:カラム、シリカゲル;移動相、PE:EA=100:0から30分以内でPE:EA=50:50までの増加;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって4-アミノ-3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)安息香酸メチル 32b(2.4g、99%)が白色の固体として得られた。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、4-アミノ-3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)安息香酸メチル 32b(1.2g、5.14mmol、1.00equiv.)、メタノール(24mL)、及び炭素上のパラジウム(1.2g、10wt%)を加えた。水素ガスを導入した。得られた混合物を水素の雰囲気下で室温で撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して4-アミノ-3-(オキサン-4-イル)安息香酸メチル 32d(1.14g、94%)を白色の固体として得た。
ステップ3。50mLの丸底フラスコに、4-アミノ-3-(オキサン-4-イル)安息香酸メチル 32c(1.14g、4.85mmol、1.00equiv.)、AcOH(10mL)、NaSCN(1.58g、19.51mmol、4.00equiv.)及びBr2(772mg、4.83mmol、1.00equiv.)を加えた。得られた混合物を30℃で一晩撹拌した。混合物を200mLの水/氷の添加によって失活させた。水酸化ナトリウムペレットを使用して溶液のpH値を10に調節した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して2-アミノ-4-(オキサン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 32d(1.15g、81%)を橙色の固体として得た。
ステップ4。50mLの丸底フラスコに、2-アミノ-4-(オキサン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 32d(1.15g、3.93mmol、1.00equiv.)、MeCN(20mL)、t-BuONO(920mg、9.02mmol、2.26当量)及びCuBr2(1.32g、5.92mmol、1.50equiv.)を加えた。得られた混合物を30℃で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件(IntelFlash-1)を用いて精製した:カラム、シリカゲル;移動相、EA:PE=0:100から30分以内でEA:PE=5:95までの増加;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって2-ブロモ-4-(オキサン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 32e(1.08g、77%)が黄色の固体として得られた。
ステップ5。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された100mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン1l(100mg、0.26mmol、1.00equiv.)、DMA(3mL)、Cs2CO3(173mg、0.53mmol、2.00equiv.)及び2-ブロモ-4-(オキサン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 32e(112mg、0.31mmol、1.20equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離させて精製して、2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-(オキサン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 32f(125mg、72%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ6。50mLの丸底フラスコに、2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-(オキサン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 32f(125mg、0.19mmol、1.00equiv.)、メタノール(2mL)、LiOH(77mg、1.93mmol、10.00equiv.)及び水(0.2mL)を加えた。得られた混合物を50℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を10mLの酢酸エチルで希釈し、1MのHCl水溶液で処理して混合物のpH値を6に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物を(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(53.0%のACNから8分で70.0%にする);検出器、UV254nm。精製後、2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-(オキサン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 I-32(71.1mg、58%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.19(d,J=1.7Hz,1H),7.87(d,J=1.7Hz,1H),7.63(td,J=7.9,1.7Hz,2H),7.59-7.51(m,1H),7.47(s,1H),4.57-4.44(m,2H),4.38(s,1H),4.14-4.05(m,2H),3.71-3.59(m,3H),3.59-3.46(m,2H),3.06(d,J=10.0Hz,1H),2.66(d,J=3.7Hz,1H),2.11-2.01(m,1H),1.96(dd,J=12.7,4.3Hz,2H),1.89-1.77(m,3H),1.70(s,2H),1.47-1.28(m,1H),1.02-0.89(m,2H),0.72-0.63(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=639。
実施例31:3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸(I-33)
ステップ1。50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン1l(120mg、0.32mmol、1.00equiv.)のトルエン(3mL)溶液、3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパン酸エチル(105mg、0.38mmol、1.10equiv.)、Ru-phosプレ触媒(54mg、0.20equiv)、Ruphos(28mg、0.20equiv.)及びCs2CO3(311g、954.51mmol、3.00equiv.)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離させて精製して、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 33a(78mg、43%)を灰白色の固体として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 33a(78mg、0.14mmol、1.00equiv.)、エタノール(2mL)、LiOH(51mg、1.28mmol、10.00equiv.)、水(0.2mL)を加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を20mLの酢酸エチルで希釈した。1MのHCl水溶液を添加してpH値を6に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(50.0%のACNを8分で66.0%にする);検出器、UV254nm。精製後、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸 I-33(18.7mg、25%)を灰白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.69-7.51(m,4H),7.46(s,1H),7.02-6.91(m,2H),6.83(t,J=8.9Hz,1H),4.53-4.41(m,2H),4.17-4.11(m,1H),3.59-3.49(m,2H),2.85(t,J=7.5Hz,2H),2.77(dd,J=10.3,2.7Hz,1H),2.57(t,J=7.5Hz,2H),2.54-2.47(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.81(tt,J=8.4,5.1Hz,1H),1.65(s,2H),1.30(dt,J=14.1,2.8Hz,1H),1.02-0.84(m,2H),0.71-0.60(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=544。
実施例32:3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロフェニル}プロパン酸(I-34)
ステップ1。100mLの丸底フラスコに、3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン酸 34a(100mg、0.40mmol、1.00equiv.)、メタノール(2mL)及び塩化チオニル(138mg、3.00equiv.)を加えた。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を20mLの酢酸エチルで希釈し、その後、20mLの水/氷で失活させた。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離させて精製して、3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン酸メチル 34b(110mg)を淡黄色の粗製固体として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン1l(110mg、0.29mmol、1.00equiv)のトルエン(3mL)溶液、Ru-phosプレ触媒(0.2mg、0.20equiv.)、Ruphos(0.2mg、0.20equiv.)、Cs2CO3(311mg、0.95mmol、3.00equiv.)、及び3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン酸メチル 34b(96mg、0.37mmol、1.00equiv.)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離させて精製して、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロフェニル]プロパン酸メチル 34c(45mg、28%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ3。50mLの丸底フラスコに、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロフェニル]プロパン酸メチル 34c(45mg、0.08mmol、1.00equiv.)、メタノール(1.5mL)、LiOH(34mg、1.42mmol、10.00equiv.)及び水(0.2mL)を加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を20mLの酢酸エチルで希釈し、1Mの塩化水素水溶液を使用して溶液のpH値を6に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(51.0%のACNを8分で68.0%にする);検出器、uv254nm。精製後、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロフェニル]プロパン酸 I-34(14mg、32%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.65-7.49(m,3H),7.45(s,1H),7.05(t,J=8.6Hz,1H),6.37-6.24(m,2H),4.46(d,J=2.4Hz,2H),4.02(d,J=2.5Hz,1H),3.46(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),3.41-3.34(m,1H),2.82(t,J=7.7Hz,2H),2.58-2.46(m,4H),1.94-1.74(m,2H),1.60(s,2H),1.26(dt,J=13.4,2.6Hz,1H),1.02-0.89(m,2H),0.66(qd,J=4.8,2.3Hz,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=544。
実施例33:3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸(I-35)
ステップ1。5mLの密封チューブに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 10f(120mg、0.35mmol、1.00equiv.)、(2E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エン酸エチル (148mg、0.70mmol、2.00equiv.)、1-エチル-3-メチルイミダゾリウムジメチルリン酸塩(2mL)、CsF(106mg、2.00equiv)を加えた。得られた溶液を90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってPE:EA(3:1)で溶離させて精製して、(2E)-3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパ-2-エン酸エチル 35a(80mg、43%)を黄色の油として得た。
ステップ2。25mLの丸底フラスコに、(2E)-3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパ-2-エン酸エチル 35a(80mg、0.15mmol、1.00equiv.)、エタノール(1mL)、水(0.5mL)、及び水酸化リチウム一水和物(62.6mg、1.49mmol、10.00equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で1.5時間撹拌した。1MのHCl水溶液を使用して溶液のpH値を4に調節した。水性混合物を酢酸エチル(150mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、(2E)-3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパ-2-エン酸 35b(70mg、92%)を淡黄色の油として得た。
ステップ3。50mLの丸底フラスコに、(2E)-3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパ-2-エン酸 35b(70mg、0.14mmol、1.00equiv.)、エタノール(12mL)及びヒドラジン一水和物(52.2mg、1.06mmol、8.00equiv.)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を100mLのEAで希釈し、1MのHCl水溶液で処理して溶液のpH値を6に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(150mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(48.0%のACNを8分で64.0%にする);検出器、uv254/220nm。精製後、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸 I-35(23.1mg、33%)が淡黄色の泡状体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52-7.40(m,2H),7.08(q,J=8.3Hz,2H),6.92-6.81(m,2H),6.63(t,J=8.7Hz,1H),4.49(d,J=2.0Hz,2H),4.11(s,1H),3.62-3.54(m,1H),3.46(d,J=6.6Hz,1H),2.87(t,J=7.6Hz,2H),2.73-2.60(m,3H),2.44(d,J=3.5Hz,1H),2.13-2.01(m,1H),1.94-1.57(m,3H),1.36-1.25(m,2H),1.00-0.88(m,2H),0.71-0.62(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=512。
実施例34:3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸(I-36)
ステップ1。8mLの密封チューブに、(1S,4S,5R)-5-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン 7e(100mg、0.28mmol、1.00equiv.)、3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパン酸エチル (81mg、0.28mmol、1.00equiv.)、Pd(OAc)2(13mg、0.056mmol、0.2equiv.)、キサントホス(46mg、0.056mmol、0.2equiv)、Cs2CO3(270mg、0.84mmol、3.00equiv.)及びジオキサン(2ml)を加えた。得られた混合物を90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を20mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離させて精製して、3-(4-((1S,4S,5R)-5-((4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-フルオロフェニル)プロパン酸エチル 36a(80mg、51%)を赤色の油として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 36a(80mg、0.15mmol、1.00equiv.)、LiOH(62mg、2.59mmol、10.00equiv.)、エタノール(2mL)及び水(0.2mL)を加えた。得られた混合物を50℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を50mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(5.0%のACNを1分で58.0%にし、7分で70.0%にする);検出器、uv254/220nm。精製後、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸 I-36(9.7mg、13%)が黒色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.45-7.27(m,2H),7.21(d,J=7.6Hz,2H),6.97-6.84(m,2H),6.71(t,J=8.9Hz,1H),4.44-4.21(m,2H),4.08(s,1H),3.58-3.40(m,2H),2.82(t,J=7.5Hz,2H),2.66(dd,J=10.0,3.0Hz,1H),2.56(t,J=7.5Hz,2H),2.44(d,J=4.1Hz,1H),1.96(d,J=1.5Hz,7H),1.81(tt,J=8.3,5.1Hz,1H),1.60(s,2H),1.21(d,J=13.9Hz,1H),1.01-0.86(m,2H),0.75-0.60(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=504。
実施例35:3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸(I-37)
ステップ1。50mLの丸底フラスコに、1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-5-(クロロメチル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール 8e(300mg、1.07mmol、1.00equiv.)、NaI(0.32g、2.00equiv)、TBAI(100mg、0.27mmol、0.25equiv.)及びアセトン(10mL)を加えた。得られた混合物を62℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を50mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離させて精製して、1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-5-(ヨードメチル)-1H-ピラゾール 37a(240mg、60%)を赤色の油として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸 C-1(100mg、0.40mmol、1.00equiv.)、TBDPSCl(222mg、2.00equiv)、イミダゾール(110mg、4.00equiv)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を100mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶離させて精製して、(1S,4S)-5-(tert-ブチルジフェニルシリル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 37b(180mg、95%)を黄色の油として得た。
ステップ3。50mLの丸底フラスコに、(1S,4S)-5-(tert-ブチルジフェニルシリル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 37b(200mg、0.43mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(1mL)及びTMSI(165mg、2.00equiv)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、1Mの塩化水素水溶液を3mL添加することによって失活させた。水性混合物をジクロロメタン(30mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をC18カラムによってACN/H2O(0%から10%、30分)で精製した。溶媒の除去によって(1S,4S)-5-(tert-ブチルジフェニルシリル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 37c(140mg、98%)が黄色の油として得られた。
ステップ4。100mLの丸底フラスコに、(1S,4S)-5-(tert-ブチルジフェニルシリル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 37c(1g、2.98mmol、1.00equiv.)、3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパン酸エチル (1.17g、4.25mmol、1.50equiv.)、Ruphos(0.48g、0.20equiv.)、Ruphosプレ触媒(0.27g、0.20equiv.)、トルエン(25mL)及びCs2CO3(2.79g、8.56mmol、3.00equiv.)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を50mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶離させて精製して、3-[4-[(1S,4S)-5-(tert-ブチルジフェニルシリル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 37d(1.5g、95%)を黄色の油として得た。
ステップ5。50mLの丸底フラスコに、3-[4-[(1S,4S)-5-(tert-ブチルジフェニルシリル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 37d(2.18g、4mmol、1.00equiv.)及びTHF中1MのTBAF溶液(8ml、8mmol、2equiv.)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。得られた溶液を50mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(2:1)で溶離させて精製して、3-3-フルオロ-4-[(1S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]フェニルプロパン酸 37e(614mg、50%)を黄色の油として得た。
ステップ6。50mLの丸底フラスコに、3-3-フルオロ-4-[(1S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]フェニルプロパン酸エチル 37e(150mg、0.49mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(5mL)、4Aのモレキュラーシーブ(0.3g)、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン(560mg、2.93mmol、6.00equiv.)及びAgOTf(250mg、0.98mmol、2.00equiv.)を加えた。撹拌しながら1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-5-(ヨードメチル)-1H-ピラゾール 37a(270mg、0.72mmol、1.50equiv.)を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩で撹拌し、水(50mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離させて精製して、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 37f(90mg、33%)を黄色の油として得た。
ステップ7。25mLの丸底フラスコに、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 37f(90mg、0.16mmol、1.00equiv.)、エタノール(3mL)、水(0.5mL)及びLiOH-H2O(69mg、2.88mmol、10.00equiv.)を加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。室温に冷めた時点で混合物を20mLのH2Oで希釈し、1Mの塩化水素水溶液を使用して溶液のpH値を3に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(50.0%のACNを8分で72.0%にする);検出器、UV254/220nm。精製後、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸 I-37(51mg、60%)が灰色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.52-7.43(m,3H),7.43-7.32(m,1H),6.96-6.85(m,2H),6.69(s,1H),4.52(dd,J=12.0,5.0Hz,1H),4.27(dd,J=21.8,11.9Hz,1H),4.08(d,J=11.0Hz,1H),3.47(dd,J=23.3,8.0Hz,2H),2.83(t,J=7.5Hz,2H),2.58(q,J=10.6,7.6Hz,4H),2.04(d,J=2.4Hz,4H),1.96(dd,J=13.7,6.8Hz,1H),1.90-1.74(m,1H),1.62(s,1H),1.52(q,J=10.5,10.0Hz,1H),1.34(d,J=13.5Hz,1H),1.10(d,J=13.8Hz,1H),0.96(dq,J=8.3,1.4Hz,2H),0.67(dd,J=6.8,5.0Hz,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=524。
実施例36:3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸(I-38)
ステップ1。50mLの丸底フラスコに、1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(クロロメチル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール 9f(160mg、0.56mmol、1.00equiv.)、NaI(0.17g、2.00equiv)、TBAI(52mg、0.14mmol、0.25equiv.)及びアセトン(5mL)を加えた。得られた混合物を62℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を50mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離させて精製して、1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-5-(ヨードメチル)-1H-ピラゾール 38a(0.19g、90%)を赤色の油として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、3-3-フルオロ-4-[(1S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]フェニルプロパン酸エチル 37e(120mg、0.39mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(5mL)、4AのMS(0.24g)、AgOTf(0.2g、2.00equiv.)、及び2,6-ジ-tert-ブチルピリジン(448mg、2.35mmol、6.00equiv.)を加えた。室温で撹拌しながら1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-5-(ヨードメチル)-1H-ピラゾール 38a(220mg、0.58mmol、1.50equiv.)を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、50mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離させて精製して、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 38b(134mg、62%)を赤色の油として得た。
ステップ3。25mLの丸底フラスコに、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 38b(134mg、0.24mmol、1.00equiv.)、エタノール(2mL)、水(0.5mL)、及びLiOH-H2O(100mg、4.18mmol、10.00equiv.)を加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。室温に冷めた時点で20mLのH2Oを混合物に添加し、1Mの塩化水素水溶液を使用して溶液のpH値を3に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって、カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(48.0%のACNを8分で68.0%にする);検出器、UV254/220nmの条件を用いて精製した。精製後、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸 I-38(37.4mg、29%)が灰色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.60(td,J=8.3,5.6Hz,1H),7.53-7.43(m,2H),7.43-7.26(m,1H),6.96-6.84(m,2H),6.68(t,J=8.8Hz,1H),4.53(dd,J=12.6,3.5Hz,1H),4.43(dd,J=12.6,7.4Hz,1H),4.08(s,1H),3.58-3.41(m,2H),2.83(t,J=7.5Hz,2H),2.67-2.51(m,3H),2.45(s,1H),2.05-1.94(m,1H),1.89-1.73(m,1H),1.59(s,2H),1.26(t,J=13.0Hz,1H),0.96(dt,J=8.5,3.1Hz,2H),0.73-0.61(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=528。
実施例37:3-{4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸(I-39)
ステップ1。50mLの丸底フラスコに、(1S,4R,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン 11b(340mg、0.93mmol、1.00equiv.)の1,4-ジオキサン(7mL)溶液を加えた。3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパン酸エチル(306mg、1.11mmol、1.20equiv.)、Cs2CO3(455mg、1.40mmol、1.50equiv.)、キサントホス(81mg、0.15equiv.)、及びPd2(dba)3(43mg、0.05mmol、0.05equiv.)を添加した。得られた混合物を105℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(50mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離させて精製して、3-[4-[(1S,4R,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 39a(450mg、86%)を淡黄色の粗製固体として得た。
ステップ2。25mLの丸底フラスコに、3-[4-[(1S,4R,5R)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 39a(450mg、0.80mmol、1.00equiv.)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液、続いてTBAF(210mg、0.80mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、水で失活させ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチルで溶離させて精製して、3-[3-フルオロ-4-[(1S,4R,5R)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]フェニル]プロパン酸エチル 39b(240mg、93%)を淡黄色の油として得た。
ステップ3。100mLの丸底フラスコに、3-[3-フルオロ-4-[(1S,4R,5R)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]フェニル]プロパン酸エチル 39b(120mg、0.37mmol、1.00equiv.)、AgOTf(192mg、2.00equiv)、4AのMS(240mg、2w/w)、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン(424mg、6.00equiv)、ジクロロメタン(12mL)及び4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(ヨードメチル)-1H-ピラゾール 11e(293mg、0.75mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を水で失活させ、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離させて精製して、3-[4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 39c(160mg、73%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ4。50mLの丸底フラスコに、3-[4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 39c(160mg、0.27mmol、1.00equiv.)、エタノール(5mL)、LiOH(110mg、4.59mmol、10.00equiv)及び水(0.5mL)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。室温に冷めた時点で、混合物を1MのHCl水溶液で処理してpH値を6に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(5.0%のACNを1分で46.0%にし、7分で60.0%にする);検出器、uv254/220nm。精製後、3-[4-[(1S,4R,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-3-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸 I-39(38.2mg、25%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.69-7.50(m,3H),7.49(s,1H),7.22(t,J=8.2Hz,1H),7.16-7.03(m,2H),4.55(d,J=1.6Hz,2H),4.18(s,1H),3.96(d,J=6.6Hz,1H),2.93(t,J=7.4Hz,2H),2.82(d,J=1.7Hz,1H),2.62(t,J=7.4Hz,2H),2.23(dd,J=13.6,7.0Hz,1H),2.12(d,J=9.9Hz,1H),1.94-1.75(m,2H),1.50(d,J=13.5Hz,1H),1.09-0.91(m,2H),0.69(qd,J=4.5,1.5Hz,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=558。
実施例38:3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}シクロブタン-1-カルボン酸(I-40)
ステップ1。100mLの3つ口丸底フラスコに、1-ブロモ-2-フルオロ-4-ヨードベンゼン 40a(1g、3.32mmol、1.00equiv.)のテトラヒドロフラン(10.4mL)溶液を加えた。30分の期間中0℃で撹拌しながらTHF(1.7mL、1.00equiv)中2Mのi-PrMgCl溶液を滴加した。反応混合物を0℃でさらに3時間撹拌し、その後、-70℃に冷却し、3-オキソシクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチル 40b(570mg、3.35mmol、1.00equiv.)を10分で滴加した。得られた混合物を-78℃で1時間撹拌し、室温で一晩継続した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(250mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液(250mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:15)で溶離させて精製して、3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチル 40c(620mg、54%)を淡黄色の油として得た。
ステップ2。25mLの丸底フラスコに、3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸tert-ブチル 40c(620mg、1.80mmol、1.00equiv.)、メタノール(3mL)及び40%の水酸化ナトリウム水溶液(3mL、17.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。1MのHCl水溶液を使用して溶液のpH値を4に調節した。水性混合物を酢酸エチル(250mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸 40d(570mg)を淡黄色の粗製油として得た。
ステップ3。25mLの丸底フラスコに、3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸 40d(570mg、1.97mmol、1.00equiv.)、トリフルオロ酢酸(5.7mL)及びトリエチルシラン(458mg、3.94mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を100mLのEAで希釈し、10%のNa2SO3水溶液(150mL×3)で希釈した。洗い水のpH値を、1MのHCl水溶液を使用して4に調節し、水性混合物を酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。全ての有機抽出物をまとめ合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離させて精製して、3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)シクロブタン-1-カルボン酸 40e(350mg、65%)を淡黄色の粉末として得た。
ステップ4。25mLの丸底フラスコに、3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)シクロブタン-1-カルボン酸 40e(350mg、1.28mmol、1.00equiv.)及びメタノール(2.6mL、3.00equiv)を加えた。0℃で撹拌しながら塩化チオニル(303.7mg、2.55mmol、2.00equiv.)を滴加した。得られた混合物を70℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水/氷で失活させた。水性混合物を酢酸エチル(150mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離させて精製して、3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)シクロブタン-1-カルボン酸メチル40f(280mg、76%)を淡黄色の油として得た。
ステップ5。25mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 1l(80mg、0.21mmol、1.00equiv.)、3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)シクロブタン-1-カルボン酸メチル 40f(92mg、0.32mmol、1.50equiv.)、Ru-phos-プレ触媒(36.8mg、0.20equiv.)、Ru-phos(20mg、0.20equiv.)、Cs2CO3(208mg、0.64mmol、3.00equiv.)及びトルエン(8mL)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってEA:PE(1:3)で溶離させて精製して、この3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]シクロブタン-1-カルボン酸メチル 40g(60mg、49%)を淡黄色の油として得た。
ステップ6。25mLの丸底フラスコに、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]シクロブタン-1-カルボン酸メチル 40g(60mg、0.10mmol、1.00equiv.)、メタノール(1mL)、水(0.5mL)及びLiOH(44mg、1.84mmol、10.00equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、1MのHCl水溶液を使用して溶液のpH値を4に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(5.0%のACNを1分で64.0%にし、7分で66.0%にする);検出器、uv254/220nm。精製後、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]シクロブタン-1-カルボン酸 I-40(28.8mg、49%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.66-7.43(m,3H),7.44(s,1H),6.97-6.82(m,2H),6.64(td,J=8.5,3.1Hz,1H),4.44(d,J=2.4Hz,2H),4.06(s,1H),3.71-3.34(m,3H),3.17-2.98(m,1H),2.66-2.50(m,3H),2.42(d,J=10.9Hz,1H),2.44-2.16(m,2H),2.07-1.91(m,1H),1.79(tt,J=8.3,5.1Hz,1H),1.56(s,2H),1.24(d,J=13.6Hz,1H),1.05-0.83(m,2H),0.71-0.59(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=570。
実施例39:4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(I-41)
ステップ1。500mLの丸底フラスコに、4-ヨード-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル 41a(10g、37.59mmol、1.00equiv.)、ジオキサン(100mL)、シクロプロピルボロン酸(6.5g、75.67mmol、2.00equiv.)、Cu(OAc)2(5.72g、31.49mmol、0.84equiv.)、Cs2CO3(30.6g、93.92mmol、2.50equiv.)及び4-ジメチルアミノピリジン(18.3g、149.79mmol、4.00equiv.)を加えた。得られた混合物を50℃で12時間、酸素の雰囲気下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を300mLのEAで希釈し、ブライン(100mL×3)で洗浄し、乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(0%から10%)で溶離させて精製して、1-シクロプロピル-4-ヨード-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル 41b(4.37g、38%)を無色の油として得た。
ステップ2。250mLの丸底フラスコに、1-シクロプロピル-4-ヨード-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル 41b(2.0g、6.53mmol、1.00equiv.)、トルエン(100mL)、(2,6-ジクロロフェニル)ボロン酸(2.5g、13.10mmol、2.00equiv.)、Pd2(dba)3(340mg、0.37mmol、0.05equiv.)、K3PO4(4.2g、19.79mmol、3.00equiv.)及びSphos(540mg、1.32mmol、0.20equiv.)を加えた。得られた混合物を100℃で一晩加熱した。室温に冷めた時点で混合物をEA(500mL)で希釈し、ブライン(300mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(0%から10%)で溶離させて精製して、1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル 41c(1.8g、85%)を無色の油として得た。
ステップ3。250mLの丸底フラスコに、1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル 41c(1.913g、5.88mmol、1.00equiv.)、テトラヒドロフラン(20mL)及びLiAlH4(449mg、11.83mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1Mの塩化水素水溶液の添加によってゆっくりと失活させた。水性混合物を酢酸エチル(250mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール 41d(650mg、39%)を無色の油として得た。
ステップ4。100mLの丸底フラスコに、ベンゾトリアゾール(210mg、1.00equiv.)及びジクロロメタン(5mL)を加えた。溶液を0℃に冷却し、撹拌しながら塩化チオニル(418mg、2.00equiv.)を滴加した。反応を30分間継続した。[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール 41d(500mg、1.77mmol、1.00equiv.)のジクロロメタン(5mL)溶液を0℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水/氷の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル(150mL)で抽出し、有機抽出物をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離させて精製して、5-(クロロメチル)-1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール41e(334mg、63%)を淡黄色の油として得た。
ステップ5。50mLの丸底フラスコに、5-(クロロメチル)-1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール 41e(280mg、0.93mmol、1.00equiv.)、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)及び(1S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-1(231mg、0.93mmol、1.00equiv.)を加えた。混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(75mg、鉱油中60%の分散体、3.12mmol、2.00equiv.)を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、その後、水/氷の添加によって失活させた。水性混合物を100mLの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し(30mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 41f(460mg、97%)を淡黄色の粗製油として得た。
ステップ6。50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 41f(460mg、0.90mmol、1.00equiv.)及びジクロロメタン(8mL)を加えた。撹拌しながらTMSI(373mg、2.00equiv.)を滴加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈した。反応を1Mの塩化水素水溶液の添加によって失活させた。得られた混合物をジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離させて精製して、(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 41g(170mg、50%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ7。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン41g(120mg、0.32mmol、1.00equiv.)、トルエン(5mL)、Pd2(dba)3(43mg、0.05mmol、0.10equiv.)、BINAP(58mg、0.09mmol、0.20equiv.)、Cs2CO3(460mg、1.41mmol、3.00equiv.)、及び4-ブロモ安息香酸tert-ブチル(256mg、1.00mmol、1.00equiv.)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離させて精製して、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 41h(80mg、45%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ8。50mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 41h(80mg、0.14mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(2mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、水で失活させた。水性混合物を酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機抽出物をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(50.0%のACNを8分で65.0%にする);検出器、uv254nm。精製後、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸 I-41(23.1mg、32%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.81-7.72(m,2H),7.44(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),7.36-7.20(m,3H),6.44(d,J=8.9Hz,2H),4.61-4.44(m,2H),4.14(s,1H),3.68-3.52(m,1H),3.46(d,J=6.3Hz,1H),3.37-3.27(m,1H),2.54(d,J=9.4Hz,1H),2.45(s,1H),1.70(d,J=9.7Hz,3H),1.58(d,J=10.2Hz,1H),1.40-1.04(m,5H)。MS(ES,m/z):[M+1]=498。
実施例40:4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-42)
ステップ1。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 41g(650mg、1.72mmol、1.00equiv.)のトルエン(10mL)溶液、4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸メチル(440mg、1.89mmol、1.10equiv.)、キサントホス(77.6mg、0.13mmol、0.20equiv.)、Pd(OAc)2(200mg、0.89mmol、0.20equiv.)及びCs2CO3(1.68mg、0.01mmol、3.00equiv.)を加えた。得られた混合物を90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離させて精製して、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル 42a(210mg、23%)を黄色の油として得た。
ステップ2。25mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル 42a(210mg、0.40mmol、1.00equiv.)のメタノール(3mL)溶液、及びLiOH(167mg、6.97mmol、10.00equiv.)の水(0.3mL)溶液を加えた。得られた混合物を35℃で一晩撹拌した。混合物をEAで希釈し、1MのHCl水溶液を添加して溶液のpH値を3に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した(カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(48.0%のACNを8分で66.0%にする);検出器、UV254nm)。精製後、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸 I-42(160mg、78%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.74(t,J=8.8Hz,1H),7.50(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.43-7.26(m,3H),6.31(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.19(dd,J=14.6,2.3Hz,1H),4.66-4.49(m,2H),4.17(d,J=2.2Hz,1H),3.68(tt,J=7.3,3.8Hz,1H),3.53(d,J=6.4Hz,1H),3.35(s,1H),3.31(s,1H),2.64-2.47(m,2H),1.81-1.58(m,3H),1.47-1.05(m,5H)。MS(ES,m/z):[M+1]=516.15。
実施例41:3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]フェニル}プロパン酸(I-43)
ステップ1。8mLの密封チューブに、(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 41g(150mg、0.40mmol、1.00equiv.)、3-(4-ブロモフェニル)プロパン酸メチル(116mg、0.48mmol、1.20equiv.)のトルエン(3mL)溶液、Ru-phos(38mg、0.08mmol、0.20equiv.)、Ru-phos-プレ触媒(68mg、0.08mmol、0.20equiv.)及びCs2CO3(260mg、0.80mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をEA(50mL)で希釈し、H2O(50mL)及びブライン(50mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離させて精製して、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]フェニル]プロパン酸メチル 43a(108mg、50%)を無色の油として得た。
ステップ2。100mLの丸底フラスコに、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]フェニル]プロパン酸メチル 43a(108mg、0.20mmol、1.00equiv.)、メタノール(5mL)、水(0.5mL)及びLiOH(84mg、3.51mmol、10.00equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をEA(50mL)で希釈し、1MのHCl水溶液を使用して溶液のpH値を2に調節し、混合物をブライン(30mL×2)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(5.0%のACNを1分で47.0%にし、7分で60.0%にする);検出器、uv254nm。精製後、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]フェニル]プロパン酸 I-43(32.6mg、31%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.54-7.45(m,1H),7.44-7.17(m,5H),6.82(s,2H),4.68-4.51(m,2H),4.17(s,1H),3.68(tt,J=7.5,3.9Hz,1H),3.55(d,J=6.8Hz,1H),3.46(s,1H),2.89(t,J=7.5Hz,2H),2.78(s,1H),2.66-2.52(m,3H),1.82(d,J=8.2Hz,3H),1.46-1.08(m,6H))。MS(ES,m/z):[M+1]=526.25。
実施例42:3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸(I-44)
ステップ1。8mLの密封チューブに、(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン41g(140mg、0.37mmol、1.00equiv.)、3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパン酸エチル(123mg、0.45mmol、1.20equiv)のトルエン(3mL)溶液、Ru-phos(35mg、0.07mmol、0.20equiv.)、Ru-phos-プレ触媒(64mg、0.08mmol、0.20equiv.)及び炭酸セシウム(243mg、0.74mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をEA(50mL)で希釈し、H2O(50mL)及びブライン(50mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離させて精製して、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 44a(50mg、24%)を無色の油として得た。
ステップ2。100mLの丸底フラスコに、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 44a(50mg、0.09mmol、1.00equiv.)及びエタノール(5mL)を加えた。水(0.5mL)を添加し、続いてLiOH(40mg、1.67mmol、10.00equiv.)を添加した。得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、EA(50mL)で希釈した。1MのHCl水溶液を使用して溶液のpH値を2に調節した。混合物をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(54.0%のACNを8分で60.0%にする);検出器、uv254nm。精製後、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸 I-44(29.3mg、62%)が褐色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.49(dd,J=7.1,2.3Hz,1H),7.42-7.29(m,3H),6.93(d,J=15.4Hz,2H),6.68(s,1H),4.66-4.49(m,2H),4.11(s,1H),3.49(t,J=6.9Hz,2H),2.85(t,J=7.4Hz,2H),2.59(t,J=7.5Hz,2H),2.43(s,1H),1.69(d,J=13.6Hz,1H),1.42-1.21(m,5H),1.14(d,J=7.5Hz,2H),0.13(s,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=544.10。
実施例43:4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ-N-(2-メタンスルホニルエチル)ベンズアミド(I-45)
窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された25mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸 I-42(120mg、0.23mmol、1.00equiv.)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液、2-メタンスルホニルエタン-1-アミン塩酸塩(48mg、0.30mmol、1.30equiv.)、HATU(133mg、0.35mmol、1.50equiv.)及びDIEA(120mg、0.93mmol、4.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。固体を濾別した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した(移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(42.0%のACNを8分で60.0%にする);検出器、UV254nm)。精製後、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ-N-(2-メタンスルホニルエチル)ベンズアミド I-45(63.4mg、44%)が白色の固体として得られた。
1H NMR(300MHz,CD
3OD):δ7.69(t,J=9.0Hz,1H),7.49(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),7.42-7.26(m,3H),6.36(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.22(dd,J=15.6,2.3Hz,1H),4.66-4.48(m,2H),4.15(s,1H),3.93-3.81(m,2H),3.67(tt,J=7.3,3.8Hz,1H),3.56-3.37(m,3H),3.04(d,J=0.7Hz,3H),2.62-2.46(m,2H),1.79-1.57(m,3H),1.46-1.05(m,5H)。MS(ES,m/z):[M+1]=621.20。
実施例44:4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-N-(オキサン-4-スルホニル)ベンズアミド(I-46)
8mLの密封チューブに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸 I-41(150mg、0.30mmol、1.00equiv)、オキサン-4-スルホンアミド(100mg、0.61mmol、2.00equiv.)のジクロロメタン(2mL)溶液、4-ジメチルアミノピリジン(110mg、0.90mmol、3.00equiv)及びEDCI(87mg、0.45mmol、1.50equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を30mLのDCMで希釈し、ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(45.0%のACNを8分で64.0%にする);検出器、UV254nm。精製後、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-N-(オキサン-4-スルホニル)ベンズアミド I-46(92.7mg、48%)が灰白色の固体として得られた。
1H NMR(300MHz,CD
3OD):δ7.76(d,J=8.7Hz,2H),7.50(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.43-7.26(m,3H),6.54(d,J=8.8Hz,2H),4.67-4.50(m,2H),4.23(s,1H),4.08(d,J=12.3Hz,2H),4.02-3.90(m,1H),3.69(dt,J=7.4,3.6Hz,1H),3.57-3.33(m,4H),2.62(d,J=9.7Hz,1H),2.53(s,1H),2.04-1.88(m,4H),1.82-1.62(m,3H),1.42(d,J=13.1Hz,1H),1.31-1.09(m,4H)。MS(ES,m/z):[M+1]=645.25。
実施例45:2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-47)
ステップ1。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 41g(80mg、0.21mmol、1.00equiv.)、DMA(2mL)、2-ブロモ-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 30c(74mg、0.26mmol、2.00equiv.)及びCs2CO3(137mg、0.42mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩加熱した。室温に冷めた時点で混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離させて精製して、2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 47a(50mg、40%)を灰白色の固体として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 47a(50mg、0.09mmol、1.00equiv)、メタノール(2mL)、LiOH(40mg、1.67mmol、10.00equiv)及び水(0.2mL)を加えた。得られた混合物を35℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、1Mの塩化水素水溶液を使用して溶液のpH値を6に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(50.0%のACNを8分で62.0%にする);検出器、uv254nm。精製後、2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 I-47(33.1mg、68%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.11(d,J=1.5Hz,1H),7.70-7.59(m,1H),7.46(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.44-7.22(m,3H),4.56(s,2H),4.40-4.21(m,1H),3.70-3.58(m,2H),3.46(d,J=6.3Hz,1H),2.97(s,1H),2.57(s,1H),1.89(d,J=8.4Hz,1H),1.83-1.64(m,2H),1.47(d,J=13.7Hz,1H),1.26(s,1H),1.23-1.17(m,2H),1.17-1.04(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=573。
実施例46:4-シクロプロポキシ-2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-48)
ステップ1。50mLの丸底フラスコに、2-ブロモ-4-シクロプロポキシ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 31g(80mg、0.24mmol、1.00equiv.)、Cs2CO3(160mg、0.49mmol、2.00equiv.)、DMA(3mL)、及び(1S,4S,5R)-5-[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 41g(110mg、0.29mmol、1.20equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を20mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して4-シクロプロポキシ-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 48a(130mg、85%)を黄色の油として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、4-シクロプロポキシ-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 48a(130mg、0.21mmol、1.00equiv.)、LiOH-H2O(87mg、2.1mmol、10.00equiv.)、メタノール(3mL)及び水(0.6mL)を加えた。得られた混合物を50℃で1時間加熱した。室温に冷めた時点で混合物を20mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(48%のACNを8分で66%にする);検出器、UV254nm。58mgの生成物が得られた。精製後、4-シクロプロポキシ-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 I-48(57.6mg、45%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.05(d,J=1.5Hz,1H),7.95(d,J=1.5Hz,1H),7.52(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.34(t,J=8.0Hz,2H),4.62(s,2H),4.47(s,1H),4.04(dq,J=6.2,3.0Hz,1H),3.70(dq,J=7.0,3.8Hz,2H),3.35(s,1H),3.08(s,1H),2.66(s,1H),2.00(dd,J=13.7,6.5Hz,1H),1.91-1.72(m,2H),1.54(d,J=13.7Hz,1H),1.32-1.21(m,2H),1.20-1.09(m,2H),0.98-0.86(m,4H)。MS(ES,m/z):[M+1]=611.2。
実施例47:2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-(オキサン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-49)
ステップ1。50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 41g(64mg、0.17mmol、1.00equiv.)、DMA(1.5mL)、2-ブロモ-4-(オキサン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 32e(60mg、0.17mmol、1.00equiv.)及びCs2CO3(110mg、0.34mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離させて精製して、2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-(オキサン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 49a(100mg、90%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-(オキサン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 49a(85mg、0.13mmol、1.00equiv.)、メタノール(2mL)、LiOH(55mg、2.30mmol、10.00equiv.)及び水(0.2mL)を加えた。得られた混合物を35℃で一晩撹拌し、10mLのEAで希釈した。1Mの塩化水素水溶液を使用して溶液のpH値を6に調節した。水性混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機抽出物をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を2mLのDMFに溶解させ、分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(55.0%のACNを8分で71.0%にする);検出器、UV254nm。精製後、2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-(オキサン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 I-49(47.3mg、57%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.62(s,1H),8.21(d,J=1.7Hz,1H),7.71(d,J=1.7Hz,1H),7.63-7.32(m,4H),4.53(s,2H),4.05-3.94(m,2H),3.80-3.59(m,2H),3.57-3.31(m,4H),2.96(s,1H),2.60-2.52(m,2H),1.95-1.64(m,7H),1.43(d,J=13.3Hz,1H),1.29-0.98(m,4H)。MS(ES,m/z):[M+1]=639。
実施例48:2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3S)-オキソラン-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-50)
ステップ1。窒素の不活性雰囲気でパージされその下に維持された1Lの丸底フラスコに、4-アミノ-3-ブロモ安息香酸メチル 50a(13.6g、59.12mmol、1.00equiv.)、(フラン-3-イル)ボロン酸(10g、89.37mmol、1.50equiv.)、1,4-ジオキサン(500mL)、1MのNaHCO3水溶液(17.5g、3.50equiv.)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(6.86g、5.94mmol、0.10equiv.)を加えた。得られた混合物を撹拌しながら110℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を200mLの水で希釈し、酢酸エチル(500mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をH2O(500mL)及びブライン(500mL×2)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件(IntelFlash-1)を用いて精製した:カラム、シリカゲル;移動相:EA:PE=0:100から20分以内でEA:PE=50:50までの増加;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって4-アミノ-3-(フラン-3-イル)安息香酸メチル 50b(8.345g、65%)が黄色の油として得られた。
ステップ2。25mLの丸底フラスコに、4-アミノ-3-(フラン-3-イル)安息香酸メチル 50b(7.1g、32.69mmol、1.00equiv.)、パラジウム炭素(3g、10wt%)、テトラヒドロフラン(30mL)及びメタノール(30mL)を加えた。水素ガスをガスバルーンによって導入した。得られた混合物を30℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して4-アミノ-3-(オキソラン-3-イル)安息香酸メチル 50c(6.9g、95%)を白色の固体として得た。
ステップ3。500mLの丸底フラスコに、4-アミノ-3-(オキソラン-3-イル)安息香酸メチル 50c(11.7g、52.88mmol、1.00equiv.)、AcOH(150mL)、NaSCN(17.2g、212.35mmol、4.00equiv.)及びBr2(8.5g、53.19mmol、1.00equiv.)を加えた。得られた混合物を30℃で一晩撹拌した。100mLの水/氷の添加によって失活させた。水酸化ナトリウムを使用して溶液のpH値を10に調節した。固体を濾過によって回収し、乾燥させて2-アミノ-4-(オキソラン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 50d(12.4g、84%)を黄色の固体として得た。
ステップ4。50mLの丸底フラスコに、2-アミノ-4-(オキソラン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 50d(600mg、2.16mmol、1.00equiv.)、MeCN(10mL)、t-BuONO(502mg、4.87mmol、2.26equiv.)、CuBr2(722mg、3.24mmol、1.50equiv.)を加えた。得られた混合物を30℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中の酢酸エチル(0%から5%)で溶離させて精製して、ラセミ混合物 50e(約500mg)を得た。このラセミ混合物をキラルHPLCによって以下の条件の下で分離した:カラム、CHIRALPAK IF、2×25cm、5um;移動相、Hex-及びエタノール-(14分で30.0%のエタノールを保つ);検出器、UV254/220nm。分離後、2-ブロモ-4-[(3R)-オキソラン-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 50f(201.8mg、27%)及び2-ブロモ-4-[(3S)-オキソラン-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 50g(202.3mg、27%)が得られ、どちらも淡黄色の固体であり、50f及び50gの絶対立体配置は任意に割り当てた。50f:1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.124(1H,m),2.496(1H,m),3.862(1H,m),4.032(4H,m),4.128(1H,m),4.328(2H,m),8.060(1H,s),8.400(1H,s);MS(ES,m/z):[M+1]=343、50g:1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.124(1H,m),2.496(1H,m),3.862(1H,m),4.032(4H,m),4.128(1H,m),4.328(2H,m),8.060(1H,s),8.400(1H,s);MS(ES,m/z):[M+1]=343。
ステップ5。50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 41g(66mg、0.17mmol、1.00equiv.)、DMA(1.5mL)、2-ブロモ-4-[(3S)-オキソラン-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 50f(60mg、0.18mmol、1.00equiv)及びCs2CO3(115mg、0.35mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離させて精製して、2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3S)-オキソラン-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 50h(90mg、81%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ6。50mLの丸底フラスコに、2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3S)-オキソラン-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 50h(90mg、0.14mmol、1.00equiv.)、メタノール(1mL)、LiOH(56mg、2.34mmol、10.00equiv.)及び水(0.2mL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を20mLの酢酸エチルで希釈した。1Mの塩化水素水溶液を使用して溶液のpH値を6に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(60.0%のACNを8分で75.0%にする);検出器、UV254nm。精製後、2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3S)-オキソラン-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 I-50(57.1mg、65%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.23(d,J=1.6Hz,1H),7.93(d,J=1.6Hz,1H),7.51(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.31(t,J=8.0Hz,1H),4.61(d,J=2.5Hz,2H),4.38(s,1H),4.26-4.10(m,2H),4.00(dq,J=15.6,7.6Hz,2H),3.87(t,J=7.6Hz,1H),3.69(ddd,J=12.4,7.9,4.5Hz,2H),3.51(dd,J=10.1,4.0Hz,1H),3.03(d,J=10.2Hz,1H),2.61(s,1H),2.51-2.38(m,1H),2.22(dq,J=12.4,7.7Hz,1H),1.99-1.89(m,1H),1.84(d,J=10.3Hz,1H),1.75(d,J=10.3Hz,1H),1.56-1.46(m,1H),1.33-1.21(m,2H),1.21-1.08(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=625。
実施例49:2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3R)-オキソラン-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-51)
ステップ1。50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 41g(66mg、0.17mmol、1.00equiv.)、DMA(1.5mL)、2-ブロモ-4-[(3R)-オキソラン-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 50g(60mg、0.18mmol、1.00equiv.)及びCs2CO3(115mg、0.35mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を50mLの水で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離させて精製して、2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3R)-オキソラン-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 51a(107mg、96%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3R)-オキソラン-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 51a(107mg、0.17mmol、1.00equiv.)、メタノール(1mL)、LiOH(67mg、2.80mmol、10.00equiv)及び水(0.2mL)を加えた。得られた混合物を35℃で一晩撹拌した。混合物を20mLの酢酸エチルで希釈した。1Mの塩化水素水溶液を使用して溶液のpH値を6に調節した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、乾燥させ濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(60.0%のACNを8分で75.0%にする);検出器、UV254nm。精製後、2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3R)-オキソラン-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 I-51(44.2mg、42%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.23(d,J=1.6Hz,1H),7.93(d,J=1.6Hz,1H),7.50(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.38(d,J=6.5Hz,2H),7.31(t,J=8.0Hz,1H),4.67-4.55(m,2H),4.36(s,1H),4.24(t,J=7.8Hz,1H),4.16(td,J=8.2,4.8Hz,1H),4.02(tt,J=15.5,7.7Hz,2H),3.83(t,J=7.7Hz,1H),3.68(qd,J=7.2,3.9Hz,2H),3.50(dd,J=10.1,4.1Hz,1H),3.03(d,J=9.9Hz,1H),2.61(s,1H),2.49-2.36(m,1H),2.24(dq,J=12.4,7.8Hz,1H),1.99-1.89(m,1H),1.83(d,J=10.1Hz,1H),1.75(d,J=10.3Hz,1H),1.55-1.47(m,1H),1.33-1.21(m,2H),1.21-1.08(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=625。
実施例50:4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(I-52)
ステップ1。250mLの三つ口丸底フラスコに、シクロプロピルアセチレン 52a(4.0g、60.51mmol、1.00equiv.)及びエーテル(100mL)を加えた。溶液を-78℃に冷却し、撹拌しながらTHF(25.6mL、1.10equiv.)中2.5MのnBuLi溶液を滴加した。クロロギ酸エチル(9mL、1.56equiv.)を滴加した。冷却槽を取り外し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加によって停止させた。水性混合物を酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって石油エーテルで溶離させて精製して、3-シクロプロピルプロパ-2-イン酸エチル 52b(2.3g、28%)を黄色の油として得た。
ステップ2。250mLの丸底フラスコに、2,6-ジクロロアニリン 52c(6.41g、39.56mmol、1.00equiv.)、CH3CN(50mL)、t-BuNO2(6.1g、1.50equiv)及びTMSN3(5.45g、1.20equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって石油エーテルで溶離させて精製して、2-アジド-1,3-ジクロロベンゼン 52d(3.4g、46%)を黄色の油として得た。
ステップ3。50mLの丸底フラスコに、2-アジド-1,3-ジクロロベンゼン 52d(1.29g、6.86mmol、1.00equiv.)、3-シクロプロピルプロパ-2-イン酸エチル 52b(2.3g、16.65mmol、2.40equiv.)及びトルエン(10mL)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶離させて精製して、4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸エチル 52e(0.69g、31%)を黄色の油として得た。
ステップ4。100mLの丸底フラスコに、4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸エチル 52e(1.2g、3.68mmol、1.00equiv.)、テトラヒドロフラン(15mL)及びLAH(280mg、7.38mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、ロッシェル塩(KNaC4H4O6)の水溶液で失活させた。得られた混合物を酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(200mL×2)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離させて精製して、[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メタノール 52f(0.6g、75%)を黄色の油として得た。
ステップ5。250mLの丸底フラスコに、[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メタノール 52f(570mg、2.01mmol、1.00equiv.)、ベンゾトリアゾール(600mg、2.50equiv)、塩化チオニル(475mg、2.00equiv)及びジクロロメタン(50mL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を100mLのDCMで希釈し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶離させて精製して、5-(クロロメチル)-4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール 52g(500mg、82%)を黄色の油として得た。
ステップ6。100mLの丸底フラスコに、5-(クロロメチル)-4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール 52g(200mg、0.66mmol、1.00equiv.)、(1S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-1(246mg、0.99mmol、1.50equiv.)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(50mg、鉱油中60%の分散体、2.08mmol、2.00equiv.)を数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を30mLのEAで希釈し、その後、水/氷の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 52h(0.25g、74%)を黄色の油として得た。
ステップ7。50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 52h(250mg、0.49mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(10mL)及びTMSI(0.19g、2.00equiv)を加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、その後、10mLのDCMで希釈した。1Mの塩化水素水溶液(2mL)を添加した。水性混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離させて精製して、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 52i(20mg、11%)を黄色の油として得た。
ステップ8。250mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 52i(40mg、0.11mmol、1.00equiv.)、4-ブロモ安息香酸tert-ブチル(40mg、0.16mmol、1.50equiv.)、Pd2(dba)3(20mg、0.02mmol、0.20equiv.)、BINAP(26mg、0.04mmol、0.40equiv.)、Cs2CO3(138mg、0.42mmol、4.00equiv.)及びトルエン(5mL)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をH2O(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサン(1:2)で溶離させて精製して、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 52j(50mg、85%)を黄色の油として得た。
ステップ9。250mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 52j(50mg、0.09mmol、1.00equiv.)、トリフルオロ酢酸(2mL)及びジクロロメタン(0.6mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を50mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(45.0%のACNを8分で64.0%);検出器、UV254nm。40mLの生成物が得られた。精製後、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸 I-52(8mg、18%)が白色の結晶として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.81(d,J=8.7Hz,2H),7.74-7.59(m,3H),6.51(d,J=8.7Hz,2H),4.62-4.49(m,2H),4.18(d,J=2.4Hz,1H),3.56-3.49(m,1H),3.40(dd,J=9.4,4.1Hz,1H),2.61(d,J=9.4Hz,1H),2.55(d,J=3.5Hz,1H),2.04(ddd,J=12.8,8.4,5.0Hz,1H),1.90(dd,J=13.4,6.9Hz,1H),1.58(s,2H),1.31(d,J=13.0Hz,1H),1.12-0.97(m,4H)。MS(ES,m/z):[M+1]=499.2。
実施例51:4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸(I-53)
ステップ1。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 52i(120mg、0.32mmol、1.00equiv.)、トルエン(3mL)、Pd(OAc)2(14mg、0.06mmol、0.20equiv.)、キサントホス(36mg、0.06mmol、0.20equiv.)、Cs2CO3(310mg、0.95mmol、3.00equiv.)、及び4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル(96mL、1.10equiv.)を加えた。得られた混合物を90℃で一晩加熱し、その後、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1/3)で溶離させて精製した。溶媒の除去によって4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル 53a(60mg、33%)を淡黄色の油として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル 53a(60mg、0.10mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(2mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、100mLのEAで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、19×250mm、5um;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(50.0%のACNを9分で62.0%にする);検出器、UV220nm。精製後、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロ安息香酸 I-53(27.5mg、51%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.83-7.48(m,4H),6.39-6.01(m,2H),4.61-4.39(m,2H),4.12(s,1H),3.50(dd,J=7.0,2.4Hz,1H),3.39-3.30(m,1H),2.54(dd,J=21.3,6.8Hz,2H),2.00(tt,J=8.8,5.1Hz,1H),1.84(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),1.53(s,2H),1.31-1.11(m,2H),1.08-0.76(m,4H)。MS(ES,m/z):[M+1]=517.2。
実施例52:3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル}プロパン酸(I-54)
ステップ1。100mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 52i(120mg、0.32mmol、1.00equiv.)のトルエン(3mL)溶液、3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパン酸エチル(96mg、0.35mmol、1.10equiv)、Ruphosプレ触媒(54mg、0.20equiv.)、Ruphos(29mg、0.20equiv.)及びCs2CO3(62mg、0.19mmol、3.00equiv.)を加えた。得られた混合物を110℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離させて精製して、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 54a(100mg、55%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ2。50mLの丸底フラスコに、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸エチル 54a(100mg、0.17mmol、1.00equiv.)、エタノール(1.5mL)、LiOH(73mg、1.83mmol、10.00equiv)及び水(0.2mL)を加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を20mLの水で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(46.0%のACNを8分で64.0%にする);検出器、UV254nm。精製後、3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-フルオロフェニル]プロパン酸 I-54(14.1mg、15%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.73-7.59(m,3H),7.00-6.88(m,2H),6.79(t,J=8.9Hz,1H),4.62-4.49(m,2H),4.13(s,1H),3.54(ddd,J=14.8,7.4,3.0Hz,2H),2.84(t,J=7.5Hz,2H),2.78-2.67(m,1H),2.57(t,J=7.5Hz,2H),2.54-2.48(m,1H),2.04(tdd,J=8.0,5.1,2.5Hz,2H),1.68-1.53(m,2H),1.29(dt,J=14.1,2.8Hz,1H),1.12-0.97(m,4H)。MS(ES,m/z):[M+1]=545。
実施例53:3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロフェニル}プロパン酸(I-55)
調製実施例52に記載の2ステップ手順に倣って(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 52iを3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン酸エチルと反応させることによって、表題生成物3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-2-フルオロフェニル]プロパン酸 I-55を白色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,CD
3OD):δ7.75-7.60(m,3H),7.01(t,J=8.7Hz,1H),6.26(d,J=7.5Hz,2H),4.54(d,J=2.6Hz,2H),4.00(s,1H),3.45(d,J=6.5Hz,2H),2.80(t,J=7.7Hz,2H),2.58-2.01(m,5H),1.87(d,J=7.7Hz,1H),1.54(s,2H),1.26(s,1H),1.12-0.99(m,4H)。MS(ES,m/z):[M+1]=545。
実施例54:4-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-N-(オキサン-4-スルホニル)ベンズアミド(I-56)
100mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸 I-52(60mg、0.12mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(2mL)、オキサン-4-スルホンアミド(60mg、0.36mmol、2.00equiv.)、EDCI(34mg、0.18mmol、1.50equiv)、及び4-ジメチルアミノピリジン(44mg、0.36mmol、3.00equiv.)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を30mLの酢酸エチルで希釈し、ブライン(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、19×250mm、5um;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(53.0%のACNを8分で65.0%にする);検出器、UV220nm。精製後、4-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-N-(オキサン-4-スルホニル)ベンズアミド I-56(7.2mg、9%)が灰白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.78-7.72(m,2H),7.72-7.60(m,3H),6.58-6.51(m,2H),4.63-4.50(m,2H),4.21(s,1H),4.07(ddd,J=11.8,4.7,2.0Hz,2H),3.95(tt,J=11.6,4.3Hz,1H),3.57-3.33(m,4H),2.64(d,J=9.6Hz,1H),2.60-2.54(m,1H),2.10-1.83(m,6H),1.61-1.56(m,2H),1.38-1.23(m,2H),1.12-0.97(m,4H)。MS(ES,m/z):[M+1]=646。
実施例55:I-57~I-60の合成
化合物I-57~I-60を包含するベンゾチアゾールカルボン酸は、中間体52iと、適切に置換された臭化アリール(Ar-Br)とを調製実施例46に記載の2ステップ手順に倣って反応させることによって調製された。化合物I-57~I-60のデータを表3にまとめる。
表3。
実施例56:2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-61)
ステップ1。窒素の不活性雰囲気でパージされその下に維持された1000mLの丸底フラスコに、3-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸メチル 61a(10g、50.72mmol、1.00equiv.)、PPh3(19.9g、75.87mmol、1.50equiv)、テトラヒドロフラン(240mL)、及び(3R)-オキソラン-3-オール 61b(5.4g、61.29mmol、1.20equiv.)を加えた。DIAD(15.4g、76.16mmol、1.50equiv)を添加した。得られた混合物を撹拌しながら50℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の酢酸エチル(0%から20%)で溶離させて精製して、4-ニトロ-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]安息香酸メチル 61c(7.7g、57%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ2。250mLの丸底フラスコに、4-ニトロ-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]安息香酸メチル 61c(7.7g、28.81mmol、1.00equiv.)、メタノール(100mL)、及びパラジウム炭素(7.7g、10wt%)を加えた。水素ガスを導入した。反応混合物を30℃で1時間で撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して4-アミノ-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]安息香酸メチル 61d(7.4g、粗製物)を無色の油として得た。
ステップ3。250mLの丸底フラスコに、4-アミノ-3-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]安息香酸メチル 61d(7.4g、31.19mmol、1.00equiv.)、AcOH(128mL)、NaSCN(10.4g、4.00equiv.)及びBr2(7.7g、48.18mmol、1.50equiv.)を加えた。得られた混合物を30℃で一晩撹拌し、50mLの水/氷の添加によって失活させた。1Mの水酸化ナトリウム水溶液を使用して溶液のpH値を10.0に調節した。固体を濾過によって回収して2-アミノ-4-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 61e(11g、粗製物)を赤みがかった固体として得た。
ステップ4。250mLの丸底フラスコに、2-アミノ-4-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 61e(2.5g、8.49mmol、1.00equiv.)、CuBr2(2.8g、12.73mmol、1.50equiv.)、t-BuONO(2.2g、21.36mmol、2.50equiv.)及びMeCN(100mL)を加えた。得られた混合物を30℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の酢酸エチル(0%から20%)で溶離させて精製して、2-ブロモ-4-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 61f(670mg、22%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ5。8mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 52i(100mg、0.26mmol、1.00equiv.)、2-ブロモ-4-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 61f(100mg、0.28mmol、1.10equiv.)、Cs2CO3(170mg、0.52mmol、2.00equiv.)及びDMA(2mL)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を30mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:4)で溶離させて精製して、2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 61g(125mg、72%)を黄色の油として得た。
ステップ6。250mLの丸底フラスコに、2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 61g(125mg、0.19mmol、1.00equiv.)、LiOH.H2O(80mg、1.9mmol、10.00equiv.)、メタノール(5mL)及び水(1mL)を加えた。得られた混合物を60℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、1Mの塩化水素水溶液(10mL)を添加した。水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(38.0%のACNを8分で56.0%にする);検出器、UV254nm。精製後、2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3S)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 I-61(45.8mg、37%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.05(d,J=1.4Hz,1H),7.78-7.65(m,3H),7.56(d,J=1.4Hz,1H),5.31(t,J=5.4Hz,1H),4.70-4.53(m,2H),4.46(s,1H),4.18-3.85(m,3H),3.72(d,J=6.0Hz,1H),3.65-3.55(m,1H),3.37(s,1H),3.14(s,1H),2.72(d,J=3.8Hz,1H),2.47-2.19(m,2H),2.18-2.00(m,2H),1.71(t,J=8.2Hz,2H),1.44(d,J=13.7Hz,1H),1.17-1.00(m,4H)。MS(ES,m/z):[M+1]=643.8。
実施例57:2-[(1S,4S,5R)-5-{[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3R)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-62)
ステップ1。1000mLの丸底フラスコに、3-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸メチル 61a(10g、50.72mmol、1.00equiv.)、テトラヒドロフラン(400mL)及びPPh3(20g、76.25mmol、1.50equiv.)を加えた。(3S)-オキソラン-3-オール62a(4.5g、51.08mmol、1.00equiv.)を添加した。混合物を0℃に冷却し、DIAD(15.4g、76.16mmol、1.50equiv.)を添加した。反応混合物を50℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中の酢酸エチル(0%から25%)で溶離させて精製して、4-ニトロ-3-[(3R)-オキソラン-3-イルオキシ]安息香酸メチル 62b(10g、80%)を赤色の油として得た。
ステップ2。1000mLの丸底フラスコに、4-ニトロ-3-[(3R)-オキソラン-3-イルオキシ]安息香酸メチル 62b(10.9g、40.79mmol、1.00equiv.)、メタノール(200mL)、テトラヒドロフラン(200mL)、及びパラジウム炭素(11g、10wt%)を加えた。水素ガスを導入した。得られた混合物を水素の雰囲気下で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して4-アミノ-3-[(3R)-オキソラン-3-イルオキシ]安息香酸メチル 62c(9.5g、98%)を赤みがかった油として得た。
ステップ3。500mLの丸底フラスコに、4-アミノ-3-[(3R)-オキソラン-3-イルオキシ]安息香酸メチル 62c(9.5g、40.04mmol、1.00equiv.)AcOH(300mL)、NaSCN(13.0g、160.49mmol、4.00equiv.)及びBr2(6.4g、40.05mmol、1.00equiv.)を加えた。得られた混合物を30℃で一晩撹拌した。混合物を500mLのH2O/氷で希釈した。水酸化ナトリウムを使用して溶液のpH値を10.0に調節した。固体を濾過によって回収し、乾燥させて2-アミノ-4-[(3R)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 62d(10.2g、87%)を赤色の固体として得た。
ステップ4。250mLの丸底フラスコに、2-アミノ-4-[(3R)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 62d(10.2g、34.66mmol、1.00equiv.)、CH3CN(150mL)、CuBr2(11.6g、52.02mmol、1.50equiv)、及びt-BuONO(8g、78.43mmol、2.26equiv)を加えた。得られた混合物を30℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中の酢酸エチル(0%から5%)で溶離させて精製した。溶媒の除去によって2-ブロモ-4-[(3R)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 62e(3.4g、27%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ5。8mLの密封チューブに、(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 52i(100mg、0.26mmol、1.00equiv.)、2-ブロモ-4-[(3R)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 62e(100mg、0.28mmol、1.10equiv.)、Cs2CO3(170mg、0.52mmol、2.00equiv.)及びDMA(2mL)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を30mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:4)で溶離させて精製して、2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3R)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 62f(112mg、65%)を黄色の油として得た。
ステップ6。250mLの丸底フラスコに、2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3R)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 62f(140mg、0.21mmol、1.00equiv.)、LiOH.H2O(90mg、2.1mmol、10.00equiv.)、メタノール(5mL)及び水(1mL)を加えた。得られた混合物を60℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、1MのHCl水溶液(10mL)を添加し、水性混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって以下の条件を用いて精製した:カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(38.0%のACNを8分で56.0%にする);検出器、UV254nm。精製後、2-[(1S,4S,5R)-5-[[4-シクロプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-[(3R)-オキソラン-3-イルオキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 I-62(85.2mg、62%)が白色の固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.05(s,1H),7.78-7.60(m,3H),7.57(s,1H),5.32(d,J=5.3Hz,1H),4.61(d,J=5.0Hz,2H),4.47(s,1H),4.18-3.98(m,3H),3.99-3.86(m,1H),3.72(d,J=6.2Hz,1H),3.60(d,J=10.7Hz,1H),3.14(s,1H),2.73(d,J=2.9Hz,1H),2.32(dp,J=25.6,6.8Hz,2H),2.10(dt,J=14.9,7.6Hz,2H),1.73(d,J=6.0Hz,2H),1.44(d,J=13.6Hz,1H),1.14-1.00(m,4H)。MS(ES,m/z):[M+1]=642.15。
実施例58:2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-63)
ステップ1。500mLの丸底フラスコに、4-アミノ-3-(トリフルオロメトキシ)安息香酸メチル 63a(7.1g、30.19mmol、1.0equiv.)、AcOH(100mL)及びNaSCN(12.1g、149.25mmol、5.0equiv.)を加え、続いて臭素(9.6g、60.07mmol、2.0equiv.)のAcOH(50mL)溶液を0℃で1時間かけて滴加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、その後40℃で一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2回目のNaSCN(12.2g、150.49mmol、5.0equiv.)を添加し、続いて臭素(9.6g、60.07mmol、2.0equiv.)のAcOH(50mL)溶液を1時間かけて滴加した。再び反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、40℃で3日間撹拌した。得られた混合物を200mLの水で希釈し、水溶液のpH値を水酸化ナトリウムによって9に調節した。得られた固体を濾過によって回収し、水(20ml×2)で洗浄し、60℃の炉内で6時間乾燥させて2-アミノ-4-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 63b(5.4g、61%)を褐色の固体として得た。
ステップ2。250mLの丸底フラスコに、2-アミノ-4-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 63b(2.9g、9.92mmol、1.0equiv.)、MeCN(100mL)及びCuBr2(3.4g、15.22mmol、1.5equiv.)を加え、続いてt-BuONO(3.1g、30.06mmol、3.0equiv)を滴加した。得られた混合物を30℃で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムによって酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離させて精製して、2-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 63c(1.8g、51%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD) δ:8.681(s,1H),8.020(s,1H),3.955(s,3H)。MS(ES,m/z):[M+1]=356,[M+3]=358。
ステップ3。2000mLの丸底フラスコに、2,6-ジクロロベンズアルデヒド63d(50g、285.69mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(1500mL)及びCBr4(190.6g)を加えた。混合物を0~5℃に冷却し、PPh3(301.55g、1.15mol、4.02equiv.)を数回に分けて添加した。得られた混合物を10~25℃で4日間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテルで溶離させて精製して、1,3-ジクロロ-2-(2,2-ジブロモエテニル)ベンゼン 63e(65g、69%)を淡黄色の油として得た。
ステップ4。2000mLの3つ口丸底フラスコに、1,3-ジクロロ-2-(2,2-ジブロモエテニル)ベンゼン 63e(65g、196.47mmol、1.00equiv.)及びテトラヒドロフラン(1500mL)を加えた。溶液を-78℃に冷却し、撹拌しながらTHF(198mL)中1Mのn-BuLi溶液を滴加した。得られた混合物を-78℃で2時間撹拌し、その後、飽和NH4Cl水溶液(200mL)の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル(500mL×3)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテルで溶離させて精製して、1,3-ジクロロ-2-エチニルベンゼン 63f(20.2g、60%)を白色の固体として得た。
ステップ5。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された2000mLの三つ口丸底フラスコに、1,3-ジクロロ-2-エチニルベンゼン 63f(20.2g、118.11mmol、1.00equiv.)及びテトラヒドロフラン(1000mL)を加えた。溶液を-78℃に冷却し、撹拌しながらTHF(120mL)中1.0Mのn-BuLi溶液を滴加した。反応を-78℃で0.5時間継続させた。撹拌しながらクロロギ酸エチル(16.66g、153.51mmol、1.30equiv.)を滴加した。得られた混合物を-78℃で3時間撹拌し、10~15℃で一晩継続した。その後、飽和NH4Cl水溶液(200mL)の添加によって反応を停止させた。水性混合物を酢酸エチル(500mL×3)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテルで溶離させて精製して、3-(2,6-ジクロロフェニル)プロパ-2-イン酸エチル 63g(16.5g、57%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ6。10mLの密封チューブに、3-(2,6-ジクロロフェニル)プロパ-2-イン酸エチル 63g(100mg、0.41mmol、1.00equiv.)、トルエン(2mL)及びアジドシクロプロパン(0.5mL)を加えた。得られた混合物を80℃で3日間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:10から1:5)で溶離させて精製した。溶媒の除去によって1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸エチル 63h(25mg、19%)を淡褐色の油として得た。
ステップ7。100mLの丸底フラスコに、1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸エチル 63h(150mg、0.46mmol、1.00equiv.)、テトラヒドロフラン(50mL)及びLiAlH4(27mg、0.71mmol、1.55equiv.)を加えた。得られた混合物を10~25℃で1時間撹拌し、2mLの水/氷の添加によって失活させた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メタノール 63i(120mg、92%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ8。100mLの丸底フラスコに、ベンゾトリアゾール(331.2mg)及びジクロロメタン(20mL)を加え、0~5℃に冷却した。撹拌しながら塩化チオニル(750.5mg)を滴加した。反応混合物を15~25℃で0.5時間撹拌した。撹拌しながら[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メタノール 63i(790mg、2.78mmol、1.00equiv.)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴加した。得られた混合物を10~25℃で一晩撹拌し、水/氷(100mL)の添加によって失活させた。水性混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(0:1から1:20)で溶離させて精製した。溶媒の除去によって5-(クロロメチル)-1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール 63j(428mg、51%)を淡褐色の油として得た。
ステップ9。100mLの丸底フラスコに、5-(クロロメチル)-1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール 63j(428mg、1.41mmol、1.00equiv.)、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)、(1S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル C-1(524.7mg、2.12mmol、1.50equiv.)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(60mg、0.16mmol、0.11equiv.)及び水素化ナトリウム(226mg、鉱油中60%の分散体、9.42mmol、6.66equiv)を加えた。得られた混合物を10~25℃で一晩撹拌した。混合物を100mLのEAで希釈し、その後、200mLの水/氷の添加によって失活させた。水性混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離させて精製して、(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 63k(530mg、73%)を淡褐色の油として得た。
ステップ10。100mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジル 63k(530mg、1.03mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(5mL)及びヨードトリメチルシラン(413mg、2.06mmol、2.00equiv.)を加えた。得られた混合物を10~25℃で一晩撹拌し1MのHCl水溶液(2mL)の添加によって失活させた。水性混合物をジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:5から1:1にし、そして1:0にする)で溶離させて精製した。溶媒の除去によって(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 63l(230mg、59%)を淡褐色の油として得た。
ステップ11。50mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 63l(16mg、0.04mmol、1.00equiv.)、DMA(2mL)、2-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 63c(22.5mg、0.06mmol、1.50equiv.)及びCs2CO3(41.26mg、0.13mmol、3.00equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をH2O(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:10から1:5にし、そして1:3にする)で溶離させて精製した。溶媒の除去によって2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 63m(5mg、18%)を淡褐色の固体として得た。
ステップ12。50mLの丸底フラスコに、2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 63m(21mg、0.03mmol、1.00equiv.)、エタノール(2mL)、水(0.1mL)及び水酸化ナトリウム(30mg、0.75mmol、23.37equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間加熱した。温度に冷却した後、混合物を1Mの塩化水素水溶液で処理してpH値を7に調節した。水性混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって、カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(53.0%のACNを8分で71.0%にする);検出器、UV254nmの条件を用いて精製した。8.5mgの生成物が得られた。精製後、2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-4-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 I-63(8.5mg、41%)が白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J=1.6Hz,1H),7.99-7.93(m,1H),7.50-7.30(m,3H),4.61(d,J=1.2Hz,2H),3.76(tt,J=7.5,3.9Hz,1H),3.67(d,J=6.5Hz,1H),3.42(s,3H),2.63(s,1H),2.06(dd,J=14.1,6.6Hz,1H),1.88-1.73(m,2H),1.63-1.46(m,3H),1.31-1.23(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=640.1。
実施例59:I-64~I-67の合成
化合物I-64~I-67を包含するベンゾチアゾールカルボン酸は、中間体63lと、適切に置換された臭化アリール(Ar-Br)とを調製実施例46に記載の2ステップ手順に倣って反応させることによって調製された。化合物I-64~I-67のデータを表4にまとめる。
表4。
実施例60:4-シクロブチル-2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-68)
ステップ1。250mLの丸底フラスコに、4-アミノ-3-ブロモ安息香酸メチル 68a(6g、26.08mmol、1.00equiv.)、トルエン(80mL)、シクロブチルボロン酸(5.4g、54.04mmol、2.00equiv.)、Cs2CO3(13.67g、41.96mmol、1.60equiv.)の水(21mL)溶液、及びPd(dppf)Cl2.DCM(2.14g、2.62mmol、0.10equiv.)を加えた。得られた混合物を90℃で2日間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を750mLのブラインで希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCによって以下の条件(IntelFlash-1)を用いて精製した:カラム、シリカゲル;移動相、EA:PEを30分でEA:PE=100に増加させる;検出器、UV254nm。溶媒の除去によって4-アミノ-3-シクロブチル安息香酸メチル 68b(2.384g、45%)を淡黄色の油として得た。
ステップ2。100mLの丸底フラスコに、4-アミノ-3-シクロブチル安息香酸メチル 68b(1g、4.87mmol、1.00equiv.)、AcOH(10mL)、NaSCN(1.6g)、及びBr2(780mg、4.88mmol、1.00equiv.)のAcOH(10mL)溶液を加えた。得られた混合物を10~25℃で一晩撹拌し、その後、200mLのH2Oで希釈し、炭酸ナトリウムを使用して溶液のpH値を8~9に調節した。固体を濾過によって回収し、乾燥させて2-アミノ-4-シクロブチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 68c(0.7g、55%)を淡黄色の固体として得た。
ステップ3。250mLの丸底フラスコに、2-アミノ-4-シクロブチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 68c(1g、3.81mmol、1.00equiv.)、MeCN(20mL)及びCuBr2(1.28g)を加えた。撹拌しながら15~25℃でt-BuONO(0.89g)を滴加した。得られた混合物を30℃で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:10-1:5-1:3)で溶離させて精製して、2-ブロモ-4-シクロブチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 68d(0.79g、64%)を黄色の固体として得た。
ステップ4。100mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 63l(30mg、0.08mmol、1.00equiv.)、DMA(4mL)、2-ブロモ-4-シクロブチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 68d(30mg、0.09mmol、1.16equiv.)及びCs2CO3(80mg、0.25mmol、3.10equiv.)を加えた。得られた溶液を60℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をH2O(100mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ濃縮して4-シクロブチル-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 68e(41mg、83%)を淡褐色の油として得た。
ステップ5。100mLの丸底フラスコに、4-シクロブチル-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 68e(41mg、0.07mmol、1.00equiv.)、エタノール(5mL)、水(1mL)及びLiOH(16mg、0.67mmol、10.18equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を1Mの塩化水素水溶液で処理してpH値を7に調節した。その後、混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって、カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(58.0%のACNを8分で76.0%にする);検出器、UV254nmの条件を用いて精製した。精製後、4-シクロブチル-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 I-68(33mg、82%)が白色の固体として得られた。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.20(d,J=1.7Hz,1H),7.97(dd,J=1.8,0.9Hz,1H),7.56(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.55-7.40(m,2H),4.72(s,2H),4.44(s,1H),4.09(p,J=8.7Hz,1H),3.89(tt,J=7.4,3.8Hz,1H),3.78-3.71(m,1H),3.56(dd,J=10.1,4.0Hz,1H),3.09(d,J=10.1Hz,1H),2.71(d,J=3.6Hz,1H),2.45(dtd,J=10.9,5.4,2.9Hz,2H),2.36-2.19(m,2H),2.19-2.01(m,2H),2.01-1.90(m,1H),1.86-1.72(m,2H),1.55(dt,J=13.9,2.7Hz,1H),1.50-1.36(m,2H),1.36-1.24(m,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=610.2。
実施例61:4-シクロペンチル-2-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(I-69)
ステップ1。窒素の不活性雰囲気でパージされその下に維持された250mLの丸底フラスコに、4-アミノ-3-ブロモ安息香酸メチル 68a(2.2g、9.56mmol、1.00equiv.)、トルエン(50mL)、水(10mL)、(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ボロン酸(3.36g、30.02mmol、3.00equiv)、K3PO4(6.36g、29.96mmol、3.00equiv.)、Pd(OAc)2(224mg、1.00mmol、0.10equiv.)、及びP(Cy)3(0.280g、0.10equiv.)を加えた。得られた混合物を110℃で16時間加熱した。室温に冷めた時点で水/氷の添加によって反応を停止させた。水性混合物を酢酸エチル(150mL×3)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離させて精製して、4-アミノ-3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)安息香酸メチル 69a(1.45g、70%)を黄色の固体として得た。
ステップ2。100mLの丸底フラスコに、4-アミノ-3-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)安息香酸メチル 69a(1.56g、7.18mmol、1.00equiv.)及びメタノール(30mL)を加えた。パラジウム炭素(2g、10wt%)を添加した。水素ガスをバルーンによって導入した。反応混合物を水素雰囲気下で室温で16時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して4-アミノ-3-シクロペンチル安息香酸メチル 69b(1.6g、Q)を白色の固体として得た。
ステップ3。250mLの丸底フラスコに、4-アミノ-3-シクロペンチル安息香酸メチル 69b(1.6g、7.30mmol、1.00equiv.)、NaSCN(25mL)及びAcOH(2.4g、39.97mmol、4.00equiv.)を加えた。0℃で撹拌しながらBr2(2.3g、14.39mmol、2.00equiv.)のAcOH(25mL)溶液を滴加した。得られた混合物を30℃で16時間撹拌し、次いで200mLの水の添加によって失活させた。水酸化ナトリウムペレットを使用して溶液のpH値を10に調節した。固体を濾過によって回収し、減圧下の炉内でさらに乾燥させて2-アミノ-4-シクロペンチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 69c(2.5g、粗製物)を黄色の固体として得た。
ステップ4。250mLの丸底フラスコに、2-アミノ-4-シクロペンチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 69c(2.15g、7.78mmol、1.00equiv.)、MeCN(100mL)、CuBr2(2.58g、1.50equiv.)、及びt-BuONO(2.3g、2.26equiv.)を加えた。得られた混合物を30℃で16時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離させて精製して、2-ブロモ-4-シクロペンチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 69d(1.6g、60%)を白色の固体として得た。
ステップ5。100mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 63l(40mg、0.11mmol、1.00equiv.)、DMA(5mL)、2-ブロモ-4-シクロペンチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 69d(40mg、0.12mmol、1.11equiv.)及びCs2CO3(105mg、0.32mmol、3.06equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をH2O(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、4-シクロペンチル-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 69e(60mg、89%)を淡褐色の粗製油として得た。
ステップ6。100mLの丸底フラスコに、4-シクロペンチル-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル 69e(60mg、0.09mmol、1.00equiv.)、エタノール(5mL)、水(1mL)及びLiOH(22.5mg、0.94mmol、10.00equiv.)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を1MのHCl水溶液で処理してpH値を7に調節した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって、カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5um、19×150mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(62.0%のACNを8分で78.0%にする);検出器、UV254nmの条件を用いて精製した。精製後、4-シクロペンチル-2-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸 I-69(15mg、26%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.19(t,J=1.2Hz,1H),7.92(d,J=1.5Hz,1H),7.56(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.55-7.40(m,2H),4.72(s,2H),4.43(s,1H),3.89(tt,J=7.4,3.9Hz,1H),3.74(d,J=6.3Hz,1H),3.66(q,J=8.6Hz,1H),3.59-3.50(m,1H),3.09(d,J=10.0Hz,1H),2.71(s,1H),2.13(d,J=9.7Hz,2H),2.05(dd,J=13.3,6.7Hz,1H),1.92(d,J=6.0Hz,2H),1.79(dt,J=13.5,9.0Hz,6H),1.55(d,J=13.6Hz,1H),1.46-1.38(m,2H),1.30(dqt,J=7.0,5.6,3.8Hz,3H)。MS(ES,m/z):[M+1]=624.2。
実施例62:4-[(1S,4S,5R)-5-{[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸(I-70)
ステップ1。窒素の不活性雰囲気下にパージ及び維持された100mLの丸底フラスコに、(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 62l(45mg、0.12mmol、1.00equiv.)、トルエン(20mL)、4-ブロモ安息香酸tert-ブチル(45.7mg、0.18mmol、1.50equiv)、BINAP(15mg、0.02mmol、0.20equiv.)、Cs2CO3(116mg、0.36mmol、3.00equiv.)、及びPd2(dba)3(11mg、0.01mmol、0.10equiv.)を加えた。得られた混合物を110℃で2日間加熱した。室温に冷却した後、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル/石油エーテル(1:10から1:5にし、そして1:3にする)で溶離させて精製した。溶媒の除去によって4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 70a(40mg、61%)を淡褐色の油として得た。
ステップ2。100mLの丸底フラスコに、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル 70a(40mg、0.07mmol、1.00equiv.)、ジクロロメタン(1mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を100mLのH2Oで希釈し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、まとめ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって、カラム、XBridge C18 OBD Prepカラム、19mm×250mm;移動相、水(0.05%のTFA)及びACN(50.0%のACNを8分で68.0%にする);検出器、uv254nmの条件を用いて精製した。精製後、4-[(1S,4S,5R)-5-[[1-シクロプロピル-4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル]メトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]安息香酸 I-70(18mg、50%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.94(d,J=8.3Hz,2H),7.55-7.42(m,1H),7.42-7.32(m,2H),6.48(d,J=8.6Hz,2H),4.67-4.51(m,2H),4.19(s,1H),3.78(tt,J=7.5,3.8Hz,1H),3.55(d,J=6.2Hz,1H),3.42(dd,J=9.7,3.9Hz,1H),2.64(d,J=9.4Hz,1H),2.56(d,J=3.5Hz,1H),1.91(dd,J=13.2,6.8Hz,1H),1.75(q,J=10.1Hz,2H),1.52(td,J=13.5,13.1,5.8Hz,3H),1.26(d,J=7.4Hz,2H)。MS(ES,m/z):[M+1]=499.2。
実施例63:FXRリガンド結合及び活性化アッセイ。
FXRのリガンド結合ドメインに対するFXRリガンドの親和性を、市販のヒトFXRリガンド結合アッセイ(LanthaScreen、Thermofisher カタログ#PV4833)を使用して決定した。精製され、GST(グルタチオンS転移酵素)でタグ付けされた、ヒトFXRのリガンド結合ドメインを、テルビウム標識抗GLT抗体及びフルオレセイン標識SRC2-2ペプチド(LKEKHKILHRLLQDSSSPV(配列番号1))と共にインキュベートする。FXRリガンド結合ドメインに対するFXRリガンドの結合は、フルオレセイン標識SRC2-2ペプチドの結合を促進する。これは、FXRリガンド結合ドメインに共に結合しているテルビウム標識抗GST抗体とフルオレセイン標識SRCペプチドとの間でのFRET信号を引き起こす。
試験化合物をDMSOに溶解させ、一連の3倍段階希釈液を生成し、次いでさらに希釈してアッセイ緩衝液とする。化合物をpH7.4の緩衝液中5nMのGSTタグ付きFXRリガンド結合ドメイン、5nMのTb標識抗GST抗体及び500nMのフルオレセイン標識SRC2-2ペプチドと混合する。反応物を室温で1時間インキュベートし、次いでFRET信号を340nmでの励起に続く520nm/495nmの発光比率として測定する。FRET信号の変化を試験品濃度に対してプロットし、3パラメータロジスティック方程式で近似する。50%の活性化を生むのに必要とされる濃度はpEC50(-logEC50)と表され、活性化の程度はGW4064と比べたときの活性化%として表される。リガンド結合アッセイでの本発明の化合物のデータを表5に示す。
FXR活性化についての細胞に基づくアッセイ。
FXR活性化は、Life Technologies(カタログ#K1691)から入手した細胞株及び手順を用いて測定された。FXR-UAS-bla HEK293T細胞は、安定的にCellSensor(登録商標)UAS-bla HEX293T細胞株に組み込まれたヒトファルネソイドX受容体リガンド結合ドメイン/Gal4 DNA結合ドメインキメラを含有する。CellSensor(登録商標)UAS-bla HEX293Tは、安定的にHEK293T細胞に組み込まれたUAS応答エレメントの制御下にあるベータラクタマーゼレポーター遺伝子を含有する。結合したリガンドによるFXRの活性化はベータラクタマーゼレポーター遺伝子の転写活性化をもたらし、これがベータラクタマーゼ活性のアッセイによって検出される。
細胞を採集し、2%の炭処理FBS、ピルビン酸塩、非必須アミノ酸が補充されたフェノールレッド不含DMEMを含有するアッセイ培地で希釈する。次いで、細胞を384ウェルアッセイプレートに移す。試験化合物をDMSOに溶解し、一連の3倍段階希釈液を生成し、その後さらに希釈してアッセイ培地とする。アッセイ培地中の化合物を384ウェルプレート内の細胞に添加し、5%のCO2の存在下、37℃で16時間インキュベートさせる。
インキュベート後、転写制御下に生成したベータラクタマーゼの測定によってFXR活性を検出する。FRETに基づくベータラクタマーゼ(CCF4)をそのアセトメトキシエステルとして細胞内に導入する。細胞内エステラーゼは、7-ヒドロキシクマリンをフルオレセインに連結しているセファロスポリンコアである遊離CCF4を放出させる。FXRアゴニストの存在下で生まれるベータラクタマーゼ活性の存在下では、CCF4の切断が2つの色素を空間的に隔ててFRETを妨害し、その結果、409nmでのクマリンの励起が今度は447nmの青色の蛍光信号を生成する。FRET信号の変化を試験化合物濃度に対してプロットし、3パラメータロジスティック方程式で近似する。50%の活性化を生むのに必要とされる濃度はpEC
50(-logEC
50)と表され、活性化の程度はGW4064と比べたときの活性化%として表される。細胞に基づくアッセイでの本発明の化合物のデータを表5に示す。
表5:
均等物
当業者であれば、慣例的な実験しか用いずに、本明細書に具体的に記載されている具体的実施形態に対する幾多の均等物を認識するであろう、または確かめることができるであろう。そのような均等物を以下の特許請求の範囲に包含することを意図する。