TWI631120B - Acridine derivative as an appetite hormone receptor antagonist - Google Patents
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Abstract
本發明公開了一系列作為食慾激素受體拮抗劑的呱啶衍生物及其組合物,並涉及其在製備治療失眠、慢性阻塞性肺病、阻塞性睡眠呼吸暫停、嗜睡、焦慮、強迫、恐慌、尼古丁依賴或飲食混亂障礙的藥物中的應用藥物中的用途。
Description
本發明涉及作為食慾激素受體拮抗劑的呱啶衍生物及其組合物,並涉及其在製備治療失眠、慢性阻塞性肺病、阻塞性睡眠呼吸暫停、嗜睡、焦慮、強迫、恐慌、尼古丁依賴或飲食混亂障礙的藥物中的應用藥物中的用途。
食慾激素(食慾肽)包括下丘腦中所產生的兩種神經肽:食慾激素A(OX-A)(33個氨基酸的肽)和食慾激素B(OX-B)(28個氨基酸的肽)(SakuraiT.等人,Cell,1998,92,573-585)。人們發現,食慾激素能夠在大鼠中刺激食物消耗,這說明,在調節攝食行為的中心回饋機制中,這些肽具有作為介質的生理學作用(Sakurai T.等人,Cell,1998,92,573-585)。食慾激素能夠調節睡眠和失眠的狀態,潛在地提出了治療發作性睡眠或失眠症患者的新方法(Chemelli R.M.等人,Cell,1999,98,437-451)。食慾激素還在覺醒、激勵、學習和記憶中起一定作用(Harris,等人,Trends Neuroscl.,2006,29(10),571-577)。在哺乳動物中,已經克隆和表徵了兩種食慾激素受體。它們屬於G蛋白偶聯受體的超科(Sakurai T.等人,Cell,1998,92,573-585):食慾激素-1受體(0X或0X1R)對OX-A具有選擇性,食慾激素-2受體(OX2或OX2R)能夠與OX-A以及OX-B結合。人們認為,假定食慾激素所參與的生理作用是通過OXI受體和OX 2(作為食慾激素受體的兩個亞型)的其中一個或兩個來表達的。
在溫血動物腦中可以發現食慾激素受體,並且在例如下列病變中具有許多牽連:憂鬱症;焦慮症;成癮;強迫性的強制病症;情感性神經症;抑鬱性神經症;焦慮性神經症;精神抑鬱病症;行為失常;心情病症;性功能紊亂;性心理的功能紊亂;性別病症;精神分裂症;躁狂性憂鬱症;精神錯亂;癡呆;嚴重的智力遲鈍和運動障礙,例如亨丁頓舞蹈症和妥瑞症;進食障礙,例如厭食,貪食症,噁病體質和肥胖症;上癮性攝食行為;狂吃狂瀉的攝食行為;心血管性疾病;糖尿病;食慾/味覺失調;嘔吐,嘔,噁心;哮喘;癌症;帕金森氏症;庫欣氏綜合症/疾病;嗜鹼細胞腺瘤;促乳素瘤;高催乳素血症;腦下垂體腫瘤/腺瘤;下丘腦疾病;炎症性腸病;胃機能障礙;胃潰瘍;肥胖性生殖器退化;腺垂體疾病;腦下垂體疾病;腺垂體機能減退;腺垂體機能亢進;下丘腦的性腺機能減退;卡爾曼氏綜合症(嗅覺缺失、嗅覺減退);功能性或心因性閉經;垂體機能減退;下丘腦的甲狀腺機能減退;下丘腦-腎上腺功能紊亂;突發性的高催乳素血症;下丘腦病的生長激素缺乏;突發性的生長缺乏;侏儒症;巨人症;肢端肥大症;受到干擾的生物和晝夜節律;與疾病例如神經錯亂、神經性疼痛和多動腿綜合征相關的睡眠障礙;心臟和肺疾病,急性和充血性心力衰竭;低血壓;高血壓症;尿儲留;骨質疏鬆症;心絞痛;急性心肌梗死;缺血性或出血性中風;蛛網膜出血;潰瘍;變態反應;良性前列腺肥大;慢性腎衰竭;腎病;葡糖耐量削弱;偏頭痛;痛覺過敏;疼痛;對疼痛敏感性增強或誇張,例如痛覺過敏、灼痛和觸摸痛;急性疼痛;灼傷性疼痛;非典型性的面部疼痛;神經性疼痛;背痛;複合區域疼痛綜合症I和II;關節炎疼痛;運動創傷疼痛;與感染例如HIV相關的疼痛;化療後疼痛;中風後的疼痛;手術後的疼痛;神經痛;嘔吐、噁心、嘔;與內臟疼痛相關的病症,例如過敏性腸綜合症
和心絞痛;偏頭痛;膀胱失禁,例如急迫性尿失禁;對麻醉劑或戒除麻醉劑的耐受性;睡眠障礙;睡眠呼吸暫停;嗜眠病;失眠;深眠狀態;時差綜合症;和神經變性的病症,包括疾病分類實體,例如抑制解除-癡呆-震顫性麻痹-肌萎縮綜合征;癲癇;癲癇發作病症及其它與普通食慾激素系統功能紊亂相關的疾病。
某些食慾激素受體拮抗劑公開在下列專利中:W099/09024、WO
99/58533、WO 00/47576、WO 00/47577、WO 00/47580、WO 01/68609、W001/85693、WO 01/96302、WO 2002/044172、WO 2002/051232、WO 2002/051838、W02002/089800、WO 2002/090355、WO 2003/002559、WO 2003/002561、WO 2003/032991、W02003/037847、WO 2003/041711、WO 2003/051368、WO 2003/051872、WO 2003/051873、W02004/004733、WO 2004/026866、WO 2004/033418、WO 2004/041807、WO 2004/041816、W02004/052876、WO 2004/083218、WO 2004/085403、WO 2004/096780、WO 2005/060959、W02005/075458、W02005/118548、WO 2006/067224、WO 2006/110626、WO 2006/127550、W02007/019234、WO 2007/025069、WO 2007/061763、WO 2007/116374、WO 2007/122591、W02007/126934、WO 2007/126935、WO2008/008517、WO 2008/008518、WO 2008/008551、W02008/020405、WO 2008//026149、WO2008/038251。
另外,WO2008147518(CN101679366 B)在上述專利的基礎上公開了式(B-I)所示的結構以及MK6096:
其活性、溶解性、藥代動力學、半衰期等方面的效果有待改善。
本發明的目的在於提供式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽,
其中,A選自選擇性地被取代的3~12員環烴基或雜環烴基或環烴雜基,所述環烴基或雜環烴基或環烴雜基可以單環、聯環、螺環、並環或稠環形式存在,取
代基選自F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷基或雜烷基或烷雜基或雜烷雜基、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C3-8環基或雜環基或環雜基或雜環雜基,雜原子或雜原子團分別獨立地選自C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C(=O)NH、C(=O)O、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的NH、O、S、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C=NH、C=O、C=S、S(=O)和/或S(=O)2,取代基、雜原子或雜原子團的數目在化學上可穩定實現的前提下是任意的;B選自C(=O)、S(=O)或S(=O)2;
X選自選擇性地被取代的(CH2)r1(U)r2(CH2)r3,取代基選自F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷基或雜烷基或烷雜基或雜烷雜基、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C3-8環基或雜環基或環雜基或雜環雜基,雜原子或雜原子團分別獨立地選自C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C(=O)NH、C(=O)O、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的NH、O、S、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C=NH、C=O、C=S、S(=O)和/或S(=O)2,取代基、雜原子或雜原子團的數目在化學上可穩定實現的前提下是任意的;
r1、r3分別獨立地選自0、1或2,r2選自0或1,r1、r2和r3同時為0表示X為僅起連接作用的單鍵;
D、L分別獨立地選自選擇性地被取代的CH2,取代基選自F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷基或雜烷基或烷雜基或雜烷雜基、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C3-8環基或雜環基或環雜基或雜環雜基,雜原子或雜原子團分別獨立地選自C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C(=O)NH、C(=O)O、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的NH、
O、S、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C=NH、C=O、C=S、S(=O)和/或S(=O)2,取代基、雜原子或雜原子團的數目在化學上可穩定實現的前提下是任意的;
T選自C或者僅起連接作用的單鍵,當T選自單鍵時R2、R3不存在;
M選自C(Y)(R1a),此時Q選自C(R1b)(R1c),或者,M選自C(R1b)(R1c),此時Q選自C(Y)(R1a);
Y選自-(CH2)r4(G)r5(CH2)r6-Y1,Y1選自-O-E或式(Y2)所示結構,
G選自鹵代或羥代或胺代或未被取代的CH2、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的NH、O、S、S(=O)、S(=O)2、C(=O)或C(=S),取代基的數目在化學上可穩定實現的前提下是任意的;
r4、r6分別獨立地選自0、1或2,r5選自0或1,r4、r5和r6同時為0表示相應結構為僅起連接作用的單鍵;
E選自選擇性地被取代的5~6員環烴基或雜環基,取代基選自F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷基或雜烷基或烷雜基或雜烷雜基、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C3-8環基或雜環基或環雜基或雜環雜基,雜原子或雜原子團分別獨立地選自C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C(=O)NH、C(=O)O、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的
NH、O、S、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C=NH、C=O、C=S、S(=O)和/或S(=O)2,取代基、雜原子或雜原子團的數目在化學上可穩定實現的前提下是任意的;
Y2a、Y2b、Y2c、Y2d、Y2e、Y2f、Y2g選自選擇性地被取代的CH2、CH、NH、或選自N、O、S、S(=O)、S(=O)2、C(=O)或C(=S),且Y2a、Y2b、Y2c、Y2d、Y2e、Y2f、Y2g至少一項為選擇性地被取代的CH、CH2或NH,取代基選自F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷基或雜烷基或烷雜基或雜烷雜基、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C3-8環基或雜環基或環雜基或雜環雜基,雜原子或雜原子團分別獨立地選自C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C(=O)NH、C(=O)O、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的NH、O、S、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C=NH、C=O、C=S、S(=O)和/或S(=O)2,取代基、雜原子或雜原子團的數目在化學上可穩定實現的前提下是任意的;代表單鍵或雙鍵;
R1a、R1b、R1c、R2、R3分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷基或雜烷基或烷雜基或雜烷雜基、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C3-8環基或雜環基或環雜基或雜環雜基,雜原子或雜原子團分別獨立地選自C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C(=O)NH、C(=O)O、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的NH、O、S、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C=NH、C=O、C=S、S(=O)和/或S(=O)2,取代基、雜原子或雜原子團的數目在化學上可穩定實現的前提下是任意的,或者R2、R3選擇性地連接成環;且
該化合物或其藥學上可接受的鹽包含一個或多個掌性中心。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中A選自式(A1)或(A2)所示結構單元:
其中,Z1、Z2、Z3、Z4、Z5分別獨立地選自鹵代或羥代或胺代或未被取代的CH或CH2、或C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C(=O)NH或NH、C=N、N、O、S、S(=O)、S(=O)2、C(=O)O、C(=O)或C(=S),取代基的數目在化學上可穩定實現的前提下是任意的;V1、V2、V3、V4、V5分別獨立地選自鹵代或羥代或胺代或未被取代的CH或CH2、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C(=O)NH或NH、C=N、C、N、O、S、S(=O)、S(=O)2、C(=O)O、C(=O)或C(=S),且V1-5至少一項為C或N,取代基的數目在化學上可穩定實現的前提下是任意的;代表單鍵或雙鍵;R4、R6分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷基或雜烷基或烷雜基或雜烷雜
基、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C3-8環基或雜環基或環雜基或雜環雜基,雜原子或雜原子團分別獨立地選自C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C(=O)NH、C(=O)O、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的NH、O、S、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C=NH、C=O、C=S、S(=O)和/或S(=O)2,取代基、雜原子或雜原子團的數目在化學上可穩定實現的前提下是任意的;
R5、R7分別獨立地選自選擇性地被取代的5~6員環烴基或雜環基,取代基選自F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷基或雜烷基或烷雜基或雜烷雜基、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C3-8環基或雜環基或環雜基或雜環雜基,雜原子或雜原子團分別獨立地選自C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C(=O)NH、C(=O)O、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的NH、O、S、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C=NH、C=O、C=S、S(=O)和/或S(=O)2,取代基、雜原子或雜原子團的數目在化學上可穩定實現的前提下是任意的;n4選自0、1、2、3、4;和n6選自0、1、2、3。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中結構單元
選自苯基或吡啶基,選自呋喃基、噻吩基或噻唑基。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中式(A2)選自式(A21)所示結構:
式中,V1、V2、V3、V4、V5、R6、R7、n6如式(A2)中所定義。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中A選自式(A22)所示結構單元:
其中,R6、R7如式(A2)中所定義;n6a選自0、1或2。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中所述R5、R7中5~6員環烴基或雜環基分別獨立地選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、1,2,3-三唑基或1,2,5-三唑基。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中所述A選自:
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中式(Y2)選自式(Y21)所示結構:
式中,Y2a、Y2b、Y2c、Y2d、Y2e、Y2f、Y2g如式(I)中所定義。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中式(Y21)選自選擇性地被取代的式(Y22)所示結構:
其中,取代基選自F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷基或雜烷基或烷雜基或雜烷雜基、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C3-8環基或雜環基或環雜基或雜環雜基,雜原子或雜原子團分別獨立地選自C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C(=O)NH、C(=O)O、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的NH、O、S、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C=NH、C=O、C=S、S(=O)和/或S(=O)2,取代基、雜原子或雜原子團的數目在化學上可穩定實現的前提下是任意的。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y選自選擇性
地被取代的或
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y選自-CH2-O-E或-O-E,其中,E如式(I)中所定義。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中E選自式(Ea)所示結構單元:
其中,E1、E2、E3、E4分別獨立地選自鹵代或羥代或胺代或未被取代的CH、N;且
R8、R9分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、=O、=S、OH、SH、NH2、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷基或雜烷基或烷雜基或雜烷雜基、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C3-8環基或雜環基或環雜基或雜環雜基,雜原子或雜原子團分別獨立地選自C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C(=O)NH、C(=O)O、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的NH、O、S、C1-6烷代或C3-8環烷代或未被取代的C=NH、C=O、C=S、S(=O)和/或S(=O)2,取代基、雜原子或雜原子團的數目在化學上可穩定實現的前提下是任意的。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中將結構單元
限定為苯基或者吡啶基,或將其替換為噻吩基或呋喃基。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y選自:
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中U、X、G分別獨立地選自NH或N(C1-6烷基)。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R1a、R1b、R1c分別獨立地選自H、甲基或氟。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R2、R3分別獨立地選自H、甲基、氟或環丙基。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R2、R3連接成3~8員環烷基。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R2、R3連接成環丙基。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其中C1-6烷基選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基,其中所述丙基、丁基、戊基、己基選擇性地環化或部分環化。
優選地,上述化合物或其藥學上可接受的鹽,其具有如下結構:
本發明的另一目的在於提供一種藥物組合物,包括治療有效量的上述化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一目的在於上述化合物或其藥學上可接受的鹽或上述藥物組合物在製備治療治療失眠、慢性阻塞性肺病、阻塞性睡眠呼吸暫停、嗜睡、焦慮、強迫、恐慌、尼古丁依賴或飲食混亂障礙的藥物中的用途。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽,由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的官能團時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時,可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽,所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氫根、磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等;以及有機酸鹽,所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸;還包括氨基酸(如精氨酸等)的鹽,以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽(參見Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團,從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
優選地,以常規方式使鹽與鹼或酸接觸,再分離母體化合物,由此再生化合物的中性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在於某些物理性質,例如在極性溶劑中的溶解度不同。
本文所用的“藥學上可接受的鹽”屬於本發明化合物的衍生物,其中,通過與酸加成鹽或與鹼加成鹽的方式修飾所述母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於:鹼基比如胺的無機酸或有機酸鹽、酸根比如羧酸的鹼金屬或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包括常規的無毒性的鹽或母體化合物
的季銨鹽,例如無毒的無機酸或有機酸所形成的鹽。常規的無毒性的鹽包括但不限於那些衍生自無機酸和有機酸的鹽,所述的無機酸或有機酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對甲苯磺酸。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下,這樣的鹽的製備方法是:在水或有機溶劑或兩者的混合物中,經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地,優選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
除了鹽的形式,本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外,前體藥物可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換成本發明的化合物。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在,包括水合物形式。一般而言,溶劑化形式與非溶劑化的形式相當,都包含在本發明的範圍之內。本發明的某些化合物可以以多晶或無定形形式存在。
本發明的某些化合物可以具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵。
外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。
除非另有規定,術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代,包括重氫和氫的變體,只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基(即=O)時,意味著兩個氫原子被取代。酮取代不會發生在芳香基上。術語“選擇性地被取代的”是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有規定,取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
除非另有規定,當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時,其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此,例如,如果一個基團被0-2個R所取代,則所述基團可以選擇性地至多被兩個R所取代,並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外,取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當其中一個變數選自單鍵時,表示其連接的兩個基團直接相連,比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
除非另有規定,當一個基團或者取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時,這種基團或者取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。
當所列舉的基團或者取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時,這種基團或者取代基可以通過其任何原子相鍵合。基團或者取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合
物的情況下才是被允許的。例如,結構單元或表示其可在
環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。除非另有規定,術語“烴基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作為另一取代基的一部分表示直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合,可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的,可以是單取代、二取代或多取代的,可以包括二價或多價原子團,具有指定數量的碳原子(如C1-C10表示1至10個碳)。所述烴基包括脂肪烴基和芳香烴基,所述脂肪烴基包括鏈狀和環狀,具體包括但不限於烷基、烯基、炔基,所述芳香烴基包括但不限於6-12員的芳香烴基,例如苯、萘等。在一些實施例中,術語“烷基”表示直鏈的或支鏈或環狀的原子團或它們的組合,可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的,可以包括二價和多價原子團。飽和烴原子團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、異丁基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基,以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團的同系物或異構體。不飽和烷基具有一個或多個雙鍵或三鍵,其實例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基,以及更高級的同系物和異構體。
除非另有規定,所述雜烴基、雜環基、烴雜基、環雜基、雜烴基雜基、雜環基雜基是指特定基團上含有雜原子或雜原子團,雜原子或雜原子團包括但不限於N、NH、被取代或者被保護的NH、O、S、S(=O)、S(=O)2,所謂雜烴基、雜環基是通過碳原子與分子其餘部分相連接,即雜原子可以位於該基團的任何內部位置(除該基團附著于分子其餘部分的位置之外);所謂烴雜基、環
雜基是通過雜原子與分子其餘部分相連接,即雜原子位於該基團附著于分子其餘部分的位置上;所謂雜烴基雜基、雜環基雜基是通過雜原子與分子其餘部分相連接,其中雜原子可以位於該基團的任何內部位置(包括該基團附著于分子其餘部分的位置)。
除非另有規定,術語“雜烴基”或者其下位概念(比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等)本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合,有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。
在一些實施例中,術語“雜烴基”或者其下位概念(比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等)本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物,有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中,雜原子選自B、O、N和S,其中氮和硫原子選擇性地被氧化,氮雜原子選擇性地被季銨化。雜原子B、O、N和S可以位於雜烴基的任何內部位置(除該烴基附著于分子其餘部分的位置之外)。實例包括但不限於-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可以是連續的,例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有規定,術語“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)屬於慣用表達,是指分別通過一個氧原子、氨基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。
除非另有規定,術語“環烴基”、“雜環烴基”、“環烴雜基”或者其下位概念(比如芳基、雜芳基、芳雜基、環烷基、雜環烷基、環烷雜基、環烯基、雜環烯基、環烯雜基、環炔基、雜環炔基、環炔雜基等等)本身或與其
他術語聯合分別表示環化的“烴基”、“雜烴基”或“烴雜基”。環烷基的實例包括但不限於環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環基的非限制性實例包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-呱啶基、2-呱啶基,3-呱啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-呱嗪基和2-呱嗪基。
除非另有規定,術語“鹵代素”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外,術語“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如,術語“鹵代(C1-C4)烷基”意在包括但不僅限於三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
除非另有規定,術語“芳基”表示多不飽和的芳族烴取代基,可以是單取代、二取代或多取代的,它可以是單環或多環(優選1至3個環),它們稠合在一起或共價連接。術語“雜芳基”是指含有一至四個雜原子的芳基(或環)。
在一個示範性實例中,雜原子選自B、N、O和S,其中氮和硫原子選擇性地被氧化,氮原子選擇性地被季銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其餘部分。
芳基或雜芳基的非限制性實施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯並噻唑基、嘌呤基、2-苯並咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一個芳基和雜芳基環系的取代基選自下文所述的可接受的取代基。
除非另有規定,為簡便起見,芳基在與其他術語聯合使用時(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定義的芳基和雜芳基環。因此,術語“芳烷基”意在包括芳基附著於烷基的那些原子團(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等),包括其中碳原子(如亞甲基)已經被例如氧原子代替的那些烷基,例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
除非另有規定,“環”表示被取代或未被取代的環烷基、被取代或未被取代的雜環烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的雜芳基。所謂的環包括稠環。環上原子的數目通常被定義為環的員數,例如,“5~7員環”是指環繞排列5~7個原子。除非另有規定,該環選擇性地包含1~3個雜原子。因此,“5~7員環”包括例如苯基、吡啶基和呱啶基;另一方面,術語“5~7員雜環烷基環”包括吡啶基和呱啶基,但不包括苯基。術語“環”還包括含有至少一個環的環系,其中的每一個“環”均獨立地符合上述定義。
除非另有規定,本文所用術語“雜原子”包括碳(C)和氫(H)以外的原子,例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)和硼(B)等。
除非另有規定,術語“離去基團”是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應(例如親和取代反應)所取代的官能團或原子。例如,代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯;氯、溴、碘;磺酸酯基,如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等;醯氧基,如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
除非另有規定,術語“保護基”包括但不限於“氨基保護基”、“羥基保護基”或“巰基保護基”。術語“氨基保護基”是指適合用於阻止氨基氮位上副反應的保護基團。代表性的氨基保護基包括但不限於:甲醯基;醯基,例如鏈烷醯基(如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基);烷氧基羰基,如叔丁
氧基羰基(Boc);芳基甲氧羰基,如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc);芳基甲基,如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基;甲矽烷基,如三甲基甲矽烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。術語“羥基保護基”是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於:烷基,如甲基、乙基和叔丁基;醯基,例如鏈烷醯基(如乙醯基);芳基甲基,如苄基(Bn),對甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基,DPM);甲矽烷基,如三甲基甲矽烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。
除非另有規定,鹵代烷基的實例包括但不僅限於:三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、和五氯乙基。“烷氧基”代表通過氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限於:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“環烷基”包括飽和環基,如環丙基、環丁基或環戊基。3-7環烷基包括C3、C4、C5、C6和C7環烷基。“鏈烯基”包括直鏈或支鏈構型的烴鏈,其中該鏈上任何的穩定位點上存在一個或多個碳-碳雙鍵,例如乙烯基和丙烯基。
除非另有規定,術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有規定,術語“雜環”或“雜環基”意指穩定的單環或雙環雜環,它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的),它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子,其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。
除非另有規定,雜環化合物的實例包括但不限於:吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並巰基呋喃基、苯並巰基苯基、苯並噁唑
基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、苯並二氫吡喃基、色烯基、噌啉基十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、異苯並呋喃基、吡喃基、異吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、異噁唑基、羥吲哚基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯並黃嘌呤基、酚噁嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩並噁唑基、噻吩並噻唑基、噻吩並咪唑基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2.5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包括稠環和螺環化合物。
除非另有規定,本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備,包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式,優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
除非另有規定,化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和液相質譜(LCMS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀,測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD),內標為四甲基矽烷(TMS)。
除非另有規定,絕對構型的測定是通過單晶X-Ray衍射的常規方法測定,以化合物1-16的絕對構型的測定為例,所用儀器為Bruker APEX-II CCD,溫度為296K,輻射波長為1.54178,輻射類型為Cu-Ka,測試結果如附圖1所示。
除非另有規定,液相質譜LCMS的測定液相部分用安捷倫1200(Xtimate C18 2.1*30mm色譜柱)和質譜部分用安捷倫6110(離子源:ESI)。
除非另有規定,HPLC的測定使用島津LC10AD高壓液相色譜儀(Xtimate C18 2.1*30mm色譜柱)。
除非另有規定,薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板,薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm,薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
除非另有規定,柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
除非另有規定,本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成,或可購買自ABCR GmbH & Co.KG,Acros Organics,Aldrich Chemical Company,TCI,Alfa,韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、北京偶合等公司。
除非另有規定,實施例中無特殊說明,反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
除非另有規定,氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
除非另有規定,加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。氫化反應通常抽真空,充入氫氣,反復操作3次。
除非另有規定,微波反應使用CEM Discover-S 908860型或Biotage Initiator 60微波反應器。
除非另有規定,實施例中無特殊說明,溶液是指水溶液。
除非另有規定,實施例中無特殊說明,反應的溫度為室溫,為20℃~30℃。
除非另有規定,實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC),反應所使用的展開劑的體系有:A:二氯甲烷和甲醇體系,B:正己烷和乙酸乙酯體系,C:石油醚和乙酸乙酯體系,D:丙酮,溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
除非另有規定,純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括:A:二氯甲烷和甲醇體系,B:石油醚和乙酸乙酯體系,C:二氯甲烷和丙酮體系,溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節,也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
除非另有規定,HPLC分離使用的儀器為Shimadzu LC-8A Prep.;分離柱子型號為Phenomenex Luna C18 250*50mm,10μm;流動性分別為:A:水
(0.2% FA),B:CH3CN;根據樣品極性確定流動相梯度:0~100%B;分離時間為25min;流速為90mL/min;檢測波長為:220/254nm。
下面會通過實施例具體描述本發明,這些實施例並不意味著對本發明的任何限制。
除非另有規定,本發明所使用的所有溶劑是市售的,無需進一步純化即可使用。
除非另有規定,本發明採用下述縮略詞:aq代表水;HATU代表O-7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽;EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽;m-CPBA代表3-氯過氧苯甲酸;eq代表當量、等量;CDI代表羰基二咪唑;DCM代表二氯甲烷;PE代表石油醚;DIAD代表偶氮二羧酸二異丙酯;DMF代表N,N-二甲基甲醯胺;DMSO代表二甲亞碸;EtOAc代表乙酸乙酯;EtOH代表乙醇;MeOH代表甲醇;CBz代表苄氧羰基,是一種胺保護基團;BOC代表叔丁基羰基是一種胺保護基團;HOAc代表乙酸;NaCNBH3代表氰基硼氫化鈉;r.t.代表室溫;O/N代表過夜;THF代表四氫呋喃;Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯;TFA代表三氟乙酸;DIPEA代表二異丙基乙基胺;SOCl2代表氯化亞碸;CS2代表二硫化碳;TsOH代表對甲苯磺酸;NFSI代表N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺;NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮;n-Bu4NF代表氟化四丁基銨;iPrOH代表2-丙醇;mp代表熔點。
除非另有規定,化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名,市售化合物採用供應商目錄名稱。
與現有技術相比,本發明化合物高效、低毒,在活性、半衰期、溶解度和藥代動力學等方面均取得了顯著甚至預料不到的進步,更適合於製藥。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述,但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明,其中也公開了其具體實施例方式,對本領域的技術人員而言,在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
波浪形鍵表示該鍵可能朝上或朝下,並不受其它基團影響(下同)。
第一步(1-3的合成)
將化合物1-1(10.0g,44.4mmol)溶於55mL四氫呋喃中,在-78℃下,慢慢滴加LDA(24.4mL,0.0488mol),在-78℃下,攪拌1小時。溫度保持在-78℃,將化合物1-2滴加入反應中,加完之後,溫度慢慢升到室溫,室溫下將反應攪拌過夜。將反應液倒入氯化胺水溶液(50mL)中,減壓濃縮得粗品。向其中加入50mL飽和氯化鈉水溶液,用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合併有機相,依次
用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=50:1)純化得到產物1-3為黃色液體,產率:80%。
(冷卻放置後有固體析出)。
LC/MS:198.0(M-Boc+H+)
第二步(1-4的合成)
將化合物1-3(1.5g,5.05mmol)溶於15mL甲醇,加入NaBH4(192mg,5.05mmol)。反應液於室溫下攪拌12小時。往反應液中加入20mL水淬滅,混合物濃縮後用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得產物1-4,產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步(1-5的合成)
將粗品化合物1-4(1.4g)溶於40mL二氯甲烷中,在0℃下,加入三乙胺(1.01g,10mmol)和甲烷磺醯氯(1.12g,9.86mmol),攪拌30分鐘後,升到室溫,室溫攪拌10小時。將反應液倒入水中並用二氯甲烷(100mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得產物1-5,產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步(1-6的合成)
將粗品化合物1-5(約600mg)溶於10mL DMF中,加入DBU(4g,16mmol),加熱至100℃攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫,加入50mL水,乙酸乙酯萃取(20mL×2),合併有機相,依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,經柱層析(石油醚:乙酸乙酯
=50:1)純化得到280mg的產物1-6(黃色液體,冷卻放置後有固體析出,三步總產率:30%)。
LC/MS:182.0(M-Boc+H+),226.0(M-56+H+),304.0(M+Na+)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.75(s,1H),4.34~4.32(m,1H),4.10~4.02(m,2H),2.96~2.90(m,1H),2.08~2.02(m,2H),1.97~1.91(m,2H),1.63~1.55(m,2H),1.45(s,9H),1.42~1.28(m,3H)。
第五步(1-7的合成)
將化合物1-6(300mg,1.06mmol)溶於20mL乙醇,加入濕Pd/C(50mg,5%),在氫氣氛圍中攪拌整夜。反應液經過濾,濾液濃縮得產物1-7(無色油狀物),產物無需純化直接進行下一步反應。
第六步(1-8的合成)
將化合物1-7(300mg,1.06mmol)溶於30mL四氫呋喃中,在0℃下,少量多次的加入LAH(80mg,2mmol),加完後撤掉冰浴慢慢升到室溫,室溫反應4小時。反應液依次加入0.08mL水,0.08mL的15%氫氧化鈉的水溶液和0.24mL水,加入少量的硫酸鎂,攪拌10分鐘後過濾,濾液旋乾得到產物1-8,產物不經純化直接進行下一步反應。
LC/MS:237.0(M-Boc+H+),337.1(M+H+)
第七步(1-10的合成)
將化合物1-8(280mg,1.16mmol)溶於14mL的DMF中,在0℃下,少量多次的加入NaH(139mg,3.48mmol),保持溫度不變,攪拌30分鐘後,慢慢滴加化合物1-9,加完後升到室溫,室溫反應10小時,反應液倒入30mL水中,並向其中加入10mL飽和氯化鈉水溶液,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合併有機
相,依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾、濃縮得到粗品;粗品經柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=50:1)得到產物1-10(150mg,三步產率:42%)。
第八步(1-11的合成)
將化合物1-10(300mg)經製備HPLC分離得到外消旋體產物1-11(120mg,80%),同時可以得到外消旋體產物1-12(100mg,67%)。
第九步(1-13的合成)
將化合物1-11(120mg)溶於4mL的乙酸乙酯,冰浴條件下滴加氯化氫乙酸乙酯溶液(4mL,4M),攪拌2小時,減壓濃縮得到產物1-13(鹽酸鹽形式),產物不經純化直接進行下一步反應。
第十步(1-15的合成)
將化合物1-13(120mg,0.32mmol)、化合物1-14(77mg,0.38mmol)、HATU(182mg,0.48mmol)和DIEA(124mg,0.96mmol)溶於5mL的DMF中,室溫下攪拌3小時,反應液倒入食鹽水溶液中並用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合併有機相,依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌,旋乾得到產品1-15(28mg,白色固體,產率:16%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.01(s,1H),7.93~7.88(m,2H),7.75~7.73(m,1H),7.52~7.45(m,2H),7.41~7.36(m,1H),6.86(s,br,0.5H),6.41~6.38(m,0.5H),4.75~4.66(m,1H),4.48~4.33(m,1H),4.14~4.04(m,1H),3.77~3.72(m,1H),2.45~2.42(m,1H),2.30~225(m,1H),1.94(s,3H),1.87~1.83(m,4H),1.67~1.46(m,3H).
第十一步(1-16及2-1的合成)
將化合物外消旋體產物1-15(28mg)經由SFC分離(分離方法為:儀器型號:MG Ⅱ preparative SFC;分離柱:phenomenex Lux C2,250×30mmI.D.;流動相:A:CO2,B:乙醇(0.1%氨水);梯度:B 40%;流速:50mL/min;背壓:100bar;柱溫:38℃;檢測紫外波長:220nm)得到光學純化合物1-16(10mg,白色固體,產率:71%)和光學純化合物2-1(10mg,白色固體,產率:71%)。1-16的絕對結構經單晶X-ray確證。
第一步(3-1的合成)
將化合物1-12(100mg)溶於4mL的乙酸乙酯,室溫下滴加氯化氫乙酸乙酯(4mL,4M),攪拌2小時,減壓濃縮得到產物3-1(鹽酸鹽形式),產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步(3-2的合成)
將化合物3-1(100mg,0.26mmol)、化合物1-14(58mg,0.28mmol)、HATU(150mg,0.39mmol)和DIEA(124mg,0.96mmol)溶於5mL的DMF中,室
溫下攪拌3小時,反應液倒入食鹽水溶液中並用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗(10mL×2)洗滌,乾燥,過濾,濃縮得到粗品。粗品經製備HPLC分離得到化合物3-2(30mg,白色固體,產率:20%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ=8.14(br.s.,1H),8.00-7.61(m,4H),7.49(br.s.,0.5H),7.33(dd,J=8.0,17.8Hz,1H),7.12(br.s.,1H),6.56(br.s.,0.5H),5.00-4.83(m,1H),4.48(br.s.,3H),3.88-3.62(m,1H),2.45-2.34(m,3H),2.05-1.56(m,5H),1.42-1.35(m,3H)
第三步(3-3及4-1的合成)
將化合物外消旋體產物3-2(30mg)經由SFC分離(分離方法為:儀器型號:MG Ⅱ preparative SFC;分離柱:ChiralPak IC,250×30mmI.D.;流動相:A:CO2,B:乙醇(0.1%氨水);梯度:B 50%;流速:45mL/min;背壓:100bar;柱溫:38℃;檢測波長:220nm)得到光學純化合物3-3(12mg,白色固體,產率:80%)和光學純化合物4-1(12mg,白色固體,產率:80%)。
(3-3和4-1為一對對映異構體,其相對結構為假設結構,絕對結構未經確認)。
第一步(5-2的合成)
將化合物1-12(120mg,0.32mmol)、化合物5-1(77mg,0.38mmol)、HATU(182mg,0.48mmol)和DIEA(124mg,0.96mmol)溶於5mLDMF中,室溫下攪拌3小時,反應液倒入食鹽水溶液中並用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合併有機相,依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,粗品經製備HPLC純化得到產物5-2(24mg,白色固體,產率:14%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)=8.83(br.s.,2H),8.17-8.01(m,2H),7.49-7.33(m,3H),6.86(dd,J=3.5,9.0Hz,1H),6.41(br.s.,1H),4.63(br.s.,1H),4.43(br.s.,1H),4.11(br.s,1H),3.79(br.s.,1H),2.52-2.48(m,2H),2.35-2.11(m,1H),2.01-1.95(m,3H),1.90-1.67(m,3H),1.63-1.43(m,1H),1.29-1.20(m,2H)
第二步(5-3及6-1的合成)
將化合物外消旋體產物5-2(24mg)經由SFC分離(分離方法為:儀器型號:MG Ⅱ preparative SFC;分離柱:ChiralPak IC,250×30mmI.D.;流動相:A:CO2,B:乙醇(0.1%氨水);梯度:B 45%;流速:40mL/min;背壓:100bar;柱溫:38℃;檢測波長:220nm)得到光學純化合物5-3(8mg,白色固體)和6-1(8mg,白色固體),兩個化合物總產率:67%。
第一步(7-1的合成)
將化合物3-1(100mg,0.26mmol)、化合物5-1(58mg,0.28mmol)、HATU(150mg,0.39mmol)和DIEA(124mg,0.96mmol)溶於5mLDMF中,室溫下攪拌3小時,反應液倒入食鹽水溶液中並用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗(10mL×2)洗滌,乾燥,過濾,濃縮得到粗品。粗品經製備HPLC分離得到化合物7-1(30mg,白色固體,產率:20%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ=8.78(dd,J=4.9,9.7Hz,2H),8.17(d,J=8.2Hz,0.5H),8.11(d,J=7.9Hz,0.5H),8.01(d,J=3.1Hz,0.5H),7.75(br.s.,0.5H),7.57-7.50(m,0.5H),7.43(d,J=8.2Hz,0.5H),7.38-7.31(m,2H),7.26(s,0.4H),7.13(s,0.6H),6.86(dd,J=3.5,9.0Hz,0.5H),6.36(dd,J=3.5,9.0Hz,0.5H),4.77-4.72(m,0.5H),4.21-4.11(m,1.5H),3.78(br.s.,1H),2.52(br.s.,1H),2.46(s,1.5H),2.35(s,1.5H),2.09-1.95(m,2H),1.91-1.37(m,7H)
第三步(7-2及8-1的合成)
將化合物外消旋體產物7-1(30mg)經由SFC分離(分離方法為:儀器型號:MG Ⅱ preparative SFC;分離柱:ChiralPak AS,250×30mmI.D.;流動相:A:CO2,B:乙醇(0.1%氨水);梯度:B 15%;流速:60mL/min;背壓:100bar;
柱溫:38℃;檢測波長:220nm)得到光學純化合物7-2(12mg,白色固體,產率:80%)和光學純化合物8-1(12mg,白色固體,產率:80%)。
(7-2和8-1為一對對映異構體,其相對應結構為假設結構,絕對結構未經確認)
第一步(9-1的合成)
將化合物外消旋體產物1-11(280mg)經由SFC分離(分離方法為:儀器型號:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1);分離柱:ChiralPak AD,250×30mmI.D.;流動相:A:CO2,B:乙醇(0.1%氨水);梯度:B 25%;流速:60mL/min;背壓:100bar;柱溫:38℃;檢測波長:220nm)得到光學純化合物9-1(100mg,白色固體,產率:71%)。
第二步(9-2的合成)
將化合物9-1(120mg)溶於4mL的乙酸乙酯,室溫下滴加氯化氫乙酸乙酯(4mL,4M),攪拌2小時,減壓濃縮得到產物9-2(鹽酸鹽形式),產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步(9-4的合成)
將化合物9-2(120mg,0.32mmol)、化合物9-3(77mg,0.38mmol)、HATU(182mg,0.48mmol)和DIEA(124mg,0.96mmol)溶於5mL的DMF中,室溫下攪拌3小時,反應液倒入食鹽水溶液中並用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮得到粗品,粗品經製備HPLC純化得到產物9-4(22mg,白色固體,產率:21%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ=8.20-7.98(m,3H),7.85-7.72(m,1H),7.71-7.50(m,2H),7.48-7.17(m,1H),7.03-6.75(m,1H),4.87-4.66(m,1H),4.54-4.36(m,1H),4.31-4.05(m,1H),3.86-3.55(m,1H),2.14(br.s.,1H),2.08-1.95(m,1H),1.88(td,J=7.2,19.8Hz,2H),1.77(dd,J=11.3,18.1Hz,2H),1.68-1.54(m,1H),1.53-1.32(m,2H)
第一步(10-2的合成)
將化合物9-2(120mg,0.32mmol)、化合物10-1(77mg,0.38mmol)、HATU(182mg,0.48mmol)和DIEA(124mg,0.96mmol)溶於5mL的DMF中,室溫下攪拌3小時,反應液倒入食鹽水溶液中並用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮得到粗品,粗品經製備HPLC純化得到產物10-2(41mg,白色固體,產率:42%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.11-7.90(m,1H),7.81-7.56(m,2H),7.49-7.38(m,2H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),6.77(br.s.,1H),6.42(d,J=6.0Hz,1H),4.97(br.s.,0.3H),4.82(br.s.,0.7H),4.40(br.s.,0.5H),4.14(br.s.,1H),4.06(br.s.,0.6H),4.00(d,J=10.3Hz,0.5H),3.74(br.s.,0.4H),2.76(br.s.,1H),2.12(br.s.,0.5H),2.06-1.86(m,2.5H),1.85-1.67(m,2H),1.62(br.s.,1H),1.65-1.56(m,2H),1.45(br.s.,1H),1.12(br.s.,1H),0.67(d,J=6.3Hz,1H)
實施例11參考實施例10的合成路線,其所用試劑10-1換為11-1:
,經製備HPLC純化得到產物11-2(24mg,白色固體,產率:25%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.55(br.s.,1H),8.42(br.s.,0.5H),8.03-7.85(m,1H),7.80-7.63(m,2H),7.57(d,J=7.5Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.34-7.28(m,1.5H),7.23(d,J=5.0Hz,1H),6.84-6.63(m,1H),4.50(t,J=9.5Hz,1H),4.32(dd,J=5.8,10.8Hz,1H),3.89(br.s.,2H),2.40(s,3H),2.20-1.93(m,4H),1.84(dt,J=7.3,13.4Hz,1H),1.72(d,J=8.5Hz,2H),1.52(d,J=11.5Hz,1H),1.48-1.35(m,1H)
實施例12參考實施例10的合成路線,其所用試劑10-1換為12-1:
,經由製備HPLC純化得到產物12-2(8mg,白色固體,產率:9%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=7.96(d,J=2.5Hz,1H),7.57-7.43(m,2H),7.42-7.30(m,3H),7.30-7.23(m,2.5H),7.20(s,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),6.26(dd,J=3.5,9.0Hz,0.5H),4.94-4.71(m,1H),4.09-3.97(m,1H),3.96-3.79(m,1H),3.61(d,J=7.0Hz,1H),2.40(s,1H),1.99-1.89(m,2.5H),1.86-1.59(m,2.5H),1.57-1.24(m,4H),1.23-1.09(m,1H),0.99-0.87(m,1H)
實施例13參考實施例10的合成路線,其所用試劑10-1換為13-1:
,經由製備HPLC純化得到產物13-2(37mg,白色固體,產率:32%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.64(br.s.,2H),8.13-7.85(m,1H),7.85-7.53(m,2H),7.40-7.33(m,1.5H),7.40-7.29(m,0.5H),7.24(br.s.,1H),7.17(d,J=7.5Hz,1H),6.76(dd,J=3.5,9.0Hz,0.5H),6.27(dd,J=3.5,9.0Hz,0.5H),4.95-4.74(m,1H),4.12-3.87(m,2H),3.64-3.44(m,1H),2.44(s,1H),2.11(d,J=6.5Hz,1H),2.07-1.88(m,2H),1.88-1.72(m,2H),1.72-1.63(m,1H),1.62-1.42(m,3H),1.41-1.29(m,1H),1.29-0.98(m,1H)
實施例14參考實施例10的合成路線,其所用試劑10-1換為14-1:
,經由製備HPLC純化得到產物14-2(19mg,淡黃色固體,產率:20%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.04-7.90(m,1H),7.89-7.63(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1.5H),7.15-6.93(m,1.5H),6.80-6.76(m,0.5H),6.32-6.30(m,0.5 H),4.99-4.90(m,1H),4.49-4.35(m,1H),4.19-4.03(m,1H)3.87-3.68(m,1H),2.01-1.86(m,6H),1.70-1.38(m,2.5H),1.36-1.05(m,0.5H)
實施例15參考實施例10的合成路線,其所用試劑10-1換為15-1:
,經由製備HPLC純化得到產物15-2(17mg,淡黃色固體,產率:18%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.01(br.s.,1H),7.94-7.70(m,2H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.42-7.23(m,2H),6.77(d,J=6.3Hz,1H),6.59-6.24(m,1H),4.99(d,J=17.1Hz,1H),4.52-4.32(m,1H),4.25-4.04(m,1H),3.92-3.44(m,1H),2.53-2.10(m,1H),2.09-1.76(m,4H),1.68(br.s.,1H),1.61-1.38(m,2H),1.37-0.62(m,1H)
實施例16參考實施例10的合成路線,其所用試劑10-1換為16-1:
,經由製備HPLC純化得到產物16-2(6.5mg,白色固體,產率:1.5%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.30-7.72(m,2H),7.71-7.52(m,1H),7.52-7.37(m,1H),7.35-7.14(m,3H),6.78-6.38(m,1H),4.94-4.66(m,1H),4.53-4.21(m,1H),4.08(br.s.,1H),3.83-3.58(m,1H),2.53-2.40(m,0.5H),1.90-1.82(m,1.5H),1.81-1.45(m,5.5H),1.27(br.s.,0.5H),1.0-0.91(m,1H)
實施例17參考實施例10的合成路線,其所用試劑10-1換為17-1:
,經由製備HPLC純化得到產物17-2(4.3mg,白色固體,產率:3.5%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.76(d,J=4.5Hz,1.5H),8.39-8.12(m,1H),7.96(br.s.,1H),7.34(t,J=6.7Hz,0.5H),7.30-7.26(m,1H),7.19(br.s.,1H),7.16-6.84(m,2H),6.74(d,J=5.8Hz,0.5H),6.29(br.s.,0.5H),5.08-4.83(m,1H),4.48-4.15(m,1.5H),4.14-4.04(m,0.5H),3.89(br.s.,0.5H),3.78-3.63(m,0.5H),2.27-2.06(m,2H),2.03-1.93(m,1H),1.92-1.81(m,1.5H),1.79-1.59(m,2H),1.57-1.41(m,1.5H),1.25(br.s.,1H)
實施例18參考實施例10的合成路線,其所用試劑10-1換為18-1:
,經由製備HPLC純化得到產物18-2(4.3mg,白色固體,產率:9.5%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.94-8.74(m,1H),8.65(br.s.,1H),8.39-8.26(m,1.5H),7.70-7.42(m,0.5H),7.36-7.25(m,1H),7.14(br.s.,1H),6.92-6.8(m,0.5H),6.79(d,J=19.3Hz,1H),5.98(br.s.,0.5H),5.15-4.97(m,1H),4.70-4.38(m,
1H),4.26-4.07(m,1.6H),3.80(br.s.,0.4H),2.52-2.32(m,1H),2.29-2.18(m,2H),2.11-1.92(m,1H),1.91-1.81(m,2H),1.62-1.35(m,3H)
實施例19參考實施例10的合成路線,其所用試劑10-1換為19-1:
,經由製備HPLC純化得到產物19-2(29mg,白色固體,產率:7%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.28-7.90(m,1H),7.85-7.69(m,1H),7.64-7.47(m,1.5H),7.46-7.38(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.25-7.21(m,1.5H),6.76(dd,J=3.3,9.0Hz,0.5H),6.36(dd,J=3.4,8.9Hz,0.5H),4.85-4.69(m,1H),4.57-4.20(m,1H),4.06(d,J=4.5Hz,1H),3.77-3.57(m,1H),2.24-1.99(m,1H),1.97-1.78(m,2.5H),1.76-1.52(m,4H),1.46(d,J=8.0Hz,1.5H)
實施例20參考實施例10的合成路線,其所用試劑10-1換為20-1:
,經由製備HPLC純化得到產物20-2(51mg,白色固體,產率:55%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.08-7.93(m,1H),7.87-7.60(m,2H),7.56-7.42(m,1H),7.34-7.24(m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.79(d,J=5.3Hz,0.4H),6.42-6.27(m,1.6H),4.97-4.73(m,1H),4.50-3.91(m,2H),3.77(d,J=6.0Hz,0.6H),3.58(br.s.,0.4H),2.43(br.s.,1H),2.26-2.03(m,1H),2.00-1.88(m,3H),1.85-1.65(m,3H),1.59(d,J=6.0Hz,2H),1.51-1.37(m,2H)
第一步(21-2的合成)
將化合物9-2(50mg,0.18mmol)溶於2mL二氯甲烷中,加入三乙胺(56mg,0.55mmol)和化合物21-1(48mg,0.28mmol)。室溫下攪拌2小時後,旋
乾去除溶劑得到粗品;粗品經製備HPLC純化得到產物21-2(31mg,黃色固體,產率:9%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=7.96(br.s.,1H),7.50-7.18(m,3H),7.16-6.94(m,2H),6.78-6.19(m,1H),5.14-4.80(m,1H),4.69-4.23(m,1.5H),4.20-3.86(m,1.5H),2.39(br.s.,1H),2.28-2.09(m,3H),2.09-1.92(m,3H),1.85(br.s.,1H),1.75(br.s.,1H),1.64(s,1H),1.52(br.s.,1H),1.44-1.08(m,1H)
將化合物9-2(50mg,0.18mmol)溶於2mL二氯甲烷中,加入三乙胺(56mg,0.55mmol)和化合物22-1(53mg,0.28mmol)。室溫下攪拌2小時後,旋乾去除溶劑得到粗品。粗品經製備HPLC純化得到產物22-2(60mg,白色固體,產率:87%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=7.96(d,J=2.8Hz,1H),7.78-7.54(m,2H),7.34-7.19(m,3H),6.63(dd,J=3.4,8.9Hz,1H),4.48-4.24(m,3H),4.21-4.07(m,
1H),2.35(s,3H),2.03(d,J=6.0Hz,1H),1.97-1.69(m,4H),1.68-1.60(m,2.6H),1.54-1.45(m,1.5H)
第一步(23-1的合成)
將化合物1-7(48g)溶於50mL的乙酸乙酯,室溫下滴加氯化氫乙酸乙酯(150mL,4M),攪拌3小時,減壓濃縮得到產物23-1(鹽酸鹽形式),產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步(23-2的合成)
將化合物23-1(33g,150mmol)溶於300mL二氯甲烷,冰浴條件下依次加入TEA(62.7mL,450mmol)和CbzCl(21.3mL,150mmol)。半小時後反
應液升到室溫,攪拌過夜。將反應液倒入水中用二氯甲烷(300mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮得到粗品,粗品經由柱純化(石油醚:乙酸乙酯=50:1)純化得到產物23-2(35g,黃色液體,冷卻放置後有固體析出,產率:74%)。
第三步(23-3的合成)
將化合物23-2(35g)經製備HPLC分離得到產物23-3(22g,62.8%)。
第四步(23-4的合成)
將化合物23-3(5g,15.75mmol)溶於100mL甲醇,加入濕Pd(OH)2(500mg,5%,),在氫氣氛圍中攪拌16小時。反應液經過濾,濃縮得產物產物23-4(2.7g,94%)(無色油狀物),產物無需純化直接進行下一步反應。
第五步(23-5的合成)
將化合物23-4(8g,43.7mmol)、化合物5-1(11.2g,52.4mmol)、HATU(24.9g,65.6mmol)和DIEA(16.9g,131.1mmol)溶於200mL的THF中,室溫下攪拌16小時,反應液倒入食鹽水溶液中並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液(50mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得到粗品,粗品經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:2)純化得到產物23-5(13g,淡黃色固體,產率:78%)。
第六步(23-6的合成)
將化合物23-5(950mg,2.5mmol)溶於25mL THF中,冰乙醇浴條件下加入LAH(100mg,2.5mmol)。反應液於當前溫度下攪拌1小時。加入20mL無水THF稀釋,依次滴加0.1mL水、0.1mL15%的氫氧化鈉溶液和0.3mL水淬滅
反應,再加入無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得產物23-6(800mg,淡黃固體,產率:96%),產物不經純化直接進行下一步反應。
第七步(23-8的合成)
將化合物23-6(80mg,0.237mmol)溶於5mL DMF中,冰浴條件下加入NaH(38mg,60%,0.984mmol)。反應液於當前溫度下攪拌0.5小時後加入化合物23-7(46mg,0.474mmol)。反應液室溫下攪拌16小時,倒入食鹽水溶液中並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,經製備TLC板純化得到產物23-8(23.24mg,白色固體,產率:23.7%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.75(br.s.,2H),8.22-8.06(m,2H),7.58-7.46(m,1H),7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.23-7.05(m,2H),6.88-6.76(m,1H),6.34(br.s.,1H),5.01(d,J=6.5Hz,1H),4.65-4.37(m,1H),4.16(d,J=6.3Hz,1H),3.94-3.75(m,1H),2.41(s,1H),2.21(d,J=7.0Hz,1H),1.96-1.77(m,5H),1.54-1.45(m,2H),1.33-0.77(m,3H)
第一步(24-2的合成)
將化合物23-6(80mg,0.237mmol)溶於5mL DMF中,冰浴條件下加入NaH(38mg,60%,0.984mmol)。反應液於當前溫度下攪拌0.5小時後加入化合物24-1(53mg,0.474mmol)。反應液室溫下攪拌16小時,倒入食鹽水溶液中並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得到粗品,經製備TLC板純化得到產物24-2(17.6mg,白色固體,產率:19%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.75(br.s.,2H),8.20-8.07(m,1H),7.98-7.88(m,1H),7.41-7.28(m,1H),7.23-7.08(m,3H),6.71-6.25(m,1H),5.01(d,J=6.3Hz,1H),4.64-4.30(m,1H),4.12(d,J=6.8Hz,1H),3.92-3.75(m,1H),2.41(s,1.5H),2.29-2.16(m,4H),2.01-1.75(m,6H),1.56-1.44(m,1.5H),1.30-1.21(m,1.5H),0.98(d,J=6.8Hz,0.5H)
第一步(25-2的合成)
實施例25參考實施例24的合成路線,其所用試劑24-1換為25-1:
,經由TLC板純化得到產物25-2(33.72mg,白色固體,產率:22%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.74(br.s.,2H),8.16(dd,J=7.7,18.2Hz,1H),7.89(br.s.,1H),7.37-7.25(m,2H),7.24-7.12(m,2H),5.01(br.s.,1H),4.84-4.36(m,1H),4.21(br.s.,1H),3.80(d,J=19.8Hz,1H),2.42(br.s.,2H),2.09(br.s.,2H),1.86-1.8(m,3H),1.68-1.60(m,1H),1.60-1.43(m,2H),1.35-1.13(m,2H),
第一步(26-1的合成)
將化合物1-7(4.0g,14.13mmol)溶於30mL四氫呋喃中,在0℃下,慢慢滴加LDA(14.4mL,28.26mmol),在0℃下,攪拌1小時。溫度保持在0℃,將化合物NFSI(5.3g,16.96mmol)加入反應中,加完之後,溫度慢慢升到室溫,室溫下將反應攪拌過夜。將反應液倒入氯化胺水溶液(30mL)中,減壓濃縮,得粗品加入20mL飽和氯化鈉水溶液,用乙酸乙酯(40mL×3)萃取,合併有機相,
依次用水(40mL×2)、飽和氯化鈉溶液(40mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮得到粗品,經由柱層析(石油醚:乙酸乙酯=60:1~20:1)純化得到產物26-1(1.5g,黃色油狀液體,產率:40%)
LC/MS:245.9(M-56+H+),323.9(M+Na+)
第二步(26-2的合成)
將化合物26-1(1.8g,6.0mmol)溶於30mL四氫呋喃中,在0℃下,少量多次的加入LAH(500mg,13.15mmol),加完後升到室溫,室溫反應過夜。
反應液中依次加入0.5mL水、0.5mL的15%氫氧化鈉的水溶液和1.5mL水,加入少量的硫酸鎂,攪拌10分鐘後,過濾,濾液旋乾得到產物26-2,產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步(26-3的合成)
將化合物26-2(1.5g,5.88mmol)溶於20mL的DMF中,在0℃下,少量多次的加入NaH(800mg,20.0mmol),保持溫度不變,攪拌30分鐘後,滴加化合物1-9(676mg,5.88mmol),加完後升到室溫,室溫反應10小時,反應液倒入30mL水中,並向其中加入30mL飽和氯化鈉水溶液,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液(30mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,經柱層析(石油醚:乙酸乙酯=50:1)純化得到產物26-3(500mg,三步產率:25%)。
LC/MS:254.9(M-56+H+),254.9(M-Boc+H+),354.9(M+H+)
第四步(26-4的合成)
將化合物26-3(150mg)溶於4mL的HCl/EtOAc,室溫下滴加氯化氫乙酸乙酯(4mL,4M),攪拌2小時,減壓濃縮得到產物26-4(鹽酸鹽形式),產物不經純化直接進行下一步反應。
第五步(26-5的合成)
將化合物26-4(120mg,0.37mmol)、化合物5-1(94mg,0.38mmol)、HATU(209mg,0.55mmol)和DIEA(143mg,0.96mmol)溶於5mL的DMF中,室溫下攪拌3小時,反應液倒入食鹽水溶液中並用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮得到粗品,經由製備HPLC純化得到產物26-5(14mg,產率:7.8%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)=8.91-8.78(m,2H),8.21-8.00(m,2H),7.59-7.40(m,2H),7.38-7.17(m,2H),6.92(dd,J=3.8,9.3Hz,1H),5.17-5.01(m,1H),4.81-4.58(m,2H),4.34(br.s.,1H),2.64-2.36(m,3H),2.29-2.09(m,2H),2.01-1.67(m,6H)
第一步(27-1的合成)
將化合物23-5(190mg)溶於10mL的THF,加入10mL 0.48%的LiOH水溶液,加熱迴流3小時,滴加稀鹽酸至弱酸性,用乙酸乙酯萃取,有機相減壓濃縮得到產物27-1(160mg,94%),產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步(27-3的合成)
將化合物27-1(105.4mg,0.3mmol)、化合物27-2(65.5mg,0.6mmol)、HATU(171mg,0.45mmol)和DIEA(0.157mL,0.9mmol)溶於5mL的THF中,室溫下攪拌16小時,反應液倒入食鹽水溶液中並用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(5mL×2)、飽和氯化鈉溶液(5mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,經由製備TLC板純化得到產物100mg的27-3(100mg,淡黃色固體)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=10.63(br.s.,0.5H),9.23(br.s.,1H),8.76(br.s.,0.5H),8.38(br.s.,1H),8.20(br.s.,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1.5H),7.14-6.92(m,5H),6.76-6.54(m,1.5H),5.36-5.22(m,1H),3.99(br.s.,0.5H),3.83(br.s.,0.5H),2.80(s,5H),2.46-2.42(m,3H),2.23(d,J=7.5Hz,1H),2.11-1.96(m,3H)
第一步(28-1的合成)
將化合物27-3(88mg,0.2mmol)和三苯基膦(52.4mg,0.2mmol)溶於25mL THF中,氮氣保護下用注射器加入2mL DIAD(40.4mg,0.2mmol)的THF溶液。反應液加熱迴流3小時,倒入食鹽水溶液中並用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液濃縮得到粗品,粗品經由製備TLC板純化得產物28-1(11.7mg,白色固體,產率:13.37%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=10.51(br.s.,0.4H),10.03(br.s.,0.1H),9.15(s,1H),8.74(br.s.,1H),8.39(br.s.,1H),8.26-8.10(m,1H),7.41-7.30(m,1.5H),7.05(br.s.,1.5H),6.92(d,J=8.5Hz,1.5H),6.74(br.s.,1H),5.24(br.s.,1H),4.99-4.81(m,2H),4.01(br.s.,0.6H),3.78(br.s.,0.4H),2.78(br.s.,1H),2.43(br.s.,4H),2.25(br.s.,1H),2.11-1.93(m,3H),1.81(br.s.,1H)
第一步(29-1的合成)
將化合物23-5(5g)經由SFC分離(分離方法為:儀器型號:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1);分離柱:ChiralPak OD,250×30mmI.D.;流動相:A:CO2,B:乙醇(0.1%氨水);梯度:B 30%;流速:55mL/min;背壓:100bar;柱溫:38℃;檢測波長:220nm)得到掌性純化合物29-1(2g,白色固體,產率:80%)。
第二步(29-2的合成)
將化合物29-1(1.3g,3.426mmol)溶於25mL THF中,冰乙醇浴條件下慢慢加入LAH(100mg,2.5mmol)。反應液於當前溫度下攪拌1小時。加入20mL無水THF稀釋,依次滴加0.1mL水、0.1mL 15%的氫氧化鈉溶液和0.3mL水淬滅反應,再加入無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,得到產物29-2(1.1g,淡黃色固體,產率:96%),產物不經純化直接進行-下一步反應。
第三步(29-3的合成)
將化合物29-2(200mg,0.6mmol)溶於10mL DCM中,依次加入三乙胺(152mg,1.5mmol)和MsCl(103mg,0.9mmol)。反應液室溫下攪拌2小時,倒
入食鹽水溶液中並用二氯甲烷(10mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮得產物29-3(244mg,產率:98%),產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步(29-5的合成)
將化合物29-3(98mg,0.237mmol)和化合物29-4(53mg,0.474mmol)溶於5mL DMF中,室溫下加入碳酸銫(196mg,0.6mmol)。反應液於80℃下攪拌16小時,倒入食鹽水溶液中並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,經由製備HPLC純化得產物29-5(5.45mg,白色固體,產率:5.3%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.76(d,J=4.3Hz,1H),8.70(br.s.,1H),8.16(d,J=8.0Hz,0.5H),8.10(d,J=8.0Hz,0.5H),7.31(d,J=8.0Hz,0.5H),7.17(d,J=7.3Hz,1.5H),7.10(br.s.,1H),6.98-6.88(m,3H),6.57(br.s.,1H),5.00(d,J=7.3Hz,0.6H),4.92(br.s.,0.4H),4.26(br.s.,0.6H),4.04(br.s.,0.4H),3.84(br.s.,1.5H),3.66(dd,J=6.0,8.5Hz,0.5H),2.41(s,2H),2.17(br.s.,0.5H),1.98-1.73(m,7H),1.52(d,J=8.5Hz,1.5H),1.25(br.s.,1H)
第一步(30-2的合成)
將化合物29-3(98mg,0.237mmol)和化合物30-1(63mg,0.474mmol)溶於5mLDMF中,室溫下加入碳酸銫(196mg,0.6mmol)。反應液於80℃下攪拌16小時,倒入食鹽水溶液中並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併有機相,依次用水(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾,濾液減壓濃縮,經由製備HPLC純化得產物30-2(19.63mg,白色固體,產率:18.4%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.75(d,J=3.8Hz,1H),8.70(br.s.,1H),8.17(d,J=8.0Hz,0.6H),8.12(d,J=7.8Hz,0.4H),7.31(d,J=7.8Hz,0.5H),7.21(d,J=8.0Hz,0.5H),7.18-7.05(m,2.5H),6.91-6.82(m,1H),6.79(br.s.,1.5H),5.01(d,J=6.5Hz,0.5H),4.92(br.s.,0.5H),4.32(br.s.,0.6H),4.12(br.s.,0.4H),4.03-3.68(m,2H),2.41(s,2H),2.21(br.s.,1H),2.02(d,J=11.5Hz,2H),1.94-1.78(m,4H),1.61-1.48(m,2H),1.25(br.s.,1H)
實施例31參考實施例30的合成路線,其所用試劑30-1換為31-1:
,經製備HPLC純化得到產物31-2(5.79mg,白色固體,產率:5.9%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.84-8.61(m,2H),8.47-8.26(m,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.12-8.06(m,0.5H),8.02(br.s.,0.5H),7.37(dd,J=1.5,8.5Hz,0.5H),7.33-7.27(m,1.5H),7.22-7.04(m,3H),5.02(d,J=6.5Hz,1H),4.40(br.s.,0.5H),4.17-4.06(m,0.5H),3.92(br.s.,1H),3.80(br.s.,0.5H),3.74(dd,J=5.5,8.5Hz,0.5H),2.41(s,1.5H),2.26-2.21(m,0.5H),1.99-1.73(m,6H),1.67(br.s.,1.5H),1.51(d,J=9.5Hz,1.5H),0.98-0.79(m,1H)
實施例31參考實施例30的合成路線,其所用試劑30-1換為32-1:
,經製備HPLC純化得到產物32-2(7.32mg,白色固體,產率:7.46%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.75(d,J=4.5Hz,2H),8.26(d,J=6.8Hz,1H),7.87(br.s.,2H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.20(br.s.,2H),6.60(br.s.,2H),4.75(d,J=5.5Hz,1H),4.29(br.s.,1H),3.90(br.s.,2H),2.45(s,3.5H),2.07(br.s.,3.5H),1.77(br.s.,1H),1.63(br.s.,2H),1.52(d,J=12.8Hz,1H),1.34(br.s.,1H)
實施例33參考實施例10的合成路線,其所用試劑10-1換為33-1:
,經由製備HPLC純化得到產物33-2(25mg,淡黃色固體,產率:29%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.87-8.68(m,1H),8.68-8.48(m,1H),8.30-7.89(m,2H),7.58-7.40(m,1H),7.34(s,1H),7.33-7.22(m,2H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),6.77(dd,J=3.0,8.8Hz,0.4H),6.30(dd,J=3.1,8.9Hz,0.6H),4.95-4.71(m,1H),4.07-3.92(m,1H),3.71-3.49(m,1H),3.38(br.s.,1H),2.44(s,1H),2.29-2.04(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.93-1.70(m,2H),1.66-1.52(m,1H),1.59-1.20(m,5H)
實施例34參考實施例10的合成路線,其所用試劑10-1換為34-1:
,經由製備HPLC純化得到產物34-2(30mg,淡黃色固體,產率:
34.5%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=9.31-9.12(m,1H),9.06-8.74(m,2H),8.07-7.88(m,1H),7.43-7.10(m,4H),6.78(dd,J=3.4,8.9Hz,0.4H),6.28(dd,J=3.4,8.9Hz,0.6H),4.98-4.73(m,1H),4.41(br.s.,1H),4.13-3.85(m,1H),3.69-3.44(m,1H),2.45(s,1H),2.33-2.06(m,1H),2.04-1.93(m,3H),1.93-1.73(m,2H),1.68(br.s.,1H),1.60-1.51(m,1H),1.50-1.23(m,3H)
實施例35參考實施例10的合成路線,其所用試劑10-1換為35-1:
,經由製備HPLC純化得到產物35-2(4.47mg,白色固體,產率:4.6%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.80(br.s.,2H),8.52-8.25(m,1H),7.86-7.63(m,2H),7.31(t,J=8.2Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.75(dd,J=3.5,9.0Hz,0.5H),6.26(br.s.,0.5H),5.02(br.s.,1H),4.65-4.38(m,1H),4.28-3.98(m,1H),
3.78(br.s.,1H),2.27-2.10(m,1H),2.06-1.79(m,3H),1.59-1.56(m,4H),1.25(br.s.,1H)
實施例36參考實施例10的合成路線,其所用試劑10-1換為36-1:
,經由製備HPLC純化得到產物36-2(25.32mg,白色固體,產率:34.4%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.06-7.79(m,1H),7.38-7.27(m,1H),7.12-7.02(m,1H),6.95-6.77(m,2H),6.29(br.s.,1H),5.09-4.93(m,1H),4.54(dd,J=7.8,10.5Hz,0.5H),4.34(dd,J=7.7,10.4Hz,0.5H),4.22-4.14(m,0.5H),4.06(br.s.,1H),3.73(br.s.,0.5H),2.44-2.19(m,3H),2.19-2.05(m,3H),2.04-1.87(m,3H),1.87-1.60(m,3H),1.60-0.90(m,3H)
實施例37參考實施例10的合成路線,其所用試劑10-1換為37-1:
,經由製備HPLC純化得到產物37-2(29.63mg,米黃色固體,產率:
33.9%)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=8.30-7.93(m,1H),7.92-7.78(m,1H),7.77-7.54(m,1H),7.46-6.95(m,4H),6.79(dd,J=3.5,9.0Hz,0.5H),6.33(d,J=6.3Hz,0.5H),5.11-4.76(m,1H),4.69-4.24(m,1H),4.16-3.97(m,1H),3.89-3.55(m,1H),2.42(s,1H),2.27-1.94(m,3H),1.92-1.70(m,3H),1.63(br.s.,1H),1.56-1.39(m,2H),1.27-0.80(m,2H)
實驗例1:OX1/2R體外測試
實驗目的:
通過FLIPR檢測細胞內鈣信號變化,以化合物的IC50值為指標,來評價化合物對OX1和OX2 GPCR受體的抑制作用。
實驗材料:細胞系:HEK293-OX1和OX2穩轉細胞株
HEK293-OX1細胞培養基(DMEM、Invitrogen#11960-044、10%血清Gibco#10099141、L-Glutamine 1×、Gibco#25030、丙酮酸鈉1×、Gibco #11360、Geneticin 300μg/ml、Gibco #10131)HEK293-OX2細胞培養基(DMEM、Invitrogen#11960-044、10%血清Gibco#10099141、L-Glutamine 1×、Gibco#25030、丙酮酸鈉1×、Gibco
#11360、Geneticin 300μg/ml、Gibco #10131、Blasticin 2μg/ml、Invitrogen
# R21001)
胰酶(Invitrogen,#25200-072)
DPBS(Hyclone,#SH30028.01B)
Fluo-4 AM,Invitrogen# F14202
F-127,Invitrogen # P3000MP
Probenecid,Sigma # P8761
384細胞板,Greiner # 781946
384化合物板,Greiner # 781280
CO2培養箱,Thermo#371
離心機,Eppendorf #5810R
Vi-cell細胞計數儀,Beckman Coulter
POD 810 Plate Assembler全自動微孔板預處理系統
Labcyte FLIPR,Molecular Device。
實驗步驟和方法:a)細胞接種(HEK293-OX1和HEK293-OX2細胞)
1)37℃水浴預熱培養基、胰酶、DPBS。吸掉細胞培養的培養基,用10mLD PBS清洗;2)加入預熱過的胰酶到培養瓶中,旋轉培養瓶使胰酶均勻覆蓋培養瓶,放到37℃、5% CO2培養箱中消化1-2分鐘;3)每個T150用10-15mL培養基垂懸細胞,800rpm離心5分鐘,用10mL培養基重懸細胞,吸取1mL細胞重懸液,用Vi-cell計數;
4)用培養基稀釋OX1細胞到5×105/mL,OX2細胞到4×105/mL,用排槍將稀釋好的細胞加入到384板(Greiner.781946)(50μL/孔,OX1細胞25000cells/孔,OX2細胞20000cells/孔)。將細胞板放置於37℃、5% CO2培養箱過夜。
b)化合物加樣:1)用DMSO將化合物稀釋成20mM,3倍稀釋,8個梯度,雙複孔,用Echo聲波移液設備(Echo liquid handler)加到化合物板中。然後再加20μL緩衝液,保證DMSO終濃度為0.1%;c)FLIPR實驗:
1)用真空泵洗掉384板中的細胞培養基,加入30μL Fluo4AM螢光染料,37℃、5% CO2培養箱孵育1小時,室溫再平衡10分鐘。
2)EC50測試:在冰上手動稀釋Orexin A,3倍稀釋,8個梯度,雙複孔。再準備DMSO板,使DMSO濃度為0.5%。分別把細胞板、OrexinA板,以及DMSO板放入FLIPR中,讀取螢光值。
3)通過Orexin A的EC50值,計算出EC70值,準備5×EC70溶液,用排槍加到384化合物板中,放到冰上保存。
4)在FLIPR中,依次放入化合物板,5×EC70板,細胞板,FLIPR槍頭,運行程式,讀取螢光值。
d)分析資料:用Prism5.0來分析資料,計算化合物的IC50值。
實驗結果見表1:
結論:從表1可以看出,本發明的示例化合物對OX1和OX2 GPCR受體具有明顯的抑制作用,其中部分示例化合物較陽性對照物具有更加優異的活性。並且研究發現對於部分示例化合物,立體構型的不同對OX1和OX2 GPCR受體的抑制作用影響較大。
Claims (13)
- 一種式(I)所示之化合物或其藥學上可接受的鹽,
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽, 其中結構單元選自苯基或吡啶基,選自呋喃基、 噻吩基或噻唑基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中式(A2)選自式(A21)所示結構:
- 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中A選自式(A22)所示結構單元:
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中所述A選自:
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的 鹽,其中Y選自或
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y選自-CH2-O-E或-O-E,其中,E如申請專利範圍第1項中所定義。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其 中結構單元為苯基或者吡啶基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y 選自:
- 如申請專利範圍第1項至第9項中之任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其中C1-6烷基選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基,其中所述丙基、丁基、戊基、己基選擇性地環化或部分環化。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,其具有如下結構:
- 一種藥物組合物,包括治療有效量的如申請專利範圍第1項至第11項中之任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,以及藥學上可接受的載體。
- 一種如申請專利範圍第1項至第11項中之任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如申請專利範圍第12項所述的藥物組合物在製備治療失眠、慢性阻塞性肺病、阻塞性睡眠呼吸暫停、嗜睡、焦慮、強迫、恐慌、尼古丁依賴或飲食混亂障礙的藥物中的用途。
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-
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- 2015-03-06 TW TW104107122A patent/TWI631120B/zh active
Non-Patent Citations (1)
Title |
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Lionel Ogier, et al., "Rearrangement of a Mesylate Tropane Intermediate in Nucleophilic Substitution Reactions. Synthesis of Aza-Bicyclo[3.2.1]octane and Aza-Bicyclo[3.2.2]nonane Ethers,Imides, and Amines", Journal of Organic Chemistry, Vol.67,31 May,2002,page 3637-3642. * |
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